MX2014012811A

MX2014012811A - Preparacion inyectable.

Info

Publication number: MX2014012811A
Application number: MX2014012811A
Authority: MX
Inventors: Yusuke Hoshika; Daiki Kaneko; Takakuni Matsuda
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 2012-04-23
Filing date: 2013-04-23
Publication date: 2015-05-07
Also published as: JP2018048179A; PT2841054T; US20190336607A1; DK2841054T4; AU2020204200A1; MX359241B; US20180055941A1; CO7151500A2; TW202126303A; BR112014026307A2; CN104470499B; AU2017228608A1; NZ630335A; HRP20191366T4; UA115444C2; AR090776A1; HUE045979T2; SI2841054T1; TW202313036A; IL235299A0

Abstract

Un objeto de la presente invención es brindar una preparación inyectable estable durante el almacenamiento que comprende una composición que comprende un fármaco poco soluble como ingrediente activo, y que además comprende un medio de dispersión. Otro objeto de la presente invención es brindar una jeringa prellenada compacta, liviana mediante el envasado de la preparación inyectable en una jeringa. La presente invención proporciona una preparación inyectable que comprende una composición que comprende un fármaco poco soluble, un medio de dispersión y un agente de suspensión específico, la composición tiene una viscosidad de 40 Pas o más en, al menos, un punto en el rango de velocidad de corte que oscila entre 0.01 y 0.02 s-1 y tiene una viscosidad de 0.2 Pas o inferior, en al menos un punto en el rango de velocidad de corte que oscila entre 900 y 1,000 s-1, como se ha medido.

Description

PREPARACIÓN INYECTABLE Campo teenico La presente invención se refiere a una preparación inyectable que comprende una composición que comprende un fármaco que es poco soluble en un medio de dispersión, tal como aripiprazol o una de sus sales, un agente de suspensión específico, y un medio de dispersión, y a una jeringa prellenada que contiene la preparación inyectable.

Arte previo El aripiprazol utilizado como ingrediente activo de una composición farmacéutica es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: Una composición farmacéutica que comprende aripiprazol se conoce como un antipsicótico atípico, útil en el tratamiento de la esquizofrenia.

Una composición farmacéutica que comprende aripiprazol se conoce como un ingrediente que se usa, por ejemplo, en la forma siguiente. Una composición en forma de torta, que se prepara suspendiendo la composición farmacéutica en un medio de dispersión, y la suspensión se seca por congelamiento, se mezcla con un dispersante adecuado (preferentemente, agua para inyección) antes de usar, y se vuelve a suspender, y la nueva suspensión (preparación inyectable) se inyecta a un paciente en forma intramuscular o subcutánea (véase, por ejemplo, Literatura de Patente 1 y 2).

La forma de usar la composición farmacéutica tal como se divulga en Literatura de Patente (PTL [por su sigla en inglés]) 1 y 2 requiere un vial que contiene una composición en forma de torta, un recipiente que contiene un medio de dispersión, y una jeringa para usar en el momento de la administración al paciente. En consecuencia, se desea una preparación farmacéutica que pueda simplificar la estructura del instrumental médico utilizado, reducir el tamaño y el peso, y que sea más conveniente para utilizar.

Listado de las citas Literatura de Patente PTL 1 : Patente estadounidense No. 5.006.528 PTL 2: JP 2007-509148A Breve descripción de la Invención Problema téenico Para obtener dicha preparación farmacéutica que puede simplificar la estructura del instrumental médico y reducir el tamaño y el peso, y que es más conveniente en el momento de usarlo, se puede considerar el desarrollo de, por ejemplo, una jeringa prellenada producida introduciendo una suspensión (preparación inyectable) como la antedicha en una jeringa. Sin embargo, en el caso de una suspensión que contiene, como ingrediente activo, un fármaco que es poco soluble en agua como un medio de dispersión (en adelante también denominado como un “fármaco poco soluble”), tal como añpiprazol o una de sus sales, las partículas del ingrediente activo precipitan con el transcurso del tiempo, lo que da como resultado un apelmazamiento y dificulta la nueva dispersión de la suspensión. Incluso si se puede volver a dispersar la suspensión, esta nueva dispersión requiere una vigorosa agitación, por ejemplo, utilizando un dispositivo o similar, lo que es clínicamente inconveniente. Por consiguiente, se desea una preparación inyectable estable durante el almacenamiento que comprende un fármaco poco soluble como ingrediente activo, y que evita el apelmazamiento debido a la precipitación de partículas con el transcurso del tiempo.

Un objeto de la presente invención es brindar una preparación inyectable altamente estable durante el almacenamiento que comprende una composición que comprende un fármaco poco soluble como ingrediente activo, y un medio de dispersión. Más específicamente, un objeto de la presente invención es brindar una preparación inyectable que puede brindar fácilmente una suspensión en la que un ingrediente activo puede estar bien dispersado en el momento del uso (administración a un paciente), sin apelmazamiento debido a la precipitación de un fármaco poco soluble, incluso después de un almacenamiento prolongado.

Otro objeto de la presente invención es brindar una jeringa prellenada más compacta, liviana mediante el llenado de la jeringa con la preparación inyectable antes mencionada. Con mayor preferencia, un objeto de la presente invención consiste en brindar una jeringa prellenada más compacta, liviana que permite la administración de una suspensión con baja viscosidad, simplemente presionando el émbolo de la jeringa para cyectar una preparación inyectable a través de una aguja de jeringa después de agitar suavemente la jeringa o sin necesidad de agitarla.

Solución al Problema Para alcanzar los objetos antedichos, los presentes inventores han llevado a cabo una extensa investigación. Como resultado, los inventores descubrieron que cuando una preparación inyectable que comprende un fármaco poco soluble como ingrediente activo, comprende además un medio de dispersión y un agente de suspensión específico (en adelante, también referido como agente de suspensión A), se evita el apelmazamiento debido a la precipitación del ingrediente activo, incluso cuando se lo almacena por un largo período posterior a su producción (por ejemplo, hasta que se lo administra a un paciente). Los inventores han llevado a cabo muchas investigaciones y se ha logrado la presente invención.

La presente invención incluye el objeto definido presentado en los siguientes ítems. ítem 1.

Una preparación inyectable que comprende una composición que comprende un fármaco poco soluble, un medio de dispersión, y un agente de suspensión, donde el agente de suspensión es, al menos, un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por (i) e (ii): (i) polivinilpirrolidona, y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales, donde la composición tiene una viscosidad de 40 Pa»s o más en, al menos, un punto en el rango de velocidad de corte que oscila de 0.01 a 0.02 s 1 y que tiene una viscosidad de 0.2 Pa»s o inferior, en al menos un punto en el rango de velocidad de corte que oscila de 900 a 1 ,000 s \ medido mediante un reómetro. ítem 2.

Una preparación inyectable que comprende una composición que comprende un fármaco poco soluble, un medio de dispersión, y un agente de suspensión, donde el agente de suspensión es, al menos, un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por (i) e (ii): (i) polivinilpirrolidona, y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales, y la composición tiene una viscosidad de 40 Pa»s o más en, al menos, un punto en el rango de velocidad de corte que oscila de 0.01 a 0.02 s 1 y que tiene una viscosidad de 0.2 Pa*s o inferior, en al menos un punto en el rango de velocidad de corte que oscila de 900 a 1,000 s 1, medido mediante un reómetro a 25°C. ítem 3.

La preparación inyectable de acuerdo con el ítem 1 ó 2 que comprende una composición que comprende, al menos, agua como medio de dispersión. ítem 4.

La preparación inyectable de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 3 donde el fármaco poco soluble es aripiprazol o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1 H-quinolin-2-ona, o una de sus sales. ítem 4a.

La preparación inyectable de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 4 donde el fármaco poco soluble tiene un diámetro medio de partícula primario de 0.5 a 100 pm. ítem 4b.

La preparación inyectable de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 4 y 4a donde el fármaco poco soluble tiene un diámetro medio de partícula secundario que es de hasta pero que no excede tres veces el diámetro medio de partícula primario del mismo. ítem 5.

Una composición en gel que comprende: un fármaco poco soluble que es aripiprazol o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il) butoxi]-1H-quinolin-2-ona, o una de sus sales, agua, y al menos, un agente de suspensión seleccionado entre el grupo compuesto por (i) e (ii): (i) polivinilpirrolidona, y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales, donde el fármaco poco soluble tiene un diámetro de partícula primario promedio que oscila entre 0.5 y 30 mm, y está contenido en una concentración que oscila entre 200 y 600 mg/mL. ítem 5a.

La composición en gel de acuerdo con el ítem 5 comprende: aripiprazol, o una de sus sales, agua, y al menos, un agente de suspensión seleccionado entre el grupo compuesto por (i) e (ii): (i) polivinilpirrolidona, y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa, o una de sus sales, donde el aripiprazol o una de sus sales tiene un diámetro de partícula primario promedio que oscila entre 0.5 y 30 pm, y está contenido en una concentración que oscila entre 200 y 600 mg/mL. ítem 5b.

La composición en gel de acuerdo con el ítem 5 comprende: 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona ,o una de sus sales, agua, y al menos, un agente de suspensión seleccionado entre el grupo compuesto por (i) e (ii): (i) polivinilpirrolidona, y (¡i) polietilenglicol y carboximetilcelulosa, o una de sus sales, donde la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il) butoxi]-1H-qulnolin-2-ona, o una de sus sales, tienen un diámetro de partícula primario promedio que oscila entre 0.5 y 30 mm y está contenido en una concentración que oscila entre 200 y 600 mg/mL. ítem 6.

La composición de acuerdo con el ítem 5, 5a, o 5b en la cual (i) la polivinilpirrolidona está contenida como un agente de suspensión en una concentración que oscila entre 0.1 y 100 mg/mL. ítem 7.

La composición de acuerdo con cualquiera de los ítems 5 a 6 en la cual (ii) el polietilenglicol y la carboximetilcelulosa, o una de sus sales, están contenidos como agentes de suspensión, y la concentración de polietilenglicol oscila entre 0.05 y 2 mg/mL, y la concentración de carboximetil-celulosa, o de una de sus sales oscila entre 0.5 y 50 mg/mL.

(La frase que precede “cualquier de los ítems 5 a” incluye a los ítems 5, 5a y 5b. Lo mismo se aplica de aquí en adelante.), ítem 8.

La composición de acuerdo con cualquiera de los ítems 5 a 7 en la cual (i) la polivinilpirrolidona y (¡i) el polietilenglicol y la carboximetilcelulosa o una de sus sales están contenidos como agentes de suspensión, ítem 8a.

La composición de acuerdo con los ítems 5 ó 6 en la cual (i) la polivinilpirrolidona y (ii) el polietilenglicol y la carboximetilcelulosa, o una de sus sales, están contenidos en agentes de suspensión, y la concentración de polietilenglicol oscila entre 0.05 y 100 mg/mL. ítem 9.

La composición de acuerdo con cualquiera de los ítems 5 a 8 y 8a en la cual el fármaco poco soluble tiene un diámetro de partícula secundario promedio que es superior a, pero no supera tres veces, su diámetro de partícula primario promedio, ítem 10.

La composición de acuerdo con cualquiera de los ítems 5 a 9 que tiene una viscosidad de 40 Pa»s o más en, al menos, un punto en el rango de velocidad de corte que oscila entre 0.01 y 0.02 s 1 y que tiene una viscosidad de 0.2 Pa»s o inferior, en al menos un punto en el rango de velocidad de corte que oscila entre 900 y 1,000 s 1, medido mediante un reómetro. ítem 11.

La composición de acuerdo con cualquiera de los ítems 5 a 9 que tiene una viscosidad de 40 Pa«s o más en, al menos, un punto en el rango de velocidad de corte que oscila entre 0.01 y 0.02 s 1 y que tiene una viscosidad de 0.2 Pa»s o inferior, en al menos un punto en el rango de velocidad de corte que oscila entre 900 y 1,000 s \ medido mediante un reómetro a 25°C. ítem 12.

Una preparación inyectable que comprende la composición de acuerdo con cualquiera de los ítems 5 a 11. ítem 13.

Un método para producir una composición en gel que comprende aripiprazol, o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona, o una de sus sales, el método comprende dejar reposar una mezcla líquida de 5 a 70°C durante 5 minutos o más, y dicha mezcla líquida comprende aripiprazol o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona o una de sus sales en una concentración que oscila entre 200 y 600 mg/ml_, agua, y al menos un agente de suspensión seleccionado entre el grupo que comprende (i) e (ii): (i) polivinilpirrolidona, y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa, o una de sus sales, y el aripiprazol o una de sus sales, o la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona, o una de sus sales, tienen un diámetro de partícula primario promedio que oscila entre 0.5 y 30 pm. ítem 13a.

El método para producir una composición en gel que comprende aripiprazol o una de sus sales, de acuerdo con el ítem 13, el método comprende: dejar reposar una mezcla líquida de 5 a 70°C durante 5 minutos o más, y dicha mezcla líquida comprende aripiprazol o una de sus sales en una concentración que oscila entre 200 y 600 mg/mL, agua, y al menos un agente de suspensión seleccionado entre el grupo que comprende (i) e (ii): (i) polivinilpirrolidona, y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales, y el aripiprazol o una de sus sales tienen un diámetro de partícula primario promedio que oscila entre 0.5 y 30 pm. ítem 13b.

El método para producir una composición en gel que comprende 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona, o una de sus sales, de acuerdo con el ítem 13, el método comprende: dejar reposar una mezcla líquida de 5 a 70GC durante 5 minutos o más, y dicha mezcla líquida comprende 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona, o una de sus sales en una concentración que oscila entre 200 y 600 mg/mL, agua, y al menos un agente de suspensión seleccionado entre el grupo que comprende (i) e (¡i): (i) polivinilpirrolidona, y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa, o una de sus sales, y la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona, o una de sus sales tienen un diámetro de partícula primario promedio que oscila entre 0.5 y 30 pm. ítem 14.

El método de acuerdo con el ítem 13 que comprende pulverizar aripiprazol, o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona, o una de sus sales con un diámetro de partícula primario promedio que oscila entre 0.5 y 30 pm en una mezcla líquida que comprende aripiprazol, o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona, o una de sus sales, en una concentración que oscila entre 200 y 600 mg/mL, agua, y al menos un agente de suspensión seleccionado entre el grupo que comprende (i) y (ii): (i) polivinilpirrolidona, y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales, y dejar que la mezcla líquida pulverizada repose de 5 a 70°C durante 5 minutos o más. ítem 14a.

El método para producir una composición en gel que comprende aripiprazol, o una de sus sales, de acuerdo con el ítem 14, que comprende pulverizar aripiprazol o una de sus sales con un diámetro de partícula primario promedio que oscila entre 0.5 y 30 pm en una mezcla líquida que comprende arlpiprazol, o una de sus sales, en una concentración que oscila entre 200 y 600 mg/mL, agua, y al menos un agente de suspensión seleccionado entre el grupo que comprende (i) e (ii): (i) polivinilpirrolidona, y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales, y dejar que la mezcla líquida pulverizada repose de 5 a 70°C durante 5 minutos o más. ítem 14 b.

El método para producir una composición en gel que comprende 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona, o una de sus sales de acuerdo con el ítem 14, que comprende pulverizar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il) butoxi]-1 H-quinolin-2-ona, o una de sus sales con un diámetro de partícula primario promedio que oscila entre 0.5 y 30 mm en una mezcla líquida que comprende 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona, o una de sus sales, en una concentración que oscila entre 200 y 600 mg/mL, agua, y al menos un agente de suspensión seleccionado entre el grupo que comprende (i) y (ii): (i) polivinilpirrolidona, y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales, y dejar que la mezcla líquida pulverizada repose de 5 a 70°C durante 5 minutos o más. ítem 15.

El método de acuerdo con el ítem 13, 13a, 13b, 14, 14a o 14b en el cual la mezcla líquida comprende (i) polivinilpirrolidona en una concentración que oscila entre 0.1 y 100 mg/mL. ítem 16.

El método de acuerdo con el ítem 13, 13a, 13b, 14, 14a, 14b o 15 en el cual la mezcla líquida comprende (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa, o una de sus sales, donde la concentración de polietilenglicol oscila entre 0.05 y 2 mg/mL, y la concentración de carboximetilcelulosa, o una de sus sales, oscila entre 0.5 y 50 mg/mL. ítem 17.

El método de acuerdo con cualquiera de los ítems 13 a 16 en el cual la mezcla líquida comprende (i) polivinilpirrolidona y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa, o una de sus sales. ítem 17a.

El método de acuerdo con cualquiera de los ítems 13 a 15 en el cual la mezcla líquida comprende (i) polivinilpirrolidona y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa, o una de sus sales, donde la concentración de polietilenglicol oscila entre 0.05 y 100 mg/mL. (Las frases que preceden “ítems 13 a 15” e “ítems 13 a 16” incluyen los ítems 13a, 13b, 14a y 14b). ítem 18.

Una composición en gel que comprende aripiprazol o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona, o una de sus sales, la composición se obtiene por el método de acuerdo con uno de los ítems 13 a 17.

(La frase precedente “ítems 13 a 17’ también incluye los ítems 13a, 13b, 14a, 14b y 17a). ítem 19.

Un método para producir una jeringa prellenada que se prellena con una composición en gel que comprende aripiprazol o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona, o una de sus sales, el método comprende: introducir en una jeringa una mezcla líquida que comprende aripiprazol, o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona o una de sus sales en una concentración que oscila entre 200 y 600 mg/mL, agua, y al menos un agente de suspensión seleccionado entre el grupo que comprende (i) e (¡i): (i) polivinilpirrolidona, y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales, donde el aripiprazol o una de sus sales, o la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona o una de sus sales tienen un diámetro de partícula primario promedio que oscila entre 0.5 y 30 mm, y dejar que la mezcla líquida repose de 5 a 70°C durante 5 minutos o más. ítem 19a.

El método para producir una jeringa prellenada que se prellena con una composición en gel que comprende aripiprazol o una de sus sales, de acuerdo con el ítem 19, el método comprende: introducir en una jeringa una mezcla líquida que comprende aripiprazol, o una de sus sales con una concentración que oscila entre 200 y 600 mg/mL, y al menos, un agente de suspensión seleccionado entre el grupo que comprende (i) e (ii): (i) polivinilpirrolidona, y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales, donde el aripiprazol o una de sus sales tienen un diámetro de partícula primario promedio que oscila entre 0.5 y 30 pm; y dejar que la mezcla líquida repose de 5 a 70°C durante 5 minutos o más. ítem 19b.

El método para producir una jeringa prellenada que se prellena con una composición en gel que comprende 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-plperazln-1-il)butox¡]-1H-quinolin-2-ona, o una de sus sales, de acuerdo con el ítem 19, el método comprende: introducir en una jeringa una mezcla líquida que comprende aripiprazol o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona o una de sus sales en una concentración que oscila entre 200 y 600 mg/mL, agua, y al menos un agente de suspensión seleccionado entre el grupo que comprende (i) e (ii): (i) polivinilpirrolidona, y (¡i) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales, donde la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il) butoxi]-1H-quinolin-2-ona o una de sus sales tienen un diámetro de partícula primario promedio que oscila entre 0.5 y 30 pm; y dejar que la mezcla líquida repose de 5 a 70°C durante 5 minutos o más. ítem 20.

El método de acuerdo con el ítem 19 que comprende: pulverizar aripiprazol o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona, o una de sus sales con un diámetro de partícula primaria promedio que oscila entre 0.5 y 30 mm en una mezcla líquida que comprende aripiprazol o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il) butoxi]-1H-quinolin-2-ona o una de sus sales, en una concentración que oscila entre 200 y 600 mg/mL, agua, y al menos un agente de suspensión seleccionado entre el grupo que comprende (i) y (ii): (i) polivinilpirrolidona, y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales; e introducir la mezcla líquida pulverizada en una jeringa, y dejar que la mezcla líquida pulverizada repose de 5 a 70°C durante 5 minutos o más. ítem 20a.

