KR20200064173A - 주사용 제제 - Google Patents
주사용 제제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200064173A KR20200064173A KR1020207015451A KR20207015451A KR20200064173A KR 20200064173 A KR20200064173 A KR 20200064173A KR 1020207015451 A KR1020207015451 A KR 1020207015451A KR 20207015451 A KR20207015451 A KR 20207015451A KR 20200064173 A KR20200064173 A KR 20200064173A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- salt
- injection
- formulation
- preparation
- poorly soluble
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 226
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 219
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims abstract description 118
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 111
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 111
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims abstract description 58
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 213
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 191
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 191
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 113
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 claims description 100
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 80
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 80
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 80
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 claims description 80
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 77
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 76
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 75
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 71
- ZKIAIYBUSXZPLP-UHFFFAOYSA-N brexpiprazole Chemical compound C1=C2NC(=O)C=CC2=CC=C1OCCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1C=CS2 ZKIAIYBUSXZPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 71
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000011163 secondary particle Substances 0.000 claims description 33
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 13
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 13
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 claims 2
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 claims 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 31
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 29
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 abstract description 18
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 205
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 176
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 108
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 83
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 44
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 40
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- UXQBDXJXIVDBTF-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butoxy]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one;hydrate Chemical compound O.ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl UXQBDXJXIVDBTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229920003079 Povidone K 17 Polymers 0.000 description 22
- 229960001210 brexpiprazole Drugs 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 14
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 12
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 10
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 9
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 9
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 229940025916 aripiprazole injection Drugs 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 5
- 238000000790 scattering method Methods 0.000 description 5
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 4
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- XDUUWPNOUUQXBX-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-4-yl)piperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1C=CS2 XDUUWPNOUUQXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LXEXGSUEHWGADU-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]butoxy]-1,2-dihydroquinoline Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N2CCN(CC2)CCCCOC2=CC=C1C=CCNC1=C2 LXEXGSUEHWGADU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBSPUDKBNOZFMX-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxyquinolin-2(1H)-one Chemical compound C1=CC(=O)NC2=CC(O)=CC=C21 DBSPUDKBNOZFMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N Dixanthogen Chemical compound CCOC(=S)SSC(=S)OCC FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYGMKTZIYSEQY-UHFFFAOYSA-N O.O.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N2CCN(CC2)CCCCOC2=CC=C1C=CCNC1=C2 Chemical compound O.O.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N2CCN(CC2)CCCCOC2=CC=C1C=CCNC1=C2 GQYGMKTZIYSEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025174 PANDAS Diseases 0.000 description 1
- 208000021155 Paediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 240000000220 Panda oleosa Species 0.000 description 1
- 235000016496 Panda oleosa Nutrition 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 1
- 229920003078 Povidone K 12 Polymers 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M bromate Inorganic materials [O-]Br(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].OS(=O)(=O)C(C([O-])=O)CC([O-])=O JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000010436 fluorite Substances 0.000 description 1
- SLGWESQGEUXWJQ-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;phenol Chemical compound O=C.OC1=CC=CC=C1 SLGWESQGEUXWJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NIDYWHLDTIVRJT-UJPOAAIJSA-N heptyl-β-d-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NIDYWHLDTIVRJT-UJPOAAIJSA-N 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000032 lithium hydrogen carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGVLVOOFCGWBCS-RGDJUOJXSA-N n-octyl β-d-thioglucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCS[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O CGVLVOOFCGWBCS-RGDJUOJXSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 1
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940100487 povidone k25 Drugs 0.000 description 1
- 239000013630 prepared media Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940083575 sodium dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- Y10S514/944—
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명의 목적은, 보존 안정성이 뛰어난, 난용성 약물을 유효 성분으로서 포함하고, 한편 분산매를 포함하는 조성물로 이루어진 주사용 제제를 제공하는 것이다.또, 본 발명의 목적은, 해당 주사용 제제를 시린지에 충전하는 것으로, 소형, 경량화한 프리필드 시린지를 제공하는 것이다.
본 발명은, 난용성 약물, 분산매, 및 특정의 현탁화제를 포함하고, 0.01~0.02s-1의 전단속도의 범위의 적어도 하나의 점에서 40 Pa·s 또는 그 이상의 점도를 가지며 900~1000 s-1의 전단속도 범위의 적어도 하나의 점에서 0.2 Pa·s 또는 그 이하의 점도를 가지는, 주사용 제제를 제공한다.
본 발명은, 난용성 약물, 분산매, 및 특정의 현탁화제를 포함하고, 0.01~0.02s-1의 전단속도의 범위의 적어도 하나의 점에서 40 Pa·s 또는 그 이상의 점도를 가지며 900~1000 s-1의 전단속도 범위의 적어도 하나의 점에서 0.2 Pa·s 또는 그 이하의 점도를 가지는, 주사용 제제를 제공한다.
Description
본 발명은, 아리피프라졸 또는 그 염과 같은, 분산매에 대해서 난용성의 약물, 특정의 현탁화제, 및 분산매를 포함하는 조성물로 이루어진 주사용 제제, 및 해당 주사용 제제를 포함한 프리필드 시린지(prefilled sylinge)에 관한 것이다.
의약 조성물의 유효 성분으로서 이용되는 아리피프라졸은, 아래 화학식 1로 나타내지는 화합물이다.
아리피프라졸을 포함한 의약 조성물은 정신분열증의 치료에 유용한 비정형 항정신병약으로 알려져 있다.
유효 성분으로 아리피프라졸을 포함하는 의약 조성물은 예를 들면 다음의 형태로사용되는 것으로 알려져 있다. 아리피프라졸 및 그 수송체를 분산매에 현탁하고 이 현탁액을 동결건조해 제조되는 케이크형 조성물은, 사용전 그리고 재현탁 전에, 소망한 분산매(바람직하게는 주사용 물)와 혼합되고, 그 재현탁액은 (주사용 제제) 환자의 근육내 또는 피하에 주사된다(예를 들면, 특허 문헌 1 및 2 참조).
앞에서 본 특허 문헌 1및 2에 개시된 의약 조성물의 사용 형태는, 케이크형 조성물을 포함한 바이알, 분산매를 함유한 용기, 및 환자에게 투여할 때 사용되는 시린지를 필요로 한다. 따라서, 의료 기구의 구조를 단순하게 하여 소형, 경량화할 수 있고 사용이 더욱 편리한 약학 제제가 요구되고 있다.
의료 기구의 구조를 단순하게 하여 소형, 경량화할 수 있고 사용이 더욱 편리한 약학 제제를 얻기 위하여, 예를 들면 현탁액(주사용 제제)을 그대로 시린지에 충전하여 제조된 프리필드 시린지(prefilled syringe)의 개발이 고려될 수 있다. 그러나, 상기 아리피프라졸 또는 그 염과 같은, 분산매인 물에 대해서 난용성의 약물(이하, '난용성 약물'이라 한다)을 유효 성분으로서 포함한 현탁액은, 시간이 경과함에 따라, 유효 성분 입자가 침강하고, 그 결과 케이킹(caking)이 생기고, 현탁액의 재분산을 어렵게한다. 또, 비록 재분산할 수 있는 현탁액에서도, 재분산을 위하여, 예를 들면 기기등을 이용한, 격렬한 진탕이 필요하고, 임상상 편리성에 문제가 있었다. 그 때문에, 시간의 경과에 의해도 입자의 침강에 의한 케이킹이 억제된, 보존 안정성이 뛰어난 난용성 약물을 유효 성분으로서 포함한 주사용 제제가 요구되고 있었다.
본 발명은, 난용성 약물을 유효 성분으로서 포함하고, 한편 분산매를 포함하는 조성물로 이루어진, 보존 안정성이 뛰어난 주사용 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 보다 구체적으로는, 장기 보존 다음에 있어도 난용성 약물의 침강에 의한 케이킹이 생기지 않고, 사용시(환자에게로의 투여때)에는, 유효 성분이 분산한 현탁액이 용이하게 얻을 수 있는 주사용 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또, 본 발명은, 해당 주사용 제제를 시린지에 충전하는 것으로, 소형, 경량화한 프리필드 시린지를 제공하는 것을 목적으로 한다. 바람직하게는, 시린지를 약하게 진탕 하고 나서, 혹은, 진탕도 하지 않고 , 시린지의 플런저 로드를 눌러, 본 발명의 주사용 제제를 주사바늘을 통해 주사함으로써, 점도가 낮은 현탁액을 투여할 수 있는, 소형이고 경량의 프리필드 시린지를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여 연구를 하였다. 그 결과, 발명자들은, 난용성 약물을 유효 성분으로 포함하는 주사용 제제가, 분산매와 특정의 현탁화제(이하 현탁화제A라 한다)를 포함할 때, 제조 후 장기간(예를 들면 환자에게투여될 때까지이) 보관해도 유효 성분의 침강으로 인한 케이킹이 방지되는 것을 알게 되었다. 본 발명자들은 한층 더 연구를 거듭해 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은, 예를 들면 다음 항목으로 설명되는 주제를 포함한다.
항 1.
난용성 약물, 분산매, 및 현탁화제를 포함하는 조성물을 포함하고,
상기 현탁화제는, 이하의 (i) 및(ii)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 현탁화제이며,
(i) 폴리비닐피롤리돈
(ii) 폴리에틸렌글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염
상기 조성물은 레오 미터로 측정할 때,
0.01~0.02s-1의 전단속도 범위에서 적어도 하나의 점에서 40 Pa·s 또는그 이상의 점도를 가지며, 900~1000 s-1의 전단속도 범위에 있는 적어도 하나의 점에서 0.2 Pa·s 또는 그 이하의 점도를 가지는 주사용 제제.
항 2.
난용성 약물, 분산매, 및 현탁화제를 포함하고,
상기 현탁화제는, 아래의 (i) 및(ii) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 현탁화제이며,
(i) 폴리비닐피롤리돈
(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염,
상기 조성물은 25℃에서 레오 미터로 측정할 때, 0.01~0.02s-1의 전단속도의 범위의 적어도 하나의 점에서 40 Pa·s 또는 그 이상의 점도를 가지며, 900~1000 s-1의 전단속도 범위의 적어도 하나의 점에서 0.2 Pa·s 또는 그 이하의 점도를 가지는 주사용 제제.
항 3.
항 1 또는 2에 있어서, 분산매로서 적어도 물을 포함한 조성물을 포함하는 주사용 제제.
항 4.
항 1 내지 항 3 중 어느 한 항에 있어서,
상기 난용성 약물은, 아리피프라졸 또는 그 염, 혹은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염인 주사용 제제.
항 4a.
항 1 내지 항 4중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 난용성 약물은 평균 1차 입자경이 0. 5~100μm인, 주사용 제제.
항 4b.
항 1 내지 항 4 및 4a 중 어느 하나의 항에 있어서, 난용성 약물의 평균2차 입자경이, 평균 1차 입자경의 3배 이하인 주사용 제제.
항 5.
난용성 약물로서, 아리피프라졸 또는 그 염, 혹은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염, 물, 및 이하의(i) 및(ii)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 현탁화제를 포함하고,
(i) 폴리비닐피롤리돈
(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염
상기 난용성 약물의 평균 1차 입자경이 0. 5~30μm이며, 상기 난용성 약물의 농도가 200~600 mg/mL인, 겔 조성물.
항 5a.
항 5에 있어서,
아리피프라졸 또는 그 염,
물, 및
이하의(i) 및(ii)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 현탁화제,
(i) 폴리비닐피롤리돈
(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염
을 포함하고,
아리피프라졸 또는 그 염의 평균 1차 입자경이 0. 5~30μm이며, 아리피프라졸 또는 그 염의 농도가 200~600 mg/mL인 겔상 조성물.
항 5b.
항 5에 있어서, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염,
물, 및
이하의(i) 및(ii)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 현탁화제
(i) 폴리비닐피롤리돈
(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염
을 포함하고,
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염의 평균 1차 입자경이 0. 5~30μm이며,
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염의 농도가 200~600 mg/mL인, 겔상 조성물.
항 6.
항 5, 항 5a 또는 항 5b에 있어서, 현탁화제로서 상기(i) 폴리비닐피롤리돈을 포함하고,
폴리비닐피롤리돈의 농도가 0.1~100 mg/mL인 조성물.
항 7.
항 5~항 6중 어느 하나의 항에 있어서, 현탁화제로서 상기(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염을 포함하고,
폴리에틸렌 글리콜의 농도가 0.05~2 mg/mL이며,
카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염의 농도가 0. 5~50 mg/mL인,
조성물.
( "항 5~"라는 기재에는, 항 5, 항 5a 및 항 5b도 포함된다. 이하 같다. )
항 8.
항 5~7중 어느 하나의 항에 있어서, 현탁화제로서, (i) 폴리비닐피롤리돈, 및(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염을 포함한, 조성물,
항 8 a.
항 5~6중 어느 하나의 항에 있어서, 현탁화제로서, (i) 폴리비닐피롤리돈, 및(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염, 을 포함하고,
폴리에틸렌 글리콜의 농도가 0.05~100 mg/mL인, 조성물.
항 9.
항 5~8및 8 a 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 난용성 약물의 평균2차 입자경이, 평균 1차 입자경의 3배 이하인,조성물.
항 10.
항 5~9중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물이, 레오 미터로 측정할 때,
0.01~0.02s-1의 전단속도의 범위의 적어도 하나의 점에서 40 Pa·s 또는 그 이상의 점도를 가지며,
900~1000 s-1의 전단속도 범위의 적어도 하나의 점에서 0.2 Pa·s 또는 그 이하의 점도를 가지는 조성물.
항 11.
항 5~9중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물이,
25℃에서 레오 미터로 측정할 때,
0.01~0.02s-1의 전단속도의 범위의 적어도 하나의 점에서 40 Pa·s 또는 그 이상의 점도를 가지며
900~1000 s-1의 전단속도 범위의 적어도 하나의 점에서 0.2 Pa·s 또는 그 이하의 점도를 가지는 조성물.
항 12.
항 5~11중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물로 이루어진 주사용 제제.
항 13.
아리피프라졸 또는 그 염, 혹은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을, 200~600 mg/mL,
물, 및
이하의(i) 및(ii)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 현탁화제
(i) 폴리비닐피롤리돈
(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염
을 포함하고,
상기 아리피프라졸 또는 그 염, 혹은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염의 평균 1차 입자경이 0. 5~30μm인 혼합액을
5~70℃으로 5분 이상 정치(standing)하는 단계를 포함한,
아리피프라졸 또는 그 염, 혹은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을 포함하는 겔상 조성물의 제조 방법.
항 13 a.
아리피프라졸 또는 그 염을, 200~600 mg/mL,
물, 및
이하의(i) 및(ii)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 현탁화제
(i) 폴리비닐피롤리돈
(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염
을 포함하고,
상기 아리피프라졸 또는 그 염의 평균 1차 입자경이 0. 5~30μm이다
혼합액을
5~70℃으로 5분 이상 정치하는 단계를 포함한,
항 13에 기재의, 아리피프라졸 또는 그 염을 포함하는 겔상 조성물의 제조 방법.
항 13 b.
제13항에 있어서,
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을, 200~600 mg/mL,
물, 및
이하의(i) 및(ii)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 현탁화제
(i) 폴리비닐피롤리돈
(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염
을 포함하고,
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염의 평균 1차 입자경이 0. 5~30μm이다
혼합액을
5~70℃으로 5분 이상 정치하는 것을 포함한, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을 포함하는 겔상 조성물의 제조 방법.
항 14.
제13항에 있어서, 아리피프라졸 또는 그 염, 혹은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을, 200~600 mg/mL,
물, 및
이하의(i) 및(ii)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 현탁화제
(i) 폴리비닐피롤리돈
(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염
을 포함한 혼합액중에서,
아리피프라졸 또는 그 염, 혹은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을 분쇄해 평균 1차 입자경을 0. 5~30μm으로 하는 것, 및,
상기 분쇄 후의 혼합액을 5~70℃으로 5분 이상 정치하는 단계를 포함한 제조 방법.
항 14a.
제14항에 있어서, 아리피프라졸 또는 그 염을, 200~600 mg/mL,
물, 및
이하의(i) 및(ii)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 현탁화제
(i) 폴리비닐피롤리돈
(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염
을 포함한 혼합액중에서,
아리피프라졸 또는 그 염을 분쇄해 평균 1차 입자경을 0. 5~30μm으로 하는 단계, 및,
상기 분쇄 후의 혼합액을 5~70℃으로 5분 이상 정치하는 단계를 포함한,
아리피프라졸 또는 그 염을 포함하는 겔상 조성물의 제조 방법.
항 14b.
제14항에 있어서, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을, 200~600 mg/mL,
물, 및
이하의(i) 및(ii)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 현탁화제
(i) 폴리비닐피롤리돈
(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염
을 포함한 혼합액중에서,
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을 분쇄해 평균 1차 입자경을 0. 5~30μm으로 하는 단계, 및,
상기 분쇄 후의 혼합액을 5~70℃으로 5분 이상 정치하는 단계,
을 포함한, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을 포함하는 겔상 조성물의 제조 방법.
항 15.
항 13, 13 a, 13 b, 14, 14a 또는 14b에 있어서,
상기 혼합액이(i) 폴리비닐피롤리돈을 포함하고,
폴리비닐피롤리돈의 농도가 0.1~100 mg/mL인, 제조 방법.
항 16.
항 13, 13 a, 13 b, 14, 14a, 14b 또는 15에 있어서, 상기 혼합액이(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염을 포함하고,
폴리에틸렌 글리콜의 농도가 0.05~2 mg/mL이며,
카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염의 농도가 0. 5~50 mg/mL인, 제조 방법.
항 17.
, 항 13~16중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 혼합액이(i) 폴리비닐피롤리돈, 및(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염, 을 포함한 제조 방법.
항 17 a.
항 13~15중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 혼합액이(i) 폴리비닐피롤리돈, 및(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염, 을 포함하고,
폴리에틸렌 글리콜의 농도가 0.05~100 mg/mL인,
제조 방법.
(상기 '항 13~15', '항 13~16'에는, 항 13 a, 13 b, 14a 및 14b도 포함된다. )
항 18.
항 13~17중 어느 하나의 항에 있어서, 제조 방법에 의해 얻을 수 있는, 아리피프라졸 또는 그 염, 혹은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을 포함하는 겔상 조성물.
(상기 '항 13~17'에는, 항 13 a, 13 b, 14a, 14b, 및 17 a도 포함된다. )
항 19.
아리피프라졸 또는 그 염, 혹은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을 200~600 mg/mL,
물, 및
이하의(i) 및(ii)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 현탁화제
(i) 폴리비닐피롤리돈
(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염
을 포함하고,
상기 아리피프라졸 또는 그 염, 혹은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염의 평균 1차 입자경이 0. 5~30μm이다
혼합액을
시린지중에 충전해 5~70℃으로 5분 이상 정치하는 단계,
을 포함한,
아리피프라졸 또는 그 염, 혹은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을 포함하는 겔상 조성물이 프리필드된 프리필드 시린지의 제조 방법.
항 19 a.
항 19에 있어서,
아리피프라졸 또는 그 염을 200~600 mg/mL,
물, 및
이하의(i) 및(ii)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 현탁화제
(i) 폴리비닐피롤리돈
(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염
을 포함하고,
상기 아리피프라졸 또는 그 염의 평균 1차 입자경이 0. 5~30μm이다
혼합액을
시린지중에 충전해 5~70℃으로 5분 이상 정치하는 단계,
을 포함한,
아리피프라졸 또는 그 염을 포함하는 겔상 조성물이 프리필드된 프리필드 시린지의 제조 방법.
항 19 b.
항 19에 있어서,
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을 200~600 mg/mL,
물, 및
이하의(i) 및(ii)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 현탁화제
(i) 폴리비닐피롤리돈
(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염
을 포함하고,
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염의 평균 1차 입자경이 0. 5~30μm이다
혼합액을
시린지중에 충전해 5~70℃으로 5분 이상 정치하는 단계,
을 포함한,
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을 포함하는 겔상 조성물이 프리필드된 프리필드 시린지의 제조 방법.
항 20.
항 19에 있어서, 아리피프라졸 또는 그 염, 혹은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을 200~600 mg/mL,
물, 및
이하의(i) 및(ii)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 현탁화제
(i) 폴리비닐피롤리돈
(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염
을 포함한 혼합액중에서,
아리피프라졸 또는 그 염, 혹은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을 분쇄해 평균 1차 입자경을 0. 5~30μm으로 하는 단계, 및,
상기 분쇄 후의 혼합액을 시린지중에 충전해 5~70℃으로 5분 이상 정치하는 단계,
을 포함한, 제조 방법.
항 20 a.
항 20에 있어서, 아리피프라졸 또는 그 염을 200~600 mg/mL,
물, 및
이하의(i) 및(ii)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 현탁화제
(i) 폴리비닐피롤리돈
(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염
을 포함한 혼합액중에서,
아리피프라졸 또는 그 염을 분쇄해 평균 1차 입자경을 0. 5~30μm으로 하는 단계, 및,
상기 분쇄 후의 혼합액을 시린지중에 충전해 5~70℃으로 5분 이상 정치하는 단계,
을 포함한,
아리피프라졸 또는 그 염을 포함하는 겔상 조성물이 프리필드된 프리필드 시린지의 제조 방법.
항 20 b.
*항 20에 있어서, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을 200~600 mg/mL,
물, 및
이하의(i) 및(ii)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 현탁화제
(i) 폴리비닐피롤리돈
(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염
을 포함한 혼합액중에서,
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을 분쇄해 평균 1차 입자경을 0. 5~30μm으로 하는 단계, 및,
상기 분쇄 후의 혼합액을 시린지중에 충전해 5~70℃으로 5분 이상 정치하는 단계,
을 포함한,
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을 포함하는 겔상 조성물이 프리필드된 프리필드 시린지의 제조 방법.
항 21.
