DE60128798T2

DE60128798T2 - Injizierbare suspensionen mit verbesserten einspritzungseigenschaften

Info

Publication number: DE60128798T2
Application number: DE60128798T
Authority: DE
Inventors: J. Michael Lebanon RAMSTACK; M. Gary Cambridge RILEY; Stephen E. Hopkinton ZALE; Joyce M. Cincinnati HOTZ; Olufunmi L. Cambridge JOHNSON
Original assignee: Alkermes Inc; Alkermes Controlled Therapeutics Inc
Current assignee: Alkermes Inc; Alkermes Controlled Therapeutics Inc
Priority date: 2000-05-25
Filing date: 2001-04-19
Publication date: 2007-10-31
Anticipated expiration: 2021-04-20
Also published as: US20080044485A1; DK2269577T3; SI2269577T1; DK1754469T3; EP2269577B1; NO20025164L; US20140193507A1; US7799345B2; DK1283699T3; CZ20023848A3; CY1117734T1; CA2406536C; ES2572877T3; HK1152660A1; KR100810480B1; PL365195A1; ES2286118T3; EP2269577A2; US6495164B1; CN100453067C

Description

Hintergrund der Erfindung
Bereich der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von injizierbaren Zusammensetzungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung injizierbare Suspensionen mit verbesserter Injizierbarkeit und Verfahren für die Herstellung solcher injizierbaren Suspensionen.
Verwandter Stand der Technik
Injizierbare Suspensionen sind heterogene Systeme, die typischerweise aus einer festen Phase, dispergiert in einer flüssigen Phase bestehen, wobei die flüssige Phase wässerig oder nicht wässerig ist. Um wirksam und pharmazeutisch annehmbar zu sein, sollten injizierbare Suspensionen vorzugsweise: steril; stabil; resuspendierbar; spritzbar; injizierbar; isotonisch und nicht reizend sein. Die vorhergehenden Kennzeichen ergeben Anforderungen an Herstellung, Lagerung und Gebrauch, die aus injizierbaren Suspensionen eine der am schwierigsten zu entwickelnden Dosierungsformen machen.
Injizierbare Suspensionen sind parenterale Zusammensetzungen, weil sie in einen Organismus oder Wirt durch andere Mittel als durch den Magen-Darm-Trakt eingeführt werden. Insbesondere werden injizierbare Suspensionen in einen Wirt durch subkutane (SC) oder intramuskuläre (IM) Injektion eingeführt. Injizierbare Suspensionen können als gebrauchsfertige Injektion formuliert werden, oder erfordern einen Rekonstitutionsschritt vor der Verwendung. Injizierbare Suspensionen enthalten typischerweise zwischen 0,5% und 5,0% Feststoffe mit einer Partikelgröße von weniger als 5 µm für IM oder SC Verabreichung. Parenterale Suspensionen werden häufig durch Nadeln, etwa 1,27 bis 5,08 cm (ein halb bis zwei Inches) lang, 19 bis 22 Gauge, mit einem inneren Durchmesser im Bereich von 700 bis 400 Mikron verabreicht.
Um eine wirksame und pharmazeutisch annehmbare injizierbare Suspension zu entwickeln, muss eine Anzahl an Kennzeichen bewertet werden. Diese Kennzeichen schließen Spritzbarkeit, Injizierbarkeit, Klumpenbildung, Resuspendierbarkeit und Viskosität ein. Wie einem Fachmann leicht offensichtlich sein wird, sollten weitere Kennzeichen und Faktoren beim Entwickeln einer injizierbaren Suspension bedacht werden (siehe zum Beispiel Floyd, A.G. und Jain, S., Injectable Emulsions and Suspensions Chapter 7 in Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems Vol. 2, herausgegeben durch Lieberman, H.A., Rieger, M.M. und Banker, G.S., Marcel Dekker, New York (1996), hierin als „der Floyd et al. Chapter" bezeichnet).
Spritzbarkeit beschreibt die Fähigkeit einer injizierbaren Suspension, leicht durch eine Injektionsnadel beim Übertragen von einer Viale vor Injektion zu passieren. Sie schließt Kennzeichen wie Leichtigkeit des Einziehens, Klumpenbildung und Schäumungsneigungen und Genauigkeit von Dosisabmessungen ein. Wie in Floyd et al. Chapter beschrieben, behindert Erhöhung der Viskosität, Dichte, Partikelgröße und Konzentration von Feststoffen in Suspension die Spritzbarkeit von Suspensionen.
Injizierbarkeit bezieht sich auf die Leistung der Suspension während Injektion. Injizierbarkeit schließt Faktoren wie für Injektion erforderlicher Druck oder Kraft, Gleichmäßigkeit des Flusses, Ansaugqualitäten und Freiheit von Klumpenbildung ein.
Klumpenbildung bezieht sich auf die Blockierung von Spritzennadeln während dem Verabreichen einer Suspension. Sie kann auftreten wegen eines einzelnen großen Partikels oder einer Anhäufung, die das Lumen der Nadel als Folge von Brückenbildungswirkung der Partikel blockiert. Klumpenbildung an oder nahe dem Nadelende kann durch Einschränkungen bezüglich Fluss von der Suspension verursacht werden. Dies kann eine Anzahl an Faktoren einbeziehen, wie das Injektionsvehikel, Benetzung von Partikeln, Partikelgröße und Verteilung, Partikelform, Viskosität und Flusskennzeichen der Suspension.
Resuspendierbarkeit beschreibt die Fähigkeit der Suspension, gleichförmig mit minimalem Schütteln zu dispergieren, nachdem sie für einige Zeit gestanden hat. Resuspendierbarkeit kann ein Problem für Suspensionen sein, die beim Stehen „Kuchenbildung" als Folge von Niederschlag der entflockten Partikel erfahren. „Kuchenbildung" bezieht sich auf einen Prozess, durch welchen die Partikel Wachstum und Fusion erfahren, um eine nicht dispergierbare Masse an Material zu bilden.
Viskosität beschreibt den Widerstand, dem ein flüssiges System Fluss entgegensetzt, wenn es einer angewandten Scherspannung unterworfen wird. Ein viskoseres System erfordert größere Kraft oder Spannung, um es bei der gleichen Geschwindigkeit fließend zu machen, wie ein weniger viskoses System. Ein flüssiges System wird entweder Newtonsches oder Nicht-Newtonsches Fließen aufweisen, basierend auf einer linearen oder nicht-linearen Steigerung der Scherrate mit der Scherspannung. Strukturierte Vehikel, welche in Suspensionen verwendet werden, weisen Nicht-Newtonsches Fließen auf und sind typischerweise plastisch, pseudoplastisch oder scherentzähend mit etwas Thixotropie (weisen eine Verringerung der Viskosität mit einer Steigerung der Scherrate auf).
Im Entwurf von Injektionsvehikeln werden Viskositätsverstärker zugegeben, um Ausfällung der Partikel in der Viale und Spritze zu verzögern. Jedoch wird Viskosität typischerweise niedrig gehalten, um Mischen, Resuspension der Partikel mit dem Vehikel zu erleichtern, und die Suspension einfacher zu injizieren zu machen (also geringere Kraft auf dem Spritzenkolben). Zum Beispiel nutzt Lupron Depot von TAP Pharmaceuticals (mittlere Partikelgröße von annähernd 8 µm) ein Injektionsvehikel mit einer Viskosität von annähernd 5,4 cp. Die fluide Phase einer Suspension von Decapeptyl von DebioPharm (mittlere Partikelgröße von annähernd 40 µm), wenn wie vorgeschrieben hergestellt, hat eine Viskosität von annähernd 19,7 cp. Herkömmliche parenterale Suspensionen sind verdünnt mit Einschränkungen für Viskosität wegen Spritzbarkeit und Injizierbarkeitsbeschränkungen. Siehe zum Beispiel den oben vermerkten Floyd et al. Chapter.