El método para producir una jeringa prellenada que se prellena con una composición en gel que comprende aripiprazol o una de sus sales, de acuerdo con el ítem 20, el método comprende: pulverizar aripiprazol, o una de sus sales, con un diámetro de partícula primario que oscila entre 0.5 y 30 mm en una mezcla líquida que comprende aripiprazol, o una de sus sales, en una concentración que oscila entre 200 y 500 mg/mL, agua, y al menos un agente de suspensión seleccionado entre el grupo que comprende (i) e (ii): (i) polivinilpirrolidona, y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales; e introducir la mezcla líquida pulverizada en una jeringa, y dejar que la mezcla líquida pulverizada repose de 5 a 70°C durante 5 minutos o más. ítem 20b.

El método para producir una jeringa prellenada que se prellena con una composición en gel que comprende 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona, o una de sus sales, de acuerdo con el ítem 20. el método comprende: pulverizar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il) butoxi]-1 H-quinolin-2-ona, o una de sus sales, con un diámetro de partícula primaria promedio que oscila entre 0.5 y 30 pm en una mezcla líquida que comprende 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1 H-quinolin-2-ona, o una de sus sales, en una concentración que oscila entre 200 y 600 mg/mL, agua, y al menos un agente de suspensión seleccionado entre el grupo que comprende (i) e (¡i): (i) polivinilpirrolidona, y (¡i) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales; e introducir la mezcla líquida pulverizada en una jeringa, y dejar que la mezcla líquida pulverizada repose de 5 a 70°C durante 5 minutos o más. ítem 21.

El método de acuerdo con el ítem 19, 19a, 19b, 20, 20a o 20b en el cual la mezcla líquida comprende (i) polivinilpirrolidona en el cual la concentración de (i) polivinilpirrolidona oscila entre 0.1 y 100 mg/mL. ítem 22.

El método de acuerdo con cualquiera de los ítems 19 a 21 en el cual la mezcla líquida comprende (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales, y la concentración de polietilenglicol oscila entre 0.05 y 2 mg/mL, y la concentración de carboximetilcelulosa o una de sus sales oscila entre 0.5 y 50 mg/mL. ítem 23.

El método de acuerdo con cualquiera de los ítems 19 a 22 en el cual la mezcla líquida comprende (i) polivinilpirrolidona y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa, o una de sus sales. ítem 23a.

El método de acuerdo con cualquiera de los ítems 19 a 21 en el cual la mezcla líquida comprende (i) polivinilpirrolidona y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa, o una de sus sales, y la concentración de polietilenglicol oscila entre 0.05 y 100 mg/mL.

(Las frases que preceden “ítems 19 a 21” e “ítems 19 a 22” incluyen también los ítems 19a, 19b, 20a y 20b). ítem 24.

Una jeringa prellenada que se prellena con una composición en gel que comprende ariplprazol, o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1 H-quinolin-2-ona, o una de sus sales, donde la jeringa se obtiene mediante el método de acuerdo con cualquiera de los ítems 19 a 23 y 23a. ítem 25.

Un kit que comprende la jeringa prellenada de acuerdo con el ítem 24. ítem 26.

Una preparación inyectable de liberación sostenida que comprende una composición que comprende: un fármaco poco soluble que es aripiprazol, o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona, o una de sus sales, agua, y al menos, un agente de suspensión seleccionado entre el grupo compuesto por (i) e (ii): (i) polivinilpirrolidona, y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales, donde el fármaco poco soluble tiene un diámetro de partícula primario promedio que oscila entre 1 y 10 mm, y está contenido en una concentración que oscila de 200 a 400 mg/mL, la composición se encuentra en forma de gel cuando se la deja reposar, y cambia a un sol cuando se la somete a un impacto, y la preparación se administra una vez por mes. ítem 27.

La preparación inyectable de acuerdo con el ítem 26 en la cual el fármaco poco soluble tiene un diámetro de partícula primario que oscila entre 2 y 7 pm.

Item 28.

Una preparación inyectable de liberación sostenida que comprende una composición que comprende: un fármaco poco soluble que es aripiprazol, o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona, o una de sus sales, agua, y al menos, un agente de suspensión seleccionado entre el grupo compuesto por (i) e (ii): (i) polivinilpirrolidona, y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa, o una de sus sales, donde el fármaco poco soluble tiene un diámetro de partícula primario promedio que oscila entre 4 y 30 mm, y está contenido en una concentración que oscila entre 300 y 600 mg/mL, y la composición se encuentra en forma de gel cuando se la deja reposar, y cambia a un sol cuando se la somete a un impacto, y la preparación se administra una vez cada dos o tres meses ítem 29.

La preparación inyectable de acuerdo con el ítem 28 en la cual el fármaco poco soluble tiene un diámetro de partícula primario que oscila entre 5 y 20 pm. ítem 30.

La preparación inyectable de acuerdo con cualquiera de los ítems 26 a 29 en la cual (i) la polivinilpirrolidona está contenida como un agente de suspensión en una concentración que oscila entre 0.1 y 100 mg/mL. ítem 31.

La preparación inyectable de acuerdo con cualquiera de los ítems 26 a 30 en la cual (¡i) el polietilenglicol y la carboximetilcelulosa o una de sus sales están contenidos como agentes de suspensión, la concentración de polietilenglicol oscila entre 0.05 y 2 mg/mL, y la concentración de carboximetil-celulosa o una de sus sales oscila entre 0.5 y 50 mg/mL. ítem 32.

La preparación inyectable de acuerdo con cualquiera de los ítems 26 a 31 en la cual (i) la polivinilpirrolidona y (ii) el polietilenglicol y la carboximetilcelulosa o una de sus sales están contenidos como agentes de suspensión, ítem 33.

La preparación inyectable de acuerdo con cualquiera de los ítems 26 a 32 en la cual el fármaco poco soluble tiene un diámetro de partícula secundario promedio que es superior a, pero no supera tres veces, su diámetro de partícula primario promedio ítem 34.

La preparación inyectable de acuerdo con cualquiera de los ítems 26 a 33 donde la composición tiene una viscosidad de 40 Pa»s o más en, al menos, un punto en el rango de velocidad de corte que oscila entre 0.01 y 0.02 s 1, y una viscosidad de 0.2 Pa*s o inferior, en al menos un punto en el rango de velocidad de corte que oscila entre 900 y 1,000 s 1, medido mediante un reómetro. ítem 35.

La preparación inyectable de acuerdo con cualquiera de los ítems 26 a 33 donde la composición tiene una viscosidad de 40 Pa»s o más en, al menos, un punto en el rango de velocidad de corte que oscila entre 0.01 y 0.02 s 1 y una viscosidad de 0.2 Pa»s o inferior, en al menos un punto en el rango de velocidad de corte que oscila entre 900 y 1 ,000 s medido mediante un reómetro a 25°C. ítem 36.

Un método para tratar o para prevenir una recidiva de esquizofrenia, trastorno bipolar o depresión, en el cual el método consiste en la administración de la preparación inyectable de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 4, 12, y 26 a 35. ítem 37.

El método de acuerdo con el ítem 36 en el cual la preparación inyectable se administra en forma intramuscular o subcutánea. ítem A-1. Una preparación de una suspensión acuosa inyectable estable durante el almacenamiento que comprende un fármaco poco soluble, un agente de suspensión específico (agente de suspensión A), y un medio de dispersión; la suspensión presenta una alta viscosidad tras el reposo, y una baja viscosidad después de su agitación o cyección a través de una aguja de jeringa. ítem A-2. La preparación inyectable de acuerdo con el ítem A-1, que presenta una viscosidad de 1 ,000 mPa«s o más tras el reposo, y una viscosidad de 300 mPa»s o inferior después de su agitación o eyección a través de una aguja de jeringa. ítem A-3. La preparación inyectable de acuerdo con el ítem A-1 o A-2, que presenta una viscosidad de 5,000 mPa«s o más tras el reposo, y una viscosidad de 300 mPa»s o inferior después de su agitación o eyección a través de una aguja de jeringa. ítem A-4. La preparación inyectable de acuerdo con cualquiera de los ítems A-1 a A-3, que presenta una viscosidad de 10,000 mPa«s o más tras el reposo, y una viscosidad de 300 mPa*s o inferior después de su agitación o eyección a través de una aguja de jeringa. ítem A-5. La preparación inyectable de acuerdo con el ítem A-1 o A-2, que presenta una viscosidad de 1,000 mPa»s o más tras el reposo, y una viscosidad de 200 mPa*s o inferior después de su agitación o eyección a través de una aguja de jeringa. ítem A-6. La preparación inyectable de acuerdo con el ítem A-1 , A-2, A-3 o A-5 que presenta una viscosidad de 5,000 mPa»s o más tras el reposo, y una viscosidad de 200 mPa»s o inferior después de su agitación o cyección a través de una aguja de jeringa. ítem A-7. La preparación inyectable de acuerdo con cualquiera de los ítems A-1 a A-6, que presenta una viscosidad de 10,000 mPa*s o más tras el reposo, y una viscosidad de 200 mPa»s o inferior después de su agitación o eyección a través de una aguja de jeringa. ítem A-8. La preparación inyectable de acuerdo con cualquiera de los ítems A-1 a A-7, que contiene el fármaco poco soluble en una concentración que oscila entre 100 y 500 mg/mL. ítem A-9. La preparación inyectable de acuerdo con cualquiera de los ítems A-1 a A-8, que contiene el fármaco poco soluble en una concentración que oscila entre 200 y 480 mg/mL. ítem A- 10. La preparación inyectable de acuerdo con cualquiera de los ítems A-1 a A-9, que contiene el fármaco poco soluble en una concentración que oscila entre 250 y 450 mg/mL. ítem A-11. La preparación inyectable de acuerdo con cualquier de los ítems A-1 a A-10, que contiene el fármaco poco soluble en una concentración de aproximadamente 300 mg/mL o más, y se torna gel tras el reposo, y la composición en gel se torna un fluido sol después de agitar, sacudir, golpe externo o similar. ítem A-12. La preparación inyectable de acuerdo con cualquiera de los ítems A-1 a A-11, en la cual el fármaco poco soluble tiene un diámetro de partícula primario promedio que oscila entre 0.5 y 30 pm. ítem A-13. La preparación inyectable de acuerdo con cualquiera de los ítems A-1 a A-12, en la cual el fármaco poco soluble tiene un diámetro de partícula primario promedio que oscila entre 1.0 y 10 pm. ítem A-14. La preparación inyectable de acuerdo con cualquiera de los ítems A-1 a A-13, en la cual el fármaco poco soluble tiene un diámetro de partícula primario promedio que oscila entre 1.0 y 5 pm. ítem A-15. La preparación inyectable de acuerdo con cualquiera de los ítems A-1 a A-14, en la cual el fármaco poco soluble es aripiprazol o una de sus sales, y la preparación comprende una composición que comprende un medio de dispersión y, al menos, un agente de suspensión seleccionado entre el grupo que comprende polivinilpirrolidona y polietilenglicol. ítem A-16. La preparación inyectable de acuerdo con el ítem A-15, en la cual el fármaco poco soluble es monohidrato de aripiprazol. ítem A-17. La preparación inyectable de acuerdo con los ítems A-15 o A-16, en la cual el fármaco poco soluble es aripiprazol o una de sus sales, y la preparación es estable en almacenamiento y comprende una composición que comprende carboximetilcelulosa un medio de dispersión y, al menos, un agente de suspensión seleccionado entre el grupo que comprende polivinilpirrolidona y polietilenglicol. ítem A-18. Una jeringa prellenada que comprende la preparación inyectable de acuerdo con cualquiera de los ítems A-1 a A-17.

La expresión “que comprende” usada en la presente también incluye los significados de “que consiste esencialmente en” y “que consiste en”.

Efectos adecuados de la Invención La preparación inyectable de la presente invención tiene una excelente estabilidad en almacenamiento y no presenta apelmazamiento causado por precipitación de las partículas del fármaco poco soluble (por ejemplo, ingrediente activo).

Por lo tanto, no es necesario preparar una suspensión en el momento del uso, y es menos probable que la aguja de la jeringa se obstruya.

Más específicamente, debido a (a) que la preparación inyectable de la presente invención se convierte en gel tras el reposo, la precipitación y el apelmazamiento de las partículas del fármaco poco soluble se puede evitar, y así brindar una excelente estabilidad durante el almacenamiento. Por otra parte, dado que (b) la preparación inyectable de la presente invención incluso en la forma de un gel puede ganar fácilmente fluidez cuando se la somete a un leve impacto, la preparación puede ser fácilmente inyectada en el momento del uso (en el momento de la inyección). En particular, debido a que la preparación inyectable gelificada (composición en gel) gana fluidez (forma un estado sol) por simple presión del émbolo de una jeringa y cyección de la preparación a través de una aguja de jeringa, la preparación puede ser uniformemente eyectada a través de dicha aguja. Por lo tanto, la preparación puede ser bien dispersada en forma intramuscular o subcutánea con relativamente menos trastornos y dolor locales en el momento de la inyección.

Tal como se ha descripto anteriormente, la preparación inyectable de la presente invención tiene una excelente estabilidad durante el almacenamiento. Esto permite introducir a la preparación inyectable en una jeringa para preparar una jeringa prellenada, y por consiguiente, brinda un instrumento médico que tamaño y peso reducidos.

Breve descripción de los dibujos La Fig. 1 muestra una fotografía de la preparación inyectable obtenida en el Ejemplo 1, inmediatamente después de la producción.

La Fig. 2 muestra una fotografía de la preparación inyectable obtenida en el Ejemplo 1, que ha sido lentamente inclinada después de reposar durante un cierto período.

La Fig. 3 muestra una fotografía de la preparación inyectable obtenida en el Ejemplo 1 que se dejó durante un cierto período después del cual el recipiente se golpeó e inclinó.

La Fig. 4a muestra fotografías de las preparaciones inyectables de cada uno de los Ejemplos de producción A1 a A6 almacenados en un recipiente transparente y dejados en reposo a 5°C durante cinco días, después del cual el recipiente se inclinó suavemente y se dejó horizontalmente.

La Fig. 4b muestra fotografías de las preparaciones inyectables de cada uno de los Ejemplos de producción A1 a A6 almacenados en un recipiente transparente y dejados en reposo a 25°C durante cinco días, después del cual el recipiente se inclinó suavemente y se dejó horizontalmente.

La Fig. 4c muestra fotografías de las preparaciones inyectables de cada uno de los Ejemplos de producción A1 a A6 almacenados en un recipiente transparente y dejados en reposo a 40°C durante cinco días, después del cual el recipiente se inclinó suavemente y se dejó horizontalmente.

La Fig. 5a muestra las viscosidades de las preparaciones inyectables de los Ejemplos de producción A1 a A6 medidas usando un reómetro (medición de temperatura: 5°C).

La Fig. 5b muestra las viscosidades de las preparaciones inyectables de los Ejemplos de producción A1 a A6 medidas usando un reómetro (medición de temperatura: 25°C).

La Fig. 5c muestra las viscosidades de las preparaciones inyectables de los Ejemplos de producción A1 a A6 medidas usando un reómetro (medición de temperatura: 40°C).

La Fig. 6 muestra las viscosidades de la preparación inyectable del Ejemplo de producción B medidas usando un reómetro a 5°C, 25°C, o 40°C.

La Fig. 7 muestra las viscosidades de la preparación inyectable del Ejemplo de producción C medidas usando un reómetro a 5°C, 25°C, o 40°C.

La Fig. 8 muestra las viscosidades de la preparación inyectable del Ejemplo de producción D medidas usando un reómetro a 5°C, 25°C, o 40°C.

La Fig. 9a muestra las viscosidades de la preparación inyectable del Ejemplo de producción E medidas usando un reómetro a 5°C, 25°C, o 40°C. En la Figura, 5d, 25d y 40d, respectivamente, muestra la medición de temperaturas a 5°C, 25°C, y 40°C.

La Fig. 9b muestra la preparación inyectable del Ejemplo de producción E almacenado en la misma condición a 5o C, 25°C o 40°C durante cinco días.

La Fig. 10a muestra las viscosidades de las preparaciones inyectables del Ejemplo de producción F1 (Povidona K17, 0.1 mg/mL) y el Ejemplo de producción F2 (Povidona K17, 4 mg/mL) medido usando un reómetro a 5°C o 25°C. En la Figura, 5d y 25d indican la medición de las temperaturas a 5°C y 25°C, respectivamente.

La Fig. 10b muestra las preparaciones inyectables del Ejemplo de producción F1 (Povidona K17, 0.1 mg/mL) y del Ejemplo de producción F2 (Povidona K17, 4 mg/mL) almacenado en la misma condición a 5°C, 25°C, o 40°C durante cinco días, después de los cuales el contenedor se inclinó lentamente y dejado horizontalmente.

La Fig. 10c muestra las preparaciones inyectables del Ejemplo de producción F1 (Povidona K17, 0.1 mg/mL) y del Ejemplo de producción F2 (Povidona K17, 4 mg/mL) almacenado en la misma condición a 5°C, 25°C, o 40°C durante cinco días (es decir, cada una mostrada en la Fig. 10b), después de los cuales el contenedor se inclinó lentamente y dejado horizontalmente.

La Fig. 11 muestra las preparaciones inyectables del Ejemplo de producción G (que contiene 400 mg/mL de 4-aminobenzoato de etilo), del Ejemplo de producción H (que contiene 300 mg/mL de probucol) y del Ejemplo de producción I (que contiene 300 mg/mL de cilostazol) y cada uno se almacenó en un recipiente transparente y se dejó en reposo a 5°C, 25°C o 40°C , después de lo cual el recipiente se inclinó lentamente y se dejó horizontalmente.

La Fig. 12 muestra las viscosidades de la preparación inyectable del Ejemplo de producción G medido usando un reómetro a 5°C, 25°C, o 40°C.

La Fig. 13 muestra las viscosidades de la preparación inyectable del Ejemplo de producción H medido usando un reómetro a 5°C, 25°C, o 40°C.

La Fig. 14 muestra las viscosidades de la preparación inyectable del Ejemplo de producción I medido usando un reómetro a 5°C, 25°C, o 40°C.

La Fig. 15 muestra las viscosidades de la preparación inyectable del Ejemplo de producción J medidas usando un reómetro a 5°C, 25°C, o 40°C. En la Figura, 5d, 25d y 40d, muestran la medición de temperaturas a 5°C, 25°C, y 40°C, respectivamente.

La Fig. 16 es un gráfico que muestra los perfiles de los tiempos de concentración de suero promedio cuando las preparaciones inyectables del Ejemplo de producción K, Ejemplo de producción L, Ejemplo comparativo 200 y Ejemplo comparativo 400 se administraron en el músculo crural de ratas. (n=4, media ± desviación estándar).

La Fig. 17 muestra las viscosidades de las preparaciones inyectables de los Ejemplos de producción A3 a A6 medidas después de haber sido dejadas reposar a 40°C durante cinco minutos en un reómetro y regresadas a 25°C.

La Fig. 18 muestra las viscosidades de las preparaciones inyectables de los Ejemplos de producción B a C medidas después de haber sido dejadas reposar a 40°C durante cinco minutos en un reómetro y regresadas a 25°C. La Fig. 18 también muestra las viscosidades medidas en el Ejemplo de prueba 2 a 5°C o 25°C.

La Fig. 19a muestra las viscosidades de las preparaciones inyectables del Ejemplo de producción E y Ejemplo de producción E’ medidas después de haber sido dejadas reposar a 40°C durante cinco minutos en un reómetro y regresadas a 25°C. La Fig. 19a también muestra las viscosidades de la preparación inyectable del Ejemplo de producción E’ medidas a 5°C o 25°C de la misma manera que en el Ejemplo de prueba 3.

