BRPI0111060B1

BRPI0111060B1 - Composição adequada para injeção através de uma agulha em um hospedeiro e métodos para sua preparação

Info

Publication number: BRPI0111060B1
Application number: BRPI0111060-8A
Authority: BR
Inventors: J. Michael Ramstack; M. Gary I. Riley; Stephen E. Zale; Joyce M. Hotz; OluFunmi L. Johnson
Original assignee: Alkermes Pharma Ireland Limited; Alkermes Controlled Therapeutics Inc.
Priority date: 2000-05-25
Filing date: 2001-04-19
Publication date: 2019-04-16
Also published as: AU5546301A; ATE363891T1; KR100810480B1; NZ522335A; EP3095442B1; HU228587B1; US20080044485A1; JP4502355B2; CY1117734T1; US20100303900A1; HK1056321A1; CZ301359B6; DE60128798D1; IL152767A0; NO334660B1; US7371406B2; EP1754469B1; US20080044478A1; CA2406536A1; BR0111060A

Abstract

"preparação de suspensões injetáveis tendo injetabilidade aperfeiçoada". a invenção refere-se a composições injetáveis tendo injetabilidade aperfeiçoada. as composições injetáveis incluem micropartículas em um veículo aquoso para injeção tendo uma viscosidade de pelo menos 20 cp a 20 <198>c. a viscosidade aumentada do veículo para injeção que constitui a fase fluida da suspensão reduz significativamente as falhas de injetabilidade in vivo. as composições injetáveis podem ser feitas através de mistura de micropartículas secas com um veículo aquoso para injeção a fim de formar uma suspensão e, então, mistura a suspensão com um agente para intensificação de viscosidade a fim de aumentar a viscosidade da fase fluida da suspensão até o nível desejado para injetabilidade aperfeiçoada.

Description

A presente invenção refere-se à preparação de composições injetáveis. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a suspensões injetáveis tendo injetabilidade aperfeiçoada e a métodos para a preparação de tais suspensões injetáveis.

Técnica Relacionada

Suspensões injetáveis são sistemas heterogêneos que consistem tipicamente em uma fase sólida dispersa em uma fase líquida, a fase líquida sendo aquosa ou não aquosa. Para serem eficazes e farmaceuticamente aceitáveis, as suspensões injetáveis deverão ser, de preferência: estéreis; estáveis; passíveis de ressuspensão; fluidas na seringa; injetáveis; isotônicas; e não irritantes. As características precedentes resultam nos requisitos de fabricação, armazenamento e uso que tornam as suspensões injetáveis uma das formas de dosagem mais difíceis de desenvolver.

As suspensões injetáveis são composições parenterais pelo fato de que elas são introduzidas em um organismo ou hospedeiro por outro meio que não o trato gastrointestinal. Particularmente, as suspensões injetáveis são introduzidas em um hospedeiro por meio de injeção subcutânea (SC) ou intramuscular (IM). As suspensões injetáveis podem ser formuladas como injeção pronta-para-uso ou requerem uma etapa de reconstituição antes de uso. As suspensões injetáveis contêm, tipicamente, entre 0,5% e 5,0% de sólidos, com um tamanho de partícula de menos do que 5 pm para administração IM ou SC. As suspensões parenterais são frequentemente administradas através de agulhas de cerca de 12,7 a 50,8 mm (0,5 pol a 2 pol) de comprimento, com calibre de 19 a 22 , com um diâmetro interno na faixa de 700 a 400 mícrons, respectivamente.

Para desenvolver uma suspensão injetável eficaz e farmaceuticamente aceitável, uma série de características deve ser avaliada. Essas

2/31 características incluem fluidez em uma seringa, injetabilidade, obstrução, capacidade de ressuspensão e viscosidade. Como será prontamente evidente para aqueles versados na técnica, outras características e fatores deverão ser considerados no desenvolvimento de uma suspensão injetável (veja, por exemplo, Floyd, A.G. e Jain, S., Injectable Emulsions and Suspensions, Capítulo 7 em Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems Vol. 2, editado por Lieberman, H.A., Rieger, M.M. e Banker, G.S., Marcei Dekker, New York (1996), a totalidade do qual é incorporada aqui por referência e referida aqui como o Capítulo de Floyd e outros).

A fluidez em uma seringa descreve a capacidade de uma suspensão injetável de passar rapidamente através de uma agulha hipodérmica quando de transferência a partir de um frasco antes de injeção. Ela inclui características tais como facilidade de extração, tendências de obstrução e formação de espuma e precisão das medições de dose. Conforme descrito no Capítulo de Floyd e outros, o aumento na viscosidade, densidade, tamanho de partícula e concentração de sólidos na suspensão impedem a fluidez em uma seringa das suspensões.

Injetabilidade refere-se ao desempenho da suspensão durante injeção. A injetabilidade inclui fatores tais como pressão ou força requerida para injeção, uniformidade de fluxo, qualidades de aspiração e isenção de obstruções.

Obstrução refere-se ao bloqueio das agulhas da seringa quando de administração de uma suspensão. Ela pode ocorrer em virtude de um grande tamanho de partícula ou um agregado que bloqueia o lúmen da agulha devido ao efeito de ligação em ponte das partículas. A obstrução em ou próxima da extremidade da agulha pode ser causada por restrições ao fluxo da suspensão. Isso pode envolver uma série de fatores tais como o veículo para injeção, umedecimento das partículas, tamanho e distribuição de partícula, formato da partícula, viscosidade e características de fluxo da suspensão.

Capacidade de ressuspensão descreve a capacidade da suspensão de se dispersar uniformemente com agitação mínima após ela ter

3/31 descansado durante algum tempo. A capacidade de ressuspensão pode ser um problema com relação a suspensões que sofrem caking” quando descansando em virtude de assentamento das partículas desfloculadas. Caking refere-se a um processo pelo qual as partículas sofrem desenvolvimento e fusão a fim de formar uma massa não dispersível de material.

Viscosidade descreve a resistência que um sistema líquido oferece ao fluxo quando ele é submetido a uma tensão por cisalhamento aplicada. Um sistema mais viscoso requer uma força ou tensão maior para torná-lo fluido na mesma taxa que um sistema menos viscoso. Um sistema líquido exibirá ou fluxo Newtoniano ou não Newtoniano baseado em um aumento linear ou não linear, respectivamente, na taxa de cisalhamento com a tensão de cisalhamento. Veículos estruturados usados em suspensões exibem fluxo não Newtoniano e são, tipicamente, plásticos, pseudoplásticos ou de cisalhamento- afinamento- com alguma tixotropia (exibindo uma diminuição na viscosidade com um aumento na taxa de cisalhamento).

No projeto de veículos para injeção, intensificadores de viscosidade são adicionados de forma a retardar o assentamento das partículas no frasco e na seringa. Contudo, a viscosidade é tipicamente mantida baixa, de forma a facilitar a mistura, ressuspensão das partículas com o veículo e tornar a suspensão mais fácil de injetar (isto é, baixa força sobre o êmbolo da seringa). Por exemplo, Lupron Depot da TAP Pharmaceuticals (tamanho médio de partícula de aproximadamente 8 pm), utiliza um veículo para injeção com uma viscosidade de aproximadamente 5,4 cp. A fase fluida de uma suspensão de Decapeptila da DebioPharm (tamanho médio de partícula de aproximadamente 40 pm), quando preparada conforme orientado, tem uma viscosidade de aproximadamente 19,7 cp. Suspensões parenterais convencionais são diluídas, com limitações com relação à viscosidade em virtude das limitações quanto à capacidade de fluxo em uma seringa e injetabilidade. Veja, por exemplo, o Capítulo de Floyd e outros, observado acima.

Composições injetáveis contendo preparações de micropartículas são particularmente suscetíveis a problemas de injetabilidade. Suspensões em micropartículas podem conter 10-15% de sólidos, quando compa4/31 rado a 0,5-5% de sólidos em outros tipos de suspensões injetáveis. Micropartículas, particularmente micropartículas com liberação controlada contendo um agente ativo ou outro tipo de substância a ser liberada, oscilam em tamanho até cerca de 250 pm, quando comparado ao tamanho de partícula de menos do que 5 pm recomendado para administração IM ou SC. A maior concentração de sólidos, bem como o maior tamanho da partícula sólida, torna mais difícil injetar com sucesso suspensões em micropartículas. isso é particularmente verdadeiro uma vez que também é desejado injetar as suspensões em micropartículas usando-se uma agulha tão pequena quanto possível a fim de minimizar o desconforto ao paciente.

Assim, existe uma necessidade na técnica por uma composição injetável com injetabilidade aperfeiçoada. Existe uma necessidade particular na técnica por uma composição injetável que resolve os problemas de injetabilidade associados às suspensões em micropartícula. A presente invenção, a descrição da qual é completamente apresentada abaixo, resolve a necessidade na técnica por tais composições injetáveis.