항 19, 19 a, 19 b, 20, 20 a 또는 20 b에 있어서,
상기 혼합액이(i) 폴리비닐피롤리돈을 포함하고,
폴리비닐피롤리돈의 농도가 0.1~100 mg/mL인, 제조 방법.
항 22.
항 19 내지 항21중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 혼합액이(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염을 포함하고,
폴리에틸렌 글리콜의 농도가 0.05~2 mg/mL이며,
카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염의 농도가 0. 5~50 mg/mL인, 제조 방법.
항 23.
항 19~22중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 혼합액이(i) 폴리비닐피롤리돈, 및(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염, 을 포함한, 제조 방법.
항 23 a.
항 19~21중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 혼합액이(i) 폴리비닐피롤리돈, 및(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염, 을 포함하고,
폴리에틸렌 글리콜의 농도가 0.05~100 mg/mL인, 제조법.
(상기 '항 19~21', '항 19~22'에는, 항 19 a, 19 b, 20 a 및 20 b도 포함된다. )
항 24.
항 19~23및 23 a 중 어느 하나의 항에 있어서, 제조 방법에 의해 얻을 수 있는, 아리피프라졸 또는 그 염, 혹은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을 포함하는 겔상 조성물이 프리필드된 프리필드 시린지.
항 25.
항 24에 기재의 프리필드 시린지를 갖춘 킷.
항 26.
난용성 약물로서, 아리피프라졸 또는 그 염, 혹은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염,
물, 및
이하의(i) 및(ii)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 현탁화제를 포함하고,
(i) 폴리비닐피롤리돈
(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염
상기 난용성 약물의 평균 1차 입자경이 1~10μm이며,
상기 난용성 약물의 농도가 200~400 mg/mL이다
조성물로부터 되어,
정치시에는 겔상으로 충격에 의해 콜로이드 용액화하는,
1개월 당 1회 투여되는 지효성 주사용 제제.
항 27.
항 26에 있어서, 상기 난용성 약물의 평균 1차 입자경이 2~7μm인 주사용 제제
항 28.
난용성 약물로서, 아리피프라졸 또는 그 염, 혹은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염,
물, 및
이하의(i) 및(ii)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 현탁화제를 포함하고,
(i) 폴리비닐피롤리돈
(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염
상기 난용성 약물의 평균 1차 입자경이 4~30μm이며,
상기 난용성 약물의 농도가 300~600 mg/mL이다
조성물로부터 되어,
정치시에는 겔상으로 충격에 의해 콜로이드 용액화하는,
2~3개월 당 1회 투여되는 지효성 주사용 제제.
항 29.
항 28에 있어서, 상기 난용성 약물의 평균 1차 입자경이 5~20μm인 주사용 제제.
항 30.
항 26~29중 어느 하나의 항에 있어서, 현탁화제로서 상기(i) 폴리비닐피롤리돈을 포함하고,
폴리비닐피롤리돈의 농도가 0.1~100 mg/mL인, 주사용 제제.
항 31.
항 26~30중 어느 하나의 항에 있어서, 현탁화제로서 상기(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염을 포함하고,
폴리에틸렌 글리콜의 농도가 0.05~2 mg/mL이며,
카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염의 농도가 0. 5~50 mg/mL인,
주사용 제제.
항 32.
항 26~31중 어느 하나의 항에 있어서, 현탁화제로서, (i) 폴리비닐피롤리돈, 및(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염, 을 포함한, 주사용 제제.
항 33.
항 26~32중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 난용성 약물의 평균2차 입자경이, 평균 1차 입자경의 3배 이하인, 주사용 제제.
항 34.
항 26~33중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물이,
레오 미터로 측정할 때,
0.01~0.02s-1의 전단속도의 범위의 적어도 하나의 점에서 40 Pa·s 또는 그 이상의 점도를 가지며
900~1000 s-1의 전단속도 범위의 적어도 하나의 점에서 0.2 Pa·s 또는 그 이하의 점도를 가지는 주사용 제제.
항 35.
항 26~33중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물이,
25℃에서 레오 미터로 측정할 때,
0.01~0.02s-1의 전단속도의 범위의 적어도 하나의 점에서 40 Pa·s 또는 그 이상의 점도를 가지며
900~1000 s-1의 전단속도 범위의 적어도 하나의 점에서 0.2 Pa·s 또는 그 이하의 점도를 가지는 주사용 제제.
항 36.
항 1~4, 12, 26~35중 어느 하나의 항에 있어서, 주사용 제제를 투여하는 단계를 포함한, 정신분열증, 쌍극성 장애, 또는 치는 것 치료 또는 재발 예방 방법.
항 37.
, 항 36에 있어서, 상기 주사용 제제가, 근육내 또는 피하에 투여되는 방법.
항A-1. 난용성 약물, 특정의 현탁화제(현탁화제A), 및 분산매를 포함한 현탁액으로, 그 현탁액이 정치시에 고점도이며, 쉐이킹 혹은 주사바늘로부터 배출된 현탁액이 저점도를 나타내는 보존 안정성을 가지는 수성현탁성의 주사용 제제.
항A-2. 항A-1에 있어서, 정치시의 점도가 1000 mPa·s이상이며, 쉐이킹 혹은 주사바늘로부터 배출되었을 때의 점도가 300 mPa·s이하인 주사용 제제.
항A-3. 항A-1또는 A-2에 있어서, 정치시의 점도가 5000 mPa·s이상이며, 쉐이킹 혹은 주사바늘로부터 배출되었을 때의 점도가 300 mPa·s이하인 주사용 제제.
항A-4. 항A-1~A-3중 어느 하나의 항에 있어서, 정치시의 점도가 10000 mPa·s이상이며, 쉐이킹 혹은 주사바늘로부터 배출되었을 때의 점도가 300 mPa·s이하인 주사용 제제.
항A-5. 항A-1또는 A-2에 있어서, 정치시의 점도가 1000 mPa·s이상이며, 쉐이킹 혹은 주사바늘로부터 배출되었을 때의 점도가 200 mPa·s이하인 주사용 제제.
항A-6. 항A-1, A-2, A-3또는 A-5에 있어서, 정치시의 점도가 5000 mPa·s이상이며, 쉐이킹 혹은 주사바늘로부터 배출되었을 때의 점도가 200 mPa·s이하인 주사용 제제.
항A-7. 항A-1~A-6중 어느 하나의 항에 있어서, 정치시의 점도가 10000 mPa·s이상이며, 쉐이킹 혹은 주사바늘로부터 배출되었을 때의 점도가 200 mPa·s이하인 주사용 제제.
항A-8. 항A-1~A-7중 어느 하나의 항에 있어서, 난용성 약물의 농도가 100~500 mg/mL인 주사용 제제.
항A-9. 항A-1~A-8중 어느 하나의 항에 있어서, 난용성 약물의 농도가 200~480 mg/mL인 주사용 제제.
항A-10. 항A-1~A-9중 어느 하나의 항에 있어서, 난용성 약물의 농도가 250~450 mg/mL인 주사용 제제.
항A-11. 항A-1~A-10중 어느 하나의 항에 있어서, 난용성 약물의 농도가 약 300 mg/mL이상 때, 정치시에 겔상으로 되지만, 겔상의 조성물은 교반, 쉐이킹, 및 외부로부터의 충격등에 의해, 유동성을 나타내는 콜로이드 용액이 되는 주사용 제제.
항A-12. 항A-1~A-11중 어느 하나의 항에 있어서, 난용성 약물의 평균 1차 입자경이 약 0. 5~ 약 30μm인 주사용 제제.
항A-13. 항A-1~A-12중 어느 하나의 항에 있어서, 난용성 약물의 평균 1차 입자경이 약 1.0~ 약 10μm인 주사용 제제.
항A-14. 항A-1~A-13중 어느 하나의 항에 있어서, 난용성 약물의 평균 1차 입자경이 약 1.0~ 약 5μm인 주사용 제제.
항A-15. 항A-1~A-14중 어느 하나의 항에 있어서, 난용성 약물이 아리피프라졸 또는 그 염이며,
폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌 글리콜보다 되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나종의 현탁화제, 및
분산매를 포함한 조성물로 이루어진, 주사용 제제.
항A-16. 난용성 약물이 아리피프라졸 일수화물인 항A-15에 기재의 주사용 제제.
항A-17. 항A-15또는 A-16에 있어서, 난용성 약물이 아리피프라졸 또는 그 염이며,
폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌 글리콜보다 되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나종의 현탁화제, 및, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 및
분산매를 포함한 조성물로 이루어진, 보존 안정성을 가지는 주사용 제제.
항A-18. 항A-1~A-17중 어느 하나의 항의 주사용 제제를 포함한 프리필드 시린지.
본 명세서에서, '포함한다(comprise)'란, '본질적으로 구성된다(essentially consist of)'라는 의미와 '로 구성된다(consist of)'라는 의미도 포함한다.
본 발명의 주사용 제제는, 유효 성분인 난용성 약물의 입자가 침강에 의한 케이킹을 하는 일 없이, 보존 안정성이 뛰어난다.
그 때문에, 사용시에 현탁액을 제조할 필요가 없고, 주사침중에서 현탁액에 의한 로딩이 생기기 어렵다고 하는 효과를 얻을 수 있다.
보다 상세하게는, (α) 본 발명의 주사용 제제는, 정치에 의해 겔화하기 때문에, 난용성 약물 입자의 침강 와 케이킹이 억제되어 따라, 보존 안정성이 뛰어난 효과를 제공한다. 또 또(β) 겔화해도, 약한 충격에 의해 간단하게 유동성을 나타내게 되기 때문에, 사용시(주사시)에 간단하게 주사하는 것이 가능하다. 특히, 겔화한 주사용 제제(겔상 조성물)를, 시린지의 플런저를 밀어넣어 주사바늘로부터 배출시키는 것만으로, 유동성을 나타내는(콜로이드 용액상이 된다) 모아 두어 그대로 순조롭게 주사바늘로부터 배출시킬 수가 있다. 이 때문에, 주사시의 통증이나 국소 장애도 비교적 적고, 근육내 혹은 피하내에 양호하게 분산할 수 있다.
또, 앞에서 본 같게, 본 발명의 주사용 제제는, 보존 안정성이 뛰어나기 때문에, 주사용 제제로서 시린지에 그대로 충전해, 프리필드 시린지 와할 수가 있어 의료용 기구으로서 소형 경량화가 가능해진다.
도 1은 실시예 1로 얻을 수 있던 주사용 제제의 제조 직후의 사진이다.
도 2는 실시예 1로 얻을 수 있던 주사용 제제를 정치 후, 천천히 기울인 상태의 사진이다.
도 3은 실시예 1로 얻을 수 있던 주사용 제제를 정치 후, 한층 더 용기를 태핑(tapping) 해, 기울인 상태의 사진이다.
도 4a는 제조예A1~A6를 투명한 용기에 넣어 5℃로 5일간 정치 보존한 후, 천천히 기울여 수평으로 한 상태의 사진을 나타낸다.
도 4b는 제조예A1~A6를 투명한 용기에 넣어 25℃로 5일간 정치 보존한 후, 천천히 기울여 수평으로 한 상태의 사진을 나타낸다.
도 4c는 제조예A1~A6를 투명한 용기에 넣어 40℃으로 5일간 정치 보존한 후, 천천히 기울여 수평으로 한 상태의 사진을 나타낸다.
도 5a는 제조예A1~A6의 점도를 레오 미터에 의해 측정한 결과(측정 온도:5℃)를 나타낸다.
도 5b는 제조예A1~A6의 점도를 레오 미터에 의해 측정한 결과(측정 온도:25℃)를 나타낸다.
도 5c는 제조예A1~A6의 점도를 레오 미터에 의해 측정한 결과(측정 온도:40℃)를 나타낸다.
도 6는 제조예B의 점도를 레오 미터에 의해 5℃, 25℃, 또는 40℃으로 측정한 결과를 나타낸다.
도 7은 제조예C의 점도를 레오 미터에 의해 5℃, 25℃, 또는 40℃으로 측정한 결과를 나타낸다.
도 8은 제조예D의 점도를 레오 미터에 의해 5℃, 25℃, 또는 40℃으로 측정한 결과를 나타낸다.
도 9a는 제조예E의 점도를 레오 미터에 의해 5℃, 25℃, 또는 40℃으로 측정한 결과를 나타낸다. 도중, 5d는 5℃측정을, 25d는 25℃측정을, 40 d는 40℃측정을, 각각 가리킨다.
도 9b은 제조예E를 5℃, 25℃또는 40℃으로 5일간 정치 보존했을 때의 사진을 나타낸다.
도 9c는 제조예E를 5℃, 25℃또는 40℃으로 5일간 정치 보존한 후(즉, 도 9 b에 나타나는 각 제조예를), 천천히 기울여 수평으로 한 상태의 사진을 나타낸다.
도 10a는 제조예F1(Povidone K17 0.1 mg/mL) 및 F2(Povidone K17 4 mg/mL)의 점도를 레오 미터에 의해 5℃또는 25℃로 측정한 결과를 나타낸다. 도중, 5d는 5℃측정을, 25d는 25℃측정을, 각각 가리킨다.
도 10b는 제조예F1(Povidone K17 0.1 mg/mL) 및 F2(Povidone K17 4 mg/mL)를 5℃, 25℃또는 40℃으로 5일간 정치 보존했을 때의 사진을 나타낸다.
도 10c는 제조예F1(Povidone K17 0.1 mg/mL) 및 F2(Povidone K17 4 mg/mL)를 5℃, 25℃또는 40℃으로 5일간 정치 보존한 후(즉, 도 10 b에 나타나는 각 제조예를), 천천히 기울여 넘어뜨린 상태의 사진을 나타낸다.
도 11은 제조예G(400mg/mL 에틸 4-아미노벤조네이트), H(300mg/mL 후˚로후″콜) 및 I(300mg/mL 시로스타소″르)를, 제조 후 투명한 용기에 넣어 5℃, 25℃또는 40℃으로 5일간 정치 보존한 후, 천천히 기울여 수평으로 한 상태의 사진을 나타낸다.
도 12는 제조예G의 점도를 레오 미터에 의해 5℃, 25℃, 또는 40℃으로 측정한 결과를 나타낸다.
도 13은 제조예H의 점도를 레오 미터에 의해 5℃, 25℃, 또는 40℃으로 측정한 결과를 나타낸다.
도 14는 제조예I의 점도를 레오 미터에 의해 5℃, 25℃, 또는 40℃으로 측정한 결과를 나타낸다.
도 15는 제조예J의 점도를 레오 미터에 의해 5℃, 25℃, 또는 40℃으로 측정한 결과를 나타낸다. 도중, 5d는 5℃측정을, 25d는 25℃측정을, 40 d는 40℃측정을, 각각 가리킨다.
도 16은 제조예K제조예L, 비교예 200, 및 비교예 400을 래트의 종아리근중에 투여한 후의 평균피중농도대 시간 프로파일을 나타내는 그래프이다. (n=4, mean±S. D. )
도 17은 제조예A3~A6를, 레오 미터에 제공해 40℃으로 5분간 정치해, 그 후 25℃에 되돌리고 나서 점도 측정을 실시했을 때의 측정 결과를 나타낸다.
도 18은 제조예B 및 C를, 레오 미터에 제공해 40℃으로 5분간 정치해, 그 후 25℃에 되돌리고 나서 점도 측정을 실시했을 때의 측정 결과를 나타낸다. 또 해당 도 18에는, 시험예 2로 측정 온도 5℃또는 25℃로 점도 측정한 결과도 아울러 가리킨다.
도 19a는 제조예E 및 E'를, 레오 미터에 제공해 40℃으로 5분간 정치해, 그 후 25℃에 되돌리고 나서 점도 측정을 실시했을 때의 측정 결과를 나타낸다. 또, 제조예E'를, 시험예 3와 같이 5℃또는 25℃로 점도 측정한 결과도 가리킨다. 또 시험예 3으로 5℃또는 25℃로 제조예E를 점도 측정한 결과도 가리킨다.
도 19b는 제조예E'(Povidone K17 4 mg/mL)를 5℃, 25℃또는 40℃으로 5일간 정치 보존한 후, 천천히 기울여 수평으로 한 상태의 사진을 나타낸다.40℃보존의 것만 겔화하고 있는 것을 알 수 있다.
도 20a는 제조예M1 및 M2의 점도를 레오 미터에 의해 5℃, 25℃, 또는 40℃으로 측정한 결과를 나타낸다.
도 20b는 제조예M1 및 M2를 5℃, 25℃또는 40℃으로 5일간 정치 보존한 후, 천천히 기울여 수평으로 한 상태의 사진을 나타낸다.
도 2는 실시예 1로 얻을 수 있던 주사용 제제를 정치 후, 천천히 기울인 상태의 사진이다.
도 3은 실시예 1로 얻을 수 있던 주사용 제제를 정치 후, 한층 더 용기를 태핑(tapping) 해, 기울인 상태의 사진이다.
도 4a는 제조예A1~A6를 투명한 용기에 넣어 5℃로 5일간 정치 보존한 후, 천천히 기울여 수평으로 한 상태의 사진을 나타낸다.
도 4b는 제조예A1~A6를 투명한 용기에 넣어 25℃로 5일간 정치 보존한 후, 천천히 기울여 수평으로 한 상태의 사진을 나타낸다.
도 4c는 제조예A1~A6를 투명한 용기에 넣어 40℃으로 5일간 정치 보존한 후, 천천히 기울여 수평으로 한 상태의 사진을 나타낸다.
도 5a는 제조예A1~A6의 점도를 레오 미터에 의해 측정한 결과(측정 온도:5℃)를 나타낸다.
도 5b는 제조예A1~A6의 점도를 레오 미터에 의해 측정한 결과(측정 온도:25℃)를 나타낸다.
도 5c는 제조예A1~A6의 점도를 레오 미터에 의해 측정한 결과(측정 온도:40℃)를 나타낸다.
도 6는 제조예B의 점도를 레오 미터에 의해 5℃, 25℃, 또는 40℃으로 측정한 결과를 나타낸다.
도 7은 제조예C의 점도를 레오 미터에 의해 5℃, 25℃, 또는 40℃으로 측정한 결과를 나타낸다.
도 8은 제조예D의 점도를 레오 미터에 의해 5℃, 25℃, 또는 40℃으로 측정한 결과를 나타낸다.
도 9a는 제조예E의 점도를 레오 미터에 의해 5℃, 25℃, 또는 40℃으로 측정한 결과를 나타낸다. 도중, 5d는 5℃측정을, 25d는 25℃측정을, 40 d는 40℃측정을, 각각 가리킨다.
도 9b은 제조예E를 5℃, 25℃또는 40℃으로 5일간 정치 보존했을 때의 사진을 나타낸다.
도 9c는 제조예E를 5℃, 25℃또는 40℃으로 5일간 정치 보존한 후(즉, 도 9 b에 나타나는 각 제조예를), 천천히 기울여 수평으로 한 상태의 사진을 나타낸다.
도 10a는 제조예F1(Povidone K17 0.1 mg/mL) 및 F2(Povidone K17 4 mg/mL)의 점도를 레오 미터에 의해 5℃또는 25℃로 측정한 결과를 나타낸다. 도중, 5d는 5℃측정을, 25d는 25℃측정을, 각각 가리킨다.
도 10b는 제조예F1(Povidone K17 0.1 mg/mL) 및 F2(Povidone K17 4 mg/mL)를 5℃, 25℃또는 40℃으로 5일간 정치 보존했을 때의 사진을 나타낸다.
도 10c는 제조예F1(Povidone K17 0.1 mg/mL) 및 F2(Povidone K17 4 mg/mL)를 5℃, 25℃또는 40℃으로 5일간 정치 보존한 후(즉, 도 10 b에 나타나는 각 제조예를), 천천히 기울여 넘어뜨린 상태의 사진을 나타낸다.
도 11은 제조예G(400mg/mL 에틸 4-아미노벤조네이트), H(300mg/mL 후˚로후″콜) 및 I(300mg/mL 시로스타소″르)를, 제조 후 투명한 용기에 넣어 5℃, 25℃또는 40℃으로 5일간 정치 보존한 후, 천천히 기울여 수평으로 한 상태의 사진을 나타낸다.
도 12는 제조예G의 점도를 레오 미터에 의해 5℃, 25℃, 또는 40℃으로 측정한 결과를 나타낸다.
도 13은 제조예H의 점도를 레오 미터에 의해 5℃, 25℃, 또는 40℃으로 측정한 결과를 나타낸다.
도 14는 제조예I의 점도를 레오 미터에 의해 5℃, 25℃, 또는 40℃으로 측정한 결과를 나타낸다.
도 15는 제조예J의 점도를 레오 미터에 의해 5℃, 25℃, 또는 40℃으로 측정한 결과를 나타낸다. 도중, 5d는 5℃측정을, 25d는 25℃측정을, 40 d는 40℃측정을, 각각 가리킨다.
도 16은 제조예K제조예L, 비교예 200, 및 비교예 400을 래트의 종아리근중에 투여한 후의 평균피중농도대 시간 프로파일을 나타내는 그래프이다. (n=4, mean±S. D. )
도 17은 제조예A3~A6를, 레오 미터에 제공해 40℃으로 5분간 정치해, 그 후 25℃에 되돌리고 나서 점도 측정을 실시했을 때의 측정 결과를 나타낸다.
도 18은 제조예B 및 C를, 레오 미터에 제공해 40℃으로 5분간 정치해, 그 후 25℃에 되돌리고 나서 점도 측정을 실시했을 때의 측정 결과를 나타낸다. 또 해당 도 18에는, 시험예 2로 측정 온도 5℃또는 25℃로 점도 측정한 결과도 아울러 가리킨다.
도 19a는 제조예E 및 E'를, 레오 미터에 제공해 40℃으로 5분간 정치해, 그 후 25℃에 되돌리고 나서 점도 측정을 실시했을 때의 측정 결과를 나타낸다. 또, 제조예E'를, 시험예 3와 같이 5℃또는 25℃로 점도 측정한 결과도 가리킨다. 또 시험예 3으로 5℃또는 25℃로 제조예E를 점도 측정한 결과도 가리킨다.