La Fig. 19b muestra la preparación inyectable del Ejemplo de producción E’ (Povidona K17, 4 mg/mL) almacenada en la misma condición a 5°C, 25°C, o 40°C durante cinco días, después de los cuales el contenedor se inclinó lentamente y dejado horizontalmente. Sólo la preparación inyectable almacenada a 40°C se gelificó.

La Fig. 20a muestra las viscosidades de las preparaciones inyectables del Ejemplo de producción M1 y Ejemplo de producción M2 medidas usando un reómetro a 5°C, 25°C, o 40°C.

La Fig. 20b muestra las preparaciones inyectables del Ejemplo de producción M1 y Ejemplo de producción M2 almacenada en la misma condición a 5°C, 25°C, o 40°C durante cinco días, después de los cuales el contenedor se inclinó lentamente y dejado horizontalmente.

Descripción de las modalidades La preparación inyectable de la presente invención comprende una composición que comprende un fármaco poco soluble, un agente de suspensión específico (agente de suspensión (A)), y un medio de dispersión. Por lo tanto, de aquí en adelante, una explicación referida a la preparación inyectable de la presente invención equivale a una explicación referida a la composición. Por ejemplo, cuando se explica que la preparación inyectable de la presente invención comprende un determinado componente, significa que la preparación inyectable de la presente invención comprende una composición específica que comprende un componente específico. El “fármaco poco soluble” tal como se usa en la presente invención se refiere a un fármaco que es poco soluble en agua, y corresponde a fármacos “muy ligeramente solubles” o “difícilmente solubles” de acuerdo con la Farmacopea Japonesa, décimo sexta edición. Específicamente, después de que un fármaco se coloca en agua (un fármaco, si se lo pulveriza en forma sólida, y se lo coloca en agua) y se lo agita vigorosamente a 20+5°C durante 30 segundos, se evalúa el grado de disolución en 30 minutos. Cuando se requiere no menos de 1,000 ml_ y menos de 10,000 mL de agua para disolver 1 g o 1 mide un fármaco, el fármaco es “muy ligeramente soluble”. Cuando se requieren 10,000 mL de agua o más, el fármaco es “difícilmente soluble”.

El fármaco poco soluble contenido en la preparación inyectable de la presente invención puede ser, por ejemplo, arlpiprazol, o una de sus sales. Otros ejemplos de fármacos poco solubles incluyen 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-ilbutoxi)-1 H-quinolin-2-ona (en adelante, también denominado “brexpiprazol"), o una de sus sales. Otros ejemplos de ellos incluyen rebamipide, cilostazol, probucol, 4-aminobenzoato de etilo, y similares. Dichos compuestos también pueden encontrarse en forma de una sal. En particular, se prefieren el aripiprazol o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona, o una de sus sales.

Cuando el fármaco poco soluble se encuentra en forma de una sal, la sal no está particularmente limitada, siempre y cuando, se trate de una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y sales de potasio); sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio y sales de magnesio) y sales metálicas similares; sales de amonio; carbonatas de metal alcalino (por ejemplo, carbonata de litio, carbonato de potasio, carbonato de sodio y carbonato de cesio); hidrógeno carbonatas de metales alcalinos (por ejemplo, hidrógeno carbonato de litio, hidrógeno carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio); hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de cesio), y sales similares de bases inorgánicas; trialquilaminas inferiores (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina y N-etildiisopropilamina), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-alquilmorfolinas inferiores (por ejemplo, N-metilmorfolina), 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]noneno-5 (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7 (DBU), 1 ,4-diazabiciclo [2.2.2]octano (DABCO), y sales similares de bases inorgánicas; clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato y sales similares de ácidos inorgánicos; formato, acetato, propionato, oxalato, malonato, succinato, fumarato, maleato, lactato, malato, citrato, tartrato, carbonato, picrato, metanosulfonato, etanosulf onato, p-toluenosulfonato, glutamato, pamoato, y sales similares de ácidos orgánicos. La expresión “alquilo(inferior)” tal como se utiliza en la presente se refiere a un “alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono”.

Cuando el fármaco poco soluble contenido en la preparación inyectable de la presente invención es aripiprazol o una de sus sales, la forma cristalina de aripiprazol o una de sus sales no está particularmente limitada. El aripiprazol o una de sus sales pueden estar en forma de monohidrato (hidrato de aripiprazol A) o en varias formas anhidras, que son conocidas en forma de cristales anhidros B, cristales anhidros C, cristales anhidros D, cristales anhidros E, cristales anhidros F, y cristales anhidros G. Todas estas formas cristalinas pueden utilizarse como aripiprazol o una de sus sales en la preparación inyectable de la presente invención. Entre estas formas, se prefiere una forma monohidrato.

Dichos fármacos poco solubles son compuestos conocidos, y pueden ser fácilmente producidos por métodos conocidos, o pueden usarse productos comercialmente disponibles.

Preferentemente, la preparación inyectable de la presente invención comprende al menos agua como medio de dispersión. Preferentemente, se puede usar agua o un solvente acuoso que comprende agua, y un solvente orgánico como un medio de dispersión que comprende al menos agua. Los solventes orgánicos utilizables son aquellos que son miscibles con el agua, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol y alcoholes similares; acetona y cetonas similares; tetrahidrofurano y éteres similares; dimetilformamida; y mezclas de ellos. Entre estos últimos, se prefieren los alcoholes, y se prefiere particularmente el etanol. Si bien no está particularmente limitada, la cantidad de agua en el solvente acuoso es, por ejemplo, de preferencia, de aproximadamente el 50%/peso o más.

Como medio de dispersión se prefiere agua, y se prefiere particularmente agua estéril para inyección.

El agente de suspensión específico (agente de suspensión A) contenido en la preparación inyectable de la presente invención comprende, al menos, un agente de suspensión seleccionado entre el grupo que comprende (i) e (ii): (I) polivinilpirrolidona, y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa, o una de sus sales.

La polivinilpirrolidona para utilizar, tiene preferentemente un valor K (valor Fikentscher K) aproximadamente de 10 a 90, con mayor preferencia, aproximadamente de 12 a 30. y de forma todavía más preferida, aproximadamente de 12 a 20. Preferentemente, la polivinilpirrolidona para usar tiene un valor K y un peso molecular promedio que oscila aproximadamente entre 2,000 y 700,000, con mayor preferencia, aproximadamente entre 2,000 y 40,000, y de forma todavía más preferida, entre 2,000 y 10,000. El uso de una polivinilpirrolidona que tiene un valor K y un peso molecular promedio dentro de los rangos antes mencionados es ventajoso en términos de gelificación de la suspensión de un fármaco poco soluble tras el reposo e inhibe el apelmazamiento debido a la precipitación de partículas, y brinda una preparación inyectable con excelente estabilidad durante el almacenamiento. Los ejemplos de polivinilpirrolidonas incluyen povidona K12, povidona K17, povidona K25, povidona K30. y similares. La más preferida es la Povidona K17. Estas diversas polivinilpirrolidonas se pueden utilizar individualmente, o en una combinación de dos o más.

Preferentemente, los polietilenglicoles (macrogoles) para utilizar como agente de suspensión A tienen un peso molecular promedio que oscila aproximadamente de 100 a 10,000, con mayor preferencia, aproximadamente de 150 a 8,000, y de forma todavía más preferida, aproximadamente de 200 a 5,000. y de forma particularmente preferida, entre 200 y 800. El uso de un polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio dentro de los rangos antes mencionados puede evitar el apelmazamiento debido a la precipitación de partículas y brindar una preparación inyectable con una excelente estabilidad durante el almacenamiento. Los ejemplos de polietilenglicoles incluyen al polietilenglicol 200. polietilenglicol 300. polietilenglicol 400. polietilenglicol 600. polietilenglicol 4000. polietilenglicol 6000. polietilenglicol 8000 comercialmente disponibles, y similares. El más preferido es el polietilenglicol 400. Estos polietilenglicoles se pueden utilizar individualmente, o en una combinación de dos o más.

Los ejemplos de carboximetilcelulosa o de una de sus sales incluyen: carboximetilcelulosa y sales de carboximetilcelulosa, preferentemente, tales como sales de metales alcalinos de carboximetilcelulosa y sales de amonio de carboximetilcelulosa. Los ejemplos específicos de estas incluyen: carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de potasio, carboximetilcelulosa de litio, carboximetilcelulosa de amonio y similares. Entre estas se prefieren la carboximetilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio y la carboximetilcelulosa de sodio se prefiere particularmente. Dichas carboximetilcelulosa o sus sales pueden utilizarse individualmente o en una combinación de dos o más.

Cuando se la deja reposar durante un cierto tiempo posterior a la producción, la preparación inyectable de la presente invención tiene una alta viscosidad y pierde fluidez (es decir, geles). Sin embargo, una vez que se gelificó, la preparación inyectable recupera fluidez cuando se la somete a un leve impacto (por ejemplo, agitar, sacudir, dar golpecitos, golpe externo o presión al ser cyectada a través de una aguja de jeringa). A pesar de que no es deseable una interpretación restrictiva, se considera que la preparación inyectable de la presente invención presenta una viscosidad estructural. La viscosidad estructura es un tipo de flujo no Newtoniano y se refiere a la siguiente propiedad: cuando se aplica una creciente tensión de cizallamiento, los enlaces más débiles en la estructura interna del líquido se rompen y la viscosidad aparente disminuye, de forma tal que la conducta del flujo se torna cercano al flujo Newtoniano.

Cuando dicha preparación inyectable fluida se deja reposar nuevamente durante algún tiempo, vuelve a estado de gel; a través de un suave impacto (por ejemplo, agitación, sacudida, etc.), la preparación inyectable gelificada se vuelve fluida; y se deja nuevamente en reposo, la preparación se vuelve gel. Por lo tanto, se considera que la preparación inyectable presenta una propiedad tixotrópica (tixotropismo).

Esta propiedad puede confirmarse por la medición de la viscosidad de la preparación inyectable con un reómetro. El reómetro es un viscosímetro avanzado que puede usar varios parámetros, y medir con precisión la viscosidad bajo las condiciones de cada parámetro. Cuando la viscosidad de la preparación inyectable de la presente invención se mide mediante un reómetro mientra aumenta gradualmente la velocidad de corte, la viscosidad tiende a bajar gradualmente. Preferentemente, se usa un reómetro rotativo como reómetro. Dichos reómetros incluyen, por ejemplo, Dlscovery Hybrid Rheometer-2-(DHR-2) y Discovery Hybrid Rheometer-3 (DHR-3) (producidos por TA Instruments).

En particular, debido a (a) que la preparación inyectable de la presente invención se convierte en gel tras el reposo, la precipitación y el apelmazamiento de las partículas del fármaco poco soluble se puede evitar, y así brindar una excelente estabilidad durante el almacenamiento. Por otra parte, dado que (b) la preparación inyectable de la presente invención incluso en la forma de un gel puede ganar fácilmente fluidez cuando se la somete a un leve impacto, la preparación puede ser fácilmente inyectada en el momento del uso (en el momento de la inyección). En particular, debido a que la preparación inyectable gelificada (composición en gel) gana fluidez (forma un estado sol) por simple presión del émbolo de una jeringa, y cyección de la preparación a través de una aguja de jeringa, la preparación puede ser uniformemente eyectada a través de dicha aguja. Por lo tanto, la preparación puede ser bien dispersada en forma intramuscular o subcutánea con relativamente menos trastornos y dolor locales en el momento de la inyección.

Ya sea que la preparación inyectable esté gelificada o no (por ejemplo, ya sea que la preparación brinda el efecto anterior (a) o no) se puede confirmar, incluso cuando la preparación presenta una viscosidad de aproximadamente 40 Pa*s o más en al menos un punto en el rango de velocidad de corte de 0.01 a 0.02 s \ medido con un reómetro rotativo. Específicamente, una viscosidad de aproximadamente 40 Pa«s o más en el rango de velocidad de corte de 0.01 a 0.02 s 1 indica que la preparación inyectable medida tiene ha perdido fluidez y se encuentra en forma de un gel. En particular, una viscosidad de aproximadamente 100 Pa»s o más en el rango de velocidad de corte de 0.01 a 0.02 s 1 indica que la preparación inyectable medida seguramente ha perdido fluidez, y se encuentra en forma de un gel. Preferentemente, el valor de viscosidad medido oscila entre aproximadamente 40 y 20,000 Pa*s, con mayor preferencia, aproximadamente entre 50 y 10,000 Pa*s, todavía con mayor preferencia, entre aproximadamente 75 y 5,000 Pa»s, y de forma particularmente preferida entre aproximadamente 100 y 3,000 Pa»s, en al menos un punto en el rango de la velocidad de corte de 0.01 a 0.02 s 1. Por otra parte, en el rango de velocidad de corte de 0.01 a 0.02 s \ la viscosidad oscila de preferencia, entre aproximadamente 40 Pa*s o más (en particular entre aproximadamente 100 Pa»s o más), con mayor preferencia, entre aproximadamente 40 y 20,000 Pa«s, todavía con mayor preferencia, entre aproximadamente 50 y aproximadamente 10,000 Pa»s, y en forma aún más preferida, entre aproximadamente 75 y 5,000 Pa»s, y en forma particularmente preferida entre aproximadamente 100 y 3,000 Pa»s.

Ya sea que la preparación inyectable brinde el efecto antedicho (b) o no, puede confirmarse incluso cuando la preparación presenta una viscosidad de 0.2 Pa*s o inferior en al menos un punto en el rango de velocidad de corte que oscila entre 900 y 1,000 s 1, tal como se ha medido mediante reómetro. Específicamente, con una viscosidad de aproximadamente 0.2 Pa»s o inferior un punto en el rango de velocidad de corte que oscila entre 900 y 1,000 s 1 indica que la preparación inyectable medida ha ganado fluidez y se encuentra en forma de un sol. El valor de viscosidad medido es, preferentemente, de aproximadamente 0.1 Pa»s o inferior, y con mayor preferencia de aproximadamente 0.05 Pa*s o inferior en al menos un punto dentro del rango de la velocidad de corte que oscila entre 900 y 1,000 s 1. Por otra parte, en el rango de la velocidad de corte de 900 a 1,000 s \ la viscosidad es de preferencia de aproximadamente 0.2 Pa»s o inferior, con mayor preferencia de aproximadamente 0.1 Pa»s o inferior, y de forma incluso más preferida, de aproximadamente 0.05 Pa«s, o inferior.

Ya sea que la preparación inyectable esté gelificada o no (por ejemplo, ya sea que la preparación brinde el efecto antedicho (a) o no) se puede confirmar particularmente, incluso cuando la preparación presenta una viscosidad de aproximadamente 40 Pa»s o más en al menos un punto en el rango de velocidad de corte que oscila entre 0.01 y 0.02 s 1, tal como ha sido medida en un reómetro a 25°C. Específicamente, el hecho de tener una viscosidad de aproximadamente 40 Pa*s o más en al menos un punto en el rango de velocidad de corte que oscila entre 0.01 y 0.02 s 1 indica que la preparación inyectable medida ha perdido fluidez y se encuentra en forma de un gel. En particular, una viscosidad de aproximadamente 100 Pa*s o más en el rango de velocidad de corte de 0.01 a 0.02 s 1 indica que la preparación inyectable medida seguramente ha perdido fluidez y se encuentra en forma de un gel. Preferentemente, el valor de viscosidad medido oscila entre aproximadamente 40 y 20,000 Pa*s, con mayor preferencia, aproximadamente entre 50 y 10,000 Pa»s, todavía con mayor preferencia, entre aproximadamente 75 y 5,000 Pa»s, y de forma particularmente preferida entre aproximadamente 100 y 3,000 Pa»s, en al menos un punto en el rango de la velocidad de corte de 0.01 a 0.02 s 1. Por otra parte, en el rango de velocidad de corte de 0.01 a 0.02 s \ la viscosidad oscila de preferencia, entre aproximadamente 40 Pa*s o más, con mayor preferencia, entre aproximadamente 40 y 20,000 Pa»s, todavía con mayor preferencia, entre aproximadamente 50 y aproximadamente 10,000 Pa»s, y en forma aún más preferida, entre aproximadamente 75 y 5,000 Pa»s, y en forma particularmente preferida entre aproximadamente 100 y 3,000 Pa»s.

Ya sea que la preparación inyectable brinde el efecto antedicho (b) o no, se puede confirmar particularmente, incluso cuando la preparación presenta una viscosidad de 0.2 Pa»s o más en al menos un punto en el rango de velocidad de corte que oscila entre 900 y 1 ,000 s \ medida en un reómetro a 25°C. Específicamente, el hecho de tener una viscosidad de aproximadamente 0.2 Pa»s o inferior en el rango de velocidad de corte que oscila entre 900 y 1 ,000 s 1 indica que la preparación inyectable medida ha ganado fluidez y se encuentra en forma de un sol. El valor de viscosidad medido es, preferentemente, de aproximadamente 0.1 Pa»s o inferior, y con mayor preferencia de aproximadamente 0.05 Pa»s o inferior en al menos un punto en el rango de la velocidad de corte que oscila entre 900 y 1,000 s 1. Por otra parte, en el rango de la velocidad de corte de 900 a 1,000 s1, la viscosidad es de preferencia de aproximadamente 0.2 Pa«s o inferior, con mayor preferencia de aproximadamente 0.1 Pa»s o inferior, y de forma incluso más preferida, de aproximadamente 0.05 Pa»s o inferior.

La medición de la viscosidad en estos rangos de velocidad de corte (0.01 a 0.02 s 1 y 900 a 1,000 s 1) se logra, preferentemente, en forma secuencial, midiendo la viscosidad cuando se empieza en la velocidad de corte más baja y aumenta gradualmente la velocidad de corte. Preferentemente, por ejemplo, la viscosidad se mide en forma secuencial en el rango de velocidad de corte que oscila entre 0.001 y 1 ,000 s 1 utilizando un reómetro.

Cuando los resultados de la medición secuencial de la viscosidad de la composición en gel se grafican con la velocidad de corte (s 1) en la abscisa (eje x) y la viscosidad (Pa»s) en la ordenada (eje y), se obtiene un gráfico que disminuye bruscamente. Utilizando dicho gráfico, el contenido anterior puede volver a explicarse tal como sigue. Como ejemplo, una viscosidad de 40 Pa»s o más en al menos un punto en el rango de velocidad de corte que oscila entre 0.01 y 0.02 s 1 significa que al menos una parte del gráfico en el rango de velocidad de corte de 0.01 < x < 0.02 satisface y ³ 40. Como otro ejemplo, una viscosidad de 40 Pa*s o más en el rango de velocidad de corte que oscila entre 0.01 y 0.02 s 1 significa que todo el gráfico en el rango de velocidad de corte de 0.01 < x < 0.02 satisface y ³ 40. Como otro ejemplo, una viscosidad de 0.2 Pa»s o inferior en al menos un punto en la velocidad de corte que oscila entre 900 y 1 ,000 s 1 significa que al menos una parte del gráfico en el rango de la velocidad de corte de 900 < x £ 1 ,000 satisface y £ 0.2. Y como otro ejemplo, una viscosidad de 0.2 Pa*s o inferior en el rango de velocidad de corte que oscila entre 900 y 1 ,000 s 1 significa que todo el gráfico en el rango de velocidad de corte de 900 £ x < 1 ,000 satisface y £ 0.2.

Se puede usar como reómetro, por ejemplo, el Discovery Hybrid Rheometer-2-(DHR-2) y Discovery Hybrid Rheometer-3 (DHR-3) (producidos por TA Instruments).

