CN105310980A - 帕利哌酮缓释混悬口服液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含帕利哌酮的缓释混悬口服液及其制备方法。本发明的制剂包括帕利哌酮、离子交换树脂、包衣材料、增塑剂、助悬剂、防腐剂、矫味剂、着色剂等成分。制备工艺包括制备药物树脂复合物，将含药树脂包衣，再将包衣的药物树脂复合物与其他附加剂混合制备得到缓释混悬液。本发明工艺简单，易于生产操作，剂量准确，作用持久，疗效稳定，口感良好，提高了精神分裂症患者服用顺应性。

Description

帕利哌酮缓释混悬口服液及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，本发明涉及一种用于治疗精神分裂症的缓释混悬口服液，具体来说，涉及一种帕利哌酮缓释混悬口服液及其制备方法。

背景技术

帕利哌酮（paliperidone）也叫9-羟利培酮（9-hydroxy-risperidone）、帕潘立酮（paliperidone），为苯并异噁唑的衍生物，是非典型抗精神病药利培酮的血浆主要活性代谢产物，药理作用与利培酮相似。帕利哌酮的确切作用机制尚不清楚，与传统抗精神病药相比，其与多巴胺（dopamine）D2受体的亲和力较低，而与5-羟色胺受体（hydroxytrytamine,5-HT）5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT6和5-HT7及去甲肾上腺素（norepinephrine,NE）α1和α2受体的亲和力较高，对阳性症状、阴性症状、认知缺陷症状和情感症状均有效，较少的锥体外系综合症（extra-pyramidalsyndrome,EPS）和泌乳素升高相关不良反应，被越来越广泛地用于精神分裂症的治疗。

帕利哌酮（paliperidone）是美国FDA新批准上市（2006年12月20日）的一种新型抗精神病药。

帕利哌酮缓释片，运用独特的渗透性给药系统OROS缓释技术于2009年在中国上市。CN03822948.X（用于控制释放帕潘立酮的方法和剂型），公开了帕利哌酮控释片的技术。该制剂采用三层渗透泵片的剂型，由半透膜包裹片芯制成，片芯由第一、二药物层和推压层组成，通过半透膜使片芯中的活性药物释放到外部流体环境中，制作工艺复杂，成本高。CN200910199425.9（一种苯并异噁唑类衍生物的控释制剂及其制备方法）公开了一种帕利哌酮双层渗透泵片及其制备方法，但仍需特殊的压片设备双层压片机和有机溶剂丙酮进行控释包衣。此外，缓释片剂存在吞咽困难和不易分剂量的问题，而导致老年和儿童患者服用不便，影响了正常治疗方案的完成和药效的发挥。

棕榈酸帕利哌酮注射液是水溶性纳米混悬液的长效肌内注射剂，2012年在中国上市，是目前国内唯一既能在急性期快速起效又能在长期维持治疗中有效预防复发，每月注射一次的新型抗精神分裂症药物。但是国内市场供应几乎全靠进口，制剂价格昂贵。

针对上述缓释片剂和长效注射剂存在的问题，本发明提供了一种工艺简单，口感良好且能延长药效的缓释混悬口服液体制剂，弥补目前上市产品的不足。该口服液6.可分剂量服用，特别适合吞咽困难的患者服用（如老人），可以改善病人的服药顺应性，又能有效延缓药物在体内的吸收，从而使血药浓度平稳，副作用降低，药物的有效性和安全性得到改善。离子交换及膜控释放药物很少受胃内容物、温度、胃肠道酶和pH的影响。

发明内容

本发明的目的在于提供一种帕利哌酮缓释混悬口服液，该口服液6.可分剂量服用，特别适合吞咽困难的精神分裂症患者服用，改善病人的服药顺应性。又能有效延缓药物在体内的吸收，作用持久，疗效稳定。

所述缓释混悬口服液，有效成分为帕利哌酮，还包括包衣材料、增塑剂、助悬剂、防腐剂、矫味剂、着色剂等。其中帕利哌酮由帕利哌酮与离子交换树脂制成的复合微粒，且帕利哌酮和离子交换树脂的重量比为1:5-1:10，优选方案是1:8。所述的药物树脂复合微粒粒径为10~40目。

所述的离子交换树脂选自苯乙烯强酸性阳离子交换树脂、苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂、甲基丙烯酸弱酸性阳离子交换树脂其中的一种或一种以上。