Im Stand der Technik offenbart WO99/25354 wässerige Suspensionen aus kristallinen 9-Hydroxyisperidonfettsäureestern, welche einen Surfaktanten auf die Oberfläche davon absorbiert haben. WO95/13799 offenbart ein Verfahren zum Herstellen von biologisch abbaubaren Mikropartikeln. Es offenbart ebenfalls Suspensionen aus diesen Mikropartikeln in wässerigen Injektionsvehikeln. US-Patent Nr. 5654010 offenbart Suspensionen aus Mikropartikeln, welche menschliches Wachstumshormon enthalten, in einem wässerigen Injektionsvehikel.
Injizierbare Zusammensetzungen, welche Mikropartikel-Präparate enthalten, sind besonders anfällig für Injizierbarkeitsprobleme. Mikropartikelsuspensionen können 10–15% Feststoffe enthalten verglichen mit 0,5–5% Feststoffe in anderen Arten von injizierbaren Suspensionen. Mikropartikel, insbesondere Mikropartikel mit kontrollierter Freisetzung, welche einen freizusetzenden Wirkstoff oder andere Art von Substanz enthalten, reichen in der Größe bis zu etwa 250 µm, verglichen mit einer Partikel größe von weniger als 5 µm, welche für IM oder SC Verabreichung empfohlen ist. Die höhere Konzentration von Feststoffen, als auch die größere Feststoffpartikelgröße macht es schwieriger, Mikropartikelsuspensionen erfolgreich zu injizieren. Dies ist insbesondere der Fall, da es ebenfalls gewünscht wird, die Mikropartikelsuspensionen unter Verwendung einer Nadel zu injizieren, die so klein wie möglich ist, um Patientenunannehmlichkeit zu minimieren.
Somit gibt es einen Bedarf in der Technik für eine injizierbare Zusammensetzung mit verbesserter Injizierbarkeit. Es gibt einen besonderen Bedarf in der Technik für eine injizierbare Zusammensetzung, die die Injizierbarkeitsprobleme in Verbindung mit Mikropartikelsuspensionen löst. Die vorliegende Erfindung, deren Beschreibung unten vollständig dargelegt wird, löst den Bedarf in der Technik für solche injizierbaren Zusammensetzungen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft injizierbare Zusammensetzungen mit verbesserter Injizierbarkeit und Verfahren für die Herstellung solcher injizierbaren Zusammensetzungen. In einem Aspekt sieht die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung vor, welche zur Injektion durch eine im Durchmesser von 18–22 Gauge reichende Nadel in einen Wirt geeignet ist, umfassend:
eine Suspension aus Mikropartikeln, umfassend einen Wirkstoff, dispergiert oder gelöst innerhalb eines polymeren Bindemittels in einem wässerigen Injektionsvehikel,
worin besagte Mikropartikel in besagtem Injektionsvehikel bei einer Konzentration von 150 mg/ml bis 300 mg/ml suspendiert sind, um die Suspension zu bilden, und die fluide Phase von besagter Suspension eine Viskosität von mindestens 20 cp bei 20°C hat,
worin besagtes polymeres Bindemittel ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Poly(glycolsäure), Poly-d,l-milchsäure, Poly-l-milchsäure, Copolymeren der Vorhergehenden, Poly(aliphatischen Carbonsäuren), Copolyoxalaten, Polycaprolacton, Polydioxanon, Poly(orthocarbonaten), Poly(acetalen), Poly(milchsäurecaprolacton), Polyorthoestern, Poly(glycolsäure-caprolacton), Polyanhydriden, Polyphosphazinen, Albumin, Casein und Wachsen, und worin das wässerige Injektionsvehikel (i) ein Viskosität erhöhendes Mittel, ausgewählt aus Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Hydroxypropylmethylcellulose, (ii) ein Spannkraft anpassendes Mittel, umfassend Natriumchlorid und (iii) ein Benetzungsmittel, ausgewählt aus Polysorbat 20, Polysorbat 40 und Polysorbat 80 umfasst.
In weiteren Ausführungsformen hat die fluide Phase der Suspension eine Viskosität bei 20°C von mindestens etwa 30 cp, 40 cp, 50 cp und 60 cp. Die Zusammensetzung kann einem Wirt durch Injektion verabreicht werden.
In einem weiteren Aspekt sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer Zusammensetzung vor, welche zur Injektion durch eine im Durchmesser von 18–22 Gauge reichende Nadel in einen Wirt geeignet ist, umfassend:
(a) Vorsehen von Mikropartikeln, umfassend einen Wirkstoff, dispergiert oder gelöst innerhalb eines polymeren Bindemittels;
(b) Vorsehen eines wässerigen Injektionsvehikels mit einer Viskosität von mindestens 20 cp bei 20°C; und
(c) Suspendieren der Mikropartikel in dem wässerigen Injektionsvehikel bei einer Konzentration von 150 mg/ml bis 300 mg/ml, um eine Suspension zu bilden, worin die Viskosität der fluiden Phase von besagter Suspension mindestens 20 cp bei 20°C ist,
worin besagtes polymeres Bindemittel ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Poly(glycolsäure), Poly-d,l-milchsäure, Poly-l-milchsäure, Copolymeren der Vorhergehenden, Poly(aliphatischen Carbonsäuren), Copolyoxalaten, Polycaprolacton, Polydioxanon, Poly(orthocarbonaten), Poly(acetalen), Poly(milchsäurecaprolacton), Polyorthoestern, Poly(glycolsäure-caprolacton), Polyanhydriden, Polyphosphazinen, Albumin, Casein und Wachsen, und
worin das wässerige Injektionsvehikel (i) ein Viskosität erhöhendes Mittel, ausgewählt aus Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Hydroxypropylmethylcellulose, (ii) ein Spannkraft anpassendes Mittel, umfassend Natriumchlorid und (iii) ein Benetzungsmittel, ausgewählt aus Polysorbat 20, Poly-sorbat 40 und Polysorbat 80 umfasst.
In einem weiteren Aspekt sieht die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung der Erfindung für die Herstellung eines Medikaments zur Injektion in einen Wirt durch eine im Durchmesser von 18–22 Gauge reichende Nadel vor.
Bevorzugte Merkmale der Erfindung werden in den abhängigen Ansprüchen hierin offenbart.
In einem weiteren Verfahren zum Herstellen einer zur Injektion durch eine Nadel in einen Wirt geeigneten Zusammensetzung werden trockene Mikropartikel mit einem wässerigen Injektionsvehikel gemischt, um eine erste Suspension zu bilden. Die erste Suspension wird mit einem Viskosität erhöhenden Mittel gemischt, um eine zweite Suspension zu bilden. Das Viskosität erhöhende Mittel erhöht die Viskosität der fluiden Phase der zweiten Suspension. Die erste Suspension kann vor Mischen mit dem Viskosität erhöhenden Mittel in eine erste Spritze gezogen werden. Die erste Suspension kann mit dem Viskosität erhöhenden Mittel durch Koppeln der ersten Spritze, welche die erste Suspension enthält, an eine zweite Spritze, die das Viskosität erhöhende Mittel enthält, gemischt werden. Die erste Suspension und das Viskosität erhöhende Mittel werden dann wiederholt zwischen der ersten und zweiten Spritze passiert.
Ein Verfahren zum Verabreichen einer Zusammensetzung an einen Wirt kann umfassen:

