CZ301359B6

CZ301359B6 - Kompozice vhodná pro injekcní podávání hostiteli, zpusob její výroby a použití této kompozice

Info

Publication number: CZ301359B6
Application number: CZ20023848A
Authority: CZ
Inventors: Michael Ramstack@J.; Gary I. Riley@M.; E. Zale@Stephen; M. Hotz@Joyce; L. Johnson@Olufunmi
Original assignee: Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.
Priority date: 2000-05-25
Filing date: 2001-04-19
Publication date: 2010-01-27
Also published as: JP4502355B2; ES2572877T3; WO2001091720A3; EP1283699A2; DK1283699T3; PL204298B1; HK1152660A1; HUP0302283A2; ES2574823T3; HK1103346A1; AU2001255463B2; BRPI0111060B8; SI2269577T1; BR0111060A; US20100303900A1; CN1430501A; EP1754469A1; JP2003534366A; EP1754469B1; ATE363891T1

Abstract

.IOTA.njikovatelné kompozice se zlepšenou injikovatelností. Uvedené injikovatelné kompozice obsahují mikrocástice suspendované ve vodném injekcním médiu, jehož viskozita pri teplote 20 .degree.C je alespon 20 mPa.s (20 centipoise). Zvýšená viskozita injekcního vehikula, které tvorí kapalnou fázi uvedené suspenze výrazne snižuje výskyt in vivo poruch injikovatelnosti. Uvedené injikovatelné kompozice mohou být vyrobeny smícháním suchých mikrocástic s vodným injekcním vehikulem za vzniku suspenze a následným smícháním této suspenze s cinidlem pro zvýšení viskozity za úcelem zvýšení viskozity kapalné fáze uvedené suspenze na úroven požadovanou pro zlepšení injikovatelnosti.

Description

Kompozice vhodná pro injekční podávání hostiteli, způsob její výroby a použití této kompozice

Oblast techniky

Předmětný vynález se týká přípravy injikovatelných kompozic. Konkrétněji se tento vynález týká injikovatelných suspenzí se zlepšenou ínjikovatelností a způsobů přípravy takovýchto injikovatelných suspenzí.

to

Dosavadní stav techniky

Injikovatelné suspenze jsou heterogenní systémy, které se obvykle skládají z pevné fáze disper15 gované v kapalné fázi, přičemž uvedená kapalná fáze je buď vodná, nebo nevodná. Aby byly účinné a farmaceuticky přijatelné, měly by injikovatelné suspenze výhodně být sterilní, stabilní, resuspendovatelné, aplikovatelné injekční stříkačkou, injikovatelné, izotonické anedráždivé. Uvedené vlastnosti vedou k takovým požadavkům na výrobu, skladování a použití, které činí z injikovatelných suspenzí jednu z nejobtížněji vyvinutelných farmaceutických forem.

Injikovatelné suspenze jsou parenterálními kompozicemi v tom smyslu, že se vpravují do organismu, neboli hostitele jinými cestami než gastrointestinálním traktem. Konkrétně se injikovatelné suspenze vpravují do hostitele subkutánními (SC) nebo intramuskulámími (IM) injekcemi. Injikovatelné suspenze mohou být vytvořeny jako injekce určené k přímému použití (tzv.

ready-to-use) nebo mohou být vytvořeny tak, že před jejich použitím je potřeba provést rekonstituční stupeň. Injikovatelné suspenze obvykle obsahují mezi 0,5 objemového procenta a 5 objemovými procenty pevných látek, vztaženo na celkový objem suspenze, jejichž částice určené pro intramuskulární (IM) nebo subkutánní (SC) podávání mají velikost menší než 5 mikrometrů. Parenterální suspenze se velmi často podávají pomocí jehel o délce přibližně

1,3 centimetru až přibližně 5,1 centimetrů (tj. 0,5 až 2 palce), o velikosti od 19 do 22 G (gauge) a s vnitřním průměrem od 700 mikrometrů do 400 mikrometrů.

Aby bylo možné vyvinout účinnou a farmaceuticky přijatelnou injikovatelnou suspenzi, je třeba vyhodnotit celou řadu vlastností. Mezi tyto vlastnosti patří aplikovatelnost injekční stříkačkou, injikovatelnost, sklony k zanášení jehel, resuspendovatelnost a viskozita. Jak je odborníkovi v dané oblasti zřejmé, je při vývoji injikovatelné suspenze třeba posuzovat ještě i jiné vlastnosti a faktory (viz. například Floyd, A. G. a Jain, S., Injectable Emulsions and Suspensions, Kapitola 7 v publikaci Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems Vol. 2, editoři Lieberman, H. A., Rieger, Μ. M. a Bankéř, G. S., Marcel Dekker, New York (1996), jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál a která je v dalším textu označovaná jako „Kapitola napsaná Floydem a Jainem“).

Výraz „aplikovatelnost injekční stříkačkou“ popisuje schopnost injikovatelné suspenze projít snadno skrz subkutánní jehlu při jejím přenášení z lékovky do injekční stříkačky před vlastní injekcí. Uvedený výraz v sobě zahrnuje takové vlastnosti, jako je snadné natažení suspenze z lékovky do stříkačky, sklon suspenze k zanášení jehel a k pěnění a přesnost odměřování dávek suspenze. Jak je popsáno v uvedené Kapitole napsané Floydem a Jainem zvýšení viskozity, hustoty, velikosti částic a koncentrace pevných látek v suspenzi brání aplikovatelnost! suspenzí injekční stříkačkou.

Výrazem „injikovatelnost“ se v tomto textu rozumí chování suspenze během jejího injekčního podávání. Výraz injikovatelnost v sobě zahrnuje takové faktory, jako jsou tlak a síla potřebné pro injekční podání dané suspenze, rovnoměrnost toku, kvalita nasávání suspenze a nezanášení jehel.

Výrazem „zanášení jehel“ se v tomto textu rozumí zablokování injekčních jehel během podávání suspenze. K iOmuíu zanášení jehel může uueházeí díky příiomnosti jediné velké částice uchu díky shluku částic, který díky můstkovému efektu uvedených částic blokuje průchod jehlou. Zanášení jehly na jejím konci nebo v blízkosti jejího konce může být způsobeno omezením toku ze strany suspenze. K tomuto omezení toku může dojít díky různým faktorům, jako je povaha injekčního vehikula, zvlhnutí částic, velikost a distribuce částic, tvar částic, viskozita a tokové vlastnosti dané suspenze.

Výrazem „resuspendovatelnost“ se v tomto textu popisuje schopnost suspenze se homogenně dislo pergovat jen pomocí minimálního protřepání poté, co daná suspenze byla nějaký čas ponechána stát. Resuspendovatelnost může být problémem u suspenzí, které při stání podléhají „spékání částic“, jež je způsobeno usazováním defl okul ováných částic. Výrazem „spékání částic“ se v tomto textu označuje proces, při kterém částice podléhají růstu a vzájemnému spojování za vzniku nedispergovatelného materiálu.

Výrazem „viskozita“ se zde popisuje odpor, který klade kapalný systém toku při vystavení aplikovanému smykovému napětí. Viskóznější systém vyžaduje vynaložení větší síly nebo většího napětí pro dosažení stejné rychlosti toku jako v případě méně viskózního systému. Kapalný systém může vykazovat buď newtonské, nebo nenewtonské chování, a to v závislosti na tom, jestli v daném systému dochází s rostoucím smykovým napětím k lineárnímu, respektive nelineárnímu zvyšování smykové rychlosti. Strukturovaná vehikula, která se používají v suspenzích, vykazují nenewtonské chování a jedná se obvykle o plastické kapaliny, pseudoplastické kapaliny nebo o kapaliny zřeďující se s rostoucím smykovým napětím, jež vykazují určitý stupeň tixotropie (tj. kapaliny, jejichž viskozita se zvyšující se smykovou rychlostí klesá).

Při vytváření injekčních vehikul se do těchto vehikul přidávají činidla pro zvýšení viskozity, a to ze účelem zpomalení usazování částic v lékovce a injekční stříkačce. Nicméně viskozita se obvykle udržuje na nízké úrovni, aby bylo usnadněno míchání a resuspendace částic v daném vehikulu a aby bylo danou suspenzi možné snadno injikovat (tj. s vynaložením malé síly na píst injekční stříkačky). Tak například v prostředku Depot od společnosti TAP Pharmaceuticals (který obsahuje Částice o střední velikosti přibližně 8 mikrometrů) se používá injekční vehikulum o viskozitě přibližně 5,4 mPa.s (tj. 5,4 centipoise). Kapalná fáze suspenzního prostředku Decapeptyl od společnosti DebioPharm (který obsahuje částice o střední velikosti přibližně 40 mikrometrů) má, pokud je připravena podle předpisu, viskozitu přibližně 19,7 mPa.s (tj. 19,7 centipoise). Běžné parenterální suspenze jsou zředěné s omezením viskozity kvůli snadné apl i ko vatě 1 nosti injekční stříkačkou a kvůli inj i kováte lnosti. Viz. například shora citovaná Kapitola napsaná Floydem a Jamem.

Injikovatelné kompozice obsahující mikročásticové přípravky jsou zvlášť náchylné k výskytu problémů s injikovatelností. mikročásticové suspenze mohou obsahovat od 10 objemových procent do 15 objemových procent, vztaženo na celkovou hmotnost suspenze, pevných látek, což je mnohem více v porovnání s ostatními typy injikovatelných suspenzí, které obsahují od 0,5 objemového procenta do 5 objemových procent, vztaženo na celkovou hmotnost suspenze, pevných látek. Mikročástice, zejména mikročástice s řízeným uvolňováním obsahující aktivní činidlo nebo jiný druh látky, jež má být uvolněna, mají velikost až přibližně 250 mikrometrů, což je opět mnohem větší velikost v porovnání s velikostí částic, která se doporučuje pro částice pro intramuskulární (IM) nebo subkutánní (SC) podávání a která činí méně než 5 mikrometrů. Uvedená vyšší koncentrace pevných látek a větší velikost částic jsou důvodem toho, že mikročásticové suspenze je jen obtížně možné úspěšně injikovat. Toto tvrzení je skutečně pravdivé, protože je rovněž žádoucí injikovat mikročásticové suspenze s použitím co nejmenších jehel, aby bylo minimalizováno nepohodlí pro pacienta.

