CZ20023848A3 - Způsob přípravy injikovatelných suspenzí se zlepšenou injikovatelností - Google Patents

Způsob přípravy injikovatelných suspenzí se zlepšenou injikovatelností Download PDF

Info

Publication number
CZ20023848A3
CZ20023848A3 CZ20023848A CZ20023848A CZ20023848A3 CZ 20023848 A3 CZ20023848 A3 CZ 20023848A3 CZ 20023848 A CZ20023848 A CZ 20023848A CZ 20023848 A CZ20023848 A CZ 20023848A CZ 20023848 A3 CZ20023848 A3 CZ 20023848A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
suspension
viscosity
composition
microparticles
vehicle
Prior art date
Application number
CZ20023848A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301359B6 (cs
Inventor
J. Michael Ramstack
M. Gary I. Riley
Stephen E. Zale
Joyce M. Hotz
Olufunmi L. Johnson
Original Assignee
Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24310496&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20023848(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. filed Critical Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.
Publication of CZ20023848A3 publication Critical patent/CZ20023848A3/cs
Publication of CZ301359B6 publication Critical patent/CZ301359B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Description

Oblast techniky
Předmětný vynález se týká přípravy injikovatelných kompozic. Konkrétněji se tento vynález týká injikovatelných suspenzí se zlepšenou injikovatelností a způsobů přípravy takovýchto injikovatelných suspenzi.
Dosavadní stav techniky
Injikovatelné suspenze jsou heterogenní systémy, které se obvykle skládají z pevné fáze dispergované v kapalné fázi, přičemž uvedená kapalná fáze je buď vodná nebo nevodná. Aby byly účinné a farmaceuticky přijatelné, měly by injikovatelné suspenze výhodně být sterilní, stabilní, resuspendovatelné, aplikovatelné injekční stříkačkou, injikovatelné, ízotonické a nedráždivé. Uvedené vlastnosti vedou k takovým požadavkům na výrobu, skladování a použití, které činí z injikovatelných suspenzi jednu z nej obtížněji vyvinutelných farmaceutických forem.
Injikovatelné suspenze jsou parenterálnimi kompozicemi v tom smyslu, že se vpravují do organismu, nebolí .hostitele jinými cestami než gastrointestinálním traktem. Konkrétně se injikovatelné suspenze vpravují do hostitele subkutánními (SC) nebo intramuskulárními (IM) injekcemi. Injikovatelné suspenze mohou být vytvořeny jako injekce určené k přímému použití (tzv. ready-to-use) nebo mohou být vytvořeny tak, že před jejich použitím je potřeba provést rekonstituční stupeň.
φ φ φφφφ φ φφφφ φφφ φφ φ · φφ φφφ «Φ
Injikovatelné suspenze obvykle obsahují mezi 0,5 procenta a 5 procenty pevných látek,, jejichž částice určené pro intramuskulární (IM) nebo subkutánní (SC) podávání mají velikost menší než 5 mikrometrů. Parenterální suspenze se velmi často podávají pomocí jehel o délce přibližně
1,3 centimetru až přibližně 5,1 centimetrů (tj. 0,5 až 2 palce), o velikosti od 19 do 22 G (gauge) a s vnitřním průměrem od 700 mikrometrů do 400 mikrometrů.
Aby bylo možné vyvinout účinnou a farmaceuticky přijatelnou injikovatelnou suspenzi, je třeba vyhodnotit celou řadu vlastností. Mezi tyto vlastnosti patří aplikovatelnost injekční stříkačkou, injikovatelnost, sklony k zanášení jehel, resuspendovatelnost a viskozita. Jak je odborníkovi v dané oblasti zřejmé, je při vývoji injikovatelné suspenze třeba posuzovat ještě i jiné vlastnosti a faktory (viz. například Floyd, A. G. a Jain, S., Injectable Emulsions and Suspensions, Kapitola 7 v publikaci Pharmaceutícal Dosage Forms: Disperse Systems Vol. 2, editoři Lieberman, H. A., Rieger, Μ. M. a Bankéř, G. S., Marcel Dekker, New York (1996), jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál a která je v dalším textu označovaná jako „Kapitola napsaná Floydem a Jainem).
Výraz „aplikovatelnost injekční stříkačkou popisuje schopnost injikovatelné suspenze projít snadno skrz' subkutánní jehlu při jejím přenášení z lékovky do injekční stříkačky před vlastní injekcí. Uvedený výraz v sobě zahrnuje takové vlastnosti, jako je snadné natažení suspenze z lékovky do stříkačky, sklon suspenze k zanášení jehel a k pěnění a přesnost odměřování dávek suspenze. Jak je popsáno v uvedené ·· ···· «4 ·· (»· ···· • · · · · · · 4 · 4 • · ♦ * · · 4 4 · · «
4. 4 4 · · · φ 4 · « » *· *4 ······ 44 ··
Kapitole napsané Floydem a Jainem zvýšení viskozity, hustoty, velikosti částic a koncentrace pevných látek v suspenzi brání aplikovatelnosti suspenzí injekční stříkačkou.
Výrazem „injikovatelnost se v tomto textu rozumí chování suspenze během jejího injekčního podávání. Výraz injikovatelnost v sobě zahrnuje takové faktory, jako jsou tlak a síla potřebné pro injekční podání dané suspenze, rovnoměrnost toku, kvalita nasávání suspenze a nezanášení jehel.
Výrazem „zanášení jehel se v tomto textu rozumí zablokování injekčních jehel během podávání suspenze. K tomuto zanášení jehel může docházet díky přítomnosti jediné velké částice nebo díky shluku částic, který díky můstkovému efektu uvedených částic blokuje průchod jehlou. Zanášení jehly na jejím konci nebo v blízkosti jejího konce může být způsobeno omezením toku ze strany suspenze. K tomuto omezení toku může dojít díky různým faktorům, jako je povaha injekčního vehikula, zvlhnutí částic, velikost a distribuce částic, tvar částic, viskozita a tokové vlastnosti dané suspenze.
Výrazem „resuspendovatelnost se v tomto textu popisuje schopnost suspenze se homogenně dispergovat jen pomocí minimálního protřepání poté, co daná suspenze byla nějaký čas ponechána stát. Resuspendovatelnost může být problémem u suspenzí, které při stání podléhají „spékání částic, jež je způsobeno usazováním deflokulovaných částic. Výrazem „spékání částic se v tomto textu označuje proces, při kterém částice podléhají růstu a vzájemnému spojování za vzniku nedispergovatelného materiálu.
9 9999
9999 99 99 ' · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 ♦ · 9999 99 99
Výrazem „viskozita se zde popisuje odpor, který klade kapalný systém toku při vystavení aplikovanému smykovému napětí. Viskóznější systém vyžaduje vynaložení větší síly nebo většího napětí pro dosažení stejné rychlosti toku jako v případě méně viskózního systému. Kapalný systém může vykazovat buď newtonské nebo nenewtonské chování, a to v závislosti na tom, jestli v daném systému dochází s rostoucím smykovým napětím k lineárnímu, respektive nelineárnímu zvyšování smykové rychlosti. Strukturovaná vehikula, která se používají v suspenzích, vykazují nenewtonské chování a jedná se obvykle o plastické kapaliny, pseudoplastické kapaliny nebo o kapaliny zřeďující se s rostoucím smykovým napětím, jež vykazují určitý stupeň tixotropie (tj. kapaliny, jejichž viskozita se zvyšující se smykovou rychlostí klesá).
Při vytváření injekčních vehikul se do těchto vehikul přidávají činidla pro zvýšení viskozity, a to ze účelem zpomalení usazování částic v lékovce a injekční stříkačce. Nicméně viskozita se obvykle udržuje na nízké úrovni, aby bylo usnadněno míchání a resuspendace částic v daném vehikulu a aby bylo danou suspenzi možné snadno injikovat (tj. s vynaložením malé síly na píst injekční stříkačky). Tak například v prostředku Depot od společnosti TAP Pharmaceuticals (který obsahuje částice o střední velikosti přibližně 8 mikrometrů) se používá injekční vehikulum o viskozitě přibližně 5,4 mPa.s (tj. 5,4 centipoise). Kapalná fáze suspenzního prostředku Decapeptyl od společnosti DebioPharm (který obsahuje částice o střední velikosti přibližně 40 mikrometrů) má, pokud je připravena podle předpisu, viskozitu přibližně 19,7 mPa.s (tj.
ζ 00 ···· ·· 00 «0 ···· · · 0 0 0 0»»· · * 0 4 4 4 0 0 0 4 • 400 · · ♦ 0 4 0 » ·· 40 0000 00 00
19,7 centipoise). Běžné parenterální suspenze jsou zředěné s omezením viskozity kvůli snadné aplikovatelnosti injekční stříkačkou a kvůli injikovatelnosti. Viz. například shora citovaná Kapitola napsaná Floydem a Jainem.
Injikovatelné kompozice obsahující mikročásticové přípravky jsou zvlášť náchylné k výskytu problémů s injikovatelnosti. Mikročásticové suspenze mohou obsahovat od 11) procent do 15 procent pevných látek, což je mnohém více v porovnání s ostatními typy injikovatelných suspenzí, které obsahují od 0,5 procenta do 5 procent pevných látek. Mikročástice, zejména mikročástice s řízeným uvolňováním obsahující aktivní činidlo nebo jiný druh látky, jež má být uvolněna, mají velikost až přibližně 250 mikrometrů, což je opět mnohem větší velikost v porovnání s velikostí částic, která se doporučuje pro částice pro intramuskulární (IM) nebo subkutánní (SC) podávání a která činí méně než 5 mikrometrů. Uvedená vyšší koncentrace pevných látek a větší velikost částic jsou důvodem toho, že mikročásticové suspenze je jen obtížně možné úspěšně injikovat. Toto tvrzení je skutečně pravdivé, protože je rovněž žádoucí injikovat mikročásticové suspenze s použitím co nejmenších jehel, aby bylo minimalizováno nepohodlí pro pacienta.
Proto tedy existuje poptávka po injikovatelné kompozici se zlepšenou inj ikovatelnosti. Dále pak existuje poptávka z'ejména po injikovatelné kompozici, která by vyřešila problémy s injikovatelnosti související s mikročásticovými suspenzemi. Předmětem tohoto vynálezu, který je popsán v dalším textu, jsou injikovatelné kompozice, které tuto poptávku uspokojují.
9999 99 ·· 99 ··· «9 9 «99» «9 ·
99« 99 9 9*9 • 9 «9* 9 999 9 9 • 99 9 9 99 '· 9· · •9 99 «· 9999 99 9»
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou injikovatelné kompozice se zlepšenou injikovatelností a způsoby přípravy takovýchto kompozic. Jedním aspektem předmětného vynálezu je kompozice vhodná pro injekční podávání hostiteli pomocí jehly. Uvedená kompozice zahrnuje mikročástice obsahující polymerní pojivo o středním průměru alespoň přibližně 10 mikrometrů. Uvedená kompozice obsahuje rovněž vodná injekční vehikula (tímto injekčním vehikulem však není vodné injekční vehikulum skládající se ze 3 objemových procent sodné soli karboxymethylcelulosy, 1 objemového procenta polysorbátu 20, 0,9 objemového procenta chloridu sodného a vody, jež tvoří zbytek do 100 objemových procent). Uvedené mikročástice se suspendují v daném injekčním vehikulu při koncentraci vyšší než přibližně 30 miligramů/mililitr za vzniku suspenze, přičemž kapalná fáze této suspenze má viskozitu při teplotě 20 °C alespoň 20 mPa.s (tj. 20 centipoise). Při jiných provedeních předmětného vynálezu má kapalná fáze uvedené suspenze viskozitu při teplotě 20 °C alespoň přibližně 30 mPa.s (30 centipoise), 40 mPa.s (40 centipoise), 50 mPa.s (50 centipoise) a 60 mPa.s (60 centipoise). Kompozice podle tohoto vynálezu může rovněž obsahovat činidlo pro zvýšení viskozity, činidlo pro zvýšení hustoty, činidlo pro zvýšení tonicity a/nebo smáčecí činidlo. Uvedenou kompozici je možné podávat hostiteli injekcí.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy kompozice vhodné pro injekční podávání hostiteli pomocí jehly, který zahrnuj e:
• 0 ♦ · * * 0 ♦ » · 0 · · 0 • · 0 000 0000 0 0 0 0 0 0 00 0 00 0 •· 00 00 0000 00 00 (a) vytvoření mikročástic zahrnujících polymerní pojivo, přičemž uvedené mikročástice mají střední průměr alespoň přibližně 10 mikrometrů;
(b) vytvoření vodného injekčního vehikula, jehož viskozita při teplotě 20 °C je přibližně 20 mPa.s (20 centipoise), přičemž uvedeným injekčním vehikulem není vodné injekční vehikulum skládající se ze 3 objemových procent sodné r soli karboxymethylcelulosy, 1 objemového procenVa polysorbátu 20, 0,9 objemového procenta chloridu sodného a vody, jež tvoří zbytek do 100 objemových procent; a (c) suspendaci mikročástic ve vodném injekčním vehikulu při koncentraci větší než přibližně 30 miligramů/mililitr za vzniku suspenze.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je jiný způsob přípravy kompozice vhodné pro injekční podávání hostiteli pomocí jehly. Při tomto způsobu se suché mikročástice smíchají s vodným injekčním vehikulem za.vzniku první suspenze. Tato první suspenze se smíchá s činidlem pro zvýšení viskozity za vzniku druhé suspenze. Uvedené činidlo pro zvýšení viskozity zvyšuje viskozitu kapalné fáze druhé suspenze. Před smícháním s uvedeným činidlem pro zvýšení viskozity je možné první suspenzi nabrat do první injekční stříkačky. Uvedená první suspenze pak může být smíchána s činidlem pro zvýšení viskozity připojením uvedené první injekční stříkačky obsahující první suspenzi k druhé injekční stříkačce, jež : obsahuje uvedené činidlo pro zvýšení viskozity. Vzniklá směs první suspenze a činidla pro zvýšení viskozity se následně
9999 • · · ·
9 9 9 999 99 9
9999 999 9999
99 99 -9999 99 99 nechá opakovaně procházet mezi první a druhou injekční stříkačkou.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob podávání kompozice hostiteli, který zahrnuje:
(a) smíchání suchých mikročástic s vodným injekčním vehikulem za vzniku první suspenze;
(b) smíchání uvedené první suspenze s činidlem pro zvýšení viskozity za vzniku druhé suspenze, přičemž uvedené činidlo pro zvýšení viskozity zvyšuje viskozitu kapalné fáze této druhé suspenze; a (c) injikování uvedené druhé suspenze do hostitele.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je jiný způsob podávání kompozice hostiteli, který zahrnuje:
(a) smíchání suchých mikročástic s vodným injekčním vehikulem za vzniku suspenze, přičemž viskozita tohoto vodného injekčního vehikula při teplotě 20 °C je menší než přibližně 60 mPa.s (60 centipoise);
(b) změnu viskozity kapalné fáze uvedené suspenze;
(c) nabrání suspenze do injekční stříkačky; a (d) injikování uvedené suspenze z injekční stříkačky do hostitele.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se stupeň (b) provádí změnou teploty kapalné fáze dané suspenze. Podle dalšího aspektu se stupeň (c) provádí před stupněm (b). Stupeň (b) je možné provést přidáním činidla pro zvýšení • · · · · ·
