JP6587414B2

JP6587414B2 - 異形高分子粒子の製造方法

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Publication number: JP6587414B2
Application number: JP2015086663A
Authority: JP
Inventors: 陽介岡村; 裕長瀬; 大輝曽我部; 篤中川
Original assignee: Tokai University Educational Systems
Current assignee: Tokai University Educational Systems
Priority date: 2015-04-21
Filing date: 2015-04-21
Publication date: 2019-10-09
Anticipated expiration: 2035-04-21
Also published as: JP2016204491A

Description

本発明は、ディスク状粒子などの異形高分子粒子の簡便な調製方法を提案する。具体的には、高分子材料からなる球状粒子をディスク状に変形させる簡便な製法を提供する。

高分子ナノ粒子は一般的に乳化法(O/W、W/O/W等)で調製される。得られる粒子は、通常、熱力学的に安定な形状である球状の形態をとる。このような球状粒子と界面、あるいは粒子同士の反応は点接触となる。これに対して、面をもつ構造体(例えばディスク状)であれば、目的界面と面接触できるため、界面との反応性の向上が期待できる。

このように球状粒子を変形することでディスク状粒子を得る製造方法としては、たとえば、特許文献１（特開２００３−２２６７０８号公報）が知られている。
特許文献１の方法では、予め調製した球状粒子表面でこの球状粒子と膨潤性の大きく異なる表面ポリマー層を形成するモノマーの重合を、膨潤性溶媒の存在下に行い、重合終了後、膨潤性溶剤を除去することにより、表面に表面ポリマー層を有する球状粒子由来のディスクを得る方法であり、
（１）膨潤やポリマー層生成の程度により、多様な異形粒子が生成すること、
（２）生成するディスクはその表面にポリマー層を有すること、
（３）ポリマー層重合工程と補助溶剤工程が必須である
ため、製造がより複雑である。

また、特許文献２（特表２０１５−５００２９６号公報）は、予め調製した球状粒子を変形することにより、ディスクを形成することが開示されている。この特許文献２の方法では予め球状粒子を伸張性高分子中に分散したフィルムを作製し、このフィルムを延伸した後、高分子を選択的に除去することにより、変形した粒子を得ている。粒子の変形量はフィルムの延伸性に依存し、容易に破断する高分子はこのフィルム基材として適さない旨が記載されている。

特開２００３−２２６７０８号公報特表２０１５−５００２９６号公報

特許文献１および２に開示の製造方法は、粒子表面での重合・膨潤あるいは粒子を分散させたフィルム延伸操作が必要であり、いずれも製造工程がより複雑である。そこで、異形高分子粒子の簡便な手法が望まれていた。

このような課題を解決すべく、本発明者らは鋭意検討した結果、
たとえば、マトリックス中に球状粒子を分散させたのち、固化させた粒子分散マトリックスを、熱プレスなどの方法によって、粒子ごと熱変形させることにより、簡便に異形高分子粒子が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明の構成は以下の通りである。

［１］高分子材料Ａからなる球状粒子を、高分子材料Ａとは異なり、かつ高分子材料Ａとは反応性および相溶性をともに有さない高分子材料Ｂを含むマトリックス中に分散させた後、得られた粒子分散マトリックスごと加熱圧縮、冷却した後、高分子材料Ｂを選択的に除去することによる、アスペクト比が１．４〜１０の範囲にあるディスク状粒子である異形高分子粒子の製造方法。

［２］前記高分子材料Ｂが、多価の金属イオンの作用により可逆的に硬化（ゲル化）−液化する高分子材料、あるいは高分子材料Ａを溶解しない溶媒に可溶であってその溶媒除去により硬化、溶媒を再添加して液化する高分子材料であることを特徴とする[１]に記載の異形高分子粒子の製造方法。

［３］加熱圧縮温度が、高分子材料Ａが非晶性高分子であれば高分子材料Ａのガラス転移温度±10℃の範囲で、高分子材料Ａが結晶性高分子であればガラス転移温度より10℃低い温度と高分子材料Ａの融点の間の温度で行い、かつ高分子材料Ｂが溶融しない温度であることを特徴とする［１］または[２]の異形高分子粒子の製造方法。

［４］加熱圧縮操作の圧力を、１MPaから４０ MPaの間で行うことを特徴とする［１］〜［３］の異形高分子粒子の製造方法。

［５］高分子材料Ａが、ポリスチレン、ポリアクリル酸（エステルも含む）、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）共重合体、ポリカプロラクタムから選ばれる少なくとも1種であり、高分子材料Ｂがポリビニルアルコール、アルギン酸またはその塩、カルボキシメチルセルロースまたはその塩から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする［１］〜［４］の異形高分子粒子の製造方法。

