EA026619B1

EA026619B1 - Препарат для инъекций

Info

Publication number: EA026619B1
Application number: EA201491685A
Authority: EA
Inventors: Дайки Канеко; Такакуни Мацуда; Юсуке Хосика
Original assignee: Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 2012-04-23
Filing date: 2013-04-23
Publication date: 2017-04-28
Also published as: CA3120297A1; LT2841054T; IL235299B; WO2013162048A1; KR102498075B1; US20200179517A1; SI2841054T1; EP2841054B1; SI2841054T2; AU2013253374A1; KR20150003861A; MY198007A; EP2841054B2; JP2022050619A; CY1122252T1; AR090776A1; EA201491685A1; ES2743706T5; TW201350136A; JOP20200109A1

Abstract

В изобретении предложены препарат для инъекций и гелевая композиция для лечения или предотвращения рецидива шизофрении, биполярного расстройства или депрессии. Также в изобретении предложен способ получения указанной гелевой композиции и предварительно заполненный указанной гелевой композицией шприц. Препарат для инъекций согласно изобретению содержит композицию, включающую плохорастворимое лекарственное средство, дисперсионную среду и суспендирующий агент, при этом плохорастворимое лекарственное средство представляет собой арипипразол или его соль или 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль и суспендирующий агент представляет собой полиэтиленгликоль и карбоксиметилцеллюлозу или ее соль.

Description

(57) В изобретении предложены препарат для инъекций и гелевая композиция для лечения или предотвращения рецидива шизофрении, биполярного расстройства или депрессии. Также в изобретении предложен способ получения указанной гелевой композиции и предварительно заполненный указанной гелевой композицией шприц. Препарат для инъекций согласно изобретению содержит композицию, включающую плохорастворимое лекарственное средство, дисперсионную среду и суспендирующий агент, при этом плохорастворимое лекарственное средство представляет собой арипипразол или его соль или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль и суспендирующий агент представляет собой полиэтиленгликоль и карбоксиметилцеллюлозу или ее соль.

Область техники

Настоящее изобретение относится к препарату для инъекций, содержащему композицию, включающую лекарственное средство, которое плохо растворимо в дисперсионной среде, такое как арипипразол или его соль, определенный суспендирующий агент и дисперсионную среду, а также к предварительно заполненному шприцу, содержащему указанный препарат для инъекций.

Уровень техники

Арипипразол, который используют в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, представляет собой соединение, представленное следующей структурной формулой:

Фармацевтическая композиция, содержащая арипипразол, известна как атипичное антипсихотическое средство, используемое для лечения шизофрении.

Известно, что фармацевтическую композицию, содержащую арипипразол в качестве активного ингредиента, можно использовать, например, в следующем виде. Композицию в виде сухого остатка, которую получают путем суспендирования в дисперсионной среде арипипразола и носителя для него и сублимационной сушки полученной суспензии, смешивают с желаемым диспергирующим агентом (предпочтительно водой для инъекций) перед использованием и повторно суспендируют, и повторно полученную суспензию (препарат для инъекций) вводят пациенту внутримышечно или подкожно (см., например, патентную литературу 1 и 2).

Для формы применения фармацевтической композиции, как раскрыто в патентной литературе 1 и 2, необходимо наличие флакона, содержащего композицию в виде сухого остатка, контейнера, содержащего дисперсионную среду, и шприца для применения во время введения пациенту. Таким образом, желательно обеспечить фармацевтический препарат, который может упростить конструкцию используемых медицинских инструментов, уменьшить их размеры и массу, и который будет более удобным в применении.

Список цитируемых документов

Патентная литература:

1. Патент США 5006528.

2. ΙΡ2007-509148Α.

Краткое описание изобретения

Техническая задача.

Для получения такого фармацевтического препарата, который может упростить конструкцию используемых медицинских инструментов и уменьшить их размеры и массу и который будет более удобным в момент использования, можно рассматривать разработку, например, предварительно заполненного шприца, полученного путем заполнения шприца суспензией (препаратом для инъекций) в том виде, как есть. Тем не менее, в случае суспензии, содержащей в качестве активного ингредиента лекарственное средство, которое плохо растворимо в воде в качестве дисперсионной среды (в дальнейшем также упоминается как плохорастворимое лекарственное средство), например арипипразол или его соль, с течением времени происходит осаждение частиц активного ингредиента, что приводит к слеживанию и затрудняет повторное диспергирование суспензии. Даже если суспензию можно повторно диспергировать, повторное диспергирование требует энергичного встряхивания, например, с помощью какого-либо устройства или т.п., что неудобно в клинических условиях. Таким образом, является желательным обеспечение стабильного при хранении препарата для инъекций, который содержит плохорастворимое лекарственное средство в качестве активного ингредиента и в котором не происходит слеживания частиц из-за их осаждения с течением времени.

Задачей настоящего изобретения является обеспечение очень стабильного при хранении препарата для инъекций, содержащего композицию, включающую плохорастворимое лекарственное средство в качестве активного ингредиента и дисперсионную среду. Более конкретно, задачей настоящего изобретения является обеспечение препарата для инъекций, из которого можно легко получить суспензию, в которой активный ингредиент хорошо диспергирован в момент использования (введения пациенту), без слеживания вследствие осаждения плохорастворимого лекарственного средства даже после длительного хранения.

Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение более компактного и легкого предварительно заполненного шприца путем заполнения шприца упомянутым выше препаратом для инъекций. Более предпочтительно задачей настоящего изобретения является обеспечение более компактного и легкого предварительно заполненного шприца, который обеспечивает возможность введения суспензии с низкой вязкостью простым нажатием на стержень плунжера шприца с извлечением препарата для инъекций через иглу шприца после осторожного встряхивания шприца или без встряхивания.

- 1 026619

Решение задачи.

Для достижения вышеуказанных целей авторы настоящего изобретения провели обширные исследования. В результате авторы настоящего изобретения обнаружили, что, когда препарат для инъекций, содержащий плохорастворимое лекарственное средство в качестве активного ингредиента, дополнительно содержит дисперсионную среду и определенный суспендирующий агент (здесь и далее упоминаемый как суспендирующий агент А), слеживание вследствие осаждения активного ингредиента предотвращается даже при хранении в течение длительного периода времени после получения (например, пока препарат не введут пациенту). Авторы настоящего изобретения провели дальнейшие исследования и осуществили настоящее изобретение.

Сущность настоящего изобретения заключается в следующих пунктах.

1. Препарат для инъекций, содержащий композицию, включающую плохорастворимое лекарственное средство, дисперсионную среду и суспендирующий агент, при этом суспендирующий агент представляет собой по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из:

(ί) поливинилпирролидона и (ίί) полиэтиленгликоля и карбоксиметилцеллюлозы или ее соли, при этом указанная композиция имеет вязкость 40 Па-с или более по меньшей мере в одной точке в диапазоне скоростей сдвига от 0,01 до 0,02 с^-1 и имеет вязкость 0,2 Па-с или менее по меньшей мере в одной точке в диапазоне скоростей сдвига от 900 до 1000 с^-1 при измерении с помощью реометра.

2. Препарат для инъекций, содержащий композицию, включающую плохорастворимое лекарственное средство, дисперсионную среду и суспендирующий агент, при этом суспендирующий агент представляет собой по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из:

(ί) поливинилпирролидона и (ίί) полиэтиленгликоля и карбоксиметилцеллюлозы или ее соли, при этом указанная композиция имеет вязкость 40 Па-с или более по меньшей мере в одной точке в диапазоне скоростей сдвига от 0,01 до 0,02 с^-1 и имеет вязкость 0,2 Па-с или менее по меньшей мере в одной точке в диапазоне скоростей сдвига от 900 до 1000 с^-1 при измерении с помощью реометра при 25°С.

3. Препарат для инъекций по п.1 или 2, содержащий композицию, включающую в качестве дисперсионной среды, по меньшей мере, воду.

4. Препарат для инъекций по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что плохорастворимое лекарственное средство представляет собой арипипразол или его соль или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль.

4а. Препарат для инъекций по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что плохорастворимое лекарственное средство характеризуется средним диаметром первичных частиц от 0,5 до 100 мкм.

4Ь. Препарат для инъекций по любому из пп.1-4 и 4а, отличающийся тем, что плохорастворимое лекарственное средство характеризуется средним диаметром вторичных частиц, составляющим величину до трех раз большую, чем средний диаметр первичных частиц, но не более.

5. Гелевая композиция, содержащая плохорастворимое лекарственное средство, которое представляет собой арипипразол или его соль или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Нхинолин-2-он или его соль, воду и по меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, состоящей из:

(ί) поливинилпирролидона и (ίί) полиэтиленгликоля и карбоксиметилцеллюлозы или ее соли, при этом указанное плохорастворимое лекарственное средство характеризуется средним диаметром первичных частиц от 0,5 до 30 мкм и присутствует в концентрации от 200 до 600 мг/мл.

5а. Гелевая композиция по п.5, содержащая арипипразол или его соль, воду и по меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, состоящей из:

(ί) поливинилпирролидона и (ίί) полиэтиленгликоля и карбоксиметилцеллюлозы или ее соли, отличающаяся тем, что арипипразол или его соль характеризуется средним диаметром первичных частиц от 0,5 до 30 мкм и присутствует в концентрации от 200 до 600 мг/мл.

5Ь. Гелевая композиция по п.5, содержащая 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]1Н-хинолин-2-он или его соль, воду и по меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, состоящей из:

(ί) поливинилпирролидона и (ίί) полиэтиленгликоля и карбоксиметилцеллюлозы или ее соли, отличающаяся тем, что 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль характеризуется средним диаметром первичных частиц от 0,5 до 30 мкм и присутствует в концентрации от 200 до 600 мг/мл.

6. Композиция по пункту 5, 5а или 5Ь, отличающаяся тем, что в качестве суспендирующего агента содержит (ί) поливинилпирролидон в концентрации от 0,1 до 100 мг/мл.

- 2 026619

7. Композиция по любому из пп.5, 6, отличающаяся тем, что в качестве суспендирующих агентов содержит (ίί) полиэтиленгликоль и карбоксиметилцеллюлозу или ее соль, при этом концентрация полиэтиленгликоля составляет от 0,05 до 2 мг/мл, а концентрация карбоксиметилцеллюлозы или ее соли составляет от 0,5 до 50 мг/мл.

(Указанная выше фраза по любому из пп.5- включает пп.5, 5а и 5Ь. То же самое относится и к тексту далее.)

8. Композиция по любому из пп.5-7, отличающаяся тем, что в качестве суспендирующих агентов содержит (ί) поливинилпирролидон и (ίί) полиэтиленгликоль и карбоксиметилцеллюлозу или ее соль.

8а. Композиция по п.5 или 6, отличающаяся тем, что в качестве суспендирующих агентов содержит (ί) поливинилпирролидон и (ίί) полиэтиленгликоль и карбоксиметилцеллюлозу или ее соль, при этом концентрация полиэтиленгликоля составляет от 0,05 до 100 мг/мл.

9. Композиция по любому из пп.5-8 и 8а, отличающаяся тем, что плохорастворимое лекарственное средство характеризуется средним диаметром вторичных частиц, составляющим величину до трех раз большую, чем средний диаметр первичных частиц, но не более.

10. Композиция по любому из пп.5-9, имеющая вязкость 40 Па-с или более по меньшей мере в одной точке в диапазоне скоростей сдвига от 0,01 до 0,02 с^-1 и имеет вязкость 0,2 Па-с или менее по меньшей мере в одной точке в диапазоне скоростей сдвига от 900 до 1000 с^-1 при измерении с помощью реометра.

11. Композиция по любому из пп.5-9, имеющая вязкость 40 Па-с или более по меньшей мере в одной точке в диапазоне скоростей сдвига от 0,01 до 0,02 с^-1 и имеет вязкость 0,2 Па-с или менее по меньшей мере в одной точке в диапазоне скоростей сдвига от 900 до 1000 с^-1 при измерении с помощью реометра при 25°С.

12. Препарат для инъекций, содержащий композицию по любому из пп.5-11.

13. Способ получения гелевой композиции, содержащей арипипразол или его соль, или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль, включающий выдерживание жидкой смеси при температуре от 5 до 70°С в течение 5 мин или более, при этом жидкая смесь содержит арипипразол или его соль, или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Нхинолин-2-он или его соль в концентрации от 200 до 600 мг/мл, воду и по меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, состоящей из:

(ί) поливинилпирролидона и (ίί) полиэтиленгликоля и карбоксиметилцеллюлозы или ее соли, при этом арипипразол или его соль или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Нхинолин-2-он или его соль характеризуются средним диаметром первичных частиц от 0,5 до 30 мкм.

13а. Способ получения гелевой композиции, содержащей арипипразол или его соль в соответствии с п.13, при этом способ включает выдерживание жидкой смеси при температуре от 5 до 70°С в течение 5 мин или более, при этом жидкая смесь содержит арипипразол или его соль в концентрации от 200 до 600 мг/мл, воду и по меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, состоящей из:

(ί) поливинилпирролидона и (ίί) полиэтиленгликоля и карбоксиметилцеллюлозы или ее соли, при этом арипипразол или его соль характеризуются средним диаметром первичных частиц от 0,5 до 30 мкм.

13Ь. Способ получения гелевой композиции, содержащей 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль в соответствии с п.13, при этом способ включает выдерживание жидкой смеси при температуре от 5 до 70°С в течение 5 мин или более, при этом жидкая смесь содержит 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль в концентрации от 200 до 600 мг/мл, воду и по меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, состоящей из:

(ί) поливинилпирролидона и (ίί) полиэтиленгликоля и карбоксиметилцеллюлозы или ее соли, при этом 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль характеризуются средним диаметром первичных частиц от 0,5 до 30 мкм.

14. Способ по п.13, включающий пульверизацию арипипразола или его соли, или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она или его соли до среднего диаметра первичных частиц от 0,5 до 30 мкм в жидкой смеси, содержащей арипипразол или его соль, или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль в концентрации от 200 до 600 мг/мл, воду и по меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, состоящей из:

(ί) поливинилпирролидона и (ίί) полиэтиленгликоля и карбоксиметилцеллюлозы или ее соли; и выдерживание пульверизованной жидкой смеси при температуре от 5 до 70°С в течение 5 мин или более.

- 3 026619

14а. Способ получения гелевой композиции, содержащей арипипразол или его соль в соответствии с п. 14, при этом указанный способ включает пульверизацию арипипразола или его соли до среднего диаметра первичных частиц от 0,5 до 30 мкм в жидкой смеси, содержащей арипипразол или его соль в концентрации от 200 до 600 мг/мл, воду и по меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, состоящей из:

(ί) поливинилпирролидона и (тт) полиэтиленгликоля и карбоксиметилцеллюлозы или ее соли; и выдерживание пульверизованной жидкой смеси при температуре от 5 до 70°С в течение 5 мин или более.

14Ь. Способ получения гелевой композиции, содержащей 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль в соответствии с п.14, при этом указанный способ включает пульверизацию 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она или его соли до среднего диаметра первичных частиц от 0,5 до 30 мкм в жидкой смеси, содержащей 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль в концентрации от 200 до 600 мг/мл, воду и по меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, состоящей из:

15. Способ по п.13, 13а, 13Ь, 14, 14а или 14Ь, где жидкая смесь содержит (ί) поливинилпирролидон в концентрации от 0,1 до 100 мг/мл.

16. Способ по пп.13, 13а, 13Ь, 14, 14а, 14Ь или 15, отличающийся тем, что жидкая смесь содержит (тт) полиэтиленгликоль и карбоксиметилцеллюлозу или ее соль, при этом концентрация полиэтиленгликоля составляет от 0,05 до 2 мг/мл, а концентрация карбоксиметилцеллюлозы или ее соли составляет от 0,5 до 50 мг/мл.

17. Способ по любому из пп.13-16, отличающийся тем, что жидкая смесь содержит (ί) поливинилпирролидон и (тт) полиэтиленгликоль и карбоксиметилцеллюлозу или ее соль.

17а. Способ по любому из пп.13-15, отличающийся тем, что жидкая смесь содержит (ί) поливинилпирролидон и (тт) полиэтиленгликоль и карбоксиметилцеллюлозу или ее соль, при этом концентрация полиэтиленгликоля составляет от 0,05 до 100 мг/мл.

(Приведенные фразы пп.13-15 и пп.13-16 включают пп.13а, 13Ь, 14а и 14Ь.)

18. Гелевая композиция, содержащая арипипразол или его соль или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль, при этом композиция получена согласно способу по любому из пп.13-17.

(Приведенная выше фраза пп.13-17 также включает пп.13а, 13Ь, 14а и 14Ь и 17а.)

19. Способ получения предварительно заполненного шприца, который предварительно заполнен гелевой композицией, содержащей арипипразол или его соль, или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль, при этом указанный способ включает заполнение шприца жидкой смесью, содержащей арипипразол или его соль, или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль в концентрации от 200 до 600 мг/мл, воду и по меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, состоящей из:

(ί) поливинилпирролидона и (тт) полиэтиленгликоля и карбоксиметилцеллюлозы или ее соли, при этом арипипразол или его соль или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Нхинолин-2-он или его соль характеризуется средним диаметром первичных частиц от 0,5 до 30 мкм; и выдерживание жидкой смеси при температуре от 5 до 70°С в течение 5 мин или более.

19а. Способ получения предварительно заполненного шприца, который предварительно заполнен гелевой композицией, содержащей арипипразол или его соль по п.19, при этом указанный способ включает заполнение шприца жидкой смесью, содержащей арипипразол или его соль в концентрации от 200 до 600 мг/мл, воду и по меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, состоящей из:

(ί) поливинилпирролидона и (тт) полиэтиленгликоля и карбоксиметилцеллюлозы или ее соли, при этом арипипразол или его соль характеризуются средним диаметром первичных частиц от 0,5 до 30 мкм; и выдерживание жидкой смеси при температуре от 5 до 70°С в течение 5 мин или более.

19Ь. Способ получения предварительно заполненного шприца, который предварительно заполнен гелевой композицией, содержащей 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2- 4 026619 он или его соль по п.19, при этом указанный способ включает заполнение шприца жидкой смесью, содержащей 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль в концентрации от 200 до 600 мг/мл, воду и по меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, состоящей из:

(ί) поливинилпирролидона и (тт) полиэтиленгликоля и карбоксиметилцеллюлозы или ее соли, при этом 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль характеризуются средним диаметром первичных частиц от 0,5 до 30 мкм; и выдерживание жидкой смеси при температуре от 5 до 70°С в течение 5 мин или более.

20. Способ по п.19, включающий пульверизацию арипипразола или его соли, или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она или его соли до среднего диаметра первичных частиц от 0,5 до 30 мкм в жидкой смеси, содержащей арипипразол или его соль, или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль в концентрации от 200 до 600 мг/мл, воду и по меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, состоящей из:

(ί) поливинилпирролидона и (тт) полиэтиленгликоля и карбоксиметилцеллюлозы или ее соли; и заполнение шприца пульверизованной жидкой смесью и выдерживание пульверизованной жидкой смеси при температуре от 5 до 70°С в течение 5 мин или более.