Sumário da Invenção

A presente invenção refere-se a composições injetáveis tendo injetabilidade aperfeiçoada e a métodos para a preparação de tais composições injetáveis. Em um aspecto da invenção, uma composição adequada para injeção através de uma agulha em um hospedeiro é proporcionada. A composição compreende micropartículas tendo um aglutinante polimérico, com um diâmetro médio em massa de pelo menos cerca de 10 pm. A composição também inclui um veículo aquoso para injeção (o veículo para injeção não sendo o veículo aquoso para injeção que consiste em 3% em volume de carboximetil celulose de sódio, 1% em volume de polissorbato 20, 0,9% em volume de cloreto de sódio e um percentual restante em volume de água). As micropartículas são suspensas no veículo para injeção em uma concentração de mais do que cerca de 30 mg/ml a fim de formar uma suspensão, a fase fluida da suspensão tendo uma viscosidade de pelo menos 20 cp a 20°C. Em outras concretizações, a fase fluida da suspensão tem uma viscosidade a 20°C de pelo menos cerca de 30 cp, 40 cp, 50 cp e 60

5/31 cp. A composição pode também compreender um agente para intensificação de viscosidade, um agente para intensificação de tonicidade e/ou um agente de umedecimento. A composição pode ser administrada a um hospedeiro por meio de injeção.

Em outro aspecto da presente invenção, um método para fabricação de uma composição adequada para injeção através de uma agulha em um hospedeiro é proporcionada. O método compreende:

(a) fornecimento de micropartículas compreendendo um aglutinante polimérico, as referidas micropartículas tendo um diâmetro médio em massa de pelo menos cerca de 10 gm;

(b) fornecimento de um veículo aquoso para injeção tendo uma viscosidade de pelo menos 20 cp a 20°C, em que o referido veículo para injeção não é o veículo aquoso consistindo em 3% em volume de carboximetil celulose de sódio, 1% em volume de polissorbato 20, 0,9% em volume de cloreto de sódio e um percentual restante em volume de água; e (c) suspensão das micropartículas no veículo aquoso para injeção em uma concentração de mais do que cerca de 30 mg/ml a fim de formar uma suspensão.

Em um outro aspecto da presente invenção, outro método para a preparação de uma composição adequada para injeção através de uma agulha em um hospedeiro é proporcionado. Em tal método, micropartículas secas são misturadas com um veículo aquoso para injeção a fim de formar uma primeira suspensão. A primeira suspensão é misturada com um agente para intensificação de viscosidade a fim de formar uma segunda suspensão. O agente para intensificação de viscosidade aumenta a viscosidade da fase fluida da segunda suspensão. A primeira suspensão pode ser extraída em uma primeira seringa, antes de mistura com o agente para intensificação de viscosidade. A primeira suspensão pode ser misturada com o agente para intensificação de viscosidade através de acoplamento da primeira seringa contendo a primeira suspensão a uma segunda seringa que contém o agente para intensificação de viscosidade. A primeira suspensão e o agente para intensificação de viscosidade são, então, repetidamente passados entre as

6/31 primeira e segunda seringas.

Em ainda um outro aspecto da presente invenção, um método para administração de uma composição a um hospedeiro é proporcionado. O método compreende:

(a) mistura de micropartículas secas com um veículo aquoso para injeção a fim de formar uma primeira suspensão;

(b) mistura da primeira suspensão com um agente para intensificação de viscosidade a fim de formar uma segunda suspensão, em que o agente para intensificação de viscosidade aumenta a viscosidade da fase fluida da segunda suspensão; e (c) injeção da segunda suspensão no hospedeiro.

Em ainda um outro aspecto da presente invenção, outro método para administração de uma composição a um hospedeiro é proporcionado. O método compreende:

(a) mistura de micropartículas secas com um veículo aquoso para injeção a fim de formar uma suspensão, em que o veículo aquoso para injeção tem uma viscosidade a 20°C de menos do que cerca de 60 cp;

(b) alteração da viscosidade da fase fluida da suspensão;

(c) extração da suspensão para uma seringa; e (d) injeção da suspensão a partir da seringa ao hospedeiro.

Em um outro aspecto da invenção, a etapa (b) é realizada por meio de alteração da temperatura da fase fluida da suspensão. Em outro aspecto, a etapa (c) é realizada antes da etapa (b). A etapa (b) pode ser realizada através de adição de um agente para intensificação de viscosidade à suspensão na seringa para, dessa forma, aumentar a viscosidade da fase fluida da suspensão.

Em ainda um outro aspecto da invenção, um método para a preparação de uma composição adequada para injeção através de uma agulha a um hospedeiro é proporcionado. O método compreende:

(a) mistura de micropartículas secas com um veículo aquoso para injeção que compreende um agente para intensificação de viscosidade a fim de formar uma suspensão;

7/31 (b) remoção de água da suspensão; e (c) reconstituição da suspensão com uma quantidade de água estéril para injeção a fim de formar uma suspensão injetável, em que a quantidade de água estéril para injeção é suficiente para se obter uma viscosidade da uma fase fluida da suspensão injetável que proporciona injetabilidade da composição através de uma agulha oscilando em diâmetro de calibre de 18-22.

Características e Vantagens

Uma característica da presente invenção é que as composições injetáveis podem ser usadas para injetar tipos variados de micropartículas e tipos variados de agentes ativos ou outras substâncias em um hospedeiro.

Uma outra característica da presente invenção é que ela permite que as micropartículas sejam umedecidas a fim de se obter uma suspensão mais homogênea, ao mesmo tempo em que proporciona injetabilidade em um hospedeiro e redução das falhas de injetabilidade in vivo.

A presente invenção proporciona, vantajosamente, taxas de injetabilidade medicamente aceitáveis com relação a suspensões em concentração elevada e com relação a suspensões tendo um grande tamanho de partícula.

A presente invenção também proporciona, vantajosamente, um método eficaz de melhora da injetabilidade in vivo sem introdução de contaminação microbiana ou comprometimento das condições assépticas. Descrição Detalhada das Concretizações Preferidas

Visão Geral

A presente invenção refere-se a composições injetáveis tendo injetabilidade aperfeiçoada e a métodos para a preparação de tais composições injetáveis. As composições injetáveis da presente invenção superam os problemas de injetabilidade, particularmente falhas de injetabilidade que ocorrem quando de injeção no tecido muscular ou subcutâneo. Tais falhas de injetabilidade serão referidas aqui como falhas de injetabilidade in vivo. Falhas de injetabilidade in vivo muitas vezes se manifestam, em si, na forma de um tampão na ponta da agulha e ocorrem imediata ou exatamente após a

8/31 injeção ter sido iniciada. Falhas de injetabilidade in vivo não são, tipicamente, previstas pelo laboratório ou outra testagem in vitro.

Os inventores descobriram, inesperadamente, que a injetabilidade é aperfeiçoada e as falhas de injetabilidade in vivo significativa e inesperadamente reduzidas, através de aumento da viscosidade da fase fluida de uma suspensão injetável. Isso está em contraste com os ensinamentos convencionais de que um aumento na viscosidade impede a injetabilidade e fluidez em uma seringa.

Veículos viscosos, contudo, não são ótimos para a preparação de suspensões homogêneas de micropartículas em virtude da relativa incapacidade dos veículos viscosos de penetrar e umedecer uma massa de partículas secas. As suspensões preparadas com veículos viscosos estão propensos a formar grumos irreversivelmente. Consequentemente, tais suspensões não são injetáveis via agulhas de tamanho medicamente aceitável. Uma outra desvantagem das suspensões viscosas é a falta de facilidade de transferência de tais suspensões do frasco ou recipiente usado para preparar a suspensão para a seringa usada para injeção.

A presente invenção também resolve os problemas adicionais que surgem do uso de um veículo viscoso para injeção. De acordo com a presente invenção, as micropartículas estão suspensas em um veículo para injeção tendo características adequadas de umedecimento. A viscosidade da fase fluida da suspensão injetável é aumentada antes de injeção da suspensão de forma a melhorar a injetabilidade e reduzir falhas de injetabilidade in vivo.

Para assegurar clareza da descrição que segue, as definições a seguir são proporcionadas. Por micropartículas ou microesferas entendese partículas que contêm um agente ativo ou outra substância dispersa ou dissolvida dentro de um polímero que serve como uma matriz ou aglutinante da partícula. O polímero é, de preferência, biodegradável e biocompatível. Por biodegradável entende-se um material que deverá se degradar por meio de processos corporais em produtos prontamente descartáveis pelo corpo e não deverá se acumular no corpo. Os produtos da biodegradação

9/31 também deverão ser biocompatíveis com o corpo. Por biocompatível entende-se não tóxico ao corpo, é farmaceuticamente aceitável, não é carcinogênico e não induz significativamente a inflamação nos tecidos corporais. Conforme usado aqui, corpo refere-se, de preferência, a corpo humano, mas deverá ser compreendido que corpo também pode se referir a corpo de um animal não humano. Por% em peso entende-se partes em peso por cem partes do peso total da micropartícula. Por exemplo, 10% em peso de agente ativo deverá significar 10 partes de agente ativo em peso e 90 partes de polímero em peso. A menos que de outro modo indicado ao contrário, os percentuais (%) reportados aqui são por volume. Por micropartícula de liberação controlada ou micropartícula de liberação sustentada entende-se uma micropartícula a partir da qual um agente ativo ou outro tipo de substância é liberado como uma função do tempo. Por diâmetro médio em massa entende-se o diâmetro no qual metade da distribuição (volume percentual) tem um diâmetro maior e metade tem um diâmetro menor.