本発明の製造方法によれば、簡便な方法によって、異形高分子粒子を製造できる。また、異形高分子粒子の直径や厚みは、製造条件や使用される球状粒子の粒子径によって容易に制御可能である。

さらに、本発明で得られた異形高分子粒子を分散した液体は、通常の球状粒子を分散した場合とは異なり、濃度とともに粘度が上昇するという特異な特性を有する。このため、フィラーはもとより、薬物運搬体などの生体材料に使用することも可能である。

図１は、本発明の一実施形態に係る異形高分子粒子の調製法のフロー図を示す。図２は、加熱圧縮操作前のポリスチレンからなる球状粒子(a)と加熱圧縮操作後に得られたディスク状粒子(b)の電子顕微鏡写真を示す。図３は、異なる粒子径のディスク状粒子の電子顕微鏡写真を示す。図４は、加熱圧縮操作前のポリ-L-乳酸からなる球状粒子(a)と加熱圧縮操作後に得られたディスク状粒子(b)の電子顕微鏡写真を示す。図５は、マトリックスをポリビニルアルコールとして得られたポリスチレンからなるディスク状粒子の電子顕微鏡写真を示す。図６は、本発明の係る異形状粒子の粘度特性を示すプロット図を示す。

以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下本明細書では、本発明でいう「異形高分子粒子」を「ディスク状粒子」と表記することがある。

粒子分散マトリックスの調製
まず、球状粒子をマトリックス中に分散させて、粒子分散マトリックスを調製する。
球状粒子は、高分子材料（なお、後述するマトリックスを構成する高分子材料と区別するために、高分子材料Ａという）から構成される。

高分子材料Ａとしては、球状粒子を構成し、かつ後述の加熱・加圧工程で変形しうるものであれば特に限定されない。また非晶性高分子、結晶性高分子を問わず制限なく使用することが可能であり、具体的には、非晶性高分子としてポリスチレン、ポリアクリル酸（エステルも含む）、結晶性高分子としてポリ乳酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）共重合体、ポリカプロラクタムなどが挙げられる。

なお、ポリスチレンおよびポリアクリル酸には、アクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル、アクリル酸ブチル等のアクリル酸のＣ１−Ｃ８アルキルエステル（特にＣ１−Ｃ４アルキルエステル）、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸プロピル、メタクリル酸ブチル等のメタクリル酸のＣ１−Ｃ８アルキルエステル（特にＣ１−Ｃ４アルキルエステル）、スチレン、α-メチルスチレン、ビニルトルエン、ジメチルスチレン等の芳香族ビニルから選ばれる少なくとも１種のラジカル重合性モノマーの重合物ないし共重合体も含まれる。

このような球状粒子は、従来公知の方法、たとえば、乳化重合、分散重合により上記高分子材料Ａを粒子化することで調製される。また、ポリスチレンやポリ乳酸からなる球状粒子は表面が界面活性剤や分散安定剤で処理されていてもよい。

球状粒子の平均粒子径は、最終的に作製されるディスク状粒子の大きさ、厚みなどに応じて、適宜選定されるが、通常、５０ｎｍ〜５００μｍの範囲にあるものが使用される。なお球状粒子の平均粒子径は、動的光散乱測定装置あるいは走査型電子顕微鏡観察によって得た画像から８０〜１００個の粒子を実測することにより評価する。

マトリックス材料としては、前記球状粒子を構成する高分子材料Ａと異なり、かつ高分子材料Ａとは反応性および相溶性をともに有さない高分子材料（高分子材料Ｂという）が使用され、製造方法に応じて適宜選択される。

粒子分散マトリックスは、以下の方法(1)〜(3)などの方法で調製される。
(1) 高分子Ａの粒子の変形が起こらない温度で、高分子材料Ｂに熱を加えて、流動化し、これに高分子材料Ａよりなる球状粒子を混練した後、冷却して高分子材料Ｂ中に高分子材料Ａよりなる球状粒子を分散する。

(2)高分子材料Ｂを溶剤等と混ぜ、流動性を持たせたものに高分子材料Ａよりなる球状粒子を分散した後、溶剤等を除去して高分子材料Ｂ中に高分子材料Ａよりなる球状粒子を分散する。