20а. Способ получения предварительно заполненного шприца, который предварительно заполнен гелевой композицией, содержащей арипипразол или его соль по п.20, при этом указанный способ включает пульверизацию арипипразола или его соли до среднего диаметра первичных частиц от 0,5 до 30 мкм в жидкой смеси, содержащей арипипразол или его соль в концентрации от 200 до 600 мг/мл, воду и по меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, состоящей из:

20Ь. Способ получения предварительно заполненного шприца, который предварительно заполнен гелевой композицией, содержащей 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2он или его соль по п.20, при этом способ включает пульверизацию 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она или его соли до среднего диаметра первичных частиц от 0,5 до 30 мкм в жидкой смеси, содержащей 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль в концентрации от 200 до 600 мг/мл, воду и по меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, состоящей из:

21. Способ по пп.19, 19а, 19Ь, 20, 20а или 20Ь, отличающийся тем, что жидкая смесь содержит (ί) поливинилпирролидон, при этом концентрация (ί) поливинилпирролидона составляет от 0,1 до 100 мг/мл.

22. Способ по любому из пп.19-21, отличающийся тем, что жидкая смесь содержит (тт) полиэтиленгликоль и карбоксиметилцеллюлозу или ее соль, при этом концентрация полиэтиленгликоля составляет от 0,05 до 2 г/мл, а концентрация карбоксиметилцеллюлозы или ее соли составляет от 0,5 до 50 мг/мл.

23. Способ по любому из пп.19-22, отличающийся тем, что жидкая смесь содержит (ί) поливинилпирролидон и (тт) полиэтиленгликоль и карбоксиметилцеллюлозу или ее соль.

23а. Способ по любому из пп.19-21, отличающийся тем, что жидкая смесь содержит (ί) поливинилпирролидон и (тт) полиэтиленгликоль и карбоксиметилцеллюлозу или ее соль, при этом концентрация полиэтиленгликоля составляет от 0,05 до 100 мг/мл.

(Приведенные выше фразы пп.19-21 и пп.19-22 также включают пп.19а, 19Ь, 20а и 20Ь.)

24. Предварительно заполненный шприц, который предварительно заполнен гелевой композицией, содержащей арипипразол или его соль или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Нхинолин-2-он или его соль, при этом шприц получен согласно способу по любому из пп.19-23 и 23а.

25. Набор, содержащий предварительно заполненный шприц по п.24.

26. Препарат для инъекций с замедленным высвобождением, содержащий композицию, включающую плохорастворимое лекарственное средство, которое представляет собой арипипразол или его соль или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль, воду и по

- 5 026619 меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, состоящей из:

(ί) поливинилпирролидона и (ίί) полиэтиленгликоля и карбоксиметилцеллюлозы или ее соли, при этом плохорастворимое лекарственное средство характеризуется средним диаметром первичных частиц от 1 до 10 мкм и присутствует в концентрации от 200 до 400 мг/мл, при этом композиция находится в форме геля во время выдерживания в неподвижном состоянии и переходит в золь, когда ее подвергают воздействию, и при этом препарат вводят один раз в месяц.

27. Препарат для инъекций по п.26, отличающийся тем, что плохорастворимое лекарственное средство характеризуется средним диаметром первичных частиц от 2 до 7 мкм.

28. Препарат для инъекций с замедленным высвобождением, содержащий композицию, включающую плохорастворимое лекарственное средство, которое представляет собой арипипразол или его соль или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль, воду и по меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, состоящей из:

(ί) поливинилпирролидона и (ίί) полиэтиленгликоля и карбоксиметилцеллюлозы или ее соли, при этом плохорастворимое лекарственное средство характеризуется средним диаметром первичных частиц от 4 до 30 мкм и присутствует в концентрации от 300 до 600 мг/мл, при этом композиция находится в форме геля во время выдерживания в неподвижном состоянии и переходит в золь, когда ее подвергают воздействию, и при этом препарат вводят один раз в два или три месяца.

29. Препарат для инъекций по п.28, отличающийся тем, что плохорастворимое лекарственное средство характеризуется средним диаметром первичных частиц от 5 до 20 мкм.

30. Препарат для инъекций по любому из пп.26-29, который в качестве суспендирующего агента содержит (ί) поливинилпирролидон в концентрации от 0,1 до 100 мг/мл.

31. Препарат для инъекций по любому из пп.26-30, который в качестве суспендирующих агентов содержит (ίί) полиэтиленгликоль и карбоксиметилцеллюлозу или ее соль, при этом концентрация полиэтиленгликоля составляет от 0,05 до 2 мг/мл, а концентрация карбоксиметилцеллюлозы или ее соли составляет от 0,5 до 50 мг/мл.

32. Препарат для инъекций по любому из пп.26-31, который в качестве суспендирующих агентов содержит (ί) поливинилпирролидон и (ίί) полиэтиленгликоль и карбоксиметилцеллюлозу или ее соль.

33. Препарат для инъекций по любому из пп.26-32, отличающийся тем, что плохорастворимое лекарственное средство характеризуется средним диаметром вторичных частиц, составляющим величину до трех раз большую, чем средний диаметр первичных частиц, но не более.

34. Препарат для инъекций по любому из пп.26-33, отличающийся тем, что композиция имеет вязкость 40 Па-с или более по меньшей мере в одной точке в диапазоне скоростей сдвига от 0,01 до 0,02 с^-1 и вязкость 0,2 Па-с или менее по меньшей мере в одной точке в диапазоне скоростей сдвига от 900 до 1000 с^-1 при измерении с помощью реометра.

35. Препарат для инъекций по любому из пп.26-33, отличающийся тем, что композиция имеет вязкость 40 Па-с или более по меньшей мере в одной точке в диапазоне скоростей сдвига от 0,01 до 0,02 с^-1 и вязкость 0,2 Па-с или менее по меньшей мере в одной точке в диапазоне скоростей сдвига от 900 до 1000 с^-1 при измерении с помощью реометра 25°С.

36. Способ лечения или предотвращения рецидива шизофрении, биполярного расстройства или депрессии, включающий введение препарата для инъекций по любому из пп.1-4, 12 и 26-35.

37. Способ по п.36, отличающийся тем, что препарат для инъекций вводят внутримышечно или подкожно.

А-1. Стабильный при хранении препарат для инъекций в виде водной суспензии, содержащий плохорастворимое лекарственное средство, определенный суспендирующий агент (суспендирующий агент А) и дисперсионную среду; при этом суспензия имеет высокую вязкость при выдерживании в неподвижном состоянии и низкую вязкость при встряхивании или при извлечении через иглу шприца.

А-2. Препарат для инъекций в соответствии с п.А-1, имеющий вязкость 1000 мПа-с или более при выдерживании в неподвижном состоянии и вязкость 300 мПа-с или менее при встряхивании или при извлечении через иглу шприца.

А-3. Препарат для инъекций в соответствии с п.А-1 или А-2, имеющий вязкость 5000 мПа-с или более при выдерживании в неподвижном состоянии и вязкость 300 мПа-с или менее при встряхивании или при извлечении через иглу шприца.

А-4. Препарат для инъекций в соответствии с любым из пп.А-1-А-3, имеющий вязкость 10000 мПа-с или более при выдерживании в неподвижном состоянии и вязкость 300 мПа-с или менее при встряхивании или при извлечении через иглу шприца.

А-5. Препарат для инъекций в соответствии с п.А-1 или А-2, имеющий вязкость 1000 мПа-с или более при выдерживании в неподвижном состоянии и вязкость 200 мПа-с или менее при встряхивании или

- 6 026619 при извлечении через иглу шприца.

А-6. Препарат для инъекций в соответствии с п.А-1, А-2, А-3 или А-5, имеющий вязкость 5000 мПа-с или более при выдерживании в неподвижном состоянии и вязкость 200 мПа-с или менее при встряхивании или при извлечении через иглу шприца.

А-7. Препарат для инъекций по любому из пп.А-1-А-6, имеющий вязкость 10000 мПа-с или более при выдерживании в неподвижном состоянии и вязкость 200 мПа-с или менее при встряхивании или при извлечении через иглу шприца.

А-8. Препарат для инъекций по любому из пп.А1-А7, содержащий плохорастворимое лекарственное средство в концентрации от 100 до 500 мг/мл.

А-9. Препарат для инъекций по любому из пп.А1-А8, содержащий плохорастворимое лекарственное средство в концентрации от 200 до 480 мг/мл.

А-10. Препарат для инъекций по любому из пп.А1-А9, содержащий плохорастворимое лекарственное средство в концентрации от 250 до 450 мг/мл.

А-11. Препарат для инъекций по любому из пп.А-1-А-10, содержащий плохорастворимое лекарственное средство в концентрации примерно 300 мг/мл или более, и при этом указанный препарат превращается в гель при выдерживании в неподвижном состоянии, при этом композиция в виде геля превращается в текучий золь при перемешивании, встряхивании, внешнем воздействии или подобном.

А-12. Препарат для инъекций по любому из пп.А-1-А-11, отличающийся тем, что плохорастворимое лекарственное средство характеризуется средним диаметром первичных частиц примерно от 0,5 до 30 мкм.

А-13. Препарат для инъекций по любому из пп.А-1-А-12, отличающийся тем, что плохорастворимое лекарственное средство характеризуется средним диаметром первичных частиц примерно от 1,0 до 10 мкм.

А-14. Препарат для инъекций по любому из пп.А-1-А-13, отличающийся тем, что плохорастворимое лекарственное средство характеризуется средним диаметром первичных частиц примерно от 1,0 до 5 мкм.

А-15. Препарат для инъекций по любому из пп.А-1-А-14, отличающийся тем, что плохорастворимое лекарственное средство представляет собой арипипразол или его соль, при этом препарат содержит композицию, включающую дисперсионную среду и по меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, состоящей из поливинилпирролидона и полиэтиленгликоля.

А-16. Препарат для инъекций по п.А-15, отличающийся тем, что плохорастворимое лекарственное средство представляет собой арипипразола моногидрат.

А-17. Препарат для инъекций по п.А-15 или А-16, отличающийся тем, что плохорастворимым лекарственным средством является арипипразол или его соль, при этом препарат является стабильным при хранении и содержит композицию, включающую карбоксиметилцеллюлозу натрия, дисперсионную среду и по меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, состоящей из поливинилпирролидона и полиэтиленгликоля.

А-18. Предварительно заполненный шприц, содержащий препарат для инъекций по любому из пп.А-1-А-17.

Выражения включает и содержит, используемые в настоящем документе, также включают значения по существу состоит из и состоит из.

Полезные эффекты изобретения.

Препарат для инъекций по настоящему изобретению обладает превосходной стабильностью при хранении без слеживания, вызванного осаждением частиц плохорастворимого лекарственного средства (т.е. активного ингредиента).

Таким образом, нет необходимости готовить суспензию в момент использования, и засорение иглы шприца маловероятно.

Более конкретно, поскольку (а) препарат для инъекций по настоящему изобретению превращается в гель при выдерживании в неподвижном состоянии, можно предотвращать осаждение и слеживание частиц плохорастворимого лекарственного средства, обеспечивая, таким образом, превосходную стабильность при хранении. Кроме того, поскольку (β) препарат для инъекций по настоящему изобретению даже в форме геля может легко стать текучим при слабом воздействии, препарат можно легко вводить во время применения (в момент инъекции). В частности, поскольку превращенный в гель препарат для инъекций (гелевая композиция) становится текучим (переходит в состояние золя) простым нажатием на поршень шприца и извлечением препарата через иглу шприца, препарат можно плавно выводить через иглу в таком виде, в каком он находится. Таким образом, препарат может хорошо распределяться внутримышечно или подкожно с относительно меньшими локальным беспокойством и болью во время инъекции.

Как описано выше, препарат для инъекций по настоящему изобретению обладает превосходной стабильностью при хранении. Это позволяет заполнять шприц препаратом для инъекций в том виде, в каком он находится, с получением предварительно заполненного шприца, с обеспечением, таким образом, медицинского инструмента с уменьшенным размером и массой.

- 7 026619

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 представлена фотография препарата для инъекций, полученного в примере 1, сразу же после получения.

На фиг. 2 показана фотография препарата для инъекций, полученного в примере 1, который медленно наклоняли после выдерживания в неподвижном состоянии в течение определенного периода времени.

На фиг. 3 представлена фотография препарата для инъекций, полученного в примере 1, выдержанного в неподвижном состоянии в течение определенного периода времени, после чего контейнер закрывали и наклоняли.

На фиг. 4а показаны фотографии препаратов для инъекций из примеров получения от А1 до А6, каждый из которых хранили в прозрачном контейнере и выдерживали в неподвижном состоянии при 5°С в течение пяти дней, после чего контейнер медленно наклоняли и устанавливали горизонтально.

На фиг. 4Ь показаны фотографии препаратов для инъекций из примеров получения от А1 до А6, каждый из которых хранили в прозрачном контейнере и выдерживали в неподвижном состоянии при 25°С в течение пяти дней, после чего контейнер медленно наклоняли и устанавливали горизонтально.

На фиг. 4с показаны фотографии препаратов для инъекций из примеров получения от А1 до А6, каждый из которых хранили в прозрачном контейнере и выдерживали в неподвижном состоянии при 40°С в течение пяти дней, после чего контейнер медленно наклоняли и устанавливали горизонтально.

На фиг. 5а показаны значения вязкости препаратов для инъекций из примеров получения от А1 до А6, измеренные с использованием реометра (температура измерения: 5°С).

На фиг. 5Ь показаны значения вязкости препаратов для инъекций из примеров получения от А1 до А6, измеренные с использованием реометра (температура измерения: 25°С).

На фиг. 5с показаны значения вязкости препаратов для инъекций из примеров получения от А1 до А6, измеренные с использованием реометра (температура измерения: 40°С).

На фиг. 6 показаны значения вязкости препарата для инъекций из примера получения В, измеренные с использованием реометра при температуре 5, 25 или 40°С.

На фиг. 7 показаны значения вязкости препарата для инъекций из примера получения С, измеренные с использованием реометра при температуре 5, 25 или 40°С.

На фиг. 8 показаны значения вязкости препарата для инъекций из примера получения Ό, измеренные с использованием реометра при температуре 5, 25 или 40°С.

На фиг. 9а показаны значения вязкости препарата для инъекций из примера получения Е, измеренные с использованием реометра при температуре 5, 25 или 40°С, на фигуре 5й. 25й и 40й соответственно указывают температуру измерения 5, 25 и 40°С.

На фиг. 9Ь показан препарат для инъекций из примера получения Е, который хранили в неподвижном состоянии при температуре 5, 25 или 40°С в течение пяти дней.

На фиг. 9с показан препарат для инъекций из примера получения Е, который хранили в неподвижном состоянии при температуре 5, 25 или 40°С в течение пяти дней (т.е. каждый, показанный на фиг. 9Ь), после чего контейнер медленно наклоняли и устанавливали горизонтально.

На фиг. 10а показаны значения вязкости препаратов для инъекций из примера получения Р1 (Повидон К17, 0,1 мг/мл) и из примера получения Р2 (Повидон К17, 4 мг/мл), измеренные с использованием реометра при температуре 5 или 25°С. На данной фигуре 5й и 25й указывают температуры измерения 5 и 25°С соответственно.

На фиг. 10Ь показаны препараты для инъекций из примера получения Р1 (Повидон К17, 0,1 мг/мл) и из примера получения Р2 (Повидон К17, 4 мг/мл), которые хранили в неподвижном состоянии при температуре 5, 25 или 40°С в течение пяти дней.

На фиг. 10с показаны препараты для инъекций из примера получения Р1 (Повидон К17, 0,1 мг/мл) и из примера получения Р2 (Повидон К17, 4 мг/мл), которые хранили в неподвижном состоянии при температуре 5, 25 или 40°С в течение пяти дней (т.е. каждый, показанный на фиг. 10Ь), после чего контейнер медленно наклоняли и устанавливали горизонтально.

На фиг. 11 показаны препараты для инъекций из примера получения О (содержащий 400 мг/мл этил 4-аминобензоата), из примера получения Н (содержащий 300 мг/мл пробукола) и из примера получения I (содержащий 300 мг/мл цилостазола), при этом каждый хранили в прозрачном контейнере и выдерживали в неподвижном состоянии при 5, 25 или 40°С в течение пяти дней, после чего контейнер медленно наклоняли и устанавливали горизонтально.

На фиг. 12 показаны значения вязкости препарата для инъекций из примера получения О, измеренные с использованием реометра при температуре 5, 25 или 40°С.

На фиг. 13 показаны значения вязкости препарата для инъекций из примера получения Н, измеренные с использованием реометра при температуре 5, 25 или 40°С.

На фиг. 14 показаны значения вязкости препарата для инъекций из примера получения I, измеренные с использованием реометра при температуре 5, 25 или 40°С.

- 8 026619

На фиг. 15 показаны значения вязкости препарата для инъекций из примера получения 1, измеренные с использованием реометра при температуре 5, 25 или 40. На данной фигуре 5ά, 25ά и 40ά указывают температуры измерения 5, 25 и 40°С соответственно.

На фиг. 16 представлен график, показывающий профили средняя концентрация в сыворотке - время после введения препаратов для инъекций из примера получения К, примера получения Ь, сравнительного примера 200 и сравнительного примера 400 в мышцу бедра крыс (п=4, среднее значение ± стандартное отклонение).

На фиг. 17 показаны значения вязкости препаратов для инъекций из примеров получения от А3 до А6, измеренные после выдерживания в неподвижном состоянии при 40°С в течение 5 мин в реометре и возвращения к 25°С.

На фиг. 18 показаны значения вязкости препаратов для инъекций из примеров получения В и С, измеренные после выдерживания при 40°С в течение 5 мин в реометре и возвращения к 25°С. На фиг. 18 также показаны значения вязкости, измеренные в тестовом примере 2 при 5 или 25°С.

На фиг. 19а показаны значения вязкости препаратов для инъекций из примера получения Е и примера получения Е', измеренные после выдерживания в неподвижном состоянии при 40°С в течение 5 мин в реометре и возвращения к 25°С. На фиг. 19а также показаны значения вязкости препарата для инъекций из примера получения Е', измеренные при температуре 5 или 25°С таким же образом, как и в тестовом примере 3. На фиг. 19а дополнительно показаны значения вязкости препарата для инъекций из примера получения Е, измеренные при температуре 5 или 25°С в тестовом примере 3.

На фиг. 19Ь показан препарат для инъекций из примера получения Е' (Повидон К17, 4 мг/мл), который хранили в неподвижном состоянии при температуре 5, 25 или 40°С в течение пяти дней, после чего контейнер медленно наклоняли и устанавливали горизонтально. Только препараты для инъекций, которые хранили при 40°С, превращались в гель.

На фиг. 20а показаны значения вязкости препаратов для инъекций из примера получения М1 и примера получения М2, измеренные с использованием реометра при температуре 5, 25 или 40°С.

На фиг. 20Ь показаны препараты для инъекций из примера получения М1 и примера получения М2, которые хранили в неподвижном состоянии при температуре 5, 25 или 40°С в течение пяти дней, после чего контейнер медленно наклоняли и устанавливали горизонтально.

