JP2006219380A - グリチルリチン皮下注射製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 少量でグリチルリチン（ＧＬ）の有効量を皮下投与できるＧＬ皮下注射製剤とその製造方法、該ＧＬ皮下注射製剤からなる肝臓疾患用剤、皮膚疾患用剤、抗アレルギー剤、抗ウイルス剤、虚血性再灌流障害改善薬及び慢性閉塞性肺疾患治療薬の提供。
【解決手段】 油性基剤中に、ＧＬ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の粉末が配合されてなることを特徴とするＧＬ皮下注射製剤。油性基剤とＧＬ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の粉末を混合し、油性基剤中に該粉末を均一に分散させてＧＬ皮下注射製剤を得ることを特徴とするＧＬ皮下注射製剤の製造方法。
【選択図】 なし

Description

本発明は、グリチルリチン皮下注射製剤とその製造方法、ならびに該グリチルリチン皮下注射製剤からなる肝臓疾患用剤、皮膚疾患用剤、抗アレルギー剤、抗ウイルス剤、虚血性再灌流障害改善薬及び慢性閉塞性肺疾患治療薬に関する。

グリチルリチン（以下、ＧＬと略記する。）およびその塩は、抗アレルギー作用、抗炎症作用、免疫調節作用、虚血再灌流障害保護作用、肝庇護作用、肝細胞増殖促進作用、抗ウイルス作用、抗血小板作用等の広範な生理活性作用を有することが知られており、古くから臨床薬として用いられている。現在では、単独で、もしくはアミノ酸との配合剤として、肝臓疾患や皮膚疾患、各種アレルギー、炎症等に幅広く使用され、特に、ウイルス性慢性肝疾患の治療薬としての利用が多い。現在のウイルス性慢性肝疾患の治療においては、ウイルスの完全排除を目指し、インターフェロン（ＩＦＮ）などを用いた根治療法が確立されつつあるが、約半数が根治にいたらない。そのため、肝炎の進行や肝硬変の進展、さらには肝癌の発生等を抑制するために、ＧＬ製剤によりトランスアミナーゼを安定化させる長期の肝庇護療法が必要不可欠となっている。

ＧＬ製剤の投与経路としては、一般的に、静脈内投与と経口投与の二経路がある。しかし、ＧＬを経口投与した場合、その効果が充分に発揮されないため、実際の臨床現場では注射剤による静脈内投与がほとんどである。これは、経口投与では、ＧＬが、中性付近のｐＨである腸内ではそのほとんどがアニオン性の解離型で存在するため難吸収性であること、また、消化管内で、腸内細菌等により、アグリコンであるグリチルレチン酸（ＧＡ）に分解されてしまうことなどから、ＧＬとして胆汁中あるいは血液中への移行は殆ど認められない。そのため、ＧＬは静脈内投与が選択されている。

しかし、静脈内投与では、血管等を傷つけるなど侵襲性が高く、患者への負担が大きい。特に慢性肝疾患の場合、その治療は長期にわたることから、患者のＱ．Ｏ．Ｌ．（ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ）を著しく低下させる問題がある。

一方、皮下注射は、医学的に許される皮下部分ならどこでも投与でき、将来的に自己投与も可能なプレフィルドシリンジを剤形として選択することで頻繁な通院も必要なくなる。このことは、特に高齢の患者には負担の軽減となり、Ｑ．Ｏ．Ｌ．の向上が期待される。しかし、水性の溶媒を用いてＧＬを溶解する場合、ＧＬがゲル化して増粘するため、通常ＧＬの濃度は２質量％程度が溶解限度であり、それ以下の濃度のＧＬ水溶液を製剤として用いる場合、薬効が発揮される量を皮下注射にて投与すると、皮下のふくらみにより痛みを生ずる問題がある。

本発明は、前記事情に鑑みてなされ、少量でＧＬの有効量を皮下投与できるＧＬ皮下注射製剤とその製造方法、該ＧＬ皮下注射製剤からなる肝臓疾患用剤、皮膚疾患用剤、抗アレルギー剤、抗ウイルス剤、虚血性再灌流障害改善薬及び慢性閉塞性肺疾患治療薬の提供を目的とする。