Proto tedy existuje poptávka po injikovatelné kompozici se zlepšenou injikovatelností. Dále pak existuje poptávka zejména po injikovatelné kompozici, která by vyřešila problémy s injikovatel-2CZ 301359 B6 ností související s mikročásticovými suspenzemi. Předmětem tohoto vynálezu, který je popsán v dalším textu, jsou injikovatelné kompozice, které tuto poptávku uspokojují.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu jsou injikovatelné kompozice se zlepšenou injikovatelností, způsob přípravy takovéto kompozice a její použití. Jedním aspektem předmětného vynálezu je kompozice vhodná pro injekční podávání hostiteli pomocí jehly. Konkrétně je předmětem tohoto io vynálezu kompozice vhodná pro injekční podávání hostiteli pomoct jehly o průměru

0,644-1,024 mm( 18-22 gauge), která zahrnuje suspenzi mikročástic obsahující aktivní látku dispergovanou nebo rozpuštěnou v polymemím pojivu ve vodném injekčním vehikulu, přičemž uvedené mikročástice jsou suspendované v uvedeném injekčním vehikulu v koncentraci od 150 do 300 mg/ml za vzniku suspenze, přičemž kapalná fáze uvedené suspenze má viskozitu při teplotě 20 °C alespoň 20 mPa.s (20 centipoise), přičemž uvedené polymemí pojivo je vybrané ze skupiny zahrnující polymemí kyselinu glykolovou, polymemí kyselinu d,I-mléčnou, polymemí kyselinu 1-mléčnou, kopolymery předcházejících sloučenin, polymemí alifatické karboxylové kyseliny, kopolyoxaláty, polykaprolakton, polydioxanon, polyorthokarbonáty, polyacetaly, kopolymer kyseliny mléčné a kaprolaktonu, polyorthoestery, kopolymer kyseliny glykolové a kapro20 laktonu, polyanhydridy, polyfosfaziny, albumin, kasein a vosky, přičemž uvedené vodné injekční vehikulum zahrnuje (i) činidlo pro zvýšení vískozity vybrané ze sodné soli karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidonu a hydroxypropylmethylcelulózy, (ii) činidlo pro úpravu tonicity zahrnující chlorid sodný a (iii) smáěecí činidlo vybrané z polysorbátu 20, polysorbátu 40 a polysorbátu 80.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je Způsob výroby kompozice vhodné pro injekční podávání hostiteli pomocí jehly o průměru 0,644 až 1,024 mm( 18-22 gauge), který zahrnuje:

(a) poskytnutí mikročástic obsahujících aktivní látku, dispergovaných nebo rozpuštěných v polymemím pojivu;

(b) poskytnutí vodného injekčního vehikula, které má viskozitu pri teplotě 20 °C alespoň mPa.s (20 centipoise); a (c) suspendaci mikročástic v uvedeném injekčním vehikulu v koncentraci od 150 mg/ml do 300 mg/ml za vzniku suspenze, přičemž kapalná fáze uvedené suspenze má viskozitu pri teplotě 20 °C alespoň 20 mPa.s (20 centipoise), přičemž uvedené polymemí pojivo je vybrané ze skupiny zahrnující polymemí kyselinu glykolovou, polymemí kyselinu d,1-mléčnou, polymemí kyselinu 1-mléčnou, kopolymery předcházejících sloučenin, polymemí alifatické karboxylové kyseliny, kopolyoxaláty, polykaprolakton, polydioxanon, polyorthokarbonáty, polyacetaly, kopolymer kyseliny mléčné a kaprolaktonu, polyorthoestery, kopolymer kyseliny glykolové a kaprolaktonu, polyanhydridy, polyfosfaziny, albu40 min, kasein a vosky, přičemž uvedené vodné injekční vehikulum zahrnuje (i) činidlo pro zvýšení vískozity vybrané ze sodné soli karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidonu a hydroxypropylmethylcelulózy, (ii) činidlo pro úpravu tonicity zahrnující chlorid sodný a (iii) smáčecí činidlo vybrané z polysorbátu 20, polysorbátu 40 a polysorbátu 80,

Dále se tento vynález týká použití kompozice podle předmětného vynálezu pro výrobu pro injekční podávání hostiteli pomocí jehly o průměru 18—22 gauge.

Charakteristickým rysem předmětného vynálezu je, že uvedené injikovatelné kompozice mohou být použity pro injikování různých typů mikročástic, různých typů aktivních činidel a jiných látek do hostitele.

Dalším charakteristickým rysem předmětného vynálezu je, že umožňuje smáčení částic za vzniku homogenní suspenze, kdy současně dochází ke zlepšení injikovatelností do hostitele a snížení in vivo poruch injikovatelností.

-3CZ 301359 B6

Předmětný vynález je ve svém výhodném provedení nástrojem pro dosažení medicínsky pr:jate!nc rychlosti íiijikcvateiriostí vysoce konccriíroványcli suspenzi a suspenzi obsahuj ícícíí velké částice.

Předmětný vynález ve svém výhodném provedení rovněž představuje účinný způsob zlepšení in vivo injikovatelnosti, aniž by došlo k zavlečení mikrobiální kontaminace nebo k porušení aseptických podmínek.

V následujícím textu bude podrobné popsán předmět tohoto vynálezu, jakož i jeho výhodná io provedení.

Jak již bylo uvedeno, předmětem tohoto vynálezu jsou injikovatelné kompozice se zlepšenou injikovatelnosti a způsoby jejich přípravy. Injikovatelné kompozice podle tohoto vynálezu překonávají dosavadní problémy s injikovatelnosti, zejména s poruchou injikovatelnosti, ke které dochází v případě injekce do svalové nebo podkožní tkáně. Takovéto poruchy injikovatelnosti se v tomto textu dále označují jako „in vivo poruchy injikovatelnosti“. In vivo poruchy injikovatelnosti se často samy projevují ve formě „zátky¹' na konci jehly a k jejích vzniku dochází okamžitě nebo krátce po zahájení injekčního podávání. Invivo poruchy injikovatelnosti nelze obvykle předpovědět na základě laboratorních nebo jiných in vitro testů.

Při vývoji tohoto vynálezu bylo zcela neočekáváte 1 ně zjištěno, že ke zlepšení injikovatelnosti (a k výraznému a neočekáváteInému snížení výskytu in vivo poruch injikovatelnosti) dochází při zvýšení viskozity kapalné fáze injikovatelné suspenze. Toto zjištění je zcela opačné k dosavadním poznatkům, ze kterých vyplývalo, že zvýšení viskozity brání injikovatelnosti a aplikovatel25 nosti dané suspenze injekční stříkačkou.

Nicméně viskózní vehikula nejsou optimální pro přípravu homogenních suspenzí mikrokapslí, a to kvůli relativní neschopnosti viskóznťch vehíkul proniknout do a provlhčit hmotu suchých částic. Suspenze připravené pomocí viskózních vehikul mají sklon k nevratnému shlukování čás30 tic. Díky tomu není možné takovéto suspenze injikovat jehlami o medicinálně přijatelné velikosti. Další nevýhodou viskózních suspenzí je nesnadné přenášení takovýchto suspenzí z lékovky nebo zásobníku použitého pro přípravu této suspenze do injekční stříkačky používané pro injekční podávání suspenze.

Předmětný vynález rovněž řeší další problémy, které vyplývají z použití viskózního injekčního vehikula. Podle předmětného vynálezu se mikročástice suspendují v injekčním vehikulu, které má vhodné smáčecí vlastnosti. Viskozita kapalné fáze injikovatelné suspenze podle tohoto vynálezu se zvyšuje před injekčním podání uvedené suspenze, a to za účelem zlepšení injikovatelnosti a za účelem snížení výskytu in vivo poruch injikovatelnosti.

Z důvodů jasnosti následujícího popisu zde uvádíme definici některých pojmů, které jsou používány v dalším textu. Výrazem „mikročástice“ nebo ..mikroku 1 íčky“ se rozumí částice, které obsahují aktivní složku nebo jinou látku dispergovanou nebo rozpuštěnou v polymeru, jenž slouží jako matrice, neboli pojivo uvedené částice. Tento polymer je výhodně biologicky odbouratelný a biokompatibilní. Výrazem „biologicky odbouratelný“ se rozumí materiál, který by se měl tělesnými procesy odbourat na produkty, jež jsou z těla snadno vylučovány, a který by se neměl hromadit v těle. Produkty biologického odbourání by rovněž měly být biokompatibilní s tělem. Výrazem „biokompatibilní“ se rozumí látka nejedovatá pro tělo, látka, která je farmaceuticky přijatelná, není karcinogenní a nevyvolává ve výrazné míře záněty v tělesných tkáních. Výrazem „tělo“ se výhodně rozumí lidské tělo, avšak tento výraz je třeba chápat tak, že se může jednat i o jiné, než lidské tělo. Výrazem „hmotnostní procento“ se rozumí počet hmotnostních dílů dané složky na každých sto dílů celkové hmotnosti mikročástice. Tak například údaj 10 hmotnostních procent aktivního činidla by označoval směs obsahující 10 hmotnostních dílů aktivního činidla a 90 hmotnostních dílů polymeru. Pokud není uvedeno jinak, jsou všechny procentické hodnoty uváděny v objemových procentech. Výrazem „mikročástice s řízeným uvolňováním“ nebo

-4CZ 301359 B6 „mikročástice s trvalým uvolňováním“ se rozumí mikročástice, ze které se aktivní činidlo nebo jiný druh látky uvolňuje v závislosti na čase. Výrazem „střední průměr částic“ se rozumí taková hodnota průměru částic, kdy polovina z částic o dané distribuci velikostí (vyjádřeno ve formě objemových procent) má vetší průměr a druhá polovina těchto částic má průměr menší než je udaná hodnota.

Příklady provedení vynálezu io Následující příklady slouží jen pro bližší vysvětlení podstaty tohoto vynálezu a pro popis materiálů a postupů používaných při uskutečňování předmětného vynálezu. Uvedené příklady slouží jen pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předmětného vynálezu.