(3)流動性を持つ高分子材料Ｂに高分子材料Ａよりなる球状粒子を分散したのち、高分子材料Ｂを硬化させ、高分子材料Ｂ中に高分子材料Ａよりなる球状粒子を分散する。
(1)の場合には、高分子Ａと相溶しない高分子材料が好ましい。具体的には、ゼラチン、アガロースなどが使用される。

(2)の場合には高分子材料Ａを溶解させない溶媒に可溶な高分子材料が好ましい。具体的には、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、プルランなどの多糖類などが挙げられる。前記溶媒として、水、メタノール、エタノールならびにこれらから選ばれる２つ以上の溶剤の混合物は、除去が容易であり、廃液処理の煩雑さなどの観点からも好ましい。

(3)の場合には未硬化の高分子材料Ｂのプレポリマーが使用され、硬化剤を加えるなどの方法により、高分子材料Ｂのプレポリマーを硬化させる。
硬化剤としてCa²⁺、Mg²⁺、Sr²⁺、Al³⁺等の多価イオンを発生するものが挙げられ、具体的には、塩化物、硝酸塩、硫酸塩などが挙げられる。

高分子材料Ｂが、多価の金属イオンの作用により可逆的に硬化（ゲル化）−液化する高分子材料であることが好ましい。このような高分子材料Ｂとして具体的には、アルギン酸またはその塩、カルボキシメチルセルロースまたはその塩が挙げられるが、これに限定されない。アルギン酸塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。なお、アルギン酸は、マンヌロン酸（M）とグルロン酸（G）という2種類のウロン酸が直鎖重合した構造を持つ多糖類であり、アルギン酸に含まれるMとGの量的比率（M/G比）と配列ならびに分子量は、ゲル化能力とゲル強度に大きな影響を及ぼすものの、本発明で特に限定されない。

多価イオンの添加量は、未硬化の高分子材料Ｂのプレポリマー（アルギン酸またはその塩、カルボキシメチルセルロースまたはその塩など）を多価イオンでイオン架橋して硬化させるに十分な量となるが、具体的にはマトリックスを構成する高分子材料Ｂが含むカルボキシル基(-COOH)とカルボキシレートアニオン（-COO^-）の総和の５０モル％から６００モル％が、より好ましくは１００モル％から４００モル％の範囲にあることが望ましい。(3)の場合にも、(2)と同様な溶媒を含んでも良い。

本発明では、以上の(1)〜(3)の製造方法のうち、(3)の方法がマトリックスの調製時間の短縮あるいはマトリックス調製時の加熱工程を必要としない点で好ましい。
粒子分散マトリックス中の球状粒子の含有量は、所定の工程が行うことができる範囲であれば特に制限されないが、通常、粒子分散マトリックスの重量を１００重量％とした場合に、０．００１〜１０重量％、好ましくは０．００５〜７重量％の範囲にあることが好ましい。

粒子分散マトリックス中のマトリックの含有量は、前記球状粒子を除いた量に相当するが、溶媒などを含む場合、マトリックスの重量を１００重量％とした場合に、高分子材料Ｂの含有量が、９０〜９９．９９９重量％、好ましくは９３〜９９．９９５重量％の範囲にあることが好ましい。

粒子分散マトリックスの加熱圧縮
上記得られた粒子分散マトリックスを加熱圧縮、冷却する。これによって、球状粒子は熱変形されて、異形状粒子となる。
加熱圧縮する方法としてはバッチ処理であっても、連続式であってもいずれでもよい。バッチ式としては熱プレスを用いることができ、大量生産に有利な連続プロセスでは熱ロールが利用できる。熱ロールには必要に応じて冷却ロールが設けられていてもよい。本発明によれば、粒子分散マトリックスを所定の条件で、加熱圧縮するという、簡便な手段により、ディスク状粒子を得ることが可能となる。

加熱圧縮における加熱温度は、分散された球状粒子を構成する高分子材料Ａが非晶性高分子の場合、その高分子材料のガラス転移温度の±１０℃が好ましく、より好ましくは、ガラス転移温度の±５℃の範囲にある。

また、分散された粒子を構成する高分子材料Ａが結晶性高分子の場合、高分子材料Ａのガラス転移温度より１０℃低い温度〜融点温度であることが好ましく、より好ましくは高分子材料のガラス転移温度の±１０℃であり、さらに好ましくはガラス転移温度の±５℃の範囲にある。これより低い温度で圧縮した場合、粒子の変形量が少ないために、粒子の変形がスムーズに進行しない。また、高い温度で圧縮した場合、得られる異形状粒子の形状がゆがみやすくなり、また互いに融着したりすることがあるため、目的とする異形化を達成できないことがある。本発明の所定の温度範囲で加熱圧縮すると、球状粒子が均等に潰されたディスク状粒子が得られる。