前記の目的を達成するため、本発明は、油性基剤中に、ＧＬ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の粉末が配合されてなることを特徴とするＧＬ皮下注射製剤を提供する。

本発明のＧＬ皮下注射製剤において、製剤全量に対し、ＧＬ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の粉末が１〜５５質量％配合されていることが好ましい。

本発明のＧＬ皮下注射製剤において、前記油性基剤中に分散したＧＬ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の粉末の体積平均粒子径が１０μｍ以下であることが好ましい。

また本発明は、グリチルリチン及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の粉末を、湿式粉砕処理、ジェットミルを用いた乾式粉砕処理、噴霧乾燥、超臨界流体を用いた微細結晶生成からなる群から選択される１種又は２種以上の処理によって体積平均粒子径１０μｍ以下にするとともに、この粉末を油性基剤と混合し、油性基剤中に該粉末を均一に分散させてグリチルリチン皮下注射製剤を得ることを特徴とするグリチルリチン皮下注射製剤の製造方法を提供する。

本発明のＧＬ皮下注射製剤の製造方法において、製剤全量に対し、ＧＬ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の粉末を１〜５５質量％配合することが好ましい。

本発明のＧＬ皮下注射製剤の製造方法において、油性基剤と、ＧＬ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の粉末を混合した後、粉砕処理を行い、前記粉末の体積平均粒子径を１０μｍ以下として油性基剤中に分散させてＧＬ皮下注射製剤を得ることが好ましい。

また本発明は、前述した本発明に係るＧＬ皮下注射製剤からなる肝臓疾患用剤を提供する。

また本発明は、前述した本発明に係るＧＬ皮下注射製剤からなる皮膚疾患用剤を提供する。

また本発明は、前述した本発明に係るＧＬ皮下注射製剤からなる抗アレルギー剤を提供する。

また本発明は、前述した本発明に係るＧＬ皮下注射製剤からなる抗ウイルス剤を提供する。

また本発明は、前述した本発明に係るＧＬ皮下注射製剤からなる虚血再灌流障害改善薬を提供する。

また本発明は、前述した本発明に係るＧＬ皮下注射製剤からなる慢性閉塞性肺疾患治療薬を提供する。

本発明のＧＬ皮下注射製剤は、油性基剤中にＧＬ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の粉末を配合してなるものなので、油性基剤中に高濃度の前記粉末を均一に分散させた状態で配合することができる。ＧＬを高濃度で含む本発明のＧＬ皮下注射製剤は、少量の製剤でＧＬの有効量を皮下投与でき、投与時の痛みを軽減することができる。また従来の静脈内投与に比べて侵襲度が低くなり、患者のＱ．Ｏ．Ｌ．を向上させることができる。

本発明のＧＬ皮下注射製剤は、油性基剤中に、ＧＬ及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の粉末（以下、ＧＬ（塩）と略記する。）が配合されてなることを特徴としている。本発明のＧＬ皮下注射製剤は、油性基剤中にＧＬ（塩）の粉末が均一に懸濁分散され、皮下注射が可能な粘度を有する液状をなしている。

［ＧＬ（塩）］
本発明において使用されるＧＬ（塩）としては、例えば、ミノファーゲン製薬より入手することができるものが挙げられる。
ここで、薬学的に許容されるＧＬの塩としては、例えば、ＧＬモノアンモニウム等のアンモニウム塩；ＧＬモノナトリウム、ＧＬジナトリウム等のナトリウム塩；ＧＬモノカリウム、ＧＬジカリウム等のカリウム塩等が挙げられる。また、これら以外にも、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩や、種々の有機アミン塩等が挙げられる。これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用される。