4444
viskozity k suspenzi nacházející se v injekční stříkačce, čímž dojde ke zvýšení viskozity kapalné fáze uvedené suspenze.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob přípravy kompozice vhodné pro injekční podáváni hostiteli pomocí jehly, který zahrnuje:
(a) smíchání suchých mikročástic s vodným injekčním vehikulem, které obsahuje činidlo pro zvýšení viskozity za· vzniku suspenze; :;;· (b) odstranění vody z uvedené suspenze; a (c) rekonstituci suspenze pomocí vhodného množství sterilní vody pro injekční podávání za vzniku injikovatelné suspenze, přičemž uvedené množství sterilní vody pro injekční podávání je dostatečné pro dosažení takové viskozity kapalné fáze injikovatelné suspenze, která zajišťuje injikovatelnost uvedené kompozice pomocí injekční jehly o velikosti 18 až 22 G.
Charakteristickým rysem předmětného vynálezu je, že uvedené injikovatelné kompozice mohou být použity pro injikování různých typů mikročástic, různých typů aktivních . činidel a jiných látek do hostitele.
Dalším charakteristickým rysem předmětného vynálezu je, že umožňuje smáčení částic za vzniku homogenní suspenze, kdy současně dochází ke zlepšení injikovatelnosti do hostitele a snížení in vivo poruch injikovatelnosti.
Předmětný vynález je ve svém výhodném provedení nástrojem pro dosažení medicínsky přijatelné rychlosti injikovatelnosti • · · · • · φφφφ φ φ · φ • · · φ · * • · · · φφφ φφφφ • · · · φφ φφφφ φ φ φφ vysoce koncentrovaných suspenzí a suspenzí obsahujících velké částice.
Předmětný vynález ve svém výhodném provedení rovněž . představuje účinný způsob zlepšení in vivo injikovatelnosti, aniž by došlo k zavlečeni mikrobiální kontaminace nebo k porušení aseptických podmínek.
V následujícím textu bude podrobně popsán předmět tohoto vynálezu jakož i jeho výhodná provedení.
Jak již bylo uvedeno, předmětem tohoto vynálezu jsou injikovatelné kompozice se zlepšenou injikovatelnosti a způsoby jejich přípravy. Injikovatelné kompozice podle tohoto vynálezu překonávají dosavadní problémy s injikovatelnosti, zejména s poruchou injikovatelnosti, ke které dochází v případě injekce do svalové nebo podkožní tkáně. Takovéto poruchy injikovatelnosti se v tomto textu dále označuj i jako „in vivo poruchy injikovatelnosti. In vivo poruchy injikovatelnosti se často samy projevují ve formě „zátky na konci jehly a k jejich vzniku dochází okamžitě nebo krátce po zahájení injekčního podávání. In vivo poruchy injikovatelnosti nelze obvykle předpovědět na základě laboratorních nebo jiných in vitro testů.
Při vývoji tohoto vynálezu bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že ke zlepšení injikovatelnosti (a k výraznému a neočekávatelnému snížení výskytu in vivo poruch injikovatelnosti) dochází při zvýšení viskozity kapalné fáze injikovatelné suspenze. Toto zjištění je zcela opačné k dosavadním poznatkům, ze kterých vyplývalo, že zvýšení ·· ···· viskozity brání injikovatelnosti a aplikovatelnosti dané suspenze injekční stříkačkou.
Nicméně viskózní vehikula nejsou optimální pro přípravu homogenních suspenzí mikrokapslí, a to kvůli relativní neschopnosti viskózních vehikul proniknout do a provlhčit hmotu suchých částic. Suspenze připravené pomocí viskózních vehikul mají sklon k nevratnému shlukování částic. Díky tomu není možné takovéto suspenze injikovat jehlami o medicinálně’ přijatelné velikosti. Další nevýhodou viskózních suspenzí je nesnadné přenášení takovýchto suspenzí z lékovky nebo zásobníku použitého pro přípravu této suspenze do injekční stříkačky používané pro injekční podávání suspenze.
Předmětný vynález rovněž řeší další problémy, které vyplývají z použití viskózního injekčního vehikula. Podle předmětného vynálezu se mikročástice suspendují v injekčním vehikulu, které má vhodné smáčecí vlastnosti. Viskozita kapalné fáze injikovatelné suspenze podle tohoto vynálezu se zvyšuje před injekčním podání uvedené suspenze, a to za účelem zlepšení injikovatelnosti a za účelem snížení výskytu in vivo poruch injikovatelnosti.
Z důvodů jasnosti následujícího popisu zde uvádíme definici některých pojmů, které jsou používány v dalším textu. Výrazem „mikročástice nebo „mikrokuličky se rozumí částice, které obsahují aktivní složku nebo jinou látku dispergovanou nebo rozpuštěnou v polymeru, jenž slouží jako matrice, neboli pojivo uvedené částice. Tento polymer je výhodně biologicky odbouratelný a biokompatibilní. Výrazem „biologicky odbouratelný se rozumí materiál, který by se měl tělesnými • 4 4 4 4 4 « • · 4 4 4 4 4 ·· 4444 44 44 procesy odbourat na produkty, jež jsou z těla snadno vylučovány, a který by se neměl hromadit v těle. Produkty biologického odbouráni by rovněž měly být biokompatibilni s tělem. Výrazem „biokompatibilni se rozumí látka nejedovatá pro tělo, látka, která je farmaceuticky přijatelná, není karcinogenní a nevyvolává ve výrazné miře záněty v tělesných tkáních. Výrazem „tělo se výhodně rozumí lidské tělo, avšak tento výraz je třeba chápat tak, že se může jednat i o jiné, než lidské tělo. Výrazem „hmotnostní procento se rozumí počet·* hmotnostních dílů dané složky na každých sto dílů celkové hmotnosti mikročástice. Tak například údaj 10 hmotnostních procent aktivního činidla by označoval směs obsahující 10 hmotnostních dílů aktivního činidla a 90 hmotnostních dílů polymeru. Pokud není uvedeno jinak, jsou všechny procentické hodnoty uváděny v objemových procentech. Výrazem „mikročástice s řízeným uvolňováním nebo „mikročástice s trvalým uvolňováním se rozumí mikročástice, ze které se aktivní činidlo nebo jiný druh látky uvolňuje v závislosti na čase. Výrazem „střední průměr částic se rozumí taková hodnota průměru částic, kdy polovina z částic o dané distribuci velikostí (vyjádřeno ve formě objemových procent) má větší průměr a druhá polovina těchto částic má průměr menší než je udaná hodnota.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží jen pro bližší vysvětlení podstaty tohoto vynálezu a pro popis materiálů a postupů používaných při uskutečňování předmětného vynálezu. Uvedené příklady slouží jen pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předmětného vynálezu.
·· ····
Příklad 1
In vitro studie s provedením sítového testu
Pro vyhodnocení in vivo poruch injikovatelnosti byla provedena in vitro studie s provedením sítového testu, která sloužila pro otestování a předpovězení in vivo injikovatelnosti a pro stanovení klíčových faktorů ovlivňujících injikovatelnost. Během uvedené in vitro studie, s provedením sítového testu byly zkoumány následující faktory: složení injekčního vehikula, morfologie mikročástice, průměr jehly, koncentrace suspenze a velikost částic, která byla stanovena podle velikosti ok síta použitého k prosívání mikročástic během výrobního procesu.
V měřítku 125 gramů byly.vyrobeny tři šarže mikročástic obsahujících risperidon, přičemž k jejich výrobě byl použit v podstatě stejný postup jako je postup popsaný v patentu Spojených států amerických číslo US 5,792,477, jehož obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál (viz. například příklad 1). Postupem popsaným níže v příkladu 7 byly v měřítku 1 kilogram připraveny tři šarže mikročástic obsahujících risperidon. Všechny uvedené šarže obsahovaly částice o podobné velikosti (jejichž střední velikost se pohybovala od 91 mikrometrů do 121 mikrometrů), přičemž tyto hodnoty byly zjištěny na základě Hyac-Roycovy analýzy vzorku materiálu, jenž byl proset skrz síto s velikostí ok 180 mikrometrů. 160 gramů nebo 320 gramů mikročástic (což bylo množství odpovídající 50miligramové nebo lOOmiligramové dávce risperidonu, jakožto aktivního činidla) bylo přeneseno pomocí • · ·· ···· • · • · · ručního plniče prášku Perry opatřeného válcem o vnitřním průměru (ID) 0,8 centimetru (t j . 5/16 palce) do skleněné lékovky o objemu 5 cm3, která byla následně uzavřena šeptem s teflonovou vložkou.
Při uvedené in vitro studii s provedením sítového testu byla použita dvě injekční vehikula. Prvním injekčním vehikulem (označovaným jako „Směs 1) bylo vodné vehikulum skládající se z 1,5 objemového procenta karboxymethylcelulosy (CMC), objemových procent sorbitolu a 0,2 objemového procenta produktu Tween 20 (tj. polysorbátu 20). Viskozita tohoto prvního injekčního vehikula při teplotě 20 °C byla přibližně 27 mPa.s (27 centipoise). Druhým injekčním vehikulem (označovaným jako „Směs 2) bylo vodné vehikulum skládající se z 0,75 objemového procenta karboxymethylcelulosy (CMC), objemových procent sorbitolu a 0,2 objemového procenta produktu Tween 20 (tj. polysorbátu 20). Viskozita tohoto druhého injekčního vehikula při teplotě 20 °C byla přibližně 7 mPa.s (7 centipoise).
Suspenze mikročástic byly připraveny následujícím způsobem: Injekční vehikulum bylo nasáto jehlou do injekční stříkačky o objemu 5 cm3. Poté bylo vehikulum injikováno do uvedené skleněné lékovky obsahující mikročástice a byla odstraněna jehla. Skleněná lékovka byla následně válena mezi dlaněmi až do úplné suspendace mikročástic, což trvalo přibližně 1 minutu. Do lékovky byla znovu zavedena jehla, a to tak, že její sešikmený konec se nacházel v poloze, kdy právě prošel šeptem a otvor jehly mířil ke dnu lékovky. Lékovka byla převrácena a byla z ní odsáta suspenze. Injekční'střikačka • · · 0 · ·
0
9909 ·· 0 9909 0 0 0
0 0 09 0 000 ·· 090 9 000 0 0 • •94 000 0 000
00 00 0000 00 00 byla otočena o 180° kolem své osy a zbytek suspenze byl odsát do uvedené stříkačky.
Při sítovém testu byla použita síta s oky o velikosti 180 212, 250, 300, 355 a 425 mikrometrů. Jehla byla umístěna na oko síta tak, aby její sešikmený konec byl v plném kontaktu s okem. Jehla byla orientována tak, aby její otvor tvořil odtok namířený proti oku síta. Tímto způsobem bylo zabráněno tomu, aby sešikmený konec jehly vnikl do oka síta a zároveň bylo stále zajištěno, že okraje oka tvořily požadovanou omezenou plochu. Suspenze byla nejdříve testována na sítu s nejmenšími oky (tj. na sítu kladoucím největší odpor). Pokud uvedená suspenze zanesla při použití tohoto síta jehlu, byl průchod jehlou uvolněn vytažením pístu z injekční stříkačky, stisknutím pístu v okamžiku, kdy uvedená injekční stříkačka byla nadzvednuta nad síto a protlačením alikvotního podílu suspenze skrz jehlu. Celý proces byl opakován s použitím dalšího síta s většími otvory, a to do okamžiku, kdy suspenze úspěšně prošla okem síta. Všechny testy byly provedeny třikrát.
Pro vyhodnocení dále uvedených nezávislých proměnných byl vytvořen třífaktorový statisticky uspořádaný experiment BoxBehnken, přičemž těmito nezávislými proměnnými byly: velikost oka síta (125, 150 a 180 mikrometrů); vnitřní průměr (ID) jehly (o velikosti 19 G při tenké stěně jehly (TW), 20 G při obvyklé tloušťce stěny jehly (RW) a 22 G při obvyklé tloušťce stěny jehly (RW), přičemž vnitřní průměr (ID) jehly o velikosti 19 G při tenké stěně jehly (TW) odpovídal vnitřnímu průměru jehly o velikosti 18 G při normální tloušťce stěny jehly); a koncentrace suspenze (0,074 hmotnostního procenta, >· ···· • · ·· ···· • · · · • · · · · · · ·· ···· ·· ··
0,096 hmotnostního procenta a 0,138 hmotnostního procenta, což odpovídalo dávce mikročástic o velikosti přibližně 300 miligramů zředěné 4 cm3, 3 cm3, respektive 2 cm3 injekčního vehikula).
Při experimentu byl použit následující skórovací systém:
Skóre Výsledek
0 Zablokovaná jehla
1 Suspenze prošla sítem s oky o velikosti 425 pm
2 Suspenze prošla sítem s oky o velikosti 355 pm
3 Suspenze prošla sítem s oky o velikosti 300 pm
4 Suspenze prošla sítem s oky o velikosti 250 pm
5 Suspenze prošla sítem s oky o velikosti 212 pm
V následující tabulce 1 jsou uvedena jednotlivá skóre zjištěná při sítových testech pro lkilogramové a 125gramové šarže a obě testovaná vehikula, a to s použitím uvedeného systému skórování.
Tabulka 1
Velikost částic vyrobené šarže Střední hodnota skóre
n Směs 2 (přibl. 7 mPa.s (7 cP) ) Směs 1 (přibl. 27 mPa.s (27 cP))
Šarže 1 kg
<180 9 2,3 2,3
<125 9 3,4 3,7
• t · • β 9 · · 4 • * * * 1 ' · v I t • 9 9 9
Velikost částic vyrobené šarže Střední hodnota skóre
n Směs 2 (pžibl. 7 mPa.s (7 cP)) Směs 1 (přibl. 27 mPa.s (27 cP))
Šarže 125 g
<180 6 1,5 2,0
<150 6 3,0 2,8
<125 6 3,0 2,5
Jak je patrné z výsledků v tabulce 1, nebyly při uvedených sítových testech zjištěny žádné výrazné rozdíly mezi oběma testovanými vehikuly. Změny koncentrace suspenze a viskozity vehikula nevykázaly rovněž žádný nebo jen velmi malý efekt.
V případě lkilogramových šarží byly střední hodnoty skóre pro suspenze obsahující mikročástice o velikosti <180 stejné, přestože viskozita injekčního vehikula označeného jako Směs 1 byla přibližně 27 mPa.s (27 centipoise) a viskozita injekčního vehikula označeného jako Směs 2 byla výrazně nižší, tj . přibližně 7 mPa.s (7 centipoise). Střední hodnoty skóre pro druhou lkílogramovou šarži a pro všechny 125gramové šarže se při použití uvedených dvou injekčních vehikul lišily jen málo (o 0,2 až o 0,5), což bylo znakem toho, že viskozita injekčního vehikula má na střední hodnotu skóre jen malý efekt. Uvedené testy provedené během shora popsané in vitro studie s provedením sítového testu prokázaly, že in vitro injikovatelnost je výrazně ovlivňována morfologií a velikostí dané mikročástice. Velikost jehly měla na střední hodnotu skóre ještě menší efekt.
«9
9999
9 ·
11% « 9 9
9
9 9 9
9 9 9
Jak bude uvedeno podrobněji dále, data získaná při in vivo testech potvrdila shora popsaný efekt morfologie a velikosti mikročástic a koncentrace suspenze, avšak, vyvrátila zjištěný efekt viskozity injekčního vehikula. Konkrétně in vivo studie odhalily dramatické zlepšení injikovatelnosti při zvýšení viskozity injekčního vehikula.