El uso del agente de suspensión específico antedicho (agente de suspensión A) en combinación con el fármaco poco soluble es una de las principales razones por las cuales la preparación inyectable de la presente invención puede brindar los efectos (a) y (b) antes mencionados. Más específicamente, a pesar de que se conoce una muy amplia variedad de agentes de suspensión para fármacos poco solubles, la mayoría de los agentes de suspensión no brindan una composición que pueda producir los efectos (a) y (b) antes mencionados; el antedicho agente de suspensión A es altamente aconsejable para obtener una preparación inyectable que tenga los efectos (a) y (b) antedichos. Por consiguiente, la preparación inyectable de la presente invención puede producirse preparando una suspensión que utiliza un fármaco poco soluble y un medio de dispersión en combinación con un agente de suspensión A, midiendo la viscosidad, y seleccionando la suspensión que satisfaga las condiciones antedichas.

Otros factores importantes para obtener los efectos (a) y (b) anteriores son, por ejemplo, el diámetro de la partícula y la concentración del fármaco poco soluble.

El fármaco poco soluble contenido en la preparación inyectable de la presente invención tiene, típicamente, un diámetro de partícula primario promedio que oscila aproximadamente entre 0.5 y 100 mm, de preferencia, aproximadamente de 0.5 a 50 pm, de forma más preferida aproximadamente de 0.5 a 30 pm, y de forma todavía más preferida, aproximadamente de 1 a 20 pm, y aún más preferida aproximadamente de 1 a 10 pm, todavía más preferida aproximadamente de 1 a 5 pm, y particularmente preferida, aproximadamente de 2 a 5 pm. El diámetro secundario de particular promedio del fármaco poco soluble es preferentemente superior, pero no supera tres veces, y con mayor preferencia superior, pero no supera dos veces, su diámetro de partícula primario promedio.

La expresión “diámetro de partícula primario” se refiere al diámetro de las partículas individuales que no están agregadas sino separadas entre sí. El “diámetro de partícula primario promedio” se calcula por el diámetro promedio de volumen calculado por una distribución del tamaño promedio de partícula del volumen medido mediante un método de dispersión difracción láser. En la presente invención, el diámetro de partícula primario promedio se mide haciendo circular un solvente de hidroxipropilcelulosa al 0.2% con irradiación por ultrasonido, o se mide haciendo circular un medio acuoso con irradiación por ultrasonido. La expresión “el diámetro de partícula secundario” se refiere al diámetro de las partículas que están agregadas. El “diámetro de partícula secundario promedio” se calcula por el diámetro promedio de volumen calculado por una distribución del tamaño secundario promedio de partícula medido mediante un método de dispersión difracción láser. En la presente invención, el diámetro de partícula secundario promedio se mide haciendo circular la preparación inyectable en un medio acuoso, sin irradiación por ultrasonido.

Por ejemplo, puede utilizarse el SALD-3000J (producido por la empresa Shimadzu Corporation) para medir el diámetro de partícula promedio mediante un método de dispersión difracción láser.

El diámetro secundario de particular promedio no es más grande que el diámetro de partícula primario promedio (excluyendo el rango de error de la medición). Las preparaciones inyectables que comprenden un fármaco poco soluble cuyo diámetro de partícula primario promedio y diámetro de partícula secundario promedio son casi iguales (por ejemplo, cuyas partículas están difícilmente agregadas) también están incluidas en el alcance de la preparación inyectable de la presente invención. Se prefieren los fármacos poco solubles que tienen un diámetro de partícula secundario promedio que es mayor que su diámetro de partícula primario promedio, salvo una operación específica (una operación para pulverizar partículas secundarias en partículas primarias) tales como se lleva a cabo una irradiación por ultrasonido.

Cuando el diámetro de partícula primario promedio del fármaco poco soluble se lleva a 1 mm o más, y se una como una inyección, se pueden obtener, ventajosamente, propiedades para una liberación sostenida en el largo plazo. El diámetro de partícula primario promedio del fármaco poco soluble se lleva preferentemente a aproximadamente 100 pm o inferior, con mayor preferencia aproximadamente 50 pm o inferior, de forma más preferida aproximadamente 30 pm o inferior, de forma todavía más preferida de 10 mm, y particularmente preferida entre aproximadamente 2 y 5 pm, ya que evita la precipitación del fármaco poco soluble durante la producción de la composición de la presente invención o durante el período desde su producción hasta la administración a un paciente, y también evita la obstrucción de la aguja de la jeringa en el momento de la inyección.

Como método para preparar un fármaco poco soluble que tiene el diámetro de partícula primario promedio antes mencionado se utiliza, preferentemente, un proceso de molienda húmeda. El proceso de molienda húmeda es, preferentemente, un proceso de molienda húmeda de bola, homogeneizaclón por alta presión, homogenelzación por alto cizallamiento, o similar. Además de dichos métodos de pulverización, también se pueden emplear otras moliendas de alta y baja energía (tal como molino de rodillos).

Se puede mencionar como otros métodos utilizables la cristalización controlada, etc.

Por otra parte, como un método para producir un fármaco poco soluble con un diámetro de partícula primario promedio tal como el antes mencionado, se puede utilizar un método de cristalización por chorro convergente (véase JP2007-509153A) para el que ha presentado una solicitud de patente Bristol-Myers Squibb Corp., o un proceso de molienda húmeda que utiliza un homogeneizador de alta presión (véase JP2007-200088A) para el que ha presentado una solicitud de patente Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Se prefiere el proceso de molienda húmeda (en particular, un proceso de molienda húmeda en dos etapas) que utiliza un homogeneizador por alta presión cuya solicitud de patente ha presentado Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd..

La preparación inyectable de la presente invención contiene, preferentemente, el fármaco poco soluble en una concentración que oscila aproximadamente entre 200 y 600 mg/mL, con mayor preferencia, entre aproximadamente 200 y 500 mg/mL, todavía con mayor preferencia, entre aproximadamente 200 y 480 mg/mL, y de forma todavía más preferida, entre aproximadamente 250 y 450 mg/mL.

La preparación inyectable que comprende el antedicho agente de suspensión A, y un fármaco poco soluble, cumple con el diámetro de partícula promedio, y con las condiciones de concentración antedichos puede brindar más ventajosamente los efectos (a) y (b) antedichos.

La concentración del agente de suspensión A (el agente de suspensión antedicho (i) o (ii)) en la preparación inyectable de la presente invención oscila, preferentemente, entre 0.05 y 150 mg/mL, con mayor preferencia, aproximadamente entre 0.1 y 100 mg/mL, y todavía con mayor preferencia, aproximadamente entre 0.2 y 50 mg/mL.

Cuando la preparación inyectable de la presente invención comprende los agentes de suspensión antedichos (i) e (ii) como agente de suspensión A, su concentración total oscila preferentemente, entre 0.05 y 150 mg/mL, con mayor preferencia entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 100 mg/mL, y de forma todavía más preferida, entre aproximadamente 0.2 y 50 mg/mL.

Además del fármaco poco soluble, el agente de suspensión A, y el medio de dispersión, la preparación inyectable de la presente invención puede contener además un agente de suspensión distinto del agente de suspensión A (en adelante también denominado como “agente de suspensión B”), un buffer, un regulador de pH, un excipiente, un lubricante, un plastificante, un desintegrante, a aglutinante un surfactante, un conservante, un agente saborizante, un agente aromatizante, un agente ¡sotonizante, y aditivos similares.

Por ejemplo, los aditivos divulgados en el documento JP2007-509148A pueden utilizarse como dichos aditivos.

Los ejemplos de otros ejemplos de agentes de suspensión que pueden ser adecuadamente utilizados como agente de suspensión B incluyen varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales, y surfactantes (incluidos los surfactantes iónicos y no iónicos). Los ejemplos específicos de ellos incluyen: cloruro de cetilpiridinio, gelatina, caseína, lecitina (fosfatídicas), dextrano, glicerol, goma de acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante cetomacrogol, ésteres de sorbitán, éteres de alquilo de polioxietileno (por ejemplo, éteres de macrogol tales como cetomacrogol 1000), derivados de aceite de castor de polioxietileno, polioxietileno sorbitán ésteres de ácido graso (por ejemplo, los Tweens disponibles en el comercio (marca registrada), tales como Tween 20 (marca registrada) y Tween 80 (marca registrada) (ICI Specialty Chemicals)); bromuro de dodeciltrimetilamonio, estearato de polioxietileno, dióxido de sílice coloidal, fosfato, dodecilsulfato de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, alcohol polivinílico (PVA), polímero de 4-(1, 1,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como tiloxapol, superiona, i tritón), poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908 (marca registrada), también conocido como Poloxamine 908 (marca registrada), que es un copolímero en bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno con etilendiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); fosfolípidos cargados, tales como dimiristoil fosfatidil glicerol y dioctilsulfosuccinato (DOSS); Tetronic 1508 (marca registrada) (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), dialquilésteres de sodio del ácido sulfosuccínico (por ejemplo, Aerosol OT (marca registrada), que es un ácido sulfosuccínico de dioctiléster de sodio (American Cyanamid)); Duponol P (marca registrada), que es lauril sulfato de sodio (DuPont); Tritons X-200 (marca registrada), que es sulfonato de alquilarilpoliéter (Rohm and Haas); Crodestas F-110 (marca registrada), que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli-(glicidol), también conocido como Olin-IOG (marca registrada) o Surfactant 10-G (marca registrada) (Olin Chemicals, Stamford, Conn.); Crodestas SL-40 (Croda, Inc.); y SA90HCO, que es C18H37CH2(CON(CH3)) CH2(CH0H)4(CH20H)2 (Eastman Kodak Co.); decanoil-N-metilglucamida; n-decil- -D-glucopiranosido; n-decil-b-D-maltopiranósido; n-dodecil- -D-glucopiranósido; n-dodecil- -D-maltosido; heptanoil-N- metilglucamida; n-heptil-p-D-glucopiranosido; n-heptil-p-D-tioglucósido; n-hexil-p-D-glucopiranosido; nonanoil-N-metilglucamida; n-nonil-p-D-glucopiranosido; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-p-D-glucopiranosido; octil-p-D-tioglucopiranósido; y similares.

Dichos agentes de suspensión B son excipientes farmacéuticos conocidos, y se describen detalladamente en Handbook of Pharmaceutical Excipiente, publicado junto con la American Pharmaceutical Association y The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 1986), que se incorpora aquí específicamente como referencia. Dichos agentes de suspensión B están disponibles en el comercio o pueden prepararse mediante téenicas conocidas en el arte.

La concentración del agente de suspensión B oscila de preferencia entre aproximadamente 0.1 y 50 mg/mL, con mayor preferencia entre aproximadamente 0.1 y 20 mg/mL, y de forma todavía más preferida, entre aproximadamente 0.3 y 15 mg/mL.

Además de (i) polivinilpirrolidona como agente de suspensión A, se usa preferentemente polietilenglicol mezclado con ella. En ese caso, la concentración de polivinilpirrolidona oscila de preferencia, entre aproximadamente 0.1 mg/mL o más, y con mayor preferencia, aproximadamente de 0.1 a 100 mg/mL, mientras que la concentración de polietilenglicol oscila de preferencia, entre aproximadamente 0.05 y 100 mg/mL, y con más preferencia entre aproximadamente 0.1 y 50 mg/mL. Cuando se usa polietilenglicol 400 como un polietilenglicol, la concentración de polietilenglicos 400 oscila de preferencia entre aproximadamente 0.1 y 100 mg/mL, con mayor preferencia entre aproximadamente 0.1 y 10 mg/mL, y de forma todavía más preferida entre aproximadamente 0.5 y 5 mg/mL. Cuando se usa polietilenglicol 400 como un polietilenglicol, la concentración de polietilenglicol 400 oscila de preferencia entre aproximadamente 0.1 y 40 mg/mL.

Cuando se usan (ii) polietilenglicol y carboximetil-celulosa o una de sus sales como agentes de suspensión A, la concentración de polietilenglicol oscila de preferencia entre aproximadamente 0.05 y 2 mg/mL, y con mayor preferencia entre aproximadamente 0.1 y 1 mg/mL.

Cuando se usa carboximetilcelulosa o una de sus sales mezclada con (i) polivinilpirrolidona o cuando (i¡) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales como agentes de suspensión A, la concentración de carboximetilcelulosa o de una de sus sales oscila de preferencia entre aproximadamente 0.5 y 50 mg/mL, con mayor preferencia entre 1 y 30 mg/mL, y de forma todavía más preferida, entre 2 y 20 mg/mL.

Cuando contiene carboximetilcelulosa o una de sus sales, se puede suprimir un aumento de la viscosidad durante la producción. Esto permite que el aripiprazol o a una sea pulverizado con un tamaño de partícula deseable de forma eficiente, es decir, preferible. Por otra parte, al contener polietilenglicol, puede prevenir la sinéresis cuando la preparación inyectable obtenida se almacena durante un largo período.

El medio de dispersión se incorpora en una cantidad adecuada para que el contenido del fármaco poco soluble caiga en el rango antes mencionado. Por ejemplo, el medio de dispersión se agrega en una cantidad tal que logre un volumen final de preparación inyectable que oscile entre aproximadamente 0.2 y 5.0 mL, de forma más específica entre aproximadamente 0.4 y 3.0 mL, y de forma todavía más preferida, entre aproximadamente 0.5 y 2.0 mL.

Cuando la composición (preparación inyectable) producida utilizando el fármaco poco soluble, el medio de dispersión y el agente de suspensión A no gelifica tras el reposo, puede ser gelificada por un tratamiento térmico (envejecimiento). Incluso en ese caso, en tanto los efectos de la presente invención se brinden ventajosamente, la preparación resultante puede usarse de forma preferida como la preparación inyectable de la presente invención. Específicamente, en tanto la preparación inyectable gelificada de esa forma cumple con las condiciones antedichas, y en particular, tiene una viscosidad de 40 Pa»s o más en al menos un punto en el rango de velocidad de corte de 0.01 a 0.02 s 1 y tienen una viscosidad de 0.2 Pa»s o inferior en al menos un punto en el rango de velocidad de corte que oscila entre 900 y 1,000 s 1, medida con un reómetro a 25°C, la preparación puede usarse convenientemente como la preparación inyectable de la presente invención. Por ejemplo, llevando las condiciones de temperatura tras el reposo a una temperatura más alta o dejando temporalmente que la preparación repose a una temperatura más alta y luego dejando que repose a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C), y preferentemente, la gelificación de la preparación inyectable se promueve, produciendo así la preparación inyectable de la presente invención.

El envejecimiento se lleva a cabo por calentamiento, por ejemplo, aproximadamente a 30°C o superior (de preferencia, aproximadamente de 30°C a 70°C, con mayor preferencia, aproximadamente de 40°C a 60°C, y de forma todavía más preferida, aproximadamente de 45°C a 55°C) de varios minutos a varios días (por ejemplo, de preferencia aproximadamente de 5 minutos a 5 días, de forma más preferida aproximadamente de 1 hora a 3 días, y de forma todavía más preferida, aproximadamente de 12 a 24 horas). Sin embargo, el calentamiento a una temperatura de 90°C o superior no es aconsejable ya que podría evaporarse el agua. El envejecimiento tiende a aumentar el diámetro de partícula secundario del fármaco poco soluble. Sin embargo, incluso cuando el envejecimiento se lleva a cabo, el diámetro de partícula secundario promedio del fármaco poco soluble es, preferentemente, superior a, pero no supera tres veces, y con mayor preferencia superior pero no supera dos veces su diámetro de partícula primario promedio, tal como se ha descripto anteriormente. Tampoco es aconsejable dejar en reposo a la preparación inyectable a una temperatura tan baja como la temperatura de congelamiento de la preparación inyectable.

Tal como puede entenderse de lo que antecede, cuando la preparación inyectable se deja reposar para gelificar la preparación, la temperatura de reposo oscila preferentemente entre aproximadamente 5°C y 70°C, con mayor preferencia, aproximadamente entre 20°C y 70°C, y de forma todavía más preferida, aproximadamente de 25°C a 65°C.

El tiempo de reposo depende de la cantidad de la preparación inyectable que se desea gelificar y de la temperatura de reposo, y puede ser cualquier lapso de tiempo en tanto no sea inferior al tiempo requerido para melificar la preparación. Por ejemplo, el tiempo de reposo es, preferentemente, 5 minutos o más, con mayor preferencia 10 minutos o más, de forma todavía más preferida, 30 minutos o más, y de forma aún más preferida, 1 hora o más. Cuando el tiempo de reposo es de 1 hora o más, un tiempo de reposo preferido es 4 horas o más, con mayor preferencia 12 horas o más, y de forma todavía más preferida, 24 horas o más. No hay un límite superior particular para el tiempo de reposo y el tiempo puede ser, por ejemplo, de aproximadamente varios días (2, 3, 4 ó 5 días).

Tal como se ha descripto anteriormente, el envejecimiento puede incorporarse durante el reposo (preferentemente al momento del inicio del reposo).

La preparación inyectable de la presente invención puede contener un agente isotonizante. Los ejemplos de agente isotonizante incluyen, pero no se limitan a ellos, cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol, glicerol, sorbitol, glucosa, xilitol, trehalosa, maltosa, maltitol, y similares. Estos agentes isotonizantes se pueden utilizar individualmente, o en una combinación de dos o más. Se prefiere más el cloruro de sodio. Dicho agente isotonizante se agrega en una cantidad para que la composición sea isotónica.

El buffer se utiliza para regular el pH de la suspensión aproximadamente de 6 a 8, y de preferencia, aproximadamente 7. Para lograr dicho pH, la concentración del buffer puede ser regularse convenientemente de acuerdo con el tipo de buffer. Preferentemente, la concentración del buffer es aproximadamente de 0.02 a 2 mg/ml_, y con mayor preferencia, aproximadamente de 0.03 a 1 mg/ml_.

Los ejemplos específicos de buffers incluyen, pero no se limitan a ellos, fosfato de sodio, hidrógeno fosfato monosódico, hidrógeno fosfato disódico, fosfato de potasio, sus hidratos, buffer TRIS, y similares. Dichos buffers pueden utilizarse individualmente o como una mezcla de dos o más de ellos. Se prefiere fosfato de sodio, hidrógeno fosfato monosódico, hidrógeno fosfato disódico, y sus hidratos.

El regulador de pH se utiliza en una cantidad que regula la suspensión acuosa del fármaco poco soluble en un pH aproximadamente de 6 a 7,5, y preferentemente de aproximadamente 7. Se usa un ácido o una base dependiendo del pH de la preparación inyectable de la presente invención. Cuando la preparación inyectable debe regularse a un pH más bajo, se puede utilizar un regulador de pH ácido, tal como ácido clorhídrico o ácido acético. Es preferible utilizar ácido clorhídrico. Cuando la preparación inyectable necesita regular un pH más alto, se puede utilizar un regulador de pH básico, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de calcio, óxido de magnesio o hidróxido de magnesio. Es preferible utilizar hidróxido de sodio. Dichos reguladores de pH se pueden utilizar individualmente, o en una combinación de dos o más de ellos.

Si bien el método de preparación de la preparación inyectable de la presente invención no está particularmente limitado, la preparación inyectable se prepara mezclando un fármaco poco soluble, un agente de suspensión A, y un medio de dispersión opcionalmente con aditivos. Más específicamente, después de mezclar la suspensión A y un medio de suspensión opcionalmente con aditivos, el medio obtenido se mezcla con un fármaco poco soluble, y la mezcla resultante se somete a una molienda húmeda mediante el método antedicho, y de esa forma se obtiene la preparación inyectable de la presente invención. Para evitar la gelificación de la preparación inyectable, la preparación inyectable se produce, preferentemente, a baja temperatura (por ejemplo, aproximadamente de 2 a 10°C, en particular, aproximadamente a 5°C).

Se puede obtener una preparación inyectable estable durante el almacenamiento que comprende un fármaco poco soluble y que tiene un diámetro de partícula promedio deseado mediante el método antes mencionado.