本発明のＧＬ皮下注射製剤中、ＧＬ（塩）の含有量は、製剤全量に対して、１〜５５質量％の範囲、好ましくは１〜４０質量％の範囲、より好ましくは５〜３０質量％の範囲である。ＧＬ（塩）の含有量を５５質量％以下とすることで、製剤の粘度を皮下投与可能な範囲に保つことができる。また、１質量％以上含有することにより、本発明のＧＬ皮下注射製剤を患者に皮下投与した際に、ＧＬ（塩）による効果を十分に得ることができる。

また、ＧＬ（塩）の含有量を１０質量％以上、好ましくは２０〜４０質量％程度のＧＬ高濃度製剤とすれば、少ない液量でＧＬの有効量を皮下投与でき、投与液量が少ないことから皮下投与時の痛みを軽減することができる。例えば、既存の静脈内投与ＧＬ製剤（０．２質量％）の１００倍濃度である２０質量％のＧＬを含有するＧＬ皮下注射製剤の場合、ＧＬ製剤の常用量である８０〜１２０ｍｇを投与する場合には投与液量が４００〜６００μＬでよく、ＧＬの一日最大投与量である２００ｍｇを投与する場合でも１０００μＬとなり、既存の静脈内投与用のＧＬ水溶液からなる注射製剤と比べて、著しく投与液量を減らすことができる。

本発明のＧＬ皮下注射製剤に用いるＧＬ（塩）の体積平均粒子径は、１０ｎｍ〜１００μｍ、好ましくは１０μｍ以下であることが好ましい。通常入手可能なＧＬ（塩）の体積平均粒子径は３０μｍ前後であり、それを微細化することにより、油性基剤中のＧＬ微粒子の経時的沈降や偏析を大幅に改善することができる。さらに、ＧＬの体積平均粒子径を１０μｍ以下に微細化することで、該製剤を皮下注射するための注射針を細くすることができ、これによって注射時の痛みの軽減につながる。

［油性基剤］
本発明において使用される油性基剤としては、特に限定されず、一般的に皮下注射製剤の油性基剤に用いられているものが使用でき、例えば、ツバキ油、ゴマ油、ヤシ油、パーム核油、大豆油、オリーブ油、ヒマワリ油、サフラワー油、シソ油、アマニ油、ヒマシ油等の植物性脂肪酸グリセリンエステル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、オレイン酸等の脂肪酸、オレイン酸エチルなどの脂肪酸エステルなどが挙げられる。特に、ツバキ油、ゴマ油、オリーブ油、オレイン酸エチルが好ましい。

［その他の任意成分］
本発明のＧＬ皮下注射製剤は、前記必須成分のほか、本発明による効果を妨げない範囲内で、薬学的に許容される任意成分を含有してもよい。この任意成分としては、例えば、安定化剤、局部麻酔剤、保存剤、分散剤などが挙げられる。

本発明のＧＬ皮下注射製剤は、油性基剤中にＧＬ（塩）を配合してなるものなので、油性基剤中に高濃度の前記粉末を均一に分散させた状態で配合することができる。ＧＬを高濃度で含む本発明のＧＬ皮下注射製剤は、少量の製剤でＧＬの有効量を皮下投与でき、投与時の痛みを軽減することができる。また従来の静脈内投与に比べて侵襲度が低くなり、患者のＱ．Ｏ．Ｌ．を向上させることができる。

本発明のＧＬ皮下注射製剤は、前記油性基剤とＧＬ（塩）を混合し、油性基剤中にＧＬ（塩）の微粒を分散させて懸濁状態とすることにより製造される。この混合には、一般の製薬分野等で使用されている高圧ホモジナイザーなどを用いることができる。混合後、得られたＧＬ皮下注射製剤は、必要に応じて脱気などの処理を行い、適当な容器中に規定量を充填し、あるいは自己投与が可能なプレフィルドシリンジ内に充填され、滅菌工程を経て、製品化し得る。

本発明のＧＬ皮下注射製剤を製造する際、使用するバルクを１０μｍ以下にする方法は制限しない（どんな方法を用いてもよい）。例えば、前記混合液を加圧して小さいオリフィスから吐出させる湿式粉砕処理、ジェットミルを用いた乾式粉砕処理、噴霧乾燥、あるいは超臨界流体などを用いた微細結晶生成などが挙げられる。