Описание вариантов реализации настоящего изобретения

Препарат для инъекций по настоящему изобретению содержит композицию, включающую плохорастворимое лекарственное средство, определенный суспендирующий агент (суспендирующий агент (А)) и дисперсионную среду. Таким образом, далее в настоящем документе объяснение, касающееся препарата для инъекций по настоящему изобретению, эквивалентно объяснению, касающемуся композиции. Например, когда объясняется, что препарат для инъекций по настоящему изобретению содержит определенный компонент, это означает, что препарат для инъекций по настоящему изобретению содержит определенную композицию, которая содержит определенный компонент. Термин плохорастворимое лекарственное средство в настоящем документе относится к лекарственному средству, которое плохо растворимо в воде и соответствует очень мало растворимому или практически нерастворимому лекарственному средству в соответствии с шестнадцатой редакцией Японской фармакопеи. В частности, после того как лекарственное средство помещали в воду (если лекарственное средство представлено в виде твердого вещества, его измельчали, а затем помещали в воду) и энергично встряхивали при 20±5°С в течение 30 с, степень растворения исследовали в течение 30 мин. Когда не менее 1000 мл и менее 10000 мл воды необходимо для растворения 1 г или 1 мл лекарственного средства, лекарственное средство считается очень мало растворимым. Когда необходимо 10000 мл воды или более, лекарственное средство считается практически нерастворимым.

Плохорастворимое лекарственное средство, содержащееся в препарате для инъекций по настоящему изобретению, содержит, например, арипипразол или его соль. Другие примеры плохорастворимых лекарственных средств включают 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-илбутокси)-1Н-хинолин-2-он (который далее в настоящем документе также упоминается как брекспипразол) или его соль. Другие их примеры включают ребамипид, цилостазол, пробукол, этил 4-аминобензоат и подобные. Такие соединения могут быть представлены в форме соли. Арипипразол или его соль, или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль являются особенно предпочтительными.

Когда плохорастворимое лекарственное средство представлено в форме соли, соль в частности не ограничена, если она представляет собой фармацевтически приемлемую соль. Их примеры включают соли щелочных металлов (например, соли натрия и соли калия); соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция и соли магния) и подобные соли металлов; аммониевые соли; карбонаты щелочных металлов (например, карбонат лития, карбонат калия, карбонат натрия и карбонат цезия); гидрокарбонаты щелочных металлов (например, гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия); гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид цезия) и подобные соли неорганических оснований; три(низшие)алкиламины (например, триметиламин, триэтиламин и Ν-этилдиизопропиламин), пиридин, хинолин, пиперидин, имидазол, пиколин,

- 9 026619 диметиламинопиридин, диметиланилин, Ы-(низшие)алкилморфолины (например,

М-метилморфолин),1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен-5 (ΌΒΝ), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7 (ΌΒυ), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (ΌΑΒΟΟ) и другие подобные соли органических оснований; гидрохлорид, гидробромат, гидроиодид, сульфат, нитрат, фосфат и подобные соли неорганических кислот; формиат, ацетат, пропионат, оксалат, малонат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, малат, цитрат, тартрат, карбонат, пикрат, метансульфонат, этансульфонат, п-толуолсульфонат, глутамат, памоат и подобные соли органических кислот.

Термин (низший) алкил, используемый в настоящем документе, относится к алкилу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода.

Когда плохо растворимое лекарственное средство, содержащееся в препарате для инъекций по настоящему изобретению, представляет собой арипипразол или его соль, кристаллическая форма арипипразола или его соли, в частности, не ограничена. Арипипразол или его соль может присутствовать в моногидратной форме (гидрат арипипразола А) или в различных безводных формах, которые, как известно, существуют в виде безводной кристаллической формы В, безводной кристаллической формы С, безводной кристаллической формы Ό, безводной кристаллической формы Е, безводной кристаллической формы Р и безводной кристаллической формы О. Все эти кристаллические формы можно применять в качестве арипипразола или его соли в препарате для инъекций по настоящему изобретению. Среди них моногидратная форма является предпочтительной.

Такие плохорастворимые лекарственные средства являются известными соединениями, и их можно легко изготовить по известным способам или также можно применять коммерчески доступные продукты.

Препарат для инъекций по настоящему изобретению предпочтительно содержит по меньшей мере воду в качестве дисперсионной среды. Воду или водный растворитель, содержащий воду, и органический растворитель предпочтительно можно использовать в качестве дисперсионной среды, содержащей по меньшей мере воду. Пригодные для применения органические растворители представляют собой те, которые смешиваются с водой, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и подобные спирты; ацетон и подобные кетоны; тетрагидрофуран и подобные простые эфиры; диметилформамид; и их смеси. Среди них предпочтительны спирты и особенно предпочтителен этанол. Хотя это и не является ограничивающим, предпочтительное количество воды в водном растворителе составляет, например, приблизительно 50 мас.% или более.

В качестве дисперсионной среды предпочтительна вода и особенно предпочтительна стерильная вода для инъекций.

Определенный суспендирующий агент (суспендирующий агент А), содержащийся в препарате для инъекций по настоящему изобретению, содержит по меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, состоящей из:

(ί) поливинилпирролидона и (ίί) полиэтиленгликоля и карбоксиметилцеллюлозы или ее соли.

Поливинилпирролидон для применения предпочтительно имеет значение К (число Фикентчера К) примерно от 10 до 90, более предпочтительно примерно от 12 до 30 и еще более предпочтительно примерно от 12 до 20. Поливинилпирролидон для применения предпочтительно имеет среднюю молекулярную массу примерно от 2000 до 700000, более предпочтительно примерно от 2000 до 40000 и еще более предпочтительно примерно от 2000 до 10000. Применение поливинилпирролидона, имеющего значение К и среднюю молекулярную массу в пределах вышеупомянутых диапазонов, является предпочтительным с точки зрения гелеобразования суспензии плохорастворимого лекарственного средства при выдерживании в неподвижном состоянии, ингибирования слеживания, вызванного осаждением частиц, и обеспечения препарата для инъекций превосходной стабильностью при хранении. Примеры поливинилпирролидонов включают повидон К12, повидон К17, повидон К25, повидон К30 и подобные. Повидон К17 является наиболее предпочтительным. Такие различные поливинилпирролидоны можно применять по отдельности или в комбинации из двух или более.

Полиэтиленгликоли (макроголы) для применения в качестве суспендирующего агента А предпочтительно имеют среднюю молекулярную массу примерно от 100 до 10000, более предпочтительно примерно от 150 до 8000 и еще более предпочтительно примерно от 200 до 5000. Применение полиэтиленгликоля, имеющего среднюю молекулярную массу в пределах вышеуказанных диапазонов, может ингибировать слеживание, вызванное осаждением частиц, и обеспечить препарат для инъекций превосходной стабильностью при хранении. Примеры полиэтиленгликолей включают коммерчески доступные полиэтиленгликоль 200, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 600, полиэтиленгликоль 4000, полиэтиленгликоль 6000, полиэтиленгликоль 8000 и подобные. Полиэтиленгликоль 400 является наиболее предпочтительным. Такие полиэтиленгликоли можно применять по отдельности или в комбинации из двух или более.

Примеры карбоксиметилцеллюлозы или ее соли включают карбоксиметилцеллюлозу и соли карбоксиметилцеллюлозы, предпочтительно такие, как соли карбоксиметилцеллюлозы щелочных металлов и аммониевые соли карбоксиметилцеллюлозы. Их конкретные примеры включают карбоксиметилцел- 10 026619 люлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу калия, карбоксиметилцеллюлозу лития, карбоксиметилцеллюлозу аммония и подобные. Среди них карбоксиметилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза натрия являются предпочтительными и карбоксиметилцеллюлоза натрия является особенно предпочтительной. Такую карбоксиметилцеллюлозу и ее соли можно применять по отдельности или в комбинации из двух или более.

При выдерживании в неподвижном состоянии в течение некоторого времени после получения, препарат для инъекций по настоящему изобретению имеет высокую вязкость и теряет текучесть (например, образует гель). Однако, если препарат для инъекций был превращен в гель, он восстанавливает свою текучесть при оказании на него незначительного воздействия (например, перемешивания, встряхивания, постукивания, воздействия извне или давления путем выброса через иглу шприца). Несмотря на то что ограничивающее толкование не желательно, полагают, что препарат для инъекций по настоящему изобретению демонстрирует структурную вязкость. Структурная вязкость является одним из видов неньютоновского течения и относится к следующему свойству: по мере применения увеличивающегося напряжения сдвига, более слабые связи во внутренней структуре жидкости разрушаются и кажущаяся вязкость уменьшается так, что поведение течения становится ближе к ньютоновскому течению.

Когда такой жидкий препарат для инъекций снова выдерживают в неподвижном состоянии в течение некоторого времени, он возвращается в состояние геля; при слабом воздействии (например, перемешивании, встряхивании, и т.д.), превращенный в гель препарат для инъекций становится жидким; и когда его снова выдерживают в неподвижном состоянии в течение некоторого времени, препарат становится гелем. Таким образом, препарат для инъекций, как полагают, демонстрирует тиксотропное свойство (тиксотропию).

Это свойство можно подтвердить путем измерения вязкости препарата для инъекций с помощью реометра. Реометр представляет собой улучшенный вискозиметр, который может использовать различные параметры и точно измерить вязкость в условиях каждого параметра. Когда вязкость препарата для инъекций по настоящему изобретению измеряют с помощью реометра при постепенном увеличении скорости сдвига, вязкость имеет тенденцию постепенно понижаться. В качестве реометра предпочтительно применять ротационный реометр. Такие реометры включают, например, Оксоуегу НуЬпб РНсошс1сг-2(ОНР-2) и Оксоуегу НуЬпб РНсотс1сг-3 (ΌΗΡ-3) (производство компании ТА 1п81гитспк).

В частности, поскольку (α) препарат для инъекций по настоящему изобретению становится гелем при выдерживании в неподвижном состоянии, можно ингибировать осаждение и слеживание частиц плохорастворимого лекарственного средства, таким образом обеспечивая превосходную стабильность при хранении. Кроме того, поскольку (β) препарат для инъекций по настоящему изобретению даже в форме геля может легко стать текучим при слабом воздействии, препарат можно легко вводить во время применения (в момент инъекции). В частности, поскольку превращенный в гель препарат для инъекций (гелевая композиция) обретает текучесть (переходит в состояние золя) простым нажатием на поршень шприца и выводом препарата через иглу шприца, препарат можно плавно выводить через иглу таким, какой он есть. Таким образом, препарат может хорошо распределяться внутримышечно или подкожно с относительно меньшими локальным беспокойством и болью во время инъекции.

Превращен ли инъекционный препарат в гель или нет (т.е. обеспечивает ли препарат эффект (α), указанный выше, или нет), можно определить по тому, показывает ли препарат вязкость примерно 40 Па-с или более по меньшей мере в одной точке в диапазоне скоростей сдвига от 0,01 до 0,02 с^-1, при измерении с помощью реометра. В частности, вязкость примерно 40 Па-с или более в диапазоне скоростей сдвига от 0,01 до 0,02 с^-1 указывает на то, что измеряемый препарат для инъекций утратил текучесть и находится в форме геля. В особенности вязкость примерно 100 Па-с или более в диапазоне скоростей сдвига от 0,01 до 0,02 с^-1 с уверенностью указывает на то, что измеряемый препарат для инъекций утратил текучесть и находится в форме геля. Измеренное значение вязкости предпочтительно составляет от примерно 40 до 20000 Па-с, более предпочтительно составляет примерно от 50 до 10000 Па-с, еще более предпочтительно составляет примерно от 75 до 5000 Па-с, и особенно предпочтительно составляет примерно от 100 до 3000 Па-с по меньшей мере в одной точке в диапазоне скоростей сдвига от 0,01 до 0,02 с^-1. Кроме того, в диапазоне скоростей сдвига от 0,01 до 0,02 с^-1 вязкость предпочтительно составляет примерно 40 Па-с или более (в частности, примерно 100 Па-с или более), более предпочтительно составляет примерно от 40 до 20000 Па-с, еще более предпочтительно составляет примерно 50 до примерно 10000 Па-с, еще более предпочтительно составляет примерно от 75 до 5000 Па-с и наиболее предпочтительно составляет примерно от 100 до 3000 Па-с.

Обеспечивает ли препарат эффект (β), указанный выше, или нет, можно подтвердить тем, показывает ли препарат вязкость в 0,2 Па-с или менее по меньшей мере в одной точке в диапазоне скоростей сдвига от 900 до 1000 с^-1, при измерении с помощью реометра. В частности, значение вязкости, составляющее примерно 0,2 Па-с или менее по меньшей мере в одной точке в диапазоне скоростей сдвига от 900 до 1000 с^-1’ указывает на то, что измеряемый препарат для инъекций приобрел текучесть и находится в форме золя. Измеренное значение вязкости предпочтительно составляет примерно 0,1 Па-с или менее и

- 11 026619 более предпочтительно составляет примерно 0,05 Па-с или менее по меньшей мере в одной точке в диапазоне скоростей сдвига от 900 до 1000 с^-1' Кроме того, в диапазоне скоростей сдвига от 900 до 1000 с^-1вязкость предпочтительно составляет примерно 0,2 Па-с или менее, более предпочтительно составляет примерно 0,1 Па-с или менее, а еще более предпочтительно составляет от примерно 0,05 Па-с или менее.

Превращен ли препарат для инъекций в гель или нет (т.е. обеспечивает ли препарат эффект (α), указанный выше, или нет), можно подтвердить, в частности, тем, показывает ли препарат вязкость, составляющую примерно 40 Па-с или более по меньшей мере в одной точке в диапазоне скоростей сдвига от 0,01 до 0,02 с^-1, при измерении с помощью реометра при 25°С. В частности, значение вязкости, составляющее примерно 40 Па-с или более по меньшей мере в одной точке в диапазоне скоростей сдвига от 0,01 до 0,02 с^-1, указывает на то, что измеряемый препарат для инъекций потерял текучесть и находится в форме геля. В особенности, значение вязкости, составляющее примерно 100 Па-с или более в диапазоне скоростей сдвига от 0,01 до 0,02 с^-1, с уверенностью указывает на то, что измеряемый препарат для инъекций утратил текучесть и находится в форме геля. Измеренное значение вязкости предпочтительно составляет примерно от 40 до 20000 Па-с, более предпочтительно составляет примерно от 50 до 10000 Па-с, еще более предпочтительно составляет примерно от 75 до 5000 Па-с, и наиболее предпочтительно составляет примерно от 100 до 3000 Па-с по меньшей мере в одной точке в диапазоне скоростей сдвига от 0,01 до 0,02 с^-1. Кроме того, в диапазоне скоростей сдвига от 0,01 до 0,02 с^-1 вязкость предпочтительно составляет примерно 40 Па-с или более (в частности, примерно 100 Па-с или более), более предпочтительно составляет примерно от 40 до 20000 Па-с, еще более предпочтительно составляет от примерно 50 до примерно 10000 Па-с, еще более предпочтительно составляет примерно от 75 до 5000 Па-с и наиболее предпочтительно составляет примерно от 100 до 3000 Па-с.

Обеспечивает ли препарат для инъекций эффект (β), указанный выше, или нет, можно подтвердить, в частности, тем, показывает ли препарат вязкость в 0,2 Па-с или менее по меньшей мере в одной точке в диапазоне скоростей сдвига от 900 до 1000 с^-1 при измерении с помощью реометра при 25°С. В частности, значение вязкости, составляющее примерно 0,2 Па-с или менее в диапазоне скоростей сдвига от 900 до 1000 с^-1, указывает на то, что измеряемый препарат для инъекций приобрел текучесть и находится в форме золя. Измеренное значение вязкости предпочтительно составляет примерно 0,1 Па-с или менее и более предпочтительно составляет примерно 0,05 Па-с или менее по меньшей мере в одной точке в диапазоне скоростей сдвига от 900 до 1000 с^-1' Кроме того, в диапазоне скоростей сдвига от 900 до 1000 с^-1вязкость предпочтительно составляет примерно 0,2 Па-с или менее, более предпочтительно составляет примерно 0,1 Па-с или менее, а еще более предпочтительно составляет примерно 0,05 Па-с или менее.

Измерение вязкости в этих диапазонах скоростей сдвига (от 0,01 до 0,02 с^-1 и 900 до 1000 с^-1 ) предпочтительно осуществляют путем последовательного измерения вязкости, начиная с самой низкой скорости сдвига и постепенно увеличивая скорость сдвига. Предпочтительно, например, последовательно измерять вязкость в диапазоне скоростей сдвига от 0,001 до 1000 с^-1 с использованием реометра.

Когда результаты последовательного измерения вязкости гелевой композиции отражены в виде графика со скоростью сдвига (с^-1) на оси абсцисс (ось х) и вязкостью (Па-с) на оси ординат (ось у), получают резко ниспадающий график. Используя этот график, указанный выше материал можно повторно объяснить следующим образом. В качестве примера, значение вязкости, составляющее 40 Па-с или более по меньшей мере в одной точки в диапазоне скоростей сдвига от 0,01 до 0,02 с^-1, означает, что по меньшей мере часть графика в диапазоне скоростей сдвига 0,01<х<0,02 удовлетворяет у >40. В качестве другого примера, значение вязкости, составляющее 40 Па-с или более в диапазоне скоростей сдвига от 0,01 до 0,02 с^-1, означает, что весь график в диапазоне скоростей сдвига 0,01<х<0,02 удовлетворяет у>40. В качестве другого примера, значение вязкости, составляющее 0,2 Па-с или менее по меньшей мере в одной точки в диапазоне скоростей сдвига от 900 до 1000 с^-1, означает, что по меньшей мере часть графика в диапазоне скоростей сдвига 900<х<1000 удовлетворяет у<0,2. И в качестве другого примера, значение вязкости, составляющее 0,2 Па-с или менее в диапазоне скоростей сдвига от 900 до 1000 с^-1, означает, что весь график в диапазоне скоростей сдвига 900<х<1000 удовлетворяет у<0,2.

В качестве реометра можно применять, например, Ойсоусгу НуЬпб ВНсотс1сг-2 (ΌΗΚ.-2) или Эйсоусгу НуЬпб КЬеоте1ет-3 (ΌΗΚ.-3) (произведенные компанией ТА 1п51гитсШ5).

Применение определенного выше суспендирующего агента (суспендирующего агента А) в сочетании с плохорастворимым лекарственного средством является одним из основных причин, почему препарат для инъекций по настоящему изобретению может обеспечить вышеуказанные эффекты (α) и (β). Более конкретно, хотя известно очень большое разнообразие суспендирующих агентов для плохорастворимых лекарственных средств, большинство суспендирующих агентов не могут обеспечить композицию, которая может обеспечить указанные выше эффекты (α) и (β); вышеуказанный суспендирующий агент А очень хорошо подходит для получения препарата для инъекций, который имеет вышеуказанные эффекты (α) и (β). Соответственно, препарат для инъекций по настоящему изобретению можно получать путем приготовления суспензии с использованием плохорастворимого лекарственного средства и дисперсион- 12 026619 ной среды в сочетании с суспендирующим агентом А, измерения вязкости и выбора суспензии, которая удовлетворяет вышеуказанным условиям.

Другими важными факторами для получения указанных выше эффектов (α) и (β) являются, например, диаметр частиц и концентрация плохорастворимого лекарственного средства.

Плохорастворимое лекарственное средство, содержащееся в препарате для инъекций по настоящему изобретению, в целом имеет средний диаметр первичных частиц примерно от 0,5 до 100 мкм, предпочтительно примерно от 0,5 до 50 мкм, более предпочтительно примерно от 0,5 до 30 мкм, еще более предпочтительно примерно от 1 до 20 мкм, еще более предпочтительно примерно от 1 до 10 мкм, еще более предпочтительно примерно от 1 до 5 мкм и наиболее предпочтительно примерно от 2 до 5 мкм. Средний диаметр вторичных частиц плохорастворимого лекарственного средства предпочтительно составляет величину до трех раз большую, чем средний диаметр его первичных частиц, но не более, и более предпочтительно составляет величину до двух раз большую, чем средний диаметр первичных частиц, но не более.