La preparación inyectable de la presente invención se formula adecuadamente en una forma de dosis que puede administrarse una vez por mes, una vez cada dos meses, o una vez cada tres meses. Si bien la preparación inyectable se administra, preferentemente, por vía intramuscular, también es aceptable una inyección subcutánea.

En particular, cuando el fármaco poco soluble contenido en la preparación inyectable de la presente invención es aripiprazol o una de sus sales, la preparación inyectable se utiliza, preferentemente, para tratar la esquizofrenia y los trastornos asociados (tales como el trastorno bipolar, la depresión y la demencia) en pacientes humanos o para prevenir la recidiva de los síntomas de dichas enfermedades.

Tal como se ha descripto anteriormente, la preparación inyectable de la presente invención, que contiene un agente de suspensión A específico, evita el apelmazamiento debido a la precipitación de un fármaco poco soluble durante el período que va desde su producción hasta la administración a un paciente, y que tiene, por lo tanto, una excelente estabilidad durante el almacenamiento, y que puede uniformemente cyectado a través de una jeringa a través de una aguja de jeringa delgada en el momento de la inyección.

En particular, cuando la preparación inyectable de la presente invención tiene una viscosidad estructural, la preparación inyectable están en un estado de suspensión de partículas sólidas que presentan una fluidez inmediata después de su preparación (véase la Fig. 1 ). Cuando la preparación inyectable en estado de suspensión de partículas sólidas se deja en reposo, la preparación inyectable se torna un gel y ya no fluye incluso cuando se lo inclina suavemente (véase la Fig.2). La preparación inyectable en forma de un gel es tan estable, que el apelmazamiento de las partículas de un fármaco poco soluble debido a la precipitación de las partículas no se produce, incluso cuando se lo deja en reposo durante un largo período de tiempo. La preparación inyectable gelificada forma rápidamente un estado de suspensión de partículas sólidas como resultado de agir, sacudir, dar golpecitos, impacto externo o de la presión al ser cyectada a través de una aguja de jeringa (véase la Fig. 3). En la preparación inyectable en estado de suspensión de partículas sólidas, el fármaco poco soluble no se apelmaza por precipitación, sino que se dispersa uniformemente para reproducir la preparación inyectable inmediatamente después de la producción.

Si bien no se desea una interpretación restrictiva, se supone que el siguiente mecanismo causa la viscosidad estructural y el tixotropismo de dicha preparación inyectable.

Se considera que la preparación inyectable tiene una estructura tal que parte del agente de suspensión A está unida a las partículas del fármaco poco soluble en un medio de dispersión; por lo tanto, el agente de suspensión A unido causa una interacción entre las partículas del fármaco poco soluble.

Presumiblemente, existe una interacción intermolecular entre las moléculas del agente de suspensión A unido con la superficie de la partícula del fármaco poco soluble, o entre el agente de suspensión A unido a la superficie de la partícula del fármaco poco soluble y aquellos agentes de suspensión A que están presentes en un estado no unido en el medio de dispersión, por lo tanto en forma una estructura de red. Se asume que la preparación inyectable se convierte en un gel debido a su estructura de red.

La interacción intermolecular debida al agente de suspensión A que forma la estructura de red es una fuerza de unión débil. Por lo tanto, debido a la agitación, sacudida, golpe, impacto externo, la forma de presión que cyecta a través de una aguja de jeringa, etc., la estructura de red colapsa, y como resultado la preparación inyectable gelificada cambia a un estado de suspensión de partículas sólidas. Cuando la preparación inyectable está en estado de sol, la estructura de red se reconstruye, y la preparación Inyectable se convierte en un gel nuevamente tras el reposo.

La preparación inyectable de la presente invención también es ventajosa porque puede introducirse en un vial o en una jeringa tal cual se presenta.

Un ejemplo de una forma de dosis convencional de aripiprazol o de una de sus sales es tal que una composición secada por congelamiento que comprende aripiprazol o una de sus sales como un ingrediente activo se prepara y se introduce en un vial. Antes del uso, se introduce agua para inyección en el vial, y la formulación resultante se introduce en una jeringa y luego se administra a un paciente.

De acuerdo con una forma de uso de la presente invención, la preparación inyectable se introduce tal como se presenta en un vial o en una jeringa y se usa. Por lo tanto, la preparación inyectable de la presente invención puede obtenerse fácilmente sin necesidad de un secado por congelamiento en el proceso de producción.

En particular, la preparación inyectable de la presente invención puede introducirse tal como está en una jeringa para usar como una jeringa prellenada. Esto simplifica la estructura y reduce el tamaño y el peso. Cuando la preparación inyectable de la presente invención se introduce en una jeringa, como una realización preferida, una suspensión sol puede administrarse por simple presión del émbolo de la jeringa y cyectar la preparación inyectable de la invención a través de una aguja de jeringa sin necesidad de agitar la jeringa. Esto brinda una jeringa prellenada que es clínicamente operable y conveniente, por lo tanto, es altamente útil en el campo médico e industrial. Un ejemplo preferido de producción de dicha jeringa prellenada es tal que se produce una preparación inyectable de la forma descripta anteriormente, y la preparación se preintroduce en una jeringa, y luego, se deja reposar de la forma descripta anteriormente, para provocar la gelificación de la preparación inyectable. La presente invención también incluye un kit equipado con la jeringa prellenada descripta anteriormente.

En particular, se prefieren el aripiprazol o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona, o una de sus sales para usar como el fármaco poco soluble contenido en la preparación inyectable de la presente invención. Por lo tanto, se explican más adelante las realización más preferidas de la preparación inyectable que contiene aripiprazol o una de sus sales como un fármaco poco soluble, o aquellas preparación inyectables que comprenden 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona o una de sus sales como un fármaco poco soluble. Sin embargo, salvo las distintas definiciones que se presentan más adelante, las explicaciones anteriores también se aplican a la preparación inyectable que contiene aripiprazol o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona, o una de sus sales como un fármaco poco soluble.

La preparación inyectable de la presente invención que comprende aripiprazol o una de sus sales comprende, preferentemente, aripiprazol o una de sus sales, agua y al menos un agente de suspensión seleccionado entre el grupo que comprende (i) e (ii): (i) polivinilpirrolidona, y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales. en la cual el arlpiprazol o una de sus sales tiene un diámetro primario de partícula promedio que oscila entre aproximadamente 0.5 y 30 mm, y la concentración de aripiprazol o de una de sus sales oscila entre 200 y 600 mg/mL.

En particular, cuando la preparación inyectable de la presente invención comprende aripiprazol o una de sus sales (la que más adelante puede ser denominada “la preparación inyectable de aripiprazol de la presente invención"), es importante la concentración de aripiprazol o de una de sus sales. Cuando su concentración cae por debajo del rango de 200 a 600 mg/mL, es difícil obtener una preparación inyectable que logre ambos efectos (a) y (b) descriptos anteriormente. En particular, cuando su concentración es 100 mg/mL o inferior, la producción de una preparación inyectable que puede formar un gel es dificultosa, incluso si se utiliza el agente de suspensión A (o si además se lleva a cabo un tratamiento de envejecimiento). Por lo tanto, cuando la preparación inyectable de la presente invención comprende aripiprazol o una de sus sales, es particularmente importante una combinación del uso de un agente de suspensión específico (agente de suspensión A), y una concentración específica de aripiprazol o de una de sus sales (200 a 600 mg/mL y, con mayor preferencia, 250 a 450 mg/mL).

La preparación inyectable que contiene 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona o una de sus sales de la presente invención comprende 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona o una de sus sales, agua, y al menos un agente de suspensión seleccionado entre el grupo que comprende (i) e (ii): (i) polivinilpirrolidona, y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales, en la cual 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona o una de sus sales tiene un diámetro de partícula primario promedio que oscila aproximadamente de 0.5 a 30 mm, y la concentración de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1 H-quinolin-2-ona o una de sus sales es de 200 a 600 mg/mL.

En particular, cuando la preparación inyectable de la presente invención comprende 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona o una de sus sales (la que se denomina más adelante como “la preparación inyectable de brexpiprazol de la presente invención”), es importante la concentración de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona o de una de sus sales. Cuando su concentración cae por debajo del rango de 200 a 600 mg/mL, es difícil obtener una preparación inyectable que logre ambos efectos (a) y (b) descriptos anteriormente. En particular, cuando su concentración es 100 mg/mL o inferior, la producción de una preparación inyectable que puede formar un gel es dificultosa, incluso si se utiliza el agente de suspensión A (o si además se lleva a cabo un tratamiento de envejecimiento). Por lo tanto, cuando la preparación inyectable de la presente invención comprende 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona o una de sus sales es particularmente importante una combinación del uso de un agente de suspensión específico (agente de suspensión A), y una concentración específica de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona o de una de sus sales (200 a 600 mg/mL y con mayor preferencia, 250 a 450 mg/mL). Cuando la preparación inyectable de la presente invención comprenda una sal de brexpiprazol, la concentración descripta arriba es preferiblemente aquella calculada como brexpiprazol.

En la preparación inyectable de aripiprazol de la presente invención o la preparación inyectable de brexpiprazol de la presente invención, cuando (i) la polivinilpirrolidona están contenida como agente de suspensión A, la concentración de polivinilpirrolidona oscila preferentemente, entre 0.1 y 100 mg/mL, con mayor preferencia, entre 1 y 50 mg/mL, y de forma todavía más preferida, entre 2 y 20 mg/mL.

Cuando la preparación inyectable de aripiprazol de la presente invención o la preparación inyectable de brexpiprazol de la presente invención comprende (i) polivinilpirrolidona como agente de suspensión A, y además comprende uno o más agentes de suspensión adicionales, es preferible que al menos un miembro seleccionado entre el grupo que comprende polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales esté contenido como uno o más agentes de suspensión adicionales. Más específicamente, estas preparaciones inyectables de la presente invención comprenden (i) polivinilpirrolidona como agente de suspensión A, y cuando estos comprenden además uno o más agentes de suspensión adicionales, comprenden preferentemente agentes de cualquier combinación de (i-1) a (i-3) que se presentan a continuación. (i-1) polivinilpirrolidona y polietilenglicol (i-2) polivinilpirrolidona y carboximetilcelulosa o una de sus sales, y (i-3) polivinilpirrolidona, polietilenglicol, y carboximetilcelulosa o una de sus sales.

Independientemente de qué combinación de (i-1) a (i-3) comprenden estas preparaciones inyectables de la presente invención, la concentración de polivinilpirrolidona oscila preferentemente, tal como se ha descripto anteriormente, de 0.1 a 100 mg/mL, con mayor preferencia, de 1 a 50 mg/ml_, y de forma todavía más preferida, de 2 a 20 mg/mL. Preferentemente, en (i-1) o (i-3), la concentración de polietilenglicol oscila entre aproximadamente 0.05 y 100 mg/mL, y con mayor preferencia, aproximadamente de 0.1 a 50 mg/mL. Preferentemente, en (i-2) o (i-3), la concentración de carboximetilcelulosa o una de sus sales oscila entre aproximadamente 0.5 y 50 mg/mL, con mayor preferencia, entre 1 y 30 mg/mL, y de forma todavía más preferida, entre 2 y 20 mg/mL.

Durante la producción se puede suprimir un aumento de la viscosidad ya que contiene carboximetilcelulosa o una de sus sales. Esto permite que el aripiprazol o una de sus sales sean pulverizados con un tamaño de partícula deseable de forma eficiente. Por otra parte, dado que contiene polietilenglicol, se puede evitar la sinéresis incluso cuando la preparación inyectable resultante se almacena durante un largo período de tiempo. Se prefiere particularmente entre (i-1) e (i-3) ya que se pueden lograr ambos efectos descriptos anteriormente.

Cuando la preparación de aripiprazol inyectable de la presente invención o la preparación inyectable de brexpiprazol de la presente invención comprenden (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales como agente de suspensión A, la concentración de polietilenglicol oscila preferentemente entre 0.05 y 2 mg/mL, y con mayor preferencia, entre 0.1 y 1 mg/mL. Preferentemente, la concentración de carboximetilcelulosa o de una de sus sales oscila entre aproximadamente 0.5 y 50 mg/mL, con mayor preferencia, entre 1 y 30 mg/mL, y de forma todavía más preferida, entre 2 y 20 mg/mL.

Cuando la preparación inyectable de aripiprazol de la presente invención o la preparación inyectable de brexpiprazol de la presente invención comprenden (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales como agente de suspensión A, y comprenden además uno o más agentes de suspensión adicionales, la polivinilpirrolidona está contenida preferentemente como uno o más agentes de suspensión adicionales. Específicamente, la preparación inyectable de la presente invención comprende, como agente de suspensión A, (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales, y cuando además comprende uno o más agentes de suspensión adicionales, es preferible que contenga (i-3). En ese caso, la concentración de polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales y la concentración de polivinilpirrolidona son tal como se han descripto en (i-3) antes mencionado.

En la preparación inyectable de aripiprazol de la presente invención, o en la preparación inyectable de brexpiprazol de la presente invención, cuando se utilizan los agentes de suspensión de (i-3), la composición particularmente preferida comprende de 0.5 a 20 mg/mL de polivinilpirrolidona, de 0.1 a 100 mg/mL de polietilenglicol, de 0.5 a 50 mg/ml_ de carboximetilcelulosa, y de 250 a 450 mg/mL (con mayor preferencia, de 300 a 400 mg/mL) de aripiprazol o de una de sus sales. En ese caso, es más preferible que el polietilenglicol sea polietilenglicol 400 o polietilenglicol 4000. Es todavía más preferible, que la polivinilpirrolidona tenga un valor K de aproximadamente 12 a 20. De manera aún más preferible, el aripiprazol o una de sus sales tiene un diámetro de partícula primario promedio que oscila entre aproximadamente 1 y 10 pm.

Dado que un diámetro de partícula primario promedio grande del aripiprazol o de una de sus sales o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazln-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona o de una de sus sales puede provocar una precipitación, el diámetro de partícula primario promedio oscila de preferencia entre aproximadamente 0.5 y 30 mm, y con mayor preferencia, entre aproximadamente 1 y 20 pm. Con el fin de mantener el efecto de liberación sostenida, cuando la preparación inyectable de la presente invención se encuentra en una forma de dosis que se administra una vez por mes, el aripiprazol o una de sus sales, o la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona o una de sus sales tiene un diámetro de partícula primario promedio que oscila, de preferencia, entre aproximadamente 1 y 10 pm, y con mayor preferencia, entre 2 y 7 pm, y todavía con mayor preferencia, entre 2 y 4 pm. Cuando la preparación inyectable de la presente invención se encuentra en una forma de dosis que se administra una vez cada 2 o tres meses, el aripiprazol o una de sus sales, o la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1 H-quinolin-2-ona o una de sus sales tiene un diámetro de partícula primario promedio que oscila, de preferencia, entre aproximadamente 1 y 50 pm, y con mayor preferencia, entre 4 y 30 mm, y todavía con mayor preferencia, entre 5 y 20 pm. Preferentemente, el diámetro secundario de particular promedio es superior, pero no supera tres veces, y de forma más preferida superior, pero no supera dos veces el diámetro de partícula primario promedio.

La preparación inyectable de aripiprazol de la presente Invención se explica con mayores detalles a continuación. Preferentemente, la concentración de aripiprazol en la preparación inyectable de la presente invención que se administra una vez por mes oscila, entre aproximadamente 200 y 600 mg/mL, con mayor preferencia entre aproximadamente 200 y 400 mg/mL, y de forma todavía más preferida, es de aproximadamente 300 mg/mL. En la preparación inyectable de la presente invención que se administra una vez por mes, el aripiprazol tiene un diámetro de partícula primario promedio que oscila entre aproximadamente 1 y 10 pm, con mayor preferencia, 1 a 5 pm, e incluso con mayor preferencia, de 2 a 4 pm. Preferentemente, el volumen de dosificación oscila entre 0.3 y 3 mL, con mayor preferencia, entre 0.6 y 2 mL, y de forma todavía más preferida, entre 1 y 1.5 mL.

Cuando el fármaco poco soluble es aripiprazol, la concentración de aripiprazol en la preparación inyectable de la presente invención que se administra una vez cada dos o tres meses oscila, e preferencia, entre aproximadamente 300 y 600 mg/mL, con mayor preferencia entre aproximadamente 350 y 500 mg/mL, y de forma todavía más preferida, es de aproximadamente 400 mg/mL. En la preparación inyectable de la presente invención que se administra una vez cada dos o tres meses, el aripiprazol tiene un diámetro de partícula primario promedio que oscila, de preferencia, entre aproximadamente 1 y 30 pm, con mayor preferencia, de 4 a 20 pm, e incluso con mayor preferencia, de 5 a 10 pm. Cuando la preparación inyectable se administra una vez cada dos meses, el volumen de dosificación oscila, preferentemente, entre 0.5 y 5 mL, con mayor preferencia, entre 1 y 3 ml_, y de forma todavía más preferida, entre 1,5 y 2,5 mL. Cuando la preparación inyectable se administra una vez cada tres meses, el volumen de dosificación oscila, preferentemente, entre 0.7 y 8 mL, con mayor preferencia, entre 1 ,5 y 4,5 mL, y de forma todavía más preferida, entre 2 y 4 mL.

La preparación inyectable brexpiprazol de la presente invención se explica con más detalle a continuación. La concentración de brexpiprazol o una sal del mismo en la preparación inyectable de la presente invención que se administra una vez al mes se calcula preferentemente, como brexpiprazol, aproximadamente 200 a 600 mg/mL, más preferiblemente de aproximadamente 200 a 400 mg/mL, y aún más preferiblemente de aproximadamente 300 mg/mL. En la preparación inyectable de la presente invención que se administra una vez al mes, el brexpiprazol o una sal del mismo tiene un diámetro medio de partícula primario de preferiblemente aproximadamente 1 a 10 mm, más preferiblemente de 1 a 5 pm, y aún más preferiblemente de 2 a 4 pm. El volumen de dosificación es preferiblemente de 0.3 a 3 mL, más preferiblemente de 0.6 a 2 mL, y aún más preferiblemente de 1 a 1.5 mL.

La concentración de brexpiprazol en la preparación inyectable o una sal de la misma de la presente invención que se administra una vez cada dos o tres meses, se calcula preferiblemente como brexpiprazol, aproximadamente 300 a 600 mg/mL, más preferiblemente de aproximadamente 350 a 500 mg/mL, e incluso más preferiblemente de aproximadamente 400 mg/mL. En la preparación inyectable de la presente invención que se administra una vez cada dos o tres meses, el brexpiprazol o una sal del mismo tiene un diámetro medio de partícula primario de preferiblemente de aproximadamente 1 a 30 pm, más preferiblemente de 4 a 20 pm, y aún más preferiblemente 5 a 10 pm. Cuando la preparación inyectable se administra una vez cada dos meses, el volumen de dosificación es preferiblemente de 0.5 a 5 mL, más preferiblemente de 1 a 3 mL, y aún más preferiblemente de 1.5 a 2.5 ml_. Cuando la preparación Inyectable se administra una vez cada tres meses, el volumen de dosificación es preferiblemente de 0.7-8 mL, más preferiblemente de 1.5 a 4.5 mL, y aún más preferiblemente de 2 a 4 mL.

La preparación inyectable de aripiprazol de la presente invención o la preparación inyectable de brexpiprazol de la presente invención alcanzan los efectos (a) y (b) descriptos anteriormente. Estas pueden estar en forma de un el o pueden tener fluidez (por ejemplo, pueden estar en forma de un sol). Tal como se ha descripto anteriormente, el alcance de los efectos (a) y (b) se puede confirmar en forma objetiva mediante el uso de un reómetro rotativo.