Příklad 2
In vivo injikovatelnost
Studie provedená na prasatech
Injikovatelnost mikročástic obsahujících risperidon byla hodnocena u odstavených yorkshirských prasat. Tato studie odhalila, že intramuskulární (IM) injikovatelnost mikročástic obsahujících risperidon je závislá na viskozitě injekčního vehikula a velikosti mikročástic. Snížení viskozity injekčního vehikula vedlo k vyššímu výskytu poruch injikovatelnosti kvůli zanášení jehly.
Mikročástice obsahující risperidon byly vyrobeny ve 125gramovém měřítku stejným způsobem jako v příkladu 1.
Uvedené mikročástice byly rozděleny podle velikosti na frakci mikročástic o velikosti < 125 mikrometrů a na frakci mikročástic o velikosti < 150 mikrometrů, přičemž toto rozdělení bylo provedeno pomocí standardních testovacích sít používaných v USA, označovaných jako síto číslo 120, respektive 100. Při studii na prasatech byla použita stejná vehikula (Směs 1 a Směs 2) jako při studii popsané v příkladu 1. Při testu byly použity subkutánní jehly o velikosti 19 G při tenké stěně jehly (TW) a délce .4 4 4 » 4 4
3,8 centimetru (1,5 palce) (produkt společnosti BectonDickinson Precisionglide®, katalogové číslo 305187) a subkutánní injekční stříkačky o objemu 3 cm3 (produkt společnosti Becton-Dickinson Precisionglide®, katalogové číslo
309585).
»4 ·>·* » · ·
4 ·
Injekční experimenty byly provedeny na samcích a samicích odstavených yokshirských prasat o stáří přibližně 6 týdnů (jejichž hmotnost byla 10 až 15 kilogramů). Zvířata byla uspána malými dávkami telazolu a xylazinu a v případě potřeby i pomocí halothanu. Místa podávání injekcí byla před podáním mikročástic oholena a očištěna tamponem napuštěným betadinem.
Injekce do zadních čtvrtin zvířat byly aplikovány do dvouhlavého stehenního svalu v horní části zadní končetiny. Místy injekcí do nohou byly superficiální ohýbače prstů v přední končetině a kraniální holenní svaly na zadních končetinách.
Mikročástice a injekční vehikula byly ekvilibrovány po dobu alespoň 30 minut na teplotu místnosti. Pomocí 3mililitrové injekční stříkačky opatřené jehlou o délce
3,8 centimetru (1,5 palce) a velikosti 19 G při tenké stěně jehly byl do této injekční stříkačky nabrán předepsaný objem injekčního vehikula a celý tento objem vehikula byl vstříknut do lékovky obsahující shora popsané mikročástice. Uvedené mikročástice byly suspendovány v injekčním vehikulu, a to tak, že daná lékovka byla otočena do horizontální polohy a válena mezi dlaněmi osoby provádějící test. Celý tento postup byl proveden bez odstranění jehly/injekční stříkačky ze septa.
ΦΦ φφφφ • φ φφφφ φφ φφφφ ·· ·· .
• φ φφφφ· ·· · φ » ο ·· ·' J · *· • « · φ e ·· · ·· · ·« «φ φ * φφ·· $ φ · ·
Doba potřebná k úplné suspendaci mikročástic činila přibližně 1 minutu.
Suspendované mikročástice byly nabrány do stejné jehly/injekční stříkačky a injikovány praseti. Po zapíchnutí jehly.a před.vlastním injikováním suspenze byl píst injekční stříkačky mírně povytáhnut, aby bylo jisté, že se jehla zapíchla do mimosvalovém prostoru. Časový interval mezi nasátím suspenze a j ej ím Jinj ikováním byl obvykle menší než 1 minuta. Oblasti, do kterých byla aplikována injekce byly hodnoceny za účelem přesného stanovení místa, kde docházelo k ukládání mikročástic a za účelem stanovení distribuce mikročástic v dané tkáni.
V níže uvedené tabulce 2 je vyjádřen efekt viskozity injekčního vekihula, místa aplikace injekce a koncentrace mikročástic na injikovatelnost dané suspenze. Označením viskozity vehikula „vysoká se rozumí vehikulum označené jako Směs 1, jehož složení bylo popsáno výše a jehož viskozita při teplotě 20 °C byla přibližně 27 mPa.s (27 centipoise). Podobně označením viskozity vehikula „nízká sé rozumí vehikulum označené jako Směs 2, jehož složení bylo popsáno výše a jehož viskozita při teplotě 20 °C byla přibližně 7 mPa.s (7 centipoise). Velikost mikročástic pro výsledky uvedené v tabulce 2 byla 180 mikrometrů.
• · · 4
4 4 4 *·
4444
4 · • · · · «4 44
Tabulka 2
Viskozita vehikula Dávka mikročástic Objem Místo Poměr poruch inj ikovatelnosti
Vysoká 160 mg 1 ml zadní čtvrtina 0/10
Vysoká 160 mg 1 ml noha 1/8
Nízká 160 mg _1 ml zadní čtvrtina 4/7
Vysoká 32 0 mg 1 ml zadní čtvrtina 0/4
Jak je patrné z výsledků v tabulce 2, zvýšený poměr poruch injikovatelnosti byl pozorován v případě použití vehikula o nízké viskozitě (4 poruchy ze 7 injekcí) a v případě, kdy místem aplikace injekce byla noha (1 porucha z 8 injekcí). Uvedené zvýšení poměru poruch injikovatelnosti způsobené sníženou viskozitou injekčního vehikula bylo statisticky významné pro 1% úroveň spolehlivosti (Fischerův test přesnosti).
V níže uvedené tabulce 3 jsou shrnuty data týkající injikovatelnosti mikročástic rozdělených podle velikosti.
V případě, kdy byl systém zatížen snížením viskozity vehikula, byly zaznamenány podobné trendy, přičemž poměr poruch injikovatelnosti byl vyšší v případě frakce mikročástic o velikosti <180 mikrometrů. Co se týče poměru poruch injikovatelnosti, nebyl mezi frakcemi mikročástic o velikosti <125 mikrometrů a o velikosti <150 mikrometrů žádný rozdíl.
Data získaná pro suspenze vytvořené s použitím vehikula o nízké viskozitě vykazují statisticky významné rozdíly mezi frakcemi částic o velikosti <180 mikrometrů a o velikosti <150 mikrometrů a mezi frakcemi částic o velikosti <180 mikrometrů a o velikosti <150 mikrometrů pro 1% a 3% úroveň spolehlivosti (Fischerův test přesnosti).
Tabulka 3
Max. velikost částic (pm) Viskozita vehikula Objem (ml) Místo Poměr poruch inj ikovatelnosti Průměrné % dodané dávky (poruchy injikovatelnosti) 1
180 Vysoká 2,0 noha 0/5 n/a
150 Vysoká 2,0 noha 0/5 n/a
12 5 Vysoká 2,0 noha 0/5 n/a
180 Vysoká 1,0 noha 2/4 0
150 Vysoká 1,0 noha 0/4 n/a
125 Vysoká 1,0 noha 0/4 n/a
180 Nízká 2,0 zadní čtvrtina 8/10 33
150 Nízká 2,0 zadní čtvrtina 2/10 18
125 Nízká 2,0 zadní čtvrtina 3/10 80
Průměrná procentická hodnota podané dávky mikročástic před zanesením jehly (hodnota zahrnuje pouze případy, ve kterých došlo k poruše injikovatelnosti)
44
Uvedená in vivo studie provedená na prasatech prokázala menší poměr poruch injikovatelnosti v případě použití injekčního vehikula o vyšší viskozitě, a to v celém použitém rozsahu velikostí mikročástic. Tuto závislost poměru poruch injikovatelnosti na viskozitě injekčního vehikula nebylo možné na základě výše popsané in vitro testovací studie předpovědět.
Příklad3
In vivo inj ikovatelnost
Studie provedená na ovcích
Pro zkoumání in vivo injikovatelnosti jakožto funkce složení a viskozity injekčního vehikula a koncentrace suspenze byla provedena studie na ovcích, jež byla rozdělena na dvě části. V části I uvedené studie byly mikročástice obsahující risperidon připraveny v lkilogramovém měřítku, a to postupem popsaným níže v příkladu 7. Šarže mikročástic sloužících jako placebo byla připravena způsobem popsaným v patentu Spojených států amerických číslo US 5,922,253, jehož obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. Uvedené dva typy mikročástic byly studovány při dvou koncentracích suspenzí, které činily 150 miligramů/mililitr a 300 miligramů/mililitr. Testy injikovatelnosti na zvířatech byly provedeny s použitím injekčních stříkaček o objemu 3 cm3 a jehel o velikosti 22 G při tenké stěně jehly a délce 3,8 centimetru (1,5 palce) (Becton-Dickinson).
V části I studie bylo použito pět injekčních vehikul.
Uvedených pět injekčních vehikul bylo připraveno s použitím
0000
00·0 ,0« 0 »0 00 jedné nebo více z následujících tří směsí sloužících jako injekční vehikula:
Vehikulum A
Vehikulum B Vehikulum C
0,9 % solanky; 0,1 % Tween 20
1,5 % CMC; 30 % sorbitolu; 0,2 % Tween 20
3 % CMC; 0,1 % Tween 20; 0,9 % solanky
Studie byly provedeny na domácích ovcích o hmotnosti přibližně 45 až 68 kilogramů (tj. přibližně 100 až 150 liber). Zvířata byla uspána intramuskulárním podáním telazolu/ xylazinu/atropinu, které bylo během injekcí doplněno inhalací isofluoranu (přibližně 1 až 2 procenta). Před vlastní injekcí byla každému zvířeti vyholena a očištěna alkoholem hřbetní oblast, hýžďová oblast a horní část nohy. Místa aplikace injekce byla před a během injikování dávky mikročástic vizualizována pomocí ultrazvuku (El Medical).
Před suspendací dávky mikročástic byly mikročástice a injekční vehikula ekvilibrována na teplotu místnosti. Pomocí' injekční stříkačky o objemu 3 cm3 a jehly o velikosti 22 G při tenké stěně jehly bylo nasáto dané vehikulum, které bylo následně vstříknuto do lékovky obsahující mikročástice. Mikročástice obsahující risperidon byly suspendovány v 1 mililitru vehikula na koncentraci přibližně 150 nebo 300 miligramů/mililitr. Mikročástice sloužící jako placebo byly suspendovány v 1 nebo 2 mililitrech vehikula na koncentraci přibližně 150 nebo 300 miligramů/mililitr. Lékovka byla následně přibližně 1 minutu třepána v ruce až do dosažení suspendace mikročástic. Získaná suspenze byla s použitím stejné jehly nasáta zpět do injekční stříkačky. Zvláštní péče byla věnována tomu, aby z lékovky bylo vysáto maximální možné • 9 ' 9
9·· ·
99 99 množství suspenze. Příprava dávkových suspenzí byla prováděna statisticky třemi různými osobami.
Všechny dávky byly do těla zvířete injikovány jedinou osobou téměř okamžitě po jejich přípravě. Rychlost injikace byla udržována konstantní a činila přibližně 5 až 10 sekund.
Výsledky části I studie jsou shrnuty níže v tabulce 4. Viskozita byla stanovována viskozimetrem Brookfield, model LVT opatřený nástavcem UL. Hustoty byly měřeny jen pro vehikula A, B a C. Hustoty kombinovaných vehikul vytvořených z vehikul A,
B a C byly stanoveny interpolací na základě poměru vehikul A,
B a C v daném kombinovaném vehikulu.
Tabulka 4
Vehikulum Viskozita (mPa. s (cP) ) Hustota (mg/ml) Koncentrace (mg/ml)2 Poměr poruch inj ikovatelnosti
Vehikulum A 1,0 1,01 150 8/10
Vehikulum B 24,0 24,0 1,11 1,11 150 300 1/10 0/10
56,0 1,04 150 0/10
Vehikulum C 56,0 1,04 150 1/101
56,0 1,04 300 0/10
3 díly
vehikula B: 1 dílu vehikula A 11,1 1,08 300 0/5
«4 4 4 4 4
Vehikulum Viskozita (mPa. s (cP)) Hustota (mg/ml) Koncentrace (mg/ml) 2 Poměr poruch injikovatelnosti
1 díl vehikula B: 3 dílům vehikula A 2,3 1,03 300 7/10
Mikročástice sloužící jako placebo. Ostatní výsledky se týkají mikročástic obsahujících risperidon.
2 miligramy mikročástic/mililitr ředidla.
Aby bylo možné samostatně posoudit efekt viskozity injekčního vehikula na injikovatelnost, byly provedeny další testy injikovatelnosti na ovcích (označované jako část II). Výsledky testů injikovatelnosti v části II jsou uvedeny níže v tabulce 5. Viskozita byla stanovována viskozimetrem Brookfield, model LVT opatřený nástavcem UL. V části II byla koncentrace suspenze konstantní a činila 300 miligramů/ mililitr. Testy v části II byly provedeny s použitím mikročástic obsahujících risperidon, jež byly připraveny stejným způsobem jako v části I, přičemž při testu byl použit rovněž stejný postup podávání injekcí. Injekčními vehikuly byla v tomto případě shora popsaná injekční vehikula A a C a dále vehikulum vytvořené zředěním vehikula C vehikulem A. Tak například kombinované injekční vehikulum o viskozitě 22,9 mPa.s (22 centipoise) (označované jako ředidlo 1) bylo připraveno smícháním vehikula C s vehikulem A v poměru 1:1.
·· 0·00 ·· * 0 · 4 0 « · • 0 0 0 0 · 0 0«· 0 · · ·
0000 4 0 00
Tabulka 5
Vehikulum Viskozita (mPa.s (cP) ) Hustota (mg/ml) Koncentrace (mg/ml) 2 Poměr poruch inj ikovatelnosti
Vehikulum C 63,8 1,04 300 2/10
Vehikulum C: ředidlo 1 (1:1) 37,6* 1,03 300 2/10
Vehikulum C: vehikulum A (1:1) (ředidlo 1) 22,9 1,03 300 1/10
Ředidlo 1: vehikulum A (1:1) (ředidlo 2) 11,3 1,02 300 5/10
Ředidlo 2: vehikulum A (1:1) 1,4 1,01 300 7/10
Vehikulum A 1 1,01 300 10/10
* odhad, nedostatečné množství vzorku
Z údajů v tabulkách 4 a 5 jasně vyplývá, že viskozita injekčního vehikula měla efekt na injikovatelnost. Pro dosažení úspěšné injikovatelnosti a medicínsky přijatelného poměru poruch injikovatelnosti bylo nezbytné použít vehikulum o viskozitě přibližně 20 mPa.s (20 centipoise). Při viskozitě rovné nebo menší než přibližné 11 mPa.s (11 centipoise) tt ···· • · ···!
Ι· ·*·· dochází in vivo k výraznému zvýšení poměru poruch injikovatelnosti.
Efekt činidel pro zvýšení hustoty je možné vypozorovat z porovnání poměru poruch injikovatelnosti uvedeného v tabulce 4 pro vehikulum o viskozitě 11,1 mPa.s (11,1 centipoise) s poměrem poruch injikovatelnosti uvedeným v tabulce 5 pro vehikulum o viskozitě 11,5 mPa.s (11,5 centipoise). Viskozita těchto dvou vehikul je téměř stejná. Nicméně v případě vehikula z tabulky 4 byl zaznamenán poměr poruch injikovatelnosti 0/5, zatímco v případě vehikula z tabulky 5 byl zaznamenán poměr poruch injikovatelnosti 5/10. Vehikulum z tabulky 4 mělo v porovnání s vehikulem z tabulky 5 (1,02 miligramu/mililitr) vyšší hustotu (1,08 miligramu/ mililitr). Vehikulum z tabulky 4 obsahovalo činidlo pro zvýšení hustoty, kterým byl sorbitol, zatímco vehikulum z tabulky 5 neobsahovalo žádný sorbitol ani jiné činidlo pro zvýšení hustoty.
Příklad 4
Ex vivo testy injikovatelnosti
Byly provedeny testy injikovatelnosti s několika injekčními vehikuly, jejichž viskozita byla větší než přibližně 50 mPa.s (tj. přibližně 50 centipoise). Injekční vehikula, jejichž viskozita byla větší než 50 mPa.s (50 centipoise), byla smíchána mísícím postupem injekční stříkačka-injekční stříkačka, který je podrobněji popsán v příkladu 5 a při kterém se po suspendaci mikročástic ve ·· 9999
999999 ·· · · • · 9 9 9 9 9 · · · 9 · · • 9 9 9 ·· 9999 vehikulu o viskozitě 50 mPa.s (50 centipoise) do vzniklé suspenze přidává činidlo pro zvýšení suspenze.