たとえば、ポリスチレンのガラス転移温度は１１０℃であり、ディスク状に異形化させるためには、ガラス転移温度より１０℃低い温度以上の温度の加熱が必要である。
加熱圧縮における圧力は、球状粒子を構成する高分子材料Ａにもよるが、結晶性高分子、非晶性高分子を問わずに、１ＭＰａ〜４０ＭＰａの間で行うことが好ましく、より好ましくは５〜４０ＭＰａ、さらに好ましくは１０ＭＰａ〜２０ＭＰａの範囲にあることが望ましい。

この範囲の圧力で圧縮すると、球状粒子が均等に潰された所定のディスク状粒子が得られる。圧力が低いと、マトリックスおよびマトリックス中に分散された粒子の変形量が充分ではなく、ディスク状粒子のアスペクト比を充分に大きくすることが困難となり、圧力が前記範囲を超えて大きすぎると、ディスク状粒子の形状が、円盤状から外れて所望のディスク状粒子を得ることが困難である。

なお、使用する球状粒子の平均粒子径や高分子材料Ａの材質、マトリックス中の含有量や、最終的に形成するディスク状粒子のアスペクト比に応じて、適宜温度や圧力が選択される。
加熱圧縮後、継続して加熱状態にあると、圧力解放後に異形化された粒子が圧縮前の形に戻ることもあるので、加熱圧縮後は速やかに冷却することが望ましい。

異形状粒子の回収
次に、異形状粒子を、加熱圧縮後の粒子分散マトリックスから回収する。そのために異形状粒子に影響を与えずに、硬化している粒子分散マトリックス中のマトリックスを構成する高分子材料Ｂを分離する。高分子材料Ｂの分離方法としては、以下の方法が挙げられる。
(A)異形状粒子を構成する高分子材料Ａを溶解しない溶媒であって、マトリックスを構成する高分子材料Ｂのみが可溶な溶媒を使い高分子材料Ｂを溶解する。
(B)高分子材料Ｂのみ流動化あるいは解重合させる。

(A)の方法では、マトリックスを構成する高分子材料Ｂに応じて溶媒が選択されるが、水溶性のマトリックスの場合、水を主成分とする溶媒を用いることができる。
(B)の方法では、硬化している高分子材料Ｂのみ流動化させる。たとえば、高分子材料Ｂが、アルギン酸ゲルの場合に、架橋剤として作用しているＣａ²⁺、Ｍｇ²⁺、Ｓｒ²⁺、Ａｌ³⁺など多価の金属イオンの架橋作用を阻止する。具体的にはEDTA（エチレンジアミン四酢酸）に代表されるキレート配位性化合物を添加して、架橋を阻止する。また、解重合剤を添加して、解重合させることもできる。効果のある配位化合物としては、カルボン酸系やホスホン酸系、ヒドロキシ酸系などの酸及びその塩が一般的であり、例えば、コハク酸、グルコン酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、などの一般的な有機カルボン酸及びその塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、トリエチレンテトラアミン六酢酸（ＴＴＨＡ）、1, 3-プロパンジアミン四酢酸（１，３−ＰＤＴＡ）、1,3-ジアミノ-2-ヒドロキシプロパン四酢酸（ＤＴＰＡ−ＯＨ）、ヒドロキシエチルイミノ二酢酸（ＨＥＩＤＡ）などのアミノカルボン酸及びその塩や、ヒドロキシエチリデン二リン酸、ニトリロトリス(メチレンリン酸)、ホスホノブタン三カルボン酸、エチレンジアミン四(メチレンリン酸) 、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、エチドロン酸、メタリン酸（ポリリン酸）、フィチン酸などのホスホン酸及びその塩、リンゴ酸、クエン酸などのヒドロキシ酸及びその塩などが挙げられる。

ＥＤＴＡなどのキレート配位性化合物は、多価金属イオンの配位量に応じて添加されるが、固化したものが軟化すればよいので、配位量と当量である必要はなく、通常多価金属イオンに対して２０〜３００モル％の範囲で使用される。