Příklad 1

In vitro studie s provedením sítového testu

Pro vyhodnocení in vivo poruch injíkovatelnosti byla provedena in vitro studie s provedením sítového testu, která sloužila pro otestování a předpovězení in vivo injíkovatelnosti a pro stanovení klíčových faktorů ovlivňujících injikovatelnost. Během uvedené in vitro studie s provedením sítového testu byly zkoumány následující faktory: složení injekčního vehikula, morfologie mikročástice, průměr jehly, koncentrace suspenze a velikost částic, která byla stanovena podle velikosti ok síta použitého k prosívání mikročástic během výrobního procesu.

V měřítku 125 gramů byly vyrobeny tři šarže mikročástic obsahujících risperidon, přičemž k jejich výrobě byl použit v podstatě stejný postup jako je postup popsaný v patentu Spojených států amerických číslo US 5 792 477, jehož obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál (viz. například příklad 1). Postupem popsaným níže v příkladu 7 byly v měřítku 1 kilogram připraveny tři šarže mikročástic obsahujících risperidon. Všechny uvedené šarže obsahovaly částice o podobné velikosti (jejichž střední velikost se pohybovala od 91 mikrometrů do 121 mikrometrů), přičemž tyto hodnoty byly zjištěny na základě Hyac-Roycovy analýzy vzorku materiálu, jenž byl proset skrz síto s velikostí ok 180 mikrometrů. 160 gramů nebo 320 gramů mikročástic (což bylo množství odpovídající SOmíligramové nebo lOOmiligramové dávce risperi35 donu, jakožto aktivního činidla) bylo přeneseno pomocí ručního plniče prášku Perry opatřeného válcem o vnitřním průměru (ID) 0,8 centimetru (tj. 5/16 palce) do skleněné lékovky o objemu 5 cm³, která byla následně uzavřena šeptem s teflonovou vložkou.

Při uvedené in vitro studii s provedením sítového testu byla použita dvě injekční vehikula. Prv40 ním injekčním vehikulem (označovaným jako „Směs l“) bylo vodné vehikulum skládající se z 1,5 objemového procenta karboxymethylcelulózy (CMC), 30 objemových procent sorbitolu a 0,2 objemového procenta produktu Tween 20 (tj. polysorbátu 20) a zbývajícího podílu tvořeného vodou. Viskozita tohoto prvního injekčního vehikula při teplotě 20 °C byla přibližně 27 mPa.s (27 centipoíse). Druhým injekčním vehikulem (označovaným jako „Směs 2“) bylo vodné vehiku45 lum skládající se z 0,75 objemového procenta karboxymethylcelulózy (CMC), 15 objemových procent sorbitolu a 0,2 objemového procenta produktu Tween 20 (tj. polysorbátu 20) a zbývajícího podílu tvořeného vodou. Viskozita tohoto druhého injekčního vehikula při teplotě 20 °C byla přibližně 7 mPa.s (7 centipoíse).

Suspenze mikročástic byly připraveny následujícím způsobem: Injekční vehikulum bylo nasáto jehlou do injekční stříkačky o objemu 5 cm³. Poté bylo vehikulum injikováno do uvedené skleněné lékovky obsahující mikročástice a byla odstraněna jehla. Skleněná lékovka byla následně válena mezi dlaněmi až do úplné suspendace mikročástic, což trvalo přibližně 1 minutu. Do lékovky byla znovu zavedena jehla, a to tak, že její sešikmený konec se nacházel v poloze, kdy právě prošel šeptem a otvor jehly mířil ke dnu lékovky. Lékovka byla převrácena a byla z ní

-5CZ 301359 B6 odsáta suspenze. Injekční stříkačka byla otočena o 180° kolem své osy a zbytek suspenze byl uusáí uu uvedené stříkačky.

Při sítovém testu byla použita síta s oky o velikosti 180, 212, 250, 300, 355 a 425 mikrometrů.

Jehla byla umístěna na oko síta tak, aby její sešikmený konec byl v plném kontaktu s okem. Jehla byla orientována tak, aby její otvor tvořil odtok namířený proti oku síta. Tímto způsobem bylo zabráněno tomu, aby sešikmený konec jehly vnikl do oka síta a zároveň bylo stále zajištěno, že okraje oka tvořily požadovanou omezenou plochu. Suspenze byla nejdříve testována na sítu s nejmenšími oky (tj, na sítu kladoucím největší odpor). Pokud uvedená suspenze zanesla při použití io tohoto síta jehlu, byl průchod jehlou uvolněn vytažením pístu z injekční stříkačky, stisknutím pístu v okamžiku, kdy uvedená injekční stříkačka byla nadzvednuta nad síto a protlačením alikvotního podílu suspenze skrz jehlu. Celý proces byl opakován s použitím dalšího síta s většími otvory, a to do okamžiku, kdy suspenze úspěšně prošla okem síta. Všechny testy byly provedeny třikrát.

Pro vyhodnocení dále uvedených nezávislých proměnných byl vytvořen třífaktorový statisticky uspořádaný experiment Box-Behnken, přičemž těmito nezávislými proměnnými byly: velikost oka síta (125, 150 a 180 mikrometrů); vnitřní průměr (ID) jehly (o velikosti 19 G při tenké stěně jehly (TW), 20 G při obvyklé tloušťce stěny jehly (RW) a 22 G pří obvyklé tloušťce stěny jehly (RW), přičemž vnitřní průměr (ID) jehly o velikosti 19 G při tenké stěně jehly (TW) odpovídal vnitřnímu průměru jehly o velikosti 18 G při normální tloušťce stěny jehly); a koncentrace suspenze (0,074 hmotnostního procenta, 0,096 hmotnostního procenta a 0,138 hmotnostního procenta, což odpovídalo dávce mikročástic o velikosti přibližně 300 miligramů zředěné 4 cm³, 3 cm³, respektive 2 cm³ injekčního vehikula).

Při experimentu byl použit následující skórovací systém:

Skóre	Výsledek
0	Zablokovaná jehla
1	Suspenze prošla sítem s oky o velikosti 425 pm
2	Suspenze prošla sítem s oky o velikosti 355 pm
3	Suspenze prošla sítem s oky o velikosti 300 pm
4	Suspenze prošla sítem s oky o velikosti 250 pm
5	Suspenze prošla sítem s oky o velikosti 212 pm

V následující tabulce 1 jsou uvedena jednotlivá skóre zjištěná při sítových testech pro 1 kilogramové a 125gramové šarže a obě testovaná vehikula, a to s použitím uvedeného systému skórová30 ní.

Tabulka 1

Velikost částic vyrobené šarže	Střední hodnota skóre
n	Směs 2 (pžibl. 7 mPa.s (7 OP),	Směs 1 (přibl. 27 mPa.s (27 cP))
Šarže 1 kg
<180 pm	9	2,3	2,3
<125 pm	9	3,4	3,7

-6CZ 301359 B6

Velikost částic vyrobená iarže	Střední hodnota skóre
n	Snás 2 (přibl. 7 nPa.s (7 CP>)	Snás 1 (přibl. 27 nPa.s (27 cP))
Šarže 125 g
<180 pm	6	1,5	2,0
<150 pm	6	3,0	2,8
<125 pm	6	3,0	2,5

Jak je patrné z výsledků v tabulce l, nebyly při uvedených sítových testech zjištěny žádné výrazné rozdíly mezi oběma testovanými vehikuly. Změny koncentrace suspenze a viskozity vehikula nevykázaly rovněž žádný nebo jen velmi malý efekt. V případě l kilogramových šarží byly střední hodnoty skóre pro suspenze obsahující mikročástice o velikosti <180 pm stejné, přestože viskozita injekčního vehikula označeného jako Směs 1 byla přibližně 27 mPa.s (27 centipoise) a viskozita injekčního vehikula označeného jako Směs 2 byla výrazně nižší, tj. přibližně 7 mPa.s (7 centipoise). Střední hodnoty skóre pro druhou 1 kilogramovou šarži a pro ío všechny 125gramové šarže se při použití uvedených dvou injekčních vehikul lišily jen málo (o 0,2 až o 0,5), což bylo znakem toho, že viskozita injekčního vehikula má na střední hodnotu skóre jen malý efekt. Uvedené testy provedené během shora popsané in vitro studie s provedením sítového testu prokázaly, že in vitro injikovatelnost je výrazně ovlivňována morfologií a velikostí dané mikročástice. Velikost jehly měla na střední hodnotu skóre ještě menší efekt.

Jak bude uvedeno podrobněji dále, data získaná při in vivo testech potvrdila shora popsaný efekt morfologie a velikosti mikročástic a koncentrace suspenze, avšak vyvrátila zjištěný efekt viskozity injekčního vehikula. Konkrétně in vivo studie odhalily dramatické zlepšení injikovatelnosti při zvýšení viskozity injekčního vehikula.

Příklad 2

In vivo injikovatelnost

Studie provedená na prasatech

Injikovatelnost mikročástic obsahujících risperidon byla hodnocena u odstavených yorkshirských prasat. Tato studie odhalila, že intramuskulámí (IM) injikovatelnost mikročástic obsahujících risperidon je závislá na viskozitě injekčního vehikula a velikosti mikročástic. Snížení viskozity injekčního vehikula vedlo k vyššímu výskytu poruch injíkovatelnosti kvůli zanášení jehly.

Mikročástice obsahující risperidon byly vyrobeny ve 125gramovém měřítku stejným způsobem jako v příkladu 1. Uvedené mikročástice byly rozděleny podle velikosti na frakci mikročástic o velikosti < 125 mikrometrů a na frakci mikročástic o velikosti < 150 mikrometrů, přičemž toto rozdělení bylo provedeno pomocí standardních testovacích sít používaných v USA, označovaných jako síto číslo 120, respektive 100. Při studii na prasatech byla použita stejná vehikula (Směs 1 a Směs 2) jako při studii popsané v příkladu 1. Při testu byly použity subkutánní jehly o velikosti 19 G při tenké stěně jehly (TW) a délce 3,8 centimetru (1,5 palce) (produkt společnosti Becton-Dickinson Precisionglide®, katalogové číslo 305187) a subkutánní injekční stříkačky o objemu 3 cm³ (produkt společnosti Becton-Dickinson Precisionglide®, katalogové číslo 309585).

-7CZ 301359 B6

Injekční experimenty byly provedeny na samcích a samicích odstavených yokshirských prasat o stár; príbíízně 6 týdnu (jejichž lunotnúst byla 10 az i5 kilugrainů). Zvířaia oyia uspána maiýuii dávkami telazolu a xylazinu a v případě potřeby i pomocí halothanu. Místa podávání injekcí byla před podáním mikročástic oholena a očištěna tamponem napuštěným betadinem.