Do předem oholené prasečí kůže byly aplikovány subkutánní injekce suspenzí čistých mikročástic (placebo) PLGA (tj. obsahujících jen kopolymer kyseliny d,l-mléčné a glykolové) o středním průměru přibližně 50 mikrometrů, přičemž pro přípravu těchto suspenzí byla použita 4 vehikula, jejichž viskozita při teplotě 25 °C v okamžiku vytváření směsí vehikul byla v rozmezí od přibližně 53,1 až >1000 mPa.s (53,1 až >1000 centipoise). Po smíchání byla vehikula před vlastním použitím sterilizována v autoklávu a výsledná viskozita (tj. viskozita kapalné fáze dané injikovatelné suspenze) se změnila o přibližně 5 až 60 procent oproti počáteční nominální hodnotě viskozity. Nejvíce viskózní injekční vehikulum bylo přibližně 13krát viskóznější než původní směs o viskozitě 50 mPa.s (50 centipoise). Při tomto ex vivo modelu docházelo se zvyšováním viskozity kapalné fáze injikovatelné suspenze ke snižování poměru poruch injikovatelností, a to i v případě, kdy koncentrace mikročástic byla zvýšena ze 175 miligramů/ mililitr na 250 miligramů/mililitr, přičemž velikost použité jehly byla 22 G. Maximálního zlepšení injikovatelností v tomto koncentračním rozsahu a při použití uvedené velikosti jehly bylo dosaženo s injekčními vehikuly, jejichž viskozita byla přibližně 250 mPa.s (250 centipoise).
Při jiné studií byla hodnocena čtyři injekční vehikula, u kterých byly naměřeny viskozity 53 až 251 mPa.s (53 až 251 centipoise), a to z hlediska subkutánní injikovatelností u anestezovaných prasat. Koncentrace mikročástic činily 150 miligramů/mililitr a 190 miligramů/mililitr. Poměr poruch
0· 0000
00
0000 »000 000 000 00 00 0· 0000 ·· « injikovatelnosti byl přímo úměrný koncentraci mikročástic a nepřímo úměrný hodnotě viskozity. Při viskozitě 53 mPa.s (53 centipoise) došlo k poruše injikovatelnosti v přibližně 50 procentech injekcí, zatímco se zvyšující se viskozitou docházelo k poklesu poměru poruch injikovatelnosti. Při nejvyšší viskozitě (251 mPa.s (251 centipoise)) nebyla zaznamenána žádná porucha injikovatelnosti, a to v případě obou koncentrací mikročástic.
Příklad 5
Způsoby, přípravy injikovatelných kompozic
V následujícím textu jsou popsány způsoby přípravy injikovatelných kompozic podle předmětného vynálezu. Podle předmětného vynálezu se nejprve mísí mikročástice s injekčním vehikulem o vhodné viskozitě a smáčecích vlastnostech za vzniku homogenní suspenze mono-částic. Poté se mění viskozita kapalné fáze vzniklé suspenze, a to výhodně směrem k vyšším hodnotám, za účelem dosažení takové viskozity, která inhibuje rozdělení suspenze a zanášení jehly za podmínek běžného klinického použití. Při jednom způsobu podle předmětného se suché mikročástice mísí s vodným injekčním vehikulem za vzniku první suspenze. Tato první suspenze se smísí s činidlem pro zvýšení viskozity za vzniku, druhé suspenze. Uvedené činidlo pro zvýšení viskozity zvyšuje viskozitu kapalné fáze této druhé suspenze. Následně se uvedená druhá suspenze injikuje do hostitele.
V následujícím textu bude popsáno jedno provedení výše popsaného způsobu. Suché částice nacházející se v lékovce se ·· ···· • · · · · ·
smísí s vodným injekčním vehikulem, jehož viskozita při teplotě 20 °C je nižší než přibližně 60 mPa.s (60 centipoise), výhodně v rozmezí od přibližně 20 do 50 mPa.s (20 až centipoise). Koncentrace mikročástic ve vzniklé směsi je větší než přibližně 30 miligramů/mililitr, výhodně v rozmezí od přibližně 100 do 400 miligramů mikročástic/mililitr.
Uvedená směs se následně míchá až do vytvoření homogenní suspenze. Tato homogenní suspenze se natáhne do první subkutánní injekční stříkačky. První injekční stříkačka se připojí k druhé injekční stříkačce obsahující činidlo pro zvýšení viskozity. Činidlem pro zvýšení viskozity, které je vhodné pro použití podle předmětného vynálezu, je sodná sůl karboxymethylcelulosy (CMC), jejíž viskozita při teplotě 20 °C je výhodně· v rozmezí od přibližně 1000 mPa.s do přibližně 2000 mPa.s (od přibližně 1000 do přibližně 2000 centipoise).
Na tomto místě je nicméně třeba zmínit, že předmětný vynález není omezen jen na použití karboxymethylcelulosy jakožto činidla pro zvýšení viskozity, ale naopak je možné použít.i jiná vhodná činidla pro zvýšení viskozity. Objem přidaného činidla pro zvýšení viskozity činí přibližně 10 až 25 procent z objemu dané suspenze mikročástic.
Uvedená suspenze mikročástic a činidlo pro zvýšení viskozity se smísí za vzniku injikovatelné kompozice, a to opakovaným průchodem suspenze mikročástic a činidla pro zvýšení viskozity mezi uvedenou první a uvedenou druhou injekční stříkačkou. Takovýto mísící postup injekční střikáčka-injekční stříkačka byl použit při testech injíkovatelnosti popsaných výše v příkladu 4. Po smíchání s činidlem pro zvýšení viskozity je viskozita kapalné fáze suspenze mikročástic při teplotě 20 °C v rozmezí od přibližně • ·
200 mPa.s (200 centipoise) do přibližně 600 mPa.s (600 centipoise). K injekční stříkačce obsahující vzniklou injikovatelnou kompozici se připojí subkutánní jehla a uvedená injikovatelná kompozice se způsobem, jenž je odborníkovi v oblasti dobře známý, vstříkne do hostitele.
V dalším textu bude popsáno alternativní provedení způsobu podle předmětného vynálezu. Suché mikročástice se smísí s vodným injekčním vehikulem, jehož viskozita při teplotě 20 °C je menší než přibližně 60 mPa.s (60 centipoise).
Viskozita kapalné fáze vzniklé suspenze se upraví způsobem, který bude detailněji popsán v dalším textu. Suspenze, jež tvoří injikovatelnou kompozici se natáhne do injekční stříkačky a z této stříkačky se injikuje do hostitele. Ve výhodném povedení se po natažení suspenze do injekční stříkačky mění viskozita kapalné fáze této suspenze.
Podle jednoho aspektu tohoto alternativního provedení způsobu podle předmětného vynálezu se viskozita mění změnou teploty kapalné fáze uvedené injikovatelné suspenze. Způsoby a techniky změny viskozity kapaliny pomocí změny teploty uvedené kapaliny jsou odborníkovi v dané oblasti techniky zřejmé. Teplota kapalné fáze dané suspenze se mění až do dosažení požadované viskozity uvedené kapalné fáze. Po této úpravě suspenze obsahuje kapalnou fázi o požadované viskozitě', jež je vhodná pro injikování do hostitele a tvoří tak injikovatelnou kompozici. V tomto okamžiku se uvedená suspenze natáhne do injekční stříkačky a injikuje se do hostitele. V alternativním případě může být uvedená suspenze natažena do injekční stříkačky před provedení změny teploty kapalné fáze suspenze za účelem dosažení požadované viskozity- této kapalné fáze. Při
Φ· Φ··· φφ • · ·· ΦΦΦ·
φ φ φ · · · · φφφφ · φφφ · · • · · · tomto provedení může být použito například injekční vehikulum, které obsahuje roztok polymeru, protože viskozita roztoků polymerů je závislá na teplotě. Roztok polymeru je možné použít pro suspendaci mikročástic za podmínek, kdy tento roztok má nízkou viskozitu, což je vhodné pro smočení uvedených mikročástic a pro vytvoření suspenze. Jakmile dojde k suspendaci mikročástic, natáhne se vzniklá suspenze do injekční stříkačky. Poté se teplota suspenze mění za účelem zvýšení viskozity injekčního média, jež tvoří 'kapalnou fázi uvedené suspenze, a suspenze se zvýšenou viskozitou se injikuje do hostitele.
Podle jednoho aspektu tohoto alternativního provedení způsobu podle předmětného vynálezu se viskozita mění přidáním činidla pro zvýšení viskozity do dané suspenze. Suspenze se natáhne do injekční stříkačky a k suspenzi nacházející se v injekční stříkačce se následně přidává činidlo pro zvýšení viskozity, čímž dochází ke zvýšení viskozity vodného injekčního vehikula, jež tvoří kapalnou fázi uvedené suspenze. Suspenze nyní obsahuje kapalnou fázi o viskozitě, která je vhodná pro injikování do hostitele a tvoří injikovatelnou kompozici. Následné se uvedená suspenze injikuje do hostitele. Ve výhodném provedení se uvedené činidlo pro zvýšení viskozity přidává k suspenzi bezprostředně před injekčním podáním této suspenze hostiteli. Skupina vhodných činidel pro zvýšení viskozity zahrnuje sodnou sůl karboxymethylcelulosy, polyvinylpyrrolidon (PVP), jako je produkt PLASDONE dostupný od společnosti GAF Chemicals Corp., Wayne, NJ, USA, a hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC), jako je produkt Methocel dostupný od společnosti The Dow Chemical Co., Midland, MI, (9 ·
I
9·
9 9 9 R
9 9 Λ
I · ♦ * * & * 9 9
9999 99
USA. Avšak, jak je odborníkovi v dané oblasti zřejmé, je možné použít i jiná činidla pro zvýšení viskozity.
Při jiném provedení předmětného vynálezu se injikovatelné kompozice připravují vytvořením mikročástic, které obsahují polymerní pojivo a jejichž střední průměr je alespoň přibližně 10 mikrometrů. Střední průměr uvedených mikročástic je výhodně v rozmezí od přibližně 20 mikrometrů do přibližně
150 mikrometrů. Takovéto mikročástice je možné vytvořit níže popsaným způsobem, nebo jakýmkoli jiným vhodným způsobem, jenž je odborníkovi v dané oblasti techniky známý. Dále se při tomto provedení předmětného vynálezu vytváří vodné injekční vehikulum. Takovéto vodné injekční vehikulum je možné vytvořit níže popsaným způsobem, nebo jakýmkoli jiným vhodným způsobem, jenž je odborníkovi v dané oblasti techniky známý. Uvedené mikročástice se suspendují v uvedeném vodném injekčním vehikulu při koncentraci větší než 30 miligramů/mililitř za vzniku suspenze, přičemž kapalná fáze uvedené suspenze má při teplotě 20 °C viskozitu alespoň 20 mPa.s (20 centipoise).
Při jiném provedení předmětného vynálezu se suché mikročástice mísí s vodným injekčním vehikulem obsahujícím činidlo pro zvýšení viskozity za vzniku suspenze. Skupina vhodných činidel pro zvýšení viskozity zahrnuje sodnou sůl karboxymethylcelulosy, polyvinylpyrrolidon (PVP), jako je produkt PLASDONE dostupný od společnosti GAF Chemicals Corp., Wayne, NJ, USA, a hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC), jako je produkt Methocel dostupný od společnosti The Dow Chemical Co., Midland, MI, USA. Avšak, jak je odborníkovi v dané oblasti zřejmé, je možné použít i jiná činidla pro zvýšení viskozity. Uvedená suspenze se následně rozdělí do lékovek. Obsah této ···«
9 f >
* * . <
* I lékovky se lyofilizuje (neboli vakuově suší) za účelem odstranění vody. Před injekčním podáním se obsah lékovek rekonstituuje ve sterilní vodě vhodné pro injekční podávání, jejíž množství je dostatečné pro dosažení požadované viskozity kapalné fáze takto rekonstituované injikovatelné suspenze. Ve výhodném provedení se obsah lékovek rekonstituuje takovým množstvím sterilní vody vhodné pro injekční podávání, které je dostatečné pro dosažení takové viskozity kapalné fáze dané injikovatelné suspenze, která zajišťuje injikovatelnost uvedené kompozice pomocí jehly o velikosti v rozmezí od 18 do
G.
Příklad 6
Injikovatelné kompozice
V tomto příkladu jsou podrobně popsány injikovatelné kompozice podle předmětného vynálezu. Injikovatelné kompozice podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro injekční podávání jehlou do hostitele. Podle jednoho provedení zahrnují uvedené injikovatelné kompozice mikročástice suspendované ve vodném injekčním vehikulu. Uvedené mikročástice mají výhodně střední průměr od alespoň přibližně 10 mikrometrů do přibližně 250 mikrometrů, výhodněji pak v rozmezí od přibližně 20 mikrometrů do přibližně 150 mikrometrů. Nicméně je třeba brát v úvahu, že rozsah tohoto vynálezu není omezen jen na použití mikročástic o tomto rozsahu velikostí, ale že podle tohoto vynálezu mohou být naopak použity i menší nebo větší mikročástice.
»999 • ·· 9
W 9
9 » 9 to I • 9 9
9 9 9
Uvedené mikročástice výhodně zahrnují polymerní pojivo. Skupina vhodných polymerních pojivových materiálů zahrnuje polymerní kyselinu glykolovou, polymerní kyselinu d,1-mléčnou, polymerní kyselinu 1-mléčnou, kopolymery předcházejících sloučenin, polymerní alifatické karboxylové kyseliny, kopolyoxaláty, polykaprolakton, polydioxanon, polyorthokarbonáty, polyacetaly, kopolymer kyseliny mléčné a kaprolaktonu, polyorthoestery, kopolymer kyseliny glykolové a kaprolaktonu, polyanhydridy, polyfosfaziny, albumin, kasein a vosky. Kopolymer kyseliny d,l-mléčné a kyseliny glykolové je komerčně dostupný od společnosti Alkermers, Inc. (Blue Ash,
OH, USA). Vhodným produktem, který je komerčně dostupný od společnosti Alkermers, Inc. je kopolymer kyseliny d,l-mléčné a kyseliny glykolové v poměru 50:50, jenž je známý pod označením MEDISORB® 5050 DL. Tento produkt obsahuje 50 molárních procent laktidu a 50 molárních procent glykolidu. Dalšími produkty, které jsou vhodné pro použití podle tohoto vynálezu, jsou MEDISORB® 6535 DL, 7525 DL, 8515 DL a polymerní kyselina d,l-mléčná (MEDISORB® 100 DL). Kopolymery kyseliny d,l-mléčné a kyseliny glykolové jsou komerčně dostupné rovněž od společnosti Boehringer Ingelheim (SRN) pod označením Resomer”, jako je například PLGA 50:50 (Resomer® RG 502), PLGA 75:25 (Resomer® RG 752) a d,l-PLA (Resomer® RG 206), a od společnosti Birmingham Polymers (Birmingham, Alabama, USA). Tyto kopolymery jsou dostupné v širokém rozmezí molekulových hmotností a vzájemných poměrech kyseliny mléčné a glykolové.
Jedním typem mikročástic vhodných pro použití podle tohoto vynálezu jsou mikročástice s trvalým uvolňováním, jež jsou biologicky odbouratelné. Avšak odborníkovi se zkušenostmi v oboru je zřejmé, že tento vynález není omezen jen na použití s * ♦ * 9 β