도 19b는 제조예E'(Povidone K17 4 mg/mL)를 5℃, 25℃또는 40℃으로 5일간 정치 보존한 후, 천천히 기울여 수평으로 한 상태의 사진을 나타낸다.40℃보존의 것만 겔화하고 있는 것을 알 수 있다.
도 20a는 제조예M1 및 M2의 점도를 레오 미터에 의해 5℃, 25℃, 또는 40℃으로 측정한 결과를 나타낸다.
도 20b는 제조예M1 및 M2를 5℃, 25℃또는 40℃으로 5일간 정치 보존한 후, 천천히 기울여 수평으로 한 상태의 사진을 나타낸다.
본 발명의 주사용 제제는, 난용성 약물, 특정의 현탁화제(현탁화제A), 및 분산매를 포함한 조성물을 포함한다. 따라서, 이하, 본 발명의 주사용 제제에 대한 설명은 상기 조성물에 관한 설명에 상응한다. 예를 들면, 본 발명의 주사용 제제가 어떤 성분을 포함한다고 설명할 때, 그 것은 본 발명의 주사용 제제가 특정의 조성물을 포마하는 것을 의미하고, 해당 조성물이 해당 성분을 포함한다는 것을 의미한다.
이하에서, 난용성 약물은, 물에 용해하기 어려운 약물을 말하고, 일본 약전 16판에 따라 '지극히 녹기 어려운' 약물 또는 '거의 녹지 않는' 약물에 해당한다. 구체적으로는, 약물을 수중에 넣고(약물이 고형의 경우는 분말화한 후 수중에 위치할 수 있다), 20±5℃로 5분 마다 강하게 30초간 흔들어 섞을 때, 30분 이내의 용해도를 조사하였다. 약물 1g 또는 1mL를 녹이는데 필요로 하는 물이 1000 mL이상 10000 mL미만일 때 '지극히 녹기 어려운'약물이며, 10000 mL이상일 때 '거의 녹지 않는'약물이다.
본 발명의 주사용 제제에 함유 되는 난용성 약물로서는, 예를 들면 아리피프라졸 또는 그 염을 들 수 있다. 또, 그 외의 난용성 약물로서는, 예를 들면, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온(브렉시피프라졸이라고도 한다) 또는 그 염을 들 수 있다. 다른 예들은 레바미피드, 사이로스타졸, 프로부콜, 에틸 4-아미노벤조네이트 등을 포함한다. 또, 이것들은 염의 형태여도 괜찮다. 그 중에서, 아리피프라졸 또는 그 염 혹은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염이 바람직하다.
또, 상기 난용성 약물이 염의 형태를 나타내는 경우, 약리적으로 허용 되는 염이면 특히 한정되지 않는다. 예를 들면, 알칼리 금속염(예를 들면 나트륨염, 칼륨 염 등), 알칼리 토류 금속염(예를 들면 칼슘염, 마그네슘 염 등) 등의 금속염, 암모늄염, 탄산 알칼리 금속(예를 들면, 탄산 리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산 세슘등 ), 탄산수소알칼리 금속(예를 들면, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨등 ), 알칼리 금속 수산화물(예를 들면, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 세슘등 ) 등의 무기 염기의 염;N-(저급) 알킬 아민(예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-에틸 디이소프로필 아민등 ), 피리딘, 퀴놀린, 피페리진, 이미다졸, 피코린, 디메틸 아미노 피리딘, 디메틸아니린, N-(저급) 알킬-모르포린(예를 들면, N-메틸모르포린등 ), 1, 5-디아자비시클로[4.3.0]노넨 5(DBN), 1, 8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7(DBU), 1, 4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등의 유기 염기의 염;염산염, 브롬수소산염, 옥화 수소산염, 유산염, 질산염, 인산염등의 무기산의 염;기산염, 초산염, 프로피온산염, 슈우산염, 마론산염, 호박산염, 후말산염, 마레인산염, 유산염, 사과산염, 구연산염, 주석산염, 탄산염, 피크린산염, 메탄 설폰산염, 에탄 설폰산염, p-톨루엔 설폰산염, 글루타민산염, 파모산염 등의 유기산의 염 등을 들 수 있다. 여기서, '(저급) 알킬'이란, '탄소수 1~6의 알킬'을 의미한다.
본 발명의 주사용 제제중에 포함되는 난용성 약물이 아리피프라졸 또는 그 염인 경우의, 아리피프라졸 또는 그 염의 결정형로서는, 특히 제한되지 않는다. 아리피프라졸 또는 그 염은, 일수화물 형태(아리피프라졸 수화물 A), 및 다수의 무수 형태, 즉 무수 결정 B, 무수 결정 C, 무수 결정 D, 무수 결정 E, 무수 결정 F, 및 무수 결정 G의 형태로 존재하는 것이 알려져 있고 이것들은 모두, 본 발명의 주사용 제제에서의 아리피프라졸 또는 그 염으로서, 사용할 수가 있다. 그 중에서 일수화물 형태가 바람직하다.
상기의 난용성 약물은, 공지의 화합물이며, 시판의 것을 이용해도 좋다, 또, 공지의 제조 방법에 따라 용이하게 얻을 수 있다.
본 발명의 주사용 제제에서는, 분산매로서, 적어도 물이 포함되는 것이 바람직하다. 적어도 물을 포함한 분산매로서는, 예를 들면, 물, 또는 물과 유기용매의 수용성 용매가 매우 적합하게 이용된다. 여기서의 유기용매로서는, 물과 혼화성인 것, 예를 들면, 메타놀, 에탄올, 프로파놀, ISO 프로파놀등의 알코올;아세톤등의 케톤;테트라 히드로 프랑등의 에테르;디메틸 폼 아미드;혹은 그러한 2종 이상의 혼합물을 들 수 있고 그 중에서 알코올이 바람직하고, 에탄올이 특히 바람직하다. 상기 수용성 용매로 하는 경우의 물의 함유 비율은, 특히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 약 50 중량%이상으로 설정하는 것이 바람직하다.
보다 바람직하게는 분산매는 물이며, 멸균된 주사용 물을 이용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 주사용 제제에 포함되는 특정의 현탁화제(현탁화제A)는, 이하의(i) 및(ii)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 현탁화제이다.
(i) 폴리비닐피롤리돈
(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염
폴리비닐피롤리돈으로서는, K값(고유 점도(피켄챠의 K값))가, 약 10~ 약 90의 것이 바람직하고, 약 12~ 약 30의 것이 보다 바람직하고, 약 12~ 약 20의 것이 한층 더 바람직하다. 또, 폴리비닐피롤리돈의 평균 분자량로서는, 약 2, 000~ 약 700, 000이 바람직하고, 약 2, 000~ 약 40, 000이 보다 바람직하고, 약 2, 000~ 약 10, 000이 한층 더 바람직하다. 상기의 K값 및 평균 분자량의 범위를 가지는 폴리비닐피롤리돈을 이용하는 것으로, 난용성 약물의 현탁액의 정치시의 겔화를 바람직하게 형성해, 입자의 침강에 의한 케이킹을 바람직하게 억제할 수가 있고, 또, 보존 안정성이 뛰어난 주사용 제제를 바람직하게 제조할 수가 있는 등의 효과를 얻을 수 있다. 폴리비닐피롤리돈으로서는, 예를 들면, 포비돈 K12, 포비돈 K17, 포비돈 K25, 포비돈 K30등으로서 입수할 수가 있어 포비돈 K17가 가장 바람직하다. 이것들 각종의 폴리비닐피롤리돈은 1종 단독으로 이용해도 좋다, 또, 2종 이상 혼합해 이용해도 괜찮다.
폴리에틸렌 글리콜(매크로 골)로서는, 평균 분자량이 약 100~ 약 10, 000의 것이 바람직하고, 약 150~ 약 8, 000의 것이 보다 바람직하고, 약 200~ 약 5, 000의 것이 한층 더 바람직하고, 200~800의 것이 보다 더 바람직하다. 상기의 평균 분자량의 범위를 가지는 폴리에틸렌 글리콜을 이용하는 것으로, 입자의 침강에 의한 케이킹을 억제할 수가 있는, 보존 안정성이 뛰어난 주사용 제제를 제조할 수가 있는 등의 효과를 얻을 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜로서는, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 200, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 600, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 폴리에틸렌 글리콜 8000등으로서 입수할 수가 있어 폴리에틸렌 글리콜 400이 가장 바람직하다. 이것들 각종의 폴리에틸렌 글리콜은 1종 단독으로 이용해도 좋다, 또, 2종 이상 혼합해 이용해도 괜찮다.
카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염로서는, 카르복시메틸 셀룰로오스의 외, 카르복시메틸 셀룰로오스의 염으로서, 카르복시메틸 셀룰로오스의 알칼리 금속염 및 카르복시메틸 셀룰로오스의 암모늄염이 바람직하게 포함한다. 구체적으로는, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 리튬, 카르복시메틸 셀룰로오스 암모늄등의 염을 예시할 수 있어 그 중에서 카르복시메틸 셀룰로오스 및 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨이 바람직하고, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨이 특히 바람직하다. 이것들 각종의 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염은, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 조합해 이용할 수가 있다.
본 발명의 주사용 제제는, 제조 후, 당분간 정치하면, 높은 점성을 가져 유동성을 잃는다(즉, 겔화한다). 그러나, 일단 겔화한 주사용 제제는, 약한 충격을 받는 것(예를 들면, 교반, 쉐이킹, 탭핑(tapping), 외부로부터의 충격, 혹은 주사바늘에서 주사시의 압력등 )에 의해, 다시 유동성을 나타낸다. 한정적인 해석을 바라는 것은 아니지만, 이것으로부터, 본 발명의 주사용 제제는, 구조 점성을 나타낸다고 생각된다. 구조 점성이란, 비뉴턴 유동의 일종이며, 전단 응력이 증가하면 액체의 내부 구조가 약한 것으로부터 파괴되어 점성률이 감소해, 뉴턴 유동에 가까워지는 성질이다.
또 또 이 유동성을 나타내는 주사용 제제를, 재차 당분간 정치하면, 또 겔화해, 해당 겔상 주사용 제제도 약한 충격을 받는 것에 의해 다시 유동성을 나타낸다. 이와 같이, 본 발명의 주사용 제제는, 정치에 의해 겔화해, 약한 충격(교반, 쉐이킹등 )에 의해 유동성을 획득해, 재차 정치하면 또 겔화하는 성질을 나타낸다. 즉, 본 발명의 주사용 제제는, 틱소크로픽 성질(틱소크로피)도 가리킨다고 생각된다.
이러한 성질은, 레오 미터에 의해 주사용 제제의 점도를 측정하는 것으로 확인할 수가 있다. 레오 미터는 점토계의 발전형으로, 다양한 파라미터를 자유롭게 바꾸어, 조건 마다 정밀하게 점도를 측정할 수 있는 장치이다. 레오 미터를 이용해 전단 속도를 서서히 올리면서 본 발명의 주사용 제제의 점도를 측정하면, 본 발명의 주사용 제제는, 대체로, 서서히 점도가 저하한다. 레오 미터로서는, 회전식 레오 미터를 이용하는 것이 바람직하다. 해당 레오 미터로서는, 예를 들면 Discovery Hybrid Rheometer-2 (DHR-2) 또는 Discovery Hybrid Rheometer-3(DHR-3) (제조사:TA Instruments)를 포함한다.
특히, (α) 본 발명의 주사용 제제는, 정치에 의해 겔화하기 때문에, 난용성 약물 입자의 침강 와 케이킹이 억제되어 따라, 보존 안정성이 뛰어난 효과를 제공한다. 또 또(β) 겔화해도, 약한 충격에 의해 간단하게 유동성을 나타내게 되기 때문에, 사용시(주사시)에 간단하게 주사하는 것이 가능하다. 특히, 겔화한 주사용 제제(겔상 조성물)를, 시린지의 플런저를 밀어넣어 주사바늘로부터 배출시키는 것만으로, 유동성을 나타내는(콜로이드 용액상이 된다) 모아 두어 그대로 순조롭게 주사바늘로부터 배출시킬 수가 있다. 이 때문에, 주사시의 통증과 국소 장애도 비교적 적고, 근육내, 혹은, 피하에 양호하게 분산할 수 있다.
주사용 제제가 겔화할지의 여부(즉, 상기 제제가 상기(α)의 효과를 제공하는 지의 여부)는, 레오 미터로 측정하는 경우, 0.01~0.02s-1의 전단속도의 범위의 적어도 하나의 점에서 약 40 Pa·s 및 그 이상의 점도를 가지는지의 여부로 확인할 수가 있다. 즉, 0.01~0.02s-1의 전단속도의 범위의 적어도 하나의 점에서 약 40 Pa·s 및 그 이상의 점도를 가진다는 것은, 측정 대상인 주사용 제제가 유동성을 잃고 겔상이 되는 것을 나타낸다. 특히, 0.01~0.02s-1의 전단 속도에서 약 100 Pa·s이상의 점도를 가진다는 것은 측정된 주사용 제제가 확실히 유동성을 잃고 겔상이 되는 것을 나타낸다. 특히, 측정된 점도가, 전단 속도 0.01~0.02s-1의 범위의 적어도 하나의 점에서, 약 40~ 약 20000 Pa·s인 것이 바람직하고, 약 50~ 약 10000 Pa·s이면 보다 바람직하고, 약 75~ 약 5000 Pa·s이면 더욱 바람직하고, 약 100~ 약 3000 Pa·s가 되면 보다 더 바람직하다. 또 전단 속도 0.01~0.02s-1의 범위에서, 점도가 약 40 Pa·s이상(특히, 약 100 Pa·s이상)인 것이 바람직하고, 약 40~ 약 20000 Pa·s인 것이 보다 바람직하고, 약 50~ 약 10000 Pa·s인 것이 또 바람직하고, 약 75~ 약 5000 Pa·s인 것이 보다 더 바람직하고, 약 100~ 약 3000 Pa·s인 것이 특히 바람직하다.
또, 주사용 제제가 상기(β)의 효과를 제공하는지는, 레오 미터로 측정하는 경우, 900~1000 s-1의 전단속도 범위의 적어도 하나의 점에서 약 0.2 Pa·s이하의 점도를 가지는지의 여부로 확인할 수가 있다. 즉, 900~1000 s-1의 전단 속도에서 약 0.2 Pa·s 또는 그 이하의 점도를 가진다고 함은, 그 주사용 제제가 유동성을 획득해 콜로이드 용액상이 되는 것을 나타낸다. 또 전단 속도 900~1000 s-1의 범위의 적어도 하나의 점에서, 약 0.1 Pa·s 또는 그 이하의 점도를 가지는 것이 바람직하고, 약 0.05 Pa·s 또는 그 이하의 점도를 가지는 것이 보다 바람직하다. 또 또 전단 속도 900~1000 s-1의 범위에서, 점도가 약 0.2 Pa·s이하인 것이 바람직하고, 약 0.1 Pa·s이하인 것이 보다 바람직하고, 약 0.05 Pa·s이하인 것이 더욱 바람직하다.
주사용 제제가 겔화될지의 여부(즉, 상기 제제가 상기(α)의 효과를 제공하는 지의 여부)는, 특히, 레오 미터로 측정할 때, 25℃에서 점도 측정을 실시하는 경우에, 0.01~0.02s-1의 전단속도의 범위의 적어도 하나의 점에서 점도가 약 40 Pa·s이상의 값을 나타내는지에 의해 확인될 수가 있다. 즉, 25℃에서의 레오 미터에 의한 점도 측정으로, 0.01~0.02s-1의 전단 속도에서 약 40 Pa·s이상의 값이 측정된다고 하는 것은, 측정 대상인 주사용 제제가 유동성을 잃어 겔상이 되는 것을 나타낸다. 특히, 0.01~0.02s-1의 전단 속도에서 약 100 Pa·s이상의 값이 측정되면, 측정 대상인 주사용 제제가 확실히 유동성을 잃어 겔상이 되는 것을 나타낸다. 또 전단 속도 0.01~0.02s-1의 범위의 적어도 하나의 점에서, 약 40~ 약 20000 Pa·s의 값이 측정되는 것이 바람직하고, 약 50~ 약 10000 Pa·s의 값이 측정되는 것이 보다 바람직하고, 약 75~ 약 5000 Pa·s의 값이 측정되는 것이 또 바람직하고, 약 100~ 약 3000 Pa·s의 값이 측정되는 것이 보다 더 바람직하다. 또 또 전단 속도 0.01~0.02s-1의 범위에서, 점도가 약 40 Pa·s이상(특히, 약 100 Pa·s이상)인 것이 바람직하고, 약 40~ 약 20000 Pa·s인 것이 보다 바람직하고, 약 50~ 약 10000 Pa·s인 것이 또 바람직하고, 약 75~ 약 5000 Pa·s인 것이 보다 더 바람직하고, 약 100~ 약 3000 Pa·s인 것이 특히 바람직하다.
또, 주사용 제제가 상기(β)의 효과를 제공하는지는, 특히, 레오 미터에 의해 25℃에서 점도 측정을 실시하는 경우에, 900~1000 s-1의 전단속도 범위의 적어도 하나의 점에서 약 0.2 Pa·s이하의 점도를 가지는지의 여부로 확인할 수가 있다. 즉, 25℃에서의 레오 미터에 의한 점도 측정으로, 900~1000 s-1의 전단 속도에서 약 0.2 Pa·s 또는 그 이하의 점도를 가진다고 함은, 그 주사용 제제가 유동성을 획득해 콜로이드 용액상이 되는 것을 나타낸다. 또 전단 속도 900~1000 s-1의 범위의 적어도 하나의 점에서, 약 0.1 Pa·s 또는 그 이하의 점도를 가지는 것이 바람직하고, 약 0.05 Pa·s 또는 그 이하의 점도를 가지는 것이 보다 바람직하다. 또 또 전단 속도 900~1000 s-1의 범위에서, 점도가 약 0.2 Pa·s이하인 것이 바람직하고, 약 0.1 Pa·s이하인 것이 보다 바람직하고, 약 0.05 Pa·s이하인 것이 더욱 바람직하다.
또 이러한 전단 속도(0.01~0.02s-1및 900~1000 s-1)에서의 점도 측정은, 작은 전단 속도에서의 점도 측정으로부터 시작해, 서서히 전단 속도를 크게 하면서 차례차례 점도를 측정하는 것으로 실시하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 레오 미터를 이용해, 0.001~1000 s-1의 범위에서 차례차례 점도 측정하는 것이 바람직하다.
이와 같이 해, 겔상 조성물에 대해 차례차례 점도 측정한 결과를, 횡축(x축)을 전단 속도(s-1), 세로축(y축)을 점도(Pa·s)으로서 플롯하면, 대체로 감소하는 그래프가 그려진다. 상기의 내용을, 해당 그래프를 이용해 다시 설명하면 , 예를 들면, 0.01~0.02s-1의 전단속도의 범위의 적어도 하나의 점에서 40 Pa·s 이상의 점도를 가진다는 것은, 0.01≤x≤0.02의 범위에서, 해당 그래프의 적어도 일부가 y≥40을 충족시키는 것을 의미한다고 말할 수 있다. 또, 예를 들면, 전단 속도 0.01~0.02s-1의 범위에 대해 점도가 40 Pa·s 이상이라는 것은, 0.01≤x≤0.02의 범위에서, 해당 그래프의 전체가 y≥40을 충족시키는 것을 의미한다고 말할 수 있다. 또, 예를 들면, 900~1000 s-1의 전단속도 범위의 적어도 하나의 점에서 약 0.2 Pa·s 또는 그 이하의 점도를 가진다는 것은, 900≤x≤1000의 범위에서, 해당 그래프의 적어도 일부가 y≤0.2를 충족시키는 것을 의미한다고 말할 수 있다. 또, 예를 들면, 전단 속도 900~1000 s-1의 범위에서, 점도가 약 0.2 Pa·s이하라는 것은, 900≤x≤1000의 범위에서, 해당 그래프의 전체가 y≤0.2를 충족시키는 것을 의미한다고 말할 수 있다.
또 레오 미터로서는, 예를 들면 Discovery Hybrid Rheometer-2 (DHR-2) 또는 Discovery Hybrid Rheometer-3(DHR-3) (제조사:TA Instruments)를 이용할 수가 있다.
본 발명의 주사용 제제가, 상기(α) 및(β)의 효과를 제공할 수 있는 큰 이유중 하나는, 난용성 약물과 상기 특정의 현탁화제(현탁화제A)를 조합해 사용하는 것에 있다. 즉, 난용성 약물의 현탁화제는 매우 다종 다양한 것이 알려져 있지만, 대부분의 현탁화제는, 상기(α) 및(β)의 효과를 이루어내는 조성물을 제공하지 못하고; 상기 현탁화제A가, 상기(α) 및(β)의 효과를 제공하는 주사용 제제를 얻기 위하여 지극히 매우 적합하다. 따라서, 난용성 약물 및 분산체에 현탁화제A를 조합해 현탁액을 제조해, 그 점도를 측정해 상기 조건을 충족시키는 현탁화제를 선택함으로써 본 발명의 주사용 제제가 얻어질 수 있다.
상기(α) 및(β)의 효과를 얻기 위한, 그 외에 중요한 인자으로서, 난용성 약물의 입자경이나 농도를 들 수 있다.
본 발명의 주사용 제제에 포함되는 난용성 약물의 평균 1차 입자경은, 통상 약 0. 5~ 약 100μm이며, 약 0. 5~50μm가 바람직하고, 약 0. 5~ 약 30μm가 보다 바람직하고, 약 1~ 약 20μm가 한층 더 바람직하고, 약 1~ 약 10μm가 보다 더 바람직하고, 약 1~ 약 5μm가 그 중에서도 바람직하고, 약 2~ 약 5μm가 특히 바람직하다. 또, 난용성 약물의 평균2차 입자경은 평균 1차 입자경의 3배 이하인 것이 바람직하고, 2배 이하인 것이 더욱 바람직하다.