Термин диаметр первичных частиц относится к диаметру отдельных частиц, которые не агрегированы, но отделены друг от друга. Средний диаметр первичных частиц вычисляют из среднеобъемного диаметра, рассчитанного из распределения среднего размера первичных частиц, измеренного методом лазерного дифракционного рассеивания. В настоящем изобретении средний диаметр первичных частиц измеряют во время циркуляции препарата для инъекций в водной среде с помощью ультразвукового облучения. Диаметр вторичных частиц относится к диаметру частиц, которые являются агрегированными. Средний диаметр вторичных частиц вычисляют из среднеобъемного диаметра, рассчитанного из распределения среднего размера вторичных частиц, измеренного методом лазерного дифракционного рассеивания. В настоящем изобретении средний диаметр вторичных частиц измеряют во время циркуляции препарата для инъекций в водной среде без помощи ультразвукового облучения.

Например, прибор §ЛЬП-30001 (производства компании δΐιίιηαύζιι Согрогайои) можно использовать для измерения среднего диаметра частиц способом лазерного дифракционного рассеяния.

Средний диаметр вторичных частиц составляет величину не меньшую, чем средний диаметр первичных частиц (за исключением диапазона погрешности измерений). Препараты для инъекций, содержащие плохорастворимое лекарственное средство, в котором средний диаметр первичных частиц и средний диаметр вторичных частиц почти одинаков (т.е. частицы которого почти не агрегируются), также включены в объем препарата для инъекций по настоящему изобретению.

Предпочтительными являются плохорастворимые лекарственные средства, которые имеют средний диаметр вторичных частиц больший, чем средний диаметр его первичных частиц, если не выполнена определенная операция (операция для измельчения вторичных частиц до первичных частиц), такая как ультразвуковое облучение.

Когда средний диаметр первичных частиц плохорастворимого лекарственного средства устанавливают равным 1 мкм или более и используют в виде инъекции, можно преимущественно получить свойства продолжительного замедленного высвобождения. Средний диаметр первичных частиц плохорастворимого лекарственного средства предпочтительно устанавливают примерно 100 мкм или менее, более предпочтительно примерно 50 мкм или менее, еще более предпочтительно примерно 30 мкм или менее, еще более предпочтительно 10 мкм или менее и особенно предпочтительно примерно от 2 до 5 мкм, поскольку это ингибирует осаждение плохорастворимого лекарственного средства в процессе получения композиции по настоящему изобретению или в течение периода от ее производства до ее введения пациенту, а также предотвращает засорение иглы шприца в момент инъекции.

В качестве способа приготовления плохорастворимого лекарственного средства, имеющего вышеупомянутый средний диаметр первичных частиц, предпочтительно используют мокрый способ помола. Мокрым способом помола предпочтительно является мокрый помол в шаровой мельнице, гомогенизация под высоким давлением, гомогенизация с большими сдвиговыми усилиями или подобные. В дополнение к таким методам измельчения можно также использовать другие низко- и высокоэнергетические мельницы (например, валковые мельницы).

В качестве другого пригодного способа можно указать контролируемую кристаллизацию и т.д.

Кроме того, в качестве способа получения плохорастворимого лекарственного средства, имеющего вышеупомянутый средний диаметр первичных частиц, можно применять способ кристаллизации с применением падающей струи (см. 1Р2007-509153А), для которого была подана заявка на патент от Вг181о1-Муег8 ЕкциЬЬ Согр., или способ мокрого помола с помощью гомогенизатора высокого давления (см. 1Р2007-200088А), для которого была подана заявка на патент от О!§ика РЬагтасеийса1 Со., ЬЙ. Мокрый способ помола (в частности, двухэтапный способ мокрого помола) с помощью гомогенизатора высокого давления, для которого была подана заявка на патент от О!§ика РЬагтасеийса1 Со., ЬЙ., является более предпочтительным.

Препарат для инъекций по настоящему изобретению предпочтительно содержит плохорастворимое лекарственное средство в концентрации примерно от 200 до 600 мг/мл, более предпочтительно примерно от 200 до 500 мг/мл, еще более предпочтительно примерно от 200 до 480 мг/мл и еще более предпочтительно примерно от 250 до 450 мг/мл.

- 13 026619

Препарат для инъекций, содержащий вышеупомянутый суспендирующий агент А и плохорастворимое лекарственное средство, которое соответствует вышеупомянутым условиям среднего диаметра частиц и условиям концентрации, может с большими преимуществами обеспечить указанные выше эффекты (α) и (β).

Концентрация суспендирующего агента А (вышеупомянутый суспендирующий агент (ί) или (ίί)) в препарате для инъекций по настоящему изобретению предпочтительно составляет примерно от 0,05 до 150 мг/мл, более предпочтительно примерно от 0,1 до 100 мг/мл и еще более предпочтительно примерно от 0,2 до 50 мг/мл.

Когда препарат для инъекций по настоящему изобретению содержит вышеупомянутые суспендирующие агенты (ί) и (ίί) в качестве суспендирующего агента А, их общая концентрация предпочтительно составляет примерно от 0,05 до 150 мг/мл, более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 100 мг/мл и еще более предпочтительно от примерно 0,2 до 50 мг/мл.

В дополнение к плохорастворимому лекарственному средству, суспендирующему агенту А и дисперсионной среде, препарат для инъекций по настоящему изобретению может дополнительно содержать суспендирующий агент, отличный от суспендирующего агента А (в дальнейшем также называемый суспендирующий агент В), буфер, регулятор рН, наполнитель, смазывающий агент, пластификатор, разрыхлитель, связующий агент, поверхностно-активный агент, консервант, вкусоароматическую добавку, ароматизирующий агент, агент, регулирующий тоничность, и подобные добавки.

Например, добавки, раскрытые в ΙΡ2007-509148Α, можно применять в качестве таких добавок.

Примеры других суспендирующих агентов, которые подходят для применения в качестве суспендирующего агента В, включают различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, природные продукты и поверхностно-активные вещества (в том числе неионогенные и ионогенные поверхностноактивные вещества). Их конкретные примеры включают хлорид цетилпиридина, желатин, казеин, лецитин (фосфатиды), декстран, глицерин, смолу акации, холестерин, трагакант, стеариновую кислоту, бензалкония хлорид, стеарат кальция, моностеарат глицерина, цетостеариловый спирт, цетомакроголовый эмульгирующий воск, сложные эфиры сорбита, простые полиоксиэтилен алкиловые эфиры (например, простые эфиры макрогола, такие как цетомакрогол 1000), полиоксиэтиленовые производные касторового масла; бромид додецилтриметиламмония, стеарат полиоксиэтилена, коллоидный диоксид кремния, фосфат, додецилсульфат натрия, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, некристаллическую целлюлозу, алюмосиликат магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт (ПВС), 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноловый полимер с этиленоксидом и формальдегидом (также известный как тилоксапол, суперион и тритон), полоксамины (например, Тетроник 908 (зарегистрированный товарный знак), также известный как Полоксамин 908 (зарегистрированный товарный знак), который представляет собой тетрафункциональный блок-сополимер, полученный при последовательном присоединении пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину (ΒΑδΡ Ауаибойе Сотротайоп, Рагк1рраиу, Νί, США)); заряженные фосфолипиды, такие как димиристоил фосфатидилглицерин и диоктилсульфосукцинат (ΌΘδδ); Тетроник 1508 (зарегистрированный товарный знак) (Т-1508) (ΒΑδΡ Ауапбойе Сотротайоп), сложные диалкилэфиры натриевой сульфоянтарной кислоты (например, Лего5о1 ОТ (зарегистрированный товарный знак), который представляет собой сложный диоктиловый эфир натриевой сульфоянтарной кислоты (Απ-κτ^πι Суапаииб)); Онроио1 Р (зарегистрированный товарный знак), который представляет собой лаурилсульфат натрия (ЭнРоШ); Ттйои Х-200 (зарегистрированный товарный знак), который представляет собой алкиларил простой полиэфир сульфонат (Койт апб Наак); Сгобекйак Ρ-110 (зарегистрированный товарный знак), который представляет собой смесь стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы (Сгоба 1пс.); п-изононилфеноксиполи-(глицидол), также известный как О1Й1-1ОС (зарегистрированный товарный знак) или δи^ίасΐаиΐ 10-0 (зарегистрированный товарный знак) (О1ш Сйеткак, δΚΗηΙθΓ6. Сопп.); Стобек1ак δΡ-40 (Сгоба 1пс.) и δΑ9Ο^Ο, который представляет собой С1₈Н₃₇СН₂(СО^СН₃))-СН₂(СНОН)₄(СН₂ОН)₂ (ЕакПпап Кобак Со.); деканоил^-метилглюкамид; н-децил-в-Э-глюкопиранозид; н-децил-в-Э-мальтопиранозид; н-додецил-в-Э-глюкопиранозид;

н-додецил-в-Э-мальтозид; гептаноил-^метилглюкамид; н-гептил-в-Э-глюкопиранозид; н-гептил-β-Όтиоглюкозид; н-гексил-в-Э-глюкопиранозид; нонаноил-^метилглюкамид; н-нонил-в-Эглюкопиранозид; октаноил-^метилглюкамид; н-октил-в-Э-глюкопиранозид; октил-в-Этиоглюкопиранозид и подобные.

Такие суспендирующие агенты В являются известными фармацевтическими наполнителями и подробно описаны в Справочнике фармацевтических наполнителей (НапбЬоок о! Рйаттасеийса1 Ехс1р1еи1к), опубликованном совместно Американской фармацевтической ассоциацией ^тейсаи Рйаттасеийса1 Ακ^^^!) и Фармацевтическим обществом Великобритании (Тйе Рйаттасеийса1 δос^еίу о! 0теа1 Втйаш) (Рйаттасеийса1 Ргекк, 1986 год), который специально включен в настоящий документ в качестве ссылки. Такие суспендирующие агенты В являются коммерчески доступными или их можно получить способами, известными в данной области техники.

Концентрация суспендирующего агента В предпочтительно составляет примерно от 0,1 до 50 мг/мл, более предпочтительно составляет примерно от 0,1 до 20 мг/мл и более предпочтительно со- 14 026619 ставляет примерно от 0,3 до 15 мг/мл.

В дополнение к (ί) поливинилпирролидону предпочтительно применяют полиэтиленгликоль в смеси с ним. В этом случае концентрация поливинилпирролидона предпочтительно составляет примерно 0,1 мг/мл или более и более предпочтительно примерно от 0,1 до 100 мг/мл, в то время как концентрация полиэтиленгликоля предпочтительно составляет примерно от 0,05 до 100 мг/мл и более предпочтительно примерно от 0,1 до 50 мг/мл. Когда полиэтиленгликоль 400 применяют в качестве полиэтиленгликоля, концентрация полиэтиленгликоля 400 предпочтительно составляет примерно от 0,1 до 100 мг/мл, более предпочтительно составляет примерно от 0,1 до 10 мг/мл и еще более предпочтительно составляет примерно от 0,5 до 5 мг/мл. Когда полиэтиленгликоль 4000 применяют в качестве полиэтиленгликоля, концентрация полиэтиленгликоля 4000 предпочтительно составляет примерно от 0,1 до 40 мг/мл.

Когда (ίί) полиэтиленгликоль и карбоксиметилцеллюлозу или ее соль применяют в качестве суспендирующих агентов А, концентрация полиэтиленгликоля предпочтительно составляет примерно от 0,05 до 2 мг/мл и более предпочтительно составляет примерно от 0,1 до 1 мг/мл.

Когда карбоксиметилцеллюлозу или ее соль применяют в смеси с (ί) поливинилпирролидоном или (ίί) полиэтиленгликолем и карбоксиметилцеллюлозой или ее солью применяют в качестве суспендирующих агентов А, концентрация карбоксиметилцеллюлозы или ее соли предпочтительно составляет примерно от 0,5 до 50 мг/мл, более предпочтительно составляет от 1 до 30 мг/мл и еще более предпочтительно составляет от 2 до 20 мг/мл.

При включении карбоксиметилцеллюлозы или ее соли в процессе производства можно подавлять увеличение вязкости. Это позволяет измельчать плохорастворимое лекарственное средство, такому как арипипразол или его соль, в частицы желаемого размера эффективным образом, и, соответственно, является предпочтительным. Кроме того, при включении полиэтиленгликоля предпочтительно можно предотвратить синерезис, даже когда полученный в результате препарат для инъекций хранится в течение длительного периода времени.

Дисперсионная среда включена в количестве, подходящем для того, чтобы содержание плохорастворимого лекарственного средства попало в вышеупомянутый диапазон. Например, дисперсионную среду добавляют в таком количестве, чтобы сделать окончательный объем препарата для инъекций примерно от 0,2 до 5,0 мл, более конкретно примерно от 0,4 до 3,0 мл и еще более предпочтительно примерно от 0,5 до 2,0 мл.

Когда композиция (препарат для инъекций), полученная с применением плохорастворимого лекарственного средства, дисперсионной среды и суспендирующего агента А, не превращаются в гель при выдерживании в неподвижном состоянии, ее можно превращать в гель путем термической обработки (старения). Даже в этом случае, при условии, что эффекты настоящего изобретения преимущественно обеспечены, полученный в результате препарат можно преимущественно использовать в качестве препарата для инъекций по настоящему изобретению. В частности, пока превращенный в гель препарат для инъекций таким образом соответствует вышеуказанным условиям, и, в частности, имеет вязкость 40 Па-с или более по меньшей мере в одной точке в диапазоне скоростей сдвига от 0,01 до 0,02 с^-1 и имеет вязкость 0,2 Па-с или менее по меньшей мере в одной точке в диапазоне скоростей сдвига от 900 до 1000 с^-1, при измерении с помощью реометра при 25°С, препарат можно соответствующим образом применять в качестве препарата для инъекций по настоящему изобретению. Например, установка температурных условий при выдерживании в неподвижном состоянии до более высокой температуры, либо временное выдерживание препарата при более высокой температуре и затем выдерживание его при температуре окружающей среды (примерно 25°С) предпочтительно может способствовать превращению препарата для инъекций в гель с получением, таким образом, препарата для инъекций по настоящему изобретению.

Старение осуществляется путем нагревания, например, при температуре примерно 30°С или выше (предпочтительно примерно от 30 до 70°С, более предпочтительно примерно от 40 до 60°С и еще более предпочтительно примерно от 45 до 55°С) в течение от нескольких минут до нескольких дней (например, предпочтительно в течение примерно от 5 мин до 5 дней, более предпочтительно в течение примерно от 1 ч до 3 дней и еще более предпочтительно примерно от 12 до 24 ч). Тем не менее, нагревание при температуре 90°С или выше нежелательно, поскольку это может приводить к испарению воды. Старение приводит к увеличению диаметра вторичных частиц плохорастворимого лекарственного средства. Тем не менее, когда выполнено старение, средний диаметр вторичных частиц плохорастворимого лекарственного средства, предпочтительно составляет величину до трех раз большую, чем средний диаметр его первичных частиц, но не более, и более предпочтительно величину до двух раз большую, чем средний диаметр его первичных частиц, но не более, как описано выше. Также нежелательно выдерживать препарат для инъекций при температуре настолько низкой, при которой препарат для инъекций замерзает.

Как можно понять из вышеизложенного, когда препарат для инъекций выдерживают в неподвижном состоянии для превращения препарата в гель, температура выдерживания предпочтительно составляет примерно от 5 до 70°С, более предпочтительно составляет примерно от 20 до 70°С и еще более предпочтительно составляет примерно от 25 до 65°С.

Время выдерживания зависит от количества препарата для инъекций, которое необходимо превра- 15 026619 тить в гель, и от температуры выдерживания, и можно применять любые периоды времени, если они не меньше, чем время, необходимое для превращения препарата в гель. Например, время выдерживания предпочтительно составляет 5 мин или более, более предпочтительно 10 мин или более, еще более предпочтительно 30 мин или более и еще более предпочтительно 1 час или более. Когда время выдерживания составляет 1 час или более, предпочтительное время выдерживания составляет 4 ч или более, еще более предпочтительно 12 ч или более и еще более предпочтительно 24 ч или более. Также не существует конкретного верхнего предела для времени выдерживания, и время может составлять, например, примерно нескольких дней (2, 3, 4 или 5 дней).

Как описано выше, старение можно проводить во время выдерживания в неподвижном состоянии (предпочтительно в начале выдерживания).

Препарат для инъекций по настоящему изобретению может содержать агент тоничности. Примеры агента тоничности включают, но не ограничиваются ими, хлорид натрия, хлорид калия, маннит, глицерин, сорбит, глюкозу, ксилит, трегалозу, мальтозу, мальтит и подобные. Такие агенты тоничности можно применять по отдельности или в комбинации двух или более. Хлорид натрия является более предпочтительным. Такой агент тоничности добавляют в таком количестве, чтобы сделать композицию изотонической.

Буфер применяют для регулировки рН суспензии примерно до 6-8 и предпочтительно примерно до 7. Для достижения такого рН концентрацию буфера можно соответствующим образом устанавливать в соответствии с типом буфера. Концентрация буфера составляет предпочтительно примерно от 0,02 до 2 мг/мл и более предпочтительно примерно от 0,03 до 1 мг/мл.

Конкретные примеры буферов включают, но не ограничиваются ими, фосфат натрия, мононатрий гидрофосфат, динатрий гидрофосфат, фосфат калия, их гидраты, трис-буфер и подобные. Такие буферы можно применять по отдельности или в смеси двух или более. Фосфат натрия, мононатрий гидрофосфат, динатрий гидрофосфат и их гидраты являются предпочтительными.

Регулятор рН применяют в количестве, необходимом для регулирования водной суспензии плохорастворимого лекарственного средства до рН примерно от 6 до 7,5 и предпочтительно примерно до 7. В зависимости от рН препарата для инъекций по настоящему изобретению применяют кислоту или основание. Когда препарат для инъекций должен быть скорректирован до более низкого рН, можно применять кислый регулятор рН, такой как соляная кислота или уксусная кислота. Предпочтительно применяют соляную кислоту. Когда препарат для инъекций должен быть скорректирован до более высокого рН, можно применять основной регулятор рН, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат кальция, оксид магния или гидроксид магния. Предпочтительно применяют гидроксид натрия. Такие регуляторы рН можно применять по отдельности или в комбинации двух или более.

Хотя способ получения препарата для инъекций по настоящему изобретению определенно не ограничен, препарат для инъекций получают с помощью смешивания плохорастворимого лекарственного средства, суспендирующего агента А и дисперсионной среды, необязательно с добавками. Более конкретно, после того, как суспендирующий агент А и дисперсионную среду при необходимости смешивают с добавками, полученный раствор носителя смешивают с плохорастворимым лекарственным средством, и полученную смесь подвергают мокрому помолу по описанной выше методике с получением препарата для инъекций по настоящему изобретению. Чтобы предотвратить превращение препарата для инъекций в гель, препарат для инъекций предпочтительно получают при низкой температуре (например, примерно от 2 до 10°С, в частности примерно 5°С).

Стабильный при хранении препарат для инъекций, содержащий плохорастворимое лекарственное средство, имеющее желаемый средний диаметр частиц, можно получить описанным выше способом.