Métodos e Exemplos

Os exemplos a seguir são proporcionados para explicar a invenção e para descrever os materiais e métodos usados na realização da invenção. Os exemplos não se destinam a limitar a invenção de qualquer maneira.

Exemplo 1: Estudo do Teste com Peneira In Vitro

Para avaliar as falhas de injetabilidade in vivo, um estudo do teste com peneira in vitro foi conduzido para analisar e prever a injetabilidade in vivo e para determinar os fatores-chave que afetam a injetabilidade. Os seguintes fatores foram investigados durante o estudo do teste com peneira in vitro: formulação do veículo para injeção; morfologia da micropartícula; diâmetro da agulha; concentração da suspensão; e tamanho de partícula, conforme exibido pelo tamanho da tela da peneira usada para peneirar as micropartículas durante o processo de fabricação.

Três lotes de micropartículas de risperidona foram fabricados em uma escala de 125 g usando-se um processo substancialmente igual àquele divulgado na Patente U.S. No. 5.792.477, a totalidade da qual é incorporada

10/31 aqui por referência (veja, por exemplo, Exemplo 1 na Patente U.S. No. 5.792.477). Três lotes de micropartículas de risperidona foram fabricados em uma escala de 1 Kg usando-se o processo descrito abaixo no Exemplo 7. Todos os lotes tinham tamanhos de partícula similares (oscilando de um diâmetro Médio em Massa de 91 μιτι a 121 μιτι) baseado sobre análise de Hyac-Royco do material volumoso representativo peneirado através de uma tela de peneira de 180 μιτι. Uma quantidade de 160 mg ou 320 mg das micropartículas (equivalente a uma dose de 50 ou 100 mg do agente ativo risperidona) foi transferida, usando-se um enchedor de pó manual Perry com um barril com ID de 7,94 mm (5/16 polegadas), em um frasco de vidro de 5 cm³ e tampado com um septo revestido com Teflon.

Dois veículos para injeção foram usados no estudo do teste com peneira in vitro. O primeiro veículo para injeção (Fórmula 1) era um veículo aquoso consistindo em 1,5% em volume de carboximetil celulose (CMC), 30% em volume de sorbitol e 0,2% em volume de Tween 20 (polissorbato 20). A viscosidade do primeiro veículo para injeção era de aproximadamente 27 cp a 20°C. O segundo veículo para injeção (Fórmula 2) era um veículo aquoso consistindo em 0,75% em volume de CMC, 15% em volume de sorbitol e 0,2% em volume de Tween 20 (polissorbato 20). A viscosidade do segundo veículo para injeção era de aproximadamente 7 cp a 20°C.

A suspensão em micropartículas foi preparada como segue. O veículo para injeção foi aspirado em uma seringa de 5 cm³ através de uma agulha. O veículo foi, então, injetado no frasco de vidro contendo as micropartículas e a agulha foi removida. O frasco de vidro foi, então, rolado entre as palmas das mãos até que as micropartículas estivessem completamente suspensas, aproximadamente um minuto. A agulha foi reinserida no frasco de modo que o bisel da agulha estivesse exatamente através do septo com a abertura faceando em direção ao fundo do frasco. O frasco foi invertido e a suspensão foi extraída. A seringa foi girada 180° em torno de seu eixo e a suspensão restante foi aspirada na seringa.

Telas de peneira com tamanhos de abertura de malha de 180, 212, 250, 300, 355 e 425 μηι foram usadas. O bisel da agulha da seringa foi

11/31 colocado sobre a malha da tela da peneira de modo que o bisel estava em contato total com a malha. A agulha foi orientada de modo que a abertura da agulha estava fluindo contra a malha da tela. Isso impedia que a malha entrasse no bisel, ao mesmo tempo em que mantinha a área restritiva requerida. A suspensão foi testada sobre a primeira malha de peneira menor (maior resistência de tela). Se a suspensão obstrui a agulha nessa malha de peneira, a agulha era desobstruída por meio de retração do êmbolo da seringa, compressão do êmbolo enquanto a seringa estava na posição ascendente e passando-se uma alíquota de suspensão através da agulha. O processo de injeção foi triado novamente usando-se o próximo tamanho de malha maior e repetido até que a suspensão fosse injetada com sucesso. Todas as preparações foram feitas três vezes.

Um experimento projetado estatístico de Box-Behnken em três fatores foi construído para avaliar as seguintes variáveis independentes: fabricação do tamanho de peneira volumosa (125, 150 e 180 pm); ID da agulha (calibres de 19 TW, 20 RW e 22 RW - ID de 19 TW (parede fina) equivalente a 18 RW (parede regular)); e concentração da suspensão (0,074, 0,096 e 0,138 p/p - corresponde a aproximadamente uma dose de micropartículas de 300 mg diluída com 4, 3 e 2 cm³, respectivamente, de veículo para injeção).

O seguinte sistema de escore foi usado:

Escore Resultado

Bloqueio da agulha

Passa através de uma tela de 425 pm

Passa através de uma tela de 355 pm

Passa através de uma tela de 300 pm

Passa através de uma tela de 250 pm

Passa através de uma tela de 212 pm

A Tabela 1 abaixo mostra o escore obtido para os testes de resistência na tela usando-se esse sistema de escore para os lotes de 1 Kg e 125 g para cada um dos veículos para injeção testados.

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Tabela 1

Tamanho de peneira volumosa Mfg	Escore médio
n	Fórmula 2 « 7 Fórmula 1 « 27
cp	cp
Lotes de 1 Kg
<180	9	2,3	2,3
<125	9	3,4	3,7
Lotes de 125 G
<180	6	1,5	2,0
<150	6	3,0	2,8
<125	6	3,0	2,5

Conforme mostrado na Tabela 1, os testes de resistência na tela não mostraram diferença significativa entre os dois veículos para injeção testados. Variações na concentração da suspensão e na viscosidade do veí5 culo para injeção mostraram pouco a nenhum efeito. Com relação aos lotes de 1 Kg, os escores médios eram idênticos ao tamanho de peneira volumosa com fabricação <180, mesmo embora a viscosidade do veículo para injeção da Fórmula 1 fosse de aproximadamente 27 cp e a viscosidade do veículo para injeção da Fórmula 2 fosse significativamente menor, aproximadamente

7 cp. Os escores com relação ao outro Lote de 1 Kg e com relação aos Lotes de 125 g variaram modestamente (0,2 a 0,5) entre os dois veículos para injeção, dessa forma, indicando que a viscosidade do veículo para injeção tinha pouco efeito. Os testes conduzidos durante o estudo do teste com peneira in vitro mostraram que a injetabilidade in vitro é fortemente controlada pela morfologia e tamanho das micropartículas. O calibre da agulha tinha um efeito mais modesto.

Conforme será discutido em mais detalhes abaixo, os dados in vivo sustentam as respostas da morfologia da micropartícula, tamanho e concentração da suspensão, mas contradizem o efeito da viscosidade do veículo para injeção. Particularmente, os estudos in vivo mostraram uma melhora dramática na injetabilidade com a viscosidade aumentada do veículo para injeção.

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Injetabilidade in vivo

Exemplo 2: Estudo com Porcos

A injetabilidade de micropartículas de risperidona foi avaliada em porcos recém-desmamados Yorkshire. O estudo revelou que a injetabilidade IM das micropartículas de risperidona é dependente da viscosidade do veículo para injeção e do tamanho da micropartícula. A redução na viscosidade do veículo para injeção leva a uma taxa maior de falhas de injeção em virtude de obstrução da agulha.

Micropartículas de risperidona foram fabricadas na escala de 125 g da mesma maneira conforme observado acima com relação ao estudo do teste com peneira in vitro. As micropartículas foram dimensionadas a < 125 pm e < 150 pm usando-se Peneiras Padrão de Testagem EUA N— 120 e 100, respectivamente. Os mesmos dois veículos para injeção (Fórmula 1 e Fórmula 2) descritos acima com relação ao estudo do teste com peneira in vitro foram usados no estudo com porcos. Agulhas hipodérmicas com calibre 19 TW x 38,1 mm (1,5 polegada) (catálogo Becton-Dickinson Precisionglide® número 305187) e seringas hipodérmicas de 3 cm³ (catálogo BectonDickinson número 309585) foram usadas.