本発明の好ましい一態様である粒子分散マトリックスをゲル化させた場合、（B）の方法が適切である。
マトリックス除去後の異形状粒子は、分散媒に再分散させた後、遠心分離、ろ過分離などにより分離精製が可能である。

以上の本発明の製造方法の一実施例形態に係る異形高分子粒子の調製法を図１に示す。図１は、高分子材料Ｂとして、アルギン酸ナトリウムを用いたものであり、多価金属塩として塩化カルシウムを用いてゲル化させて、球状粒子内包アルギン酸カルシウムゲルを調製したのち、ゲルを蒸留水で洗浄し、所定の条件で加熱圧縮したのち、エチレンジアミン四酢酸でゲルを流動化させ、遠心分離によって、内部の異形高分子粒子（ディスク状粒子）を回収したものである。

図２にはこのような加熱圧縮操作前後のポリスチレンの形状変化を示す電子顕微鏡写真を示す。図２（ａ）は、加熱圧縮前のポリスチレンからなる球状粒子（なお、上図は上から見た視野、下図は側面から見た視野）であり、（ｂ）は加熱圧縮操作後に得られた異形状粒子（ｂ）の電子顕微鏡写真である。

以上の本発明の製造方法で得られた異形状粒子は、図２に示されるように円盤状（ディスク状）である。なお、側面は紡錘形であっても矩形であっても、さらに中凹み形であってもよい。

本発明の方法によれば、通常異形状粒子の側面の最大厚さと直径とのアスペクト比は（直径/最大厚さ）は、１．４〜１０の範囲にあるが、加熱圧縮条件や、高分子材料ＡおよびＢや、出発する球状粒子の平均粒子径に応じて適宜変更できる。直径や厚さは、動的光散乱測定装置あるいは走査型電子顕微鏡観察によって得た画像により測定する。通常アスペクト比が１．４〜１０の範囲にあるものが明瞭なディスク状粒子となり、本発明ではこのようなディスク状粒子を簡便に得ることができる。

球状粒子が変形するため、直径は円の直径である。また、側面が紡錘形や中凹み形のように厚みが変化する場合、最大厚さを採用し、ディスク状などのように厚さの変化がない場合は平均厚さとなる。なお直径を測定すれば、粒子体積から厚さを算出することも可能であり、これを厚さとしてアスペクト比を求めてもよい。

図３は、図２の平均粒子径が１．０μｍのポリスチレン球状粒子と同様に、平均粒子径が１７２ｎｍ（図３（ａ））、１０．７μｍ（図３（ｂ））のポリスチレン球状粒子を出発原料として、同じ条件で異形化を行って得られた異形状粒子の加熱圧縮前後の電子顕微鏡写真である。いずれもディスク状の異形状粒子が得られている。

図４は、球状粒子を構成する高分子材料Ａをポリ-L-乳酸とする球状粒子（平均粒子径１．１μｍ）を、実施例に記載の条件で同様にして異形化して得られたポリ-L-乳酸からなるディスク状粒子の加熱圧縮前後の粒子の電子顕微鏡写真を示す。

図５は、また、マトリックスを構成する高分子材料Ｂとして、アルギン酸ナトリウムの代わりに、ポリビニルアルコールを用いて、同様に異形化を行い、得られたポリスチレンディスク状粒子の電子顕微鏡写真を示す。

図４および５ともに、球状粒子が異形化されて、異形状粒子が得られている。このことから、本発明の製造方法によれば、所定の条件で加熱圧縮することで、ポリスチレンやポリ-L-乳酸からなる異形状粒子が得られることが示される。
このような本発明に係るディスク状粒子は、球状粒子と異なる粘度挙動を示す。これを図６に示す。

通常の球状粒子は、６重量％以下の濃度範囲では、せん断速度に対する粘度は、ほぼ一定の関係を示し、これは粒子を含まない蒸留水での挙動と一致する。これに対し、本発明のディスク状粒子では、濃度が高くなるにつれて、粘度が大きくなる。異形高分子粒子は、球状粒子のような点で接触するだけではなく、面で粒子同士や溶媒との接触が起こるために摩擦抵抗が大きくなると考えられる。これを利用すれば、増粘剤やフィラーなどの用途などへの利用も期待できる。

以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
［実施例１］
＜異形高分子粒子の調製＞
図1に示す異形高分子粒子の調製工程にしたがい、異形高分子粒子を調製した。
球状粒子としてポリスチレンを使用し、マトリックスとしてアルギン酸ナトリウムを使用した。まず、市販のアルギン酸ナトリウム(関東化学社製、鹿１級)を蒸留水に溶解させて2 重量％の水溶液を 10 mL調製し、50 mLビーカーに注いだ。