(a) Mischen von trockenen Mikropartikeln mit einem wässerigen Injektionsvehikel, um eine erste Suspension zu bilden;
(b) Mischen der ersten Suspension mit einem Viskosität erhöhenden Mittel, um eine zweite Suspension zu bilden, worin das Viskosität erhöhende Mittel die Viskosität der fluiden Phase der zweiten Suspension erhöht; und
(c) Injizieren der zweiten Suspension in den Wirt.

Ein weiteres Verfahren zum Verabreichen einer Zusammensetzung kann umfassen:

(a) Mischen von trockenen Mikropartikeln mit einem wässerigen Injektionsvehikel, um eine Suspension zu bilden, worin das wässerigen Injektionsvehikel eine Viskosität bei 20°C von weniger als etwa 60 cp hat;
(b) Ändern der Viskosität der fluiden Phase der Suspension;
(c) Ziehen der Suspension in eine Spritze; und
(d) Injizieren der Suspension aus der Spritze in den Wirt.

Schritt (b) kann durch Verändern der Temperatur der fluiden Phase der Suspension durchgeführt werden. Schritt (c) kann vor Schritt (b) durchgeführt werden. Schritt (b) kann durch Zugeben eines Viskosität erhöhenden Mittels zur Suspension in der Spritze und dadurch Erhöhung der Viskosität der fluiden Phase der Suspension durchgeführt werden.
Ein Verfahren zum Herstellen einer Zusammensetzung, welche zur Injektion in einen Wirt durch eine Nadel geeignet ist, kann umfassen:

(a) Mischen von trockenen Mikropartikeln mit einem wässerigen Injektionsvehikel, das ein Viskosität erhöhendes Mittel umfasst, um eine Suspension zu bilden;
(b) Entfernen von Wasser aus der Suspension; und
(c) Rekonstituieren der Suspension mit einer Menge an sterilem Wasser für Injektion, um eine injizierbare Suspension. zu bilden, worin die Menge an sterilem Wasser für Injektion ausreichend ist, um eine Viskosität einer fluiden Phase der injizierbaren Suspension zu erreichen, die Injizierbarkeit der Zusammersetzung durch eine im Durchmesser von 18–22 Gauge reichende Nadel vorsieht.