또 상기“1차 입자경”와는, 응집하지 않고 하나 하나의 입자가 뿔뿔이 흩어지게 된 상태에서의 입자경을 의미해, “평균 1차 입자경”은, 레이저 회절 산란법에 따라 측정되는 평균 1차 입자의 입도 분포로부터 계산되는 체적 평균 직경으로부터 계산된다. 본 발명에서는 평균 1차 입자경은, 주사용 제제를 수용매중에서 순환시켜, 초음파 조사를 실시하는 조건하에서 측정된다. 또, “2차 입자경”와는, 입자가 응집하고 있는 상태의 입자경을 의미해, “평균2차 입자경”은, 레이저 회절 산란법에 따라 측정되는 평균2차 입자의 입도 분포로부터 계산되는 체적 평균 직경으로부터 계산된다. 숙원 발명에서는 평균2차 입자경은, 초음파 조사를 실시하지 않고, 주사용 제제를 수용매중에서 순환시켜 측정된다.
레이저 회절 산란법에 따르는 평균 입자경의 측정에는, 예를 들면 SALD-3000J (제조사:Shimadzu Corporation)를 이용할 수가 있다.
평균2차 입자경이 평균 1차 입자경보다 더 작지 않다(측정 오차 범위를 제외하면). 본 발명의 주사용 제제에는, 평균 1차 입자경과 평균2차 입자경의 값이 거의 같은(즉, 입자의 응집이 거의 일어나지 않는다) 난용성 약물을 포함하는 주사용 제제도 포함된다. 초음파 조사등의 특정의 조작(2차 입자를 1차 입자로 하는 조작)을 실시하지 않는 이상 평균 1차 입자경보다 평균2차 입자경이 큰 것이 바람직하다.
난용성 약물의 평균 1차 입자경을 1μm이상으로 설정함으로써, 주사제로 이용했을 경우에, 장기간 유지되는 방출특성을 나타내는 효과를 바람직하게 얻을 수 있다. 또, 상기 난용성 약물의 평균 1차 입자경을 100μm이하, 바람직하게는 50μm이하, 보다 바람직하게는 30μm이하, 한층 더 바람직하게는 10μm이하, 특히 바람직하게는 2~5μm로 설정하는 것이, 본 발명의 조성물을 제조할 때, 또는 제조 후부터 환자에게 투여할 때까지, 난용성 약물의 침강이 억제되는 점, 주사시에 주사바늘의 힐를 방지할 수가 있는 점에서도 바람직하다.
앞에서 본 평균 1차 입자경을 가지는 난용성 약물의 제조 방법로서는, 습식 분쇄 방법이 바람직하다. 습식 분쇄 방법으로서는, 습식 볼밀링(wet ball milling)이나 고압 균일화 분쇄(high pressure homogenization), 고전단 균일화(high shear homogenization) 등이 바람직하다. 상기 분쇄 방법에 추가하여, 다른 저 및 고에너지 밀(예를 들면, 롤러 제분기)도 사용할 수가 있다.
그 외의 방법로서는, 제어된 결정화법(controlled crystallization) 등을 들 수 있다.
또, 앞에서 본 평균 1차 입자경을 가지는 난용성 약물의 제법로서는, 예를 들면, Bristol-Meyers Squibb 사에 의해 출원된 충돌 제트 결정화 방법(impinging jet crystallization method, (JP2007-509153호 참조)나 오오츠카 제약 주식회사에 의해 출원된 고압 균일화를 이용한 습식 분쇄 방법(특허출원 2007-200088호 참조) 등을 들 수 있지만, 오오츠카 제약 주식회사에 의해 출원된 고압 균일화를 이용한 습식 분쇄 방법(특히 2 단계 습식 분쇄 방법)이 보다 바람직하다.
본 발명의 주사용 제제중에 포함되는 난용성 약물의 농도로서는, 약 200~ 약 600 mg/mL가 바람직하고, 약 200~ 약 500 mg/mL가 보다 바람직하고, 약 200~ 약 480 mg/mL가 한층 더 바람직하고, 약 250~ 약 450 mg/mL가 보다 더욱 바람직하다.
상기 현탁화제A가 포함되어 난용성 약물이 상기의 평균 입자경 및 농도 조건을 충족시키는 경우에, 한층 더 바람직하고 상기(α) 및(β)의 효과가 제공된다.
본 발명의 주사용 제제중에 포함되는 현탁화제A(상기(i) 또는(ii))의 농도로서는, 약 0.05~ 약 150 mg/mL가 바람직하고, 약 0.1~ 약 100 mg/mL가 보다 바람직하고, 약 0.2~ 약 50 mg/mL가 더욱 바람직하다.
본 발명의 주사용 제제중에, 현탁화제A으로서 상기(i) 및(ii)이 포함되는 경우, 그 합계 농도는, 약 0.05~ 약 150 mg/mL가 바람직하고, 약 0.1~ 약 100 mg/mL가 보다 바람직하고, 약 0.2~ 약 50 mg/mL가 더욱 바람직하다.
본 발명의 주사용 제제는, 본 발명의 효과를 해치지 않는 이상 상기 난용성 약물, 현탁화제A, 및 분산매 이외에도, 현탁화제A 이외의 현탁화제(이하, 현탁화제B로 표기한다), 완충제, pH조정제, 부형제, 윤활제, 가소제, 분해제, 결합제, 계면활성제, 보존제, 방향제, 등 긴장제등의 첨가제를 적당히 포함해도 괜찮다.
이러한 첨가제로서는, 예를 들면, JP2007-509148A호에 개시된 것을 이용할 수가 있다.
현탁화제B으로서 사용되는 매우 적합한 현탁화제로서는, 여러 가지의 폴리머, 저분자량 올리고머, 천연 프로덕트(natural products), 및 계면활성제(비이온성 및 이온성 계면활성제를 포함한다), 예를 들면, 세틸 피리디니움 클로라이드, 젤라틴, 카세인, 레시틴(인지질), 덱스트란, 글리세롤, 아카시아 고무, 콜레스테롤, 트라가칸트, 스테아린산, 염화 벤잘코니움, 스테아린산칼슘, 모노스테아린산글리세롤, 세토스테아릴알콜, 세토마크로골 유화 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시 에틸렌 알킬 에테르(예를 들면, 세토마크로골 1000과 같은 매크로 골 에테르), 폴리옥시 에틸렌 캐스토 유도체(polyoxyethylene castor oil derivatives);드데시르트리메치르안모니움브로미드, 폴리옥시 에틸렌 스테어 레이트, 콜로이달 이산화 규소, 인산염, 도데실 황산나트륨, 메틸 셀룰로오스, 히드록시 에틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸-셀룰로오스 프탈레이트, 비결정성 셀룰로오스(noncrystalline cellulose), 규산 마그네슘 알루미늄, 새 에탄올 아민, 폴리비닐 알코올(PVA), 에틸렌옥사이드 및 포름알데히드 와의 4-(1, 1, 3, 3-테트라 메틸 부틸)-페놀 폴리머(티록사폴(tyloxapol), 수페리온(superione), 및 트리톤(triton)으로서도 공지), 포로키사민(예를 들면, Tetronic 908(등록상표), Poloxamine 908(등록상표)으로서도 공지, 이것은, 에틸렌 디아민에의 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌옥사이드의 연속 부가로부터 유도되는 4 관능성 블록 코폴리머이다(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N. J. ));하전된 인 지방질(charged phospholipid), 예를 들면, 디미리스토일 포스파티딜 글리리세롤, 디옥틸 술포 석시네이트(DOSS);Tetronic 1508(등록상표)(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation), 술포 호박산 나트륨의 지아르키르에스텔(예를 들면, Aerosol OT(등록상표), 이것은 술포 호박산 나트륨의 디옥틸 에스테르이다(American Cyanamid));Duponol P(등록상표), 이것은 라우릴 황산나트륨인(DuPont);Tritons X-200(등록상표), 이것은 아르키르아리르포리에이테르스르호네이트인(Rohm and Haas);Crodestas F-110(등록상표), 이것은 스크로스스테아레이트 및 스크로스지스테아레이트의 혼합물이다(Croda Inc. );p-ISO 노닐 페녹시 폴리-(그리시드르), Olin-10 G(등록상표) 또는 Surfactant 10-G(등록상표)으로서도 공지(Olin Chemicals, Stamford, Conn. );Crodestas SL-40(등록상표)(Croda, Inc. );및 SA9OHCO, 이것은 C18H37CH2(CON(CH3))-CH2(CHOH) 4(CH2OH) 2이다(Eastman Kodak Co. );십 노이 루 N-메치르그르카미드;n-디실-β-D-그르코피라노시드;n-디실-β-D-마르트피라노시드;n-도데실-β-D-그르코피라노시드;n-도데실-β-D-마르트시드;헤프타노이르 N-메치르그르카미드;n-헵틸-β-D-그르코피라노시드;n-헵틸-β-D-치오그르코시드;n-헥실-β-D-그르코피라노시드;노나노이르N-메치르그르카미드;n-노닐-β-D-그르코피라노시드;오크타노이르N-메치르그르카미드;n-옥틸-β-D-그르코피라노시드;옥틸-β-D-치오그르코피라노시드등을 들 수 있다.
이러한 현탁화제B는, 공지의 약학적부형제이며, 그리고 the American Pharmaceutical Association 및 The Pharmaceutical Society of Great Britain에 의해 공동 발행된 the Handbook of Pharmaceutical Excipients에 상세하게 기재되어 있고(The Pharmaceutical Press, 1986), 참조에 의해 구체적으로 조 붐비어진다. 상기 현탁화제B는, 시판되고 있어 또, 해당 분야에 있어 공지의 기술에 의해 제조할 수가 있다.
현탁화제B의 농도로서는, 예를 들면 약 0.1~ 약 50 mg/mL가 바람직하고, 약 0.1~ 약 20 mg/mL가 보다 바람직하고, 약 0.3~ 약 15 mg/mL가 한층 더 바람직하다.
또, (i) 폴리비닐피롤리돈에 추가하여 폴리에틸렌 글리콜을 혼합해 이용하는 일도 바람직하고, 이 경우, 폴리비닐피롤리돈의 농도로서는, 약 0.1mg/mL이상이 바람직하고, 약 0.1~ 약 100 mg/mL가 보다 바람직하다. 또, 이 경우, 폴리에틸렌 글리콜의 농도로서는, 약 0.05~ 약 100 mg/mL가 바람직하고, 약 0.1~ 약 50 mg/mL가 보다 바람직하다. 또 폴리에틸렌 글리콜으로서 폴리에틸렌 글리콜 400을 이용하는 경우, 폴리에틸렌 글리콜 400의 농도로서는, 약 0.1~ 약 100 mg/mL가 바람직하고, 약 0.1~ 약 10 mg/mL가 보다 바람직하고, 약 0. 5~ 약 5 mg/mL가 한층 더 바람직하다. 또, 폴리에틸렌 글리콜 4000을 이용하는 경우, 폴리에틸렌 글리콜 4000의 농도로서는, 약 0.1~ 약 40 mg/mL가 바람직하다.
현탁화제A으로서(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염을 이용하는 경우에 대해서는, 폴리에틸렌 글리콜의 농도로서는, 약 0.05~ 약 2 mg/mL가 바람직하고, 약 0.1~ 약 1 mg/mL가 보다 바람직하다.
또, (i) 폴리비닐피롤리돈에 추가하여 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염을 혼합해 이용하는 경우나, 현탁화제A으로서(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염을 이용하는 경우에 대해서는, 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염의 농도로서는, 약 0. 5~50 mg/mL가 바람직하고, 1~30 mg/mL가 보다 바람직하고, 2~20 mg/mL가 한층 더 바람직하다.
카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염을 포함하는 것으로, 제조시에 점도 증가를 억제하고 얻는다. 이 때문에, 효율적으로 아리피프라졸 또는 그 염등의 난용성 약물을 분쇄해 소망한 입경으로 하는 것이 가능해져 바람직하다. 또, 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것으로, 얻을 수 있는 주사용 제제를 장기간 보존했을 경우에, 이수가 방지 될 수 있는 것으로부터 바람직하다.
분산매는, 앞에서 본 난용성 약물의 함유 비율의 범위가 되도록, 적당량 함유 된다. 예를 들면, 최종적으로, 주사용 제제 전체의 양이 약 0.2~ 약 5.0 mL, 보다 구체적으로는, 약 0.4~ 약 3.0 mL, 한층 더 구체적으로는, 약약 0. 5~ 약 2.0 mL에 제조된다.
또, 난용성 약물 및 분산매 및 현탁화제A를 이용해 제조한 조성물(주사용 제제)이, 정치해 겔화하지 않는 경우여도, 가열 처리(에이징 처리)를 실시하는 것으로, 겔화 시킬 수가 있다. 그리고, 이 경우여도, 본 발명의 효과가 바람직하고 주 될 수 있는 것은, 본 발명의 주사용 제제로서 바람직하게 이용할 수가 있다. 즉, 이와 같이 해 겔화 시킨 주사용 제제여도, 상기의 조건, 특히, 25℃에서 레오 미터로 측정할 때, 적어도, 0.01~0.02s-1의 전단속도의 범위의 적어도 하나의 점에서 40 Pa·s 또는 그 이상의 점도를 가지며 900~1000 s-1의 전단속도 범위의 적어도 하나의 점에서 0.2 Pa·s 또는 그 이하의 점도를 가진다고 하는 조건을 충족시키는 주사용 제제는, 본 발명의 주사용 제제로서 매우 적합하게 이용할 수가 있다. 예를 들면, 정치시의 온도 조건을 조금 비싸게 설정함으로써, 혹은, 일시적으로 높은 온도로 정치한 후, 상온(25℃정도)으로 정치 보존함으로써, 주사용 제제의 겔화를 바람직하게 촉진시켜, 본 발명의 주사용 제제를 제조할 수 있다.
에이징 처리는, 예를 들면 약 30℃이상(바람직하게는 30~70℃정도, 보다 바람직하게는 40℃~60℃정도, 한층 더 바람직하게는 45~55℃정도)으로 몇분부터 몇일(예를 들면 바람직하게는 5분 ~5 일정도, 보다 바람직하게는 1시간~3 일정도, 한층 더 바람직하게는 12시간~24시간 정도) 가열하는 것으로 실시할 수가 있다. 다만, 90℃이상의 온도로 가열하면, 수분이 증발해 버리는 것으로부터, 바람직하지 않다. 또 에이징 처리에 의해, 난용성 약물의 2차 입자경이 커지는 경향이 있지만, 에이징 처리를 했다고 해도, 상기대로, 난용성 약물의 평균2차 입자경이 평균 1차 입자경의 3배 이하 정도인 것이 바람직하고, 2배 이하 정도인 것이 더욱 바람직하다.
또, 주사용 제제가 동결해 버릴수록 낮은 온도로 정치하는 일도 바람직하지 않다.
상기로부터 이해할 수 있도록, 본 발명의 주사용 제제를 정치해 겔화시키는 경우, 정치 온도는 약 5~70℃정도가 바람직하고, 20~70℃정도가 보다 바람직하고, 25℃~65℃정도가 한층 더 바람직하다.
또, 정치 시간은, 겔화시키는 주사용 제제량이나 정치 온도에도 밤이, 겔화하는데 필요한 시간 이상이면 좋다, 예를 들면, 5분 이상이 바람직하고, 10분 이상이 보다 바람직하고, 30분 이상이 한층 더 바람직하고, 1시간 이상이 보다 더 바람직하다.1시간 이상에 대해서는, 4시간 이상이 바람직하고, 12시간 이상이 보다 바람직하고, 24시간 이상이 한층 더 바람직하다. 또, 상한도 특히 한정은 되지 않지만, 예를 들면 몇일(2, 3, 4또는 5일) 정도를 포함한다.
또 상술한 것처럼, 해당 정치의 사이(바람직하게는 최초)에 상기 에이징 처리를 집어 넣을 수도 있다.
본 발명의 주사용 제제에는, 등 장화제를 첨가할 수가 있다. 등 장화제로서는, 특히 한정되는 것은 아니지만, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 만니토르, 글리세린, 소르비톨, 포도당, 자일리톨, 트레할로스, 마르토스, 멀티 사용료등을 들 수 있어 이러한 1종 및 2종 이상을 사용할 수 있고 온다. 염화 나트륨이 한층 더 바람직하다. 등 장이 되는 첨가량을 배합하는 것이 바람직하다.
완충제는, 현탁액의 pH를, 약 6~ 약 8, 바람직하게는 약 7에 조정하는 양으로 사용된다. 이러한 pH를 달성하기 위해서, 통상, 완충제의 농도는, 그 종류에 응해 적당 설정되지만, 약 0.02~ 약 2 mg/mL가 바람직하고, 약 0.03~ 약 1 mg/mL가 보다 바람직하다.
완충제의 구체적인 예로서는, 인산 나트륨, 인산 수소1 나트륨, 인산 수소2 나트륨, 인산 칼륨, 및 그러한 수화물, 및 TRIS 완충제등으로부터 선택되는 1종 혹은 2종 이상의 혼합물을 들 수 있지만, 이것들로 한정되는 것은 아니다. 인산 나트륨, 인산 수소1 나트륨, 인산 수소2 나트륨 및 이러한 수화물이 바람직하다.
pH조정제는, 난용성 약물의 수성 현탁액의 pH를, 약 6~ 약 7. 5의 범위, 바람직하게는 약 7에 조정하는 양으로 사용되어 본 발명의 주사용 제제의 pH에 의존해, 산 또는 염기가 이용된다. 주사용 제제의 pH를 낮게 하는 경우에는, 산성 pH조정제, 예를 들면, 염산, 초산등이 사용되어 바람직하게는 염산이 사용된다. pH를 높게 할 필요가 있는 경우에는, 알칼리성 pH조정제, 예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산칼슘, 산화 마그네슘, 수산화 마그네슘등이 사용되어 바람직하게는 수산화 나트륨이 사용된다. pH조정제는 1종 단독으로 또는 2종 이상을 조합해 이용할 수가 있다.
본 발명의 주사용 제제의 제조 방법로서는, 특히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 난용성 약물, 현탁화제A, 분산매, 및 필요에 따라서 첨가제를 혼합하는 것에 의해 제조된다. 보다 구체적으로는, 현탁화제A, 분산매, 및 필요에 따라서 첨가제를 혼합해, 얻을 수 있는 수송체 용액 와 난용성 약물을 혼합해, 한층 더 앞에서 본 방법에 따라, 습식 분쇄를 실시하는 것에 의해 본 발명의 주사용 제제를 얻을 수 있다.
또 주사용 제제의 겔화가 시작되는 것을 방지하기 위해(때문에), 제조시의 온도는 저온(예를 들면 2~10℃정도, 특히 5℃전후)으로 하는 것이 바람직하다.
앞에서 본 방법에 따라, 소망한 평균 입자경을 가지는 난용성 약물을 포함한 보존 안정성을 가지는 주사용 제제를 얻을 수 있다.
본 발명의 주사용 제제는, 바람직하게는 1개월 1회 투여, 2개월 1회 투여, 또는 3개월 1회 투여하는 제제으로서 적당 제조된다. 주사용 제제는, 바람직하게는 근육내 투여되지만, 피하 주사도 이와 같이 허용 된다.
특히 본 발명의 주사용 제제중에 포함되는 난용성 약물이 아리피프라졸 또는 그 염인 경우에는, 해당 주사용 제제는, 예를 들면, 사람 환자에 있어서의, 정신분열증 및 관련 장애(예를 들면, 쌍극성 장애, 치는, 인지증등)를 치료, 혹은 증상의 재발을 예방하기 위해서 바람직하게 사용된다.
본 발명의 주사용 제제는, 상기와 같이, 특정의 현탁화제A를 포함하는 것으로, 제조 후부터 환자에게로의 투여시까지의 사이에 있어서, 난용성 약물의 침강에 의한 케이킹이 억제된 보존 안정성이 뛰어나 주사시에는 시린지 와 가는 주사바늘로부터 순조롭게 배출할 수 있는 주사용 제제다.
특히, 본 발명의 주사용 제제가 구조 점성을 나타내는 경우에는, 제조 직후는 유동성을 나타내는 콜로이드 용액상의 형태를 취한다(그림 1 참조). 해당 콜로이드 용액상의 주사용 제제를 정치하면, 겔상에 상태 변화해, 천천히 기울였을 경우에서도, 유동성을 나타내지 않는다(그림 2 참조). 해당 겔상에 상태 변화한 주사용 제제는, 장시간 방치해도 난용성 약물의 입자끼리가 침강에 의한 케이킹을 하지 않고, 안정되어 있다. 또, 겔상의 주사용 제제는, 교반, 쉐이킹, tapping, 외부로부터의 충격 또는 주사바늘로부터 밀어 내 압력등에 의해 신속하게 콜로이드 용액상으로 상태 변화한다(그림 3 참조). 해당 콜로이드 용액상의 주사용 제제는, 난용성 약물이 침강에 의한 케이킹이 없고, 균일하게 분산되어 제조시의 주사용 제제가 재현 되고 있다.
한정적인 해석을 바라는 것은 아니지만, 이러한 주사용 제제가 가지는 구조 점성 및 치키소트로피는, 이하의 메카니즘에 의해 생기고 있는 것 와 추측된다.
상기 주사용 제제는, 분산매중에서, 난용성 약물의 입자 와 일부의 현탁화제A가 부착한 구조를 가지고 있는 것 와 생각된다. 그 때문에, 해당 부착한 현탁화제A에 의해, 난용성 약물의 입자간끼리에게 상호작용을 나타낸다.