y. « · 9 • A * · biologicky odbouratelných nebo jiných mikročástic s trvalým uvolňováním. Jak je odborníkovi v oboru zřejmé, určitou, důležitost má molekulová hmotnost uvedeného polymerního pojivového materiálu, jenž se používá pro přípravu biologicky odbouratelných mikročástic. Tato molekulová hmotnost by měla být dostatečně vysoká na to, aby umožnila vytvoření vyhovujících polymerních povlaků, tzn. že daný polymer by měl mít schopnost vytvářet kvalitní film. V obvyklém případě se hodnota molekulové hmotnosti, která je dostatečná pro splnění uvedeného cíle, pohybuje v rozmezí od 5000 do 500 000, výhodně pak činí přibližně 150 000. Avšak protože vlastnosti uvedeného filmu jsou částečně závislé rovněž na konkrétně použitém polymerním pojivovém materiálu, je velmi obtížné obecně specifikovat vhodné rozmezí molekulových hmotností pro všechny polymery. Molekulová hmotnost polymeru je rovněž důležitá z hlediska jejího vlivu na rychlost biologického odbourávání daného polymeru. V případě difúzního mechanismu uvolňování léčiva by daný polymer měl zůstat nedotčen až do uvolnění veškerého léčiva z mikročástice a teprve potom by mělo dojít k jeho biologickému odbourání. Léčivo se však může uvolňovat z mikročástic současně s tím, jak dochází k biologickému narušování polymerního pojivá. Vhodným výběrem polymerních materiálů je možné vytvořit mikročásticové farmaceutické prostředky, ve kterých výsledné mikročástice uvolňují léčivo jak difúzním mechanismem, tak v průběhu biologického odbourávání daného polymeru. Této vlastnosti je možné využít ve farmaceutických prostředcích s vícefázovým uvolňováním léčiva.
Mikročástice podle tohoto vynálezu mohou obsahovat aktivní činidlo nebo jiný druh látky, která se uvolňuje z mikročástic .« « 4 · · 4
t · do hostitele. Skupina takovýchto aktivních činidel může zahrnovat 1,2-benzazoly, konkrétněji 3-piperidinyl substituované 1,2-benzisoxazoly a 1,2-benzisothiazoly.
Nejvýhodnějšími aktivními činidly tohoto typu jsou 3-[2-[4-(6fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on (risperidon) a 3- [2-[4- (6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4Hpyrřdo[1,2-a]pyrimidin-4-on (9-hydroxyrisperidon) a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Nej výhodnějším aktivním činidlem podle tohoto vynálezu je risperidon (přičemž v tomto výrazu jsou pro účely tohoto textu zahrnuty i všechny jeho farmaceuticky přijatelné soli). Risperidon je možné připravit postupem popsaným v patentu Spojených států amerických číslo US 4,804,663, jehož obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. 9-Hydroxyrisperidon je možné připravit postupem popsaným v patentu Spojených států amerických číslo US 5,158,952, jehož obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Skupina dalších vhodných aktivních činidel zahrnuje nesteroidní antikoncepční léčiva; parasympatomimetická léčiva; psychoterapeutická léčiva; uklidňující léky; látky snižující překrvení; sedativní hypnotika; steroidy; sulfonamidy; sympatomimetická činidla; vakcíny; vitamíny; antimalarika; léčiva proti migréně; léčiva proti Parkinsonově nemoci, jako je L-dopa; antispasmodika; anticholinergická léčiva (např. oxybutynin); antitusika; bronchodilatátory; kardiovaskulární léčiva, jako jsou koronární vazodilatátory a nitroglycerin; alkaloidy; analgetika; narkotika, jako je kodein, dihydrokodienon, meperidin, morfin apod.; nenarkotika, jako ♦ * · « •« a«
9 9 jsou salycyláty, aspirin, acetaminofen, d-propoxyfen apod.; antagonisty opioidního receptoru, jako je. naltrexon a naloxon; antibiotika, jako je gentamycin, tetracyklin a penicilíny; léčiva proti rakovině; látky proti křečím; antiemetika; antihistaminy; protizánětlivá léčiva, jako jsou hormonální léčiva, hydrokortizon, prednizolon, prednizon, nehormonální léčiva, allupurinol, indomethacin, fenylbutazon apod.; prostaglandiny a cytotoxika.
Jako další příklady vhodných biologicky aktivních činidel je možné uvést peptidy a proteiny, jejich analogy, muteiny a aktivní fragmenty, imunoglobuliny, protilátky, cytokininy (např. lymfokininy, monokininy, chemokininy), koagulační faktory, hemopoietické faktory, interleukininy (IL-2, IL-3, IL-4, IL-β), interferony (β-IFN, α-IFN a γ-IFN), erytropoietin, nukleasy, faktor nádorové nekrózy, faktory stimulující střevo (např. GCFS,. GM-CSF, MCSF), inzulín, enzymy (jako je např. peroxiddismutasa, aktivátor tkáňového plasminogenu), látky potlačující růst nádorů, krevní bílkoviny, hormony a analogy hormonů (jako je např. růstový hormon, adrenokortikotropní hormon a luteinizační hormon uvolňující hormon (LHRH)), vakcíny (jako jsou např. nádorové, bakteriální a virové antigeny); somastatin; antigeny; koagulační faktory; růstové faktory (jako je např. nervový růstový faktor, růstový faktor inzulínového typu); proteinové inhibitory, proteinové antagonisty a proteinové agonisty; nukleové kyseliny, jako jsou antisense sloučeniny; oligonukleotidy a ribozymy. Skupina činidel o malé molekulové hmotnosti, jež jsou vhodná pro použití podle tohoto vynálezu, zahrnuje protinádorová léčiva, jako je hydrochlorid bleomycinu, karboplatina, methotrexát a adriamycin;
«999 99 99 • · 9 - · < 999 9 9 9
9 9999 9999 9 • 999 9 9 9 9 9 0· ·9 9*999« 99 «9 antipyretika a analgetika; antitusika a expektorans, jako je hydrochlorid efedrinu, hydrochlorid methylefedrinu, hydrochlorid noskapinu a fosfát kodeinu; sedativa, jako je hydrochlorid chlorpromazinu, hydrochlorid prochlorperazinu a sulfát atropinu; látky pro uvolnění svalů, jako je chlorid tubokurarinu; antiepileptika, jako je sodná sůl fenytoinu a ethosuximid; léčiva proti vředům, jako je metoklopramid; antidepresiva, jako je klomipramin; antialergika, jako je difenhydramin; kardiotonika, jako je theofilol; antiarytmika, jako j.e hydrochlorid propranololu; vazodilatátory, jako je hydrochlorid diltiazemu a bamethansulfát; hypotenzivní diuretika, jako je pentolinium a hydrochlorid ekarazinu; antidiuretika, jako je metformin; antikoagulanty, jako je citrát sodný a heparin; hemostatika, jako je trombin, sodná sůl hydrogensiřičitanu menadionu a acetomenafton; léčiva proti tuberkulóze, jako je isoniazid a ethanbutol; hormony, jako je sodná sůl fosfátu prednisolonu a methimazol.
Uvedené mikročástice mohou být smíchány za vzniku směsí mikročástic o různé velikosti nebo různého typu. Avšak na tomto místě je třeba zmínit, že předmětný vynález není omezen jen na použití biologicky odbouratelných nebo jiných typů mikročástic, které obsahují aktivní činidlo. Při jednom provedení tohoto vynálezu se mikročástice mísí tak, že zajišťují podání aktivního činidla pacientovi vícefázovým způsobem a/nebo se spolu mísí tak,.že zajišťují podání různých aktivních činidel v různých časech, nebo zajišťují podání směsi různých aktivních činidel ve stejném čase. Tak je například možné sekundární antibiotika, vakcíny nebo jakékoli požadované aktivní činidlo, a to buď ve formě mikročástice
9 »4 ♦ 4 4 4 44 4 * 4 4 · » 9 « *44« » 4 4 4 « * 494 «44« ······ 44 ·· •4 ··!!
nebo v běžné, neenkapsulované formě, smísit s primárním aktivním činidlem a podat pacientovi.
Mikročástice podle tohoto vynálezu se výhodně suspendují v injekčním vehikulu při koncentraci větší než přibližně 30 miligramu/mililitr. Při jednom provedení tohoto vynálezu se mikročástice suspendují při koncentraci v rozmezí od přibližné 150 miligramu/mililitr do přibližně 300 miligramu/mililitr.
Při jiném provedení předmětného vynálezu se uvedené .??
mikročástice suspendují při koncentraci v rozmezí od přibližně 100 miligramu/mililitr do přibližně 400 miligramu/mililitr. Avšak rozsah tohoto vynálezu není nijak omezen koncentrací suspendovaných mikročástic.
Viskozita vodného injekčního vehikula podle tohoto vynálezu při teplotě 20 °C je výhodně alespoň 20 mPa.s (20 centipoise). Podle jednoho provedení je viskozita uvedeného injekčního vehikula při teplotě 20 °C větší než 50 mPa.s (50 centipoise) a menší než 60 mPa.s (60 centipoise). Viskozita injekčního vehikula výhodné zajišťuje injikovatelnost dané kompozice jehlou o velikosti v rozmezí od 18 do 22 G. Jak je odborníkovi v dané oblasti techniky známo, jehla o velikosti 18 G s obvyklou tloušťkou stěny má nominální vnitřní průměr 0,084 centimetru (0,033 palce) a jehla o velikosti 22 G s obvyklou tloušťkou stěny má nominální vnitřní průměr 0,041 Centimetru (0,016 palce).
Injekční vehikulum podle tohoto vynálezu může zahrnovat činidlo pro zvýšení viskozity. Výhodným činidlem pro zvýšení viskozity pro použití podle předmětného vynálezu je sodná sůl karboxymethylcelulosy, avšak je možné použít i jiná činidla
4· ···· ·· ·· ·· ···· • · · « · · 4 · · · · « · * · · 4 · ·· ·
4· a · ···«·· · · · · pro zvýšení viskozity. Uvedené injekční vehikulum může rovněž zahrnovat činidlo pro zvýšení hustoty. Výhodným činidlem pro zvýšení hustoty pro použití podle tohoto vynálezu je sorbitol, avšak je možné použít i jiná činidla pro zvýšení hustoty. Dále může injekční vehikulum podle vynálezu zahrnovat činidlo pro úpravu tonicity, které slouží pro předejití problémům s toxicitou a pro zlepšeni biokompatibility. Výhodným činidlem pro úpravu tonicity je chlorid sodný, avšak je možné použít i jiná činidla pro úpravu tonicity. '
Injekční vehikulum podle předmětného vynálezu může zahrnovat i smáčecí činidlo, které zajišťuje úplné smočení mikročástic tímto injekčním vehikulem. Skupina výhodných smáčecích činidel zahrnuje polysorbát 20 (Tween 20), polysorbát 40 (Tween 40) a polysorbát 80 (Tween 80).
Jedním z výhodných injekčních vehikul podle tohoto vynálezu je vodné injekční vehikulum, které zahrnuje
1,5 procenta sodné soli karboxymethylcelulosy, 30 procent sorbitolu a 0,2 procenta polysorbátu 20. Dalším výhodným injekčním vehikulem podle tohoto vynálezu je vodné injekční vehikulum, které zahrnuje 3 procenta sodné soli karboxymethylcelulosy, 0,9 procenta solanky a 0,1 procenta polysorbátu 20.
Příklad 7
Způsob přípravy mikročástic v měřítku 1 kilogram
V tomto příkladu je popsán způsob přípravy mikročástic obsahujících risperidon jakožto aktivní činidlo. Následující
4 0444 40 4
04 0 4 00' 4 4· 0
0 0 4» 4000 '00 44 způsob přípravy mikročástic v měřítku 1 kilogram (s použitím 400 gramů aktivního činidla a 600 gramů polymeru) slouží pro přípravu mikročástic obsahujících teoreticky 40 procent léčiva. Skutečná koncentrace léčiva v mikročásticích získaných níže popsaným způsobem činí od přibližně 35 procent do přibližně 39 procent.
Nejprve se připraví roztok léčiva, a to rozpuštěním 400 gramů risperidonu (Janssen Pharmaceutica, Beerse, Belgie): ve 1267 gramech benzylalkoholu za vzniku roztoku obsahujícího 24 hmotnostních procent léčiva. Rozpuštěním 600 gramů polymeru MEDISORB*5’ 7525 DL (Alkermers lne. , Blue Ash, OH, USA) ve 3000 gramů ethylacetátu se připraví roztok polymeru obsahující
16,7 hmotnostního procenta polymeru. Uvedený roztok léčiva a roztok polymeru se spolu smísí za vzniku první, diskontinuální fáze.
Druhá, kontinuální fáze se připraví tak, že se nejprve připraví 30 litrů roztoku obsahujícího 1 procento PVA, ve kterém PVA slouží jako emulgační činidlo. K tomuto roztoku se přidá 2086 gramů ethylacetátu za vzniku 6,5 hmotnostního procenta ethylacetátu.
Tyto dvě fáze se spolu smísí, a to s použitím statického mísiče, jako je statický mísič Kenics o průměru 1,27 centimetru (1/2 palce) od společnosti Chemineer, lne., North Andover, MA, USA. Celková rychlost toku 3 litry/minutu obvykle vede ke vzniku mikročástic o středním průměru v rozmezí od přibližně 80 mikrometrů do 90 mikrometrů. Objemový poměr kontinuální fáze ku diskontinuální fázi je 5:1. Délka uvedeného statického mísiče se může pohybovat od přibližně i
• 9 9 · · · «
0 0 0 0 0 0 » ♦ 00 000 • · · 0 · 0
22,9 centimetru (přibližně 9 palců) do přibližně
223,5 centimetru (přibližně 88 palců). Použití statických mísičů, které jsou větší než přibližně 121,9 centimetru (přibližně 48 palců) vede k větším procentickým výtěžkům mikročástic o velikosti v rozmezí od 25 mikrometrů do 150 mikrometrů.
Jako kapalina pro rychlé schlazení směsi slouží 2,5procentní roztok ethylacetátu a voda vhodná pro injekční podávání o teplotě 5 až 10 °C. Objem uvedené kapaliny pro rychlé schlazení směsi je 0,25 litru na gram směsi. Stupeň rychlého schlazení směsi se provádí v chladicí nádrži po dobu více než přibližně 4 hodin a za neustálého míchání vzniklých mikročástic.
Po dokončení uvedeného stupně rychlého schlazení směsi se vzniklé mikročástice přenášejí do sběrného zařízení, ve kterém dochází k odstranění vody a sušení. Mikročástice se propláchnou 17 litry 25procentního roztoku ethanolu o teplotě přibližně 5 °C. Následně se mikročástice suší a resuspendují v resuspendační nádrži, a to pomocí 25procentního roztoku ethanolu (extrakčního média), jehož teplota je udržována na teplotě nižší, než je teplota skelného přechodu (Tg) mikročástic. Poté se mikročástice přenášejí zpět do chladicí nádrže, kde se alespoň 6 hodin promývají jiným podílem extrakčního média (25procentním roztokem ethanolu), jehož teplota je udržována na teplotě vyšší, než je teplota skelného přechodu (Tg) mikročástic. Teplota skelného přechodu (Tg) mikročástic je přibližně 18 °C (tzn., že odpovídá přibližně teplotě místnosti) a teplota uvedeného extrakčního média • · · ·
9 9999 » 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 99 99 9 9 99 v chladicí lázni je vyšší než přibližně 18 °C, výhodně ± 1 °C.
Následně se mikročástice přenášejí zpět do sběrného zařízení, kde jsou. zbavovány vody a usušeny. Toto konečné sušení se provádí po dobu více než přibližně 16 hodin.
Ačkoli byla v předcházejícím textu popsána různá provedení tohoto vynálezu, je třeba mít na zřeteli, že popis těchto provedení sloužil jen jako příklad a nijak neomezuje rozsah tohoto vynálezu. Předmětný vynález není omezen na použití injikovatelných suspenzí mikročástic s řízeným uvolňováním, ani není omezen na použití konkrétního aktivního činidla, polymeru nebo rozpouštědla, ani velikostí výrobní šarže.
Rozsah tohoto vynálezu tedy není omezen žádným z výše popsaných příkladů provedení tohoto vynálezu, ale je definován následujícími patentovými nároky.