Препарат для инъекций по настоящему изобретению удобно составлять в виде лекарственной формы, которую можно вводить один раз в месяц, раз в два месяца или раз в три месяца. Несмотря на то что препарат для инъекций предпочтительно вводят внутримышечно, подкожное введение также приемлемо.

В частности, когда плохорастворимым лекарственным средством, содержащемся в препарате для инъекций по настоящему изобретению, является арипипразол или его соль, препарат для инъекций предпочтительно применяют для лечения шизофрении и связанных с ней расстройств (например, биполярного расстройства, депрессии и деменции) у пациентов-людей или для предотвращения рецидивов симптомов таких заболеваний.

Как описано выше, препарат для инъекций по настоящему изобретению, который содержит специфический суспендирующий агент А, ингибирует слеживание из-за осаждения плохорастворимого лекарственного средства в течение периода от его получения и до введения пациенту и, таким образом, имеет превосходную стабильность при хранении и его можно плавно извлечь из шприца через тонкую иглу шприца в момент инъекции.

В частности, когда препарат для инъекций по настоящему изобретению имеет структурную вязкость, препарат для инъекций находится в состоянии золя и демонстрирует текучесть сразу же после его получения (см. фиг. 1). Когда препарат для инъекций в виде золя выдерживают в неподвижном состоянии, препарат для инъекций превращается в гель и больше не течет даже при медленном наклоне (см. фиг 2). Препарат для инъекций в форме геля настолько стабилен, что слеживание частиц плохораствори- 16 026619 мого лекарственного средства из-за осаждения частиц не происходит даже тогда, когда его выдерживают в неподвижном состоянии в течение длительного периода времени. Превращенный в гель препарат для инъекций быстро образует золь после перемешивания, встряхивания, постукивания, внешнего воздействия, или давления от извлечения через иглу шприца (см. фиг 3). В препарате для инъекций в состоянии золя плохорастворимое лекарственное средство не слеживается из-за осаждения, но однородно диспергировано для воспроизводства препарата для инъекций сразу после получения.

Несмотря на нежелательность ограничительного толкования, выдвинута гипотеза о том, что следующий механизм вызывает структурную вязкость и тиксотропию такого препарата для инъекций.

Препарат для инъекций предположительно имеет такую структуру, что часть суспендирующего агента А присоединена к частицам плохорастворимого лекарственного средства в дисперсионной среде; поэтому связанный суспендирующий агент А вызывает взаимодействие между частицами плохорастворимого лекарственного средства.

Предположительно существует межмолекулярное и межчастичное взаимодействие между молекулами суспендирующего агента А, соединенного с поверхностью частиц плохорастворимого лекарственного средства, или между молекулами суспендирующего агента А, соединенного с поверхностью частиц плохорастворимого лекарственного средства, и молекулами суспендирующего агента А, который присутствует в несвязанном состоянии в дисперсионной среде, или между частицами плохорастворимого лекарственного средства, тем самым образуя каркасную структуру. Предполагают, что препарат для инъекций становится гелем из-за этой каркасной структуры.

Межмолекулярное взаимодействие за счет суспендирующего агента А, который формирует каркасную структуру, представляет собой слабую связующую силу. Таким образом, из-за перемешивания, встряхивания, постукивания, внешнего воздействия, давления выбрасывания через иглу шприца и т.д. каркасная структура разрушается, что приводит к тому, что гелеобразный препарат для инъекций превращается в золь. Когда препарат для инъекций находится в состоянии золя, каркасная структура восстанавливается и препарат для инъекций при выдерживании в неподвижном состоянии снова становится гелем.

Препарат для инъекций по настоящему изобретению также выгоден тем, что им можно заполнять флакон или шприц, в таком состоянии, как есть.

Один из примеров обычной лекарственной формы арипипразола или его соли такой: готовят суспензию, содержащую арипипразол или его соль в качестве активного ингредиента, и суспензию подвергают лиофильной сушке во флаконе. Перед использованием во флакон добавляют воду для инъекций, полученный препарат всасывают в шприц и затем вводят пациенту.

В соответствии с формой использования по настоящему изобретению препарат для инъекций заполнен во флакон или шприц и используется как есть. Таким образом, препарат для инъекций по настоящему изобретению можно легко получать без необходимости лиофилизации в процессе производства.

В частности, препаратом для инъекций по настоящему изобретению можно заполнять шприц для использования как есть, для использования в качестве предварительно заполненного шприца. Это упрощает конструкцию шприца и уменьшает размер и вес. Когда препаратом для инъекций по настоящему изобретению заполнен шприц в предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, суспензию золя можно вводить путем простого нажатия на стержень поршня шприца и выталкивания препарата для инъекций по изобретению через иглу шприца без необходимости встряхивания шприца. Таким образом, обеспечивается предварительно заполненный шприц, который предлагает клиническое удобство и оперативность, что весьма полезно с медицинской точки зрения и в промышленном отношении. Предпочтительный пример получения такого предварительно заполненного шприца такой: препарат для инъекций получают таким образом, как описано выше, препарат предварительно заливают в шприц и затем оставляют для выдерживания в неподвижном состоянии в порядке, как описано выше, чтобы превратить препарат для инъекций в гель.

Настоящее изобретение также включает набор, в состав которого входит вышеописанный предварительно заполненный шприц.

Арипипразол или его соль, или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2он или его соль особенно предпочтительны для применения в качестве плохорастворимого лекарственного средства, содержащегося в препарате для инъекций по настоящему изобретению. Таким образом, более предпочтительные варианты реализации настоящего изобретения препарата для инъекций, содержащего арипипразол или его соль в качестве плохорастворимого лекарственного средства, или препараты для инъекций, содержащие 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль в качестве плохорастворимого лекарственного средства, описаны ниже. Тем не менее, если иное не определено ниже, указанные выше объяснения также применимы к препарату для инъекций, содержащему арипипразол или его соль или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Нхинолин-2-он или его соль в качестве плохорастворимого лекарственного средства.

Препарат для инъекций по настоящему изобретению, который содержит арипипразол или его соль, предпочтительно содержит арипипразол или его соль, воду и по меньшей мере один суспендирующий

- 17 026619 агент, выбранный из группы, состоящей из:

(ί) поливинилпирролидона и (ίί) полиэтиленгликоля и карбоксиметилцеллюлозы или ее соли, где арипипразол или его соль имеет средний диаметр первичных частиц примерно от 0,5 до 30 мкм и концентрация арипипразола или его соли составляет от 200 до 600 мг/мл.

В частности, когда препарат для инъекций по настоящему изобретению содержит арипипразол или его соль (который в настоящем документе может упоминаться как препарат арипипразола для инъекций по настоящему изобретению), концентрация арипипразола или его соли имеет важное значение. Когда его концентрация выходит за пределы диапазона от 200 до 600 мг/мл, трудно получить препарат для инъекций, который обеспечивает оба эффекта (α) и (β), описанные выше. В частности, когда его концентрация составляет 100 мг/мл или ниже, получение препарата для инъекций, который может образовывать гель, затруднительно, даже если применяют суспендирующий агент А (или дополнительно выполняют искусственное старение). Поэтому, когда препарат для инъекций по настоящему изобретению содержит арипипразол или его соль, комбинация применения определенного суспендирующего агента (суспендирующего агента А) и определенная концентрация арипипразола или его соли (от 200 до 600 мг/мл и более предпочтительно от 250 до 450 мг/ мл) является особенно важной. Когда препарат для инъекций по настоящему изобретению содержит соль арипипразола, предпочтительна концентрация, описанная выше, которую рассчитывают как арипипразол.

Препарат для инъекций, содержащий 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Нхинолин-2-он или его соль по настоящему изобретению содержит 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль, воду и по меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, состоящей из:

(ί) поливинилпирролидона и (ίί) полиэтиленгликоля и карбоксиметилцеллюлозы или ее соли, где 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль имеет средний диаметр первичных частиц примерно от 0,5 до 30 мкм и концентрация 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она или его соли составляет 200 до 600 мг/мл.

В частности, когда препарат для инъекций по настоящему изобретению содержит 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль (который в настоящем документе может упоминаться как препарат брекспипразола для инъекций по настоящему изобретению), концентрация 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она или его соли имеет важное значение. Когда их концентрация выходит за пределы диапазона от 200 до 600 мг/мл, трудно получить препарат для инъекций, который обеспечивает оба эффекта (α) и (β), описанные выше. В частности, когда его концентрация составляет 100 мг/мл или ниже, получение препарата для инъекций, который может образовывать гель, затруднительно, даже если применяют суспендирующий агент А (или дополнительно выполняют искусственное старение). Поэтому, когда препарат для инъекций по настоящему изобретению содержит 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль, комбинация применения определенного суспендирующего агента (суспендирующего агента А) и определенной концентрации 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она или его соли (от 200 до 600 мг/мл и более предпочтительно от 250 до 450 мг/мл) является особенно важной. Когда препарат для инъекций по настоящему изобретению содержит соль брекспипразола, предпочтительна концентрация, описанная выше, которая рассчитывается как брекспипразол.

В препарате арипипразола для инъекций по настоящему изобретению или препарате брекспипразола для инъекций по настоящему изобретению, когда (ί) поливинилпирролидон содержится в качестве суспендирующего агента А, концентрация поливинилпирролидона предпочтительно составляет от 0,1 до 100 мг/мл, более предпочтительно составляет от 1 до 50 мг/мл и еще более предпочтительно составляет от 2 до 20 мг/мл.

Когда в препарате арипипразола для инъекций по настоящему изобретению или препарате брекспипразола для инъекций по настоящему изобретению содержится (ί) поливинилпирролидон в качестве суспендирующего агента А и дополнительно содержится один или более других суспендирующих агентов, предпочтительно, чтобы по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из полиэтиленгликоля и карбоксиметилцеллюлозы или ее соли, содержался в качестве одного или более других суспендирующих агентов. Более конкретно, эти препараты для инъекций по настоящему изобретению содержат (ί) поливинилпирролидон в качестве суспендирующего агента А, и, когда они дополнительно содержат один или более других суспендирующих агентов, они предпочтительно содержат суспендирующие агенты любой комбинации от (ί-1) до (ΐ-3), показанные ниже.

(ί-1) поливинилпирролидон и полиэтиленгликоль (ί-2) поливинилпирролидон и карбоксиметилцеллюлоза или ее соль и (ΐ-3) поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и карбоксиметилцеллюлоза или ее соль.

Независимо от того, какую из комбинаций от (ί-1) до (ΐ-3) содержат эти препараты для инъекций по настоящему изобретению, концентрация поливинилпирролидона, как описано выше, предпочтительно

- 18 026619 составляет от 0,1 до 100 мг/мл, более предпочтительно составляет от 1 до 50 мг/мл и еще более предпочтительно составляет от 2 до 20 мг/мл. В (ί-1) или (ί-3) концентрация полиэтиленгликоля предпочтительно составляет примерно от 0,05 до 100 мг/мл и более предпочтительно составляет примерно от 0,1 до 50 мг/мл. В (ί-2) или (ί-3) концентрация карбоксиметилцеллюлозы или ее соли предпочтительно составляет примерно от 0,5 до 50 мг/мл, более предпочтительно составляет от 1 до 30 мг/мл и еще более предпочтительно составляет от 2 до 20 мг/мл.

При включении карбоксиметилцеллюлозы или ее соли можно подавлять увеличение вязкости в процессе производства. Это позволяет арипипразолу или его соли, брекспипразолу или его соли быть эффективным образом измельченными в частицы желаемого размера, и, таким образом, является предпочтительным. Кроме того, при включении в состав полиэтиленгликоля предпочтительно можно предотвратить синерезис, даже когда полученный в результате препарат для инъекций хранят в течение длительного периода времени. Среди комбинаций от (ί-1) до (ί-3) особенно предпочтительной является (ί-3), поскольку можно обеспечить достижение обоих описанных выше эффектов.

Когда препарат арипипразола для инъекций по настоящему изобретению или препарат брекспипразола для инъекций по настоящему изобретению содержит (ίί) полиэтиленгликоль и карбоксиметилцеллюлозу или ее соль в качестве суспендирующего агента А, концентрация полиэтиленгликоля предпочтительно составляет примерно от 0,05 до 2 мг/мл и более предпочтительно составляет примерно от 0,1 до 1 мг/мл. Концентрация карбоксиметилцеллюлозы или ее соли предпочтительно составляет примерно от 0,5 до 50 мг/мл, более предпочтительно составляет от 1 до 30 мг/мл и еще более предпочтительно составляет от 2 до 20 мг/мл.

Когда препарат арипипразола для инъекций по настоящему изобретению или препарат брекспипразола для инъекций по настоящему изобретению содержит (ίί) полиэтиленгликоль и карбоксиметилцеллюлозу или ее соль в качестве суспендирующего агента А, и дополнительно содержит один или более других суспендирующих агентов, поливинилпирролидон предпочтительно содержится как один или более других суспендирующих агентов. В частности, препарат для инъекций по настоящему изобретению содержит в качестве суспендирующего агента А (ίί) полиэтиленгликоль и карбоксиметилцеллюлозу или ее соль, и когда он дополнительно содержит один или более других суспендирующих агентов более предпочтительно, чтобы были включены суспендирующие агенты из (ί-3). В этом случае концентрации полиэтиленгликоля, карбоксиметилцеллюлозы или ее соли и поливинилпирролидона такие же, как описано выше в (ί-3).

В препарате арипипразола для инъекций по настоящему изобретению или препарате брекспипразола для инъекций по настоящему изобретению, когда используются суспендирующие агенты (ί-3), в частности, предпочтительная композиция содержит от 0,5 до 20 мг/мл поливинилпирролидона, от 0,1 до 100 мг/мл полиэтиленгликоля, от 0,5 до 50 мг/мл карбоксиметилцеллюлозы или ее соли и от 250 до 450 мг/мл (более предпочтительно от 300 до 400 мг/мл) арипипразола или его соли. В этом случае более предпочтительно, чтобы полиэтиленгликоль являлся полиэтиленгликолем 400 или полиэтиленгликолем 4000. Еще более предпочтительно, чтобы поливинилпирролидон имел значение К примерно от 12 до 20. Еще более предпочтительно, чтобы арипипразол или его соль характеризовались средним диаметром первичных частиц примерно от 1 до 10 мкм.

Поскольку чрезмерно большой средний диаметр первичных частиц арипипразола или его соли, или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она или его соли может вызвать осаждение, средний диаметр первичных частиц составляет предпочтительно примерно от 0,5 до 30 мкм и более предпочтительно примерно от 1 до 20 мкм. Для того чтобы поддерживать эффект длительного высвобождения, когда препарат для инъекций по настоящему изобретению находится в виде лекарственной формы, которую вводят один раз в месяц, арипипразол или его соль, или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль имеет средний диаметр первичных частиц предпочтительно примерно от 1 до 10 мкм, и более предпочтительно от 2 до 7 мкм и еще более предпочтительно от 2 до 4 мкм. Когда препарат для инъекций по настоящему изобретению находится в виде лекарственной формы, которую вводят один раз каждые два или три месяца, арипипразол или его соль, или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль имеет средний диаметр первичных частиц предпочтительно примерно от 1 до 50 мкм, и более предпочтительно от 4 до 30 мкм, еще более предпочтительно от 5 до 20 мкм. Средний диаметр вторичных частиц предпочтительно составляет величину до трех раз большую, чем средний диаметр его первичных частиц, но не более, и более предпочтительно величину до двух раз большую, чем средний диаметр его первичных частиц, но не более.

Препарат арипипразола для инъекций по настоящему изобретению поясняется более подробно ниже. Предпочтительная концентрация арипипразола или его соли в препарате для инъекций по настоящему изобретению, который вводят один раз в месяц, рассчитывается как арипипразол и составляет примерно от 200 до 600 мг/мл, более предпочтительно примерно от 200 до 400 мг/мл и еще более предпочтительно примерно 300 мг/мл. В препарате для инъекций по настоящему изобретению, который вводят один раз в месяц, арипипразол или его соль имеют средний диаметр первичных частиц предпочтительно примерно от 1 до 10 мкм, и более предпочтительно от 1 до 5 мкм и еще более предпочтительно от 2 до

- 19 026619 мкм. Объем дозы составляет предпочтительно от 0,3 до 3 мл, более предпочтительно от 0,6 до 2 мл и еще более предпочтительно от 1 до 1,5 мл.

Предпочтительная концентрация арипипразола или его соли в препарате для инъекций по настоящему изобретению, который вводят один раз в два или три месяца, рассчитывается как арипипразол и составляет примерно от 300 до 600 мг/мл, более предпочтительно примерно от 350 до 500 мг/мл и еще более предпочтительно составляет примерно 400 мг/мл. В препарате для инъекций по настоящему изобретению, который вводят один раз в два или три месяца, арипипразол или его соль имеют средний диаметр первичных частиц, составляющий предпочтительно примерно от 1 до 30 мкм, и более предпочтительно от 4 до 20 мкм и еще более предпочтительно от 5 до 10 мкм. Когда препарат для инъекций вводят один раз в два месяца, объем дозы составляет предпочтительно от 0,5 до 5 мл, более предпочтительно от 1 до 3 мл и еще более предпочтительно от 1,5 до 2,5 мл. Когда препарат для инъекций вводят один раз в три месяца, объем дозы составляет предпочтительно от 0,7 до 8 мл, более предпочтительно от 1,5 до 4,5 мл и еще более предпочтительно от 2 до 4 мл.

Препарат брекспипразола для инъекций по настоящему изобретению поясняется более подробно ниже. Предпочтительная концентрация брекспипразола или его соли в препарате для инъекций по настоящему изобретению, который вводят один раз в месяц, рассчитывается как брекспипразол и составляет примерно от 200 до 600 мг/мл, более предпочтительно примерно от 200 до 400 мг/мл и еще более предпочтительно примерно 300 мг/мл. В препарате для инъекций по настоящему изобретению, который вводят один раз в месяц, брекспипразол или его соль имеют средний диаметр первичных частиц предпочтительно примерно от 1 до 10 мкм, более предпочтительно от 1 до 5 мкм и еще более предпочтительно от 2 до 4 мкм. Объем дозы составляет предпочтительно от 0,3 до 3 мл, более предпочтительно от 0,6 до 2 мл и еще более предпочтительно от 1 до 1,5 мл.

Предпочтительная концентрация брекспипразола в препарате для инъекций или его соли по настоящему изобретению, которые вводят один раз в два или три месяца, рассчитывается как брекспипразол и составляет примерно от 300 до 600 мг/мл, более предпочтительно примерно от 350 до 500 мг/мл и еще более предпочтительно составляет примерно 400 мг/мл. В препарате для инъекций по настоящему изобретению, который вводят один раз в два или три месяца, брекспипразол или его соль имеют средний диаметр первичных частиц предпочтительно примерно от 1 до 30 мкм, более предпочтительно от 4 до 20 мкм и еще более предпочтительно от 5 до 10 мкм. Когда препарат для инъекций вводят один раз в два месяца, объем дозы составляет предпочтительно от 0,5 до 5 мл, более предпочтительно от 1 до 3 мл и еще более предпочтительно от 1,5 до 2,5 мл. Когда препарат для инъекций вводят один раз в три месяца, объем дозы составляет предпочтительно от 0,7 до 8 мл, более предпочтительно от 1,5 до 4,5 мл и еще более предпочтительно от 2 до 4 мл.

