CN108635339A - 一种利培酮植入剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种利培酮植入剂及其制备方法，其植入剂中含有一定量的十八烷基铵、肝素苄烷铵、肝素十六烷基铵和肝素三(十二)烷基甲基铵的疏水性阳离子与大豆卵磷脂的络合物，并与植入载体的含氟共聚物的含55wt.％‑65wt.％的偏氟乙烯的聚合产物与含35wt.％‑45wt.％的六氟丙烯的聚合产物的共聚物制备缓释微球。本发明的所得植入剂在保证利培酮的释放问题和疗效问题的情况下，尽可能在提高生物相容性的同时降低因药物在人体内长期留置所带来的副作用。

Description

一种利培酮植入剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药制剂技术领域，特别涉及一种利培酮植入剂及其制备方法。
背景技术
利培酮(Risperidone)系苯丙异恶唑的衍生物，是一种非典型的新型抗精神病药，具有对多巴胺D2受体和5羟色胺的5-HT2受体的双重拮抗作用。大量的临床试验和临床应用研究表明，利培酮是一种有效的抗精神病药物，特别是在缓解运动障碍，改善精神分裂症的生活质量和认知功能方面优于传统抗精神病药物，对其他的精神障碍亦有效，副作用轻微，且依从性好。
现有技术已经公开了利培酮长效缓释制剂。例如，CN1137756A已公开一种使用分子量为100000-300000的聚合物基质材料制成的利培酮缓释微球组合物。基于CN1137756A技术开发的长效抗精神病药Risperidal Consta(中文名：恒德)，于2002年8月上市。该产品的制备是将利培酮包封在分子量为150000的丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)中，悬浮于溶液中，并通过肌肉注射，每2周施用一次，从而有效避免每天给药的峰谷浓度。但是，该制剂在首日仅有少量的药物释放，随后3周后有药物释放的停滞期，随着微球骨架的降解，大部分药物在第4～第6周间释放。因此患者在前3周注射该药的同时，还需要依赖口服利培酮片剂来达到治疗效果，结果是临床使用不方便，患者依从性差。
CN101653422A已公开一种可以引起4周以上的缓释的利培酮微球组合物，通过提高载药量(45％以上)来消除释药停滞期，从而从根本上解决突释问题。CN101653422A中所提供的利培酮微球在成比例放大的生产过程中有药物结晶析出，而且制剂稳定性差，经长期贮存后，微球的体内释放行为会发生明显变化。
CN103338752A提供一种利培酮缓释微球。该微球制剂含有利培酮或9-羟基利培酮或其盐、以及具有第一种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物与第二种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的聚合物共混物，其中第一种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物具有高特性粘度，第二种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物是具有低特性粘度。
CN107550848A公开了一种利培酮自溶解性微针制剂的制备方法。所述制备方法是将利培酮和透明质酸钠溶解于水和乙醇或丙酮的混合溶剂中形成载药基质溶液，其中所述的混合溶剂中乙醇和丙酮的比例为10％(v/v)～50％(v/v)；将所述载药基质溶液浇注到微针模具中，采用减压的方式使基质溶液进入微针模具微孔中，并进行干燥，干燥后脱模得到利培酮自溶解微针。
现有技术主要关注利培酮的释放问题和疗效问题，但作为一种植入剂，除了应考虑前述问题外，还应考虑在人体内长期留置带来的副作用和生物相容性，所以，需要进一步的研究探索。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本实发明提供一种利培酮植入剂及其制备方法，其植入剂中含有一定量的十八烷基铵、肝素苄烷铵、肝素十六烷基铵和肝素三(十二)烷基甲基铵的疏水性阳离子与大豆卵磷脂的络合物，并与植入载体的含氟共聚物的含55wt.％-65wt.％的偏氟乙烯的聚合产物与含35wt.％-45wt.％的六氟丙烯的聚合产物的共聚物制备缓释微球，所得植入剂在保证利培酮的释放问题和疗效问题的情况下，尽可能在提高生物相容性的同时降低因药物在人体内长期留置所带来的副作用。
为了实现上述目的，本发明技术如下：
一种利培酮植入剂的制备方法，所述步骤如下：
(1)、将一定量的十八烷基铵、肝素苄烷铵、肝素十六烷基铵和肝素三(十二)烷基甲基铵的疏水性阳离子与大豆卵磷脂在适宜的溶剂中形成络合物；