Injekce do zadních čtvrtin zvířat byly aplikovány do dvouhlavého stehenního svalu v horní části zadní končetiny. Místy injekcí do nohou byly superficiální ohýbače prstů v přední končetině a kraniální holenní svaly na zadních končetinách.

io Mikročástice a injekční vehikula byly ekvilibrovány po dobu alespoň 30 minut na teplotu místnosti. Pomocí 3mililitrové injekční stříkačky opatřené jehlou o délce 3,8 centimetru (1,5 palce) a velikosti 19 G při tenké stěně jehly byl do této injekční stříkačky nabrán předepsaný objem injekčního vehikula a celý tento objem vehikula byl vstríknut do lékovky obsahující shora popsané mikročástice. Uvedené mikročástice byly suspendovány v injekčním vehikulu, a to tak, že daná lékovka byla otočena do horizontální polohy a válena mezi dlaněmi osoby provádějící test. Celý tento postup byl proveden bez odstranění jehly/injekční stříkačky ze septa. Doba potřebná k úplné suspendaci mikročástic činila přibližně 1 minutu.

Suspendované mikročástice byly nabrány do stejné jehly/injekční stříkačky a injikovány praseti.

Po zapíchnutí jehly a před vlastním injikováním suspenze byl píst injekční stříkačky mírně povytáhnut, aby bylo jisté, že se jehla zapíchla do mimosvalového prostoru. Časový interval mezi nasátím suspenze a jejím injikováním byl obvykle menší než 1 minuta. Oblasti, do kterých byla aplikována injekce byly hodnoceny za účelem přesného stanovení místa, kde docházelo k ukládání mikročástic a za účelem stanovení distribuce mikročástic v dané tkáni.

V níže uvedené tabulce 2 je vyjádřen efekt viskozity injekčního vehikula, místa aplikace injekce a koncentrace mikročástic na injikovatelnost dané suspenze. Označením viskozity vehikula „vysoká“ se rozumí vehikulum označené jako Směs 1, jehož složení bylo popsáno výše a jehož viskozita při teplotě 20 °C byla přibližně 27 mPa.s (27 centipoise). Podobně označením viskozity vehikula „nízká“ se rozumí vehikulum označené jako Směs 2, jehož složení bylo popsáno výše a jehož viskozita při teplotě 20 °C byla přibližně 7 mPa.s (7 centipoise). Velikost mikročástic pro výsledky uvedené v tabulce 2 byla 180 mikrometrů.

Tabulka 2

viskozita vehikula	Dávka mikročástic	Objem	Místo	Poměr poruch injikovatalnosti
Vysoká	160 mg	1 ml	zadní čtvrtina	0/10
Vysoká	160 mg	1 ml	noha	1/8
Nízká	160 mg	1 ml	zadní čtvrtina	4/7
Vysoká	320 mg	1 ml	zadní čtvrtina	0/4

Jak je patrné z výsledků v tabulce 2, zvýšený poměr poruch injikovatelnosti byl pozorován v případě použití vehikula o nízké viskozitě (4 poruchy ze 7 injekcí) a v případě, kdy místem aplikace injekce byla noha (1 porucha z 8 injekcí). Uvedené zvýšení poměru poruch injikovatel40 nosti způsobené sníženou viskozitou injekčního vehikula bylo statisticky významné pro 1% úroveň spolehlivosti (Fischerův test přesnosti).

-8CZ 3U1359 B6

V níže uvedené tabulce 3 jsou shrnuty data týkající injikovatelnosti mikročástic rozdělených podle velikosti. V případě, kdy byl systém zatížen snížením viskozity vehikula, byly zaznamenány podobné trendy, přičemž poměr poruch injikovatelnosti byl vyšší v případě frakce mikročástic o velikosti <180 mikrometrů. Co se týče poměru poruch injikovatelnosti, nebyl mezi frakcemi mikročástic o velikosti <125 mikrometrů a o velikosti <150 mikrometrů žádný rozdíl. Data získaná pro suspenze vytvořené s použitím vehikula o nízké viskozitě vykazují statisticky významné rozdíly mezi frakcemi částic o velikosti <180 mikrometrů a o velikosti <150 mikrometrů a mezi frakcemi částic o velikosti <180 mikrometrů a o velikosti <150 mikrometrů pro 1 a 3% úroveň spolehlivosti (Fischerův test přesnosti).

Tabulka 3

Max. velikost částic (μη)	Viskosita vehikula	Objem (ml)	Mláto	Poměr poruch injikova- telnosti	Průměrné % dodané dávky (poruchy injikovatelnosti) ¹
180	Vysoká	2,0	noha	0/5	n/a
150	Vysoká	2,0	noha	0/5	n/a
125	Vysoká	2,0	noha	0/5	n/a

180	Vysoká	1,0	noha	2/4	0
150	Vysoká	1,0	noha	0/4	n/a
125	Vysoká	1,0	noha	0/4	n/a

180	Nízká	2,0	zadní čtvrtina	8/10	33
150	Nízká	2,0	zadní čtvrtina	2/10	18
125	Nízká	2,0	zadní čtvrtina	3/10	80

¹ Průměrná procentická hodnota podané dávky mikročástic před zanesením jehly (hodnota 15 zahrnuje pouze případy, ve kterých došlo k poruše injikovatelnosti)

Uvedená in vivo studie provedená na prasatech prokázala menší poměr poruch injikovatelnosti v případě použití injekčního vehikula o vyšší viskozitě, a to v celém použitém rozsahu velikostí mikročástic. Tuto závislost poměru poruch injikovatelnosti na viskozitě injekčního vehikula nebylo možné na základě výše popsané in vitro testovací studie předpovědět.

Příklad 3

In vivo injikovatelnost

-9CZ 301359 B6

Studie provedená na ovcích

Pro zkoumání in vivo injikovatelnosti jakožto funkce složení a viskozity injekčního vehikula a koncentrace suspenze byla provedena studie na ovcích, jež byla rozdělena na dvě části. V části I uvedené studie byly mikročástice obsahující risperidon připraveny v 1 kilogramovém měřítku, a to postupem popsaným níže v příkladu 7. Šarže mikročástic sloužících jako placebo byla připravena způsobem popsaným v patentu Spojených států amerických US 5 922 253, jehož obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. Uvedené dva typy mikročástic byly studovány při dvou koncentracích suspenzí, které činily 150 miligramů/mililitr a 300 miligramů/io mililitr. Testy injikovatelnosti na zvířatech byly provedeny s použitím injekčních stříkaček o objemu 3 cm³ a jehel o velikosti 22 G při tenké stěně jehly a délce 3,8 centimetru (1,5 palce) (Becton-Dickinson).

V části I studie bylo použito pět injekčních vehikul. Uvedených pět injekčních vehikul bylo připraveno s použitím jedné nebo více z následujících tří směsí sloužících jako injekční vehikula:

Vehikulum A 0,9 % solanky; 0,1 % Tween 20

Vehikulum Β 1,5 % CMC; 30 % sorbitolu; 0,2 % Tween 20

Vehikulum C 3% CMC; 0,1 % Tween 20; 0,9% solanky (ve všech případech se jedna o objemová procenta a zbytek směsí tvoří voda).

Studie byly provedeny na domácích ovcích o hmotnosti přibližně 45 až 68 kilogramů (tj. přibližně 100 až 150 liber). Zvířata byla uspána intramuskulámím podáním telazolu/xylazinu/atropinu, které bylo během injekcí doplněno inhalací isofluoranu (přibližně 1 až 2 objemová procenta v nosném médiu). Před vlastní injekcí byla každému zvířeti vyholena a očištěna alkoholem hřbetní oblast, hýžďová oblast a horní Část nohy. Místa aplikace injekce byla před a během inj i kování dávky mikročástic vizualizována pomocí ultrazvuku (El Medical).

Před suspendací dávky mikročástic byly mikročástice a injekční vehikula ekvilibrována na teplotu místnosti. Pomocí injekční stříkačky o objemu 3 cm³ a jehly o velikosti 22 G při tenké stěně jehly bylo nasáto dané vehikulum, které bylo následně vstříknuto do lékovky obsahující mikročástice. mikročástice obsahující risperidon byly suspendovány v 1 mililitru vehikula na koncentraci přibližně 150 nebo 300 miligramů/mililitr. Mikročástice sloužící jako placebo byly suspendovány v 1 nebo 2 mililitrech vehikula na koncentraci přibližně 150 nebo 300 miligramů/mililitr. Lékovka byla následně přibližně 1 minutu třepána v ruce až do dosažení suspendace mikročástic.

Získaná suspenze byla s použitím stejné jehly nasáta zpět do injekční stříkačky. Zvláštní péče byla věnována tomu, aby z lékovky bylo vysáto maximální možné množství suspenze. Příprava dávkových suspenzí byla prováděna statisticky třemi různými osobami.

Všechny dávky byly do těla zvířete injikovány jedinou osobou téměř okamžitě po jejich přípravě.

Rychlost injikace byla udržována konstantní a činila přibližně 5 až 10 sekund.

Výsledky části I studie jsou shrnuty níže v tabulce 4, Viskozita byla stanovována viskozimetrem Brookfield, model LVT opatřený nástavcem UL. Hustoty byly měřeny jen pro vehikula A, B a C. Hustoty kombinovaných vehikul vytvořených z vehikul A, B a C byly stanoveny interpolací na základě poměru vehikul A, B a C v daném kombinovaném vehikulu.

- 10CZ 301359 B6

Tabulka 4

Vehikulum	Viskosita (mPa.s (cP>>	Hustota (mg/ml)	Koncentrace (mg/ml)²	řoměr poruch injikova- telnosti
Vehikulum A	1,0	1,01	150	8/10
Vehikulum B	24,0 24,0	1,11 1,11	150 300	1/10 0/10
	56,0	1,04	150	0/10
Vehikulum C	56,0	1,04	150	1/10¹
	56,0	1,04	300	0/10
3 díly vehikula B: 1 dílu vehikula A	n,i	1,08	300	0/5
1 díl
vehikula B: 3 dílům vehikula A	2,3	1,03	300	7/10

¹ Mikročástice sloužící jako placebo. Ostatní výsledky se týkají mikročástic obsahujících risperidon.