Merkmale und Vorteile
Ein Merkmal der vorliegenden Erfindung ist, dass dass injizierbaren Zusammensetzungen verwendet werden können, um verschiedene Arten von Mikropartikeln und verschiedene Arten von Wirkstoffen oder anderen Substanzen in einen Wirt zu injizieren.
Ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung ist, dass es Mikropartikeln ermöglicht, benetzt zu werden, um eine homogene Suspension zu erreichen, während sie Injizierbarkeit in einen Wirt verbessert und in vivo Injizierbarkeitsfehlschläge verringert.
Die vorliegende Erfindung sieht vorteilhafterweise medizinisch annehmbare Injizierbarkeitsraten für hoch konzentrierte Suspensionen und für Suspensionen mit großer Partikelgröße vor.
Die vorliegende Erfindung sieht ebenfalls vorteilhafterweise ein effizientes Verfahren zum Verbessern von in vivo Injizierbarkeit ohne Einführen von mikrobieller Verunreinigung oder Gefährden aseptischer Bedingungen vor.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen Überblick
Die vorliegende Erfindung betrifft injizierbare Zusammensetzungen mit verbesserter Injizierbarkeit und Verfahren für die Herstellung solcher injizierbaren Zusammensetzungen. Die injizierbaren Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung überwinden Injizierbarkeitsprobleme, insbesondere Injizierbarkeitsfehlschlä ge, die bei Injektion in Muskel oder subkutanes Gewebe auftreten. Solche Injizierbarkeitsfehlschläge werden hierin als „in vivo Injizierbarkeitsfehlschläge" bezeichnet werden. In vivo Injizierbarkeitsfehlschläge manifestieren sich häufig in der Form eines Pfropfens an der Spitze der Nadel und treten sofort oder kurz nachdem Injektion initiiert worden ist auf. In vivo Injizierbarkeitsfehlschläge werden typischerweise nicht durch Labor- oder andere in vitro Tests vorhergesehen.
Die Erfinder haben unerwarteterweise entdeckt, dass durch Erhöhen der Viskosität der fluiden Phase einer injizierbaren Suspension Injizierbarkeit verbessert und in vivo Injizierbarkeitsfehlschläge signifikant und unerwart verringert werden. Dies steht im Gegensatz zu herkömmlichen Lehren, dass eine Erhöhung der Viskosität Injizierbarkeit und Spritzbarkeit behindert.
Viskose Vehikel sind aufgrund der relativen Unfähigkeit von viskosen Vehikeln, eine Masse von trockenen Partikeln zu durchdringen und nass zu machen, jedoch nicht optimal zum Herstellen homogener Suspensionen aus Mikropartikeln. Mit viskosen Vehikeln hergestellte Suspensionen neigen dazu, irreversibel zu verklumpen. Folglich sind solche Suspensionen nicht durch Nadeln von medizinisch annehmbarer Größe injizierbar. Ein weiterer Nachteil von viskosen Suspensionen ist der Mangel an Leichtigkeit, solche Suspensionen von der Viale oder dem Behälter, welcher verwendet würde, um die Suspension herzustellen, auf die für die Injektion verwendete Spritze zu übertragen.
Die vorliegende Erfindung löst ebenfalls die zusätzlichen Probleme, die aus der Verwendung eines viskosen Injektionsvehikels entstehen. Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Mikropartikel in einem Injektionsvehikel mit geeigneten Benetzungskennzeichen suspendiert. Die Viskosität der fluiden Phase der injizierbaren Suspension wird vor Injizieren der Suspension erhöht, um Injizierbarkeit zu verbessern und in vivo Injizierbarkeitsfehlschläge zu verringern.
Um Klarheit der Beschreibung, die folgt, sicherzustellen, werden die folgenden Definitionen vorgesehen. Mit „Mikropartikeln" oder „Mikrokugeln" sind Partikel gemeint, die einen Wirkstoff oder andere Substanz dispergiert oder gelöst innerhalb eines Polymers enthalten, das als Matrix oder Bindemittel der Partikel dient. Das Polymer ist vorzugsweise biologisch abbaubar und biokompatibel. Mit „biologisch abbaubar" ist ein Material gemeint, das sich durch körperliche Prozesse zu Produkten zersetzen sollte, welche durch den Körper leicht loszuwerden sind, und sich nicht im Körper akkumulieren sollte. Die Produkte des biologischen Abbaus sollten auch mit dem Körper biokompatibel sein. Mit „biokompatibel" ist gemeint, dass es nicht toxisch für den Körper ist, pharmazeutisch annehmbar ist, nicht karzinogen ist und nicht signifikant Entzündung in Körpergewebe herbeiführt. Wie hierin verwendet bezieht sich „Körper" vorzugsweise auf den menschlichen Körper, aber man sollte verstehen, dass sich Körper auch auf einen nicht menschlichen, tierischen Körper beziehen kann. Mit „Gew.-%" oder „% nach Gewicht" ist Gewichtsteile pro hundert Teile Gesamtgewicht von Mikropartikel gemeint. Zum Beispiel würde 10 Gew.-% Wirkstoff 10 Teile Wirkstoff nach Gewicht und 90 Teile Polymer nach Gewicht bedeuten. Sofern nicht anders gegensätzlich angezeigt, sind hierin angezeigte Prozentsätze (%) nach Volumen. Mit „Mikropartikel mit kontrollierter Freisetzung" oder „Mikropartikel mit Depotwirkung" ist ein Mikropartikel gemeint, aus welchem ein Wirkstoff oder andere Art von Substanz als Funktion von Zeit freigesetzt wird. Mit „medianer Massedurchmesser" ist der Durchmesser gemeint, bei welchem eine Hälfte der Verteilung (Volumenprozent) einen größeren Durchmesser hat, und eine Hälfte einen kleineren Durchmesser hat.
Verfahren und Beispiele
Die folgenden Beispiele werden vorgesehen, um die Erfindung zu erklären, und um die beim Durchführen der Erfindung verwendeten Materialien und Verfahren zu beschreiben. Die Beispiele sind nicht beabsichtigt, die Erfindung in irgend einer Weise einzuschränken.
Beispiel 1 – In vitro Siebtest-Studie
Um die in vivo Injizierbarkeitsfehlschläge zu beurteilen, wurde eine in vitro Siebtest-Studie durchgeführt, um in vivo Injizierbarkeit zu bewerten und vorherzusehen, und um die Schlüsselfaktoren zu bestimmen, welche Injizierbarkeit beeinträchtigen. Die folgenden Faktoren wurden während der in vitro Siebtest-Studie untersucht: Injektionsvehikelformulierung; Mikropartikel-Morphologie; Nadeldurchmesser; Suspensionskonzentration und Partikelgröße wie durch Klassiersiebgröße gezeigt, welche verwendet wurde, um die Mikropartikel während des Herstellungsverfahrens zu klassieren.
Es wurden drei Chargen Risperidon-Mikropartikel bei einem 125 g Maßstab unter Verwendung eines Verfahrens hergestellt, welches im Wesentlichen das gleiche ist, wie das in US-Patent Nr. 5792477 offenbarte (siehe zum Beispiel Beispiel 1 in US-Patent Nr. 5792477). Es wurden drei Chargen Risperidon-Mikropartikel bei einem 1 kg Maßstab unter Verwendung des unten in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Alle Chargen hatten ähnliche Partikelgrößen (im Bereich von einem medianen Massedurchmesser von 91 µm bis 121 µm), basierend auf Hyac-Royco-Analyse von repräsentativem Massematerial, gesiebt durch ein 180 µm Klassiersieb. Eine Menge von 160 mg oder 320 mg der Mikropartikel (äquivalent zu einer 50 oder 100 mg Dosis des Risperidon-Wirkstoffs) wurde unter Verwendung eines manuellen Perry-Pulver-Abfüllapparats mit einer 7,9 mm (5/16 Inch) ID Trommel in eine 5 cc Glasviale übertragen und mit einem Teflon-verkleideten Septum bedeckt.
Es wurden zwei Injektionsvehikel in der in vitro Siebtest-Studie verwendet. Das erste Injektionsvehikel („Formel 1") war ein wässeriges Vehikel, bestehend aus 1,5% nach Volumen Carboxymethylcellulose (CMC), 30% nach Volumen Sorbitol und 0,2% nach Volumen Tween 20 (Polysorbat 20). Die Viskosität des ersten Injektionsvehikels war annähernd 27 cp bei 20°C. Das zweite Injektionsvehikel („Formel 2") war ein wässeriges Vehikel, bestehend aus 0,75 nach Volumen CMC, 15% nach Volumen Sorbitol und 0,2% nach Volumen Tween 20 (Polysorbat 20). Die Viskosität des zweiten Injektionsvehikels war annähernd 7 cp bei 20°C.
Die Mikropartikelsuspension wurde wie folgt hergestellt. Das Injektionsvehikel wurde in eine 5 cc Spritze durch eine Nadel angesaugt. Das Vehikel wurde dann in die Glasviale injiziert, welche die Mikropartikel enthielt, und die Nadel wurde entfernt. Die Glasviale wurde dann zwischen den Handflächen gerollt, bis die Mikropartikel vollständig suspendiert waren, annähernd eine Minute. Die Nadel wurde wieder in die Viale insertiert, so dass die Schrägkante der Nadel eben durch das Septum war mit der Öffnung dem Vialenboden zugewandt. Die Viale wurde umgekehrt und die Suspension wurde entnommen. Die Spritze wurde 180° um ihre Achse herum gedreht und die verbleibende Suspension wurde in die Spritze angesaugt.