Claims (48)

  1. NÁROKY *449 444 44 4 4
    44 44 44 4444 44 44
    Atnt- /fy/
    1. Kompozice vhodná pro injekční podávání hostiteli pomocí jehly, vyznačující se tím, že zahrnuje mikročástice obsahující polymerní pojivo o středním průměru alespoň přibližně 10 mikrometrů; a vodné injekční vehikulum, přičemž uvedené mikročástice jsou suspendovány v uvedeném injekčním vehikulu při koncentraci větší než přibližně 30 miligramů/mililitr za vzniku suspenze, jejíž kapalná fáze má při teplotě 20 °C viskozitu alespoň 20 mPa.s (20 centipoise) přičemž uvedeným injekčním vehikulem není vodné injekční vehikulum skládající se ze 3 objemových procent sodné soli karboxymethylcelulosy, 1 objemového procenta polysorbátu 20, 0,9 objemového procenta chloridu sodného a vody, jež tvoří zbytek do 100 objemových procent.
  2. 2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené injekční vehikulum zahrnuje činidlo pro zvýšení viskozity.
  3. 3. Kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedené činidlo pro zvýšení viskozity zahrnuje sodnou sůl karboxymethylcelulosy.
    ·· ··
    9 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9. 9 9 9 9 • 99 9999 99 99 • · · ·· ·
  4. 4. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené injekční vehikulum zahrnuje činidlo pro zvýšení hustoty.
  5. 5. Kompozice.podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedené činidlo pro zvýšení hustoty zahrnuje sorbitol.
  6. 6. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené injekční vehikulum zahrnuje činidlo pro úpravu tonicity.
  7. 7. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedené činidlo pro úpravu tonicity zahrnuje chlorid sodný.
  8. 8. Kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedené injekční vehikulum dále zahrnuje smáčecí činidlo.
  9. 9. Kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedené smáčecí činidlo je vybrané ze skupiny zahrnující polysorbát 20, polysorbát 40 a polysorbát 80.
  10. 10. Kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedené injekční vehikulum dále zahrnuje smáčecí činidlo.
  11. 11. Kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že uvedené smáčecí činidlo je vybrané ze skupiny zahrnující polysorbát 20, polysorbát 40 a polysorbát 80.
  12. 12. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedené injekční vehikulum dále zahrnuje smáčecí činidlo.
    • · · φ · φ • · φ · · · · ·
  13. 13.
  14. 14.
  15. 15.
  16. 16.
  17. 17 .
  18. 18.
    • •Φφ φφφ φφφφ φφ ·· ΦΦ···· φφ φφ
    Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedené smáčeci činidlo je vybrané ze skupiny zahrnující polysorbát 20, polysorbát 40 a polysorbát 80.
    Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že viskozita uvedené kapalné fáze uvedené suspenze při teplotě 20 °C je větší než 50 mPa.s (50 centipoise) a menší než 60 mPa.s (60 centipoise).
    Kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že uvedené injikovatelné vehikulum zahrnuje 1,5 procenta sodné soli karboxymethylcelulosy, 30 procent sorbitolu a 0,2 procenta polysorbátu 20.
    Kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že uvedené injikovatelné vehikulum zahrnuje 3 procenta sodné soli karboxymethylcelulosy, 0,9 procenta solanky a 0,1 procenta polysorbátu 20.
    Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že viskozita uvedené kapalné fáze uvedené suspenze zajišťuje injikovatelnost této kompozice jehlou o velikosti v rozmezí 18 až 22 G.
    Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené mikročástice dále zahrnují aktivní činidlo enkapsulované v uvedeném polymerním pojivu.
    Kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedené polymemí pojivo je vybrané ze skupiny zahrnující
  19. 19.
    • · · · · · • ·
    9 9 9999
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 «99 • 9*9 9
    99 99 99 polymerní kyselinu glykolovou, polymerní kyselinu d,l-mléčnou, polymerní kyselinu 1-mléčnou, kopolymery předcházejících sloučenin, polymerní alifatické karboxylové kyseliny, kopolyoxaláty, polykaprolakton, polydioxanon, polyorthokarbonáty, polyacetaly, kopolymer kyseliny mléčné a kaprolaktonu, polyorthoestery, kopolymer kyseliny glykolové a kaprolaktonu, polyanhydridy, polyfosfaziny, albumin, kasein a vosky.
  20. 20.
    Kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedeným polymerním pojivém je kopolymer kyseliny d,l-mléčné a glykolové, ve kterém molární poměr kyseliny mléčné ku kyselině glykolové je v rozmezí od přibližně 85:15 do přibližně 50:50.
  21. 21.
    Kompozice podle.nároku 20, vyznačující se tím, že uvedené aktivní činidlo je vybrané ze skupiny zahrnující risperidon, 9-hydroxyrisperidon a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  22. 22.
    Způsob přípravy kompozice vhodné pro injekční podávání hostiteli pomocí jehly, vyznačující se tím, že zahrnuj e:
    (a) smíchání suchých mikročástic s vodným injekčním vehikulem za vzniku první suspenze; a (b) smíchání uvedené první suspenze s činidlem pro zvýšení viskozity za vzniku druhé suspenze, přičemž uvedené činidlo pro zvýšení viskozity zvyšuj e viskozitu kapalné fáze této druhé suspenze.
    • · · · · · ·· 0000
  23. 23.
  24. 24.
  25. 25.
  26. 26.
  27. 27.
    • 0 · ·000 0 « <
    ·0·0 0 0 0 0000 00 ·· ·0 0000 00 00
    Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že viskozita vodného injekčního média před provedením stupně (b) je při teplotě 20 °C menší než přibližně 60 mPa.s (60 centipoise).
    Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že viskozita kapalné fáze uvedené druhé suspenze po provedení stupně (b) je při teplotě 20 °C v rozmezí od přibližně 200 mPa.s (200 centipoise) do přibližně 600 mPa.s (600 centipoise).
    Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že koncentrace mikročástic v uvedené první suspenzi je vyšší než přibližně 30 miligramů/mililitr.
    Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že viskozita uvedeného činidla pro zvýšení viskozity při teplotě 20 °C je v rozmezí od přibližně 1000 mPa.s (1000 centipoise) do přibližně 2000 mPa.s (2000 centipoise).
    Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že uvedené činidlo pro zvýšení viskozity zahrnuje sodnou sůl karboxymethylcelulosy.
    Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že objem činidla pro zvýšení viskozity, které se mísí s uvedenou první suspenzí, činí přibližně 10 až 25 procent objemu této první suspenze.
  28. 28.
    •4 4444
    44 4444
    4444 444 «444
    44 44 44 4444 »4 44
  29. 29.
  30. 30.
  31. 31.
  32. 32.
    Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že před stupněm (b) dále zahrnuje stupeň (c) natažení uvedené první suspenze do první injekční stříkačky.
    Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že stupeň (b) zahrnuje následující kroky:
    (i) přípravu druhé injekční stříkačky obsahující činidlo pro 'zvýšení viskozity;
    (ii) připojení první injekční stříkačky k druhé injekční stříkačce tak, aby mezi první a druhou injekční stříkačkou mohla procházet kapalina; a (iii) opakované procházení směsi první suspenze a činidla pro zvýšení viskozity mezi první a druhou injekční stříkačkou.
    Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že uvedené mikročástice zahrnují polymerní pojivo.
    Způsob podávání kompozice hostiteli, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (a) vytvoření injikovatelné kompozice, která zahrnuje mikročástice obsahující polymerní pojivo, jejichž střední průměr je alespoň přibližně 10 mikrometrů, a vodné injekční vehikulum, přičemž uvedené mikročástice jsou suspendovány v uvedeném injekčním vehikulu při koncentraci větší než přibližně 30 miligramů/mililitr za vzniku suspenze, jejíž kapalná fáze má při teplotě 20 °C viskozitu alespoň 20 mPa.s (20 centipoise), přičemž uvedeným injekčním vehikulem není vodné injekční vehikulum skládající se ·· ···· ·· ·· ·· ···· • · · ···· ·· · • · · ♦ ··· ···· • · · · ·· ···· · · ··
  33. 33.
  34. 34.
  35. 35.
    ze 3 objemových procent sodné soli karboxymethylcelulosy, 1 objemového procenta polysorbátu 20, 0,9 objemového procenta chloridu sodného a vody, jež tvoří zbytek do 100 objemových procent (b) injikování uvedené druhé suspenze do hostitele.
    Způsob podávání kompozice hostiteli, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (a) smíchání suchých mikročástic s vodným injekčním vehikulem za vzniku první suspenze;
    (b) smíchání uvedené první suspenze s činidlem pro zvýšení viskozity za vzniku druhé suspenze, přičemž uvedené činidlo pro zvýšení viskozity zvyšuje viskozitu kapalné fáze této druhé suspenze; a (c) injikování uvedené druhé suspenze do hostitele.
    Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že uvedené mikročástice zahrnují polymerní pojivo.
    Způsob podávání kompozice hostiteli, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (a) smíchání suchých mikročástic s vodným injekčním vehikulem za vzniku první suspenze, přičemž viskozita tohoto vodného injekčního vehikula při teplotě 20 °C je menší než přibližně 60 mPa.s (60 centipoise);
    (b) změnu viskozity kapalné fáze uvedené suspenze;
    (c) nabrání suspenze do injekční stříkačky; a (d) injikování uvedené suspenze z injekční stříkačky do hostitele.
    ΦΦ ΦΦΦ· φφ φφ φφ φφφφ φφ φ φφφφ φφ φ φφφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφφφ φφ φφ
  36. 36.
  37. 37.
  38. 38.
  39. 39.
    Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že stupeň (b) zahrnuje změnu teploty.kapalné fáze uvedené suspenze.
    Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že stupeň (c) se provádí před stupněm (b) , který zahrnuje přidání činidla pro zvýšení viskozity k suspenzi nacházející se v injekční stříkačce za účelem zvýšení viskozity kapalné fáze uvedené suspenze.
    Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že uvedené činidlo pro zvýšení viskozity zahrnuje sodnou sůl karboxymethylcelulosy.
    Způsob přípravy kompozice vhodné pro injekční podávání hostiteli pomocí jehly, vyznačující se tím, že zahrnuj e:
    (a) vytvoření mikročástic obsahujících polymerní pojivo, jejichž střední průměr je alespoň přibližně
    10 mikrometrů;
    (b) vytvoření vodného injekční vehikula, jehož viskozita při teplotě 20 °C je alespoň 20 mPa.s (20 centipoise), přičemž uvedeným injekčním vehikulem není vodné injekční vehikulum skládající se ze 3 objemových procent sodné soli karboxymethylcelulosy, 1 objemového procenta polysorbátu 20, 0,9 objemového procenta chloridu sodného a vody, jež tvoří zbytek do 100 objemových procent; a
  40. 40.
    (c) suspendaci uvedených mikročástic v uvedeném vodném injekčním vehikulu při koncentraci vyšší než přibližně 30 miligramu/mililitr, za vzniku suspenze.
    Způsob přípravy kompozice vhodné pro injekční podávání hostiteli pomocí jehly, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (a) smíchání suchých mikročástic s vodným injekčním vehikulem, které obsahuje činidlo pro zvýšení viskozity za vzniku suspenze;
    (b) odstranění vody z uvedené suspenze; a (c) rekonstituci suspenze pomocí vhodného množství sterilní vody pro injekční podávání za vzniku injikovatelné suspenze, přičemž uvedené množství sterilní vody pro injekční podávání je dostatečné pro dosažení takové viskozity kapalné fáze injikovatelné suspenze, která zajišťuje injikovatelnost uvedené kompozice pomocí injekční jehly o velikosti 18 až
    22 G.
  41. 41.
    Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že viskozita kapalné fáze injikovatelné suspenze, získané po provedení stupně (c), při teplotě 20 °C je v rozmezí od přibližně 200 mPa.s (200 centipoise) do přibližně 600 mPa.s (600 centipoise).
    Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že koncentrace mikročástic v uvedené suspenzi je větší než přibližně 30 miligramu/mililitr.
  42. 42.
    9 9 9 9 · · · 9 9 · 9 • 9 9 · 99 999· 99 99
  43. 43.
  44. 44.
  45. 45.
  46. 46.
  47. 47.
  48. 48.
    Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že viskozita uvedeného činidla pro zvýšení viskozity při teplotě 20 °C je v rozmezí od přibližné 1000 mPa.s (1000 centipoise) do přibližně 2000 mPa.s (2000 centipoise).
    Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že uvedené činidlo pro zvýšení viskozity zahrnuje sodnou sůl karboxymethylcelulosy.
    Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že stupeň (b) se provádí vakuovým sušením.
    Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že stupeň (c) se provádí před stupněm (b).
    Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že střední průměr uvedených mikročástic je menší než přibližně 250 mikrometrů.
    Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že střední průměr uvedených mikročástic je v rozmezí od přibližně 20 mikrometrů do přibližně 150 mikrometrů.
CZ20023848A 2000-05-25 2001-04-19 Kompozice vhodná pro injekcní podávání hostiteli, zpusob její výroby a použití této kompozice CZ301359B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/577,875 US6495164B1 (en) 2000-05-25 2000-05-25 Preparation of injectable suspensions having improved injectability