² miligramy mikrocástic/mililitr ředidla.

Aby bylo možné samostatně posoudit efekt viskozity injekčního vehíkula na injikovatelnost, byly io provedeny další testy injikovatelnosti na ovcích (označované jako část II). Výsledky testů injikovatelnosti v části II jsou uvedeny níže v tabulce 5. Viskozita byla stanovována viskozimetrem

Brookfield, model LVT opatřený nástavcem UL. V části II byla koncentrace suspenze konstantní a činila 300 miligramů/ mililitr. Testy v části II byly provedeny s použitím mikročástic obsahujících risperidon, jež byly připraveny stejným způsobem jako v části I, přičemž při testu byl použit rovněž stejný postup podávání injekcí. Injekčními vehikuly byla v tomto případě shora popsaná injekční vehikula A a C a dále vehikulum vytvořené zředěním vehikula e vehikulem A. Tak například kombinované injekční vehikulum o viskozitě 22,9 mPa.s (22 centipoise) (označované jako ředidlo 1) bylo připraveno smícháním vehikula e s vehikulem A v poměru 1:1.

-11CZ 301359 B6

T„L.JL„ C i αυυιηα j

Vehikulum	Viskozita (mPa.s (cP))	Hustota (mg/ml)	Koncentrace (mg/ml)²	Poměr poruch injikova- telnosti
Vehikulum C	63,8	1,04	300	2/10
Vehikulum C: ředidlo 1 (1:1)	37,6*	1,03	300	2/10
Vehikulum C: vehikulum A (1:1) (ředidlo 1)	22,9	1,03	300	1/10
Ředidlo 1: vehikulum A (1:1) (ředidlo 2)	11,3	1,02	300	5/10
Ředidlo 2: vehikulum A (1:1)		1,01	300	7/10
Vehikulum A	1	1,01	300	10/10

odhad, nedostatečné množství vzorku

Z údajů v tabulkách 4 a 5 jasně vyplývá, že viskozita injekčního vehikula měla efekt na injikovatelnost. Pro dosažení úspěšné injikovatelnosti a medicínsky přijatelného poměru poruch injikovatelnosti bylo nezbytné použít vehikulum o viskozitě přibližně 20 mPa.s (20 centipoise). Při viskozitě rovné nebo menší než přibližně 11 mPa.s (11 centipoise) dochází in vivo k výraznému ío zvýšení poměru poruch injikovatelnosti.

Efekt činidel pro zvýšení hustoty je možné vypozorovat z porovnání poměru poruch injikovatelnosti uvedeného v tabulce 4 pro vehikulum o viskozitě 11,1 mPa.s (I11,1 centipoise) s poměrem poruch injikovatelnosti uvedeným v tabulce 5 pro vehikulum o viskozitě 11,5 mPa.s (11,5 centipoise). Viskozita těchto dvou vehikul je téměř stejná. Nicméně v případě vehikula z tabulky 4 byl zaznamenán poměr poruch injikovatelnosti 0/5, zatímco v případě vehikula z tabulky 5 byl zaznamenán poměr poruch injikovatelnosti 5/10. Vehikulum z tabulky 4 mělo v porovnání s vehikulem z tabulky 5 (1,02 miligramu/mililitr) vyšší hustotu (1,08 miligramu/mililitr). Vehikulum z tabulky 4 obsahovalo činidlo pro zvýšení hustoty, kterým byl sorbitol, zatímco vehikulum z tabulky 5 neobsahovalo žádný sorbitol ani jiné činidlo pro zvýšení hustoty.

Příklad 4

Ex vivo testy injikovatelnosti

- 12CZ 301359 B6

Byly provedeny testy injikovatelnosti s několika injekčními vehikuly, jejichž viskozita byla větší než přibližně 50 mPa.s (tj. přibližně 50 centipoise). Injekční vehikula, jejichž viskozita byla větší než 50mPa.s (50 centipoise), byla smíchána mísícím postupem injekční stříkačka-injekční stříkačka, který je podrobněji popsán v příkladu 5 a při kterém se po suspendaci mikročástic ve vehikulu o viskozitě 50 mPa.s (50 centipoise) do vzniklé suspenze přidává činidlo pro zvýšení suspenze,

Do předem oholené prasečí kůže byly aplikovány subkutánní injekce suspenzí Čistých mikročástic (placebo) PLGA (tj. obsahujících jen kopolymer kyseliny d,l-mléčné a glykolové) o střed10 ním průměru přibližně 50 mikrometrů, přičemž pro přípravu těchto suspenzí byla použita 4 vehikula, jejichž viskozita při teplotě 25 °C v okamžiku vytváření směsí vehikul byla v rozmezí od přibližně 53,1 až >1000 mPa.s (53,1 až >1000 centipoise). Po smíchání byla vehikula před vlastním použitím sterilizována v autoklávu a výsledná viskozita (tj. viskozita kapalné fáze dané injikovatelné suspenze) se změnila o přibližně 5 až 60 procent oproti počáteční nominální hodno15 tě viskozity. Nejvíce viskózní injekční vehikulum bylo přibližně 13krát viskóznější než původní směs o viskozitě 50 mPa.s (50 centipoise). Při tomto ex vivo modelu docházelo se zvyšováním viskozity kapalné fáze injikovatelné suspenze ke snižování poměru poruch injikovatelnosti, a to i v případě, kdy koncentrace mikročástic byla zvýšena ze 175 miligramů/mililítr na 250 miligramů/mililitr, přičemž velikost použité jehly byla 22 G. Maximálního zlepšení injikovatelnosti v tomto koncentračním rozsahu a při použití uvedené velikosti jehly bylo dosaženo s injekčními vehikuly, jejichž viskozita byla přibližně 250 mPa.s (250 centipoise).

Při jiné studii byla hodnocena čtyři injekční vehikula, u kterých byly naměřeny viskozity 53 až 251 mPa.s (53 až 251 centipoise), a to z hlediska subkutánní injikovatelnosti u anestezovaných prasat. Koncentrace mikročástic činily 150 miligramů/mililitr a 190 miligramů/mililítr. Poměr poruch injikovatelnosti byl přímo úměrný koncentraci mikročástic a nepřímo úměrný hodnotě viskozity. Při viskozitě 53 mPa.s (53 centipoise) došlo k poruše injikovatelnosti v přibližně 50 procentech injekcí, zatímco se zvyšující se viskozitou docházelo k poklesu poměru poruch injikovatelnosti. Při nejvyšší viskozitě (251 mPa.s (251 centipoise)) nebyla zaznamenána žádná porucha injikovatelnosti, a to v případě obou koncentrací mikročástic.

Příklad 5

Způsoby přípravy injikovatelných kompozic

V následujícím textu jsou popsány způsoby přípravy injikovatelných kompozic podle předmětného vynálezu. Podle předmětného vynálezu se nejprve mísí mikročástice s injekčním vehikulem o vhodné viskozitě a smáčecích vlastnostech za vzniku homogenní suspenze mono-částic. Poté se mění viskozita kapalné fáze vzniklé suspenze, a to výhodně směrem k vyšším hodnotám, za účelem dosažení takové viskozity, která inhibuje rozdělení suspenze a zanášení jehly za podmínek běžného klinického použití. Při jednom způsobu podle předmětného se suché mikročástice mísí s vodným injekčním vehikulem za vzniku první suspenze. Tato první suspenze se smísí s činidlem pro zvýšení viskozity za vzniku druhé suspenze. Uvedené činidlo pro zvýšení viskozi45 ty zvyšuje viskozitu kapalné fáze této druhé suspenze. Následně se uvedená druhá suspenze injikuje do hostitele.

V následujícím textu bude popsáno jedno provedení výše popsaného způsobu. Suché částice nacházející se v lékovce se smísí svodným injekčním vehikulem, jehož viskozita při teplotě

20 °C je nižší než přibližně 60 mPa.s (60 centipoise), výhodně v rozmezí od přibližně 20 do mPa.s (20 až 50 centipoise). Koncentrace mikročástic ve vzniklé směsi je větší než přibližně 30 miligramů/mililitr, výhodně v rozmezí od přibližně 100 do 400 miligramů mikročástic/mililitr. Uvedená směs se následně míchá až do vytvoření homogenní suspenze. Tato homogenní suspenze se natáhne do první subkutánní injekční stříkačky. První injekční stříkačka se připojí k druhé injekční stříkačce obsahující Činidlo pro zvýšení viskozity. Činidlem pro zvýšení viskozity, které

-13CZ 301359 Bó je vhodné pro použití podle předmětného vynálezu, je sodná sůl karboxymethylcelulózy (CMC), jejíž viskozita při tepiorě 20 C je výhodně v rozmezí od přibližně luGGiiiFa.s du přibližně 2000 mPa.s (od přibližně 1000 do přibližně 2000 centipoise). Na tomto místě je nicméně třeba zmínit, že předmětný vynález není omezen jen na použití karboxymethylcelulózy jakožto činidla pro zvýšení viskozity, ale naopak je možné použít i jiná vhodná činidla pro zvýšení viskozity. Objem přidaného činidla pro zvýšení viskozity činí přibližně 10 až 25 procent z objemu dané suspenze mikročástic.

Uvedená suspenze mikročástic a činidlo pro zvýšení viskozity se smísí za vzniku injikovatelné ío kompozice, a to opakovaným průchodem suspenze mikročástic a činidla pro zvýšení viskozity mezi uvedenou první a uvedenou druhou injekční stříkačkou. Takovýto mísící postup injekční stříkačka-injekční stříkačka byl použit při testech injikovatelnosti popsaných výše v příkladu 4.

Po smíchání s činidlem pro zvýšení viskozity je viskozita kapalné fáze suspenze mikročástic při teplotě 20 °C v rozmezí od přibližně 200 mPa.s (200 centipoise) do přibližně 600 mPa.s (600 centipoise). K injekční stříkačce obsahující vzniklou injikovatelnou kompozici se připojí subkutánní jehla a uvedená injikovatelná kompozice se způsobem, jenž je odborníkovi v oblasti dobře známý, vstříkne do hostitele.