Препарат арипипразола для инъекций по настоящему изобретению или препарат брекспипразола для инъекций по настоящему изобретению обеспечивает эффекты (α) и (β), описанные выше. Они могут присутствовать в форме геля или они могут иметь текучесть (т.е. они могут присутствовать в форме золя). Как описано выше, достижение эффектов (α) и (β) можно объективно подтвердить использованием ротационного реометра.

Предпочтительный способ получения препарата арипипразола для инъекций или препарата брекспипразола для инъекций в соответствии с настоящим изобретением включает приготовление жидкой смеси исходных материалов и измельчение арипипразола или его соли, или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она или его соли, присутствующих в жидкой смеси, до желаемого среднего диаметра первичных частиц, необязательно с последующим состариванием.

Особенно предпочтительный способ получения геля препарата арипипразола для инъекций в соответствии с настоящим изобретением включает выдерживание жидкой смеси при температуре от 5 до 70°С в течение 5 мин или более, при этом жидкая смесь содержит арипипразол или его соль со средним диаметром первичных частиц от 0,5 до 30 мкм в концентрации от 200 до 600 мг/мл, воду и по меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, состоящей из:

(ί) поливинилпирролидона и (тт) полиэтиленгликоля и карбоксиметилцеллюлозы или ее соли.

Например, предпочтительно можно использовать способ получения, включающий следующие этапы:

пульверизация арипипразола или его соли до среднего диаметра первичных частиц от 0,5 до 30 мкм в жидкой смеси, содержащей арипипразол или его соль в концентрации от 200 до 600 мг/мл, воду и по меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, состоящей из:

Особенно предпочтительный способ получения геля препарата брекспипразола для инъекций в соответствии с настоящим изобретением включает выдерживание жидкой смеси при 5 до 70°С в течение

- 20 026619 мин или более, при этом жидкая смесь содержит 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]1Н-хинолин-2-он или его соль со средним диаметром первичных частиц от 0,5 до 30 мкм в концентрации от 200 до 600 мг/мл, воду и по меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, состоящей из:

пульверизация 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она или его соли до среднего диаметра первичных частиц от 0,5 до 30 мкм в жидкой смеси, содержащей 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль в концентрации от 200 до 600 мг/мл, воду и по меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, состоящей из:

При получении этих препаратов для инъекций предпочтительно выдержать препараты для инъекций при температуре от 5 до 70°С в течение 5 мин или более, как описано выше, и более предпочтительно провести обработку старением. Путем проведения обработки старением можно с большей уверенностью получать гелевую композицию по сравнению с вариантом, когда, например, препарат для инъекций выдерживают при низкой температуре или помещают в условия, когда применяют периодическое воздействие. Приведенные выше условия обработки старением с меньшей вероятностью вызывают проблемы, такие как испарение воды, плотное гелеобразование препарата для инъекций и неспособность препарата для инъекций легко возвращаться в золь даже тогда, когда к нему приложено воздействие.

Концентрация суспендирующего агента, содержащегося в жидкой смеси, предпочтительно такая же, как и концентрация суспендирующего агента, содержащегося в препарате для инъекций. Это обусловлено тем, что концентрация суспендирующего агента в жидкой смеси станет его непосредственной концентрацией в полученном препарате для инъекций.

Как описано выше, арипипразол или его соль, добавленные в жидкую смесь, используемую для получения препарата арипипразола для инъекций по настоящему изобретению могут находиться, например, в виде моногидрата (гидрат арипипразола А) и различных безводных форм, т.е. безводной кристаллической форме В, безводной кристаллической форме С, безводной кристаллической форме Ό, безводной кристаллической форме Е, безводной кристаллической форме Р или безводной кристаллической форме С. Предпочтительно, арипипразол или его соль находится в форме моногидрата, и особенно предпочтительно в виде гидрата арипипразола А. Их можно использовать по отдельности или в комбинации двух или более.

7-[4-(4-Бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль, добавленные в жидкую смесь, используемую в получении препарата брекспипразола для инъекций по настоящему изобретению не ограничены и могут присутствовать, например, в виде ангидрида или дигидрата, и предпочтительно в виде дигидрата. Их можно применять по отдельности или в комбинации двух или более.

Способ пульверизации арипипразола или его соли или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она или его соли, присутствующих в жидкой смеси, не имеет особых ограничений, и можно применять любые известные способы. Например, можно использовать способы, описанные выше. Более конкретно, предпочтительно используют мокрый способ помола. Что касается способа мокрого помола, предпочтительно используют шаровую мельницу мокрого помола, гомогенизацию при высоком давлении, гомогенизацию при высокой скорости сдвига и им подобные. В дополнение к вышеупомянутым методам пульверизации также можно применять другие низко- и высокоэнергетические мельницы (например, вальковые мельницы). Также можно использовать регулируемую кристаллизацию и другие методы. Кроме того, можно использовать способ кристаллизации с применением падающей струи (см. 1Р2007-509153Л), для которого была подана заявка на патент от ВгИоРМуеп, БсццЬЬ Согр., или мокрый способ помола с помощью гомогенизатора высокого давления (см. 1Р2007-200088Л), для которого была подана заявка на патент от О15ика РЬагтасеийса1 Со., Ий. Кроме того, мокрый способ помола с помощью гомогенизатора высокого давления (в частности, двухэтапный мокрый способ помола), для которого была подана заявка на патент от О15ика Ркагтасеийса1 Со., Ий., является более предпочтительным.

В производстве гелевого препарата арипипразола для инъекций или гелевого препарата брекспипразола для инъекций путем заполнения жидкой смеси в шприц и выдерживания в нем, можно получить предварительно заполненный шприц, содержащий гелевый препарат арипипразола для инъекций или гелевый препарат брекспипразола для инъекций, предварительно введенные в шприцы.

- 21 026619

В полученном таким образом предварительно заполненном шприце препарат для инъекций (гелевая композиция), содержащаяся в нем, получает текучесть (становится золем) путем простого нажатия поршня шприца и выталкивания препарата через иглу шприца. Это позволяет препарату для инъекций по настоящему изобретению быть плавно выведенным из иглы шприца в том виде, как есть (т.е. достигается эффект (β), описанный выше). Кроме того, можно обеспечить подавление осаждения и слеживания арипипразола или его соли или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она или его соли, и, таким образом, достигается превосходная стабильность при хранении (т.е. достигается эффект (α), описанный выше). Это делает препарат для инъекций по настоящему изобретению в высшей степени полезным в условиях клиники.

Настоящее изобретение включает набор, содержащий предварительно заполненный шприц.

Примеры

Настоящее изобретение более конкретно описано ниже. Настоящее изобретение, однако, не ограничивается этими примерами. Аббревиатура с.].5 (англ. циайит δπΓΓίοίαΙ) расшифровывается как сколько потребуется, что означает достаточное количество.

Примеры 1-7.

Суспендирующий агент, хлорид натрия, и натрия дигидрофосфат моногидрат, показанные в табл. 1, растворяли в воде (вода для инъекций). Раствор доводили до рН 7,0 с помощью гидроксида натрия с получением раствора-носителя. Активный ингредиент (моногидрат арипипразола) суспендировали в полученном растворе-носителе. Полученную суспензию предварительно пульверизовали с использованием СЬЕАКМ1Х §1.5 (производства компании М ТссНшсщс Со., Ый.) и тонко пульверизовали с использованием гомогенизатора высокого давления (Рапйа модель Ы§1001Ь2К производства компании №го §оау1) для приготовления препаратов для инъекций. После этапа суспендирования активного ингредиента в растворе-носителе, все этапы для получения препаратов для инъекций проводили при температуре 10°С или ниже.

Сразу после получения все препараты для инъекций находились в виде золеобразной суспензии, имеющей текучесть.

На фиг. 1 представлена фотография препарата для инъекций из примера 1 сразу же после получения. Когда каждый из полученных препаратов для инъекций помещали в прозрачный контейнер и выдерживали при 25 °С в течение 1 ч, все препараты для инъекций теряли текучесть, тем самым превращаясь в гелеобразные препараты для инъекций.

На фиг. 2 показана фотография контейнера, содержащего препарат для инъекций из примера 1, который был медленно наклонен и уложен горизонтально после выдерживания в неподвижном состоянии. Кроме того, после осторожного встряхивания все гелеобразные препараты для инъекций возвращались в состояние золя и снова демонстрировали текучесть.

На фиг. 3 представлена фотография контейнера, содержащего препарат для инъекций из примера 1 после выдерживания в неподвижном состоянии, после чего проводили постукивание по контейнеру (т.е., к препарату в виде геля применили слабое воздействие), и устанавливали контейнер горизонтально.

После того как препараты для инъекций, полученные в примерах с 1 по 7, были превращены в гель, препараты хранили при 40°С в течение одной недели, а затем встряхивали. Табл. 1 показывает средний диаметр частиц (средний диаметр вторичных частиц) каждого из полученных препаратов. Табл. 1 также показывает средние диаметры частиц (средний диаметр первичных частиц), когда применяли ультразвуковую обработку при встряхивании. Диаметры частиц измеряли при помощи лазерного дифракционного рассеяния с использованием §ΑΕΌ-3000ί (производства компании §1шпай/и Согрогайоп). Средние диаметры частиц лекарственных препаратов, содержащихся в препарате для инъекций (примеры получения), описанных ниже, также были измерены способом лазерного дифракционного рассеяния с использованием §ΑΕΌ-3000Τ

После встряхивания препаратов для инъекций из примеров 1-7 было собрано от 1,0 до 1,2 мл каждого образца. Вязкость измеряли с помощью ротационного вискозиметра В-типа (ТУЕ-30Н, название модели ротационного вискозиметра с конусом и пластиной производства компании Токйпсс 1пс.) в условиях 25°С, 50 об/мин и 120 с. В табл. 1 показаны результаты оценки. Вязкость измеряли в соответствии со способом 2, определение вязкости согласно Японской Фармакопее.

- 22 026619

Таблица 1

Компонент	Функция	Пример 1	Пример 2	Пример 3	Пример 4	Пример 5	Пример 6	Пример 7
Количество (мг/мл)
Арипипразола моногидрат	Активный ингредиент	416*	416*	416*	416*	416*	416*	416*
Натрий карбоксиметилцеллюлоза	Суспендирующий агент	5	5	5	5	10	10	8
Повидон К17	Суспендирующий агент	0,5	0,5	4	4	4	4	-
Полиэтиленгликоль 400	Суспендирующий агент	-	0,1	од	-	1	-	-
Полиэтиленгликоль 4000	Суспендирующий агент	-	-	-	1		1	од
Натрия дигидрофосфат моногидрат	Буфер	0,74	0,74	0,74	0,74	0,74	0,74	0,74
Хлорид натрия	Агент, регулирующий тоничность	5,7	5,7	5,7	5,7	5,1	5,1	5,7
Гидроксид натрия	Регулятор рН	Ц.5.	Ц.5.	Ц.8.	Ц.8.	Ф 5.	4-8.	4-5.
Вода для инъекций		Ц.8.	Ц.8.	4.8.	ψ8.	4.8.	4.8.	4.8.
Средний диаметр частиц (мкм)	Диаметр вторичных частиц **	4,1	4,2	3,6	4,8	4,1	5,2	«3
Диаметр первичных частиц ***	2,7	2,7	2,4	2,8	2,9	3,1
Вязкость (МПа * с)	77,1	72,0	72,2	63,8	91,8	88Д	157,7

Концентрация моногидрата арипипразола (400 мг/мл в виде ангидрида) : В примерах с 1 по 6 измерение проводили в ячейке для пробы без ультразвукового облучения.

В примере 7 измерение проводили в циркулирующей воде без ультразвукового облучения.

: В примерах с 1 по 6 измерение проводили в циркулирующем растворителе 0.2% гидроксипропилнеллюлозы с ультразвуковым облу чением. В примере 7 измерение проводили в циркулирующей воде с ультразвуковым облучением.

Тестовый пример 1.

Препараты для инъекций, имеющие составы, приведенные ниже в табл. 2 (примеры получения А1А6), были получены таким же образом, как и в примерах 1-7, описанных выше (т.е. путем смешивания компонентов, кроме активного ингредиента, доведения рН смеси до 7,0 с получением раствора-носителя, суспендированием активного ингредиента в растворе-носителе и затем пульверизацией суспензии). Средний диаметр первичных частиц и средний диаметр вторичных частиц моногидрата арипипразола в каждом примере получения были измерены непосредственно после получения. Результаты показали, что во всех примерах получения средний диаметр первичных частиц составлял примерно от 2,0 до 4,0 мкм, а средний диаметр вторичных частиц составлял примерно от 2,0 до 7,5 мкм (табл. 2).

Таблица 2

Компонент	Функция	Пример получения А1 '	Пример получения А2	Пример получения АЗ ’	Пример получения А4	Пример получения А5	Пример получения А6
Количество (мг/мл)
Моногид- рат арипипра- зола	Активный ингредиент	312*	312'	312'	312'	312'	312'
Повидон К17	Суспендиру ющий агент	ОД	1	4	10	50	100
Натрия дигидро- фосфат моно- гидрат	Буфер	0,74	0,74	0,74	0,74	0,74	0,74
Хлорид натрия	Агент, регулирую- щий тоничность	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0
Гидроксид натрия	Регулятор рн	4.8.	Я-«·	Я.8.	Я.8.	Я.8.	Я.5.
Вода для инъекций		ς.δ.	Я-5.	Я.5.	Я.8.	Я.5.	Я.8.
Средний диаметр частиц (мкм)	Диаметр вторичных частиц	7,3	2,8	2,3	2,5	2,3	2,3
Диаметр первичных частиц ***	3,6	2,2	2,2	2,2	2,3	2,3

Концентрация моногидрата арипипразола (300 мг/мл в виде ангидрида) : В примерах получения с А1 до А6 измерение проводили в водной циркулирующей среде без ультразвукового облучения.

***: В примерах получения с А1 до А6 измерение проводили в водной циркулирующей среде с ультразвуковым облучением.

- 23 026619

После получения каждый препарат из примеров получения помещали в прозрачный контейнер, а затем сохраняли в неподвижном состоянии при температуре 5, 25 или 40°С в течение пяти дней. На фиг. 4а (хранили при 5°С), на фиг. 4Ь (хранили при 25°С) и на фиг. 4с (хранили при 40°С) показаны фотографии препаратов для инъекций, каждый из которых содержали в контейнере, который медленно наклоняли и укладывали горизонтально после хранения. При разъяснении тестового примера 1 (в частности, на фигурах и в таблицах) пример получения А1, пример получения А2, пример получения А3, пример получения А4, пример получения А5 и пример получения А6 соответственно могут быть упомянуты как Повидон К17 0,1 мг/мл, Повидон К17 1,0 мг/мл, Повидон К17 4,0 мг/мл, Повидон К17 10,0 мг/мл, Повидон К17 50,0 мг/мл и Повидон К17 100 мг/мл.

Из результатов, показанных на фиг. 4а-4с, было подтверждено, что тенденция к гелеобразованию увеличивается с уменьшением концентрации поливинилпирролидона (Повидон К17), и то, что тенденция к гелеобразованию увеличивается с повышением температуры выдерживания. Однако когда образец выдерживали при 90°С, вода испарялась, что делало образец непригодным в качестве препарата для инъекций.

Каждый препарат из примеров получения хранили при 5°С. После достаточного встряхивания препаратов вручную для возвращения их в форму золя (любой препарат, который остался в состоянии золя даже после выдерживания в неподвижном состоянии также встряхивали, чтобы подтвердить, что он действительно находился в состоянии золя), вязкость каждого препарата была измерена с помощью реометра. Измерения вязкости были проведены при следующих условиях.

Измерительный инструмент: Реометр (ΌίδοονβΓγ НуЬгй РНсотс1сг-2 (ΌΗΚ-2) или Ойсоусгу НуЬгй РНсотс1сг-3 (ΌΗΚ-3) (производство компании ТА 1п51гитсп(5).

Скорость сдвига: 10^-5 1000 с^-1.

Температура измерения: 5, 25 или 40°С.

Концентрический цилиндр.

После хранения при 5°С каждый препарат из примеров получения встряхивали вручную для образования золя и 10 мл каждого помещали в измерительный прибор. После помещения в измерительный прибор каждый препарат выдерживали при температуре измерения от 5 до 10 мин и затем начинали измерение (с целью получения геля в измерительном приборе с помощью выдерживания в измерительном приборе, в случае, когда препарат для инъекций может образовывать гель).

Тем самым, вязкость соответствующих препаратов для инъекций (Примеры получения) была измерена с использованием одного и того же измерительного прибора в одном и том же диапазоне изменения скорости сдвига, как описано выше, где также был использован концентрический цилиндр. Кроме того, измерение также начинали после того, как образцы были выдержаны в течение от 5 до 10 мин при температурах измерения после помещения в измерительный прибор, как описано выше.

На фиг. 5а (температура измерения: 5°С), на фиг. 5Ь (температура измерения: 25°С) и на фиг. 5с (температура измерения: 40°С) показаны результаты измерения вязкости. Следует отметить, что на этих фигурах показаны результаты, измеренные при скорости сдвига в пределах от 10^-2 до 1000 с^-1. В табл. 3-5 обобщены данные об удельных вязкостях, полученные при каждом измерении, выраженной в вязкости, измеренной при скорости сдвига в пределах от 0,01 до 0,02 с^-1, и вязкости, измеренной при скорости сдвига в пределах от 900 в 1000 с^-1. Табл. 3 соответствует данным фиг. 5а, табл. 4 соответствует данным фиг. 5Ь и табл. 5 соответствует данным фиг. 5с.

Таблица 3

Температура измерения: 5°С

Повидон К17 (мг/мл)	ОД	1_И\|10	50	100
Скорость сдвига (1/с)	Вязкость (Па-с)
0,01-0,02	1203,6	155,6	14,8	8,33	13,7	22,5
900-1000	0,024	0,012	0,009	0,010	0,015	0,024

Таблица 4

Температура измерения: 25°С

Повидон К17 (мг/мл)	0,1	1	*Но	50	100
Скорость сдвига (1/с)	Вязкость (Пат)
0,01-0,02	3416,5	938,6	109,4	171,4	165,9	225,8
900-1000	0,034	0,012	0,008	0,009	0,011	0,016

Таблица 5

Температура измерения: 40°С

Повидон К17 (мг/мл)	ОД	1 к к	50	100
Скорость сдвига (1/с)	Вязкость (Пат)
0,01-0,02	3777,0	2145,0	1152,9	1053,2	987,1	1193,0
900-1000	0,042	0,018	0,011	0,011	0,013	0,018

- 24 026619

Результаты, в частности результаты, представленные на фиг. 5Ь и в табл. 4 (результаты измерения при 25°С), показывают, что, когда концентрация поливинилпирролидона составляет примерно от 2 до 50 мг/мл, достигается наименьшая вязкость при любой скорости сдвига, а также достигается образование геля. Была подтверждена тенденция, что, чем ниже концентрация поливинилпирролидона, чем выше вязкость. При высоких концентрациях поливинилпирролидона вязкость имела тенденцию к снижению, пока концентрация поливинилпирролидона не достигла приблизительно от 20 до 50 мг/мл, и вязкость снова имела тенденцию к повышению, когда концентрация поливинилпирролидона достигала приблизительно 100 мг/мл или более.

Тестовый пример 2.