난용성 약물의 입자의 표면에 부착한 현탁화제A의 분자간, 또는 난용성 약물의 입자의 표면에 부착한 현탁화제A분자 와 부착하지 않고 분산매중에 존재하고 있는 현탁화제A분자 와의 사이, 혹은 난용성 약물의 입자의 입자간으로, 분자간 및 입자간 상호작용이 일해, 네트워크 구조가 구축되는 것 와 생각된다. 해당 네트워크 구조에 의해, 해당 주사용 제제는, 겔상으로 상태 변화하는 것 와 생각된다.
상기 네트워크 구조가 구축된 현탁화제A에 의한 분자간 상호작용은, 약한 결합력이다. 그 때문에, 교반, 쉐이킹, tapping, 외부로부터의 충격 또는 주사바늘로부터의 밀어내기 압력등에 대해서, 해당 네트워크 구조는 무너져 결과적으로, 겔상의 주사용 제제는 콜로이드 용액으로 상태 변화한다. 또 주사용 제제가 콜로이드 용액상태인 경우, 정치한다고 상기의 네트워크 구조가 재구축 되기 때문에, 다시, 겔상으로 상태 변화한다.
본 발명의 주사용 제제는, 그대로, 바이알이나 시린지에 충전할 수가 있는 점도 큰 이점이다.
예를 들면, 종래의 아리피프라졸 또는 그 염의 투여 형태로서는, 아리피프라졸 또는 그 염을 유효 성분으로서 포함한 현탁액을 제조해, 한층 더 해당 현탁액을 바이알내에서 동결건조 해, 사용시에, 주사용액을 바이알에 주입해, 시린지로 빨아내, 환자에게 투여한다고 하는 형태를 와는 있었다.
본 발명의 사용 형태에서는, 주사용 제제로서, 그대로 바이알 또는 시린지에 충전해 이용하기 때문에, 주사용 제제의 제조 과정에서 동결건조를 실시할 필요가 없고, 간편하게 제조할 수가 있다.
특히, 본 발명의 주사용 제제는, 시린지에 그대로 충전하는 것으로, 프리필드 시린지로서 사용하는 것이 가능하다. 이 경우, 시린지의 구조가 심플 와 되어, 한편 소형 경량화가 가능해진다. 또, 시린지에 본 발명의 주사용 제제를 충전했을 경우는, 바람직한 사례에서는, 시린지를 쉐이킹 할 필요도 없고, 시린지의 플런저 로드를 눌러, 본 발명의 주사용 제제를 주사바늘을 통해 주사함으로써, 콜로이드 용액상태의 현탁액이 투여 가능하게 된다. 임상상, 매우 편리성 및 조작성이 뛰어난 프리필드 시린지의 제공이 가능하게 되어, 의료상·산업상 지극히 유용하다. 이러한 프리필드 시린지를 제조하기에 즈음해서는, 예를 들면 상기와 같이 주사용 제제를 제조한 후, 해당 주사용 제제를 시린지에 프리필드 해, 상기와 같이 정치 보존해 주사용 제제를 겔화 시킬 방법이 바람직하게 포함한다. 또 본 발명은, 해당 프리필드 시린지를 갖춘 킷도 포함한다.
또 숙원 발명의 주사용 제제에 이용하는 난용성 약물로서는, 아리피프라졸 또는 그 염, 혹은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염, 이 특히 매우 적합하다. 따라서, 이하, 난용성 약물로서 아리피프라졸 또는 그 염을 포함한 주사용 제제, 혹은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을 포함한 주사용 제제의 한층 더 바람직한 모양에 대해, 상술한다. 다만, 이하의 기재에 의해 특히 한정되지 않는 한은, 난용성 약물로서 아리피프라졸 또는 그 염을 포함한 주사용 제제, 혹은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을 포함한 주사용 제제에 대해서도, 지금까지의 상기 설명이 들어맞는다.
아리피프라졸 또는 그 염을 포함한 본 발명의 주사용 제제는, 아리피프라졸 또는 그 염, 물, 및 이하의(i) 및(ii)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 현탁화제
(i) 폴리비닐피롤리돈
(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염
을 포함하고,
아리피프라졸 또는 그 염의 평균 1차 입자경이 0. 5~30μm이며, 아리피프라졸 또는 그 염의 농도가 200~600 mg/mL인, 조성물인 것이 바람직하다.
특히, 본 발명의 주사용 제제가 아리피프라졸 또는 그 염을 포함한 경우(이하, '본 발명의 아리피프라졸 주사용 제제'라고도 말하기)에는, 아리피프라졸 또는 그 염의 농도는 중요하고, 200~600 mg/mL를 빗나간 농도에 있어서, 상기(α) 및(β)의 효과를 제공하는 주사용 제제를 제조하는 것은 어렵고, 특히 100 mg/mL이하의 농도에 대해서는, 비록 현탁화제A를 이용했다고 해도(또 에이징 처리를 실시했다고 해도) 겔화하는 주사용 제제를 제조하는 것은 곤란하다. 따라서, 본 발명의 주사용 제제가 아리피프라졸 또는 그 염을 포함한 경우에는, 특정의 현탁화제(현탁화제A) 및 특정의 농도(200~600 mg/mL, 보다 바람직하게는 250~450 mg/mL) 의 편성이 특히 중요하다. 또 본 발명의 주사용 제제가 아리피프라졸의 염을 포함한 경우, 해당 농도는 아리피프라졸 환산의 농도인 것이 바람직하다.
또, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을 포함한 본 발명의 주사용 제제는, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염, 물, 및 이하의(i) 및(ii)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 현탁화제
(i) 폴리비닐피롤리돈
(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염
을 포함하고,
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염의 평균 1차 입자경이 0. 5~30μm이며, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염의 농도가 200~600 mg/mL인, 조성물인 것이 바람직하다.
특히, 본 발명의 주사용 제제가 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을 포함한 경우(이하, '본 발명의 brexpiprazole 주사용 제제'라고도 말하기)에는, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염의 농도는 중요하고, 200~600 mg/mL를 빗나간 농도에 있어서, 상기(α) 및(β)의 효과를 제공하는 주사용 제제를 제조하는 것은 어렵고, 특히 100 mg/mL이하의 농도에 대해서는, 비록 현탁화제A를 이용했다고 해도(또 에이징 처리를 실시했다고 해도) 겔화하는 주사용 제제를 제조하는 것은 곤란하다. 따라서, 본 발명의 주사용 제제가 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을 포함한 경우에는, 특정의 현탁화제(현탁화제A) 및 특정의 농도(200~600 mg/mL, 보다 바람직하게는 250~450 mg/mL) 의 편성이 특히 중요하다. 또 본 발명의 주사용 제제가 brexpiprazole의 염을 포함한 경우, 해당 농도는 brexpiprazole 환산의 농도인 것이 바람직하다.
본 발명의 아리피프라졸 주사용 제제, 또는 brexpiprazole 주사용 제제에 있어서, 현탁화제A으로서 상기(i) 폴리비닐피롤리돈이 포함되는 경우, 폴리비닐피롤리돈의 농도는 0.1~100 mg/mL가 바람직하고, 1~50 mg/mL가 보다 바람직하고, 2~20 mg/mL가 한층 더 바람직하다.
또, 본 발명의 아리피프라졸 주사용 제제 또는 brexpiprazole 주사용 제제가, 현탁화제A으로서(i) 폴리비닐피롤리돈을 포함하고, 한층 더 다른 현탁화제도 포함한 경우에는, 해당 다른 현탁화제로서는, 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나종이 포함되는 것이 바람직하다. 즉, 이러한 본 발명의 주사용 제제는, 현탁화제A으로서(i) 폴리비닐피롤리돈을 포함하고, 한층 더 다른 현탁화제도 포함한 경우에는, 현탁화제으로서, 이하의(i-1)~(i-3) 중 어느 하나의 항에를 포함하는 것이, 보다 바람직하다.
(i-1) 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리에틸렌 글리콜
(i-2) 폴리비닐피롤리돈, 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염
(i-3) 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염
또 이러한 본 발명의 주사용 제제는, (i-1)~(i-3)의 머지않아를 포함한 경우에 대해도, 폴리비닐피롤리돈의 농도는, 상기대로, 0.1~100 mg/mL가 바람직하고, 1~50 mg/mL가 보다 바람직하고, 2~20 mg/mL가 한층 더 바람직하다. (i-1) 또는(i-3)냄새나서는, 폴리에틸렌 글리콜의 농도는, 약 0.05~ 약 100 mg/mL가 바람직하고, 약 0.1~ 약 50 mg/mL가 보다 바람직하다. (i-2) 또는(i-3)냄새나서는, 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염의 농도는, 약 0. 5~50 mg/mL가 바람직하고, 1~30 mg/mL가 보다 바람직하고, 2~20 mg/mL가 한층 더 바람직하다.
카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염을 포함하는 것으로, 제조시에 점도 증가를 억제하고 얻는다. 이 때문에, 효율적으로 아리피프라졸 또는 그 염 혹은 brexpiprazole 또는 그 염을 분쇄해 소망한 입경으로 하는 것이 가능해져 바람직하다. 또, 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것으로, 얻을 수 있는 주사용 제제를 장기간 보존했을 경우에, 이수가 방지 될 수 있는 것으로부터 바람직하다. (i-1)~(i-3) 중에서도, 이것들 양쪽 모두의 효과를 얻을 수 있을 수 있는 일로부터, 특히(i-3)가 바람직하다.
또, 본 발명의 아리피프라졸 주사용 제제 또는 brexpiprazole 주사용 제제가, 현탁화제A으로서(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염을 포함한 경우는, 폴리에틸렌 글리콜의 농도는, 약 0.05~ 약 2 mg/mL가 바람직하고, 약 0.1~ 약 1 mg/mL가 보다 바람직하다. 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염의 농도는, 약 0. 5~50 mg/mL가 바람직하고, 1~30 mg/mL가 보다 바람직하고, 2~20 mg/mL가 한층 더 바람직하다.
또, 본 발명의 아리피프라졸 주사용 제제 또는 브렉스피프라졸(brexpiprazole) 주사용 제제가, 현탁화제A으로서 (ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염을 포함하고, 한층 더 다른 현탁화제도 포함한 경우에는, 해당 다른 현탁화제로서는, 폴리비닐피롤리돈이 포함되는 것이 바람직하다. 즉, 본 발명의 주사용 제제는, 현탁화제A으로서 (ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염을 포함하고, 한층 더 다른 현탁화제도 포함한 경우에는, 현탁화제으로서, 상기 (i-3)를 포함하는 것이, 보다 바람직하다. 또 이 경우에 대해서는, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염, 및 폴리비닐피롤리돈의 농도는, 상기 (i-3)에 대해 기재한 대로이다.
본 발명의 아리피프라졸 주사용 제제 또는 brexpiprazole 주사용 제제에 대해(i-3)의 현탁화제를 이용하는 경우에, 특히 바람직한 조성로서는, 폴리비닐피롤리돈이, 0. 5~20 mg/mL, 폴리에틸렌 글리콜이 0.1~100 mg/mL, 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염이 0. 5~50 mg/mL, 아리피프라졸 또는 그 염이 250~450 mg/mL(보다 바람직하게는 300~400 mg/mL), 의 조성을 들 수 있다. 또, 이 때에, 폴리에틸렌 글리콜이 폴리에틸렌 글리콜 400또는 폴리에틸렌 글리콜 4000이면 더욱 바람직하다. 또, 폴리비닐피롤리돈이, K값이 약 12~ 약 20의 것이면 더욱 바람직하다. 또, 아리피프라졸 또는 그 염의 평균 1차 입자경이, 1~10μm이면 더욱 바람직하다.
또, 아리피프라졸 또는 그 염 혹은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염의 평균 1차 입자경은, 너무나 너무 크면 침강하여 버리는 우려가 있기 때문에, 바람직하게는 0. 5~30μm정도이며, 1~20μm정도가 보다 바람직하다. 지효성을 유지하기 위해서는, 1개월 1회 투여에 있어서의 본 발명의 주사용 제제의 아리피프라졸 또는 그 염 혹은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염의 평균 1차 입자경은, 바람직하게는 1~10μm, 보다 바람직하게는 2~7μm, 한층 더 바람직하게는 2~4μm이다.2개월 1회 투여 또는 3개월 1회 투여에 있어서의 본 발명의 주사용 제제에 대해서는, 평균 1차 입자경은, 바람직하게는 1~50μm, 보다 바람직하게는 4~30μm, 한층 더 바람직하게는 5~20μm이다. 또, 평균2차 입자경은 평균 1차 입자경의 3배 이하인 것이 바람직하고, 2배 이하인 것이 더욱 바람직하다.
또 본 발명의 아리피프라졸 주사용 제제에 대해 한층 더 상세 해설 하면, 1개월 1회 투여에 있어서의 본 발명의 주사용 제제의 아리피프라졸 또는 그 염의 함유량은, 아리피프라졸 환산으로, 바람직하게는 약 200~ 약 600 mg/mL, 보다 바람직하게는 약 200~ 약 400 mg/mL, 한층 더 바람직하게는 약 300 mg/mL이다.1개월 1회 투여에 있어서의 본 발명의 주사용 제제에 있어서, 아리피프라졸 또는 그 염의 평균 1차 입자경은, 바람직하게는 1~10μm, 보다 바람직하게는 1~5μm, 한층 더 바람직하게는 2~4μm이다. 투여 용량은, 바람직하게는 0.3~3 mL, 한층 더 바람직하게는 0.6~2 mL, 한층 더 바람직하게는 1~1. 5 mL이다.
2개월 1회 투여 또는 3개월 1회 투여에 있어서의 본 발명의 주사용 제제의 아리피프라졸 또는 그 염의 함유량은, 아리피프라졸 환산으로, 바람직하게는 약 300~ 약 600 mg/mL, 보다 바람직하게는 약 350~ 약 500 mg/mL, 한층 더 바람직하게는 약 400 mg/mL이다.2개월 1회 투여 또는 3개월 1회 투여에 있어서의 본 발명의 주사용 제제에 있어서, 아리피프라졸 또는 그 염의 평균 1차 입자경은, 바람직하게는 1~30μm, 보다 바람직하게는 4~20μm, 한층 더 바람직하게는 5~10μm이다.2개월 1회 투여의 경우, 투여 용량은, 바람직하게는 0. 5~5 mL, 한층 더 바람직하게는 1~3 mL, 한층 더 바람직하게는 1. 5~2. 5 mL이다.3개월 1회 투여의 경우, 투여 용량은, 바람직하게는 0.7~8 mL, 한층 더 바람직하게는 1. 5~4. 5 mL, 한층 더 바람직하게는 2~4 mL이다.
또, 본 발명의 brexpiprazole 주사용 제제에 대해 한층 더 상세 해설 하면, 1개월 1회 투여에 있어서의 본 발명의 주사용 제제의 brexpiprazole 또는 그 염의 함유량은, brexpiprazole 환산으로, 바람직하게는 약 200~ 약 600 mg/mL, 보다 바람직하게는 약 200~ 약 400 mg/mL, 한층 더 바람직하게는 약 300 mg/mL이다.1개월 1회 투여에 있어서의 본 발명의 주사용 제제에 있어서, brexpiprazole 또는 그 염의 평균 1차 입자경은, 바람직하게는 1~10μm, 보다 바람직하게는 1~5μm, 한층 더 바람직하게는 2~4μm이다. 투여 용량은, 바람직하게는 0.3~3 mL, 한층 더 바람직하게는 0.6~2 mL, 한층 더 바람직하게는 1~1. 5 mL이다.
2개월 1회 투여 또는 3개월 1회 투여에 있어서의 본 발명의 주사용 제제의 brexpiprazole 또는 그 염의 함유량은, brexpiprazole 환산으로, 바람직하게는 약 300~ 약 600 mg/mL, 보다 바람직하게는 약 350~ 약 500 mg/mL, 한층 더 바람직하게는 약 400 mg/mL이다.2개월 1회 투여 또는 3개월 1회 투여에 있어서의 본 발명의 주사용 제제에 있어서, brexpiprazole 또는 그 염의 평균 1차 입자경은, 바람직하게는 1~30μm, 보다 바람직하게는 4~20μm, 한층 더 바람직하게는 5~10μm이다.2개월 1회 투여의 경우, 투여 용량은, 바람직하게는 0. 5~5 mL, 한층 더 바람직하게는 1~3 mL, 한층 더 바람직하게는 1. 5~2. 5 mL이다.3개월 1회 투여의 경우, 투여 용량은, 바람직하게는 0.7~8 mL, 한층 더 바람직하게는 1. 5~4. 5 mL, 한층 더 바람직하게는 2~4 mL이다.
본 발명의 아리피프라졸 주사용 제제 또는 brexpiprazole 주사용 제제는, 상기(α) 및(β)의 효과를 제공하는 것이어, 겔상인 경우 와 유동성을 나타내는 경우(즉 콜로이드 용액상)인 경우 와가 있다. 또, (α) 및(β)의 효과를 제공할까를, 회전식 레오 미터를 이용해 객관적으로 확인할 수가 있는 것은, 상기대로이다.
본 발명의 아리피프라졸 주사용 제제 또는 brexpiprazole 주사용 제제를 제조하는에 있어서는, 원료를 혼합한 혼합액을 제조해, 이것에 포함되는 아리피프라졸 또는 그 염 혹은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을 소망한 평균 1차 입자경과 되도록 분쇄해, 또 필요에 따라서 에이징 처리를 실시할 방법이 매우 적합하다.
특히, 본 발명의 겔상의 아리피프라졸 주사용 제제의 제조에는, 예를 들면, 아리피프라졸 또는 그 염을 200~600 mg/mL, 물, 및
이하의(i) 및(ii)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 현탁화제
(i) 폴리비닐피롤리돈
(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염
을 포함하고, 상기 아리피프라졸 또는 그 염의 평균 1차 입자경이 0. 5~30μm인 혼합액을 5~70℃으로 5분 이상 정치하는 것, 을 포함한, 제조 방법을 매우 적합하게 이용할 수가 있다. 또, 예를 들면, 아리피프라졸 또는 그 염을 200~600 mg/mL, 물, 및 이하의(i) 및(ii)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 현탁화제
(i) 폴리비닐피롤리돈
(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염
을 포함한 혼합액중에서, 아리피프라졸 또는 그 염을 분쇄해 평균 1차 입자경을 0. 5~30μm으로 하는 것, 및, 상기 분쇄 후의 혼합액을 5~70℃으로 5분 이상 정치하는 것, 을 포함한, 제조 방법을, 매우 적합하게 이용할 수가 있다.
또 특히, 본 발명의 겔상의 brexpiprazole 주사용 제제의 제조에는, 예를 들면, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을 200~600 mg/mL, 물, 및
이하의(i) 및(ii)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 현탁화제
(i) 폴리비닐피롤리돈
(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염
을 포함하고, 상기 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염의 평균 1차 입자경이 0. 5~30μm인 혼합액을 5~70℃으로 5분 이상 정치하는 것, 을 포함한, 제조 방법을 매우 적합하게 이용할 수가 있다. 또, 예를 들면, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을 200~600 mg/mL, 물, 및 이하의(i) 및(ii)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 현탁화제
(i) 폴리비닐피롤리돈
(ii) 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염
을 포함한 혼합액중에서, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을 분쇄해 평균 1차 입자경을 0. 5~30μm으로 하는 것, 및, 상기 분쇄 후의 혼합액을 5~70℃으로 5분 이상 정치하는 것, 을 포함한, 제조 방법을, 매우 적합하게 이용할 수가 있다.
또 이러한 주사용 제제를 제조하는 것에 즈음해, 상기대로 5~70℃으로 5분 이상 정치하는 것이 바람직하고, 또, 에이징 처리를 실시하는 것이 보다 바람직하다. 에이징 처리를 실시하는 것으로, (예를 들면 저온으로 정치하는 경우나 충격이 단속적으로 생기는 상황에 두는 경우에 비해, )보다 확실히 겔상 조성물을 제조할 수가 있다. 또, 상술한 에이징 처리 조건이면, 수분이 증발하거나 혹은, 단단하고 겔화해 끝충격을 주어도 간단하게는 콜로이드 용액상으로 안 된다, 와 말한 문제도 거의 발생하지 않기 때문에, 바람직하다.
또, 상기 혼합액중에 포함되는 현탁화제의 농도는, 상술한, 주사용 제제에 포함되는 현탁화제의 농도 와 같이인 것이 바람직하다. 해당 혼합액중의 농도가, 그대로 주사용 제제중의 농도 와 되기 때문이다.
또, 본 발명의 아리피프라졸 주사용 제제를 제조하는 경우에 있어서의, 혼합액에 배합되는 아리피프라졸 또는 그 염은, 예를 들면 위에서 설명한 바와 같이, 일수화물 형태(아리피프라졸 수화물 A), 및 다수의 무수 형태, 즉 무수 결정 B, 무수 결정 C, 무수 결정 D, 무수 결정 E, 무수 결정 F, 또는 무수 결정 G일 수 있다. 바람직하게는 일수화물 형태이며, 아리피프라졸 수화물 A가 특히 바람직하다. 이것들은 1종 단독으로 또는 2종 이상을 조합해 이용할 수가 있다.
또, 본 발명의 brexpiprazole 주사용 제제를 제조하는 경우에 있어서의, 혼합액에 배합되는 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염은, 특히 제한되지 않지만, 예를 들면 무수물 형태 또는 이수변화물 형태일 수 있다. 바람직하게는 이수변화물 형태이다. 이것들은 일종 단독으로 또는 2종 이상을 조합해 이용할 수가 있다.