V dalším textu bude popsáno alternativní provedení způsobu podle předmětného vynálezu. Suché mikročástice se smísí s vodným injekčním vehikulem, jehož viskozita při teplotě 20 °C je menší než přibližně 60 mPa.s (60 centipoise). Viskozita kapalné fáze vzniklé suspenze se upraví způsobem, který bude detailněji popsán v dalším textu. Suspenze, jež tvoří injikovatelnou kompozici se natáhne do injekční stříkačky a z této stříkačky se injikuje do hostitele. Ve výhodném povedení se po natažení suspenze do injekční stříkačky mění viskozita kapalné fáze této suspenze.

Podle jednoho aspektu tohoto alternativního provedení způsobu podle předmětného vynálezu se viskozita mění změnou teploty kapalné fáze uvedené inj ikovatelné suspenze. Způsoby a techniky změny viskozity kapaliny pomocí změny teploty uvedené kapaliny jsou odborníkovi v dané oblasti techniky zřejmé. Teplota kapalné fáze dané suspenze se mění až do dosažení požadované viskozity uvedené kapalné fáze. Po této úpravě suspenze obsahuje kapalnou fázi o požadované viskozitě, jež je vhodná pro injikování do hostitele a tvoří tak injikovatelnou kompozici. V tomto okamžiku se uvedená suspenze natáhne do injekční stříkačky a injikuje se do hostitele. V alternativním případě může být uvedená suspenze natažena do injekční stříkačky před provedení změny teploty kapalné fáze suspenze za účelem dosažení požadované viskozity této kapalné fáze. Při tomto provedení může být použito například injekční vehikulum, které obsahuje roztok polymeru, protože viskozita roztoků polymerů je závislá na teplotě. Roztok polymeru je možné použít pro suspendaci mikročástic za podmínek, kdy tento roztok má nízkou viskozitu, což je vhodné pro smočení uvedených mikročástic a pro vytvoření suspenze. Jakmile dojde k suspendaci mikročástic, natáhne se vzniklá suspenze do injekční stříkačky. Poté se teplota suspenze mění za účelem zvýšení viskozity injekčního média, jež tvoři kapalnou fázi uvedené suspenze, a suspenze se zvýšenou viskozitou se injikuje do hostitele.

Podle jednoho aspektu tohoto alternativního provedení způsobu podle předmětného vynálezu se viskozita mění přidáním činidla pro zvýšení viskozity do dané suspenze. Suspenze se natáhne do injekční stříkačky a k suspenzi nacházející se v injekční stříkačce se následně přidává činidlo pro zvýšení viskozity, čímž dochází ke zvýšení viskozity vodného injekčního vehikula, jež tvoří kapalnou fázi uvedené suspenze. Suspenze nyní obsahuje kapalnou fázi o viskozitě, která je vhodná pro injikování do hostitele a tvoří injikovatelnou kompozici. Následně se uvedená suspenze injikuje do hostitele. Ve výhodném provedení se uvedené činidlo pro zvýšení viskozity přidává k suspenzi bezprostředně před injekčním podáním této suspenze hostiteli. Skupina vhodných činidel pro zvýšení viskozity zahrnuje sodnou sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidon (PVP), jako je produkt PLASDONE dostupný od společnosti GAF Chemicals Corp., Wayne, NJ, USA, a hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), jako je produkt Methocel dostupný

-14CZ 301359 B6 od společnosti The Dow Chemical Co., Midland, MI, USA. Avšak, jak je odborníkovi v dané oblasti zřejmé, je možné použít i jiná činidla pro zvýšení viskozity.

Při jiném provedení předmětného vynálezu se injikovatelné kompozice připravují vytvořením mikročástic, které obsahují polymemí pojivo a jejichž střední průměr je alespoň přibližně 10 mikrometru. Střední průměr uvedených mikročástic je výhodně v rozmezí od přibližně 20 mikrometrů do přibližně 150 mikrometrů. Takovéto mikročástice je možné vytvořit níže popsaným způsobem, nebo jakýmkoli jiným vhodným způsobem, jenž je odborníkovi v dané oblasti techniky známý, Dále se při tomto provedení předmětného vynálezu vytváří vodné to injekční vehikulum. Takovéto vodné injekční vehikulum je možné vytvořit níže popsaným způsobem, nebo jakýmkoli jiným vhodným způsobem, jenž je odborníkovi v dané oblasti techniky známý. Uvedené mikročástice se suspendují v uvedeném vodném injekčním vehikulu při koncentraci větší než 30 miligramů/mili)itr za vzniku suspenze, přičemž kapalná fáze uvedené suspenze má při teplotě 20 °C viskozitu alespoň 20 mPa.s (20 centipotse).

Pri jiném provedení předmětného vynálezu se suché mikročástice mísí svodným injekčním vehikulem obsahujícím činidlo pro zvýšení viskozity za vzniku suspenze. Skupina vhodných činidel pro zvýšení viskozity zahrnuje sodnou sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidon (PVP), jako je produkt PLASDONE dostupný od společnosti GAF Chemicals Corp,, Wayne, NJ,

USA, a hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), jako je produkt Methocel dostupný od společnosti The Dow Chemical Co., Midland, MI, USA. Avšak, jak je odborníkovi v dané oblasti zřejmé, je možné použít i jiná činidla pro zvýšení viskozity. Uvedená suspenze se následně rozdělí do lékovek. Obsah této lékovky se lyofilizuje (neboli vakuově suší) za účelem odstranění vody. Před injekčním podáním se obsah lékovek rekonstituuje ve sterilní vodě vhodné pro injekč25 ní podávání, jejíž množství je dostatečné pro dosažení požadované viskozity kapalné fáze takto rekonstituované injikovatelné suspenze. Ve výhodném provedení se obsah lékovek rekonstituuje takovým množstvím sterilní vody vhodné pro injekční podávání, které je dostatečné pro dosažení takové viskozity kapalné fáze dané injikovatelné suspenze, která zajišťuje injikovatelnost uvedené kompozice pomocí jehly o velikosti v rozmezí od 18 do 22 G.

Příklad 6

Injikovatelné kompozice

V tomto příkladu jsou podrobně popsány injikovatelné kompozice podle předmětného vynálezu. Injikovatelné kompozice podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro injekční podávání jehlou do hostitele. Podle jednoho provedení zahrnují uvedené injikovatelné kompozice mikročástice suspendované ve vodném injekčním vehikulu. Uvedené mikročástice mají výhodně střední průměr od alespoň přibližně 10 mikrometrů do přibližně 250 mikrometrů, výhodněji pak v rozmezí od přibližně 20 mikrometrů do přibližně 150 mikrometrů. Nicméně je třeba brát v úvahu, že rozsah tohoto vynálezu není omezen jen na použití mikročástic o tomto rozsahu velikostí, ale že podle tohoto vynálezu mohou být naopak použity i menší nebo větší mikročástice.

Uvedené mikročástice výhodně zahrnují polymemí pojivo. Skupina vhodných polymemích pojivových materiálů zahrnuje polymemí kyselinu glykolovou, polymemí kyselinu d,l-mléčnou, polymemí kyselinu l-mléčnou, kopolymery předcházejících sloučenin, polymemí alifatické karboxylové kyseliny, kopolyoxaláty, polykaprolakton, polydioxanon, polyorthokarbonáty, polyacetaly, kopolymer kyseliny mléčné a kaprolaktonu, polyorthoestery, kopolymer kyseliny glykolové a kaprolaktonu, polyanhydridy, polyfosfaziny, albumin, kasein a vosky. Kopolymer kyseliny d,l-mléčné a kyseliny glykolové je komerčně dostupný od společnosti Alkermers, lne. (Blue Ash, OH, USA). Vhodným produktem, který je komerčně dostupný od společnosti Alkermers, lne. je kopolymer kyseliny d,l-mléčné a kyseliny glykolové v molámím poměru 50:50, jenž je známý pod označením MEDISORB® 5050 DL. Tento produkt obsahuje

50 molámích procent laktidu a 50 molámích procent glykolidu. Dalšími produkty, které jsou

- 15CZ 301359 B6 vhodné pro použití podle tohoto vynálezu, jsou MEDISORB* 6535 DL, 7525 DL, 8515 DL a puÍyinenn kyseiina dj-miéčná (MEDiSORB'® i00 DL). Kopoiymery kyseiiny a,i-miéčné a kyseliny glykolové jsou komerčně dostupné rovněž od společnosti Boehringer Ingelheim (SRN) pod označením Resomer®, jako je například PLGA v molámím poměru 50:50 (Resomer®

RG 502), PLGA v molámím poměru 75:25 (Resomer® RG 752) a dJ-PLA (Resomer® RG 206), a od společnosti Birmingham Polymers (Birmingham, Alabama, USA). Tyto kopolymery jsou dostupné v širokém rozmezí hmotnostně středních, respektive číselně středních molekulových hmotností a vzájemných molámích poměrech kyseliny mléčné a glykolové.

io Jedním typem mikročástic vhodných pro použití podle tohoto vynálezu jsou mikročástice s trvalým uvolňováním, jež jsou biologicky odbouratelné. Avšak odborníkovi se zkušenostmi v oboru je zřejmé, že tento vynález není omezen jen na použití biologicky odbouratelných nebo jiných mikročástic s trvalým uvolňováním. Jak je odborníkovi v oboru zřejmé, určitou důležitost má molekulová hmotnost uvedeného polymerního pojivového materiálu, jenž se používá pro přípra15 vu biologicky odbouratelných mikročástic. Tato molekulová hmotnost by měla být dostatečně vysoká na to, aby umožnila vytvoření vyhovujících polymemích povlaků, tzn. že daný polymer by měl mít schopnost vytvářet kvalitní film. V obvyklém případě se hodnota molekulové hmotnosti, která je dostatečná pro splnění uvedeného cíle, pohybuje v rozmezí od 5000 do 500 000, výhodně pak činí přibližně 150 000. Avšak protože vlastnosti uvedeného filmu jsou částečně závislé rovněž na konkrétně použitém polymemím pojivovém materiálu, je velmi obtížné obecně specifikovat vhodné rozmezí molekulových hmotností pro všechny polymery. Molekulová hmotnost polymeru je rovněž důležitá z hlediska jejího vlivu na rychlost biologického odbourávání daného polymeru. V případě difúzního mechanismu uvolňování léčiva by daný polymer měl zůstat nedotčen až do uvolnění veškerého léčiva z mikročástice a teprve potom by mělo dojít k jeho biologickému odbourání. Léčivo se však může uvolňovat z mikročástic současně s tím, jak dochází k biologickému narušování polymerního pojívá. Vhodným výběrem polymemích materiálů je možné vytvořit mikročásticové farmaceutické prostředky, ve kterých výsledné mikročástice uvolňují léčivo jak difúzním mechanismem, tak v průběhu biologického odbourávání daného polymeru. Této vlastnosti je možné využít ve farmaceutických prostředcích s vícefázo30 vým uvolňováním léčiva.