(2)、将络合物与利培酮、含55wt.％-65wt.％偏氟乙烯的聚合产物与含35wt.％-45wt.％六氟丙烯的聚合产物的共聚物溶于有机溶剂制备油相，然后加入到亲水载体的水相中，制备缓释微球。
作为本发明的一种优选方案，所述步骤(1)包括：先制备大豆卵磷脂的无水乙醇溶液，然后逐滴加入含有疏水性阳离子的水溶液，直至有沉淀析出、过滤，得到络合物；
作为本发明的一种优选方案，述步骤(2)包括：将络合物与利培酮、含55wt.％-65wt.％偏氟乙烯的聚合产物与含35wt.％-45wt.％六氟丙烯的聚合产物溶于有机溶剂中形成油相，再将该油相注入到由水溶性高分子PEG2000中配制的水相溶液中，通过机械搅拌或静态混合器进行分散乳化后，挥干有机溶剂，洗涤、过滤，制得微球。
作为本发明的一种优选方案，所述步骤(1)中，大豆卵磷脂与疏水性阳离子的质量比为(1：3)～(1：5)。
作为本发明的一种优选方案，大豆卵磷脂与疏水性阳离子的质量比为1：4。
作为本发明的一种优选方案，油相中络合物与利培酮、含55wt.％-65wt.％偏氟乙烯的聚合产物与含35wt.％-45wt.％六氟丙烯的聚合产物的质量配比为1：3：2，油相固含物和水相载体的比例为1：(2-1)：5。
作为本发明的一种优选方案，偏氟乙烯的聚合产物与六氟丙烯的聚合产物的重量配比为6：4。
作为本发明的一种优选方案，所述步骤(2)中，油相固含物和水相载体的比例为1：3。
作为本发明的一种优选方案，所述步骤(2)中，制备油相的溶剂为二氯甲烷。
作为本发明的一种优选方案，本发明还提供一种经上述方法制备而来的利培酮植入剂。
采用本发明的技术方案，具有以下有益效果：(1)实现载药量为60％以上，包封率在90以上，可以实现体内5-30天能够维持稳定的血药浓度，(2)本发明所得植入剂在保证利培酮的释放问题和疗效问题的情况下，尽可能在提高生物相容性的同时降低因药物在人体内长期留置所带来的副作用。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明进一步说明。
实施例1
一种利培酮植入剂的制备方法，其特征在于，
(1)首先将27g大豆卵磷脂溶于200mL无水乙醇中，然后逐滴加入溶于400mL纯净水中的54g十八烷基铵溶液，直至有沉淀析出，再过滤得到络合物；
(2)将络合物与利培酮、含偏氟乙烯的聚合产物与含六氟丙烯的聚合产物(含偏氟乙烯的聚合产物与含六氟丙烯的聚合产物质量比为6：4，F19NMR确定VDF/HFP的重量百分数分别为92/8和91/9的含氟共聚物聚(VDF/HFP))的质量配比为1：3：2溶于二氯甲烷中，制备油相，将此溶液通过蠕动泵加入到，在高速搅拌下冷却至6℃的5000mL PEG2000溶液(0.5％)中，然后在1000rpm下乳化1min，再将转速调至300rpm，搅拌桨转速调为150rpm，挥发6h除去有机溶剂；再筛网过滤，用去离子水洗5次，冻干得到载药量为60.1％、包封率为90.5％的粉末状微球。
实施例2
一种利培酮植入剂的制备方法，其特征在于，
(1)首先将27g大豆卵磷脂溶于200mL无水乙醇中，然后逐滴加入溶于400mL纯净水中将的54g苄烷铵溶液，，直至有沉淀析出，再过滤得到络合物；
(2)将络合物与利培酮、含偏氟乙烯的聚合产物与含六氟丙烯的聚合产物(含偏氟乙烯的聚合产物与含六氟丙烯的聚合产物质量比为6：4，F19NMR确定VDF/HFP的重量百分数分别为92/8和91/9的含氟共聚物聚(VDF/HFP))的质量配比为1：3：2溶于二氯甲烷中，制备油相，将此溶液通过蠕动泵加入到，在高速搅拌下冷却至6℃的5000mL PEG2000溶液(0.5％)中，然后在1000rpm下乳化1min，将转速调至300rpm，搅拌桨转速调为150rpm，挥发6h除去有机溶剂，再筛网过滤，用去离子水洗5次，冻干得到载药量为62.1％，包封率为93.5％的粉末状微球。
实施例3
一种利培酮植入剂的制备方法，其特征在于，
(1)首先将27g大豆卵磷脂溶于200mL无水乙醇中，然后逐滴加入溶于400mL纯净水中的54g十六烷基铵溶液，直至有沉淀析出，再过滤得到络合物；
(2)将络合物与利培酮、含偏氟乙烯的聚合产物与含六氟丙烯的聚合产物(含偏氟乙烯的聚合产物与含六氟丙烯的聚合产物质量比为6：4，F19NMR确定VDF/HFP的重量百分数分别为92/8和91/9的含氟共聚物聚(VDF/HFP))的质量配比为1：3：2溶于二氯甲烷中，制备油相，将此溶液通过蠕动泵加入到，在高速搅拌下冷却至6℃的5000mL PEG2000溶液(0.5％)中，然后在1000rpm下乳化1min，将转速调至300rpm，搅拌桨转速调为150rpm，挥发6h除去有机溶剂，再筛网过滤，用去离子水洗5次，冻干得到载药量为60.3％、包封率为90.6％的粉末状微球。