Os experimentos de injeção foram conduzidos em porcos Yorkshire machos e fêmeas recém-desmamados de aproximadamente 6 semanas de idade (10-15 kg). Os animais foram anestesiados com baixas doses de Telazol e Xilazina e com halotano se necessário. Os locais de injeção foram raspados e limpos com cotonete com betadina antes de administração da micropartícula.

Injeções nos quartos traseiros foram administradas ao bíceps femoris na pata traseira superior. Os locais de injeção nas pernas foram os músculos flexores digitais superiores na pata dianteira e o músculo cranial tibial na pata traseira.

As micropartículas e o veículo para injeção foram equilibrados à temperatura ambiente durante pelo menos 30 minutos. Usando-se uma seringa de 3 ml equipada com uma agulha com parede fina de 38,1 mm (1,5 polegada) com calibre de 19, o volume prescrito de veículo para injeção foi

14/31 extraído na seringa e injetado no frasco contendo as micropartículas. As micropartículas foram suspensas no veículo para injeção orientando-se o frasco horizontalmente e rolando o mesmo entre as palmas das mãos do operador. Isso foi feito sem remoção da agulha/seringa do septo. O tempo reque5 rido para suspender totalmente as micropartículas foi de aproximadamente um minuto.

As micropartículas suspensas foram, então, extraídas na mesma agulha/seringa e injetadas. Em seguida à inserção da agulha e antes de injeção da suspensão, o êmbolo da seringa foi puxado ligeiramente a fim de confirmar que a agulha estava localizada no espaço extravascular. O intervalo de tempo entre a aspiração da suspensão e a injeção era usualmente de menos do que um minuto. As regiões da injeção foram avaliadas de forma a apontar precisamente o local de depósito das micropartículas e avaliar a distribuição das micropartículas no tecido.

A Tabela 2 abaixo mostra o efeito da injetabilidade como uma função da viscosidade do veículo para injeção, local de injeção e concentração de micropartículas. Uma viscosidade do veículo de elevada refere-se ao veículo para injeção da Fórmula 1 descrito acima, tendo uma viscosidade de aproximadamente 27 cp a 20°C. Similarmente, uma viscosidade do veí20 culo de baixa refere-se ao veículo para injeção da Fórmula 2 descrito acima, tendo uma viscosidade de aproximadamente 7 cp a 20°C. O tamanho das micropartículas com relação aos resultados mostrados na Tabela 2 é de 180 pm.

Tabela 2

Viscosidade Veículo	Dose de micropartículas	Volume	Local	Taxa de Falha
Elevada	160 mg	1 mL	Quarto Traseiro	0/10
Elevada	160 mg	1 mL	Perna	1/8
Baixa	160 mg	1 mL	Quarto Traseiro	4/7
Elevada	320 mg	1 mL	Quarto Traseiro	0/4

Como pode ser visto da Tabela 2, taxas aumentadas de falha foram observadas com o veículo com uma viscosidade de injeção mais baixa

15/31 (4 falhas com 7 injeções) e quando o local de injeção era na perna (1 falha por 8 injeções). A taxa de falha aumentada devido à viscosidade reduzida era estatisticamente significativa ao nível de 1% (Teste Exato de Fisher).

A Tabela 3 abaixo resume os dados de injetabilidade com rela5 ção a micropartículas de tamanho fracionado. Tendências similares foram observadas quando o sistema era tensionado através de diminuição da viscosidade do veículo, com as taxas de falha sendo maiores com a fração < 180 pm. As frações < 125 pm e < 150 pm eram indistinguíveis em termos de taxa de falha. Os dados de baixa viscosidade mostram diferenças estatisti10 camente significativas entre a fração <180 pm e a fração < 150 pm e entre a fração < 180 pm e a fração < 125 pm aos níveis de confiança de 1% e 3%, respectivamente (Teste Exato de Fisher).

Tabela 3

Tamanho de partícula max. (pm)	Viscosi- dade veículo	Volume (mL)	Taxa Local de falha	% de Média distribuída (injeções falhadas)¹
180	Elevada	2,0	Perna 0/5	n/a
150	Elevada	2,0	Perna 0/5	n/a
125	Elevada	2,0	Perna 0/5	n/a
180	Elevada	1,0	Perna 2/4	0
150	Elevada	1,0	Perna 0/4	n/a
125	Elevada	1,0	Perna 0/4	n/a
180	Baixa	2,0	Quarto Trasei- 8/10 ro	33
150	Baixa	2,0	Quarto Trasei- 2/10 ro	18
125	Baixa	2,0	Quarto Trasei- 3/10 ro	80

¹ Fração média de dose distribuída antes de obstruir a agulha (apenas inje15 ções falhadas)

O estudo com porcos in vivo demonstra uma taxa de falha de

16/31 injetabilidade mais baixa com um veículo de injeção de maior viscosidade, sobre uma faixa de tamanhos de partículas. O estudo in vitro do teste da peneira não predisse a dependência de viscosidade observada no estudo dos porcos.

Exemplo 3: Estudo com carneiros

Um estudo de duas partes com carneiros foi conduzido para investigar a injetabilidade in vivo como função da composição e viscosidade do veículo de injeção, e da concentração da suspensão. Na parte I, micropartículas de risperidona foram preparadas na escala de 1 Kg usando-se o processo descrito abaixo no Exemplo 7. Um lote de micropartículas como placebo foi preparado usando-se o processo mostrado e descrito na Patente U.S. No. 5.922.253, a totalidade da qual é incorporada aqui por referência. Os dois tipos de micropartículas foram estudados em duas concentrações de suspensão de 150 e 300 mg/ml. Os testes de injetabilidade em animais foram conduzidos usando-se seringas de 3 cm³ e agulhas com calibre de 22 TW x 38,1 mm (1,5 polegada) (Becton-Dickinson).

Cinco veículos para injeção foram usados na Parte I. Os cinco veículos para injeção foram feitos usando-se uma ou mais das três formulações de veículos para injeção mostradas abaixo:

Veículo A 0,9% de solução salina; 0,1% de Tween 20

Veículo B 1,5% de CMC; 30% de sorbitol; 0,2% de Tween 20

Veículo C 3% de CMC; 0,1% de Tween 20; 0,9% de solução salina

Os estudos com animais foram conduzidos usando-se ovelhas domésticas pesando aproximadamente 45,36 a 68,04 Kg (100 a 150 libras). Os animais foram anestesiados com Telazol/Xilazina/Atropina intramuscularmente e ainda suplementados com gás isofluorano (aproximadamente 12%) durante o procedimento de injeção. Antes de injeção, as regiões dorsal, gluteal e da parte superior da perna foram raspadas e limpas com álcool. Os locais de injeção foram visualizados antes e durante a dosagem usando-se ultrassom (El Medicai).

As micropartículas e os veículos para injeção foram equilibrados até a temperatura ambiente antes de suspensão da dose. Usando-se uma

17/31 seringa de 3 cm³ e uma agulha com parede fina com calibre de 22, o veículo foi aspirado e injetado no frasco com micropartículas. As micropartículas de risperidona foram suspensas em 1 ml de veículo em concentrações aproximadas de 150 ou 300 mg/ml. As micropartículas como placebo foram sus5 pensas em 2 ou 1 ml de veículo a concentrações aproximadas de 150 ou 300 mg/ml. O frasco foi, então, agitado pela mão durante aproximadamente 1 minuto até que as micropartículas estivessem suspensas. A suspensão foi, então, aspirada de volta na seringa usando-se a mesma agulha. Tomou-se cuidado para recuperar a quantidade máxima de suspensão do frasco. A preparação de suspensões em dose foi conduzida aleatoriamente por três indivíduos.

Todas as doses foram injetadas por um único indivíduo no animal quase que imediatamente após a preparação. A taxa de injeção foi mantida constante em aproximadamente 5-10 segundos.

Os resultados da Parte I são mostrados na Tabela 4 abaixo. As viscosidades foram determinadas pelo viscômetro Brookfield Modelo LVT adaptado com um adaptador UL. As densidades foram medidas com relação aos Veículos A, B e C. As densidades para os veículos combinados feitos dos Veículos A, B e C foram determinadas por meio de interpolação basea20 da sobre a proporção de Veículos A, B e C no veículo combinado.

Veículo	Viscosidade (cp)	Densidade (mg/ml)	Cone. (mg/ml)²	Falhas
Veículo A	1,0	1,01	150	8/10
Veículo B	24,0	1,11	150	1/10
	24,0	1,11	300	0/10
Veículo C	56,0	1,04	150	0/10
	56,0	1,04	150	1/10¹
	56,0	1,04	300	0/10
3 partes de Veículo B: 1 parte de Veículo A	11,1	1,08	300	0/5
1 parte de Veículo B: 3 partes de Veículo A	2,3	1,03	300	7/10

18/31 ¹ Micropartículas como placebo. Todos os outros resultados são micropartículas de risperidona.

²mg de micropartículas/ml de diluente.