또, 혼합액중의 아리피프라졸 또는 그 염 혹은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염을 분쇄하는 방법로서는, 특히 제한되지 않고, 공지의 방법을 사용할 수 있다. 예를 들면 상술의 방법을 사용할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면 습식 분쇄 방법이 바람직하다. 습식 분쇄 방법으로서는, 습식 볼밀링(wet ball milling)이나 고압 균일화 분쇄(high pressure homogenization), 고전단 균일화(high shear homogenization) 등이 바람직하다. 상기 분쇄 방법에 추가하여, 다른 저및고에너지 밀(예를 들면, 롤러 제분기)도 사용할 수가 있다. 그 외의 방법로서는, 제어된 결정화법(controlled crystallization) 등을 들 수 있다. 또, 예를 들면, Bristol-Meyers Squibb 사에 의해 출원된 충돌 제트 결정화 방법(impinging jet crystallization method, (특표 2007-509153호 공보 참조)나 오오츠카 제약 주식회사에 의해 출원된 고압 균일화를 이용한 습식 분쇄 방법(특원 2007-200088호 참조) 등을 들 수 있지만, 오오츠카 제약 주식회사에 의해 출원된 고압 균일화를 이용한 습식 분쇄 방법(특히 2 단계 습식 분쇄 방법)이 보다 바람직하다.
또, 상기의 겔상의 아리피프라졸 주사용 제제의 제조 방법 또는 겔상의 brexpiprazole 주사용 제제의 제조 방법에 있어서, 해당 혼합액을 시린지에 충전해 정치함으로써, 겔상의 아리피프라졸 주사용 제제 또는 겔상의 brexpiprazole 주사용 제제가 프리필드된 프리필드 시린지를 제조할 수가 있다.
이와 같이 해 얻을 수 있는 프리필드 시린지는, 안에 포함되는 주사용 제제(겔상 조성물)를, 시린지의 플런저를 밀어넣어 주사바늘로부터 배출시키는 것만으로, 유동성을 나타내는(콜로이드 용액상이 된다) 모아 두어 그대로 순조롭게 주사바늘로부터 배출시키는 것이 가능한(즉, 상기(β) 효과를 제공한다) 이식해 아리피프라졸 또는 그 염 혹은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온 또는 그 염의 침강 와 케이킹이 억제되어 따라, 보존 안정성이 뛰어나는(즉, 상기(α) 효과를 제공한다) 일로부터, 특히 임상 현장에 있어 지극히 유용하다.
또 본 발명은, 해당 프리필드 시린지를 갖춘 킷도 포함한다.
이하에, 본 발명을 한층 더 구체적으로 설명한다. 또, 본 발명은, 이하의 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또 'q.s.'는 quantum sufficiat의 약어로서, ㅊ추충분한 양(sufficient quantity)의 의미를 나타낸다.
실시예 1~7
표 1에 나타내는 현탁화제, 염화 나트륨, 인산 이수변소나트륨 일수화물을 물(주사용 물)로 용해하고, 수산화 나트륨으로 pH 7.0으로 조정해, 수송체 용액을 제조했다. 유효 성분(아리피프라졸 일수화물)을 제조한 매체로 현탁하여, 크레 아미쿠스 S1. 5 (M Technique)에서 예비 분쇄를 실시해, 고압 균일화 PANDA NS1001L2K (NIRO-SOAVI)로 분쇄를 실시해, 각 주사용 제제를 제조했다. 또 주사용 제제의 제조는, 수송체 용액에 유효 성분을 현탁 하는 이후의 조작은 모두 10℃이하로 갔다.
얻을 수 있던 각 주사용 제제의 제조 직후는, 모두 유동성을 나타내 콜로이드 용액상의 현탁액이었다. 도 1에 실시예 1의 주사용 제제의 제조 직후의 사진을 나타낸다. 얻을 수 있던 각 주사용 제제를 투명한 용기에 넣어 1시간, 25℃에서 정치했는데, 어느 주사용 제제도 유동성이 없어져, 겔상의 주사용 제제를 얻을 수 있었다. 실시예 1의 주사용 제제들이 용기를 해당 정치 후, 천천히 기울여 넘어뜨린 상태의 사진을 도 2에 나타낸다. 또 겔화한 각 주사용 제제를 온화하게 쉐이킹 했는데, 겔화한 주사용 제제는, 모두 콜로이드 용액화해, 다시 유동성을 나타냈다. 실시예 1의 주사용 제제를 용기에 넣고 정치 후, 한층 더 용기를 쳐(즉, 겔화한 주사용 제제에 약한 충격을 주고), 해당 용기를 기울여 수평으로 한 상태의 사진을 도 3에 나타낸다.
실시예 1~7의 각 주사용 제제에 대해, 겔화 후, 40℃으로 1주간 보관하고 나서, 흔들어 측정한 평균 입자경(평균2차 입자경)을 표 1에 나타내었다. 또, 해당 쉐이킹시에 초음파 처리를 실시했을 때의 평균 입자경(평균 1차 입자경)을 표 1에 나타낸다. 또 평균 입자경의 측정은, 측정 장치으로서 SALD-3000J (제조사:시마즈 제작소)를 사용해, 레이저 회절 산란법에 의해 갔다. 이하의 주사용 제제(제조예)에 있어서의 약물의 평균 입자경의 측정도, 해당 측정 장치를 사용해, 레이저 회절 산란법에 의해 갔다.
실시예 1~7의 각 주사용 제제에 대해, 쉐이킹 후의 샘플을 1.0~1.2 mL채취해, 25℃, 50 rpm, 120초의 조건하에서, B형 회전 점토계(주식회사 토키멕제의 TVE-30 H형 원추-평판형 회전 점토계)를 이용해 점도를 측정했다. 표 1에 해당 측정 결과를 나타낸다. 또 상기 점도 측정은, 일본약방 점도 측정법 제 2법으로 준해 측정했다.
※:아리피프라졸 일수화물의 배합 비율(무수물로서 400 mg/mL)
※※:실시예 1에서 6은 초음파 조사를 실시하지 않고 회분셀에 의한 측정, 실시예 7은 초음파 조사를 실시하지 않고 물순환중에 의한 측정
※※※:실시예 1에서 6은 0.2%하이드록시 프로필 셀룰로오스 용매를 순환중에서 초음파 조사에 의한 측정, 실시예 7은 혹은 수용매를 순환중에서 초음파 조사에 의한 측정
시험예 1
아래 표 2에 보여지는 조성물을 가진 주사용 제제는 위에서 설명한 실시예 1~7와 같은 방법으로 (즉, 유효 성분 이외의 성분을 혼합하고, pH를 7.0으로 조정하여 수송체 용액을 제조하며, 이 수송체 용액에 유효 성분을 현탁하고, 그리고나서 현탁액을 분쇄한다)제조하였다. 제조 직후에, 각 제조예에서 아리피프라졸 일수화물의 평균 1차 입자경 및 평균2차 입자경을 측정하였다. 그 결과는 모든 제조예들은 약 2.0~4.0μm의 평균 1차 입자경과, 약 2.0~7.5μm의 평균2차 입자경을 가졌음을 보였다(표 2).
※:아리피프라졸 일수화물의 배합 비율(무수물로서 300 mg/mL)
※※:제조예A1로부터 A6는 초음파 조사를 실시하지 않고 수용매를 순환중에서 측정
※※※:제조예A1로부터 A6는 수용매를 순환중에서 초음파 조사에 의한 측정
제조 후, 각각의 제조예를 투명한 용기에 넣어 5℃, 25℃, 또는 40℃으로 5일간 정치 보존했다. 보존 후, 천천히 기울여 수평으로 한 상태의 사진을 도 4a(5℃보존), 도 4b(25℃보존), 및 도 4c(40℃보존)에 나타낸다. 또 시험예 1의 설명(특히 도표중)에 있어서, 제조예A1를 '포비돈 K17 0.1mg/mL'라고, 제조예A2를 '포비돈 K17 1.0mg/mL'라고, 제조예A3를 '포비돈 K17 4.0mg/mL'라고, 제조예A4를 '포비돈 K17 10.0mg/mL'라고, 제조예A5를 '포비돈 K17 50.0mg/mL'라고, 제조예A6를 '포비돈 K17 100mg/mL'라고, 각각 표기할 수 있다.
도 4a~4c의 결과로부터, 폴리비닐피롤리돈(포비돈 K17)의 농도가 낮은 것이 겔화하기 쉬운 경향이 있는 것, 및 정치 온도가 높은 것이 겔화하기 쉬운 경향이 있는 것이 인정되었다. 다만, 90℃으로 정치했을 경우에는, 수분이 증발되어, 제제로서 부적합하게 되었다.
또 5℃로 보존한 각 제조예에 대해, 손으로 잘 흔들어 콜로이드 용액상으로 하고 나서(정치 후도 콜로이드 용액상인 제조예에 대해서도 만약을 위해 쉐이킹 하고 나서) 레오 미터에 제공해, 각각의 점도를 측정했다. 해당 점도 측정의 조건은 다음과 같다.
-측정 장치:레오 미터〔Discovery Hybrid Rheometer-2 (DHR-2) 또는 Discovery Hybrid Rheometer-3(DHR-3) (제조사:TA Instruments)
-전단 속도(Shear rate):10-5→1000 (1/s)
-측정 온도:5, 25, 40℃
-동축 실린더 (Concentric Cylinder)를 사용.
-5℃로 보존한 각 제조예를 손으로 흔들어 콜로이드 용액상으로 하고 나서 장치내에 10 mL 넣어 각 제조예를 투입 후, 측정 온도로 5분 ~10분 정치해, 측정을 개시했다(주사용 제제가 겔화하는 것에 대해서는, 해당 정치에 의해 장치내에서 겔화시키는 것을 의도하고 있다).
또 이하, 주사용 제제(제조예)의 점도를 측정하기에 즈음해서는, 이것 와 같이 같은 측정 장치를 이용해 전단 속도의 변화 범위도 같은 와 했다. 또, 이것 와 같이 동축 실린더 (Concentric Cylinder)을 사용했다. 또, 이것 와 같이 샘플 투입 후 측정 온도로 5분 ~10분 정치하고 나서 측정을 개시했다.
해당 점도 측정의 결과를 도 5a(측정 온도:5℃), 도 5b(측정 온도:25℃), 및 도 5c(측정 온도:40℃)에 나타냈다. 또 이들 도에는, 전단 속도 10-2~1000(1/s)의 범위에서의 결과를 나타낸다. 또 또 각 측정에 있어서, 전단 속도 0.01~0.02(1/s)의 범위에서 측정된 점도, 및 전단 속도 900~1000(1/s)의 범위에서 측정된 점도에 대해, 구체적인 수치를 정리한 표를 이하의 표 3~표 5에 나타낸다. 표 3은 도 5a의 데이터와 표 4는 도 5b의 데이터와 표 5는 도 5c의 데이터와 각각 대응한다.
특히 도 5b 및 표 4(25℃에서의 측정 결과)를 보면, 폴리비닐피롤리돈의 농도가 2~50 mg/mL정도일 때, 어느 전단 속도에서도 가장 점도가 낮고, 한편 겔화도 달성된 것을 알 수 있었다. 따라서, 폴리비닐피롤리돈 농도가 낮은 것이 점도가 높고, 폴리비닐피롤리돈 농도가 높아지면 20~50 mg/mL정도까지는 점도가 낮아져, 약 100 mg/mL이상으로 농도가 높아지면, 점도도 재차 높아지는 경향이 있는 것이 인정되었다.
시험예 2
아래 표 6에 보여지는 조성물을 가진 주사용 제제(제조예B, C 및 D)는 위에서 설명한 실시예 1~7와 같은 방법으로 (즉, 유효 성분 이외의 성분을 혼합하고, pH를 7.0으로 조정하여 수송체 용액을 제조하며, 이 수송체 용액에 유효 성분을 현탁하고, 그리고나서 현탁액을 분쇄한다)제조하였다. 이들 주사용 제제는 25℃, 또는 40℃에서 정치한 후 겔화되었다. 이들 주사용 제제는, 한번 겔화된 후에도 손으로 가볍게 흔들어주면 졸 상태로 복귀하였다.
아리피프라졸 일수화물의 평균 입자경 측정 결과는 다음과 같았다. 제조예B의 평균 1차 입자경은 2.2μm이며, 평균2차 입자경은 2.4μm였다. 또, 제조예C의 평균 1차 입자경은 4.2μm이며, 평균2차 입자경은 4.3μm였다. 제조예D의 평균 1차 입자경은 3.9μm이며, 평균2차 입자경은 3.9μm였다.
※:아리피프라졸 일수화물의 배합 비율(무수물로서 300 mg/mL)
※※:아리피프라졸 일수화물의 배합 비율(무수물로서 400 mg/mL)
※※※:아리피프라졸 일수화물의 배합 비율(무수물로서 600 mg/mL)
※※※※:제조예B에서 D는 초음파 조사를 실시하지 않고 수용매를 순환중에서 측정
※※※※※:제조예B로부터 D는 수용매를 순환중에서 초음파 조사에 의한 측정
5℃로 보존한 후, 제조예B~D의 주사용 제제는, 손으로 흔들어 콜로이드 용액상으로 하고 나서 레오 미터에 제공해, 5℃, 25℃, 또는 40℃(측정 온도)으로 각각의 점도를 측정했다. 또 5℃보존 후의 제조예B 및 C의 주사용 제제는 콜로이드 용액상이었다. 5℃보존 후의 제조예D의 주사용 제제는 겔상이었다. 측정 결과를, 각각 도 6~8에 나타낸다. 또, 전단 속도 0.01~0.02(1/s)의 범위에서 측정된 점도, 및 전단 속도 900~1000(1/s)의 범위에서 측정된 점도에 대해, 구체적인 수치를 각각 표 7~9에 나타낸다. (제조예B의 측정 결과가 도 6및 표 7, 제조예C의 측정 결과가 도 7및 표 8, 제조예D의 측정 결과가 도 8및 표 9에 나타난다. )
시험예 3
상기 실시예 1~7와 같은 방법으로(즉, 유효 성분 이외의 성분을 혼합해 pH를 7.0에 조정한 수송체 용액을 우선 제조해, 이것에 유효 성분을 현탁하여, 분쇄를 실시해), 이하의 표 10에 기재의 조성을 가지는 주사용 제제(제조예E)를 제조했다. 해당 제조 예의 주사용 제제는, 겔화되었어도 손으로 가볍게 쉐이킹하는 것만으로 콜로이드 용액상으로 되었다. 또 아리피프라졸 일수화물의 평균 입자경 측정 결과는 다음과 같았다. 제조예E의 평균 1차 입자경은 5.4μm이며, 평균2차 입자경은 9. 5μm였다.
※:아리피프라졸 일수화물의 배합 비율(무수물로서 200 mg/mL)
※※:제조예E는 초음파 조사를 실시하지 않고 수용매를 순환중에서 측정
※※※:제조예E는 수용매를 순환중에서 초음파 조사에 의한 측정
제조예E의 주사용 제제는, 5℃로 보존 후, 손으로 잘 흔들어 콜로이드 용액상으로 하고 나서 레오 미터에 제공해, 5℃, 25℃, 또는 40℃(측정 온도)으로 각각의 점도를 측정했다. 결과를 도 9 a에 나타낸다. 또, 전단 속도 0.01~0.02(1/s)의 범위에서 측정된 점도, 및 전단 속도 900~1000(1/s)의 범위에서 측정된 점도에 대해, 구체적인 수치를 표 11에 나타낸다.
또, 제조예E의 주사용 제제를 제조 후, 5℃, 25℃또는 40℃으로 5일간 정치 보존했는데, 어느 조건에서도 제조예E의 주사용 제제는 겔화하고 있었다(주사용 제제를 용기에 넣고 5일간 정치 보존한 후의 사진을 도 9 b에, 보존 후에 천천히 기울여 수평으로 한, 주사용 제제를 포함한 용기의 사진을 도 9 c에, 각각 나타낸다. ).
제조예A1~E의 점도 측정 결과는, 전단 속도 0.01~0.02(1/s)의 범위에서 측정되는 주사용 제제의 점도가 약 40(Pa·s) 이상이면, 제제가 겔상인 것, 전단 속도가 커지면 제제가 콜로이드 용액상으로 되는 것, 특히 전단 속도 900~1000(1/s)의 범위에서 측정되는 주사용 제제의 점도가 약 0.2 Pa·s이하이면, 그대로 주사하는 것이 가능한 상태라고 말할 수 있는 것, 을 나타내고 있다.
시험예 4
상기 실시예 1~7와 같은 방법으로(즉, 유효 성분 이외의 성분을 혼합해 pH를 7.0에 조정한 수송체 용액을 우선 제조해, 이것에 유효 성분을 현탁하여, 분쇄를 실시해), 이하의 표 12에 기재의 조성을 가지는 주사용 제제(제조예F1 및 F2)를 제조했다. 제조예F1 및 F2의 주사용 제제는, 겔화하지 않았다. 또 아리피프라졸 일수화물의 평균 입자경 측정 결과는 다음과 같았다. 제조예F1의 평균 1차 입자경은 3.2μm이며, 평균2차 입자경은 5.6μm였다. 또, 제조예F2의 평균 1차 입자경은 2.7μm이며, 평균2차 입자경은 2.7μm였다.
※:아리피프라졸 일수화물의 배합 비율(무수물로서 100 mg/mL)
※※:제조예F1, F2는 초음파 조사를 실시하지 않고 수용매를 순환중에서 측정
※※※:제조예F1, F2는 수용매를 순환중에서 초음파 조사에 의한 측정
* 제조예F1 및 F2의 주사용 제제에 대해, 5℃로 보존한 후, 손으로 좋다 쉐이킹 하고 나서 레오 미터에 제공해, 5℃, 또는 25℃(측정 온도)로 각각의 점도를 측정했다. 결과를 도 10 a에 나타낸다.
또, 전단 속도 0.01~0.02(1/s)의 범위에서 측정된 점도, 및 전단 속도 900~1000(1/s)의 범위에서 측정된 점도에 대해, 구체적인 수치를 표 13에 나타낸다.
또, 제조예F1 및 F2의 주사용 제제의 제조 후, 5℃, 25℃또는 40℃으로 5일간 정치 보존했는데, 어느 조건에서도, 제조예F1 및 F2의 주사용 제제는 겔화하지 않았었다. 주사용 제제를 용기에 넣고 5일간 정치 보존한 후의 용기의 사진을 도 10 b에, 보존한 후에 천천히 기울여 수평으로 한 주사용 제제를 포함한 용기의 사진을 도 10 c에, 각각 나타낸다. 또 시험예 4의 설명(특히 도표중)에 있어서, 제조예F1를 '포비돈 K17 0.1mg/mL'라고, 제조예F2를 '포비돈 K17 4.0mg/mL'라고, 각각 표기할 수 있다. 특히, 도 10 b로부터, 어느 조건에서도, 제조예F1 및 F2에 있어서, 입자의 침강을 보여지는 것을 알았다. 겔화에 의해 입자의 균일한 분산을 유지하는 본 발명의 주사용 제제로서는, 제조예F1 및 F2는 부적합하다는 것을 알았다.
이상의 시험예 1~4의 결과로부터, 현탁화제으로서 폴리비닐피롤리돈을 이용해 난용성 약물의 주사용 제제를 제조함으로써, 정치에 의해 겔화해, 한편 가벼운 충격(예를 들면 손으로 쉐이킹하는 등 )을 주는 것만으로 콜로이드 용액상에 돌아오는 주사용 제제를 제조하는 것이 가능하다는 것을 알았다.
또, 난용성 약물로서 특히 아리피프라졸을 이용했을 경우에는, 아리피프라졸이 특정의 평균 일차 평균 입자경을 가져, 한편 200 mg/mL~600 mg/mL의 농도를 가지는 주사용 제제를 제조함으로써, 정치에 의해 겔화해, 한편 가벼운 충격(예를 들면 손으로 쉐이킹 하는 등 )을 주는 것만으로 콜로이드 용액상에 돌아오는 주사용 제제를 제조하는 것이 가능하다는 것을 알았다. 또, 특히 약 20~70℃정도의 온도하에서 정치 보존함으로써 바람직하고 겔화 되어 한편, 가벼운 충격에 의해 콜로이드 용액상에 돌아오는 것을 알 수 있었다.
시험예 5
상기 실시예 1~7와 같은 방법으로(즉, 유효 성분 이외의 성분을 혼합해 pH를 7.0에 조정한 수송체 용액을 우선 제조해, 이것에 유효 성분을 현탁하여, 분쇄를 실시해), 이하의 표 14에 기재의 조성을 가지는 주사용 제제(제조예G, H 및 I)를 제조했다. 또 이러한 제조 예의 제조에는, 아리피프라졸 이외의 난용성 약물을 이용했다(표 14 참조). 제조 후, 각 제조 예의 주사용 제제의 점도 및 난용성 약물의 평균 입자경을 상기 제조예 와 같이 측정했다. 여기서 제조한 제조예(G, H 및 I)의 제제는, 겔화해도 손으로 가볍게 쉐이킹 하는 것만으로 콜로이드 용액상으로 되었다.
※:제조예G로부터 I는 초음파 조사를 실시하지 않고 수용매를 순환중에서 측정
※※:제조예G로부터 I는 수용매를 순환중에서 초음파 조사에 의한 측정
제조 후, 각각의 제조 예의 제제를 투명한 용기에 넣어 5℃, 25℃, 또는 40℃으로 5일간 정치 보존했다. 보존 후, 천천히 기울여 수평으로 한 상태의 사진을 도 11에 나타낸다.
또 5℃로 보존한 각 제조 예의 제제에 대해, 손으로 잘 쉐이킹 하고 나서 레오 미터에 제공해, 5℃, 25℃, 또는 40℃(측정 온도)으로 각각의 점도를 상기 와 같은 방법으로 측정했다. 제조예G의 점도 측정 결과를 도 12에, 제조예H의 점도 측정 결과를 도 13에, 제조예I의 점도 측정 결과를 도 14에, 각각 나타낸다. 또 또 각 측정에 있어서, 전단 속도 0.01~0.02(1/s)의 범위에서 측정된 점도, 및 전단 속도 900~1000(1/s)의 범위에서 측정된 점도에 대해, 구체적인 수치를 정리한 표를 이하의 표 15~표 17에 나타낸다. 표 15는 도 12의 데이터와 표 16은 도 13의 데이터와 표 17은 도 14의 데이터와 각각 대응한다.