药理试验例1：实施例1-3制备的利培酮微球犬体内释放对比试验。
1)试验材料：
试验药物：见实施例1-3。
试验动物：健康Beagle犬12只，雌雄各半，体重9.0～11.0kg。
试验仪器：API4000型三重四极杆串联质谱仪，配有离子喷雾离子化源以及Analyst1.4.数据处理软件，美国AppliedBiosystem公司；Agilent 1100高效液相色谱系统。
2)方法与结果
动物随机分为3组，每组4只，分别肌肉注射1.72mg/kg(以利培酮计)，并于给药前(0小时)和给药后1h、3h、6h、1d、2d、4d、6d、8d、10d、12d、14d、16d、18d、20d、22d、24d、26d，由犬前肢静脉取血3ml，并立即移入经肝素处理的离心管中，离心10min(3600rpm)，分离血浆，于-37℃冰箱中保存待测。分别检测血浆中利培酮及其代谢产物9-羟基利培酮的血药浓度，结果见表1。
表1犬肌肉注射微球后不同时间的血药浓度(ng/mL)
注：血药浓度为利培酮和9-羟基利培酮之和。
由表1可知：所述制备得到的利培酮微球释放平稳，没有突释现象，且可维持30天左右的血药浓度。
药理试验2：本发明实施方式与CN103338752A的稳定性对比试验。
1)试验材料
试验药物：将实施例1-3中制备得到的利培酮微球分别在15℃，45％RH下存放0月与6月；将CN103338752A实施例1中制备得到的利培酮微球按照前述温湿度条件存放0月与6月。
试验动物：健康比格犬(Beagle)32只，每组4只，16只雌16只雄，体重为9.0～11kg。
试验仪器：API4000型三重四极杆串联质谱仪，配置有离子喷雾离子化源以及Analyst1.4数据处理软件，美国AppliedBiosystem公司；Agilent1100高效液相色谱仪。
2)方法与结果：
将试验动物随机分为2组(0月组和6月组)，每组4只，经肌肉注射对各个比格犬施用1.5mg/kg(以利培酮计)的剂量，并于给药前(0h)和给药后1h、3h、6h、12h、1d、2d、6d、12d、18d、24d和28d，由各个犬的前肢静脉取血3ml，立即放入经肝素处理的离心管中，并离心10min(3600rpm)。分离血浆，于-37℃冰箱中保存待测。分别检测血浆中利培酮及其代谢产物9-羟基利培酮的血药浓度，结果见表2。
表2犬肌肉注射微球后不同时间的血药浓度(ng/mL)
由表2可知：本发明质量稳定性更优，6个月存储后基本无变化，优于CN103338752A的技术方案，尤其以实施例2方案最优。
药理试验3：本发明实施方式与CN103338752A的不良反应考察实验(行为学实验)。
实验样品：
供试品：实施例1-3及CN103338752A实施例1所得制剂(0天)；阴性对照品：采用溶媒对照品——去离子水(实验室制备)。
实验动物：
ICR小鼠，SPF级，用于试验的动物性别和数量，雌性动物：25只，雄性动物：25只,共5组。
雌性动物：9.6～13.5g，3周龄；雄性动物：10.0～13.0g，3周龄。
给药剂量：
溶媒对照组0mg/kg，实施例1-3及CN103338752A实施例1按活性成分中剂量组10mg/kg植入给药，给药均为一次，观察时间分别为给药后第1天、2天、3天、4天、5天、6天和7天的中午12时，共七次。
试验步骤：
爬杆试验操作：用一根表面光滑的金属棒(直径约为0.9cm，长度约为72cm)，垂直竖立。于给药前和给药后不同时间点爬杆试验操作结束后进行空中翻正反射操作：提起小鼠尾巴，旋转4圈后抛出小鼠，观察小鼠落地的异常姿态(侧面或背面着地)，连续重复5次，并根据Irwin’s行为分级评分标准进行评分。分别于给药前(0天)及给药后1天、2天、3天、4天、5天、6天和7天的中午12时各观察一次爬杆和空中翻正反射。实验结束后，采用过量CO2麻醉处死本试验所用存活动物。行为学评分结果均以频数表示。上述数据应采用SAS 9.1进行统计分析。
评分标准，Irwin’s行为分级评分标准：
0级：正常站立；
1级：5次中有1～2次呈侧卧；
2级：5次中有3～4次呈侧卧；
3级：5次全呈侧卧；
4级：5次中有1～2次呈背着地；
5级：5次中有3～4次呈背着地；
6级：5次全呈背着地；
7级：背着地且翻正迟缓；
8级：不能翻正。
结果及讨论：
实施例1-3采用活性成分10mg/kg给药动物各观察时间点爬杆和空中翻正反射观察结果与溶媒对照组(0mg/kg)相比均无明显差异(P>0.05)。