De forma a isolar o efeito da viscosidade do veículo para injeção sobre a injetabilidade, testes adicionais de injetabilidade em ovelhas (Parte II) foram conduzidos. Os resultados de injetabilidade são mostrados abaixo na Tabela 5. As viscosidades foram determinadas através do viscosímetro Brookfield Modelo LVT adaptado com um adaptador UL. Na Parte II, a concentração da suspensão foi fixada em 300 mg/ml. Os testes na Parte II fo10 ram realizados usando-se micropartículas de risperidona preparadas da mesma maneira conforme na Parte I, usando-se o mesmo protocolo de injeção. Os veículos para injeção incluíam Veículo C e Veículo A, conforme descrito acima, bem como os veículos para injeção preparados através de diluição do Veículo C com o Veículo A. Por exemplo, a formulação de veículo para injeção tendo uma viscosidade de 22,9 cp é formulada através de combinação do Veículo C e do Veículo A em uma proporção de 1:1, desse modo, formando o Diluente 1.

Veículo	Viscosidade (cp)	Densidade (mg/ml)	Conc. (mg/ml)²	Falhas
Veículo C	63,8	1,04	300	2/10
Veículo C 1:1: Diluente 1	37,6*	1,03	300	2/10
Veículo C 1:1: Veículo A (Diluente 1)	22,9	1,03	300	1/10
Diluente 1 1:1: Veículo A (Diluente 2)	11,3	1,02	300	5/10
Diluente 2 1:1 Veículo A	1,4	1,01	300	7/10
Veículo A	1	1,01	300	10/10

*Estimado, amostra insuficiente.

Os dados com relação às Partes I e II mostrados nas Tabelas 4 e 5 mostram claramente que a viscosidade do veículo para injeção tem um efeito sobre a injetabilidade. Viscosidades de pelo menos cerca de 20 cp são necessárias para taxas de injetabilidade com sucesso e medicamente acei19/31 táveis. Em viscosidades de menos do que ou a igual a cerca de 11 cp, as falhas de injetabilidade in vivo aumentam significativamente.

O efeito de um agente para intensificação de densidade pode ser visto através de comparação das falhas de injetabilidade usando-se o veículo na Tabela 4 tendo uma viscosidade de 11,1 cp com o veículo na Tabela 5 tendo uma viscosidade de 11,3 cp. A viscosidade desses dois veículos é aproximadamente a mesma. Contudo, o veículo na Tabela 4 teve 0/5 falha ao passo que o veículo na Tabela 5 teve 5/10 falhas. O veículo na Tabela 4 tem uma densidade maior (1,08 mg/ml) comparado ao veículo na Tabela 5 (1,02 mg/ml). O veículo na Tabela 4 inclui um agente para intensificação de densidade, sorbitol, ao passo que o veículo na Tabela 5 não contém sorbitol ou outro agente para intensificação de densidade.

Exemplo 4: Testes de Injetabilidade Ex vivo

Testes de injetabilidade foram conduzidos com muitos veículos para injeção preparados em viscosidades excedendo ~50 cp. Veículos para injeção tendo viscosidades acima de 50 cp foram misturados usando-se um método de mistura seringa-seringa descrito em mais detalhes no Exemplo 5 abaixo, no qual o agente para intensificação de viscosidade foi introduzido após suspensão das micropartículas no veículo a 50 cp.

Injeções subcutâneas de micropartículas de PLGA (ácido poli(d,l-láctico-coglicólico)) em branco (placebo) , tendo um diâmetro médio em massa aproximado de 50 pm, foram feitas em pele de porco previamente coletada usando-se quatro veículos para injeção tendo viscosidades a ~25°C de aproximadamente 53,1 a > 1000 cp no momento da formulação. Os veículos foram subsequentemente submetidos à autoclave antes de uso e a viscosidade final (viscosidade da fase fluida da suspensão injetável) variava entre aproximadamente 5-60% do valor da viscosidade inicial nominal. O veículo para injeção mais viscoso tinha aproximadamente 13 vezes a viscosidade da formulação a 50 cp. Nesse modelo ex vivo, o aumento da viscosidade da fase fluida da suspensão injetável diminuía a taxa de falha de injeção, mesmo quando a concentração de micropartículas era elevada de 175 para 250 mg/ml, em um tamanho de agulha de 22 G. Aperfeiçoamento má20/31 ximo na injetabilidade, dentro dessa faixa de concentração e tamanho de agulha, foi obtido com veículos para injeção tendo uma viscosidade de aproximadamente 250 cp.

Em outro estudo, quatro veículos para injeção tendo viscosidades medidas de 53 a 251 cp foram avaliados com relação à injetabilidade subcutânea em porcos anestesiados. As concentrações de micropartículas eram de 150 e 190 mg/ml. A falha de injeção estava diretamente relacionada à concentração de micropartículas e inversamente relacionada ao nível de viscosidade. A 53 cp, aproximadamente 50% das injeções falharam, ao passo que em viscosidades maiores, as falhas diminuíram. Na maior viscosidade (251 cp), zero falha foi registrada em ambas as concentrações de micropartículas.

Exemplo 5: Métodos para Preparação de Composições Injetáveis

Métodos para a preparação de composições injetáveis de acordo com a presente invenção serão agora descritos. De acordo com a presente invenção, micropartículas são primeiro misturadas com um veículo para injeção tendo uma viscosidade e características de umedecimento adequadas para se obter uma suspensão em monopartículas homogêneas. A viscosidade da fase fluida da suspensão é, então, alterada, de preferência aumentada, a fim de se obter uma viscosidade que inibe a separação da suspensão e a obstrução sob condições de uso clínico normal. De acordo com um método da presente invenção, micropartículas secas são misturadas com um veículo aquoso para injeção a fim de formar uma primeira suspensão. A primeira suspensão é misturada com um agente para intensificação de viscosidade a fim de formar uma segunda suspensão. O agente para intensificação de viscosidade aumenta a viscosidade da fase fluida da segunda suspensão. A segunda suspensão é, então, injetada em um hospedeiro.

Uma concretização para realização de tal método será agora descrita. Micropartículas secas em frascos são misturadas com um veículo para injeção tendo uma viscosidade menor do que cerca de 60 cp a 20°C, de preferência cerca de 20-50 centipoises. A concentração de micropartícu21/31

Ias na mistura é maior do que cerca de 30 mg/ml, de preferência cerca de 100-400 mg de micropartículas/ml. A mistura é agitada até que uma suspensão homogênea seja formada. A suspensão homogênea é extraída em uma primeira seringa hipodérmica. A primeira seringa está conectada a uma segunda seringa contendo um agente para intensificação de viscosidade. Um agente para intensificação de viscosidade adequado para uso com a presente invenção é carboximetil celulose de sódio (CMC), de preferência tendo uma viscosidade de cerca de 1000 a cerca de 2000 cp a 20°C. Deve ser compreendido que a presente invenção não está limitada ao uso de CMC como o agente para intensificação de viscosidade e que outros agentes para intensificação de viscosidade adequados podem ser usados. O volume adicionado do agente para intensificação de viscosidade é de aproximadamente 10-25% do volume da suspensão em micropartículas.

A suspensão em micropartículas e o agente para intensificação de viscosidade são misturados a fim de formar a composição injetável passando-se repetidamente a suspensão em micropartículas e o agente para intensificação de viscosidade entre as primeira e segunda seringas. Tal método de mistura seringa-seringa foi usado nos testes de injetabilidade descritos no Exemplo 4 acima. Após mistura com o agente para intensificação de viscosidade, a viscosidade da fase fluida da suspensão em micropartículas é de cerca de 200 cp a cerca de 600 cp a 20°C. Uma agulha hipodérmica é presa à seringa contendo a composição injetável e a composição injetável é injetada em um hospedeiro de uma maneira bem conhecida por um versado na técnica.

Uma concretização alternativa para realização do método da presente invenção será agora descrita. Micropartículas secas são misturadas com um veículo aquoso para injeção tendo uma viscosidade de menos do que cerca de 60 cp a 20°C a fim de formar uma suspensão. A viscosidade da fase fluida da suspensão é alterada de uma maneira que será descrita em mais detalhes abaixo. A suspensão que constitui a composição injetável é extraída em uma seringa e a composição injetável é injetada a partir da seringa no hospedeiro. De preferência, a viscosidade da fase fluida da sus22/31 pensão é alterada após a suspensão ter sido extraída na seringa.