시험예 6
상기 실시예 1~7와 같은 방법으로(즉, 유효 성분 이외의 성분을 혼합해 pH를 7.0에 조정한 수송체 용액을 우선 제조해, 이것에 유효 성분을 현탁하여, 분쇄를 실시해), 이하의 표 18에 기재의 조성을 가지는 주사용 제제(제조예J)를 제조했다. 제제예J의 주사용 제제는, 5℃, 25℃또는 40℃으로 보존하면 겔화했다. 해당 제조예J의 주사용 제제는, 겔화해도 손으로 가볍게 쉐이킹 하는 것만으로 콜로이드 용액상으로 되었다. 또 아리피프라졸 일수화물의 평균 입자경 측정 결과는 다음과 같았다. 제조예J의 평균 1차 입자경은 5. 5μm이며, 평균2차 입자경은 6.9μm였다.
※:아리피프라졸 일수화물의 배합 비율(무수물로서 400 mg/mL)
※※:제조예J는 초음파 조사를 실시하지 않고 수용매를 순환중에서 측정
※※※:제조예J는 수용매를 순환중에서 초음파 조사에 의한 측정
제조예J의 주사용 제제에 대해, 5℃로 보존 후, 손으로 잘 흔들어 콜로이드 용액상으로 하고 나서 레오 미터에 제공해, 5℃, 25℃, 또는 40℃(측정 온도)으로 각각의 점도를 측정했다. 결과를 도 15에 나타낸다. 또, 전단 속도 0.01~0.02(1/s)의 범위에서 측정된 점도, 및 전단 속도 900~1000(1/s)의 범위에서 측정된 점도에 대해, 구체적인 수치를 표 19에 나타낸다. 또 5℃로 5일간 정치 보존 후에 제조예J의 주사용 제제는 겔화하고 있었다.
시험예 7
상기 실시예 1~7와 같은 방법으로(즉, 유효 성분 이외의 성분을 혼합해 pH를 7.0에 조정한 수송체 용액을 우선 제조해, 이것에 유효 성분을 현탁하여, 분쇄를 실시해), 이하의 표 20에 기재의 조성을 가지는 주사용 제제(제조예K 및 L)를 제조했다. 제조 후, 해당 주사용 제제를 60℃12시간에 정치함으로써 에이징 처리를 실시했다. 또, WO2005/041937의 실시예에 기재의 방법으로 준해, 아리피프라졸을 200 mg/mL 또는 400 mg/mL 포함한 동결건조 주사용 제제를 제조했다(각각, 비교예 200, 비교예 400와 한다). 또 아리피프라졸 일수화물의 평균 입자경 측정 결과는 다음과 같았다. 제조예K의 평균 1차 입자경은 2.8μm이며, 평균2차 입자경은 4.3μm였다. 또, 제조예L의 평균 1차 입자경은 6.1μm이며, 평균2차 입자경은 7.9μm였다. 그리고, 비교예 200의 평균 1차 입자경은 2.1μm이며, 평균2차 입자경은 2.1μm였다. 비교예 400의 평균 1차 입자경은 2.0μm이며, 평균2차 입자경은 2.1μm였다.
이러한 주사용 제제를, 제조예K 및 비교예 200은 50 mg/kg의 용량으로, 제조예L 및 비교예 400은 100 mg/kg의 용량으로, 웅성 래트의 종아리근중에 주사했다. 투여 후의 아리피프라졸의 혈중 이행성 평가를 위하여, 혈액 샘플을 투여 후 0.25, 1, 3, 6, 9, 14, 21, 28, 42, 및 56일 후에 채취해, 혈청중에 있어서의 아리피프라졸의 농도를 각각 측정했다. 또 제조예K 및 제조예L의 주사용 제제는, 제조 후 바이알에 넣어 정치해 겔화시켜, 투여전에 가볍게 흔들어 겔상으로부터 콜로이드 용액상으로 변화시키고 나서 투여했다. 비교예 200및 비교예 400의 주사용 제제는, 동결건조 된 것을 물로 복구 이루고 나서 투여했다.
도 16에 얻을 수 있던 결과를 그래프화해 나타낸다.
※:아리피프라졸 일수화물의 배합 비율(무수물로서 300 mg/mL)
※※:아리피프라졸 일수화물의 배합 비율(무수물로서 400 mg/mL)
※※※:아리피프라졸 일수화물의 배합 비율(무수물로서 200 mg/mL)
※※※※:초음파 조사를 실시하지 않고 수용매를 순환중에서 측정
※※※※※:수용매를 순환중에서 초음파 조사에 의한 측정
제조예K는, 비교예 200와 거의 동등의 PK프로파일을 나타내, 1개월 당 1회 투여되는 지효성 주사용 제제로서 바람직한 PK프로파일이었다. 제조예L는, 비교예 400에 비해, Cmax가 낮아져, 한편 지속성도 동등 이상인 것으로부터, 2~3개월 당 1회 투여되는 지효성 주사용 제제로서, 보다 바람직한 PK프로파일이었다.
시험예 8
상기 시험예 1에 있어서, 5℃로 보존한 주사용 제제(제조예A3~A6)에 대해, 재차 점도 측정을 실시했다. 구체적으로는, 5℃로 보존한 제조예A3~A6의 주사용 제제는 콜로이드 용액상이지만, 만약을 위해 손으로 쉐이킹 하고 나서 레오 미터에 제공해, 40℃으로 5분간 정치해, 그 후 25℃에 되돌리고 나서 측정을 실시한 점 이외는, 시험예 1와 같은 방법으로 점도 측정을 실시했다.
해당 점도 측정의 결과를 도 17에 나타낸다. 또, 전단 속도 0.01~0.02(1/s)의 범위에서 측정된 점도, 및 전단 속도 900~1000(1/s)의 범위에서 측정된 점도에 대해, 구체적인 수치를 정리한 표를 이하의 표 21에 나타낸다.
시험예 9
상기 시험예 2에 있어서, 5℃로 보존한 주사용 제제(제조예B 및 C)에 대해, 재차 점도 측정을 실시했다. 구체적으로는, 5℃로 보존한 제조예B 및 C의 주사용 제제는 콜로이드 용액상이지만, 만약을 위해 손으로 쉐이킹 하고 나서 레오 미터에 제공해, 40℃으로 5분간 정치해, 그 후 25℃에 되돌리고 나서 측정을 실시한 점 이외는, 시험예 2와 같은 방법으로 점도 측정을 실시했다.
해당 점도 측정의 결과를 도 18에 나타낸다. 또 도 18에는, 시험예 2로 측정 온도 5℃또는 25℃로 점도 측정한 결과도 아울러 가리킨다. 또, 도 18에 있어서, 전단 속도 0.01~0.02(1/s)의 범위에서 측정된 점도, 및 전단 속도 900~1000(1/s)의 범위에서 측정된 점도에 대해, 구체적인 수치를 정리한 표를 이하의 표 22에 나타낸다. 표 22중, 측정 온도란의 '40→25'는, 제제를 장치내에서 40℃으로 5분간 정치해, 그 후 25℃에 되돌리고 나서 측정한 것을 나타낸다(이하의 겉(표)도 마찬가지).
시험예 10
포비돈 K17의 배합량을 0.1mg/mL는 아니고 4 mg/mL 와 한 이외는, 시험예 3으로 제조예E를 제조한 것 와 같은 방법으로, 주사용 제제(제조예E')를 제조해, 5℃, 25℃또는 40℃으로 보존했다. 그리고, 제조 후 5℃로 보존한 제조예E 및 E'의 제제에 대해, 점도 측정을 실시했다. 구체적으로는, 5℃로 보존한 제조예E'의 주사용 제제는 콜로이드 용액상이었지만, 만약을 위해 제조예E 및 E'의 제제를 손으로 쉐이킹 하고 나서 레오 미터에 제공해, 40℃으로 5분간 정치해, 그 후 25℃에 되돌리고 나서 측정을 실시한 점 이외는, 시험예 3와 같은 방법으로 점도 측정을 실시했다. 또, 제조예E'의 제제에 대해서는, 시험예 3와 같은 점도 측정도 갔다(측정 온도:5℃또는 25℃).
해당 점도 측정의 결과를 도 19 a에 나타낸다. 또 도 19 a에는, 시험예 3으로 측정 온도 5℃또는 25℃로 제조예E를 점도 측정한 결과도 아울러 가리킨다. 또, 도 19 a에 있어서, 전단 속도 0.01~0.02(1/s)의 범위에서 측정된 점도, 및 전단 속도 900~1000(1/s)의 범위에서 측정된 점도에 대해, 구체적인 수치를 정리한 표를 이하의 표 23에 나타낸다.
또, 제조예E'의 주사용 제제를 5℃, 25℃또는 40℃으로 5일간 정치 보존했는데, 40℃보존한 제제만이 겔화하고 있었다(보존 후에 천천히 넘어뜨려 수평으로 한, 주사용 제제를 포함한 용기의 사진을 도 19 b에 나타낸다. 또 도표중에서는, 제조예E'를 '포비돈 K17 4.0mg/mL'라고, 표기할 수 있다. ).
시험예 11
유효 성분으로서 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온이수변화물을 이용해 시험예 1로 제조예A1 및 A2를 제조한 것 와 같은 방법으로, 이하의 표 24에 기재의 조성을 가지는 주사용 제제(제조예M1 및 M2)를 제조했다. 또 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온이수변화물은, 아래와 같이 합성예 1에서 제조한 것을 이용했다.
제조예M1 및 M2는, 겔화되었어도 손으로 가볍게 쉐이킹 하는 것만으로 콜로이드 용액상으로 되었다. 또 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온이수변화물의 평균 입자경 측정 결과는 다음과 같았다. 제조예M1의 평균 1차 입자경은 8.8μm이며, 평균2차 입자경은 10.8μm였다. 또, 제조예M2의 평균 1차 입자경은 8.3μm이며, 평균2차 입자경은 10.2μm였다.
※:7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-온이수변화물의 배합 비율(무수물로서 300 mg/mL)
※※:초음파 조사를 실시하지 않고 수용매를 순환중에서 측정
※※※:수용매를 순환중에서 초음파 조사에 의한 측정
5℃로 보존한 제조예M1 및 M2의 주사용 제제에 대해, 점도 측정을 실시했다. 구체적으로는, 5℃로 보존한 제조예M2의 제제는 콜로이드 용액상이었지만, 만약을 위해 제조예M1 및 M2의 제제 와도 손으로 쉐이킹 하고 나서 레오 미터에 제공해, 시험예 1와 같은 방법으로 5℃, 25℃, 또는 40℃(측정 온도)으로 점도 측정을 실시했다.
해당 점도 측정의 결과를 도 20 a에 나타낸다. 또, 도 20 a에 있어서, 전단 속도 0.01~0.02(1/s)의 범위에서 측정된 점도, 및 전단 속도 900~1000(1/s)의 범위에서 측정된 점도에 대해, 구체적인 수치를 정리한 표를 이하의 표 25에 나타낸다.
또, 제조예M1 및 M2의 주사용 제제를 제조 후, 5℃, 25℃또는 40℃으로 5일간 정치 보존했는데, 제조예M2의 제제를 5℃로 보존한 것 이외는, 모두 겔화하고 있었다(5일간 보존 후에 넘어뜨린 용기의 사진을 도 20 b에 나타낸다. 또 시험예 11의 설명에 있어서, 제조예M1를 '포비돈 K17 0.1mg/mL'라고, 제조예M2를 '포비돈 K17 1.0mg/mL'라고, 각각 표기할 수 있다. ).
합성예 1
메타놀 149 L, 7-히드록시-1 H-퀴놀린-2-온 14.87 kg, 및 수산화 칼륨 6.21 kg를 혼합해, 얻을 수 있던 혼합물을 교반했다. 용해 후, 1-브로모-4-클로로 부탄 47.46 kg를 배합해, 환류하 7시간 교반했다. 그 후, 10℃으로 1시간 교반했다. 석출정을 원심분리해, 메타놀 15 L로 세정 후, wet정을 꺼내 탱크에 가르쳤다. 물 149 L를 더해 실온으로 교반했다. 원심분리해, 물 30 L로 세정 후, wet정을 꺼내 탱크에 가르쳤다. 메타놀 74 L를 더해 환류하 1시간 교반한 후, 10℃에 냉각해 교반했다. 석출정을 원심분리해, 메타놀 15 L로 세정했다. 분리정은 60℃으로 건조해, 7-(4-크로로브트키시)-1H-퀴놀린-온15.07 kg를 얻었다.
그 다음에, 물 20 L, 탄산칼륨 1.84 kg, 1-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진 염산염 3.12 kg, 에탄올 8 L를 혼합해, 50℃으로 교반해, 여기에 7-(4-크로로브트키시)-1H-퀴놀린-온2.80 kg를 혼합해, 환류하 9시간 교반했다. 용매를 상압으로 8 L농축 후, 90℃ 으로 1시간 교반했다. 그 후, 9℃까지 냉각 후 석출정을 원심분리해, 물 8 L, 및 에탄올 6 L로 차례차례 세정했다. 분리정은 60℃으로 건조해, 결점 생성물을 얻었다. 결점 생성물 4.82 kg, 에탄올 96 L를 혼합해, 초산 4.8 L를 유입했다. 환류하 1시간 교반해 용해를 했다. 염산 1.29 kg를 유입한 후, 10℃에 냉각했다. 재차 가열해 1시간 환류시킨 후 7℃까지 냉각했다. 석출정을 원심분리해 에탄올 4.8 L로 세정했다. 분리정은 60℃으로 건조해, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)-브트키시]-1H-퀴놀린-2-온·염산염 5.09 kg를 얻었다. 얻을 수 있던 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)-브트키시]-1H-퀴놀린-2-온·염산염 5.00 kg, 에탄올 45 L, 물 30 L를 혼합해, 환류하 교반해 용해시켰다. 활성탄 500 g, 물 5 L를 더해 환류하 30분간 활성탄 처리를 실시했다. 열시 여과 후, 액을 환류하 교반하면서 수산화 나트륨 511 g를 물 1. 5 L에 용해한 용액을 유입했다. 환류하 30분간 교반 후, 물 10 L유입한 후, 40℃부근까지 냉각 후, 석출정을 원심분리해, 물 125 L로 세정했다. 분리정은 80℃으로 건조해, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)-브트키시]-1H-퀴놀린-온3.76 kg를 얻었다.
얻을 수 있던 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)-브트키시]-1H-퀴놀린-온3.2 kg, 에탄올 64 L, 물 74 L, 초산 1.77 kg를 혼합해, 산성의 혼합액을 제조한 후, 교반하면서 환류함으로써 용해시켰다(환류 온도:84℃). 냉각 속도(0.7℃/min)로-5℃까지 냉각한 후, 0℃에 냉각한 25%수산화 나트륨 5.9 kg, 물 54 L의 용액에 교반하면서 30분걸려 유입해, pH10의 혼합액을 제조했다. 그 후, 5℃이하로 1시간 교반한 후, 20℃~30℃에 온도상승 해, 또 7시간 교반해, 고액분리했다. 얻을 수 있던 고형물중의 알칼리가 없어질 때까지(구체적으로는, 노액의 pH가 7이 될 때까지), 물(320 L)로 세정했다. 항량이 될 때까지(즉, 그 이상 중량이 변화하지 않는 상태가 될 때까지) 바람 말린 것, 백색 고체으로서 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)-브트키시]-1H-퀴놀린-온이수변화물(미분쇄품) 3.21 kg를 얻었다.
Claims (27)
- 주사용 제제로서,
조성물을 포함하고, 상기 조성물은
난용성 약물, 분산매 및 현탁화제를 포함하고,
상기 현탁화제는 적어도 폴리비닐피롤리돈을 포함하고,
상기 난용성약물은 아리피프라졸 또는 그 염, 또는 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그 염이고,
상기 난용성약물의 평균 1차 입자경이 30μm이하이고,
상기 난용성약물의 농도가 200~600 mg/mL이고,
상기 조성물은 5℃, 25℃ 또는 40℃에서 점도를 레오미터로 측정할 때, 0.01~0.02s-1의 전단속도의 범위의 적어도 한 점에서 40 Pa·s 이상의 값이 측정되고, 900~1000 s-1의 전단속도 범위의 적어도 한 점에서 0.2 Pa·s 이하의 값이 측정되는 것을 특징으로 하는 주사용 제제. - 주사용 제제로서,
조성물을 포함하고, 상기 조성물은
난용성약물, 분산매 및 현탁화제를 포함하고,
상기 현탁화제는 적어도 폴리비닐피롤리돈을 포함하고,
상기 난용성약물은 아리피프라졸 또는 그 염, 또는 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그 염이고,
상기 난용성약물의 평균 1차 입자경이 30μm이하이고,
상기 난용성약물의 농도가 200~600 mg/mL이고,
상기 폴리비닐피롤리돈의 농도가 0.1~100 mg/mL이고,
상기 조성물은 25℃에서 점도를 레오미터로 측정할 때, 0.01~0.02s-1의 전단속도의 범위의 적어도 한 점에서 40 Pa·s 이상의 값이 측정되고, 900~1000 s-1의 전단속도 범위의 적어도 한 점에서 0.2 Pa·s 이하의 값이 측정되는 것을 특징으로 하는 주사용 제제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 분산매로 적어도 물을 포함하는 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 주사용 제제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 현탁화제가 폴리에틸렌 글리콜을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 주사용 제제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 현탁화제가 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 주사용 제제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 폴리비닐피롤리돈의 K값이 12~30인 것을 특징으로 하는 주사용 제제. - 겔상 조성물로서,
난용성 약물- 아리피프라졸 또는 그 염, 또는 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그 염 -, 물, 및 적어도 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 현탁화제를 포함하고,
상기 난용성 약물은 평균 1차 입자경이 0.5~30μm이고, 농도가 200~600 mg/mL이고,
상기 폴리비닐피롤리돈의 농도가 0.1~100 mg/mL인 것을 특징으로 하는 겔상 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 현탁화제가 폴리에틸렌 글리콜을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 겔상 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 현탁화제가 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 겔상 조성물. - 제9항에 있어서,
상기 폴리에틸렌 글리콜의 농도가 0.05~2 mg/mL이고,
상기 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염의 농도가 0.5~50 mg/mL인 것을 특징으로 하는 겔상 조성물. - 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 난용성 약물의 평균 2차 입자경이 평균 1차 입자경의 3배 이하인 것을 특징으로 하는 겔상 조성물. - 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폴리비닐피롤리돈의 K값이 12~30인 것을 특징으로 하는 겔상 조성물. - 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 겔상 조성물은 5℃, 25℃ 또는 40℃에서 점도를 레오미터로 측정할 때, 0.01~0.02s-1의 전단속도의 범위의 적어도 한 점에서 40 Pa·s 이상의 값이 측정되고, 900~1000 s-1의 전단속도 범위의 적어도 한 점에서 0.2 Pa·s 이하의 값이 측정되는 것을 특징으로 하는 겔상 조성물. - 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 겔상 조성물은 25℃에서 점도를 레오미터로 측정할 때, 0.01~0.02s-1의 전단속도의 범위의 적어도 한 점에서 40 Pa·s 이상의 값이 측정되고, 900~1000 s-1의 전단속도 범위의 적어도 한 점에서 0.2 Pa·s 이하의 값이 측정되는 것을 특징으로 하는 겔상 조성물. - 지효성 주사용 제제로서,
조성물을 포함하고,
상기 조성물은 난용성 약물- 아리피프라졸 또는 그 염, 또는 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그 염 -, 물, 및 적어도 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 현탁화제를 포함하고,
상기 난용성 약물은 평균 1차 입자경이 1~10μm이고, 농도가 200~400 mg/mL이고,
상기 폴리비닐피롤리돈의 농도가 0.1~100 mg/mL이고,
상기 조성물은 정치시에는 겔상으로, 충격에 의해 졸로 되고, 및 상기 제제는 1개월 당 1회 투여되는 지효성 주사용 제제. - 제15항에 있어서,
상기 난용성 약물의 평균 1차 입자경이 2~7μm인 지효성 주사용 제제. - 지효성 주사용 제제로서,
조성물을 포함하고,
상기 조성물은 난용성 약물- 아리피프라졸 또는 그 염, 또는 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그 염 -, 물, 및 적어도 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 현탁화제를 포함하고,
상기 난용성 약물은 평균 1차 입자경이 4~30μm이고, 농도가 300~600 mg/mL이고,
상기 폴리비닐피롤리돈의 농도가 0.1~100 mg/mL이고,
상기 조성물은 정치시에는 겔상으로, 충격에 의해 졸로 되고,
상기 제제는 매 2~3개월 당 1회 투여되는 지효성 주사용 제제. - 제17항에 있어서,
상기 난용성 약물의 평균 1차 입자경이 5~20μm인 지효성 주사용 제제. - 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 현탁화제가 폴리에틸렌 글리콜을 더 포함하는 지효성 주사용 제제. - 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 현탁화제는 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염을 더 포함하는 지효성 주사용 제제. - 제20항에 있어서,
상기 폴리에틸렌 글리콜의 농도가 0.05~2 mg/mL이고, 상기 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염의 농도가 0.5~50 mg/mL인 지효성 주사용 제제. - 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폴리비닐피롤리돈의 K값이 12~30인 것을 특징으로 하는 지효성 주사용 제제. - 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 난용성 약물의 평균 2차 입자경이 평균 1차 입자경의 3배 이하인 것을 특징하는 하는 지효성 주사용 제제. - 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 5℃, 25℃ 또는 40℃에서 점도를 레오미터로 측정할 때, 0.01~0.02s-1의 전단속도의 범위의 적어도 한 점에서 40 Pa·s 이상의 값이 측정되고, 900~1000 s-1의 전단속도 범위의 적어도 한 점에서 0.2 Pa·s 이하의 값이 측정되는 것을 특징으로 하는 지효성 주사용 제제. - 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 25℃에서 점도를 레오미터로 측정할 때, 0.01~0.02s-1의 전단속도의 범위의 적어도 한 점에서 40 Pa·s 이상의 값이 측정되고, 900~1000 s-1의 전단속도 범위의 적어도 한 점에서 0.2 Pa·s 이하의 값이 측정되는 것을 특징으로 하는 지효성 주사용 제제. - 정신분열증, 쌍극성 장애, 또는 우울증을 치료 또는 재발 방지하기 위한 용도를 위한 제1항, 제2항, 또는 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항의 주사용 제제.