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20023848A3 true CZ20023848A3 (cs) 2003-05-14
CZ301359B6 CZ301359B6 (cs) 2010-01-27

Family

ID=24310496

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023848A CZ301359B6 (cs) 2000-05-25 2001-04-19 Kompozice vhodná pro injekcní podávání hostiteli, zpusob její výroby a použití této kompozice

Country Status (27)

Country Link
US (7) US6495164B1 (cs)
EP (4) EP3095442B1 (cs)
JP (1) JP4502355B2 (cs)
KR (1) KR100810480B1 (cs)
CN (1) CN100453067C (cs)
AT (1) ATE363891T1 (cs)
AU (2) AU2001255463B2 (cs)
BG (1) BG66023B1 (cs)
BR (1) BRPI0111060B8 (cs)
CA (1) CA2406536C (cs)
CY (3) CY1107441T1 (cs)
CZ (1) CZ301359B6 (cs)
DE (1) DE60128798T2 (cs)
DK (3) DK2269577T3 (cs)
ES (3) ES2286118T3 (cs)
HK (4) HK1054319A1 (cs)
HU (1) HU228587B1 (cs)
IL (1) IL152767A (cs)
IS (1) IS2471B (cs)
MX (1) MXPA02011543A (cs)
NO (1) NO334660B1 (cs)
NZ (1) NZ522335A (cs)
PL (1) PL204298B1 (cs)
PT (2) PT2269577E (cs)
RU (1) RU2002135641A (cs)
SI (2) SI2269577T1 (cs)
WO (1) WO2001091720A2 (cs)

Families Citing this family (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA72189C2 (uk) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
US6770478B2 (en) * 2000-02-10 2004-08-03 The Regents Of The University Of California Erythrocytic cells and method for preserving cells
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
US6824822B2 (en) * 2001-08-31 2004-11-30 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby
US7758890B2 (en) 2001-06-23 2010-07-20 Lyotropic Therapeutics, Inc. Treatment using dantrolene
KR100525189B1 (ko) * 2002-10-10 2005-10-31 메디칸(주) 고체를 이용한 생체 부피 대체를 위한 주사용 소재
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
CA2510196C (en) 2002-12-20 2014-04-01 Generipharm, Inc. Intracutaneous injection
WO2004064752A2 (en) * 2003-01-22 2004-08-05 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of preparing sustained release microparticles
AU2004262507B2 (en) * 2003-03-04 2010-02-18 Lyotropic Therapeutics, Inc. Treatment using dantrolene
WO2004103342A2 (en) * 2003-05-16 2004-12-02 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Injectable sustained release compositions
US20050032811A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-10 Josiah Brown Methods for administering aripiprazole
PT1660009E (pt) 2003-09-03 2015-05-18 Miscon Trading S A Métodos para o tratamento da endometriose
US7169180B2 (en) * 2003-09-03 2007-01-30 Brennan William A System and method for breast augmentation
US8092527B2 (en) * 2003-09-03 2012-01-10 Brennan William A System and method for breast augmentation
US7906125B2 (en) * 2003-09-18 2011-03-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Solid or semi-solid therapeutic formulations
US20050064045A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-24 Sheng-Ping Zhong Injectable therapeutic formulations
DE602004017342D1 (de) * 2003-10-23 2008-12-04 Otsuka Pharma Co Ltd Sterile injizierbare aripiprazol-formulierung mit kontrollierter freisetzung und verfahren
WO2005042026A1 (ja) * 2003-10-31 2005-05-12 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. 可逆性熱ゲル化水性組成物
US20060110423A1 (en) * 2004-04-15 2006-05-25 Wright Steven G Polymer-based sustained release device
CN1968700A (zh) 2004-04-15 2007-05-23 阿尔克姆斯有限公司 聚合物基的持续释放装置
US7456254B2 (en) 2004-04-15 2008-11-25 Alkermes, Inc. Polymer-based sustained release device
US20050260272A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-24 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer
NZ551990A (en) * 2004-06-04 2011-01-28 Camurus Ab Liquid depot formulations
ITMI20041245A1 (it) * 2004-06-22 2004-09-22 Ibsa Inst Biochimique Sa Composizioni farmaceutiche iniettabnili comprendenti diclofenac sodico e b-ciclodestrina
EP1679065A1 (en) * 2005-01-07 2006-07-12 OctoPlus Sciences B.V. Controlled release compositions for interferon based on PEGT/PBT block copolymers
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
US8318210B2 (en) * 2005-02-28 2012-11-27 Neos Therapeutics, Lp Compositions and methods of making sustained release liquid formulations
US20060251581A1 (en) * 2005-05-09 2006-11-09 Mcintyre Jon T Method for treatment of uterine fibroid tumors
US7862552B2 (en) 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
US8263109B2 (en) * 2005-05-09 2012-09-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Injectable bulking compositions
EP2347762B1 (en) 2005-08-19 2019-05-08 Amylin Pharmaceuticals, LLC Exendin for treating diabetes and reducing body weight
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
EP3058972A1 (en) 2005-11-17 2016-08-24 Zogenix, Inc. Delivery of viscous formulations by needle-free injection
US20090038701A1 (en) 2006-01-17 2009-02-12 Baxter International Inc. Device, system and method for mixing
DE602007009377D1 (de) 2006-05-30 2010-11-04 Intarcia Therapeutics Inc Zweiteiliger flussmodulator mit einem internen kanal für ein osmotisches ausgabesystem
KR101200728B1 (ko) 2006-08-09 2012-11-13 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 삼투성 전달 시스템 및 피스톤 조립체
JP4941977B2 (ja) * 2007-04-11 2012-05-30 大蔵製薬株式会社 ベンズイソキサゾール誘導体の経口ゼリー状医薬組成物
AU2008244523B2 (en) 2007-04-23 2012-02-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
MX337286B (es) 2007-05-25 2016-02-22 Indivior Uk Ltd Formulaciones de transferencia sostenida de compuestos de risperidona.
US10092524B2 (en) 2008-06-11 2018-10-09 Edge Therapeutics, Inc. Compositions and their use to treat complications of aneurysmal subarachnoid hemorrhage
US8795694B2 (en) * 2007-07-26 2014-08-05 Aqtis I.P. B.V. Microparticles comprising PCL and uses thereof
NZ582415A (en) * 2007-07-31 2012-05-25 Otsuka Pharma Co Ltd Methods for producing aripiprazole suspension and freeze-dried formulation
WO2009056990A2 (en) * 2007-08-21 2009-05-07 Actavis Group Ptc Ehf Paliperidone polymorphs
US9987221B2 (en) * 2007-08-23 2018-06-05 Boston Scientific Scimed, Inc. Injectable hydrogel compositions
BRPI0819175A2 (pt) * 2007-11-05 2015-05-05 Bausch & Lomb Composição farmacêutica oftálmica, e, método para proporcionar disponibilidade estendida de um componente farmacêutico em um ambiente ocular de um indivíduo, e, uso de pelo menos um componente farmacêutico, pelo menos um material imiscível em água e opcionalmente um composto modificador de viscosidade
EP2240155B1 (en) 2008-02-13 2012-06-06 Intarcia Therapeutics, Inc Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
EP2829265B1 (en) 2008-04-28 2016-08-24 Zogenix, Inc. Novel formulations for treatment of migraine
US20110263496A1 (en) 2008-05-21 2011-10-27 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendins to lower cholesterol and triglycerides
JP2012501966A (ja) 2008-06-16 2012-01-26 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド ビンカアルカロイド含有治療用ポリマーナノ粒子並びにその製造方法及び使用方法
WO2010005726A2 (en) 2008-06-16 2010-01-14 Bind Biosciences Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mtor inhibitors and methods of making and using same
AU2009268923B2 (en) 2008-06-16 2015-09-17 Pfizer Inc. Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same
ES2770273T3 (es) * 2008-06-27 2020-07-01 Tepha Inc Administración inyectable de micropartículas y composiciones para ello
FI2341905T4 (fi) 2008-09-04 2023-12-04 Amylin Pharmaceuticals Llc Pitkävaikutteisia formulaatioita, joissa käytetään ei-vesipitoisia kantajia
US20100063879A1 (en) * 2008-09-05 2010-03-11 Yellowpages.Com Llc Systems and Methods to Selectively Provide Information Based on User Interest
WO2010068866A2 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Bind Biosciences Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same
JP2012512175A (ja) 2008-12-15 2012-05-31 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 治療薬を徐放するための長時間循環性ナノ粒子
SI2462246T1 (en) 2009-09-28 2018-01-31 Intarcia Therapeutics, Inc. Fast-setting and / or cessation of substantially unchanged delivery of the product
ES2721898T3 (es) 2009-12-11 2019-08-06 Pfizer Formulaciones estables para liofilizar partículas terapéuticas
WO2011084513A2 (en) 2009-12-15 2011-07-14 Bind Biosciences, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticle compositions with high glass transition temperature or high molecular weight copolymers
US8889193B2 (en) 2010-02-25 2014-11-18 The Johns Hopkins University Sustained delivery of therapeutic agents to an eye compartment
US20120046225A1 (en) 2010-07-19 2012-02-23 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia
WO2012039979A2 (en) 2010-09-10 2012-03-29 The Johns Hopkins University Rapid diffusion of large polymeric nanoparticles in the mammalian brain
KR101936968B1 (ko) 2010-10-18 2019-01-09 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 주사용 서방형 제제
US9327037B2 (en) 2011-02-08 2016-05-03 The Johns Hopkins University Mucus penetrating gene carriers
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
US8697644B2 (en) 2011-03-10 2014-04-15 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of peptide drugs
US9138479B2 (en) 2011-10-31 2015-09-22 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Formulations for the treatment of diabetes
KR101811917B1 (ko) 2012-01-19 2017-12-22 더 존스 홉킨스 유니버시티 점액 침투 강화를 나타내는 나노 입자 제형
US8962577B2 (en) 2012-03-16 2015-02-24 The Johns Hopkins University Controlled release formulations for the delivery of HIF-1 inhibitors
EA030318B1 (ru) 2012-03-16 2018-07-31 Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити Конъюгаты нелинейного мультиблочного сополимера с лекарственным средством для доставки активных агентов
JP6360039B2 (ja) 2012-05-03 2018-07-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 複数の被覆された粒子を含む組成物、医薬組成物、医薬製剤、及び当該粒子の形成方法
US11596599B2 (en) 2012-05-03 2023-03-07 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
EP2844227B1 (en) 2012-05-03 2020-11-18 Kala Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
US9827191B2 (en) 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
CA2872519C (en) 2012-05-04 2017-09-05 The Johns Hopkins University Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings
US9125805B2 (en) 2012-06-27 2015-09-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs
CA2879942C (en) 2012-07-26 2020-06-02 Camurus Ab Opioid formulations
CN104812381B (zh) 2012-09-17 2018-01-26 辉瑞大药厂 用于制备治疗性纳米颗粒的方法
US10568975B2 (en) 2013-02-05 2020-02-25 The Johns Hopkins University Nanoparticles for magnetic resonance imaging tracking and methods of making and using thereof
US9018162B2 (en) 2013-02-06 2015-04-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly treating severe hypoglycemia
WO2015123272A1 (en) * 2014-02-11 2015-08-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Parenteral compositions of celecoxib
WO2015127368A1 (en) 2014-02-23 2015-08-27 The Johns Hopkins University Hypotonic microbicidal formulations and methods of use
SG11201607645TA (en) 2014-03-14 2016-10-28 Pfizer Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same
EP3871709A1 (en) 2014-08-06 2021-09-01 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Syringes, kits, and methods for intracutaneous and/or subcutaneous injection of pastes
US11471401B2 (en) 2014-08-28 2022-10-18 The General Hospital Corporation Injectable slurries and methods of manufacturing the same
MX2017002271A (es) 2014-08-28 2017-05-22 Massachusetts Gen Hospital Composiciones y metodos para el tratamiento de trastornos neurologicos.
US11504322B2 (en) 2014-08-28 2022-11-22 The General Hospital Corporation Injectable slurries and methods of manufacturing the same
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
EP3233056B1 (en) 2014-12-15 2023-11-15 The Johns Hopkins University Sunitinib formulations and methods for use thereof in treatment of ocular disorders
AU2016211696B2 (en) 2015-01-27 2018-05-10 The Johns Hopkins University Hypotonic hydrogel formulations for enhanced transport of active agents at mucosal surfaces
US20160303281A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Rochal Industries, Llc Composition and kits for pseudoplastic microgel matrices
EP3978011A1 (en) 2015-05-22 2022-04-06 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Treatment of post-bariatric hypoglycemia with glp-1 antagonists
KR20240042548A (ko) 2015-06-03 2024-04-02 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 임플란트 배치 및 제거 시스템들
US9649364B2 (en) 2015-09-25 2017-05-16 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents
WO2016198351A1 (en) 2015-06-10 2016-12-15 Evonik Röhm Gmbh Process for preparing a powder comprising a human coagulation factor protein and a lactic acid polymer
EP3340982B1 (en) 2015-08-26 2021-12-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
EP3352735B1 (en) 2015-09-21 2023-08-30 Teva Pharmaceuticals International GmbH Sustained release olanzapine formulations
US11590205B2 (en) 2015-09-25 2023-02-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents
CN105310980A (zh) * 2015-10-09 2016-02-10 北京万全德众医药生物技术有限公司 帕利哌酮缓释混悬口服液及其制备方法
EA038755B1 (ru) 2015-11-12 2021-10-14 Грейбаг Вижн, Инк. Агрегирующие микрочастицы для обеспечения замедленного высвобождения терапевтического агента для внутриглазной доставки
EP3377041B1 (en) 2015-11-16 2023-10-25 MedinCell S.A. A method for morselizing and/or targeting pharmaceutically active principles to synovial tissue
SG10201913504XA (en) 2016-02-26 2020-03-30 Massachusetts Gen Hospital Medical ice slurry production and delivery systems and methods
WO2017152014A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hyperinsulinemic hypoglycemia with exendin-4 derivatives
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
MA53353A (fr) 2016-05-16 2021-06-09 Intarcia Therapeutics Inc Polypeptides sélectifs pour le récepteur du glucagon et méthodes pour leur utilisation
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
AU2017290593A1 (en) 2016-06-27 2019-01-03 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline and indole compounds to treat medical disorders
CN109789143A (zh) 2016-07-01 2019-05-21 G1治疗公司 基于嘧啶的抗增殖剂
US20190224122A1 (en) 2016-09-23 2019-07-25 Delpor, Inc. Stable compositions for incretin mimetic compounds
US11020484B2 (en) 2016-11-21 2021-06-01 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Buffered formulations of exendin (9-39)
EP3565580B1 (en) 2017-01-03 2024-03-06 i2o Therapeutics, Inc. Continuous administration of exenatide and co-adminstration of acetaminophen, ethinylestradiol or levonorgestrel
US10350200B2 (en) * 2017-01-23 2019-07-16 Southwest Research Institute Aqueous suspensions of oximes for autoinjectors
US20180235899A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Privo Technologies, Inc. Particle-based multi-layer therapeutic delivery device and method
EP3600258A1 (en) 2017-03-20 2020-02-05 Teva Pharmaceuticals International GmbH Sustained release olanzapine formulaitons
AU2018240462C1 (en) 2017-03-23 2022-12-08 Graybug Vision, Inc. Drugs and compositions for the treatment of ocular disorders
CN111201040A (zh) 2017-05-10 2020-05-26 灰色视觉公司 用于医学疗法的缓释微粒及其悬浮液
CA3064840A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Precipitation resistant small molecule drug formulations
US10568842B2 (en) * 2017-08-18 2020-02-25 Lance L. Gooberman Anti-inflammatory pharmaceutical compositions and methods of administration
CN109589304A (zh) * 2017-10-01 2019-04-09 万特制药(海南)有限公司 利培酮口服溶液及其制备方法
JP2021519337A (ja) 2018-03-26 2021-08-10 シー４ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｋａｒｏｓの分解のためのセレブロン結合剤
JP2021535112A (ja) 2018-08-20 2021-12-16 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 補体ｄ因子の医学的障害の治療のための医薬化合物
AU2019362730B2 (en) * 2018-10-15 2022-10-20 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Injectable long-acting naltrexone microparticle compositions
EP3866773A4 (en) 2018-10-16 2022-10-26 Georgia State University Research Foundation, Inc. CARBON MONOXIDE PRODRUGS FOR THE TREATMENT OF MEDICAL CONDITIONS
BR112022013270A2 (pt) * 2020-01-03 2022-09-06 Privo Tech Inc Sistemas e composições farmacêuticas para tratamento por injeção direta de uma população alvo de células
BE1028769B1 (nl) * 2020-11-02 2022-05-31 Flanders Color Nv Watergedragen vloeibare spoellak
EP4277661A1 (en) 2021-01-18 2023-11-22 Anton Frenkel Pharmaceutical dosage form
US11241330B1 (en) 2021-04-02 2022-02-08 Brixton Biosciences, Inc. Apparatus for creation of injectable slurry
WO2023281406A1 (en) 2021-07-06 2023-01-12 Mark Hasleton Treatment of serotonin reuptake inhibitor withdrawal syndrome
CN114146020B (zh) * 2022-02-10 2022-04-29 中国远大集团有限责任公司 一种注射美容产品及其制备方法和应用