Em um aspecto dessa concretização alternativa, a viscosidade é alterada alterando-se a temperatura da fase fluida da suspensão injetável. Os métodos e as técnicas para alteração da viscosidade de um líquido alterando-se a temperatura do líquido são prontamente evidentes para um versado na técnica. A temperatura da fase fluida da suspensão é alterada até que a viscosidade desejada da fase fluida tenha sido atingida. A suspensão agora tem a viscosidade de fase fluida desejada para injeção em um hospedeiro e constitui a composição injetável. Nesse ponto, a suspensão é extraída na seringa e injetada no hospedeiro. Alternativamente, a suspensão pode ser extraída na seringa antes de alteração da temperatura da fase fluida da suspensão a fim de se obter a viscosidade de fase fluida desejada. Por exemplo, um veículo para injeção que compreende uma solução de polímero pode ser usado uma vez que a viscosidade das soluções de polímero é temperatura-dependente. Uma solução de polímero pode ser usada para suspender as micropartículas sob condições de baixa viscosidade adequadas para umedecimento e formação de suspensão. Uma vez que as micropartículas estejam suspensas, a suspensão é extraída com uma seringa. A temperatura é, então, alterada a fim de induzir uma viscosidade maior no veículo para injeção que constitui a fase fluida da suspensão e a suspensão tendo viscosidade aumentada é injetada em um hospedeiro.

Em outro aspecto dessa concretização alternativa, a viscosidade é alterada através de adição de um agente para intensificação de viscosidade à suspensão. A suspensão é extraída na seringa e, então, o agente para intensificação de viscosidade é adicionado à suspensão na seringa, dessa forma, aumentando a viscosidade do veículo aquoso para injeção que constitui a fase fluida da suspensão. A suspensão agora tem a viscosidade de fase fluida desejada para injeção em um hospedeiro e constitui a composição injetável. A suspensão é, então, injetada no hospedeiro. De preferência, o agente para intensificação de viscosidade é adicionado à suspensão imediatamente antes de injeção no hospedeiro. Agentes para intensificação de viscosidade adequados incluem carboximetil celulose de sódio, polivinilpirro23/31 lidona (PVP), tal como PLASDONE, disponível da GAF Chemicals Corp., Wayne, NJ e hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), tal como Methocel, disponível da Dow Chemical Co., Midland, Ml. Contudo, outros agentes para intensificação de viscosidade podem ser usados, como será prontamente evidente para um versado na técnica.

Em outra concretização da invenção, as composições injetáveis da presente invenção são preparadas através de fornecimento de micropartículas que compreendem um aglutinante polimérico e que têm um diâmetro médio em massa de pelo menos cerca de 10 pm. O diâmetro médio em massa das micropartículas é, de preferência, de menos do que cerca de 250 pm e mais preferivelmente na faixa de cerca de 20 pm a cerca de 150 pm. Tais micropartículas podem ser feitas da maneira divulgada e descrita aqui ou de qualquer outra maneira conhecida por um versado na técnica. Um veículo aquoso para injeção é proporcionado. Tal veículo aquoso para injeção pode ser feito da maneira divulgada e descrita aqui ou de qualquer outra maneira conhecida por um versado na técnica. As micropartículas são suspensas no veículo aquoso para injeção em uma concentração de mais do que cerca de 30 mg/ml a fim de formar uma suspensão, a fase fluida da suspensão tendo uma viscosidade de pelo menos 20 cp a 20°C.

Em ainda uma outra concretização da presente invenção, micropartículas são misturadas com um veículo aquoso para injeção contendo um agente para intensificação de viscosidade a fim de formar uma suspensão. Agentes para intensificação de viscosidade adequados incluem carboximetil celulose de sódio, polivinilpirrolidona (PVP), tal como PLASDONE, disponível da GAF Chemicals Corp., Wayne, NJ e hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), tal como Methocel, disponível da Dow Chemical Co., Midland, Ml. Contudo, outros agentes para intensificação de viscosidade podem ser usados, como será prontamente evidente para um versado na técnica. A suspensão é, então, distribuída em frascos. Os frascos são liofilizados (ou secos a vácuo) a fim de remover a água. Antes de injeção, os conteúdos do frasco são reconstituídos com água estéril para injeção em uma quantidade suficiente para se obter a viscosidade desejada com relação à fase fluida da sus24/31 pensão injetável reconstituível. De preferência, os conteúdos do frasco são reconstituídos com uma quantidade de água estéril para injeção suficiente para se obter uma viscosidade da fase fluida da suspensão injetável que proporciona injetabilidade da composição através de uma agulha oscilando em diâmetro a um calibre de 18-22.

Exemplo 6: Composições Injetáveis

As composições injetáveis da presente invenção serão agora descritas. As composições injetáveis da presente invenção são adequadas para injeção através de uma agulha em um hospedeiro. Em uma concretização, as composições injetáveis compreendem micropartículas suspensas em um veículo aquoso para injeção. As micropartículas têm, de preferência, um diâmetro médio em massa de pelo menos cerca de 10 pm a cerca de 250 pm, de preferência na faixa de cerca de 20 pm a cerca de 150 pm. Contudo, deve ser compreendido que a invenção não está limitada a micropartículas nessa faixa de tamanho e que micropartículas maiores ou menores podem também ser usadas.

As micropartículas compreendem, de preferência, um aglutinante polimérico. Materiais aglutinantes poliméricos adequados incluem ácido (poli)glicólico, ácido poli-d,l-láctico, ácido poli-l-láctico, copolímeros dos precedentes, ácidos poli(carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxanona, poli(orto carbonatos), poli(acetais), ácido poli(lácticocaprolactona), poliortoésteres, ácido poli(glicólico-caprolactona), polianidridos, polifosfazinas, albumina, caseína e ceras. Ácido poli(d,l-lácticocoglicólico) está comercialmente disponível da Alkermes, Inc. (Blue Ash, OH). Um produto adequado comercialmente disponível da Alkermes, Inc, é ácido poli(d,l-láctico-coglicólico) a 50:50 conhecido como MEIDSORB® 5050 DL. Esse produto tem uma composição percentual de 50% de lactídeo e 50% de glicolídeo. Outros produtos comercialmente disponíveis adequados são MEIDSORB® 6535 DL, 7525 DL, 8515 DL e ácido poli(d,l-láctico) (100 DL). Poli(lactídeo-coglicolídeos) também estão comercialmente disponíveis da Boehringer Ingelheim (Alemanha) sob sua marca comercial Resomer®, por exemplo, PLGA a 50:50 (Resomer® RG 502), PLGA a 75:25 (Resomer®

25/31

RG 752) e d,l-PLA (Resomer® RG 206) e da Birmingham Polymers (Birmingham, Alabama). Esses copolímeros estão disponíveis em uma ampla faixa de pesos moleculares e proporções de ácido láctico para ácido glicólico.

Um tipo de micropartícula adequada para uso com a presente invenção é uma micropartícula com liberação sustentada que é biodegradável. Contudo, deve ser compreendido por um versado na técnica que a presente invenção não está limitada a micropartículas com liberação sustentada biodegradáveis ou de outro tipo. Como será evidente para um versado na técnica, o peso molecular do material aglutinante polimérico com relação a micropartículas biodegradáveis é de alguma importância. O peso molecular deverá ser alto o bastante para permitir a formação de revestimentos poliméricos satisfatórios, isto é, o polímero deverá ser um bom formador de película. Usualmente, um peso molecular satisfatório está na faixa de 5.000 a 500.000 dáltons, de preferência cerca de 150.000 dáltons. Contudo, uma vez que as propriedades da película também são parcialmente dependentes do material aglutinante polimérico, em particular, que está sendo usado, é muito difícil especificar uma faixa apropriada de peso molecular para todos os polímeros. O peso molecular do polímero também é importante do ponto de vista de sua influência sobre a taxa de biodegradação do polímero. Para um mecanismo difusional de liberação de fármaco, o polímero deverá permanecer intacto até que todo o fármaco tenha sido liberado das micropartículas e, então, se degrade. O fármaco pode também ser liberado das micropartículas à medida que o aglutinante polimérico se biodegrada. Através de uma seleção apropriada de materiais poliméricos, uma formulação em micropartículas pode ser feita, na qual as micropartículas resultantes exibem propriedades de liberação difusional e liberação por biodegradação. Isso é útil de acordo com os padrões de liberação multifásicos.

As micropartículas podem incluir um agente ativo ou outro tipo de substância que é liberada das micropartículas no hospedeiro. Tais agentes ativos podem incluir 1,2-benzazóis, mais particularmente 1,2benzisoxazóis e 1,2-benzisotiazóis 3-piperidinil-substituídos. Os agentes ativos mais preferidos desse tipo são 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-126/31 piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (risperidona) e 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9tetra-hidro-9-hidróxi-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (9hidroxirrisperidona) e os sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas. Risperidona (termo o qual, conforme usado aqui, se destina a incluir seus sais farmaceuticamente aceitáveis) é mais preferida. A risperidona pode ser preparada de acordo com os ensinamentos da Patente U.S. N° 4.804.663, a totalidade da qual é incorporada aqui por referência. 9-hidroxirrisperidona pode ser preparada de acordo com os ensinamentos da Patente U.S. N° 5.158.952, a totalidade da qual é incorporada aqui por referência.