Mikročástice podle tohoto vynálezu mohou obsahovat aktivní činidlo nebo jiný druh látky, která se uvolňuje z mikročástic do hostitele. Skupina takovýchto aktivních činidel může zahrnovat 1,2-benzazoly, konkrétněji 3—piperidinyl substituované 1,2-benzisoxazoly a 1,2-benziso35 thiazoly. Nej výhodnějšími aktivními činidly tohoto typu jsou 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzÍsoxazol-3-yl)-Í-píperidÍnyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrÍmidin^lon (risperidon) a 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazoI-3-yl)-l“pÍperidinyI]ethyl]-6,7,8,9~tetrahydro-9-hydroxy-2-methyMH-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-4-on (9-hydroxyrisperidon) a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Nej výhodnějším aktivním činidlem podle tohoto vynálezu je rispe40 ridon (přičemž v tomto výrazu jsou pro účely tohoto textu zahrnuty i všechny jeho farmaceuticky přijatelné soli). Risperidon je možné připravit postupem popsaným v patentu Spojených států amerických US 4 804 663, jehož obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. 9Hydroxyrisperidon je možné připravit postupem popsaným v patentu Spojených států amerických US 5 158 952, jehož obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.

Skupina dalších vhodných aktivních činidel zahrnuje nesteroidní antikoncepční léčiva; parasympatomimetická léčiva; psychoterapeutická léčiva; uklidňující léky; látky snižující překrvení; sedativní hypnotika; steroidy; sulfonamidy; sympatomimetická činidla; vakcíny; vitamíny; antimalarika; léčiva proti migréně; léčiva proti Parkinsonově nemoci, jako je L-dopa; antispasmo50 dika; anticholinergická léčiva (např. oxybutynin); antitusika; bronchodilatátory; kardiovaskulární léčiva, jako jsou koronární vazodilatátory a nitroglycerin; alkaloidy; analgetika; narkotika, jako je kodein, dihydrokodienon, meperidin, morfin apod.; nenarkotika, jako jsou salycyláty, aspirin, acetaminofen, d-propoxyfen apod.; antagonisty opioidního receptoru, jako je naltrexon a naloxon; antibiotika, jako je gentamycin, tetracyklín a penicilíny; léčiva proti rakovině; látky proti křečím; antiemetika; antihistaminy; protizánětlivá léčiva, jako jsou hormonální léčiva, hydro-16CZ 301359 B6 kortizon, prednizolon, prednizon, nehormonální léčiva, allupurinol, indomethacin, fenylbutazon apod.; prostaglandiny a cytotoxika.

Jako další příklady vhodných biologicky aktivních činidel je možné uvést peptidy a proteiny, jejich analogy, muteiny a aktivní fragmenty, imunoglobuliny, protilátky, cytokininy (např. lymfokiníny, monokininy, chemokininy), koagulační faktory, hemopoietické faktory, interleukininy (IL-2, IL-3, IL-4, IL—6), interferony (β-IFN, α-IFN a γ-IFN), erytropoietin, nukleázy, faktor nádorové nekrózy, faktory stimulující střevo (např. GCFS, GM-CSF, MCSF), inzulín, enzymy (jako je např. peroxiddismutasa, aktivátor tkáňového plasminogenu), látky potlačující růst nádoío rů, krevní bílkoviny, hormony a analogy hormonů (jako je např. růstový hormon, adrenokortikotropní hormon a luteinizační hormon uvolňující hormon (LHRH)), vakcíny (jako jsou např. nádorové, bakteriální a virové antigeny); somastatin; antigeny; koagulační faktory; růstové faktory (jako je např. nervový růstový faktor, růstový faktor inzulínového typu); proteinové inhibitory, proteinové antagonisty a proteinové agonisty; nukleové kyseliny, jako jsou antisense sloučeniny;

oligonukleotidy a ribozymy. Skupina činidel o malé molekulové hmotnosti, jež jsou vhodná pro použití podle tohoto vynálezu, zahrnuje protinádorová léčiva, jako je hydrochlorid bleomycinu, karboplatina, methotrexát a adriamycin; antipyretika a analgetika; antitusika a expektorans, jako je hydrochlorid efedrinu, hydrochlorid methylefedrinu, hydrochlorid skupinu a fosfát kodeinu; sedativa, jako je hydrochlorid chlorpromazinu, hydrochlorid prochlorperazinu a sulfát atropinu;

látky pro uvolnění svalů, jako je chlorid tubokurarinu; antiepileptika, jako je sodná sůl fenytoinu a ethosuximid; léčiva proti vředům, jako je metoklopramid; antidepresiva, jako je klomipramin; antialergika, jako je difenhydramin; kardiotonika, jako je theofílol; antiarytmika, jako je hydrochlorid propranololu; vazodilatátory, jako je hydrochlorid diltiazemu a bamethansulfát; hypotenzivní diuretika, jako je pentolinium a hydrochlorid ekarazínu; antidiuretika, jako je metformin;

antikoagulanty, jako je citrát sodný a heparin; hemostatika, jako je trombin, sodná sůl hydrogensířičitanu menadionu a acetomenafton; léčiva proti tuberkulóze, jako je isoniazid a ethanbutol; hormony, jako je sodná sůl fosfátu prednisolonu a methímazol.

Uvedené mikročástice mohou být smíchány za vzniku směsí mikročástic o různé velikosti nebo různého typu. Avšak na tomto místě je třeba zmínit, že předmětný vynález není omezen jen na použití biologicky odbouratelných nebo jiných typů mikročástic, které obsahují aktivní Činidlo. Při jednom provedení tohoto vynálezu se mikročástice mísí tak, že zajišťují podání aktivního činidla pacientovi vícefázovým způsobem a/nebo se spolu mísí tak, že zajišťují podání různých aktivních činidel v různých časech, nebo zajišťují podání směsi různých aktivních Činidel ve stej35 něm čase. Tak je například možné sekundární antibiotika, vakcíny nebo jakékoli požadované aktivní činidlo, a to buď ve formě mikročástice, nebo v běžné, neenkapsulované formě, smísit s primárním aktivním činidlem a podat pacientovi.

Mikročástice podle tohoto vynálezu se výhodně suspendují v injekčním vehikulu při koncentraci větší než přibližně 30 miligramů/mililitr. Při jednom provedení tohoto vynálezu se mikročástice suspendují při koncentraci v rozmezí od přibližně 150 miligramů/mililitr do přibližně 300 miligramů/mililitr. Při jiném provedení předmětného vynálezu se uvedené mikročástice suspendují při koncentraci v rozmezí od přibližně 100 miligramů/mililitr do přibližně 400 miligramů/mililitr. Avšak rozsah tohoto vynálezu není nijak omezen koncentrací suspendovaných mikročástic.

Viskozita vodného injekčního vehikula podle tohoto vynálezu při teplotě 20 °C je výhodně alespoň 20 mPa.s (20 centipoise). Podle jednoho provedení je viskozita uvedeného injekčního vehikula při teplotě 20 °C větší než 50 mPa.s (50 centipoise) a menší než 60 mPa.s (60 centipoise). Viskozita injekčního vehikula výhodně zajišťuje injikovatelnost dané kompozice jehlou o veli50 kosti v rozmezí od 18 do 22 G. Jak je odborníkovi v dané oblasti techniky známo, jehla o velikostí 18 G s obvyklou tloušťkou stěny má nominální vnitřní průměr 0,084 centimetru (0,033 palce) a jehla o velikosti 22 G s obvyklou tloušťkou stěny má nominální vnitrní průměr 0,041 centimetru (0,016 palce).

- 17CZ 301359 B6

Injekční vehikulum podle tohoto vynálezu může zahrnovat činidlo pro zvýšení viskozity. Výhodným cm.íď.cm pro zvýšení ViSkCZíty pro použití podiv přcdiiiěíiiviiu vynáiezu je souiiá sůi karboxymethylcelulózy, avšak je možné použít i jiná činidla pro zvýšení viskozity. Uvedené injekční vehikulum může rovněž zahrnovat činidlo pro zvýšení hustoty. Výhodným činidlem pro zvýšení hustoty pro použití podle tohoto vynálezu je sorbitol, avšak je možné použít i jiná činidla pro zvýšení hustoty. Dále může injekční vehikulum podle vynálezu zahrnovat činidlo pro úpravu tonicity, které slouží pro předejití problémům s toxicitou a pro zlepšeni biokompatibility. Výhodným činidlem pro úpravu tonicity je chlorid sodný, avšak je možné použít i jiná činidla pro úpravu tonicity.

Injekční vehikulum podle předmětného vynálezu může zahrnovat i smáčecí činidlo, které zajišťuje úplné smočení mikročástic tímto injekčním vehikulem. Skupina výhodných smáčecích činidel zahrnuje polysorbát 20 (Tween 20), polysorbát 40 (Tween 40) a polysorbát 80 (Tween 80).

Jedním z výhodných injekčních vehikul podle tohoto vynálezu je vodné injekční vehikulum, které zahrnuje 1,5 objemového procenta sodné soli karboxymethylcelulózy, 30 objemových procent sorbitolu a 0,2 objemového procenta polysorbátu 20, přičemž zbývající podíl je tvořen vodou. Dalším výhodným injekčním vehikulem podle tohoto vynálezu je vodné injekční vehikulum, které zahrnuje 3 objemová procenta sodné soli karboxymethylcelulózy, 0,9 objemového procenta solanky a 0,1 objemového procenta polysorbátu 20, přičemž zbývající podíl je tvořen vodou.

Příklad 7

Způsob přípravy mikročástic v měřítku 1 kilogram

V tomto příkladu je popsán způsob přípravy mikročástic obsahujících risperidon jakožto aktivní činidlo. Následující způsob přípravy mikročástic v měřítku 1 kilogram (s použitím 400 gramů aktivního činidla a 600 gramů polymeru) slouží pro přípravu mikročástic obsahujících teoreticky 40 hmotnostních procent léčiva. Skutečná koncentrace léčiva v mikročásticích získaných níže popsaným způsobem činí od přibližně 35 hmotnostních procent do přibližně 39 hmotnostních procent.