平均粒子径が1015±3nmのポリスチレン粒子(Polybead（登録商標、Polysciences社製)を0.25 重量％(= 4.6×10⁹ particles/mL)になるように蒸留水で希釈した後、0.5 mLのポリスチレン粒子分散液をアルギン酸ナトリウム水溶液に添加、均一に分散させた。塩化カルシウム(関東化学社製)を蒸留水に溶解させて2 重量％の水溶液を調製し、その20 mLを上述したポリスチレン粒子を分散させたアルギン酸ナトリウム水溶液に徐々に滴下して、アルギン酸カルシウムゲル分散体を調製した。

蒸留水で粒子分散ゲルを洗浄した後、小型熱プレス機(アズワン社製、AH-2003)を用いて加熱圧縮(加熱温度: 室温〜120℃、圧縮圧力: 5〜40 MPa、加熱圧縮時間: 30 秒)した。加熱圧縮したゲルを50 mLビーカーに回収し、0.1 mol/Lに調整したエチレンジアミン四酢酸水溶液を25 mL添加して溶解させ、遠心分離(12,000 rpm, 10 分)にて粒子を分離した。得られた粒子を水に分散させたのち、100 nmの孔径をもつニュークリポアーメンブレンフィルター(GEヘルスケア・ジャパン社製)に粒子分散液を滴下し乾燥後、高分解能電界放出形走査型電子顕微鏡(日立ハイテク社製、FE-SEM S-4800)を用いて粒子形状を観察した。

加熱圧縮条件
小型熱プレス機(アズワン社製、AH-2003)を用いて、ポリスチレン粒子分散アルギン酸ゲルを載せ、加熱圧縮を行った。
ポリスチレン粒子分散アルギン酸ゲルの加熱圧縮の最適条件は以下のようにして調整した。

まず、加熱温度を110℃、加熱時間を30 秒に固定し、圧縮圧力を変化させた。その結果、加熱圧縮前のポリスチレン粒子(粒子径1015 ± 3 nm)と比較して加熱圧縮後の粒子はディスク状に変形し、粒子径（長径）は顕著に増大した。具体的には、5 MPaでは1501 ± 103 nm（アスペクト比約3.2）、10 MPaでは1665 ± 38 nm（アスペクト比約4.4）、20 MPaでは1482 ± 81 nm（アスペクト比約3.1）、40 MPaでは1414 ± 64 nm（アスペクト比約2.7）となった。

一方、同じポリスチレン粒子(粒子径1015 ± 3 nm)を用い、70℃以下の70、50、25℃の加熱温度で同様にして圧縮圧力10 MPa、加熱時間30 秒に固定し加熱圧縮を行った。しかしながら70℃以下の加熱温度では粒子の変形量は少なく、加熱圧縮前の粒子径とほぼ同等であった。具体的には、加熱圧縮後の粒子の長径は加熱温度25℃では1028 ± 14 nm（アスペクト比約1.04）、50℃では1091 ± 45 nm（アスペクト比約1.2）、70℃では1105 ± 23 nm（アスペクト比約1.3）であった。

次に圧縮圧力を10 MPa、加熱時間を30秒に固定し、加熱温度を変化させた。その結果、加熱温度が100℃では粒子径が1212 ± 105 nm（アスペクト比約1.7）、加熱温度が120℃では粒子径が1623± 91 nm（アスペクト比約4.1）のディスク状粒子が得られた。110℃は、ポリスチレンのガラス転移温度(Tg)に相当し、ポリスチレン粒子をディスクに変形させるためにはTgより10℃低い温度以上の温度での加圧圧縮が望ましいことが示された。

なお、加熱圧縮前のポリスチレン球状粒子の電子顕微鏡観察像とその側面像を図２（ａ）に示す。また圧縮圧力を10 MPa、加熱温度を110℃、加熱時間を30 秒に設定して加熱圧縮させたポリスチレンディスク状粒子の電子顕微鏡観察像とその側面像を図２（ｂ）に示す。

［実施例２］
＜粒子径の異なる異形高分子粒子の調製＞
172 ± 2 nmと10.7 ± 0.1μmの粒子径をもつポリスチレン球状粒子(Polybead（登録商標）、Polysciences社製)をそれぞれ使用した（粒子２、粒子３とする）。