Препараты для инъекций (примеры получения В, С и Ό), имеющие составы, приведенные в табл. 6, были изготовлены таким же образом, как в примерах 1-7 (т.е. смешиванием компонентов, кроме активного ингредиента, доведением рН смеси до 7,0 с получением раствора-носителя, суспендированием активного ингредиента в растворе-носителе и затем пульверизацией суспензии). Эти препараты для инъекций превращались в гель после выдерживания при температуре 25 или 40°С. Эти препараты для инъекций возвращались в форму золя, когда их вручную осторожно встряхивали, даже после того, как они уже превратились в гель. Результаты измерений среднего диаметра частиц моногидрата арипипразола были следующими. В примере получения В средний диаметр первичных частиц составлял 2,2 мкм, а средний диаметр вторичных частиц составлял 2,4 мкм. В примере получения С средний диаметр первичных частиц составлял 4,2 мкм, а средний диаметр вторичных частиц составлял 4,3 мкм. В примере получения Ό средний диаметр первичных частиц составлял 3,9 мкм, а средний диаметр вторичных частиц составлял 3,9 мкм.

Таблица 6

Компонент	Функция	Пример получения В	Пример получения С ‘	Пример получения ϋ
Количество (мг/мл)
Моногидрат арипипразола	Активный ингредиент	312*	416**	624**
Карбоксиметилцеллюлоза натрия	Суспендирующий агент	5	5	5
Повидон К17	Суспендирующий агент	4	4	4
Полиэтиленгликоль 400	Суспендирующий агент	1	1	1
Натрия дигидрофосфат моногидрат	Буфер	0,74	0,74	0,74
Хлорид натрия	Агент, регулирующий	6,1	5,4	3,5
Гидроксид натрия	Регулятор рН	4.8.	_Ч.8.	4.8.
Вода для инъекций		А⁸·	4.8.	4.8.
Средний диаметр частиц (мкм)	Диаметр вторичных частиц ****	2.4	4,3	3,9
Диаметр первичных частиц *****	2,2	4,2	3,9

: Концентрация моногидрата арипипразола (300 мг/мл в виде ангидрида) **: Концентрация моногидрата арипипразола (400 мг/мл в виде ангидрида) ***: Концентрация моногидрата арипипразола (600 мг/мл в виде ангидрида) ****: В примерах получения от В до ϋ измерение проводили в водной циркулирующей среде без ультразвукового облучения.

: В примерах получения от В до О измерение проводили в водной циркулирующей среде с ультразвуковым облучением.

После хранения при 5°С препараты для инъекций из примеров получения от В до Ό встряхивали вручную с получением золя и помещали в реометр для измерения вязкости каждого препарата при 5, 25 или 40°С (температура измерения). После хранения при 5°С препараты для инъекций из примеров получения от В до С были в форме золя. После хранения при 5°С препарат для инъекций из примера получения Ό был в форме геля.

На фиг. 6-8 показаны результаты измерений. В табл. 7-9 показаны значения удельной вязкости, измеренные при скорости сдвига в пределах от 0,01 до 0,02 с^-1 и значения удельной вязкости, которые были измерены при скорости сдвига в пределах от 900 до 1000 с^-1. (На фиг. 6 и в табл. 7 показаны результаты измерений из примера получения В, на фиг. 7 и в табл. 8 показаны результаты измерений из примера получения С, и на фиг. 8 и в табл. 9 показаны результаты измерений из примера получения Ό.)

- 25 026619

Таблица 7

Пример получения В

Пример получения С

Температура измерения	5‘С	25‘С	40‘С
Скорость сд вига (1/с)	Вязкость (Пас)
001-002	120	115,7	16454
900-1000	ОЩО	0018	0Д19

Таблица 9

Пример получения И

Темкретура измерешя	5‘С	25С	40С
Скорость сдана (1/с)	Вязкость (Па-с)
001-002	2050	20070	92310
900-1000	0115	0084	0093

Тестовый пример 3.

Препарат для инъекций (пример получения Е), имеющий состав, показанный в табл. 10, был получен таким же образом, как в примерах 1-7 (т.е. смешиванием компонентов, кроме активного ингредиента, доведением рН смеси до 7,0 с получением раствора-носителя, суспендированием активного ингредиента в растворе-носителе и затем пульверизацией суспензии). Препарат из примера получения Е вернулся в форму золя во время осторожного встряхивания вручную, даже если он уже был перешел в гель. Результаты измерений среднего диаметра частиц моногидрата арипипразола были следующими. В примере получения Е средний диаметр первичных частиц составлял 5,4 мкм, а средний диаметр вторичных частиц составлял 9,5 мкм.

Таблица 10

Компонент	Функция	Пример получения Е
Количество (мг/мл)
Моногидрат арипипразола	Активный ингредиент	208*
Повидон К17	Суспендирующий агент	0,1
Натрия дигидрофосфат моногидрат	Буфер	0,74
Хлорид натрия	Агент, регулирующий тоничность	7,0
Гидроксид натрия	Регулятор рН	<\|.ч.
Вода для инъекций		_Ч.8.
Средний диаметр частиц (мкм)	Диаметр вторичных частиц **	9,5
Диаметр первичных частиц ***	5,4

: Концентрация моногидрата арипипразола (200 мг/мл в виде ангидрида) **: В Примере получения Е измерение проводили в водной циркулирующей среде без ультразвукового облучения.

***: В Примере получения Е измерение проводили в водной циркулирующей среде с ультразвуковым облучением.

После хранения при 5°С препарат для инъекций из примера получения Е тщательно встряхивали вручную с получением золя и помещали в реометр для измерения его вязкости при 5, 25 или 40°С (температура измерения), на фиг. 9а показаны результаты.

- 26 026619

В табл. 11 показаны значения удельной вязкости, измеренные при скорости сдвига от 0,01 до 0,02 с^-1, и значения удельной вязкости, измеренные при скорости сдвига от 900 до 1000 с^-1.

Таблица 11

Пример получения Е

После получения препарат для инъекций из примера получения Е хранили в неподвижном состоянии при температуре 5, 25 или 40°С в течение пяти дней. Препарат для инъекций из примера получения Е превратили в гель при всех условиях (на фиг. 9Ь показаны фотографии препаратов для инъекций, каждый из которых хранился в контейнере в неподвижном состоянии в течение пяти дней, и на фиг. 9с показаны фотографии контейнеров, каждый из которых содержал препарат для инъекций, который затем медленно наклоняли и укладывали горизонтально после хранения.)

Результаты измерений вязкости из примеров от А1 до Е показывают, что, когда препарат для инъекций имеет вязкость, измеренную при скорости сдвига в пределах от 0,01 до 0,02 с^-1, примерно 40 (Па-с) или выше, препарат находится в состоянии геля и, когда скорость сдвига становится высокой, препарат образует золь. В частности, результаты показывают, что, когда препарат для инъекций имеет вязкость, измеренную при скорости сдвига в пределах от 900 до 1000 с^-1, примерно 0,2 Па-с или менее, препарат можно вводить в том виде, как есть.

Тестовый пример 4.

Препараты для инъекций (примеры получения Р1 и Р2), имеющие составы, приведенные в табл. 12, были изготовлены таким же образом, как в примерах 1-7 (т.е. смешиванием компонентов, кроме активного ингредиента, доведением рН смеси до 7,0 с получением раствора-носителя, суспендированием активного ингредиента в растворе-носителе и затем пульверизацией суспензии). Препараты для инъекций из примеров получения Р1 и Р2 не превратились в гель. Результаты измерений среднего диаметра частиц моногидрата арипипразола были следующими. В примере получения Р1 средний диаметр первичных частиц составлял 3,2 мкм, а средний диаметр вторичных частиц составлял 5,6 мкм. В примере получения Р2 средний диаметр первичных частиц составлял 2,7 мкм, а средний диаметр вторичных частиц составлял 2,7 мкм.

Таблица 12

Компонент	Функция	Пример получения Р1	Пример получения Р2
Количество (мг/мл)	Количество (мг/мл)
Моногидрат арипипразола	Активный ингредиент	104*	104*
Повидон К17	Суспендирующий агент	од	4
Р1атрия ди гидрофосфат моногидрат	Буфер	0,74	0,74
Хлорид натрия	Агент, регулирующий тоничность	8,0	8,0
Гидроксид натрия	Регулятор рН	_Ч.б.	_Ч.8.
Вода для инъекций		Ц.8.	Ц.5.
Средний диаметр частиц (мкм)	Диаметр вторичных частиц **	5,6	2,7
Диаметр первичных частиц ***	3.2	2,7

: Концентрация моногидрата арипипразола (100 мг/мл в виде ангидрита) **: В примерах получения от Р1 до Р2 измерение проводили в водной циркулирующей среде без ультразвукового облучения.

*** ТЧ Г·--! О : В примерах получения от Р1 до Р2 измерение проводили в водной циркулирующей среде с ультразвуковым облучением.

После хранения при 5°С препараты для инъекций из примеров получения Р1 и Р2 тщательно встряхивали вручную и помещали в реометр для измерения их вязкости при 5 или 25°С (температура измерения), на фиг. 10а показаны результаты.

- 27 026619

В табл. 13 показаны значения удельной вязкости, измеренные при скорости сдвига в пределах от 0,01 до 0,02 с^-1, и значения удельной вязкости, измеренные при скорости сдвига в пределах от 900 до 1000 с^-1.

Таблица 13

Примеры получения Р1 и Р2

Повидон К17 (мг/мл)	ОД	4,0
Температура измерения	5°С	25“С	5°С	25“С
Скорость сдвига (1/с)	Вязкость (Па*с)
0,01-0,02	13,1	20,4	032	1,17
900-1000	0,010	0,006	0,009	0,005

После получения препарат для инъекций из примеров получения Р1 и Р2 хранили в неподвижном состоянии при температуре 5, 25 или 40°С в течение пяти дней. В результате препараты для инъекций из примеров получения Р1 и Р2 при любых условиях не превращались в гель. На фиг. 10Ь показаны фотографии препаратов для инъекций, каждый из которых хранился в контейнере в неподвижном состоянии в течение пяти дней, и на фиг. 10с показаны фотографии контейнеров, каждый из которых содержал препарат для инъекций, который затем медленно наклоняли и укладывали горизонтально после хранения. При разъяснении тестового примера 4 (в частности, на фигурах и таблицах), пример получения Р1 и пример получения Р2, соответственно, можно упоминать как Повидон К17 0,1 мг/мл и Повидон К17 4,0 мг/мл. В частности, на фиг. 10Ь показано, что осаждение частиц происходит как в примере получения Р1, так и в примере получения Р2. Это указывает на то, что примеры получения Р1 и Р2 не пригодны в случае препарата для инъекций по настоящему изобретению, в котором сохраняется равномерное диспергирование частиц путем образования геля.

В результате тестовых примеров 1-4 установили, что, когда препарат для инъекций, содержащий плохорастворимое лекарственное средство, производится с использованием поливинилпирролидона в качестве суспендирующего агента, можно получить препарат для инъекций, который превращается в гель после выдерживания в неподвижном состоянии и возвращается в форму золя при применении незначительного воздействие (например, путем встряхивания рукой).

Было также установлено, что, в частности, когда арипипразол используют в качестве плохорастворимого лекарственного средства, можно получить препарат для инъекций, который превращается в гель при выдерживании в неподвижном состоянии и возвращается в форму золя при применении незначительного воздействия (например, при встряхивании рукой), путем приготовления препарата таким образом, что он имеет определенный средний диаметр первичных частиц арипипразола и концентрацию арипипразола в диапазоне от 200 до 600 мг/мл. Кроме того, было установлено, что препарат предпочтительно превращается в гель при хранении в неподвижном состоянии при температуре приблизительно от 20 до 70°С и возвращается в форму золя при приложении к нему незначительного воздействия.

Тестовый пример 5.

Препараты для инъекций (примеры получения О, Н и I), имеющие составы, приведенные в табл. 14, были изготовлены таким же образом, как в примерах 1-7 (т.е. смешиванием компонентов, кроме активного ингредиента, доведением рН смеси до 7,0 с получением раствора-носителя, суспендированием активного ингредиента в растворе-носителе и затем пульверизацией суспензии). В Примерах получения были использованы плохорастворимые лекарственные средства, отличные от арипипразола (табл. 14). После получения таким же образом были измерены вязкости препаратов для инъекций из примеров получения О, Н и I и средние диаметры частиц плохорастворимых лекарственных средств, как и в Примерах получения, описанных выше. Препараты из примеров получения О, Н и I вернулись в форму золя при осторожном встряхивании вручную, даже если они уже превратились в гель.

- 28 026619

Таблица 14

Компонент	Функция	Пример получения С	Пример получения Н	Пример получения
Количество (мг/мл)
Плохорастворимое лекарственное средство	Активный ингредиент	Этил 4- аминобензоа т	Пробукол	Цилостазо л
Количество	400	300	300
Карбоксиметил целлюло за натрия	Суспендирующи й агент	5	5	5
Повидон К17	Суспендирующи й агент	4	50	4
Полиэтиленгликоль 400	Суспендирующи й агент	1	1	1
Натрия дигидрофосфат моногидрат	Буфер	0,74	0,74	0,74
Хлорид натрия	Агент, регулирующий ТОНИЧНОСТЬ	5,4	6,1	6Д
Гидроксид натрия	Регулятор рН	Ч-а.	4.5.
Вода для инъекций		Ц.8.	(\|.5.	9-8-
Средний диаметр частиц (мкм)	Диаметр вторичных частиц *	71,5	5,7	6,2
Диаметр первичных частиц **	40,5	зд	3,6

: В примерах получения от О до I измерение проводили в водной циркулирующей среде без ультразвукового облучения.

: В примерах получения от С до I измерение проводили в водной циркулирующей среде с ультразвуковым облучением.

После получения каждый препарат из примеров получения помещали в прозрачный контейнер и хранили в неподвижном состоянии при температуре 5, 25 или 40°С в течение пяти дней. На фиг. 11 показаны фотографии контейнеров, каждый из которых содержит препарат для инъекций, который медленно наклоняли и укладывали горизонтально после хранения.

После хранения при 5°С каждый препарат из примеров получения тщательно встряхивали вручную и помещали в реометр для измерения их вязкости при 5, 25 или 40°С (температура измерения), таким же способом, как описано выше. На фиг. 12 показаны результаты измерений вязкости примера получения С. На фиг. 13 показаны результаты примера получения Н. На фиг. 14 показаны результаты примера получения I. В табл. 15-17 представлены данные о значениях удельной вязкости, измеренные при скорости сдвига в пределах от 0,01 до 0,02 с^-1, и значения удельной вязкости, измеренные при скорости сдвига в пределах от 900 до 1000 с^-1. Табл. 15 соответствует данным фиг. 12, табл. 16 соответствует данным фиг. 13 и табл. 17 соответствует данным фиг. 14.

Таблица 15

Пример получения С

Температура измерения	5*С	25 С	40С
Скорость сдвига (1/с)	Вязкость (Па-с)
001-0,02	11/6	1810	511,7
900-1000	0053	0.032	0/033

Таблица 16

Пример получения Н

Температура измерено	5С	25С	40С
Скорость сд вига (1/с)	Вязкость (Пас)
001-002	5,7	143	442
900-1000	0052	0,028	0020

- 29 026619

Таблица 17

Пример получения I

Температура измерения	5*С	25С	40С
Скорость сдвига (1/с)	Вязкость (Па-с)
001-002	таз	218,0	14303
900-1000	0348	0329	0327

Тестовый пример 6.

Препарат для инъекций (пример получения 1), имеющей состав, показанный в табл. 18, был получен таким же образом, как в примерах 1-7 (т.е. смешиванием компонентов, кроме активного ингредиента, доведением рН смеси до 7,0 с получением раствора-носителя, суспендированием активного ингредиента в растворе-носителе и затем пульверизацией суспензии). Препарат для инъекций из примера получения 1 превратился в гель после выдерживания в неподвижном состоянии при 5, 25 или 40°С и возвращался в форму золя во время осторожного встряхивания вручную, даже если он когда-то был гелеобразным. Результаты измерений среднего диаметра частиц моногидрата арипипразола были следующими. В примере получения Σ средний диаметр первичных частиц составлял 5,5 мкм, а средний диаметр вторичных частиц составлял 6,9 мкм.

Таблица 18

Компонент	Функция	Пример получения I
Количество (мг/мл)
Моногидрат арипипразола	Активный ингредиент	416*
Карбоксиметилцеллюлоза натрия	Суспендирующий агент	5
Полиэтил^нгликоль 4000	Суспендирующий агент	ОД
Натрия дигидрофосфат моногидрат	Буфер	0,74
Хлорид натрия	Агент, регулирующий тоничность	5,7
Гидроксид натрия	Регулятор рН	4-8-
Вода для инъекций		_Ч.5.
Средний диаметр частиц (мкм)	Диаметр вторичных частиц **	6,9
Диаметр первичных частиц ***	5,5

: Концентрация моногидрата арипипразола (400 мг/мл в виде ангидрида) **: В Примере получения ,1 измерение проводили в водной циркулирующей среде без ультразвукового облучения.

В Примере получения ί измерение проводили в водной циркулирующей среде с ультразвуковым облучением.

После хранения при 5°С препарат для инъекций из примера получения Σ тщательно встряхивали вручную с получением золя и помещали в реометр для измерения его вязкости при 5, 25 или 40°С (температура измерения). На фиг. 15 показаны результаты. В табл. 19 показаны значения удельной вязкости, измеренные при скорости сдвига в пределах от 0,01 до 0,02 с^-1, и значения удельной вязкости, измеренные при скорости сдвига в пределах от 900 до 1000 с^-1. Препарат для инъекций из примера получения 1 превратился в гель после хранения в неподвижном состоянии при температуре 5°С в течение пяти дней.

Таблица 19

Пример получения 1

Температура измеретмя	КС	25’С	40’С
Скорость сдвига (1/с)	Вязкость (Па-с)
031-032	187,2	35933	10666.7
900-1000	0329	0327	0344

- 30 026619

Тестовый пример 7.

Препараты для инъекций (примеры получения К и Ь), имеющие составы, приведенные в табл. 20, были изготовлены таким же образом, как в примерах 1-7 (т.е. смешиванием компонентов, кроме активного ингредиента, доведением рН смеси до 7,0 с получением раствора-носителя, суспендированием активного ингредиента в растворе-носителе и затем пульверизацией суспензии). После получения проводилась обработка старением при помощи выдерживания препарата для инъекций при 60°С в течение 12 ч. Лиофилизированные препараты для инъекций, содержащие арипипразол в количестве 200 или 400 мг/мл (сравнительный пример 200 или сравнительный пример 400), были подготовлены таким же образом, как раскрыто в примерах \УО2005/041937. Результаты измерений среднего диаметра частиц моногидрата арипипразола были следующими. В примере получения К средний диаметр первичных частиц составлял 2,8 мкм, а средний диаметр вторичных частиц составлял 4,3 мкм. В примере получения Ь средний диаметр первичных частиц составлял 6,1 мкм, а средний диаметр вторичных частиц составлял 7,9 мкм. В сравнительном примере 200 средний диаметр первичных частиц составлял 2,1 мкм, а средний диаметр вторичных частиц составлял 2,1 мкм. В сравнительном примере 400 средний диаметр первичных частиц составлял 2,0 мкм, а средний диаметр вторичных частиц составлял 2,1 мкм.