Outros agentes biologicamente ativos incluem agentes antifertilidade não esteroidais; agentes parassimpatomiméticos; agentes psicoterapêuticos; tranquilizantes; descongestionantes; hipnóticos sedativos; esteroides; sulfonamidas; agentes simpatomiméticos; vacinas; vitaminas; antimalariais; agentes antienxaqueca; agentes antiParkinson tal como L-dopa; antiespasmódicos; agentes anticolinérgicos (por exemplo, oxibutinina); antitussígenos; broncodilatadores; agentes cardiovasculares tais como vasodilatadores coronários e nitroglicerina; alcalóides; analgésicos; narcóticos tais como codeína, di-hidrocodienona, meperidina, morfina e similares; não narcóticos tais como salicilatos, aspirina, acetaminofeno, d-propoxifeno e similares; antagonistas de receptores opioides tais como naltrexona e naloxona; antibióticos tais como gentamicina, tetraciclina e penicilinas; agentes anticâncer; anticonvulsivos; antieméticos; anti-histaminas; agentes anti-inflamatórios tais como agentes hormonais, hidrocortisona, prednisolona, prednisona, agentes não hormonais, alopurinol, indometacina, fenilbutazona e similares; prostaglandinas e fármacos citotóxicos.

Outros agentes ativos adequados incluem estrogênios, antibacterianos; antifúngicos; antivirais; anticoagulantes; anticonvulsivos; antidepressivos; anti-histaminas; e agentes imunológicos.

Outros exemplos de agentes biologicamente ativos adequados incluem peptídeos e proteínas, análogos, muteínas e fragmentos ativos dos mesmos, tais como imunoglobulinas, anticorpos, citocinas (por exemplo, lin27/31 focinas, monocinas, quimiocinas), fatores de coagulação sanguínea, fatores hematopoiéticos, interleucinas (IL-2, IL-3, IL-4, IL-6), interferons (β-IFN, δIFN e γ-IFN), eritropoietina, nucleases, fator de necrose de tumor, fatores de estimulação de colônia (por exemplo, GCSF, GM-CSF, MCSF), insulina, enzimas (por exemplo, dismutase de superóxido, ativador de plasminogênio tecidual), supressores de tumor, proteínas sanguíneas, hormônios e análogos de hormônios (por exemplo, hormônio do crescimento, hormônio adrenocorticotrópico e hormônio de liberação do hormônio de luteinização (LHRH)), vacinas (por exemplo, antígenos tumorais, bacterianos e virais); somatostatina; antígenos; fatores de coagulação sanguínea; fatores do crescimento (por exemplo, fator do desenvolvimento de nervos, fator do crescimento semelhante à insulina); inibidores de proteína, antagonistas de proteínas e agonistas de proteínas; ácidos nucleicos tais como moléculas antissensórias; oligonucleotídeos; e ribozimas. Agentes de pequeno peso molecular adequados para uso na invenção incluem agentes antitumor tais como cloridrato de bleomicina, carboplatina, metotrexato e adriamicina; agentes antipiréticos e analgésicos; antitussígenos e expectorantes tais como cloridrato de efedrina, cloridrato de metilefedrina, cloridrato de noscapina e fosfato de codeína; sedativos tais como cloridrato de cloropromazina, cloridrato de procloroperazina e sulfato de atropina; relaxantes musculares tal como cloreto de tubocurarina; antiepiléticos tais como fenitoína de sódio e etosuximida; agentes antiúlcera tal como metoclopramida; antidepressivos tal como clomipramina; agentes antialérgicos tal como difenidramina; cardiotônicos tal como teofilol; agentes antiarrítmicos tal como cloridrato de propranolol; vasodilatadores tais como cloridrato de diltiazem e sulfato de bametan; diuréticos hipotensivos tais como pentolínio e cloridrato de ecarazina; agentes antidiuréticos tal como metformina; anticoagulantes tais como citrato de sódio e heparina; agentes hemostáticos tais como trombina, bissulfito de sódio de menadiona e acetomenaftona; agentes antituberculosos tais como isoniazida e etambutol; hormônios tais como fosfato de sódio de prednisolona e metimazol.

As micropartículas podem ser misturadas por tamanho ou por

28/31 tipo. Contudo, deve ser compreendido que a presente invenção não está limitada ao uso de micropartículas biodegradáveis ou outros tipos que contêm um agente ativo. Em uma concretização, as micropartículas são misturadas de uma maneira que proporciona a distribuição do agente ativo ao paciente de uma maneira multifásica e/ou de uma maneira que proporciona diferentes agentes ativos ao paciente em diferentes momentos ou uma mistura de agentes ativos ao mesmo tempo. Por exemplo, antibióticos secundários, vacinas ou qualquer agente ativo desejado, quer na forma de micropartícula ou na forma não encapsulada convencional, podem ser misturados com um agente ativo primário e fornecidos ao paciente.

As micropartículas são, de preferência, suspensas no veículo para injeção em uma concentração maior do que cerca de 30 mg/ml. Em uma concretização, as micropartículas são suspensas em uma concentração de cerca de 150 mg/ml a cerca de 300 mg/ml. Em outra concretização, as micropartículas são suspensas em uma concentração de cerca de 100 mg/ml a cerca de 400 mg/ml. Contudo, deve ser compreendido que a invenção não está limitada a uma concentração em particular.

O veículo aquoso para injeção tem, de preferência, uma viscosidade de pelo menos 20 cp a 20°C. Em uma concretização, o veículo para injeção tem uma viscosidade maior do que 50 cp e menor do que 60 cp a 20°C. A viscosidade do veículo para injeção, de preferência, proporciona injetabilidade da composição através de uma agulha oscilando em diâmetro de um calibre de 18-22. Conforme conhecido por um versado na técnica, uma agulha com parede regular (RW) com calibre de 18 tem um diâmetro interno nominal (ID) de 0,033 polegada e uma agulha com parede regular com calibre de 22 tem um diâmetro interno nominal de 0,016 polegada.

O veículo para injeção pode compreender um agente para intensificação de viscosidade. Um agente para intensificação de viscosidade preferido é carboximetil celulose de sódio, embora outros agentes para intensificação de viscosidade adequados também possam ser usados. O veículo para injeção também pode compreender um agente para intensificação de densidade que aumenta a densidade do veículo para injeção. Um agente

29/31 para intensificação de densidade preferido é sorbitol, embora outros agentes para intensificação de densidade adequados também possam ser usados. O veículo para injeção também pode compreender um agente para ajuste de tonicidade a fim de ajustar a tonicidade para excluir problemas de toxicidade e melhorar a biocompatibilidade. Um agente para ajuste de tonicidade preferido é cloreto de sódio, embora outros agentes para ajuste de tonicidade adequados também possam ser usados.

O veículo para injeção também pode compreender um agente de umedecimento a fim de assegurar umedecimento completo das micropartículas pelo veículo para injeção. Agentes de umedecimento preferidos incluem polissorbato 20 (Tween 20), polissorbato 40 (Tween 40) e polissorbato 80 (Tween 80).

Um veículo para injeção preferido é um veículo aquoso para injeção que compreende 1,5% de carboximetil celulose de sódio, 30% de sorbitol e 0,2% de polissorbato 20. Outro veículo para injeção preferido é um veículo aquoso para injeção que compreende 3% de carboximetil celulose de sódio, 0,9% de solução salina e 0,1% de polissorbato 20.

Exemplo 7: Processo em 1 Kg

Um processo para a preparação de micropartículas contendo risperidona como o agente ativo será agora descrito. O processo em 1 Kg a seguir (400 gramas de agente ativo e 600 gramas de polímero) é para uma carga teórica de fármaco de micropartículas de 40%. A carga real de fármaco que é obtida pelo processo descrito abaixo oscila de cerca de 35% a cerca de 39%.

Uma solução de fármaco é preparada através de dissolução de 400 gramas de risperidona (Janssen Pharmaceutica, Beerse, Bélgica) em 1267 gramas de álcool benzílico a fim de formar uma solução de fármaco a 24% em peso. Uma solução de polímero é formada através de dissolução de 600 gramas de polímero MEIDSORB® 7525 DL (Alkermes, Inc., Blue Ash, Ohio) em 300 gramas de acetato de etila a fim de formar uma solução de polímero a 16,7% em peso. A solução de fármaco e a solução de polímero são combinadas a fim de formar uma primeira fase descontínua.

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A segunda fase contínua é preparada através de preparação de 30 litros de uma solução de 1% de PVA, o PVA atuando como um emulsificador. A essa são adicionados 2086 gramas de acetato de etila a fim de formar uma solução a 6,5% em peso de acetato de etila.

As duas fases são combinadas usando-se um misturador estático, tal como um misturador estático Kenics de 1,27 cm (1/2) disponível da Chemineer, Inc., North Andover, MA. Uma taxa de fluxo total de 3 L/min geralmente proporciona distribuições de tamanho de partícula com um diâmetro médio em massa (MMD) na faixa de cerca de 80-90 pm. A proporção de fase contínua para fase descontínua é de 5:1 (v/v). O comprimento do misturador estático pode variar de cerca de 22, 86 cm a cerca de 223, 52 cm (9 polegadas a cerca de 88 polegadas). Comprimentos maiores do que cerca de 121,92 cm (48 polegadas) resultam no maior rendimento percentual em uma faixa de tamanho de micropartícula de 25-150 μ.