对比CN103338752A实施例1所得制剂按照10mg/kg给药后的检测结果在3级-5级之间分布，部分动物观察到异常表现，与溶媒对照组(0mg/kg)相比存在明显差异(P<0.05)。
从上述结果可知，本发明药物具有更好的耐受效果，生物相容性更好。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种利培酮植入剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)、将一定量的十八烷基铵、肝素苄烷铵、肝素十六烷基铵和肝素三(十二)烷基甲基铵的疏水性阳离子与大豆卵磷脂在适宜的溶剂中形成络合物；
(2)、将络合物与利培酮、含55wt.％-65wt.％偏氟乙烯的聚合产物与含35wt.％-45wt.％六氟丙烯的聚合产物的共聚物溶于有机溶剂制备油相，然后加入到亲水载体的水相中，制备缓释微球。
2.根据权利要求1所述的利培酮植入剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)包括：先制备大豆卵磷脂的无水乙醇溶液，然后逐滴加入含有疏水性阳离子的水溶液，直至有沉淀析出、过滤，得到络合物；
所述步骤(2)包括：将络合物与利培酮、含55wt.％-65wt.％偏氟乙烯的聚合产物与含35wt.％-45wt.％六氟丙烯的聚合产物溶于有机溶剂中形成油相，再将该油相注入到由水溶性高分子PEG2000中配制的水相溶液中，通过机械搅拌或静态混合器进行分散乳化后，挥干有机溶剂，洗涤、过滤，制得微球。
3.根据权利要求1所述的利培酮植入剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，大豆卵磷脂与疏水性阳离子的质量比为(1：3)～(1：5)。
4.根据权利要求3所述的利培酮植入剂的制备方法，其特征在于，大豆卵磷脂与疏水性阳离子的质量比为1：4。
5.根据权利要求4所述的利培酮植入剂的制备方法，其特征在于，油相中络合物与利培酮、含55wt.％-65wt.％偏氟乙烯的聚合产物与含35wt.％-45wt.％六氟丙烯的聚合产物的质量配比为1：3：2，油相固含物和水相载体的比例为1：(2-1)：5。
6.根据权利要求5所述的利培酮植入剂的制备方法，所述步骤(2)中，偏氟乙烯的聚合产物与六氟丙烯的聚合产物的重量配比为6：4。
7.根据权利要求5所述的利培酮植入剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，油相固含物和水相载体的比例为1：3。
8.根据权利要求1所述的利培酮植入剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，制备油相的溶剂为二氯甲烷。
9.一种利培酮植入剂，其特征在于，所述植入剂通过权利要求1-8任一项所述的制备方法制备得到。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103338752A (zh) * 2011-04-25 2013-10-02 山东绿叶制药有限公司 利培酮缓释微球组合物
WO2015004669A1 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Implantable markers
CN106963746A (zh) * 2017-03-17 2017-07-21 广州帝奇医药技术有限公司 一种水难溶/微溶性药物缓释组合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103338752A (zh) * 2011-04-25 2013-10-02 山东绿叶制药有限公司 利培酮缓释微球组合物
WO2015004669A1 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Implantable markers
CN106963746A (zh) * 2017-03-17 2017-07-21 广州帝奇医药技术有限公司 一种水难溶/微溶性药物缓释组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STEFANO CARDEA，等: "Supercritical Phase Inversion To Form Drug-Loaded Poly(vinylidene fluoride-co-hexafluoropropylene) Membranes", 《IND. ENG. CHEM. RES.》 *

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