所述的包衣材料包括甲基丙烯酸酯共聚物、乙基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸树脂其中的一种或一种以上。

所述增塑剂选自丙二醇、甘油、蓖麻油、液体石蜡、甘油三醋酸酯、邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯其中的一种或一种以上。

所述助悬剂选自卡波姆、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、胶态二氧化硅、黄原胶、羧甲基纤维素钠、果胶、阿拉伯胶、明胶、西黄耆胶、甘油其中的一种或一种以上。优选为微晶纤维素和黄原胶，用量为0.5%~1.5%（w/v）。

所述的防腐剂选自羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸及其钠盐、三氯叔丁醇其中的一种或一种以上。优选为羟丙乙酯和山梨酸钾，用量为0.1%~0.5%（w/v）。

所述的矫味剂包括甜味剂和香精，所述的甜味剂选自甜菊苷、三氯蔗糖、糖精钠、安赛蜜、阿斯巴甜、蔗糖、果糖、麦芽糖、乳糖、山梨醇、木糖醇和甘露醇其中的一种或一种以上；优选为蔗糖和山梨醇，三氯蔗糖和糖精钠，前者用量为30%-50%（w/v）；后者用量为0.5%~1%（w/v）。所述的香精为樱桃、水蜜桃、橙味、草莓、苹果、香蕉、黑加仑、哈密瓜、柠檬、薄荷其中的一种或一种以上。优选为橙味和水蜜桃，用量为0.05%~0.1%（w/v）。

所述的着色剂选自二氧化钛、胭脂红、柠檬黄、日落黄其中的一种或一种以上。优选为日落黄和柠檬黄，用量为0.01%~0.05%（w/v）。

本发明所述的帕利哌酮缓释混悬口服液的制备方法具体步骤为：

（1）帕利哌酮离子交换树脂复合物制备：将离子交换树脂加入至装有去离子水的搅拌机中，在搅拌状态下加入药物至吸附平衡后静置、过滤，弃滤液收集滤饼，干燥，过10~40目筛，即得帕利哌酮离子交换树脂复合物微粒；

（2）缓释微粒制备：将上述得到的复合物微粒分散于包衣材料和增塑剂溶液中，进行喷雾干燥，过20~60目筛，即得帕利哌酮缓释微粒；

（3）缓释混悬液制备：将上述制备得到的帕利哌酮缓释微粒与助悬剂、防腐剂、矫味剂、着色剂搅拌混合均匀，即得帕利哌酮缓释混悬液。

本发明所提供的帕利哌酮缓释混悬口服液，采用离子交换树脂包合药物，并采用缓释包衣材料进行包衣，有效地实现了缓释作用，再加入混悬剂，矫味剂等附加剂制备成混悬液，可分剂量服用，剂量准确，改善了病人的服药顺应性，且工艺简单，成本较低，适合于工业化生产。

具体实施例：

通过以下实施例来对本发明做进一步具体说明，实施例仅用于例证的目的，本发明的范围并不限于这些实施例。

实施例1

1000ml帕利哌酮缓释混悬口服液的处方组成：

原辅料重量（g）

帕利哌酮1.0

苯乙烯强酸性阳离子交换树脂5.0

聚丙烯酸树脂RS10010.0

丙二醇5.0

黄原胶10.0

羟苯乙酯3.0

蔗糖400.0

三氯蔗糖10.0

橙香精1.0

柠檬黄0.5

纯水至1000ml

制备工艺：

（1）帕利哌酮离子交换树脂复合物制备：将处方量苯乙烯强酸性阳离子交换树脂加入至装有去离子水的搅拌机中，在搅拌状态下加入帕利哌酮，500rpm，持续搅拌4h，至吸附平衡后静置、过滤，弃滤液收集滤饼，50℃鼓风干燥箱中干燥，过10~40目筛，即得帕利哌酮离子交换树脂复合物微粒；

（2）缓释微粒制备：搅拌下加入处方量的复合物微粒、聚丙烯酸树脂RS100包衣材料、丙二醇加入到50%乙醇溶液中，使物理浓度为30%，500rpm，持续搅拌1h至分散均匀，进行喷雾干燥，喷雾干燥进风口温度180～190℃，出风口温度80℃，抽气机功率100%，恒流泵泵速10.0ml·min^-1。收集样品过20~60目筛，即得帕利哌酮缓释微粒；