O líquido resfriado é solução a 2,5% de acetato de etila e água para injeção (WFl) a 5-10°C. O volume do líquido resfriado é de 0,25 L por grama de tamanho de lote. A etapa de resfriamento é realizada durante um período de tempo maior do que cerca de 4 horas, com agitação das micropartículas no tanque de resfriamento.

Após finalização da etapa de resfriamento, as micropartículas são transferidas para um dispositivo de coleta, extração de água e secagem. As micropartículas são enxaguadas usando-se 17 litros de uma solução resfriada de etanol a 25% (aproximadamente 5°C). As micropartículas são secas e, então, novamente transformadas em pasta fluida em um tanque de refluidização de pasta de pasta fluida usando-se uma solução de etanol a 25% (meio de extração) mantido em uma temperatura menor do que a T_g(temperatura de transição do vidro) das micropartículas. As micropartículas são, então, transferidas de volta ao tanque de resfriamento para lavagem durante um período de tempo de pelo menos 6 horas com outro meio de extração (solução de etanol a 25%) que é mantida em uma temperatura maior do que a T_g das micropartículas. A T_g das micropartículas é de cerca de 18°C (cerca da temperatura ambiente) e a temperatura do meio de extração

31/31 no tanque de resfriamento é maior do que cerca de 18°C, de preferência 25° ± 1°C.

As micropartículas são transferidas de volta ao dispositivo de coleta, extração de água e secagem para extração de água e secagem fi5 nais. A secagem continua durante um período de tempo maior do que 16 horas.

Conclusão

Embora várias concretizações da presente invenção tenham sido descritas acima, deve ser compreendido que elas foram apresentadas à guisa de exemplo apenas e não como limitação. A presente invenção não está limitada a suspensões injetáveis em micropartículas com liberação controlada, nem está limitada a um agente ativo, polímero ou solvente em particular, nem a presente invenção está limitada à escala ou ao tamanho de lote em particular. Assim, a dimensão e o escopo da presente invenção não de15 verão estar limitados a qualquer uma das concretizações exemplificativas acima descritas, mas são definidos apenas de acordo com as reivindicações ou seus equivalentes a seguir.

Claims

1. Composição adequada para injeção através de uma agulha em um hospedeiro, compreendendo:

micropartículas compreendendo um aglutinante polimérico, um 5 agente ativo encapsulado dentro do referido aglutinante polimérico, as referidas micropartículas tendo um diâmetro médio em massa de pelo menos 10 pm; e um veículo aquoso para injeção, a referida composição sendo caracterizada pelo fato de que as 10 referidas micropartículas estão suspensas no referido veículo para injeção em uma concentração na faixa de 150 a 300 mg/mL a fim de formar uma suspensão, em que uma fase fluida da referida suspensão tem uma viscosidade na faixa de 20 a 85 cp a 20°C, em que o referido aglutinante polimérico é selecionado do grupo

15 consistindo em ácido poli (glicólico), ácido poli-d,l-láctico, ácido poli-l-láctico, e copolímeros dos precedentes, e em que o referido veículo para injeção compreende um agente para intensificação de viscosidade compreendendo carboximetil celulose de sódio; um agente de umedecimento selecionado do grupo consistindo em

20 polissorbato 20, polissorbato 40 e polissorbato 80; e um agente para ajuste de tonicidade compreendendo cloreto de sódio.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a viscosidade da referida fase fluida da referida suspensão é maior do que 50 cp e menor do que 60 cp a 20°C.

25 3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o referido veículo para injeção compreende 1,5% de carboximetil celulose de sódio, 30% de sorbitol e 0,2% de polissorbato 20.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido aglutinante polimérico é poli(d,l-lactídeo-co30 glicolídeo) tendo uma proporção molar de lactídeo para glicolídeo na faixa de 85:15 a 50:50.

5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada

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2/5 pelo fato de que o referido agente ativo é selecionado do grupo consistindo em risperidona, 9-hidroxirisperidona e sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.

6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada 5 pelo fato de que o diâmetro médio em massa das referidas micropartículas é de menos do que 250 mm.

7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o diâmetro médio em massa das referidas micropartículas está na faixa de 20 mm a 150 mm.

10 8. Método para a preparação de uma composição adequada para injeção através de uma agulha em um hospedeiro, como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende:

(a) mistura de micropartículas secas com um veículo aquoso para injeção a fim de formar uma primeira suspensão; em que a concentração

15 das micropartículas na primeira suspensão está na faixa de 150 a 300 mg/mL; e (b) mistura da primeira suspensão com um agente para intensificação de viscosidade a fim de formar uma segunda suspensão, em que o agente para intensificação de viscosidade aumenta a viscosidade de

20 uma fase fluida da segunda suspensão para estar na faixa de 20 cp a 85 cp a 20°C, em que as micropartículas compreendem um aglutinante polimérico e um agente ativo encapsulado dentro do aglutinante polimérico, as micropartículas tendo um diâmetro médio em massa de pelo menos 10

25 mm, em que o aglutinante polimérico é selecionado do grupo consistindo em ácido poli (glicólico), ácido poli-d,l-láctico, ácido poli-l-láctico, e copolímeros dos precedentes, e em que o agente para intensificação de viscosidade compreende 30 carboximetil celulose de sódio.

9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a viscosidade do veículo aquoso para injeção antes da etapa (b)

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3/5 é de menos do que 60 cp a 20°C.

10. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que um volume do agente para intensificação de viscosidade misturado com a primeira suspensão é de aproximadamente 10-25% do

5 volume da primeira suspensão.

11. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que ainda compreende, antes da etapa (b):

(c) extração da primeira suspensão em uma primeira seringa.

12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado 10 pelo fato de que a etapa (b) compreende:

(i) fornecimento de uma segunda seringa contendo o agente para intensificação de viscosidade;

(ii) acoplamento da primeira seringa à segunda seringa de modo que o fluido pode passar entre as primeira e segunda seringas; e

15 (iii) passagem repetida da primeira suspensão e do agente para intensificação de viscosidade entre as primeira e segunda seringas.

13. Método de fabricação de uma composição adequada para injeção através de uma agulha a um hospedeiro, como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende:

20 (a) fornecimento de micropartículas compreendendo um aglutinante polimérico e um agente ativo encapsulado dentro do aglutinante polimérico, as micropartículas tendo um diâmetro médio em massa de pelo menos 10 mm;

(b) fornecimento de um veículo aquoso para injeção tendo uma

25 viscosidade de pelo menos 20 cp a 20°C, e (c) suspensão das micropartículas no veículo aquoso para injeção em uma concentração na faixa de 150 a 300 mg/mL a fim de formar uma suspensão, em que a viscosidade de uma fase fluida da suspensão está na faixa de 20 cp a 85 cp a 20°C,

30 em que o aglutinante polimérico é selecionado do grupo consistindo em ácido poli (glicólico), ácido poli-d,l-láctico, ácido poli-l-láctico, e copolímeros dos precedentes, e

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4/5 em que o agente para intensificação de viscosidade compreende carboximetil celulose de sódio.

14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o referido agente ativo é selecionado do grupo consistindo

5 em risperidona, 9-hidroxirisperidona e sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.

15. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o referido aglutinante polimérico é poli(d,l-lactídeo-coglicolídeo) tendo uma proporção molar de lactídeo para glicolídeo na faixa de

10 85:15 a 50:50.

16. Método para preparação de uma composição adequada para injeção através de uma agulha a um hospedeiro como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende:

(a) mistura de micropartículas secas com um veículo aquoso para 15 injeção que compreende um agente para intensificação de viscosidade a fim de formar uma suspensão, em que a concentração das micropartículas na suspensão está na faixa de 150 a 300 mg/mL;

(b) remoção de água da suspensão; e (c) reconstituição da suspensão com uma quantidade de água 20 estéril para injeção a fim de formar uma suspensão injetável, em que a quantidade de água estéril para injeção é suficiente para se obter uma viscosidade de uma fase fluida da suspensão injetável na faixa de 20 cp a 85 cp a 20°C em que as micropartículas compreendem um aglutinante 25 polimérico e um agente ativo encapsulado dentro do aglutinante polimérico, as micropartículas tendo um diâmetro médio em massa de pelo menos 10 mm, em que o aglutinante polimérico é selecionado do grupo consistindo em ácido poli (glicólico), ácido poli-d,l-láctico, ácido poli-l-láctico,

30 e copolímeros dos precedentes, e em que o agente para intensificação de viscosidade compreende carboximetil celulose de sódio.

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17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a etapa (b) é realizada através de secagem a vácuo.