Klassiersiebe mit Maschenöffnungsgrößen von 180, 212, 250, 300, 355 und 425 µm wurden verwendet. Die Schrägkante der Spritzennadel wurde auf die Masche des Klassiersiebs platziert, so dass die Schrägkante vollen Kontakt mit der Masche hatte. Die Nadel war so ausgerichtet, dass die Öffnung der Nadel bündig gegen die Masche des Siebs war. Dies hinderte die Masche am Eintritt in die Schrägkante, während der erforderliche restriktive Bereich beibehalten wurde. Die Suspension wurde zuerst an der kleinsten Siebmasche (höchster Siebwiderstand) erprobt. Falls die Suspension die Nadel an dieser Siebmasche verschmutzte, wurde die Nadel durch Zurückziehen des Kolbens der Spritze, Herabdrücken des Kolbens, während die Spritze in aufrechter Position war, und Passieren einer Aliquote von Suspension durch die Nadel von der Verstopfung befreit. Das Injektionsverfahren wurde unter Verwendung der nächst größeren Maschengröße wieder versucht und wiederholt, bis die Suspension erfolgreich injiziert war. Alle Präparate wurden dreifach durchgeführt.
Ein drei Faktoren Box-Behnken statistisch geplanter Versuch wurde konstruiert, um die folgenden unabhängigen Variablen zu beurteilen: Herstellungsmasse-Siebgröße (125, 150 und 180 µm); Nadel ID (19 TW, 20 RW und 22 RW Gauge – ID von 19 TW (dünne Wand) äquivalent zu 18 RW (reguläre Wand)); und Suspensionskonzentration (0,074, 0,096 und 0,138 Gew./Gew. – entspricht annähernd 300 mg Mikropartikel-Dosis, verdünnt mit 4, 3, beziehungsweise 2 cc Injektionsvehikel).
Das folgende Bewertungssystem wurde verwendet:
Tabelle 1 unten zeigt den Wert, welcher für Siebwiderstandstests unter Verwendung dieses Bewertungssystems für die 1 kg und 125 g Chargen für jedes der getesteten Injektionsvehikel erhalten wurde.
Tabelle 1
Wie in Tabelle 1 gezeigt, zeigten die Siebwiderstandstests keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden getesteten Injektionsvehikeln. Variationen in der Suspensionskonzentration und Injektionsvehikelviskosität zeigten wenig bis keine Wirkung. Für die 1 kg Chargen waren die mittleren Werte identisch für die < 180 Herstellungsmasse-Siebgröße, obwohl die Viskosität des Formel 1 Injektionsvehikels annähernd 27 cp war und die Viskosität des Formel 2 Injektionsvehikels signifikant geringer, annähernd 7 cp war. Die Werte für die andere 1 kg Charge und für die 125 g Chargen variierten mäßig (0,2 bis 0,5) zwischen den beiden Injektionsvehikeln, wodurch angezeigt wurde, dass die Injektionsvehikelviskosität wenig Wirkung hatte. Die während der in vitro Siebtest-Studie durchgeführten Tests zeigen, dass in vitro Injizierbarkeit stark durch Mikropartikel-Morphologie und Größe gesteuert wird. Nadel-Gauge hatte eine mäßigere Wirkung. Wie unten detaillierter diskutiert werden wird, unterstützten in vivo Daten die Antworten auf Mikropartikel-Morphologie, Größe und Suspensionskonzentration, aber widersprachen der Wirkung von Injektionsvehikelviskosität. Insbesondere zeigten die in vivo Studien eine dramatische Verbesserung der Injizierbarkeit mit erhöhter Injektionsvehikelviskosität.
In vivo Injizierbarkeit
Beispiel 2 – Schweinestudie
Die Injizierbarkeit von Risperidon-Mikropartikeln wurde in frisch entwöhnten Yorkshire Schweinen beurteilt. Die Studie offenbarte, dass die IM-Injizierbarkeit von Risperidon-Mikropartikeln abhängig von Injektionsvehikelviskosität und Mikropartikelgröße ist. Verringern der Injektionsvehikelviskosität führte zu einer höheren Rate von Injektionsfehlschlägen als Folge von Nadelverstopfung.
Risperidon-Mikropartikel wurden beim 125 g Maßstab auf die gleiche Weise wie oben für die in vitro Siebtest-Studie vermerkt hergestellt. Die Mikropartikel wurden zu < 125 µm und < 150 µm unter Verwendung von USA Standard Testing Sieves Nr. 120, beziehungsweise 100 klassiert. Die gleichen beiden Injektionsvehikel (Formel 1 und Formel 2), welche oben für die in vitro Siebtest-Studie beschrieben wurden, wurden in der Schweinestudie verwendet. 19 Gauge TW × 3,81 cm (1,5 Inch) Injektionsnadeln (Becton-Dickinson Precisionglide^® Katalognummer 305187) und 3 cc Injektionsspritzen (Becton-Dickinson Katalognummer 309585) wurden verwendet.
Die Injektionsversuche wurden in männlichen und weiblichen frisch entwöhnten Yorkshire Schweinen mit einem Alter von annähernd 6 Wochen (10–15 kg) durchgeführt. Die Tiere wurden mit niedrigen Dosen Telazol und Xylazin und mit Halothan falls benötigt anästhesiert. Injektionsstellen wurden rasiert und mit Betadin-Tupfern vor Mikropartikel-Verabreichung gereinigt.
Injektionen in das Hinterteil wurden in den Bizeps Femoris in die oberen hinteren Gliedmaßen verabreicht. Injektionsstellen in den Beinen waren in die oberflächlichen digitalen Flexor-Muskeln in den vorderen Gliedmaßen und in den kranialen Tibia-Muskel in den hinteren Gliedmaßen.
Mikropartikel und Injektionsvehikel wurden für mindestens 30 Minuten auf Umgebungstemperatur äquilibriert. Unter Verwendung einer 3 ml Spritze, ausgestattet mit einer 3,81 cm (1,5 Inch) 19 Gauge Dünnwand-Nadel, wurde das vorgeschriebene Volumen an Injektionsvehikel in die Spritze gezogen und in die Viale injiziert, welche die Mikropartikel enthielt. Die Mikropartikel wurden in dem Injektionsvehikel durch horizontales Ausrichten der Viale und Rollen zwischen den Handflächen des Anwenders suspendiert.
Dies wurde durchgeführt, ohne die Nadel/Spritze von dem Septum zu entfernen. Die Zeit, welche erforderlich war, um die Mikropartikel vollständig zu suspendieren, war annähernd eine Minute.
Die suspendierten Mikropartikel wurden dann in die gleiche Nadel/Spritze gezogen und injiziert. Nach Insertion der Nadel und vor Injektion der Suspension wurde der Spritzenkolben leicht zurückgezogen, um zu bestätigen, dass die Nadel sich im extravaskulären Raum befand. Der Zeitintervall zwischen Ansaugen der Suspension und Injektion war üblicherweise weniger als eine Minute. Die Injektionsbereiche wurden beurteilt, um die Stelle von Mikropartikel-Ablagerung genau festzulegen und die Verteilung von Mikropartikeln im Gewebe zu bewerten.
Tabelle 2 unten zeigt die Wirkung auf Injizierbarkeit als eine Funktion von Injektionsvehikelviskosität, Injektionsstelle und Mikropartikelkonzentration. Eine Vehikelviskosität von „hoch" bezieht sich auf das oben beschriebene Injektionsvehikel der Formel 1 mit einer Viskosität von annähernd 27 cp bei 20°C. Ähnlich bezieht sich eine Vehikelviskosität von „niedrig" auf das oben beschriebene Injektionsvehikel der Formel 2 mit einer Viskosität von annähernd 7 cp bei 20°C. Die Größe der Mikropartikel für die in Tabelle 2 gezeigten Ergebnisse ist 180 µm.
Tabelle 2
Wie aus Tabelle 2 ersichtlich ist, wurden erhöhte Raten von Fehlschlägen bei dem Injektionsvehikel mit niedrigerer Viskosität beobachtet (4 Fehlschläge bei 7 Injektionen) und wenn die Injektionsstelle im Bein war (1 Fehlschlag pro 8 Injektionen). Die erhöhte Rate von Fehlschlägen infolge von verringerter Viskosität war beim 1% Level statistisch signifikant (Fisher-Exact-Test).
Tabelle 3 unten fasst Injizierbarkeitsdaten für nach Größe fraktionierte Mikropartikel zusammen. Es wurden ähnliche Trends beobachtet, wenn das System durch Verringern der Vehikelviskosität belastet wurde, wobei die Rate der Fehlschläge mit der < 180 µm Fraktion höher war. Die < 125 µm Fraktion und die < 150 µm Fraktion waren bezüglich Rate der Fehlschläge nicht unterscheidbar. Die Daten der niedrigen Viskosität zeigen statistisch signifikante Unterschiede zwischen < 180 µm Fraktion und < 150 µm Fraktion und zwischen < 180 µm Fraktion und < 125 µm Fraktion bei 1%, beziehungsweise 3% Konfidenzniveau (Fisher Exact Test).