本発明のＧＬ皮下注射製剤は、現在臨床で使用されているＧＬ含有注射剤と同様の疾患、たとえば急性および慢性肝疾患における肝機能障害の改善、湿疹、皮膚炎、蕁麻疹、皮膚そう痒症、薬疹、中毒疹、口内炎、各種アレルギー、各種免疫疾患、各種ウイルス性疾患、虚血再灌流障害、慢性閉塞性肺疾患等に適用できる。
特に、本発明のＧＬ皮下注射製剤は、肝臓疾患用剤、皮膚疾患用剤、抗アレルギー剤等として好適である。特に、実験的に肝障害を起こした動物モデルにおいて、肝障害の指標であるトランスアミナーゼの優れた低下作用を示すことから、肝臓疾患用剤として好適であり、特に、患者に対する侵襲度が低い皮下投与により患者に投与できることから、長期にわたる治療を必要とする慢性肝疾患患者において、従来の静脈内投与用の注射剤に比べて、非常に簡便に使用することができる。

本発明の肝臓疾患用剤は、前記本発明のＧＬ皮下注射製剤からなるものである。
ＧＬ皮下注射製剤からなる肝臓疾患用剤は、治療する患者の体重や健康状態等に応じて、適宜、臨床医により処方される。用量としては、例えば、１日あたり、ＧＬとして２００ｍｇを上限として、１日に１回から複数回に分けて投与することができる。

本発明の皮膚疾患用剤は、前記本発明のＧＬ皮下注射製剤からなるものである。
ＧＬ皮下注射製剤からなる皮膚疾患用剤は、治療する患者の体重や健康状態等に応じて、適宜、臨床医により処方される。用量としては、例えば、１日あたり、ＧＬとして２００ｍｇを上限として、１日に１回から複数回に分けて投与することができる。

本発明の抗アレルギー剤は、前記本発明のＧＬ皮下注射製剤からなるものである。
ＧＬ皮下注射製剤からなる抗アレルギー剤は、治療する患者の体重や健康状態等に応じて、適宜、臨床医により処方される。用量としては、例えば、１日あたり、グリチルリチンとして２００ｍｇを上限として、１日に１回から複数回に分けて投与することができる。

本発明の抗ウイルス剤は、前記本発明のＧＬ皮下注射製剤からなるものである。
ＧＬ皮下注射製剤からなる抗ウイルス剤は、治療する患者の体重や健康状態等に応じて、適宜、臨床医により処方される。用量としては、例えば、１日あたり、グリチルリチンとして２００ｍｇを上限として、１日に１回から複数回に分けて投与することができる。

本発明の虚血再灌流障害改善薬は、前記本発明のＧＬ皮下注射製剤からなるものである。
ＧＬ皮下注射製剤からなる虚血再灌流障害改善薬は、治療する患者の体重や健康状態等に応じて、適宜、臨床医により処方される。用量としては、例えば、１日あたり、グリチルリチンとして２００ｍｇを上限として、１日に１回から複数回に分けて投与することができる。

本発明の慢性閉塞性肺疾患治療薬は、前記本発明のＧＬ皮下注射製剤からなるものである。
ＧＬ皮下注射製剤からなる慢性閉塞性肺疾患治療薬は、治療する患者の体重や健康状態等に応じて、適宜、臨床医により処方される。用量としては、例えば、１日あたり、グリチルリチンとして２００ｍｇを上限として、１日に１回から複数回に分けて投与することができる。

以下、実施例を示して本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されない。

（実施例１〜８）
ＧＬモノアンモニウム（ＧＬ−ＮＨ４）の粉末と、油性基剤としてゴマ油又はオレイン酸エチルを表１に示す配合比率で混合し、乳鉢内で混合し、均一分散させた。