Nejprve se připraví roztok léčiva, a to rozpuštěním 400 gramů risperidonu (Janssen Pharmaceutica, Beerse, Belgie) ve 1 267 gramech benzylalkoholu za vzniku roztoku obsahujícího 24 hmotnostních procent léčiva. Rozpuštěním 600 gramů polymeru MEDISORB® 7525 DL (Alkermers lne., Blue Ash, OH, USA) ve 3000 gramů ethylacetátu se připraví roztok polymeru obsahující 16,7 hmotnostního procenta polymeru. Uvedený roztok léčiva a roztok polymeru se spolu smísí za vzniku první, diskontinuální fáze.

Druhá, kontinuální fáze se připraví tak, že se nejprve připraví 30 litrů roztoku obsahujícího 1 hmotnostní procento PVA, ve kterém PVA slouží jako emulgační činidlo. K tomuto roztoku se přidá 2086 gramů ethylacetátu za vzniku roztoku obsahujícího 6,5 hmotnostního procenta ethyl45 acetátu.

Tyto dvě fáze se spolu smísí, a to s použitím statického mísíce, jako je statický mísič Kenics o průměru 1,27 centimetru (1/2 palce) od společnosti Chemineer, lne., North Andover, MA, USA. Celková rychlost toku 3 litry/minutu obvykle vede ke vzniku mikročástic o středním prů50 měru v rozmezí od přibližně 80 mikrometrů do 90 mikrometrů, objemový poměr kontinuální fáze ku diskontinuální fázi je 5:1. Délka uvedeného statického mísiče se může pohybovat od přibližně 22,9 centimetru (přibližně 9 palců) do přibližně 223,5 centimetru (přibližně 88 palců). Použití statických mísičů, které jsou větší než přibližně 121,9 centimetru (přibližně 48 palců) vede k větším procentickým výtěžkům mikročástic o velikosti v rozmezí od 25 mikrometrů do 150 mikrometrů.

- 18CZ 3(11359 B6

Jako kapalina pro rychlé schlazení směsi slouží 2,5procentní (obj. %) roztok ethylacetátu a vody vhodné pro injekční podávání o teplotě 5 až 10 °C. Objem uvedené kapaliny pro rychlé schlazení směsi je 0,25 litru na gram směsi. Stupeň rychlého schlazení směsi se provádí v chladicí nádrži po dobu více než přibližně 4 hodin a za neustálého míchání vzniklých mikročástic.

Po dokončení uvedeného stupně rychlého ochlazení směsi se vzniklé mikročástice přenášejí do sběrného zařízení, ve kterém dochází k odstranění vody a sušení, mikročástice se propláchnou 17 litry 25procentního roztoku ethanolu (tj. směsi ethanolu a vody obsahující 25 objemových procent ethanolu) o teplotě přibližně 5 °C. Následně se mikročástice suší a resuspendují v resusio pendační nádrži, a to pomocí 25procentního roztoku ethanolu (extrakčního média), jehož teplota je udržována na teplotě nižší, než je teplota skelného přechodu (Tg) mikročástic. Poté se mikročástice přenášejí zpět do chladicí nádrže, kde se alespoň 6 hodin promývají jiným podílem extrakčního média (25procentním roztokem ethanolu), jehož teplota je udržována na teplotě vyšší, než je teplota skelného přechodu (T_g) mikročástic. Teplota skelného přechodu (T_p) míkro15 částic je přibližně 18°C (tzn., že odpovídá přibližně teplotě místnosti) a teplota uvedeného extrakčního média v chladicí lázni je vyšší než přibližně 18 °C, výhodně 25 ± 1 °C.

Následně se mikročástice přenášejí zpět do sběrného zařízení, kde jsou zbavovány vody a usušeny. Toto konečné sušení se provádí po dobu více než přibližně 16 hodin.

Ačkoli byla v předcházejícím textu popsána různá provedení tohoto vynálezu, je třeba mít na zřeteli, že popis těchto provedení sloužil jen jako příklad a nijak neomezuje rozsah tohoto vynálezu. Předmětný vynález není omezen na použití injikovatelných suspenzí mikročástic s řízeným uvolňováním, ani není omezen na použití konkrétního aktivního činidla, polymeru nebo rozpouštědla, ani velikostí výrobní šarže. Rozsah tohoto vynálezu tedy není omezen žádným zvýše popsaných příkladů provedení tohoto vynálezu, ale je definován následujícími patentovými nároky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

35 1. Kompozice vhodná pro injekční podávání hostiteli pomocí jehly o průměru 0,644 až

1,024mm (18 až 22gauge), vyznačující se tím, že zahrnuje suspenzi mikročástic obsahující aktivní látku dispergovanou nebo rozpuštěnou v polymemím pojivu ve vodném injekčním vehikulu, přičemž uvedené mikročástice jsou suspendované v uvedeném injekčním vehikulu v koncentraci od 150 do 300 mg/ml za vzniku suspenze, přičemž kapalná fáze uvedené

40 suspenze má viskozitu při teplotě 20 °C alespoň 20 mPa.s (20 centipoise), přičemž uvedené polymemí pojivo je vybrané ze skupiny zahrnující polymemí kyselinu glykolovou, polymemí kyselinu d,l-mléčnou, polymemí kyselinu 1-mléčnou, kopolymery předcházejících sloučenin, polymemí alifatické karboxyiové kyseliny, kopolyoxaláty, polykaprolakton, polydioxanon, polyorthokarbonáty, polyacetaly, kopolymer kyseliny mléčné a kaprolaktonu, polyorthoestery, kopo45 lymer kyseliny glykolové a kaprolaktonu, polyanhydridy, polyfosfaziny, albumin, kasein a vosky, přičemž uvedené vodné injekční vehikulum zahrnuje (i) činidlo pro zvýšení viskozity vybrané ze sodné soli karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidonu a hydroxypropylmethylcelulózy, (ii) činidlo pro úpravu tonicity zahrnující chlorid sodný a (iii) smáčecí činidlo vybrané z polysorbátu 20, polysorbátu 40 a polysorbátu 80.
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené injekční vehikulum zahrnuje činidlo pro zvýšení hustoty.
3. Kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedené činidlo pro zvýšení

55 hustoty zahrnuje sorbitol.

- 19CZ 31Π359 B6
4. Kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že viskozita uvedené kapalné fáze uvedené suspenze při teplotě 20 °C je vyšší než 50 »iPa.s (50 centipoise) a nižší než 60 mPa.s (60 centipoise).
5 5. Kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že uvedené injekční vehikulum zahrnuje 1,5 obj. % sodné soli karboxymethylcelulózy, 30 obj. % sorbitolu a 0,2 obj. % polysorbátu 20 a zbytek tvoří voda.
6. Kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že io uvedené injekční vehikulum zahrnuje 3 obj. % sodné soli karboxymethylcelulózy, 0,9 obj. % solného roztoku a 0,1 obj. % polysorbátu 20 a zbytek tvoří voda.
7. Kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že uvedená aktivní látka je vybraná ze skupiny zahrnující risperidon, 9-hydroxyrisperidon ajejich

15 farmaceuticky přijatelné soli.
8. Kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že uvedeným polymemím pojivém je kopolymer kyseliny d, 1-m léčné a glykolové, ve kterém molární poměr kyseliny mléčné ku kyselině glykolovéje v rozmezí od 85:15 do 50:50.
9. Kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že uvedený střední průměr uvedených mikročástic je alespoň 10 pm.
10. Kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že

25 vážený střední průměr uvedených mikročástic je nižší než 250 pm.
11. Kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že vážený střední průměr uvedených mikročástic je v rozmezí od 20 do 150 pm.

30
12. Způsob výroby kompozice vhodné pro injekční podávání hostiteli pomocí jehly o průměru

0,644 až 1,024 mm( 18 až 22 gauge), vyznačující se t í m, že zahrnuje:

(a) poskytnutí mikročástic obsahujících aktivní látku, dispergovaných nebo rozpuštěných v polymemím pojívu;

(b) poskytnutí vodného injekčního vehikula, které má viskozitu při teplotě 20 °C alespoň

35 20 mPa.s (20 centipoise); a (c) suspendaci mikročástic v uvedeném injekčním vehikulu v koncentraci od 150 do 300 mg/ml za vzniku suspenze, přičemž kapalná fáze uvedené suspenze má viskozitu při teplotě 20 °C alespoň 20 mPa.s (20 centipoise), přičemž uvedené polymemí pojivo je vybrané ze skupiny zahrnující polymemí kyselinu glykolovou, polymemí kyselinu d,1-m léčnou, polymemí

40 kyselinu 1-mléčnou, kopolymery předcházejících sloučenin, polymemí alifatické karboxylové kyseliny, kopolyoxaláty, polykaprolakton, polydioxanon, polyorthokarbonáty, pólyacetaly, kopolymer kyseliny mléčné a kaprolaktonu, polyorthoestery, kopolymer kyseliny glykolové a kaprolaktonu, polyanhydridy, polyfosfaziny, albumin, kasem a vosky, přičemž uvedené vodné injekční vehikulum zahrnuje (i) činidlo pro zvýšení viskozity vybrané ze

45 sodné soli karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidonu a hydroxypropylmethylcelulózy, (ii) činidlo pro úpravu tonicity zahrnující chlorid sodný a (ίΐί) smáčecí činidlo vybrané z polysorbátu 20, polysorbátu 40 a polysorbátu 80.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedené mikročástice dále

50 zahrnují aktivní látku enkapsulovanou v uvedeném polymemím pojivu.

í 4. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že uvedená aktivní látka je vybraná ze skupiny zahrnující risperidon, 9-hydroxyrisperidon ajejich farmaceuticky přijatelné soli.

-20JUIJDV BO
15. Způsob podle kteréhokoli z nároků 12, 13 nebo 14, vyznačující se tím, že uvedeným polymemím pojivém je kopolymer kyseliny d,l-mléčné a glykolové, ve kterém molámí poměr kyseliny mléčné ku kyselině glykolové je v rozmezí od 85:15 do 50:50.
16. Použití kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 pro výrobu léčiva pro injekční podávání hostiteli pomocí jehly o průměru 0,644 až 1,024 mm(18 až 22 gauge).