¹ Durchschnittliche Fraktion von abgegebener Dosis vor Nadelverstopfung (nur fehlgeschlagene Injektionen)

Tabelle 3
Die in vivo Schweinestudie zeigt eine niedrigere Rate von Fehlschlägen der Injizierbarkeit bei einem Injektionsvehikel mit höherer Viskosität über eine Bandbreite von Partikelgrößen. Die in vitro Siebtest-Studie sah die in der Schweinestudie beobachtete Viskositätsabhängigkeit nicht voraus.
Beispiel 3 – Schafstudie
Eine zweiteilige Schafstudie wurde durchgeführt, um in vivo Injizierbarkeit als eine Funktion von Injektionsvehikelzusammensetzung und Viskosität und Suspensionskonzentration zu untersuchen. In Teil I wurden Risperidon-Mikropartikel am 1 kg Maßstab unter Verwendung des unten in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Eine Charge Placebo-Mikropartikel wurde unter Verwendung des unten gezeigten und in US-Patent Nr. 5922253 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Die beiden Arten von Mikropartikeln wurden bei zwei Suspensionskonzentrationen von 150 und 300 mg/ml untersucht. Tier-Injizierbarkeitstests wurden unter Verwendung von 3 cc Spritzen und 22 Gauge TW × 3,81 cm (1,5 Inch) Nadeln (Becton-Dickinson) durchgeführt.
Es wurden fünf Injektionsvehikel in Teil I verwendet. Die fünf Injektionsvehikel wurden unter Verwendung von einer oder mehreren der drei unten gezeigten Injektionsvehikel-Formulierungen hergestellt:
Vehikel A 0,9% Kochsalzlösung; 0,1% Tween 20
Vehikel B 1,5% CMC; 30% Sorbitol; 0,2% Tween 20
Vehikel C 3% CMC; 0,1% Tween 20; 0,9% Kochsalzlösung
Tierstudien wurden unter Verwendung von Hausschafen mit einem Gewicht von annähernd 45–68 kg (100–150 Pfund) durchgeführt. Die Tiere wurden mit Telazol/Xylazin/Atropin intramuskulär anästhesiert und ferner ergänzt mit Isofluorangas (annähernd 1–2%) während des Injektionsverfahrens. Vor der Injektion wurden die dorsalen, glutealen und oberen Beinbereiche des Tiers rasiert und mit Alkohol gereinigt. Injektionsstellen wurden vor und während der Dosierung unter Verwendung von Ultraschall (EI Medical) visualisiert.
Die Mikropartikel und Injektionsvehikel wurden vor Dosis-Suspension auf Umgebungstemperatur äquilibriert. Unter Verwendung einer 3 cc Spritze und 22 Gauge dünnwandigen Nadel wurde das Vehikel angesogen und in die Mikropartikel-Viale injiziert. Die Risperidon-Mikropartikel wurden in 1 ml Vehikel bei annähernden Konzentrationen von 150 oder 300 mg/ml suspendiert. Placebo-Mikropartikel wurden in 2 oder 1 ml Vehikel bei annähernden Konzentrationen von 150 bis 300 mg/ml suspendiert. Die Viale wurde dann per Hand für annähernd 1 Minute bewegt, bis die Mikropartikel suspendiert waren. Die Suspension wurde dann unter Verwendung der gleichen Nadel zurück in die Spritze gesogen. Es wurde Sorgfalt aufgewendet, die maximale Suspensionsmenge aus der Viale zurückzugewinnen. Herstellung von Dosis-Suspensionen wurde willkürlich durch drei Personen durchgeführt.
Alle Dosen wurden durch eine einzelne Person fast sofort nach der Herstellung in das Tier injiziert. Die Injektionsrate wurde bei annähernd 5–10 Sekunden konstant gehalten.
Die Ergebnisse von Teil I werden in Tabelle 4 unten gezeigt. Viskositäten wurden durch Brookfield Model LVT Viskosimeter, ausgestattet mit einem UL-Adapter bestimmt. Dichten wurden für Vehikel A, B und C gemessen. Dichten für die Kombinationsvehikel, hergestellt aus Vehikel A, B und C, wurden durch Interpolation bestimmt, basierend auf dem Verhältnis von Vehikel A, B und C im Kombinationsvehikel.