（3）缓释混悬液制备：称取处方量的羟苯乙酯于90℃水浴加热溶解，冷却至室温依次加入黄原胶、蔗糖、三氯蔗糖、柠檬黄和橙香精等，搅拌、充分混匀，加入相当于处方量的帕利哌酮包衣微粒持续搅拌2h至混合均匀，最后加入纯水至1000ml，搅拌均匀，即得帕利哌酮缓释混悬液。

实施例2

1000ml帕利哌酮缓释混悬口服液的处方组成：

原辅料重量（g）

帕利哌酮2.0

甲基丙烯酸强酸性阳离子交换树脂15.0

尤特奇NE30D15.0

甘油8.0

微晶纤维素RC61115.0

羟苯乙酯3.0

山梨醇450.0

三氯蔗糖10.0

水蜜桃香精1.0

柠檬黄0.5

纯水至1000ml

制备工艺：

（1）帕利哌酮离子交换树脂复合物制备：将处方量甲基丙烯酸强酸性阳离子交换树脂加入至装有去离子水的搅拌机中，在搅拌状态下加入帕利哌酮，500rpm，持续搅拌4h，至吸附平衡后静置、过滤，弃滤液收集滤饼，50℃鼓风干燥箱中干燥，过10~40目筛，即得帕利哌酮离子交换树脂复合物微粒；

（2）缓释微粒制备：搅拌下加入处方量的复合物微粒、尤特奇NE30D包衣材料、甘油加入到50%乙醇溶液中，使物理浓度为30%，500rpm，持续搅拌1h至分散均匀，进行喷雾干燥，喷雾干燥进风口温度180～190℃，出风口温度80℃，抽气机功率100%，恒流泵泵速5.0ml·min^-1。收集样品过20~60目筛，即得帕利哌酮缓释微粒；

（3）缓释混悬液制备：称取处方量的羟苯乙酯于90℃水浴加热溶解，冷却至室温依次加入微晶纤维素RC611、山梨醇、三氯蔗糖、柠檬黄和水蜜桃香精等，搅拌、充分混匀，加入相当于处方量的帕利哌酮包衣微粒持续搅拌2h至混合均匀，最后加入纯水至1000ml，搅拌均匀，即得帕利哌酮缓释混悬液。

实施例3

1000ml帕利哌酮缓释混悬口服液的处方组成：

原辅料重量（g）

帕利哌酮1.0

苯乙烯强酸性阳离子交换树脂8.0

乙基纤维素20.0

邻苯二甲酸二丁酯5.0

聚乙二醇4005.0

微晶纤维素RC59115.0

苯甲酸钠5.0

乳糖100.0

蔗糖200.0

安赛蜜5.0

糖精钠3.0

草莓香精0.5

胭脂红0.5

纯水至1000ml

制备工艺：

（1）帕利哌酮离子交换树脂复合物制备：将处方量苯乙烯酸强酸性阳离子交换树脂加入至装有去离子水的搅拌机中，在搅拌状态下加入帕利哌酮，500rpm，持续搅拌4h，至吸附平衡后静置、过滤，弃滤液收集滤饼，50℃鼓风干燥箱中干燥，过10~40目筛，即得帕利哌酮离子交换树脂复合物微粒；

（2）缓释微粒制备：搅拌下加入处方量的复合物微粒、乙基纤维素包衣材料、邻苯二甲酸二丁酯和聚乙二醇400加入到50%乙醇溶液中，使物理浓度为50%，500rpm，持续搅拌1h至分散均匀，进行喷雾干燥，喷雾干燥进风口温度180～190℃，出风口温度80℃，抽气机功率100%，恒流泵泵速12.0ml·min^-1。收集样品过20~60目筛，即得帕利哌酮缓释微粒；

（3）缓释混悬液制备：称取处方量的苯甲酸钠于90℃水浴加热溶解，冷却至室温，依次加入微晶纤维素RC591、乳糖、蔗糖、安赛蜜、糖精钠、胭脂红和草莓香精等，搅拌、充分混匀，加入相当于处方量的帕利哌酮包衣微粒持续搅拌2h至混合均匀，最后加入纯水至1000ml，搅拌均匀，即得帕利哌酮缓释混悬液。