Un método preferido para producir la preparación inyectable de aripiprazol o la preparación inyectable de brexpiprazol de acuerdo con la presente invención comprende la preparación de una mezcla líquida de los materiales de partida y la pulverización de aripiprazol o de una de sus sales, o de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona o de una de sus sales, contenida en la mezcla líquida con un diámetro de partícula primario promedio deseado, opcionalmente, seguido de un envejecimiento.

Un método particularmente preferido para producir la preparación inyectable de aripiprazol en gel de acuerdo con la presente invención consiste en dejar una mezcla líquida en reposo de 5 a 70°C durante 5 minutos o más, donde la mezcla líquida comprende aripiprazol o una de sus sales con un diámetro de partícula primario promedio que oscila entre 0.5 y 30 mm en una concentración de 200 a 600 mg/mL, agua, y al menos un agente de suspensión seleccionado entre el grupo que comprende (i) e (ii): (i) polivinilpirrolidona y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales.

Por ejemplo, se puede usar preferentemente un método de producción que comprende las siguientes etapas siguientes: pulverizar aripiprazol o una de sus sales con un diámetro de partícula primario que oscila entre 0.5 y 30 mm en una mezcla líquida que comprende aripiprazol o una de sus sales, en una concentración que oscila entre 200 y 500 mg/mL, agua, y al menos un agente de suspensión seleccionado entre el grupo que comprende (i) e (ii): i) polivinilpirrolidona y ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales; y dejar que la mezcla líquida pulverizada repose de 5 a 70°C durante 5 minutos o más.

Un método particularmente preferido para producir la preparación inyectable de brexpiprazol en gel de acuerdo con la presente invención puede consistir en dejar una mezcla líquida en reposo de 5 a 70°C durante 5 minutos o más, donde la mezcla líquida comprende 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona o una de sus sales con un diámetro de partícula primario promedio que oscila entre 0.5 y 30 pm en una concentración de 200 a 600 mg/mL, agua, y al menos un agente de suspensión seleccionado entre el grupo que comprende (i) e (ii): polivinilpirrolidona y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales.

Por ejemplo, se puede usar preferentemente un método de producción que comprende las siguientes etapas: pulverizar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il) butoxi]-1H-quinolin-2-ona o una de sus sales con un diámetro de partícula primaria promedio que oscila entre 0.5 y 30 pm en una mezcla líquida que comprende 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona o una de sus sales, en una concentración que oscila entre 200 y 600 mg/mL, agua, y al menos un agente de suspensión seleccionado entre el grupo que comprende (i) e (ii): (i) polivinilpirrolidona y (i¡) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales; y dejar que la mezcla líquida pulverizada repose de 5 a 70°C durante 5 minutos o más.

En la producción de estas preparaciones inyectables, es preferible dejar reposar las preparaciones inyectables de 5 a 70°C durante cinco minutos o más, tal como se ha descripto anteriormente, y con mayor preferencia, llevar a cabo un tratamiento de envejecimiento. Al llevar a cabo un tratamiento de envejecimiento, una composición en gel puede producirse en forma más confiable en comparación con el caso en que, por ejemplo, una preparación inyectable se deja reposar a baja temperatura o se deja bajo la condición en que se aplica un impacto en forma intermitente. Las condiciones del tratamiento de envejecimiento antedicho es menos probable que causen problemas, tales como evaporación de agua, gelificación firme de la preparación inyectable, y la imposibilidad de la preparación inyectable de volver fácilmente a un sol incluso cuando se le aplica un impacto.

Preferentemente, la concentración del agente de suspensión contenido en la mezcla líquida es la misma que la del agente de suspensión contenido en la preparación inyectable. Esto se debe a que la concentración del agente de suspensión en la mezcla líquida se convertirá directamente en su concentración, en la preparación inyectable resultante.

Tal como se ha descripto anteriormente, el aripiprazol o una de sus sales contenidos en la mezcla líquida utilizada para producir la preparación inyectable de aripiprazol de la presente invención puede estar, por ejemplo, en forma de un monohidrato (hidrato de aripiprazol A) en varias formas anhidras, por ejemplo, cristal anhidro B, cristal anhidro C, cristal anhidro D, cristal anhidro E, cristal anhidro F, o cristal anhidro G. Preferentemente, el aripiprazol o una de sus sales está en forma de un monohldrato, y de manera particularmente preferida, están en forma de hidrato de aripiprazol A. Estos pueden usarse en forma individual o en una combinación de dos o más de ellos.

La 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butox¡] -1H-quinol¡n-2-ona o una de sus sales contenida en la mezcla líquida utilizada para producir la preparación inyectable de brexpiprazol de la presente invención no está limitada, y puede estar, por ejemplo, en forma de un anhídrido o dihidrato, y preferentemente, en forma de un hidrato. Estos se pueden emplear en forma individual o en una combinación de dos o más de ellos.

El método para pulverizar aripiprazol o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona, o una de sus sales contenida en la mezcla líquida no está particularmente limitado y puede utilizarse cualquier método conocido. Por ejemplo, pueden utilizarse los métodos descriptos anteriormente. Más específicamente, se prefiere el uso de un proceso de molienda húmeda. Para el proceso de molienda húmeda se prefiere el uso de molienda húmeda de bola, homogeneización por alta presión, homogeneización por alto cizallamiento, y procesos similares. Además de los métodos de pulverización antes mencionados, también se pueden emplear otras moliendas de alta y baja energía (tal como molino de rodillos). También se puede usar cristalización controlada y otros métodos. Por otra parte, se puede utilizar un método de cristalización por chorro convergente (véase JP2007-509153A) para el que ha presentado una solicitud de patente Bristol-Myers Squibb Corp., o un proceso de molienda húmeda que utiliza un homogeneizador de alta presión (véase JP2007-200088A) para el que ha presentado una solicitud de patente Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.. Entre estos, se prefiere más el proceso de molienda húmeda que utiliza un homogeneizador por alta presión (en particular, un proceso de molienda húmeda en dos etapas) cuya solicitud de patente ha presentado Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.

En la producción de la preparación inyectable de aripiprazol en gel o en la preparación inyectable de brexpiprazol en gel, donde se introduce la mezcla líquida en una jeringa y se deja allí en reposo, se puede obtener una jeringa prellenada que contiene una preparación inyectable de aripiprazol en gel o una preparación inyectable de brexpiprazol en gel que se ha precargado allí.

En la jeringa prellenada así obtenida, la preparación inyectable (composición en gel) contenido allí gana fluidez (se convierte en un sol) por simple presión del émbolo de la jeringa y cyección a través de una aguja de jeringa. Esto permite a la preparación inyectable de la presente invención ser suavemente eyectada por la aguja de la jeringa tal como se presenta (por ejemplo, alcanzando el efecto (b) descripto anteriormente). Por otra parte, se puede evitar la precipitación y el apelmazamiento de aripiprazol o de una de sus sales o de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona o de una de sus sales, y alcanzar así una excelente estabilidad durante el almacenamiento (por ejemplo, alcanzar el efecto (a) antes descripto). Esto hace a la preparación inyectable de la presente invención altamente útil en usos clínicos.

La presente invención abarca un kit que comprende la jeringa prellenada.

Ejemplos La presente invención se explica más específicamente a continuación. No obstante, la presente invención no se limita a estos ejemplos. La abreviatura “q.s.” quiere decir “quantum sufficiat” , que significa “cantidad suficiente”.

Ejemplos 1 a 7 Se disolvieron en agua el agente de suspensión, cloruro de sodio, y dihidrógeno fosfato de sodio monohidrato mostrado en la Tabla 1 (agua para inyección). El valor de pH de la solución se reguló en 7.0 usando hidróxido de sodio para preparar un medio. Se suspendió el medio resultante y un ingrediente activo (monohidrato de aripiprazol). La suspensión resultante se pulveriza en forma preliminar usando CLEARMIX S1.5 (producido por M Technique Co., Ltd.) y se pulveriza finamente usando un homogeneizador de alta presión (Panda modelo NS1001L2K, producido por Niro Soavi) para preparar preparaciones inyectables. Después de la etapa de la suspensión del medio y del ingrediente activo, todas las etapas para la producción de las preparaciones inyectables se llevaron a cabo a una temperatura de 10°C o inferior.

Inmediatamente después de la producción, todas las preparaciones inyectables estuvieron en forma de una suspensión en forma de sol con fluidez. La Fig. 1 muestra una fotografía de la preparación inyectable del Ejemplo 1 inmediatamente después de la producción. Cuando cada una de las preparaciones inyectables se colocó en un recipiente transparente y se dejó en reposo a 25°C durante una hora, todas las preparaciones inyectables perdieron fluidez, por lo que se convirtieron en preparaciones inyectables en forma de gel. La Fig. 2 muestra una fotografía del recipiente que contiene la preparación inyectable del Ejemplo 1, que fue lentamente inclinado y dejado horizontalmente después de ser dejado en reposo. Por otra parte, cuando se agitó suavemente, todas las preparaciones inyectables gelificadas volvieron a un estado sol y volvieron a mostrar fluidez. La Fig. 3 muestra una fotografía del recipiente que contiene la preparación inyectable del Ejemplo 1 después de ser dejado en reposo, seguido de un golpecito del recipiente (por ejemplo, se aplicó un leve impacto a la preparación gelificada), y se dejó el recipiente horizontalmente.

Después de la producción, las preparaciones inyectables producidas en los Ejemplos 1 a 7, se gelificaron, las preparaciones se almacenaron a 40°C durante una semana y luego se agitaron. La Tabla 1 muestra el diámetro de partícula promedio (diámetro de partícula secundario promedio) de cada una de las preparaciones resultantes. La Tabla 1 también muestra los diámetros de partícula promedio (diámetro de partícula primario promedio) cuando se aplicó el tratamiento por ultrasonido mientras se agitaba. Los diámetros de particular se midieron mediante un método de dispersión difracción láser usando SALD-3000J (producido por Shimadzu Corporation). Los diámetros de particular promedio de los fármacos contenidos en las preparaciones inyectables (Ejemplos de producción) descriptos a continuación también fueron mediante el método de dispersión difracción láser usando un SALD-3000J.

Después de agitar las preparaciones inyectables de los Ejemplos 1 a 7, se recogieron 1.0 a 1.2 mL de cada muestra. La viscosidad se midió usando un viscosímetro rotativo de tipo-B (TVE-30H, nombre del modelo de un viscosímetro rotativo de cono y placa producido por Tokimec Inc.), bajo condiciones de 25°C, 50 rpm, y 120 segundos. La Tabla 1 muestra los resultados de la evaluación. La viscosidad se midió de acuerdo con el Método 2, Determinación de la viscosidad definido por la Farmacopea Japonesa.

GO G? OI O 01 O OI Tabla 1 *: Concentración de monohidrato de aripiprazol (400 mg/mL como un anhídrido) En los Ejemplos 1 a 6, la medición se llevó a cabo en una mezcladora sin irradiación por ultrasonido.

En el Ejemplo 7, la medición se llevó a cabo en agua circulante sin irradiación por ultrasonido.

***: En los Ejemplos 1 a 6, la medición se llevó a cabo en un solvente al 0.2% de hidroxipropllcelulosa circulante con irradiación por ultrasonido. En el Ejemplo 7la medición se llevó a cabo en agua circulante con irradiación por ultrasonido.

Ejemplo de prueba 1 Las preparaciones inyectables que tienen las composiciones que se presentan en la Tabla 2 siguiente (Ejemplos de producción A1 a A6) fueron producidas de la misma manera que en los Ejemplos 1 a 7 descriptos anteriormente (por ejemplo, mezclando los componentes distintos del ingrediente activo, ajustando el valor del pH de la mezcla en 7.0 para preparar un medio, suspendiendo el ingrediente activo en el medio, y luego, pulverizando la suspensión). El diámetro de partícula primario promedio y el diámetro de partícula secundario promedio de aripiprazol en cada ejemplo de producción se midieron inmediatamente despues de la producción. Los resultados revelaron que todos los ejemplos de producción tuvieron un diámetro de partícula primario promedio aproximadamente de 2.0 a 4.0 mm, y un diámetro de partícula secundario promedio de aproximadamente 2.0 a 7.5 mm (Tabla 2).

Tabla 2 *: Concentración de monohidrato de aripiprazol (300 mg/mL como un anhídrido) **: En los Ejemplos de producción A1 a A6, la medición se llevó a cabo en un medio acuoso circulante sin irradiación por ultrasonido.

***: En los Ejemplos de producción A1 a A6, la medición se llevó a cabo en un medio acuoso circulante con irradiación por ultrasonido.

Después de la producción, cada preparación de los Ejemplos de producción se colocó en un recipiente transparente, y luego se almacenó en una condición similar a 5°C, 25°C o 40°C durante cinco días. Las Fig. 4a (almacenada a 5°C), Fig. 4b (almacenada a 25°C), y Fig. 4c (almacenada a 40°C), muestran fotografías de cada una de las preparaciones inyectables mantenidas en un recipiente que fue lentamente inclinado y dejado horizontalmente después del almacenamiento. En la siguiente explicación (en particular, en las Figuras y Tablas), el Ejemplo de producción A1, el Ejemplo de producción A2, el Ejemplo de producción A3, el Ejemplo de producción A4, el Ejemplo de producción A5, y el Ejemplo de producción A6 pueden mencionarse, respectivamente, como “Povidona K17, 0.1 mg/mL," “Povidona K17, 1,0 mg/mL," “Povidona K17, 4,0 mg/mL," “Povidona K17, 10.0 mg/mL," “Povidona K17, 50.0 mg/mL," y “Povidona K17, 100 mg/mL” .

Partiendo de los resultados que se muestran en las Figs. 4a a 4c, se ha confirmado que la tendencia gelificante aumenta con una baja concentración de polivinilpirrolidona (Povidona K17), y que la tendencia gelificante aumenta con una alta temperatura de reposo. No obstante, cuando la muestra se dejó en reposo a 90°C, el agua se evaporó, haciendo la muestra inadecuada como preparación inyectable.

Cada preparación de los Ejemplos de producción se almacenó a 5°C. Después de una agitación en forma manual suficiente de las preparaciones para que vuelvan a un estado de suspensión de partículas sólidas (cada preparación que se mantuvo en un estado de suspensión de partículas sólidas incluso después del reposo también se agitó para confirmar que estaba en estado de suspensión de partículas sólidas), se midió la viscosidad de cada preparación utilizando un reómetro. Las mediciones de viscosidad se llevaron a cabo bajo las siguientes condiciones.

Instrumento de medición: Reómetro (Discovery Hybrid Rheometer-2 (DHR-2) o Discovery Hybrid Rheometer-3 (DHR-3) (producidos por la empresa TA Instruments) • Velocidad de corte: 105 ® 1 ,000 (1/s) • Medición de la temperatura: 5, 25, o 40°C • Cilindro concéntrico • Después de ser almacenado a 5°C, cada preparación de los Ejemplos de producción se agitó de forma manual, para formar un sol, y 10 mL de cada una se colocó en un instrumento de medición. Después de ser colocado en el instrumento de medición, cada preparación se dejó en reposo a las temperaturas de medición durante 5 a 10 minutos, y luego comenzó la medición (la intención fue la de formar un gel en el instrumento de medición dejándolo en reposo en el instrumento de medición, en el caso en que una preparación inyectable puede formar un gel).

Más adelante, las viscosidades de las preparaciones inyectables (Ejemplos de producción) se midieron usando el mismo instrumento de medición con el mismo rango de cambio de velocidad de corte tal como se ha descripto anteriormente, y también se usó un cilindro concéntrico. Por otra parte, la medición también empezó después de que las muestras se dejaron en reposo durante 5 a 10 minutos a las temperaturas de medición después de ser colocadas en el instrumento de medición tal como se ha descripto anteriormente.

La Fig. 5a (medición de temperatura: 5°C), Fig. 5b (medición de temperatura: 25°C), y Fig. 5c (medición de temperatura: 40°C) muestra los resultados de la medición de viscosidad. Nótese que estas Figuras muestran los resultados medidos a una velocidad de corte en el rango 102 a 1 ,000 (1/s). Las Tablas 3 a 5 resumen los datos de las viscosidades específicas obtenidas en cada medición, en términos de la viscosidad medida con una velocidad de corte dentro del rango de 0.01 a 0.02 (1/s), y la viscosidad medida con una velocidad de corte dentro del rango de 900 a 1,000 (1/s). La Tabla 3 corresponde a los datos de la Fig. 5a, la Tabla 4 corresponde a los datos de la Fig. 5b, y la Tabla 5 corresponde a los datos de la Fig. 5c.

Tabla 3 (Medición de la temperatura: 5°C) Tabla 4 (Medición de la temperatura: 25°C) Tabla 5 (Medición de la temperatura: 40°C) Los resultados, en particular los de la Fig.5 b y de la Tabla 4 (resultados de medición a 25°C), indican que cuando la concentración de polivinilpirrolidona es aproximadamente de 2 a 50 mg/mL, la viscosidad más baja se alcanza con cualquier velocidad de corte, y también se logra la gelificación. Se confirmó la tendencia que, mientras más baja es la concentración de polivinilpirrolidona, más alta es la viscosidad. En altas concentraciones de polivinilpirrolodina, la viscosidad tendió a tornarse baja hasta que la concentración de polivinilpirrolidona alcanzó aproximadamente de 20 a 50 mg/mL, y la viscosidad tendió a tornarse alta nuevamente cuando la concentración de polivinilpirrolidona fue de aproximadamente 100 mg/mL o superior.

Ejemplo de prueba 2 Las preparaciones inyectables (Ejemplos de producción B, C y D) que tienen las composiciones que se presentan en la Tabla 6 fueron producidas de la misma manera que en los Ejemplos 1 a 7. Estos ejemplos de producción volvieron a un estado de suspensión de partículas sólidas cuando se las agitó suavemente de forma manual, incluso después de haberse gelificado una vez. Los resultados de medición del diámetro de partícula promedio de aripiprazol fueron los siguientes. El Ejemplo de producción B tuvo un diámetro de partícula primario promedio de aproximadamente 2.2 miti, y un diámetro de partícula secundario promedio de aproximadamente 2.4 pm. El Ejemplo de producción C tuvo un diámetro de partícula primario promedio de aproximadamente 4.2 mm, y un diámetro de partícula secundario promedio de aproximadamente 4.3 pm. El Ejemplo de producción D tuvo un diámetro de partícula primario promedio de aproximadamente 3.9 pm, y un diámetro de partícula secundario promedio de aproximadamente 3.9 pm.

Tabla 6 *: Concentración de monohidrato de aripiprazol (300 mg/ml_ como un anhídrido) **: Concentración de monohidrato de aripiprazol (400 mg/ml_ como un anhídrido) ***: Concentración de monohidrato de aripiprazol (600 mg/mL como un anhídrido) ****: En los Ejemplos de producción B a D, la medición se llevó a cabo en un medio acuoso circulante sin irradiación por ultrasonido.

*****: En los Ejemplos de producción B a D, la medición se llevó a cabo en un medio acuoso circulante con irradiación por ultrasonido.

Después de ser almacenado a 5°C, la preparación inyectable de los Ejemplos de producción B a D se agitó bien en forma manual para formar un estado de suspensión de partículas sólidas, y se colocó en un reómetro para medir la viscosidad de cada preparación a 5°C, 25°C o 40°C (medición de temperatura). Después de haber sido almacenadas a 5°C, las preparaciones inyectables de los Ejemplos de producción B y C estaban en forma de suspensión de partículas sólidas. Después de haber sido almacenada a 5°C, la preparación inyectable del Ejemplo de producción D estaban en forma de un gel.