¹ Placebo-Mikropartikel. Alle anderen Ergebnisse sind Risperidon-Mikropartikel.
² mg Mikropartikel/ml Verdünnungsmittel

Tabelle 4
Um die Wirkung von Injektionsvehikelviskosität auf Injizierbarkeit zu isolieren, wurden zusätzliche Schaf-Injizierbarkeitstests (Teil II) durchgeführt. Die Injizierbarkeitsergebnisse werden unten in Tabelle 5 gezeigt. Viskositäten wurden durch Brookfield Model LVT Viskosimeter, ausgestattet mit einem UL-Adapter bestimmt. In Teil II war die Suspensionskonzentration bei 300 mg/ml festgelegt. Die Tests in Teil II wurden unter Verwendung von Risperidon-Mikropartikeln durchgeführt, hergestellt auf die gleiche Weise wie in Teil I, unter Verwendung des gleichen Injektionsprotokolls. Die Injektionsvehikel schlossen Vehikel C und Vehikel A wie oben beschrieben ein, als auch durch Verdünnen von Vehikel C mit Vehikel A hergestellte Injektionsvehikel. Zum Beispiel wird die Injektionsvehikel-Formulierung mit einer Viskosität von 22,9 cp durch Kombinieren von Vehikel C und Vehikel A in einem 1:1 Verhältnis und dadurch Bilden von Verdünnungsmittel 1 formuliert.