实施例4

1000ml帕利哌酮缓释混悬口服液的处方组成：

原辅料重量（g）

帕利哌酮2.0

苯乙烯强酸性阳离子交换树脂20.0

聚乙酸乙烯酯15.0

甘油8.0

微晶纤维素RC59115.0

山梨酸钾3.0

蔗糖350.0

糖精钠8.0

橙香精0.8

日落黄1.0

纯水至1000ml

制备工艺：

（1）帕利哌酮离子交换树脂复合物制备：将处方量苯乙烯酸强酸性阳离子交换树脂加入至装有去离子水的搅拌机中，在搅拌状态下加入帕利哌酮，500rpm，持续搅拌4h，至吸附平衡后静置、过滤，弃滤液收集滤饼，50℃鼓风干燥箱中干燥，过10~40目筛，即得帕利哌酮离子交换树脂复合物微粒；

（2）缓释微粒制备：搅拌下加入处方量的复合物微粒、苯乙烯强酸性阳离子交换树脂包衣材料、甘油加入到50%乙醇溶液中，使物理浓度为50%，500rpm，持续搅拌1h至分散均匀，进行喷雾干燥，喷雾干燥进风口温度180～190℃，出风口温度80℃，抽气机功率100%，恒流泵泵速10.0ml·min^-1。收集样品过20~60目筛，即得帕利哌酮缓释微粒；

（3）缓释混悬液制备：取一容器加入30%的纯水，依次称取处方量的山梨酸钾、微晶纤维素RC591、蔗糖、糖精钠、日落黄和橙香精等，搅拌、充分混匀，加入相当于处方量的帕利哌酮包衣微粒持续搅拌2h至混合均匀，最后加入纯水至1000ml，搅拌均匀，即得帕利哌酮缓释混悬液。

实施例5

1000ml帕利哌酮缓释混悬口服液的处方组成：

原辅料重量（g）

帕利哌酮1.0

甲基丙烯酸弱酸性阳离子交换树脂5.0

乙基纤维素10.0

邻苯二甲酸二丁酯5.0

丙二醇5.0

阿拉伯胶5.0

羧甲基纤维素钠5.0

苯甲酸钠5.0

蔗糖300.0

草莓香精0.8

胭脂红0.5

纯水至1000ml

制备工艺：

（1）帕利哌酮离子交换树脂复合物制备：将处方量甲基丙烯酸弱酸性阳离子交换树脂加入至装有去离子水的搅拌机中，在搅拌状态下加入帕利哌酮，800rpm，持续搅拌5h，至吸附平衡后静置、过滤，弃滤液收集滤饼，50℃鼓风干燥箱中干燥，过10~40目筛，即得帕利哌酮离子交换树脂复合物微粒；

（2）缓释微粒制备：搅拌下加入处方量的复合物微粒、乙基纤维素包衣材料、邻苯二甲酸二丁酯和丙二醇加入到50%乙醇溶液中，使物理浓度为50%，500rpm，持续搅拌1h至分散均匀，进行喷雾干燥，喷雾干燥进风口温度180~190℃，出风口温度80℃，抽气机功率100%，恒流泵泵速15.0ml·min^-1。收集样品过20~60目筛，即得帕利哌酮缓释微粒；

（3）缓释混悬液制备：称取处方量的苯甲酸钠于90℃水浴加热溶解，冷却至室温，依次加入阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、蔗糖、胭脂红和草莓香精等，搅拌、充分混匀，加入相当于处方量的帕利哌酮包衣微粒持续搅拌3h至混合均匀，最后加入纯水至1000ml，搅拌均匀，即得帕利哌酮缓释混悬液。

实施例6

1000ml帕利哌酮缓释混悬口服液的处方组成：

原辅料重量（g）

帕利哌酮2.0

苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂20.0

甲基丙烯酸酯共聚物20.0

甘油三醋酸酯8.0

聚乙二醇4005.0

黄原胶5.0

羧甲基纤维素钠5.0

羟苯乙酯5.0

蔗糖400.0

樱桃香精1.0

胭脂红0.6

纯水至1000ml

制备工艺：

（1）帕利哌酮离子交换树脂复合物制备：将处方量苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂加入至装有去离子水的搅拌机中，在搅拌状态下加入帕利哌酮，800rpm，持续搅拌4h，至吸附平衡后静置、过滤，弃滤液收集滤饼，50℃鼓风干燥箱中干燥，过10~40目筛，即得帕利哌酮离子交换树脂复合物微粒；