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE634668A (cs) 1962-07-11
BE744162A (fr) 1969-01-16 1970-06-15 Fuji Photo Film Co Ltd Procede d'encapsulage
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
DE2010115A1 (de) 1970-03-04 1971-09-16 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten
US3700215A (en) * 1970-10-21 1972-10-24 Hardman Inc Mixing and dispensing device
JPS523342B2 (cs) 1972-01-26 1977-01-27
GB1413186A (en) 1973-06-27 1975-11-12 Toyo Jozo Kk Process for encapsulation of medicaments
US4029782A (en) * 1975-04-28 1977-06-14 Eli Lilly And Company Cefazolin suspension for parenteral administration
JPS523653A (en) 1975-06-27 1977-01-12 Fuji Photo Film Co Ltd Process for producing fine polymer particles
IL51791A0 (en) * 1976-04-14 1977-05-31 Exxon Research Engineering Co New injectable medicinal compositions
US4384975A (en) 1980-06-13 1983-05-24 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres
US4389330A (en) 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
US4530840A (en) 1982-07-29 1985-07-23 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
JPH0657658B2 (ja) * 1985-04-11 1994-08-03 住友製薬株式会社 徐放性製剤
JPS60112713A (ja) * 1983-11-21 1985-06-19 Sumitomo Chem Co Ltd 有用な徐放性注射剤
US5385738A (en) 1983-10-14 1995-01-31 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. Sustained-release injection
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4804663A (en) 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
IE59361B1 (en) 1986-01-24 1994-02-09 Akzo Nv Pharmaceutical preparation for obtaining a highly viscous hydrogel or suspension
US4803075A (en) * 1986-06-25 1989-02-07 Collagen Corporation Injectable implant composition having improved intrudability
WO1989003678A1 (en) 1987-10-30 1989-05-05 Stolle Research & Development Corporation Low residual solvent microspheres and microencapsulation process
US5158952A (en) 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
IL92344A0 (en) 1989-01-04 1990-07-26 Gist Brocades Nv Microencapsulation of bioactive substances in biocompatible polymers,microcapsules obtained and pharmaceutical preparation comprising said microcapsules
US5019400A (en) 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
EP0471036B2 (en) 1989-05-04 2004-06-23 Southern Research Institute Encapsulation process
US5478564A (en) 1990-02-22 1995-12-26 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Preparation of microparticles for controlled release of water-soluble substances
US5271941A (en) * 1990-11-02 1993-12-21 Cho Chung Yoon S Antisense oligonucleotides of human regulatory subunit RI.sub.α of cAMP-dependent protein kinases
IT1243390B (it) 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
US5486362A (en) * 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
HU222501B1 (hu) 1991-06-28 2003-07-28 Endorecherche Inc. MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására
US20020009443A1 (en) * 1991-12-02 2002-01-24 Vanitha Ramakrishman Inhibitory immunoglobulin polypeptides to human pdgf beta receptor
US5658593A (en) 1992-01-16 1997-08-19 Coletica Injectable compositions containing collagen microcapsules
US6537574B1 (en) * 1992-02-11 2003-03-25 Bioform, Inc. Soft tissue augmentation material
ATE193037T1 (de) 1992-02-28 2000-06-15 Collagen Corp Hochkonzentrierte homogenisierte kollagenzusammensetzungen
US5656297A (en) 1992-03-12 1997-08-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated Modulated release from biocompatible polymers
MX9301823A (es) 1992-03-30 1994-01-31 Alza Corp Composicion para el suministro de liberacion controlado de un agente biologicamente activo.
GB9211268D0 (en) * 1992-05-28 1992-07-15 Ici Plc Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters
KR100333115B1 (ko) * 1992-11-17 2002-12-02 미츠비시 파마 코포레이션 항정신병약함유서방성마이크로스피어및이의제조방법
DK0674506T3 (da) 1992-12-02 2001-01-08 Alkermes Inc Væksthormonholdige mikrosfærer med styret frigivelse
US5429824A (en) * 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
MY113268A (en) * 1992-12-29 2002-01-31 Insite Vision Incorporated Plasticized bioerodible controlled delivery system
TW376319B (en) 1993-04-28 1999-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine
US5650173A (en) 1993-11-19 1997-07-22 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
ES2236700T3 (es) 1993-11-19 2005-07-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,2-benzazoles microencapsulados.
ES2172574T5 (es) 1993-11-19 2012-11-29 Alkermes, Inc. Preparación de micropartículas biodegradables que contienen un agente biológicamente activo
US5453425A (en) 1994-07-11 1995-09-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Risperidone oral formulation
DE4440337A1 (de) * 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
US5922253A (en) 1995-05-18 1999-07-13 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Production scale method of forming microparticles
US5904935A (en) 1995-06-07 1999-05-18 Alza Corporation Peptide/protein suspending formulations
US5747058A (en) 1995-06-07 1998-05-05 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system
CN1156961A (zh) * 1995-06-09 1997-08-13 欧罗赛铁克股份有限公司 产生长效局部麻醉的制剂和方法
US5942253A (en) * 1995-10-12 1999-08-24 Immunex Corporation Prolonged release of GM-CSF
SE505146C2 (sv) 1995-10-19 1997-06-30 Biogram Ab Partiklar för fördröjd frisättning
US5985320A (en) * 1996-03-04 1999-11-16 The Penn State Research Foundation Materials and methods for enhancing cellular internalization
US5792477A (en) * 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
TW487572B (en) 1996-05-20 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
IL129951A0 (en) 1997-07-02 2000-02-29 Euro Celtique Sa Prolonged anesthesia in joints and body spaces
GB9718986D0 (en) 1997-09-09 1997-11-12 Danbiosyst Uk Controlled release microsphere delivery system
UA72189C2 (uk) * 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
JP2000039867A (ja) * 1998-05-18 2000-02-08 Fujitsu Ltd プラズマディスプレイ装置およびプラズマディスプレイパネルの駆動方法
US6143314A (en) * 1998-10-28 2000-11-07 Atrix Laboratories, Inc. Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst
US6194006B1 (en) * 1998-12-30 2001-02-27 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of microparticles having a selected release profile
US6306425B1 (en) * 1999-04-09 2001-10-23 Southern Research Institute Injectable naltrexone microsphere compositions and their use in reducing consumption of heroin and alcohol
CN100387228C (zh) 1999-08-27 2008-05-14 布鲁克伍德药品公司 可注射的美沙酮、部分类鸦片激动剂或类鸦片拮抗剂微粒组合物及其用途
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability

Also Published As

Publication number Publication date
US20080044485A1 (en) 2008-02-21
DK2269577T3 (en) 2016-06-27
SI2269577T1 (sl) 2016-09-30
DK1754469T3 (en) 2016-06-27
EP2269577B1 (en) 2016-03-16
NO20025164L (no) 2002-11-25
US20140193507A1 (en) 2014-07-10
US7799345B2 (en) 2010-09-21
DK1283699T3 (da) 2007-10-01
CY1117734T1 (el) 2017-05-17
CA2406536C (en) 2009-12-22
ES2572877T3 (es) 2016-06-02
HK1152660A1 (zh) 2012-03-09
KR100810480B1 (ko) 2008-03-07
PL365195A1 (en) 2004-12-27
ES2286118T3 (es) 2007-12-01
EP2269577A2 (en) 2011-01-05
US6495164B1 (en) 2002-12-17
CN100453067C (zh) 2009-01-21
EP1283699A2 (en) 2003-02-19
BRPI0111060B1 (pt) 2019-04-16
WO2001091720A2 (en) 2001-12-06
CY1117652T1 (el) 2017-05-17
BR0111060A (pt) 2003-04-15
IL152767A (en) 2008-12-29
EP1754469A1 (en) 2007-02-21
MXPA02011543A (es) 2004-08-12
US7371406B2 (en) 2008-05-13
BRPI0111060B8 (pt) 2021-05-25
KR20030020285A (ko) 2003-03-08
HK1056321A1 (en) 2004-02-13
US20040208938A1 (en) 2004-10-21
ES2574823T3 (es) 2016-06-22
HK1103346A1 (zh) 2007-12-21
NZ522335A (en) 2003-08-29
US20100303900A1 (en) 2010-12-02
US20080044478A1 (en) 2008-02-21
CY1107441T1 (el) 2012-12-19
RU2002135641A (ru) 2004-07-20
NO20025164D0 (no) 2002-10-28
CN1430501A (zh) 2003-07-16
HK1054319A1 (en) 2003-11-28
PL204298B1 (pl) 2009-12-31
CA2406536A1 (en) 2001-12-06
AU2001255463B2 (en) 2004-11-04
IS6595A (is) 2002-10-28
IS2471B (is) 2008-12-15
PT1283699E (pt) 2007-06-22
EP1754469B1 (en) 2016-03-23
EP3095442A1 (en) 2016-11-23
US6667061B2 (en) 2003-12-23
HU228587B1 (en) 2013-04-29
WO2001091720A3 (en) 2002-05-23
BG66023B1 (bg) 2010-11-30
HUP0302283A2 (hu) 2003-10-28
IL152767A0 (en) 2003-06-24
US20030113380A1 (en) 2003-06-19
HUP0302283A3 (en) 2007-02-28
ATE363891T1 (de) 2007-06-15
JP2003534366A (ja) 2003-11-18
BG107288A (bg) 2003-06-30
SI1754469T1 (sl) 2016-09-30
CZ301359B6 (cs) 2010-01-27
DE60128798D1 (de) 2007-07-19
JP4502355B2 (ja) 2010-07-14
AU5546301A (en) 2001-12-11
NO334660B1 (no) 2014-05-12
EP1283699B1 (en) 2007-06-06
DE60128798T2 (de) 2007-10-31
PT2269577E (pt) 2016-06-14
EP2269577A3 (en) 2011-11-30
EP3095442B1 (en) 2020-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023848A3 (cs) Způsob přípravy injikovatelných suspenzí se zlepšenou injikovatelností
AU2001255463A1 (en) Preparation of injectable suspensions having improved injectability
US6264987B1 (en) Method for preparing microparticles having a selected polymer molecular weight
US20090263448A1 (en) Clonidine Formulation in a Polyorthoester Carrier

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210419