50 mLビーカーに入れた10 mLの2 重量％アルギン酸ナトリウム水溶液(関東化学社製、鹿1級)に、前記粒子２を蒸留水に分散した0.0025 重量％粒子分散液0.5 mLを添加し、均一に分散させた。塩化カルシウム(関東化学社製)を蒸留水に溶解させて2 重量％の水溶液を調製し、その20 mLを上述したポリスチレン粒子を分散させたアルギン酸ナトリウム水溶液に徐々に滴下して、ポリスチレン粒子分散アルギン酸ゲル（粒子分散ゲル２）を調製した。

同様に10 mLの2 重量％アルギン酸ナトリウム水溶液(関東化学社製、鹿1級)と、粒子３を蒸留水に分散した2.5 重量％粒子分散液0.5 mLを用いてポリスチレン粒子分散アルギン酸ゲル（粒子分散ゲル３）を調製した。

蒸留水でゲルを洗浄した後、小型熱プレス機(アズワン社製、AH-2003)を用いて、実施例１に記載の条件(圧縮圧力: 10 MPa、加熱温度: 110℃、加熱時間: 30 秒)で粒子分散ゲル２および３をそれぞれ、加熱圧縮処理した。

加熱圧縮した粒子分散ゲル２および３をそれぞれ、50 mLビーカーに回収し、0.1 mol/Lに調整したエチレンジアミン四酢酸水溶液を25 mL添加して、マトリックのみ溶解させ、遠心分離(12,000 rpm, 10 分)にて粒子のみを分離精製した。100 nmの孔径をもつニュークリポアーメンブレンフィルター(GEヘルスケア・ジャパン社製)に粒子分散液を滴下し乾燥後、高分解能電界放出形走査型電子顕微鏡(日立ハイテク社製、FE-SEM S-4800)を用いて観察した。

その結果を図３に示す。実施例１と同様に、加熱圧縮前のポリスチレン粒子２および３と比較して加熱圧縮後の粒子はディスク状に変形し、粒子径（長径）は増大した。具体的には、粒子２では249 ± 28 nm（アスペクト比約3.0）、粒子３では15.9 ± 1.0 μm（アスペクト比約3.3）となり、粒径はいずれも1.4〜1.6倍に増大した。

［実施例３］
＜球状粒子の調製＞
ポリ-L-乳酸からなる球状粒子の調製法を以下に示す。球状粒子の調製には、Shirasu Porous Glass(SPG)膜を装着した内圧式マイクロキット(SPGテクノ社製、MN-20)による膜乳化法を採用した。市販のポリ-L-乳酸(Polysciences社製)をジクロロメタンに溶解させて1 重量％の溶液を 10 mL調製し分散相とした。また、190 mLの1 重量％ポリビニルアルコール水溶液(関東化学社製、ポリビニルアルコール500)を連続相とし、撹拌速度を1,000 rpmに設定した。分散相を80 kPaの圧力に設定し、1.1 μmの孔径を有するSPG膜に圧入しながら連続相に分散させた。最後に、攪拌 (800 rpm、室温、4 時間) によりジクロロメタンを留去し、遠心分離(ベックマンコールター社製、Allegra（登録商標）X-12R, 3,500 rpm、10分、4℃)によりポリ-L-乳酸からなる球状粒子を精製した。粒子径は1120 ± 40nmであった。

＜異形化＞
50 mLビーカーに注いだ10 mLの2 重量％アルギン酸ナトリウム水溶液(関東化学社製、鹿1級)に、2.7 × 10⁹ particles/mLに希釈したポリ-L-乳酸からなる球状粒子の水分散液を0.5 mL添加し、均一に分散させた。塩化カルシウム(関東化学社製)を蒸留水に溶解させて2 重量％の水溶液を調製し、その20 mLをポリ-L-乳酸粒子を分散させたアルギン酸ナトリウム水溶液に徐々に滴下して、粒子分散ゲルを調製した。実施例1と同様にして、小型熱プレス機(アズワン社製、AH-2003)による粒子分散ゲルの加熱圧縮を行った。加熱圧縮条件は、圧縮圧力: 10 MPa、加熱時間: 30 秒とし、加熱温度はポリ-L-乳酸のガラス転移温度付近65℃に設定した。加熱圧縮後は、実施例１と同様にして、粒子を分離精製した。