Las Figs. 6 a 8 muestran los resultados de medición. Las Tablas 7 a 9 muestran las viscosidades específicas medidas con una velocidad de corte dentro del rango de 0.01 a 0.02 (1/s), y aquellas medidas con una velocidad de corte dentro del rango de 900 a 1,000 (1/s). (La Fig. 6 y la Tabla 7 muestran los resultados de medición del Ejemplo de producción B, la Fig. 7 y la Tabla 8 muestran los resultados de medición del Ejemplo de producción C, y la Fig. 8 y la Tabla 9 muestran los resultados de medición del Ejemplo de producción D).

Tabla 7 (Ejemplo de producción B) Tabla 8 (Ejemplo de producción C) Tabla 9 (Ejemplo de producción D) Ejemplo de prueba 3 La preparación inyectable (Ejemplo de producción E) que tiene la composición que se presenta en la Tabla 10 fue producida de la misma manera que en los Ejemplos 1 a 7. La preparación del Ejemplo de producción E volvió a un estado de suspensión de partículas sólidas tras ser agitada suavemente de forma manual, incluso si se gelificó una vez. Los resultados de medición del diámetro de partícula promedio de aripiprazol son los siguientes. El ejemplo de producción E tuvo un diámetro de partícula primario promedio de aproximadamente 5.4 mm, y un diámetro de partícula secundario promedio de aproximadamente 9.5 pm.

Tabla 10 : Concentración de monohidrato de aripiprazol (200 mg/mL como un anhídrido) **: En el Ejemplo de producción E, la medición se llevó a cabo en un medio acuoso circulante sin irradiación por ultrasonido.

***: En el Ejemplo de producción E, la medición se llevó a cabo en un medio acuoso circulante con irradiación por ultrasonido.

Después de ser almacenado a 5°C, la preparación inyectable del Ejemplo de producción E se agitó bien en forma manual para formar un estado de suspensión de partículas sólidas, y se colocó en un reómetro para medir su viscosidad a 5°C, 25°C o 40°C (medición de temperatura). La Fig. 9a muestra los resultados. La Tabla 11 muestra las viscosidades específicas medidas con una velocidad de corte dentro del rango de 0.01 a 0.02 (1/s), y aquellas medidas con una velocidad de corte dentro del rango de 900 a 1,000 (1/s).

Tabla 11 (Ejemplo de producción E) Después de la producción, la preparación inyectable del Ejemplo de producción E se almacenó en la misma condición a 5°C, 25°C o 40°C durante cinco días. La preparación inyectable del Ejemplo de producción E gelificada bajo todas las condiciones (la Fig. 9b muestra fotografías los recipientes que se almacenaron cada una en un recipiente en una condición fija durante cinco días, y la Fig. 9c muestra fotografías de los recipientes que cada uno contienen una preparación inyectable en los mismos, las cuales se inclinaron lentamente y se dejaron horizontalmente después del almacenamiento).

Los resultados de la medición de viscosidad de los Ejemplos de producción Al a E indican que cuando una preparación inyectable presenta una medición de viscosidad en un rango de velocidad de corte que oscila entre 0.01 y 0.02 (1/s) de aproximadamente 40 (Pa s) o superior, la preparación se encuentra en estado de gel, y cuando la velocidad de corte se torna alta, la preparación forma un sol. En particular, los resultados indican que cuando una preparación inyectable tiene una medición de viscosidad en un rango de velocidad de corte que oscila entre 900 y 1,000 (1/s) de aproximadamente 0.2 Pa-s o inferior, la preparación puede inyectarse tal cual se presenta.

Ejemplo de prueba 4 Las preparaciones inyectables (Ejemplos de Producción F1 y F2) que tienen las composiciones mostradas en la Tabla 12 se produjeron de la misma manera que en los Ejemplos 1 a 7 (es decir, mezclando los componentes distintos del principio activo, ajustando el valor del pH de la mezcla a 7.0 para preparar una solución vehículo, suspendiendo el ingrediente activo en la solución de vehículo, y luego pulverizando la suspensión). Las preparaciones inyectables de los Ejemplos de Producción F1 y F2 no gelificaron. Los resultados de medición del diámetro medio de partícula de monohidrato de aripiprazol fueron como sigue. El Ejemplo de Producción F1 tenía un diámetro de partícula primaria medio de 3.2 mm y un diámetro de partícula medio secundario de 5.6 pm. El Ejemplo de producción F2 tuvo un diámetro de partícula primaria promedio de 2.7 pm y un diámetro de partícula promedio secundario de 2.7 pm.

Tabla 12 *: Concentración de monohidrato de aripiprazol (100 mg/mL como un deshidratado) **: En los Ejemplos de producción F1 a F2, la medición se llevó a cabo en un medio acuoso circulante sin irradiación por ultrasonido.

***: En los Ejemplos de producción F1 a F2, la medición se llevó a cabo en un medio acuoso circulante con irradiación por ultrasonido.

Después de ser almacenado a 5°C, las preparaciones inyectables de los Ejemplos de producción F1 y F2 fueron bien agitados en forma manual, y colocados en un reómetro para medir su viscosidad a 5°C o 25°C (medición de temperatura). La Fig. 10a muestra los resultados.

La Tabla 13 muestra las viscosidades específicas medidas con una velocidad de corte dentro del rango de 0.01 a 0.02 (1/s), y aquellas medidas con una velocidad de corte dentro del rango de 900 a 1 ,000 (1/s).

Tabla 13 (Ejemplos de producción F1 y F2) Despues de la producción, las preparaciones inyectables de los Ejemplos de producción F1 y F2 se almacenaron en la misma condición a 5°C, 25°C o 40°C durante cinco días. Como resultado, las preparaciones de los Ejemplos de producción F1 y F2 no se gelificaron bajo ninguna condición. La Fig. 10b muestra fotografías de las preparaciones inyectables cada una almacenada en un contenedor en una condición fija durante cinco días, y la Fig. 10c muestra fotografías de los contenedores cada uno conteniendo una preparación inyectable en el mismo, que fueron inclinados lentamente y puestos en posición horizontal después de un almacenamiento. En la explicación del Ejemplo de prueba 4 (en particular, en las figuras y tablas), el Ejemplo F1 y el ejemplo de Producción F2, respectivamente pueden ser referidos como "Povidona K17 0.1 mg/mL" y "Povidona K17 4.0 mg/mL". En particular, la Fig 10b muestra que se produjo la precipitación de partículas tanto en los Ejemplos de Producción F1 como F2. Esto indica que los Ejemplos de Producción F1 y F2 no son adecuados para la preparación inyectable de la presente invención que mantiene la dispersión uniforme de las partículas mediante la formación de un gel.

Los resultados de los Ejemplos de prueba 1 a 4 mostraron que cuando una preparación inyectable que contiene un fármaco poco soluble se produce utilizando polivinilpirrolidona como agente de suspensión, se puede obtener una preparación inyectable que gelifica en reposo y vuelve a estado de suspensión de partículas sólidas tras aplicar un leve impacto (por ejemplo, agitación manual).

También se demostró que, en particular, cuando se utiliza aripiprazol como un fármaco poso soluble, una preparación inyectable que gelifica en reposo y vuelve a estado de suspensión de partículas sólidas tras aplicar un suave impacto (por ejemplo, agitación manual) puede producirse formando la preparación de manera tal que tenga un diámetro de partícula primario promedio de aripiprazol y una concentración de aripiprazol dentro del rango que oscila de 200 mg/mL a 600 mg/mL. También se demostró que la preparación gelifica preferentemente si se almacena en la misma condición a una temperatura que oscila aproximadamente de 20 a 70 °C y vuelve a un estado de suspensión de partículas sólidas cuando se le aplica un suave impacto.

Ejemplo de prueba 5 Las preparaciones inyectables (Ejemplos de producción G, H e I) que tienen las composiciones que se presentan en la Tabla 14 fueron producidas de la misma manera que en los Ejemplos 1 a 7 (es decir, mezclando los componentes que eran el ingrediente activo, ajustando el valor de pH de la mezcla a 7.0 para preparar una solución vehículo, suspendiendo el ingrediente activo en la solución vehículo, y luego pulverizando la suspensión). En los Ejemplos de producción, se usaron fármacos poco solubles distintos del aripiprazol (Tabla 14). Después de la producción, las viscosidades de las preparaciones inyectables de los Ejemplos de producción G, H e I y los diámetros de partícula promedio de los fármacos poco solubles se midieron de la misma manera que en los Ejemplos de producción descriptos anteriormente. Las preparaciones de los Ejemplos de producción G, H e I volvieron a un estado de suspensión de partículas sólidas cuando fueron suavemente agitadas en forma manual, incluso si se habían gelificado una vez.

Tabla 14 : En los Ejemplos de producción G a I, la medición se llevó a cabo en un medio acuoso circulante sin irradiación por ultrasonido.

**: En los Ejemplos de producción G a I, la medición se llevó a cabo en un medio acuoso circulante con irradiación por ultrasonido.

Después de la producción, cada preparación de los Ejemplos de producción se colocó en un recipiente transparente y se la almacenó en la misma condición a 5°C, 25°C, o 40°C durante cinco días. La Fig. 11 muestra fotografías de cada uno de los recipientes que contienen una preparación inyectable, que fueron suavemente inclinados y dejados horizontalmente después del almacenamiento.

Después del almacenamiento a 5°C, cada preparación de los Ejemplos de producción se agitó bien en forma manual, y se colocó en un reómetro para medir su viscosidad a 5°C, 25°C, o 40°C (medición de temperatura) de la misma manera que la descripta anteriormente. La Fig. 12 muestra los resultados de la medición de viscosidad del Ejemplo de producción G. La Fig. 13 muestra los resultados del Ejemplo de producción H. La Fig. 14 muestra los resultados del Ejemplo de producción I. Las Tablas 15 a 17 resumen los datos de las viscosidades específicas medidas con una velocidad de corte que oscila en el rango de aproximadamente 0.01 a 0.02 (1/s) y aquellos medidos con una velocidad de corte que oscila dentro del rango de 900 a 1,000 (1/s). La Tabla 15 corresponde a los datos de la Fig. 12, la Tabla 16 corresponde a los datos de la Fig. 13, y la Tabla 17 corresponde a los datos de la Fig. 14.

Tabla 15 (Ejemplo de producción G) Tabla 16 (Ejemplo de producción H) Tabla 17 (Ejemplo de producción I) Ejemplo de prueba 6 La preparación inyectable (Ejemplo de producción J) que tiene la composición que se presenta en la Tabla 18 fue producida de la misma manera que en los Ejemplos 1 a 7 (es decir, mezclando los componentes que eran el ingrediente activo, ajustando el valor de pH de la mezcla a 7.0 para preparar una solución vehículo, suspendiendo el ingrediente activo en la solución vehículo, y luego pulverizando la suspensión). La preparación inyectable del Ejemplo de Producción J había gelificado después de reposar a 5°C, 25°C, o 40°C y se volvió a un sol cuando se agiotó suavemente con la mano, incluso si una vez había gelificado. Los resultados de medición de diámetro medio de partícula del monohidrato de aripiprazol fueron como sigue. El Ejemplo de producción J tuvo un diámetro de partícula primario promedio de 5.5 mm y un diámetro de partícula secundario promedio de 6.9 pm.

Tabla 18 *: Concentración de monohidrato de aripiprazol (400 mg/mL como un anhídrido) **: En el Ejemplo de producción J, la medición se llevó a cabo en un medio acuoso circulante sin irradiación por ultrasonido.

***: En el Ejemplo de producción J, la medición se llevó a cabo en un medio acuoso circulante con irradiación por ultrasonido.

Después de ser almacenada a 5°C, la preparación inyectable del Ejemplo de Producción J se agitó bien a mano para formar un estado de sol, y se colocó en un reómetro para medir la viscosidad de la misma a 5°C, 25°C, o 40°C (medición de la temperatura). La figura 15 muestra los resultados. La Tabla 19 muestra las viscosidades específicas medidas a una velocidad de cizallamiento en el intervalo de 0.01 a 0.02 (1/s) y las medidas a una velocidad de cizallamiento en el rango de 900 a 1,000 (1/s). La preparación inyectable del Ejemplo de Producción J fue gelificada después de haber sido almacenada en una condición fija a 5°C durante cinco días.

Tabla 19 (Ejemplo de producción J) Ejemplo de prueba 7 Las preparaciones inyectables (Ejemplos de producción K y L) que tienen las composiciones que se presentan en la Tabla 20 que sigue más adelante fueron producidas de la misma manera que en los Ejemplos 1 a 7 (es decir, mezclando los componentes que eran el ingrediente activo, ajustando el valor de pH de la mezcla a 7.0 para preparar una solución vehículo, suspendiendo el ingrediente activo en la solución vehículo, y luego pulverizando la suspensión). Después de la producción, se llevó a cabo un tratamiento de envejecimiento dejando reposar a la preparación inyectable a 60°C durante 12 horas. Las preparaciones inyectables secadas por congelamiento que contienen aripiprazol en una cantidad que oscila de 200 mg/mL a 400 mg/mL (Ejemplo comparativo 200 o Ejemplo comparativo 400) se prepararon de la misma forma divulgada en los ejemplos del documento W02005/041937. Los resultados de medición del diámetro de partícula promedio de monohidrato de aripiprazol fueron como sigue. El Ejemplo de producción K tuvo un diámetro de partícula primario promedio de 2.8 mm, y un diámetro de partícula secundario promedio de 4.3 pm. El Ejemplo de producción L tuvo un diámetro de partícula primario promedio de 6.0 pm, y un diámetro de partícula secundario promedio de 7.9 pm. El Ejemplo comparativo 200 tuvo un diámetro de partícula primario promedio de 2.1 pm, y un diámetro de partícula secundario promedio de 2.1 pm. El Ejemplo comparativo 400 tuvo un diámetro de partícula primario promedio de 2.0 pm, y un diámetro de partícula secundario promedio de 2.1 pm.

Estas preparaciones inyectables se inyectaron en el músculo crural de ratas macho en una dosis de 50 mg/kg (Ejemplo de producción K y Ejemplo comparativo 200), y en una dosis de 100 mg/kg (Ejemplo de producción L y Ejemplo comparativo 400). Con el fin de evaluar la transferencia del aripiprazol en sangre después de la administración, se recogieron muestras de sangre 0.25, 1 , 3, 6, 9, 14, 21 , 28, 42, y 56 días después de la administración, y se midió en cada muestra la concentración de aripiprazol en el suero. A cada una de las preparaciones inyectables de los Ejemplos de producción K y L se las introdujo en un vial después de la producción y se lo melifico dejándolo reposar. Antes de la administración, las preparaciones inyectable se sacudieron suavemente para transformar el gen en un estado de suspensión con partículas sólidas, y luego fueron administradas. Las preparaciones inyectables del Ejemplo comparativo 200 y del Ejemplo comparativo 400 se secaron por congelamiento una vez, y luego se las reconstituyó utilizando agua antes de la administración.

La Fig. 16 muestra los resultados obtenidos en forma de un gráfico.

Tabla 20 *: Concentración de monohidrato de aripiprazol (300 mg/ml_ como un anhídrido) **: Concentración de monohidrato de aripiprazol (400 mg/mL como un anhídrido) ***: Concentración de monohidrato de aripiprazol (200 mg/mL como un anhídrido) ****: La medición se llevó a cabo en un medio circulante acuoso sin irradiación por ultrasonido. *»***. |_a mec|¡c¡5n se nevó a cabo en un medio circulante acuoso con irradiación por ultrasonido.

El ejemplo de producción K mostró un perfil de farmacocinética (PK [por su sigla en inglés]) de casi el mismo nivel que el del Ejemplo comparativo 200. El perfil PK del Ejemplo de producción K fue conveniente debido a una liberación sostenida de la preparación inyectable que se administra una vez por mes. El Ejemplo de producción L una Cmax más baja que la del Ejemplo comparativo 400 y una propiedad de liberación sostenida igual o mejor. En otras palabras, es más preferible el perfil PK del Ejemplo de producción L para una preparación inyectable de liberación sostenida que se administra una vez cada dos o tres meses.

Ejemplo de prueba 8 Se volvieron a medir las viscosidades de las preparaciones inyectables (ejemplos de producción A3 a A6) que se almacenaron a 5°C en el Ejemplo de prueba 1. Específicamente, la medición de la viscosidad se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de prueba 1, excepto para los siguientes pasos. Las preparaciones inyectables de los Ejemplos de Producción A3 a A6 después de haberse dejado reposar a 5°C se encontraban en un estado de sol; sin embargo, antes de ser colocadas en un reómetro, se agitaron a mano para confirmar que estaban en un estado de sol. A partir de entonces, se les permitió reposar a 40°C durante cinco minutos y se volvieron a 25°C en el reómetro para medir la viscosidad de las mismas.

La figura 17 muestra los resultados de la medición de la viscosidad. La Tabla 21 resume los datos de viscosidades específicas medidos a una velocidad de cizallamiento en el intervalo de 0.01 a 0.02 (1/s) y las medidas a una velocidad de cizallamiento en el rango de 900 a 1,000 (1/s).

Tabla 21 (Ejemplos de Producción A3 a A6: Después de dejar en reposo a 40°C durante cinco minutos, la medición se llevó a cabo a 25°C) Ejemplo de prueba 9 Se volvieron a medir las viscosidades de las preparaciones inyectables (Ejemplos de Producción B y C) que se almacenaron a 5°C en el Ejemplo de prueba 2. Específicamente, la medición de la viscosidad se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de prueba 2 excepto por los siguientes pasos. Las preparaciones inyectables de los Ejemplos de Producción B y C después de haber sido dejadas reposar a 5°C se encontraban en un estado de sol; sin embargo, antes de ser colocadas en un reómetro, se agitaron a mano para confirmar que estaban en un estado de sol. A partir de entonces, se les permitió reposar a 40°C durante cinco minutos y se volvieron a 25°C en el reómetro para medir la viscosidad de las mismas.

La figura 18 muestra los resultados de la medición de la viscosidad. La Fig. 18 también muestra las viscosidades medidas a 5°C y 25°C en el Ejemplo de prueba 2. Entre los resultados que se muestran en la figura 18, la Tabla 22 resume los datos de viscosidades específicas medidos a una velocidad de cizallamiento en el intervalo de 0.01 a 0.02 (1/s) y las medidas a una velocidad de cizallamiento en el rango de 900 a 1,000 (1/s). En la Tabla 22, “40 25" indica que la viscosidad se midió después de que la preparación se dejó en reposo a 40°C durante cinco minutos en el reómetro y regresó a 25°C (esto también se aplica a las siguientes Tablas).

Tabla 22 Ejemplo de prueba 10 La preparación inyectable (Ejemplo de Producción E') se produjo de la misma manera que en el Ejemplo de Producción E en el Ejemplo de prueba 3, excepto que la concentración de Povidona K17 se cambió de 0.1 mg/mL a 4 mg/mL. A partir de entonces, la preparación del Ejemplo de Producción E' se almacenó a 5°C, 25°C o 40°C. Las viscosidades de las preparaciones de los Ejemplos de Producción E y E' después de haber sido dejadas reposar a 5°C se midieron de la misma manera que en el Ejemplo de prueba 3. Específicamente, la preparación inyectable del Ejemplo de Producción E' después de haber sido dejada reposar a 5°C estaba en un estado de sol; sin embargo, antes de ser colocadas en un reómetro, las preparaciones de los Ejemplos de Producción E y E' se agitaron a mano para confirmar que se encontraban en un estado de sol. A partir de entonces, se les permitió reposar a 40°C durante cinco minutos y se volvieron a 25°C en el reómetro para medir la viscosidad de las mismas. La preparación del Ejemplo de Producción E' también se sometió a la medición de la viscosidad llevada a cabo en la misma manera que en el Ejemplo de prueba 3 (medición de temperaturas: 5°C y 25°C).