Эти препараты для инъекций вводили в мышцы бедра самцов крыс дозой в 50 мг/кг (пример получения К и сравнительный пример 200) и дозой в 100 мг/кг (пример получения Ь и сравнительный пример 400). Для оценки поступления арипипразола в кровь после введения были отобраны образцы крови через 0,25, 1, 3, 6, 9, 14, 21, 28, 42 и 56 дней после введения и проведено измерение концентрации арипипразола в сыворотке каждого из образцов. Каждый препарат для инъекций из

Примеров получения К и Ь упаковывали в пробирку после получения и превращали в гель путем выдерживания в ней. Перед введением препараты для инъекций осторожно встряхивали, чтобы перевести гель в форму золя, и затем вводили. Препараты для инъекций из сравнительного примера 200 и сравнительного примера 400 были ранее лиофилизированы и затем восстановлены с использованием воды перед введением. На фиг. 16 полученные результаты показаны в виде графика.

Таблица 20

Компонент	Функция	Пример получен ия К	Пример получен ия Ь	Сравнитель ный пример 200	Сравнитель ный пример 400
Количество (мг/мл)
Моногидрат арипипразола	Активный ингредиент	312*	416**	208**	416**
Кар бо кс и м ети л цел л юлоза натрия	Суспендирую щий агент	5	5	8,32	8
Повидон ΚΙ7	Суспендирую щий агент	4	4	-	-
Полиэтиленгликоль 400	Суспендирую щий агент	10	10	-	-
Натрия дигидрофосфат моногидрат	Буфер	0,74	0,74	0,74	0,74
Сахароза	Агент, регулирующ ий ТОНИЧНОСТЬ	50,5	46		-
Маннит	Агент, регулирующ ий тоничность	-	-	41,6	31
Гидроксид натрия	Регулятор рН	Ч-8.	<1-8·	Ц.8.	Ц.8.
Вода для инъекций		Ц.8.	4-8.	4-8.	4-8.
Средний диаметр частиц (мкм)	Диаметр вторичных частиц	43	7,9	2,1	2,1
Диаметр первичных частиц ^^^^^	2,8	6,1	2,1	2,0

: Концентрация моногидрата арипипразола (300 мг/мл в виде ангидрида)

Концентрация моногидрата арипипразола (400 мг/мл в виде ангидрида) ***: Концентрация моногидрата арипипразола (200 мг/мл в виде ангидрида)

Измерение проводили в водной циркулирующей среде без ультразвукового облучения.

*“**: Измерение проводили в водной циркулирующей среде с ультразвуковым облучением.

- 31 026619

Пример получения К показал фармакокинетический (РК) профиль почти на том же уровне, что и в сравнительном примере 200. Фармакокинетический профиль примера получения К являлся желательным для препарата для инъекций с замедленным высвобождением, который вводят один раз в месяц. Пример получения Ь показал меньшую С_тах, чем в сравнительном примере 400, и равное или лучшее свойство замедленного высвобождения. Другими словами, фармакокинетический профиль примера получения Ь являлся более предпочтительным для препарата для инъекций с замедленным высвобождением, который вводят один раз в два-три месяца.

Тестовый пример 8.

Вязкости препаратов для инъекций (примеры получения от А3 до А6), которые хранились при 5°С в тестовом примере 1, были измерены повторно. В частности, измерение вязкости проводили таким же образом, как и в тестовом примере 1, за исключением следующих шагов. Препараты для инъекций из примеров получения от А3 до А6 после выдерживания в неподвижном состоянии при 5°С находились в состоянии золя; однако перед помещением в реометр их вручную встряхивали, чтобы подтвердить, что они находятся в форме золя. После этого их выдерживали при 40°С в течение 5 мин и возвращали к 25°С в реометре для измерения их вязкости.

На фиг. 17 показаны результаты измерений вязкости. Табл. 21 обобщает значения удельной вязкости, измеренные при скорости сдвига в пределах от 0,01 до 0,02 с^-1, и значения удельной вязкости, измеренные при скорости сдвига в пределах от 900 до 1000 с^-1.

Таблица 21

Примеры получения от А3 до А6: После выдерживания при температуре 40°С в течение 5 мин проводили измерение при 25°С

Тестовый пример 9.

Вязкости препаратов для инъекций (примеры получения от В до С), которые хранились при 5°С в тестовом примере 2, были измерены повторно. В частности, измерение вязкости проводили таким же образом, как и в тестовом примере 2, за исключением следующих шагов. Препараты для инъекций из примеров получения от В до С после выдерживания в неподвижном состоянии при 5°С находились в состоянии золя; однако перед помещением в реометр их вручную встряхивали, чтобы убедиться, что они находятся в форме золя. После этого их выдерживали при 40°С в течение 5 мин и возвращали к 25°С в реометр для измерения их вязкости.

На фиг. 18 показаны результаты измерений вязкости. На фиг. 18 также показаны значения вязкости, измеренные при температуре 5°С и 25°С в тестовом примере 2. Среди результатов, показанных на фиг. 18, в табл. 22 обобщены значения удельной вязкости, измеренные при скорости сдвига в пределах от 0,01 до 0,02 с^-1, и значения удельной вязкости, измеренные при скорости сдвига в пределах от 900 до 1000 с^-1. В табл. 22 40^-25 указывает на то, что вязкость измеряли после выдерживания препарата при 40°С в течение 5 мин в реометре и возвращения к 25°С (это относится также к нижеследующим таблицам).

Таблица 22

Пример получения (Концентрация Арипипразола)	Пример получения В (300 мг/мл)	Пример получения С (400 мг/мл)
Температура измерения (°С)	5	25	40—>25	5	25	40—>25
Скорость сдвига (1/с)	Вязкость (Па*с)
0,01-0,02	16,9	245,8	7413	12,9	115,7	11893
900-1000	0,021	0,015	0,017	0,030	0,018	0,027

Тестовый пример 10.

Препарат для инъекций (пример получения Е') получали таким же образом, как и при получении примера получения Е в тестовом примере 3, за исключением того, что концентрация Повидона К17 была изменена с 0,1 до 4 мг/мл. После этого препарат из примера получения Е' хранили при 5, 25 или 40°С . Вязкости препаратов из примеров получения Е и Е' после выдерживания при 5°С измеряли таким же способом, как в тестовом примере 3. Более конкретно, препарат для инъекций из примера получения Е' после выдерживания в неподвижном состоянии при 5°С находился в форме золя; однако перед помеще- 32 026619 нием в реометр препараты из примеров получения Е и Е' вручную встряхивали, чтобы убедиться, что они находятся в форме золя. После этого их выдерживали при 40°С в течение 5 мин и возвращали к 25°С в реометре для измерения их вязкости. Препарат из примера получения Е' был также подвергнут измерению вязкости, проведенному таким же образом, как в тестовом примере 3 (температура измерения: 5°С и 25°С).

На фиг. 19а показаны результаты измерений вязкости. На фиг. 19а также показаны значения вязкости из примера получения Е, измеренные при температуре 5 и 25°С в тестовом примере 3. Среди результатов, показанных на фиг. 19а, в табл. 23 обобщены значения удельной вязкости, измеренные при скорости сдвига в пределах от 0,01 до 0,02 с^-1, и значения удельной вязкости, измеренные при скорости сдвига в пределах от 900 до 1000 с^-1.

Таблица 23

Пример получения (Концентрация повидона)	Пример получения Е (0,1 мг/мл)	Пример получения Е' (4,0 мг/мл)
Температура измерения (°С)	5	25	40—>25	5	25	40^25
Скорость сдвига (1/с)	Вязкость (Па-с)
0,01-0,02	45,2	170,5	179,8	7,02	25,1	177,3
900-1000	0,008	0,007	0,008	0,007	0,006	0,008

Препарат для инъекций из примера получения Е' хранили в неподвижном состоянии при температуре 5, 25 или 40°С в течение пяти дней. В гель превратились только препараты, хранившиеся при 40°С (на фиг. 19Ь показаны фотографии контейнеров, каждый из которых содержит препарат для инъекций, который медленно наклоняли и укладывали горизонтально после хранения. На этой фигуре пример получения Е' может упоминаться как Повидон К17 4,0 мг/мл).

Тестовый пример 11.

С использованием дигидрата 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2она в качестве активного ингредиента, препараты для инъекций, имеющие составы, приведенные в табл. 24 (примеры получения М1 и М2), были получены таким же образом, как и в примерах получения А1 и А2 в тестовом примере 1. Дигидрат 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Нхинолин-2-она был получен в примере синтеза 1, описанном ниже.

Даже после превращения в гель препараты для инъекций из примеров получения М1 и М2 превращались в золь путем осторожного встряхивания вручную. Результаты измерения среднего диаметра частиц дигидрата 7-[4-(4-бензо[Ь] тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она были следующими. В примере получения М1 средний диаметр первичных частиц составлял 8,8 мкм, а средний диаметр вторичных частиц составлял 10,8 мкм. В примере получения М2 средний диаметр первичных частиц составлял 8,3 мкм, а средний диаметр вторичных частиц составлял 10,2 мкм.

- 33 026619

Таблица 24

Компонент	Функция	Пример получения М1	Пример получения М2
Количество (мг/мл)	Количество (мг/мл)
дигидрат 7-(4-(4- бензо[Ь]тиофен-4- ил-пиперазин-1- ил)бутокси]-1Н- хинолин-2-она	Активный ингредиент	324*	324*
Повидон К17	Суспендирующий агент	0,1	1,0
Натрия ди гидрофосфат моногидрат	Буфер	0,74	0,74
Хлорид натрия	Агент, регулирующий тоничность	7,0	7,0
Гидроксид натрия	Регулятор рН	Ч·⁸·	Ч·⁸·
Вода для инъекций		ς.8.	Ч-⁸-
Средний диаметр частиц (мкм)	Диаметр вторичных частиц **	10,8	10,2
Диаметр первичных частиц ***	8,8	8,3

: Концентрация дигидрата 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Нхинолин-2-она (300 мг/мл в виде ангидрида) **: Измерение проводили в водной циркулирующей среде без ультразвукового облучения.

Измерение проводили в водной циркулирующей среде с ультразвуковым облучением.

Вязкости препаратов для инъекций из примеров получения М1 и М2 были измерены после выдерживания при 5°С. Более конкретно, препарат из примера получения М2 после выдерживания в неподвижном состоянии при 5°С находился в форме золя; однако перед помещением в реометр препараты из примеров получения М1 и М2 вручную встряхивали, чтобы подтвердить, что они находятся в форме золя и их вязкость измеряли при 5, 25 или 40°С (температуры измерения) таким же образом, как и в тестовом примере 1.

На фиг. 20а показаны результаты измерений вязкости. Среди результатов, показанных на фиг. 20а, табл. 25 обобщает значения удельной вязкости, измеренные при скорости сдвига в пределах от 0,01 до 0,02 с^-1, и значения удельной вязкости, измеренные при скорости сдвига в пределах от 900 до 1000 с^-1.

Таблица 25

Пример получения (Концентрация повидона)	Пример получения М1 (0,1 мг/мл)	Пример получения М2 (1 мг/мл)
Температура измерения (’С)	5 \|25 \|40	5 \|25 \|40
Скорость сдвига (1/с)	Вязкость (Па-с)
0,01-0,02	176,7	816,6	1791,5	19,0	63,7	208,8
900-1000	0,031	0,030	0,038	0,009	0,008	0,008

После получения препарат для инъекций из примеров получения М1 и М2 хранили в неподвижном состоянии при температуре 5, 25 или 40°С в течение пяти дней. Все они превращались в гель, кроме препарата из примера получения М2, хранившегося при 5°С (На фиг. 20Ь показаны фотографии контейнеров, которые содержат препарат для инъекций, который медленно наклоняли и укладывали горизонтально после выдерживания в неподвижном состоянии в течение пяти дней. При разъяснении Тестового примера 11, пример получения М1 и пример получения М2 соответственно, можно упоминать как Повидон К17 0,1 мг/мл и Повидон К17 1,0 мг/мл.)

- 34 026619

Пример синтеза 1.

Метанол (149 л), 7-гидрокси-1Н-хинолин-2-он (14,87 кг) и гидроксид калия (6,21 кг) смешивали в реакционном сосуде и полученную смесь перемешивали. После растворения добавляли 1-бром-4хлорбутан (47,46 кг) и полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 7 ч. После этого смесь перемешивали при 10°С в течение 1 ч. Осажденные кристаллы центрифугировали и промывали метанолом (15 л). Влажные кристаллы собирали и помещали в резервуар. Добавляли воду (149 л) с последующим перемешиванием при комнатной температуре. После центрифугирования полученный остаток промывали водой (30 л). Влажные кристаллы собирали и помещали в резервуар. После добавления метанола (74 л) смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до 10°С и затем перемешивали. Осажденные кристаллы центрифугировали и промывали метанолом (15 л). Отделенные кристаллы сушили при 60°С с получением 7-(4-хлорбутокси)-1Нхинолин-2-она (15,07 кг).

После этого воду (20 л), карбонат калия (1,84 кг), 1-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин гидрохлорид (3,12 кг) и этанол (8 л) смешивали в реакционном сосуде, а затем перемешивали при 50°С. 7-(4-Хлорбутокси)-1Н-хинолин-2-он (2,80 кг) добавляли к смеси и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 9 ч. После концентрирования растворителя до 8 л при обычном давлении смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч, а затем охлаждали до 9°С. Осажденные кристаллы центрифугировали и затем последовательно промывали водой (8 л) и этанолом (6 л). Отделенные кристаллы сушили при 60°С с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт (4,82 кг) и этанол (96 л) смешивали в реакционном сосуде, и в реакционный сосуд вводили уксусную кислоту (4,8 л). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, чтобы растворить неочищенный продукт. После введения соляной кислоты (1,29 кг) смесь охлаждали до 10°С. Полученную смесь снова нагревали, затем кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждали до 7°С. Осажденные кристаллы центрифугировали и промывали этанолом (4,8 л). Отделенные кристаллы высушивали при 60°С с получением гидрохлорида 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2она (5,09 кг). Полученный гидрохлорид 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Нхинолин-2-она (5,00 кг), этанол (45 л) и воду (30 л) смешивали в реакционном сосуде. Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником для растворения гидрохлорида 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она. К полученному раствору были добавлены активированный уголь (500 г) и вода (5 л) и обработку активированным углем проводили при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин. После выполнения горячей фильтрации раствор, содержащий гидроксид натрия (511 г), растворенный в воде (1,5 л), подавали в реакционный сосуд при перемешивании фильтрата при кипячении с обратным холодильником. После перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин добавляли воду (10 л) и смесь охлаждали до приблизительно 40°С. Осажденные кристаллы центрифугировали и промывали водой (125 л). Отделенные кристаллы высушивали при 80°С с получением 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2она (3,76 кг).

7-[4-(4-Бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он (3,2 кг), полученный выше, этанол (64 л), воду (74 л) и уксусную кислоту (1,77 кг) смешивали в реакционном сосуде с получением кислой жидкой смеси. Жидкую смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником для растворения 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она (температура кипячения с обратным холодильником: 84°С). После охлаждения до -5°С раствор, полученный как описано выше, в течение 30 мин вводили в раствор, содержащий 25% гидроксида натрия (5,9 кг) и воду (54 л), который охлаждали до 0°С, с получением жидкой смеси со значением рН 10. После перемешивания при 5°С или ниже в течение 1 ч смесь нагревали до температуры от 20 до 30°С и дополнительно перемешивали в течение 7 ч, чтобы произвести разделение твердой и жидкой фаз. Промывание водой (320 л) выполняли до исчезновения щелочи в твердом компоненте (т.е. пока значение рН фильтрата не составило 7). Затем твердый компонент сушили на воздухе до тех пор, пока его вес не стал постоянным (т.е. до тех пор, пока перестали наблюдать какое-либо изменение веса) с получением твердого вещества белого цвета, представляющего собой дигидрат 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она (немолотый, 3,21 кг).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Препарат для инъекций для лечения или предотвращения рецидива шизофрении, биполярного расстройства или депрессии, содержащий композицию, включающую плохорастворимое лекарственное средство, дисперсионную среду и суспендирующий агент, при этом плохорастворимое лекарственное средство представляет собой арипипразол или его соль или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль и суспендирующий агент представляет собой полиэтиленгликоль и карбоксиметилцеллюлозу или ее соль.
2. Препарат для инъекций по п.1, содержащий композицию, включающую в качестве дисперсионной среды, по меньшей мере, воду.
3. Препарат для инъекций по п.1 или 2, отличающийся тем, что концентрация суспендирующего агента составляет от 0,05 до 150 мг/мл.
4. Препарат для инъекций по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что концентрация плохорастворимого лекарственного средства составляет от 200 до 400 мг/мл и препарат вводят один раз в месяц.
5. Препарат для инъекций по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что концентрация плохорастворимого лекарственного средства составляет от 300 до 600 мг/мл и препарат вводят один раз в 2-3 месяца.
6. Гелевая композиция для лечения или предотвращения рецидива шизофрении, биполярного расстройства или депрессии, содержащая плохорастворимое лекарственное средство, которое представляет собой арипипразол или его соль или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2он или его соль, воду и суспендирующий агент, который представляет собой полиэтиленгликоль и карбоксиметилцеллюлозу или ее соль, при этом указанное плохорастворимое лекарственное средство характеризуется средним диаметром первичных частиц от 0,5 до 30 мкм и присутствует в концентрации от 200 до 600 мг/мл.
7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что концентрация суспендирующего агента составляет от 0,05 до 150 мг/мл.
8. Композиция по п.6 или 7, отличающаяся тем, что концентрация полиэтиленгликоля составляет от 0,05 до 2 мг/мл, а концентрация карбоксиметилцеллюлозы или ее соли составляет от 0,5 до 50 мг/мл.
9. Композиция по любому из пп.6-8, отличающаяся тем, что плохорастворимое лекарственное средство характеризуется средним диаметром вторичных частиц, составляющим величину до трех раз большую, чем средний диаметр первичных частиц, но не более.
10. Способ получения гелевой композиции, содержащей арипипразол или его соль или 7-[4-(4бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль, при этом указанный способ включает выдерживание жидкой смеси при температуре от 5 до 70°С в течение 5 мин или более, при этом жидкая смесь содержит арипипразол или его соль или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль в концентрации от 200 до 600 мг/мл, воду и суспендирующий агент, который представляет собой полиэтиленгликоль и карбоксиметилцеллюлозу или ее соль, при этом арипипразол или его соль или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль характеризуются средним диаметром первичных частиц от 0,5 до 30 мкм.
11. Способ по п.10, включающий пульверизацию арипипразола или его соли или 7-[4-(4бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она или его соли до среднего диаметра первичных частиц от 0,5 до 30 мкм в жидкой смеси, содержащей арипипразол или его соль или 7-[4-(4бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль в концентрации от 200 до 600 мг/мл, воду и суспендирующий агент, представляющий собой полиэтиленгликоль и карбоксиметилцеллюлозу или ее соль; и выдерживание пульверизованной жидкой смеси при температуре от 5 до 70°С в течение 5 мин или более.
12. Способ по п.10 или 11, отличающийся тем, что концентрация полиэтиленгликоля составляет от 0,05 до 2 мг/мл, а концентрация карбоксиметилцеллюлозы или ее соли составляет от 0,5 до 50 мг/мл.
13. Предварительно заполненный шприц для лечения или предотвращения рецидива шизофрении, биполярного расстройства или депрессии, который предварительно заполнен гелевой композицией, содержащей арипипразол или его соль или 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Нхинолин-2-он или его соль, при этом указанная гелевая композиция получена согласно способу по любому из пп.10-12.