（比較例１）
ＧＬモノアンモニウム（ＧＬ−ＮＨ４）の粉末と精製水を表１に示す配合比率で混ぜ、乳鉢内で混合した。

実施例１〜８及び比較例１の各配合における調製時の性状を目視観測し、結果を表１に記した。実施例１〜８は、ＧＬ−ＮＨ４を高濃度で配合したにもかかわらず、均一に分散させることができた。ただし、実施例４では、調製された製剤がペースト状になり、流動性が悪くなった。
油性基剤の代わりに精製水を用いた比較例１では、ＧＬ−ＮＨ４が膨潤してダマのあるゲルになり、皮下注射製剤としては不適であった。

試験例１＜ＧＬ皮下注射製剤の吸収性＞
８週齢のＳＤ系雄性ラット（体重２２０〜２６０ｇ）を２４時間絶食した後、ジエチルエーテルおよびウレタン麻酔下にて開腹、胆管挿入を実施した。実施例１と実施例２で調製したＧＬ皮下注射製剤を、ＧＬとして１０ｍｇ／ｋｇとなるように背部皮下に投与した。投与後、経時的に胆汁を回収しＧＬ量をセミミクロＨＰＬＣ法にて定量し、各ＧＬ皮下注射製剤の吸収率を算出した。結果を表２に示す。

表２に記した通り、平均胆汁中のＧＬ回収率は実施例１及び実施例２のＧＬ皮下注射製剤とも９０％以上と高率となることが認められた。

試験例２＜マウス肝炎モデルにおけるトランスアミナーゼ抑制実験（実施例１及び実施例２のＧＬ皮下注射製剤の薬効評価）＞
実施例１及び実施例２で調製したＧＬ皮下注射製剤について、文献（Ｐｒｏｃ．Ｊａｐａｎ Ａｃａｄ．，７９，Ｓｅｒ．Ｂ，ｐ．１７０−１７５（２００３））に記載の方法に準拠し、リポポリサッカリド（ＬＰＳ）およびガラクトサミン（ＧａｌＮ）誘発マウス肝炎モデルを用い、肝炎の指標となるトランスアミナーゼ（ＡＬＴ）の低下効果を下記の手順にて評価した。

ＧＬ投与量が１００ｍｇ／ｋｇになるように腹腔内にＧＬ水溶液を、一方、背部皮下に実施例１のＧＬ皮下注射製剤を投与した。３０分後、ＬＰＳ／ＧａｌＮ混合液をマウス尾静脈より注入投与した。その８時間後に心臓採血を行い、遠心分離にて血清を分離した。ＡＬＴ活性は、ＳＰＯＴ ＣＨＥＭ ＳＰ４４２０（アークレイ社）で算出した。図１に結果を示す。データは平均値±標準誤差で示し、各点の有意差はＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ ｔｅｓｔを用いた。

図１の結果より、本発明に係る実施例１のＧＬ皮下注射製剤は、皮下投与によって、ＧＬ水溶液を腹腔内投与した場合とほぼ同程度のトランスアミナーゼ抑制効果を示した。

＜ＧＬバルクの微粒化処理＞
ＧＬバルクをゴマ油及びオレイン酸エチル中に懸濁分散させた後、ナノマイザーＹＳＮＭ−２０００ＡＲ（吉田機械）を用いて、オリフィス径５００μｍ、圧力１８０ＭＰａの条件で粉砕処理を行った。その後、レーザー回折散乱法−粒度分布測定装置ＬＳ３２０（ＢＥＣＫＭＡＮ ＣＯＵＬＴＥＲ社）を用いて粒度測定を行った。未処理バルクの体積平均粒子径は２７．１μｍ（Ｓ．Ｄ．±２４．０μｍ）であった。結果を表３に示す。

表３に示すように、この粉砕処理によって体積平均粒子径が５〜７μｍ程度のＧＬ微粒子が均一に懸濁分散された実施例９〜１２の各ＧＬ皮下注射製剤が得られた。

＜製剤の物性特性＞
前記粉砕処理を行って調製した実施例９〜１２の各ＧＬ皮下注射製剤、及び実施例１，２，５，６の各ＧＬ皮下注射製剤について、粘弾性測定装置レオストレスＲＳ６００（ＨＡＡＫＥ社）を用いて、室温条件下で粘性を測定した。結果を図２及び図３に示す。
図２及び図３の結果から、ＧＬ含有量、ＧＬの体積平均粒子径によってＧＬ皮下注射製剤の粘性が著しく変化しないことを確認した。