La figura 19a muestra los resultados de la medición de la viscosidad. La figura 19a también muestra las viscosidades del Ejemplo de Producción E medidas a 5°C y 25°C en el Ejemplo de prueba 3. Entre los resultados que se muestran en la Fig. 19a, la Tabla 23 resume los datos de viscosidades específicas medidos a una velocidad de cizallamiento en el intervalo de 0.01 a 0.02 (1/s) y los medidos a una velocidad de cizallamiento en el rango de 900 a 1.000 (1/s).

Tabla 23 La preparación inyectable del Ejemplo de Producción E' se almacenó en una condición todavía en 5°C, 25°C o 40°C durante cinco días. Sólo la preparación almacenada a 40°C fue gelificado (la Fig. 19b muestra fotografías de los contenedores cada uno conteniendo una preparación inyectable, que se inclinó y colocó horlzontalmente después de almacenamiento lentamente. En la figura, el ejemplo de producción E' puede ser denominado como "Povidona K174.0 mg/mL1').

Ejemplo de prueba 11 Usando 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-¡l-piperaz¡n-1 -il)butoxi]-1 H-quinolin-2-ona dihidratada como ingrediente activo, las preparaciones inyectables que tienen las composiciones mostradas en la Tabla 24 abajo (Ejemplos de Producción M1 y M2) se produjeron de la misma manera como en la producción de los Ejemplos de Producción A1 y A2 en el Ejemplo de prueba 1. La 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona dihidratada se obtuvo en el Ejemplo de Síntesis 1 que se describe a continuación.

Incluso después de haber gelificado una vez, las preparaciones inyectables de los Ejemplos de Producción M1 y M2 se convirtieron en un sol al ser sacudidas suavemente con la mano. Los resultados de la medición del diámetro medio de partícula de la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona dihidratada fueron como sigue. El Ejemplo de producción M1 tuvo un diámetro medio de partícula primario de 8.8 mm y un diámetro medio de partícula secundario de 10.8 pm. El Ejemplo de producción M2 tuvo un diámetro medio de partícula primario de 8.3 pm y un diámetro medio de partícula secundario de 10.2 pm.

Tabla 24 *: Concentración de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona dihidratada (300 mg/mL como un anhídrido) **: La medición se realizó en un medio de circulación de agua sin irradiación ultrasónica.

***: La medición se realizó en un medio de circulación de agua con irradiación ultrasónica.

Se midieron las viscosidades de las preparaciones inyectables de los Ejemplos de Producción M1 y M2 después de dejar reposar a 5°C. Específicamente, la preparación del Ejemplo de Producción M2 después de haber sido dejada reposar a 5°C estaba en un estado de sol; sin embargo, antes de ser colocadas en un reómetro, tanto las preparaciones de los Ejemplos de Producción M1 como M2 fueron sacudidas a mano para confirmar que se encontraban en un estado de sol, y las viscosidades de las mismas se midieron a 5°C, 25°C o 40°C (medición de la temperatura) de la misma manera que en el Ejemplo de prueba 1.

La figura 20a muestra los resultados de la medición de la viscosidad. Entre los resultados que se muestran en la figura 20a, la Tabla 25 resume los datos de viscosidades específicas medidos a una velocidad de cizallamiento en el intervalo de 0.01 a 0.02 (1/s) y los medidos a una velocidad de cizallamiento en el rango de 900 a 1,000 (1/s).

Tabla 25 Después de la producción, las preparaciones inyectables de los Ejemplos de Producción M1 y M2 se almacenaron en una condición fija a 5°C, 25°C o 40°C durante cinco días. Todas ellas gelificaron excepto la preparación del Ejemplo de Producción M2 almacenada a 5°C (la Fig 20b muestra fotografías de los contenedores cada uno con una preparación inyectable, que se inclinaron lentamente y se pusieron en posición horizontal después de dejar reposar durante cinco días. En la explicación del Ejemplo 11 , Ejemplo de Producción M1 y Ejemplo de producción M2, respectivamente pueden ser referidos como "Povidona K170.1 mg/ml_" y "Povidona K17 1.0 mg/mL").

Ejemplo de síntesis 1 Metanol (149 L), 7-hidroxi-1H-quinolin-2-ona (14.87 kg), e hidróxido de potasio (6.21 kg) se mezclaron en un recipiente de reacción, y la mezcla resultante se agitó. Después de la disolución, se añadió 1-bromo-4-clorobutano (47.46 kg) a la misma, y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante siete horas. Después, la mezcla se agitó a 10°C durante una hora. El cristal precipitado se centrifugó y se lavó con metanol (15 L). El cristal con agua se recogió y se colocó en un tanque. Se añadió agua (149 L), seguida de agitación a temperatura ambiente. Después de la centrifugación, el resultado se lavó con agua (30 L). El cristal con agua se recogió y se colocó en un tanque. Después de añadir metanol (74 L), la mezcla se agitó bajo reflujo durante una hora, se enfrió a 10°C, y después se agitó. El cristal precipitado se centrifugó y se lavó con metanol (15 L). El cristal separado se secó a 60°C para obtener 7-(4-clorobutoxi)-1H-quinolin-2-ona (15.07 kg)· A partir de entonces, agua (20 L), carbonato de potasio (1.84 kg), clorhidrato de 1-benzo[b]tiofen-4-il-piperazina (3.12 kg), y etanol (8 L) se mezclaron en un recipiente de reacción, y después se agitaron a 50°C. 7-(4-Clorobutoxi)-1H-quinolin-2-ona (2.80 kg) se añadió a la mezcla, y se agitó a reflujo durante nueve horas. Después de concentrar el solvente a 8 L bajo presión ordinaria, la mezcla se agitó a 90°C durante una hora, y luego se enfrió a 9°C. El cristal precipitado se centrifugó, y luego se lavó secuencialmente con agua (8 L) y etanol (6 L). El cristal separado se secó a 60°C para obtener un producto bruto. El producto bruto (4.82 kg) y etanol (96 L) se mezclaron en un recipiente de reacción, y ácido acético (4.8 L) se introdujo en el recipiente de reacción. La mezcla se agitó bajo reflujo durante una hora para disolver el producto crudo. Después de la introducción de ácido clorhídrico (1.29 kg), la mezcla se enfría a 10°C. La mezcla se calentó de nuevo, se sometió a reflujo durante una hora, y se enfrió a 7° C. El cristal precipitado se centrifugó y se lavó con etanol (4.8 L). El cristal separado se secó a 60°C para obtener 7-[4-(4-benzo-[b]-tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona (5.09 kg). La 7-[4-(4-benzo-[b]-tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona resultante (5.00 kg), etanol (45 L) y agua (30 L) se mezclaron en un recipiente de reacción. La mezcla se agitó a reflujo para disolver la 7-[4-(4-benzo-[b]-tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona. Carbón activado (500 g) y agua (5 L) se añadieron a la misma, y un tratamiento de carbón activado se llevó a cabo bajo reflujo durante 30 minutos. Después de realizar filtración en caliente, una solución que contenía hidrato de sodio (511 g) disuelto en agua (1.5 L) se hizo fluir al recipiente de reacción mientras se agitaba el filtrado a reflujo. Después de agitar a reflujo durante 30 minutos, agua (10 L) se introdujo a la misma, y la mezcla se enfrió a aproximadamente 40°C. El cristal precipitado se centrifugó y se lavó con agua (125 L). El cristal separado se secó a 80°C para obtener 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1 -il)butoxi]-1 H-quinolin-2-ona (3.76 kg).

La 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1 -il)butox¡]-1 H-quinolin-2-ona (3.2 kg) obtenida anteriormente, etanol (64 L), agua (74 L), y ácido acético (1.77 kg) se mezclaron en un recipiente de reacción para preparar una mezcla líquida de ácido. La mezcla líquida se agitó a reflujo para disolver la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona (temperatura de reflujo: 84°C). Después de enfriar a -5°C, se introdujo la solución obtenida anteriormente, durante un período de 30 minutos, en una solución que contenía hidróxido de sodio al 25% (5.9 kg) y agua (54 L) que se enfrió a 0°C, para preparar una mezcla líquida con pH 10. Después de agitar a 5°C o menos durante una hora, la mezcla se calentó a 20 a 30°C y se agitó adicionalmente durante siete horas para llevar a cabo la separación sólido-líquido. Un lavado con agua (320 L) se realizó hasta que el álcali en el componente sólido desapareciera (es decir, hasta que el valor pH del filtrado se convirtiera en 7). A continuación, el componente sólido se secó con aire hasta que su peso se hiciera constante (es decir, hasta que ya no se observara ningún cambio de peso) para obtener un sólido blanco 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1 H-quinolin-2-ona dihidrata (sin moler, 3.21 kg).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una preparación inyectable caracterizada porque comprende una composición que comprende un fármaco poco soluble, un medio de dispersión, y un agente de suspensión, en la cual el agente de suspensión es, al menos, un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por (i) e (ii): (i) polivinilpirrolidona, y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales, la composición tiene una viscosidad de 40 Pa»s o más en, al menos, un punto en el rango de velocidad de corte que oscila de 0.01 a 0.02 s 1 y que tiene una viscosidad de 0.2 Pa»s o inferior, en al menos un punto en el rango de velocidad de corte que oscila de 900 a 1,000 s 1, medido mediante un reómetro.

2. Una preparación inyectable caracterizada porque comprende una composición que comprende un fármaco poco soluble, un medio de dispersión, y un agente de suspensión, en la cual el agente de suspensión es, al menos, un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por (i) e (ii): (i) polivinilpirrolidona, y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales, la composición tiene una viscosidad de 40 Pa*s o más en, al menos, un punto en el rango de velocidad de corte que oscila de 0.01 a 0.02 s 1 y que tiene una viscosidad de 0.2 Pa»s o inferior, en al menos un punto en el rango de velocidad de corte que oscila de 900 a 1,000 s 1, medido mediante un reómetro a 25°C.

3. La preparación inyectable de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque comprende una composición que comprende, al menos, agua como medio de dispersión.

4. La preparación inyectable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el fármaco poco soluble es aripiprazol o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il) butoxi]-1H-quinolin-2-ona o una de sus sales.

5. Una composición en gel caracterizada porque comprende: un fármaco poco soluble que es aripiprazol o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona, o una de sus sales, agua, y al menos, un agente de suspensión seleccionado entre el grupo compuesto por (i) e (ii): (i) polivinilpirrolidona, y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales, en la cual el fármaco poco soluble tiene un diámetro de partícula primario promedio que oscila entre 0.5 y 30 mm, y está contenido en una concentración que oscila de 200 a 600 mg/mL.

6. La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque (i) la polivinilpirrolidona está contenida como un agente de suspensión en una concentración que oscila entre 0.1 y 100 mg/mL.

7. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6 caracterizada porque (ii) el polietilenglicol y la carboximetilcelulosa o una de sus sales están contenidos como agentes de suspensión, la concentración de polietilenglicol oscila entre 0.05 y 2 mg/mL, y la concentración de carboximetilcelulosa o una de sus sales oscila entre 0.5 y 50 mg/mL.

8. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizada porque (i) la polivinilpirrolidona y (ii) el polietilenglicol y la carboximetilcelulosa o una de sus sales están contenidos como agentes de suspensión.

9. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizada porque el fármaco poco soluble tiene un diámetro de partícula secundario promedio que es superior a, pero no supera tres veces, su diámetro de partícula primario promedio.

10. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizada porque tiene una viscosidad de 40 Pa»s o más en, al menos, un punto en el rango de velocidad de corte que oscila entre 0.01 y 0.02 s 1 y que tiene una viscosidad de 0.2 Pa»s o inferior, en al menos un punto en el rango de velocidad de corte que oscila entre 900 y 1 ,000 s \ medido mediante un reómetro.

11. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizada porque tiene una viscosidad de 40 Pa»s o más en, al menos, un punto en el rango de velocidad de corte que oscila entre 0.01 y 0.02 s 1 y que tiene una viscosidad de 0.2 Pa»s o inferior, en al menos un punto en el rango de velocidad de corte que oscila entre 900 y 1,000 s 1, medido mediante un reómetro a 25°C.

12. Una preparación inyectable caracterizada porque comprende la composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11.

13. Un método para producir una composición en gel que comprende aripiprazol o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona, o una de sus sales, el método se caracteriza porque comprende dejar reposar una mezcla líquida de 5 a 70°C durante 5 minutos o más, y dicha mezcla líquida comprende aripiprazol o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il) butoxi]-1H-quinolin-2-ona o una de sus sales en una concentración que oscila entre 200 y 600 mg/mL, agua, y al menos un agente de suspensión seleccionado entre el grupo que comprende (i) e (ii): (i) polivinilpirrolidona, y (¡i) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales, y el aripiprazol o una de sus sales, o la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1 H-quinolin-2-ona o una de sus sales tienen un diámetro de partícula primario promedio que oscila entre 0.5 y 30 pm.

14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque comprende pulverizar aripiprazol o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona o una de sus sales con un diámetro de partícula primaria promedio que oscila entre 0.5 y 30 mm en una mezcla líquida que comprende aripiprazol o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona o una de sus sales, en una concentración que oscila entre 200 y 600 mg/mL, agua, y al menos un agente de suspensión seleccionado entre el grupo que comprende (i) y (¡i): (i) polivinilpirrolidona, y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales, y dejar que la mezcla líquida pulverizada repose de 5 a 70°C durante 5 minutos o más.

15. El método de conformidad con la reivindicación 13 ó 14, caracterizado porque la mezcla líquida comprende (i) polivinilpirrolidona cuya concentración de (i) polivinilpirrolidona oscila entre 0.1 y 100 mg/mL.

16. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, caracterizado porque la mezcla líquida comprende (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales, la concentración de polietilenglicol oscila entre 0.05 y 2 mg/mL, y la concentración de carboximetil-celulosa o una de sus sales oscila entre 0.5 y 50 mg/mL.

17. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, caracterizado porque la mezcla líquida comprende (i) polivinilpirrolidona y (i¡) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales.

18. Una composición en gel, caracterizada porque comprende aripiprazol o una de sus sales, y la composición se obtiene de conformidad con el método de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17.

19. Un método para producir una jeringa prellenada, que se prellena con una composición en gel que comprende aripiprazol o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona, o una de sus sales, el método se caracteriza porque comprende: introducir en una jeringa una mezcla líquida que comprende aripiprazol o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona o una de sus sales en una concentración que oscila entre 200 y 600 mg/mL, agua, y al menos un agente de suspensión seleccionado entre el grupo que comprende (i) e (ii): (i) polivinilpirrolidona, y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales, en el cual el aripiprazol o una de sus sales, o la 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona o una de sus sales tienen un diámetro de partícula primario promedio que oscila entre 0.5 y 30 mm, y dejar reposar la mezcla líquida de 5 a 70°C durante 5 minutos o más.

20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque comprende: pulverizar aripiprazol o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona o una de sus sales con un diámetro de partícula primaria promedio que oscila entre 0.5 y 30 mm en una mezcla líquida que comprende aripiprazol o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il) butoxi]-1H-quinolin-2-ona o una de sus sales, en una concentración que oscila entre 200 y 600 mg/mL, agua, y al menos un agente de suspensión seleccionado entre el grupo que comprende (i) y (ii): (i) polivinilpirrolidona, y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales; e introducir la mezcla líquida pulverizada en una jeringa, y dejar que la mezcla líquida pulverizada repose de 5 a 70°C durante 5 minutos o más.

21. El método de conformidad con la reivindicación 19 ó 20, caracterizado porque la mezcla líquida comprende (i) polivinilpirrolidona, la coenentración de (i) polivinilpirrolidona siendo de 0.1 a 100 mg/mL.

22. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, caracterizado porque la mezcla líquida comprende (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales, y la concentración de polietilenglicol oscila entre 0.05 y 2 mg/mL, y la concentración de carboximetilcelulosa o una de sus sales oscila entre 0.5 y 50 mg/mL.

23. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, caracterizado porque la mezcla líquida comprende (i) polivinilpirrolidona y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales.

24. Una jeringa prellenada que se prellena con una composición en gel, que comprende aripiprazol o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona, o una de sus sales, donde la jeringa se obtiene mediante el método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23.

25. Un kit caracterizado porque comprende la jeringa prellenada de conformidad con la reivindicación 24.

26. Una preparación inyectable de liberación sostenida caracterizada porque comprende una composición que comprende: un fármaco poco soluble que es aripiprazol o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona, o una de sus sales, agua, y al menos, un agente de suspensión seleccionado entre el grupo compuesto por (i) e (ii): (i) polivinilpirrolidona, y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales, en donde el fármaco poco soluble tiene un diámetro de partícula primario promedio que oscila entre 1 y 10 mm, y está contenido en una concentración que oscila entre 200 y 400 mg/ml_, la composición se encuentra en forma de gel cuando se la deja reposar, y cambia a un estado de suspensión de partículas sólidas cuando se la somete a un impacto, y la preparación se administra una vez por mes.

27. La preparación inyectable de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque el fármaco poco soluble tiene un diámetro de partícula primario que oscila entre 2 y 7 pm.

28. Una preparación inyectable de liberación sostenida caracterizada porque comprende una composición que comprende: un fármaco poco soluble que es aripiprazol o una de sus sales, o 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona, o una de sus sales, agua, y al menos, un agente de suspensión seleccionado entre el grupo compuesto por (i) e (¡i): (i) polivinilpirrolidona, y (ii) polietilenglicol y carboximetilcelulosa o una de sus sales, en la cual el fármaco poco soluble tiene un diámetro de partícula primario promedio que oscila entre 4 y 30 mm, y está contenido en una concentración que oscila entre 300 y 600 mg/mL, la composición se encuentra en forma de gel cuando se la deja reposar, y cambia a un estado de suspensión de partículas sólidas cuando se la somete a un impacto, y la preparación se administra una vez cada dos o tres meses.

29. La preparación inyectable de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el fármaco poco soluble tiene un diámetro de partícula primario que oscila entre 5 y 20 pm.

30. La preparación inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, caracterizada porque la (i) polivinilpirrolidona está contenida como un agente de suspensión en una concentración que oscila entre 0.1 y 100 mg/mL.

31. La preparación inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 30, caracterizada porque el (ii) polietilenglicol y la carboximetilcelulosa o una de sus sales están contenidos como agentes de suspensión, la concentración de polietilenglicol oscila entre 0.05 y 2 mg/mL, y la concentración de carboximetil-celulosa o una de sus sales oscila entre 0.5 y 50 mg/mL.

32. La preparación inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 31 , caracterizada porque (i) la polivinilpirrolidona y (ii) el polietilenglicol y la carboximetilcelulosa o una de sus sales están contenidos como agentes de suspensión.

33. La preparación inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 32, caracterizada porque el fármaco poco soluble tiene un diámetro de partícula secundario promedio que es superior a, pero no supera tres veces, su diámetro de partícula primario promedio.

34. La preparación inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33, caracterizada porque la composición tiene una viscosidad de 40 Pa*s o más en, al menos, un punto en el rango de velocidad de corte que oscila entre 0.01 y 0.02 s 1 y tiene una viscosidad de 0.2 Pa»s o inferior, en al menos un punto en el rango de velocidad de corte que oscila entre 900 y 1,000 s 1, medido mediante un reómetro.

35. La preparación inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33, caracterizada porque la composición tiene una viscosidad de 40 Pa*s o más en, al menos, un punto en el rango de velocidad de corte que oscila entre 0.01 y 0.02 s 1 y tiene una viscosidad de 0.2 Pa*s o inferior, en al menos un punto en el rango de velocidad de corte que oscila entre 900 y 1,000 s \ medido mediante un reómetro a 25°C.

36. Un método para tratar o para prevenir una recidiva de esquizofrenia, trastorno bipolar o depresión, el método se caracteriza porque comprende la administración de la preparación inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 12, y 26 a 35.

37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la preparación inyectable se administra en forma intramuscular o subcutánea.