（2）缓释微粒制备：搅拌下加入处方量的复合物微粒、甲基丙烯酸酯共聚物包衣材料、甘油三醋酸酯和聚乙二醇400加入到50%乙醇溶液中，使物理浓度为40%，500rpm，持续搅拌1h至分散均匀，进行喷雾干燥，喷雾干燥进风口温度180～190℃，出风口温度80℃，抽气机功率100%，恒流泵泵速8.0ml·min^-1。收集样品过20~60目筛，即得帕利哌酮缓释微粒；

（3）缓释混悬液制备：称取处方量的羟苯乙酯于90℃水浴加热溶解，冷却至室温，依次加入黄原胶、羧甲基纤维素钠、蔗糖、胭脂红和樱桃香精等，搅拌、充分混匀，加入相当于处方量的帕利哌酮包衣微粒持续搅拌3h至混合均匀，最后加入纯水至1000ml，搅拌均匀，即得帕利哌酮缓释混悬液。

Claims (11)

1.帕利哌酮缓释混悬口服液，有效成分为帕利哌酮，还包括包衣材料、增塑剂、助悬剂、防腐剂、矫味剂、着色剂等，其特征在于所述的帕利哌酮由帕利哌酮与离子交换树脂制成的复合微粒，且帕利哌酮和离子交换树脂的重量比为1:5-1:10。

2.如权利要求书1所述的帕利哌酮缓释混悬口服液，其特征在于所述的离子交换树脂复合微粒的粒径为10~40目。

3.如权利要求1所述的帕利哌酮缓释混悬口服液，其特征在于所述的离子交换树脂选自苯乙烯强酸性阳离子交换树脂、苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂、甲基丙烯酸弱酸性阳离子交换树脂其中的一种或一种以上。

4.如权利要求书1所述的帕利哌酮缓释混悬口服液，其特征在于所述的包衣材料包括甲基丙烯酸酯共聚物、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸树脂其中的一种或一种以上。

5.如权利要求书1所述的帕利哌酮缓释混悬口服液，其特征在于所述增塑剂选自丙二醇、甘油、蓖麻油、液体石蜡、甘油三醋酸酯、邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯其中的一种或一种以上。

6.如权利要求书1所述的帕利哌酮缓释混悬口服液，其特征在于所述助悬剂选自卡波姆、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、胶态二氧化硅、黄原胶、羧甲基纤维素钠、果胶、阿拉伯胶、明胶、西黄耆胶、甘油其中的一种或一种以上。

7.如权利要求书1所述的帕利哌酮缓释混悬口服液，其特征在于所述的防腐剂选自羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸及其钠盐、三氯叔丁醇其中的一种或一种以上。

8.如权利要求1所述的帕利哌酮缓释混悬口服液，其特征在于所述的矫味剂包括甜味剂和香精，所述的甜味剂选自甜菊苷、三氯蔗糖、糖精钠、安赛蜜、阿斯巴甜、蔗糖、果糖、麦芽糖、乳糖、山梨醇、木糖醇和甘露醇其中的一种或一种以上；所述的香精为樱桃、水蜜桃、橙味、草莓、苹果、香蕉、黑加仑、哈密瓜、柠檬、薄荷其中的一种或一种以上。

9.如权利要求1所述的帕利哌酮缓释混悬口服液，其特征在于所述的着色剂选自二氧化钛、胭脂红、柠檬黄、日落黄其中的一种或一种以上。

10.如权利要求1所述的帕利哌酮缓释混悬口服液的制备方法，其特征在于：帕利哌酮以离子交换树脂复合微粒的形式存在于混悬液中，具体包括以下步骤：

（1）帕利哌酮离子交换树脂复合物制备：将离子交换树脂加入至装有去离子水的搅拌机中，在搅拌状态下加入药物至吸附平衡后静置、过滤，弃滤液收集滤饼，干燥，即得帕利哌酮离子交换树脂复合物微粒；

（2）缓释微粒制备：将上述得到的复合物微粒分散于包衣材料和增塑剂溶液中，进行喷雾干燥，即得帕利哌酮缓释微粒；

（3）缓释混悬液制备：将上述制备得到的帕利哌酮缓释微粒与助悬剂、防腐剂、矫味剂、着色剂搅拌混合均匀，即得帕利哌酮缓释混悬液。

11.如权利要求10所述的帕利哌酮缓释混悬液的制备方法，其特征在于帕利哌酮缓释微粒过20~60目筛。