また、前述した各ＧＬ皮下注射製剤をそれぞれガラススピッツ管内に充填し、ＧＬが沈降してできた透明層を室温にて経時的に測定し、以下の式により沈降度を算出した。
沈降度（％）＝透明層（ｃｍ）÷全層（ｃｍ）×１００
各ＧＬ皮下注射製剤の沈降度の経時変化を測定し、その結果を図４及び図５に示す。

図４及び図５の結果から、ＧＬを体積平均粒子径５〜７μｍに粉砕処理することにより、油性基剤中での沈降を抑制できる。したがって、プレフィルドシリンジ中での粒子の沈降、偏析を防止することができる。また、ＧＬ粉末を細かくすることで針の通過性を向上させ、より細い針を選択できるため、投与時の針による痛みを軽減できる。仮に、それでも沈降が生じる場合は、シリンジ内に注射液とともに気体あるいは球状の物体を装填し、それを転倒撹拌することで沈降を解消でき、均一な注射液を得ることも可能である。

試験例２の結果を示すグラフである。 ゴマ油を用いた本発明製剤の粘度変化の結果を示すグラフである。 オレイン酸エチルを用いた本発明製剤の粘度変化の結果を示すグラフである。 ゴマ油を用いた本発明製剤のＧＬ沈降度の結果を示すグラフである。 オレイン酸エチルを用いた本発明製剤のＧＬ沈降度の結果を示すグラフである。

Claims (12)

1. 油性基剤中に、グリチルリチン及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の粉末が配合されてなることを特徴とするグリチルリチン皮下注射製剤。
2. 製剤全量に対し、グリチルリチン及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の粉末が１〜５５質量％配合されていることを特徴とする請求項１に記載のグリチルリチン皮下注射製剤。
3. 前記油性基剤中に分散したグリチルリチン及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の粉末の体積平均粒子径が１０μｍ以下であることを特徴とする請求項１又は２に記載のグリチルリチン皮下注射製剤。
4. グリチルリチン及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の粉末を、湿式粉砕処理、ジェットミルを用いた乾式粉砕処理、噴霧乾燥、超臨界流体を用いた微細結晶生成からなる群から選択される１種又は２種以上の処理によって体積平均粒子径１０μｍ以下にするとともに、この粉末を油性基剤と混合し、油性基剤中に該粉末を均一に分散させてグリチルリチン皮下注射製剤を得ることを特徴とするグリチルリチン皮下注射製剤の製造方法。
5. 製剤全量に対し、グリチルリチン及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の粉末を１〜５５質量％配合することを特徴とする請求項４に記載のグリチルリチン皮下注射製剤の製造方法。
6. 油性基剤と、グリチルリチン及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の粉末を混合した後、粉砕処理を行い、前記粉末の体積平均粒子径を１０μｍ以下として油性基剤中に分散させてグリチルリチン皮下注射製剤を得ることを特徴とする請求項４又は５に記載のグリチルリチン皮下注射製剤の製造方法。
7. 請求項１〜３のいずれかに記載のグリチルリチン皮下注射製剤からなる肝臓疾患用剤。
8. 請求項１〜３のいずれかに記載のグリチルリチン皮下注射製剤からなる皮膚疾患用剤。
9. 請求項１〜３のいずれかに記載のグリチルリチン皮下注射製剤からなる抗アレルギー剤。
10. 請求項１〜３のいずれかに記載のグリチルリチン皮下注射製剤からなる抗ウイルス剤。
11. 請求項１〜３のいずれかに記載のグリチルリチン皮下注射製剤からなる虚血性再灌流障害改善薬。
12. 請求項１〜３のいずれかに記載のグリチルリチン皮下注射製剤からなる慢性閉塞性肺疾患治療薬。
    
    
    

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