- 제26항에 있어서,
상기 주사용 제제가 근육내 또는 피하에 투여되는 것을 특징으로 하는 주사용 제제.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020217029406A KR20210116702A (ko) | 2012-04-23 | 2013-04-23 | 주사용 제제 |
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261636938P | 2012-04-23 | 2012-04-23 | |
US61/636,938 | 2012-04-23 | ||
US201361792089P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
US61/792,089 | 2013-03-15 | ||
KR1020147032714A KR102138852B1 (ko) | 2012-04-23 | 2013-04-23 | 주사용 제제 |
PCT/JP2013/062683 WO2013162048A1 (en) | 2012-04-23 | 2013-04-23 | Injectable preparation |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020147032714A Division KR102138852B1 (ko) | 2012-04-23 | 2013-04-23 | 주사용 제제 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020217029406A Division KR20210116702A (ko) | 2012-04-23 | 2013-04-23 | 주사용 제제 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20200064173A true KR20200064173A (ko) | 2020-06-05 |
KR102498075B1 KR102498075B1 (ko) | 2023-02-10 |
Family
ID=48614096
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020147032714A KR102138852B1 (ko) | 2012-04-23 | 2013-04-23 | 주사용 제제 |
KR1020217029406A KR20210116702A (ko) | 2012-04-23 | 2013-04-23 | 주사용 제제 |
KR1020207015451A KR102498075B1 (ko) | 2012-04-23 | 2013-04-23 | 주사용 제제 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020147032714A KR102138852B1 (ko) | 2012-04-23 | 2013-04-23 | 주사용 제제 |
KR1020217029406A KR20210116702A (ko) | 2012-04-23 | 2013-04-23 | 주사용 제제 |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US20150093442A1 (ko) |
EP (2) | EP2841054B2 (ko) |
JP (6) | JP6234996B2 (ko) |
KR (3) | KR102138852B1 (ko) |
CN (3) | CN114344259B (ko) |
AR (1) | AR090776A1 (ko) |
AU (5) | AU2013253374B2 (ko) |
BR (1) | BR112014026307B1 (ko) |
CA (2) | CA2869889C (ko) |
CO (1) | CO7151500A2 (ko) |
CY (1) | CY1122252T1 (ko) |
DK (1) | DK2841054T4 (ko) |
EA (1) | EA026619B1 (ko) |
ES (1) | ES2743706T5 (ko) |
HK (2) | HK1206988A1 (ko) |
HR (1) | HRP20191366T4 (ko) |
HU (1) | HUE045979T2 (ko) |
IL (1) | IL235299B (ko) |
JO (2) | JOP20200109A1 (ko) |
LT (1) | LT2841054T (ko) |
MX (1) | MX359241B (ko) |
MY (2) | MY198007A (ko) |
NZ (1) | NZ630335A (ko) |
PH (2) | PH12014502379A1 (ko) |
PL (1) | PL2841054T5 (ko) |
PT (1) | PT2841054T (ko) |
SG (3) | SG10201913425VA (ko) |
SI (1) | SI2841054T2 (ko) |
TW (4) | TW202313036A (ko) |
UA (1) | UA115444C2 (ko) |
WO (1) | WO2013162048A1 (ko) |
ZA (1) | ZA201407335B (ko) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JOP20200109A1 (ar) | 2012-04-23 | 2017-06-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | مستحضر قابل للحقن |
TWI562991B (en) * | 2012-04-23 | 2016-12-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same |
AR090775A1 (es) * | 2012-04-23 | 2014-12-03 | Otsuka Pharma Co Ltd | Preparado inyectable |
CN105461703B (zh) * | 2014-12-29 | 2019-05-17 | 深圳市泛谷药业股份有限公司 | 一种brexpiprazole的制备方法 |
JP6513461B2 (ja) * | 2015-04-14 | 2019-05-15 | 帝國製薬株式会社 | ブレクスピプラゾールの経皮吸収製剤 |
CN104829603A (zh) * | 2015-05-19 | 2015-08-12 | 杭州新博思生物医药有限公司 | A晶型依匹唑派盐酸盐及其制备方法 |
WO2017134038A1 (en) * | 2016-02-01 | 2017-08-10 | Hexal Ag | Anhydrate-free polymorphically pure micronized crystalline brexpiprazole dihydrate for use in intramuscular injectable sustained release formulations |
JP6901571B2 (ja) * | 2017-01-26 | 2021-07-14 | 四川瀛瑞医薬科技有限公司Sichuan Yingrui Pharmaceutical Technology Company | ナノ炭素−鉄複合システム及びその組成物、調製方法並びに使用 |
WO2019213286A1 (en) * | 2018-05-02 | 2019-11-07 | LifeMax Laboratories, Inc. | Extended release suspension formulation of lurasidone |
US20210401775A1 (en) * | 2018-11-02 | 2021-12-30 | Amaterasu Lifesciences Llp | A liquid injectable composition |
WO2021199076A1 (en) * | 2020-03-30 | 2021-10-07 | Cipla Limited | Injectable aripiprazole formulation |
CA3136727A1 (en) * | 2020-04-01 | 2021-10-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Methods of administering an arip-iprazole injectable preparation |
US20230372317A1 (en) * | 2020-10-27 | 2023-11-23 | Pts Consulting, Llc | A liquid injectable composition of donepezil |
US11229644B1 (en) * | 2020-12-31 | 2022-01-25 | Lake O'hara Llc | Methods of treating psychiatric disorders in obese patients with brexpiprazole |
US11910794B2 (en) * | 2021-03-08 | 2024-02-27 | Monsanto Technology Llc | Solutions and methods for long-term pollen storage |
WO2023067664A1 (ja) * | 2021-10-18 | 2023-04-27 | 大塚製薬株式会社 | ベンゾチオフェン化合物の新規結晶形及びその製造方法 |
CN117529309A (zh) * | 2022-06-16 | 2024-02-06 | 江苏慧聚药业股份有限公司 | 药物组合物及依匹哌唑口溶膜 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5006528A (en) | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
KR20030060871A (ko) * | 2001-09-25 | 2003-07-16 | 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 | 저흡습성 아리피프라졸 약물 물질 및 이의 제조 방법 |
KR20060118450A (ko) * | 2003-10-23 | 2006-11-23 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 방출 조절된 멸균 아리피프라졸 주사제, 그 제조방법 및그를 이용한 치료방법 |
US20100015195A1 (en) * | 2006-10-05 | 2010-01-21 | Rajesh Jain | Injectable depot compositions and it's process of preparation |
US20100137292A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-06-03 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical formulations of meloxicam |
WO2012026562A1 (en) * | 2010-08-24 | 2012-03-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Suspension and cake composition containing carbostyryl derivative and silicone oil and/or silicone oil derivative |
KR101546106B1 (ko) * | 2007-07-31 | 2015-08-20 | 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 | 아리피프라졸 현탁액 및 냉동건조 제형의 제조 방법 |
Family Cites Families (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB864100A (en) * | 1957-04-09 | 1961-03-29 | Pfizer & Co C | Therapeutic pencillin compositions and the preparation thereof |
JPS5913714A (ja) | 1982-07-13 | 1984-01-24 | Taito Pfizer Kk | 外用消炎鎮痛剤 |
US5192802A (en) | 1991-09-25 | 1993-03-09 | Mcneil-Ppc, Inc. | Bioadhesive pharmaceutical carrier |
JP4012994B2 (ja) | 1996-05-08 | 2007-11-28 | 大塚製薬株式会社 | 抗不安薬 |
WO2003030868A1 (en) | 2001-10-09 | 2003-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Flashmelt oral dosage formulation |
AR032641A1 (es) | 2001-01-29 | 2003-11-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a. |
MY129350A (en) | 2001-04-25 | 2007-03-30 | Bristol Myers Squibb Co | Aripiprazole oral solution |
AR033485A1 (es) | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
JP2003171264A (ja) * | 2001-12-07 | 2003-06-17 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | マイクロカプセル及びその製造方法 |
JP2003238393A (ja) | 2002-02-15 | 2003-08-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 施錠性が改善された錠剤及びその製造方法 |
CA2495864C (en) * | 2002-08-20 | 2011-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Aripiprazole complex formulation and method |
DK1575590T3 (da) | 2002-12-27 | 2008-02-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og serotoningenoptagelsesinhibitorer til behandling af sindsstemningslidelser |
BRPI0305500B1 (pt) | 2003-01-09 | 2018-01-23 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Processo para preparar aripiprazol |
WO2004064752A2 (en) | 2003-01-22 | 2004-08-05 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of preparing sustained release microparticles |
CA2523484A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-11 | Rimon Therapeutics Ltd. | Thermally reversible implant |
CN102172402A (zh) | 2003-05-23 | 2011-09-07 | 大塚制药株式会社 | 用于治疗情感障碍的喹诺酮衍生物和情绪稳定剂 |
US20050032811A1 (en) | 2003-08-06 | 2005-02-10 | Josiah Brown | Methods for administering aripiprazole |
US6987111B2 (en) | 2003-08-06 | 2006-01-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Ii | Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts |
TWI371274B (en) | 2003-10-23 | 2012-09-01 | Bristol Myers Squibb Co | Process for making sterile aripiprazole of desired mean particle size |
EP1711124A4 (en) | 2004-01-12 | 2011-06-01 | Univ Pennsylvania | LONG-TERM RELEASE PREPARATIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
JP2006219380A (ja) * | 2005-02-08 | 2006-08-24 | Minofuaagen Seiyaku:Kk | グリチルリチン皮下注射製剤 |
TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
WO2007035348A2 (en) | 2005-09-15 | 2007-03-29 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate aripiprazole formulations |
EP3058972A1 (en) | 2005-11-17 | 2016-08-24 | Zogenix, Inc. | Delivery of viscous formulations by needle-free injection |
JP4373983B2 (ja) | 2006-01-27 | 2009-11-25 | 三菱電機インフォメーションシステムズ株式会社 | 流通経路管理装置及び流通経路管理プログラム |
GB0618879D0 (en) * | 2006-09-26 | 2006-11-01 | Zysis Ltd | Pharmaceutical compositions |
JP4540700B2 (ja) | 2006-10-13 | 2010-09-08 | 大塚製薬株式会社 | 医薬 |
KR101141185B1 (ko) | 2007-01-26 | 2012-07-12 | 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 | 치료의 제안된 효능 검출용 마커 |
RU2485941C2 (ru) | 2007-06-25 | 2013-06-27 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Микросферы, имеющие структуру ядро/оболочка |
EP2185112A4 (en) * | 2007-08-21 | 2012-01-18 | Harbor Biosciences Inc | STABILIZED THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND FORMULATIONS |
JP2011136906A (ja) * | 2008-04-18 | 2011-07-14 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 複素環化合物 |
JP2009286740A (ja) | 2008-05-30 | 2009-12-10 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | アリピプラゾールを含有する逆耐性抑制剤 |
CA2763456C (en) | 2009-05-27 | 2017-10-24 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Reduction of flake-like aggregation in nanoparticulate active agent compositions |
MY162348A (en) | 2009-09-11 | 2017-06-15 | Otsuka Pharma Co Ltd | Therapeutic agent for chronic pain |
CN103249416B (zh) * | 2010-10-18 | 2019-06-04 | 大日本住友制药株式会社 | 注射用缓释制剂 |
AR083884A1 (es) | 2010-11-16 | 2013-03-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Jeringa prellenable de doble camara y relleno de aripiprazol en la jeringa |
JP2012121850A (ja) | 2010-12-09 | 2012-06-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | アリピプラゾールの経口速溶性組成物 |
JP5980215B2 (ja) | 2011-01-24 | 2016-08-31 | 大塚製薬株式会社 | アリピプラゾールを有効成分とするケーキ状組成物が含有された医療用器具、及びアリピプラゾールを有効成分とするケーキ状組成物 |
TWI636784B (zh) | 2011-04-05 | 2018-10-01 | 大塚製藥股份有限公司 | 含7-〔4-(4-苯並〔b〕噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基〕-1H-喹啉-2-酮之醫藥組成物與套組,以及彼之用途 |
JP2012232958A (ja) † | 2011-05-09 | 2012-11-29 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 注射製剤 |
JO3410B1 (ar) | 2011-06-07 | 2019-10-20 | Otsuka Pharma Co Ltd | تركيبة أريبيبرازول مجفف بالتبريد |
GB2505860B (en) | 2011-06-27 | 2018-10-31 | Shanghai Zhongxi Pharmaceutical Corp | Aripiprazole medicament formulation and preparation method therefor |
TW201309651A (zh) | 2011-06-29 | 2013-03-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | 阿立哌唑(aripiprazole)無水物B形結晶微粒子之製造方法 |
JP5832558B2 (ja) | 2011-07-28 | 2015-12-16 | 大塚製薬株式会社 | ベンゾ[b]チオフェン化合物の製造方法 |
JO3227B1 (ar) | 2011-09-08 | 2018-03-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | مشتقات بنزو ثيوفين بها استبدال ببرازين كعوامل مضادة للذهان |
JO3753B1 (ar) | 2011-10-14 | 2021-01-31 | Otsuka Pharma Co Ltd | قرص يتألف من 7-[4-(4-بينزو[بي]ثيوفين-4-ايل-ببرازين-1-1ايل)بوتكسيل]-1اتش-كوينولين-2-وان أو ملح منه |
TWI632921B (zh) | 2011-10-19 | 2018-08-21 | 大塚製藥股份有限公司 | 口服溶液 |
JP2013139441A (ja) | 2011-12-28 | 2013-07-18 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | マイクロスフェア |
TW201332572A (zh) | 2011-12-28 | 2013-08-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | 具有經取代的β-環糊精之藥物製劑 |
TW201343201A (zh) | 2012-03-06 | 2013-11-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | 持續釋放型口服固體製劑 |
AR090775A1 (es) | 2012-04-23 | 2014-12-03 | Otsuka Pharma Co Ltd | Preparado inyectable |
TWI562991B (en) | 2012-04-23 | 2016-12-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same |
JOP20200109A1 (ar) | 2012-04-23 | 2017-06-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | مستحضر قابل للحقن |
-
2012
- 2012-04-23 JO JOP/2020/0109A patent/JOP20200109A1/ar unknown
-
2013
- 2013-04-22 AR ARP130101321A patent/AR090776A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-04-23 KR KR1020147032714A patent/KR102138852B1/ko active IP Right Grant
- 2013-04-23 NZ NZ630335A patent/NZ630335A/en unknown
- 2013-04-23 EP EP13728542.5A patent/EP2841054B2/en active Active
- 2013-04-23 HU HUE13728542A patent/HUE045979T2/hu unknown
- 2013-04-23 HR HRP20191366TT patent/HRP20191366T4/hr unknown
- 2013-04-23 BR BR112014026307-8A patent/BR112014026307B1/pt active IP Right Grant
- 2013-04-23 TW TW111116460A patent/TW202313036A/zh unknown
- 2013-04-23 CN CN202210169142.5A patent/CN114344259B/zh active Active
- 2013-04-23 CA CA2869889A patent/CA2869889C/en active Active
- 2013-04-23 SG SG10201913425VA patent/SG10201913425VA/en unknown
- 2013-04-23 EP EP19169193.0A patent/EP3539534A1/en active Pending
- 2013-04-23 WO PCT/JP2013/062683 patent/WO2013162048A1/en active Application Filing
- 2013-04-23 SG SG11201406451SA patent/SG11201406451SA/en unknown
- 2013-04-23 KR KR1020217029406A patent/KR20210116702A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-04-23 EA EA201491685A patent/EA026619B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-04-23 KR KR1020207015451A patent/KR102498075B1/ko active IP Right Grant
- 2013-04-23 CN CN201810143716.5A patent/CN108186556B/zh active Active
- 2013-04-23 CN CN201380021440.9A patent/CN104470499B/zh active Active
- 2013-04-23 SG SG10201608753UA patent/SG10201608753UA/en unknown
- 2013-04-23 JP JP2015506529A patent/JP6234996B2/ja active Active
- 2013-04-23 MX MX2014012811A patent/MX359241B/es active IP Right Grant
- 2013-04-23 SI SI201331550T patent/SI2841054T2/sl unknown
- 2013-04-23 TW TW107109282A patent/TWI713826B/zh active
- 2013-04-23 ES ES13728542T patent/ES2743706T5/es active Active
- 2013-04-23 CA CA3120297A patent/CA3120297A1/en active Pending
- 2013-04-23 UA UAA201411954A patent/UA115444C2/uk unknown
- 2013-04-23 PL PL13728542.5T patent/PL2841054T5/pl unknown
- 2013-04-23 JO JOP/2013/0116A patent/JO3632B1/ar active
- 2013-04-23 US US14/396,380 patent/US20150093442A1/en not_active Abandoned
- 2013-04-23 TW TW109130917A patent/TW202126303A/zh unknown
- 2013-04-23 TW TW102114410A patent/TWI637752B/zh active
- 2013-04-23 PT PT13728542T patent/PT2841054T/pt unknown
- 2013-04-23 MY MYPI2018001894A patent/MY198007A/en unknown
- 2013-04-23 DK DK13728542.5T patent/DK2841054T4/da active
- 2013-04-23 LT LTEP13728542.5T patent/LT2841054T/lt unknown
- 2013-04-23 AU AU2013253374A patent/AU2013253374B2/en active Active
- 2013-04-23 MY MYPI2014002932A patent/MY178573A/en unknown
-
2014
- 2014-10-09 ZA ZA2014/07335A patent/ZA201407335B/en unknown
- 2014-10-23 IL IL235299A patent/IL235299B/en active IP Right Grant
- 2014-10-23 PH PH12014502379A patent/PH12014502379A1/en unknown
- 2014-11-21 CO CO14256422A patent/CO7151500A2/es unknown
-
2015
- 2015-08-08 HK HK15107658.1A patent/HK1206988A1/xx active IP Right Maintenance
-
2017
- 2017-09-11 US US15/701,202 patent/US20180055941A1/en not_active Abandoned
- 2017-09-14 AU AU2017228608A patent/AU2017228608C1/en active Active
- 2017-10-25 JP JP2017206658A patent/JP6470378B2/ja active Active
-
2018
- 2018-10-10 US US16/156,958 patent/US10517951B2/en active Active
- 2018-12-17 HK HK18116152.0A patent/HK1257028A1/zh unknown
-
2019
- 2019-01-07 AU AU2019200060A patent/AU2019200060A1/en not_active Abandoned
- 2019-01-16 JP JP2019005031A patent/JP2019070028A/ja active Pending
- 2019-03-07 PH PH12019500498A patent/PH12019500498A1/en unknown
- 2019-07-17 US US16/514,973 patent/US20190336607A1/en not_active Abandoned
- 2019-08-28 CY CY20191100912T patent/CY1122252T1/el unknown
-
2020
- 2020-02-07 US US16/785,268 patent/US20200179517A1/en not_active Abandoned
- 2020-06-24 AU AU2020204200A patent/AU2020204200B2/en active Active
- 2020-10-14 JP JP2020172902A patent/JP2021008512A/ja active Pending
- 2020-12-01 US US17/108,939 patent/US11097007B2/en active Active
-
2021
- 2021-08-04 US US17/444,469 patent/US11638757B2/en active Active
-
2022
- 2022-01-14 JP JP2022004098A patent/JP7293412B2/ja active Active
- 2022-09-27 AU AU2022241491A patent/AU2022241491A1/en active Pending
- 2022-12-30 US US18/148,860 patent/US20230390399A1/en active Pending
-
2023
- 2023-06-06 JP JP2023092924A patent/JP2023113806A/ja active Pending
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5006528A (en) | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
KR20030060871A (ko) * | 2001-09-25 | 2003-07-16 | 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 | 저흡습성 아리피프라졸 약물 물질 및 이의 제조 방법 |
KR20060118450A (ko) * | 2003-10-23 | 2006-11-23 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 방출 조절된 멸균 아리피프라졸 주사제, 그 제조방법 및그를 이용한 치료방법 |
JP2007509148A (ja) | 2003-10-23 | 2007-04-12 | 大塚製薬株式会社 | 放出制御性無菌注射アリピプラゾール製剤および方法 |
US20100015195A1 (en) * | 2006-10-05 | 2010-01-21 | Rajesh Jain | Injectable depot compositions and it's process of preparation |
KR101546106B1 (ko) * | 2007-07-31 | 2015-08-20 | 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 | 아리피프라졸 현탁액 및 냉동건조 제형의 제조 방법 |
US20100137292A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-06-03 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical formulations of meloxicam |
WO2012026562A1 (en) * | 2010-08-24 | 2012-03-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Suspension and cake composition containing carbostyryl derivative and silicone oil and/or silicone oil derivative |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102138852B1 (ko) | 주사용 제제 | |
KR20240068788A (ko) | 주사용 제제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A107 | Divisional application of patent | ||
AMND | Amendment | ||
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
X091 | Application refused [patent] | ||
A107 | Divisional application of patent | ||
AMND | Amendment | ||
X601 | Decision of rejection after re-examination | ||
J201 | Request for trial against refusal decision | ||
J301 | Trial decision |
Free format text: TRIAL NUMBER: 2022101000063; TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20220111 Effective date: 20220727 |
|
GRNO | Decision to grant (after opposition) | ||
AMND | Amendment | ||
AMND | Amendment | ||
GRNO | Decision to grant (after opposition) | ||
X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
GRNT | Written decision to grant |