得られたポリ-L-乳酸ディスク状粒子の電子顕微鏡像と側面像を図４に示す。また合わせて、加熱圧縮前のポリ-L-乳酸球状粒子の電子顕微鏡観察像とその側面像を図４に示す。
ディスク状粒子の直径は1544±194 nm（アスペクト比約2.6）であった。加熱圧縮後の粒子はディスク状に変形していることを実証し、粒子のガラス転移温度付近に設定すれば、その組成に依存せずディスク状粒子を調製できることを確認した。

［参考例］
＜マトリックスの組成＞
球状粒子を異形にするマトリックスとしてアルギン酸ゲルの代わりにポリビニルアルコール(関東化学社製、ポリビニルアルコール500)を使用した。50 mLビーカーに注いだ5 mLの10 重量％ポリビニルアルコール水溶液に、0.25 重量％(= 4.6 × 10⁹ particles/mL)に希釈したポリスチレン粒子（実施例１で用いたもの）を0.5 mL添加し、均一に分散させた。これをプラスチックシャーレに注ぎ、定温乾燥機(アズワン社製、EO-600B)内で乾燥させた(50℃、終夜)。得られたポリビニルアルコールのフィルムを小型熱プレス機(アズワン社製、AH-2003)にて加熱圧縮した(圧縮圧力: 10 MPa、加熱温度: 110℃、加熱時間: 10分)。

その後、25 mLの蒸留水を添加してマトリックスのポリビニルアルコールを溶解させ、遠心分離(12,000 rpm, 10 分)にて粒子を精製した。得られた粒子はディスク状に異形化しており、ポリスチレンディスク状粒子の直径は1249±137 nm（アスペクト比約1.9）であった。
得られた粒子の電子顕微鏡像を図５に示す。なお、加熱圧縮前の球状粒子の電子顕微鏡観察像とその側面像は図２に示している。加熱圧縮後の粒子がディスク状に変形していることを確認した。

［実施例５］
＜異形高分子粒子の粘度特性＞
実施例1 (110℃、10MPa)で調製したポリスチレンディスク状粒子分散液(粒子濃度0.75、1.5、3.0および 6.0 重量％の水分散液 380 μL)を回転式粘度計(Anton Paar社製、Physica MCR101)に注入し、237 s^-1のせん断速度時の粘度と粒子濃度の関係を図６に示す。また、実施例１で使用したポリスチレン球状粒子の237 s^-1のせん断速度時の粘度と粒子濃度との関係もあわせて図６に示す。

なお、本実施例で評価された球状粒子、ディスク状粒子はともに、せん断速度の上昇と共に粘度が低下する非ニュートン特性を示す。
球状粒子では0.75〜6 重量％の濃度範囲では、その濃度に依存せず粘度はほぼ定値を示したが、同濃度に調整したディスク状粒子は濃度に依存して指数関数的に粘度が上昇した。これはディスク状粒子の表面積増大、あるいはディスク同士の面接触に伴う摩擦抵抗の向上に起因するものと考えられる。

Claims

高分子材料Ａからなる球状粒子を、
高分子材料Ａとは異なり、かつ高分子材料Ａとは反応性および相溶性をともに有さない高分子材料Ｂであり、前記高分子材料Ｂが、多価の金属イオンの作用により可逆的に硬化（ゲル化）−液化する高分子材料を含むマトリックス中に分散させた後、
得られた粒子分散マトリックスをゲル化させ、ゲル化したマトリックスごと加熱圧縮、冷却した後、
高分子材料Ｂを流動化させて選択的に除去することによる、アスペクト比が１．４〜１０の範囲にあるディスク状粒子である異形高分子粒子の製造方法。
ゲル化した粒子分散マトリックスに、キレート配位性化合物を添加して、流動化させることを特徴とする請求項１に記載の異形高分子粒子の製造方法。
加熱圧縮温度が、高分子材料Ａが非晶性高分子であれば高分子材料Ａのガラス転移温度±10℃の範囲で、高分子材料Ａが結晶性高分子であればガラス転移温度より10℃低い温度と高分子材料Ａの融点の間の温度であり、かつ高分子材料Ｂが溶融しない温度であることを特徴とする請求項１または２のいずれかに記載の異形高分子粒子の製造方法。
加熱圧縮操作の圧力を、１MPaから４０MPaの間で行うことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の異形高分子粒子の製造方法。
高分子材料Ａが、ポリスチレン、ポリアクリル酸（エステルも含む）、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）共重合体、ポリカプロラクタムから選ばれる少なくとも1種であり、高分子材料Ｂがアルギン酸またはその塩から選ばれる少なくとも1種であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の異形高分子粒子の製造方法。