^*Schätzung, unzureichende Probe

Tabelle 5
Die für Teile I und II in Tabellen 4 und 5 gezeigten Daten zeigen deutlich, dass die Injektionsvehikel-Viskosität eine Wirkung auf Injizierbarkeit hat. Viskositäten von mindestens etwa 20 cp sind für erfolgreiche und medizinisch annehmbare Injizier barkeitsraten notwendig. Bei Viskositäten von weniger als oder gleich etwa 11 cp, erhöhen sich in vivo Injizierbarkeitsfehlschläge signifikant.
Die Wirkung eines Dichte erhöhenden Mittels kann durch Vergleichen der Injizierbarkeitsfehlschläge unter Verwendung des Vehikels in Tabelle 4 mit einer Viskosität von 11,1 cp mit dem Vehikel in Tabelle 5 mit einer Viskosität von 11,3 cp gesehen werden. Die Viskosität dieser beiden Vehikel ist annähernd gleich. Jedoch hatte das Vehikel von Tabelle 4 0/5 Fehlschläge, während das Vehikel von Tabelle 5 5/10 Fehlschläge hatte. Das Vehikel von Tabelle 4 hat eine höhere Dichte (1,08 mg/ml) verglichen mit dem Vehikel von Tabelle 5 (1,02 mg/ml). Das Vehikel von Tabelle 4 schließt ein Dichte erhöhendes Mittel, Sorbitol, ein, während das Vehikel von Tabelle 5 kein Sorbitol oder anderes Dichte erhöhende Mittel enthält.
Beispiel 4 – Ex Vivo Injizierbarkeitstests
Injizierbarkeitstests wurden mit mehreren Injektionsvehikeln durchgeführt, hergestellt bei Viskositäten, welche ∼50 cp überschritten. Injektionsvehikel mit Viskositäten über 50 cp wurden unter Verwendung eines detaillierter in Beispiel 5 unten beschriebenen Spritze-Spritze Mischungsverfahren gemischt, in welchem das Viskosität erhöhende Mittel nach Suspendieren der Mikropartikel in dem 50 cp Vehikel eingeführt wurde.
Subkutane Injektionen von Blindwert (Placebo) PLGA (Poly-(d,1-milchsäure-co-glycolsäure))-Mikropartikeln mit einem annähernden medianen Massedurchmesser von 50 µm wurden in vorher geernteter Schweinehaut unter Verwendung von vier Injektionsvehikeln mit Viskositäten bei ∼25°C von annähernd 53,1 bis > 1000 cp zur Zeit der Formulierung gemacht. Die Vehikel wurden nachfolgend vor der Verwendung im Autoklaven behandelt und die endgültige Viskosität (Viskosität der fluiden Phase der injizierbaren Suspension) variierte zwischen annähernd 5–60% von dem nominalen Viskositätsausgangswert. Das am meisten viskose Injektionsvehikel hatte annähernd 13-fache Viskosität der 50 cp Formulierung. In diesem ex vivo Modell verringerte Erhöhen der Viskosität der fluiden Phase der injizierbaren Suspension Injektionsfehlschlagsraten, selbst wenn Mikropartikelkonzentration bei einer Nadelgröße von 22 G von 175 auf 250 mg/ml erhöht wurde. Maximale Verbesserung der Injizierbarkeit innerhalb dieser Konzentrations bandbreite und Nadelgröße wurde mit Injektionsvehikeln mit einer Viskosität von annähernd 250 cp erreicht.
In einer weiteren Studie wurden vier Injektionsvehikel mit gemessenen Viskositäten von 53 bis 251 cp hinsichtlich subkutaner Injizierbarkeit in anästhesierte Schweine beurteilt. Mikropartikelkonzentrationen waren 150 und 190 mg/ml. Injektionsfehlschlag stand in direkter Beziehung zu Mikropartikelkonzentration und in umgekehrter Beziehung zu Vikositätsgrad. Bei 53 cp schlugen annähernd 50% der Injektionen fehl, während bei höheren Viskositäten Fehlschläge abnahmen. Bei der höchsten Viskosität (251 cp) wurden Null Fehlschläge bei beiden Mikropartikelkonzentrationen aufgezeichnet.
Beispiel 5 – verfahren zum Herstellen injizierbarer Zusammensetzungen
Verfahren zum Herstellen injizierbarer Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden nun beschrieben werden. Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Mikropartikel zuerst mit einem Injektionsvehikel mit geeigneter Viskosität und Benetzungskennzeichen gemischt, um eine homogene, mono-partikuläre Suspension zu erzielen. Die Viskosität der fluiden Phase der Suspension wird dann verändert, vorzugsweise erhöht, um eine Viskosität zu erzielen, die Suspensionsseparation und Verklumpen unter Bedingungen der normalen klinischen Verwendung hemmt. Gemäß einem Verfahren der vorliegenden Erfindung werden trockene Mikropartikel mit einem wässerigen Injektionsvehikel gemischt, um eine erste Suspension zu bilden. Die erste Suspension wird mit einem Viskosität erhöhenden Mittel gemischt, um eine zweite Suspension zu bilden. Das Viskosität erhöhende Mittel erhöht die Viskosität der fluiden Phase der zweiten Suspension. Die zweite Suspension wird dann in einen Wirt injiziert.
Eine Ausführungsform zum Durchführen eines solchen Verfahrens wird nun beschrieben werden. Trockene Mikropartikel in Vialen werden mit einem wässerigen Injektionsvehikel mit einer Viskosität von weniger als etwa 60 cp bei 20°C, vorzugsweise etwa 20–50 Centipoise gemischt. Die Konzentration von Mikropartikeln in dem Gemisch ist 150–300 mg/ml. Das Gemisch wird bewegt, bis eine homogene Suspension gebildet ist. Die homogene Suspension wird in eine erste Injektionsspritze gezogen. Die erste Spritze wird mit einer zweiten Spritze zusammengefügt, welche ein Visko sität erhöhendes Mittel enthält. Ein Viskosität erhöhendes Mittel, welches zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeignet ist, ist Natriumcarboxymethylcellulose (CMC), vorzugsweise mit einer Viskosität von 1000 bis 2000 cp bei 20°C. Man sollte verstehen, dass die vorliegende Erfindung nicht auf die Verwendung von CMC als Viskosität erhöhendes Mittel beschränkt ist, und dass andere geeignete Viskosität erhöhende Mittel verwendet werden können. Das zugegebene Volumen des Viskosität erhöhenden Mittels ist annähernd 10–25% des Volumens der Mikropartikelsuspension.
Die Mikropartikelsuspension und das Viskosität erhöhende Mittel werden gemischt, um die injizierbare Zusammensetzung durch wiederholtes Passieren der Mikropartikelsuspension und des Viskosität erhöhenden Mittels zwischen der ersten und zweiten Spritze zu bilden. Solch ein Spritze-Spritze Mischungsverfahren wurde in den in Beispiel 4 oben beschriebenen Injizierbarkeitstests verwendet. Nach Mischen mit dem Viskosität erhöhenden Mittel ist die Viskosität der fluiden Phase der Mikropartikelsuspension von 200 cp bis 600 cp bei 20°C. Eine Injektionsnadel wird an der Spritze befestigt, welche die injizierbare Zusammensetzung enthält, und die injizierbare Zusammensetzung wird in den Wirt auf eine Weise injiziert, welche einem Fachmann gut bekannt ist.
Eine alternative Ausführungsform zum Ausführen des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird nun beschrieben werden. Trockene Mikropartikel werden mit einem wässerigen Injektionsvehikel mit einer Viskosität von weniger als 60 cp bei 20°C gemischt, um eine Suspension zu bilden. Die Viskosität der fluiden Phase der Suspension wird auf eine Weise geändert, die unten detaillierter beschrieben werden wird. Die Suspension, die die injizierbare Zusammensetzung bildet, wird in eine Spritze gezogen und die injizierbare Zusammensetzung wird aus der Spritze in den Wirt injiziert. Vorzugsweise wird die Viskosität der fluiden Phase der Suspension verändert, nachdem die Suspension in die Spritze gezogen worden ist.
In einem Aspekt dieser alternativen Ausführungsform wird die Viskosität durch Zugeben eines Viskosität erhöhenden Mittels zur Suspension verändert. Die Suspension wird in die Spritze gezogen und dann wird das Viskosität erhöhende Mittel zur Suspension in der Spritze zugegeben, wodurch die Viskosität des wässerigen In jektionsvehikels, welches die fluide Phase der Suspension bildet, erhöht wird. Die Suspension hat nun die für Injektion in einen Wirt gewünschte Viskosität der fluiden Phase und bildet die injizierbare Zusammensetzung. Die Suspension wird dann in den Wirt injiziert. Vorzugsweise wird das Viskosität erhöhende Mittel direkt vor der Injektion in den Wirt zur Suspension zugegeben. Geeignete Viskosität erhöhende Mittel schließen Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon (PVP) wie PLASDONE, erhältlich von GAF Chemicals Corp., Wayne, NJ und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) wie Methocel, erhältlich von Dow Chemical Co., Midland, MI ein.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden die injizierbaren Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung durch Vorsehen von Mikropartikeln hergestellt, die ein polymeres Bindemittel umfassen und die einen medianen Massedurchmesser von mindestens 10 µm haben. Der mediane Massedurchmesser der Mikropartikel ist vorzugsweise weniger als 250 µm und bevorzugter im Bereich von 20 µm bis 150 µm. Solche Mikropartikel können auf die hierin offenbarte und beschriebene Weise hergestellt werden, oder auf jede andere einem Fachmann bekannte Weise. Ein wässeriges Injektionsvehikel wird vorgesehen. Solch ein wässeriges Injektionsvehikel kann auf die hierin offenbarte und beschriebene Weise hergestellt werden, oder auf jede andere einem Fachmann bekannte Weise. Die Mikropartikel werden in dem wässerigen Injektionsvehikel bei einer Konzentration von 150–300 mg/ml suspendiert, um eine Suspension zu bilden, wobei die fluide Phase der Suspension eine Viskosität von mindestens 20 cp bei 20°C hat.
In noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden trockene Mikropartikel mit einem wässerigen Injektionsvehikel gemischt, welches ein Viskosität erhöhendes Mittel enthält, um eine Suspension zu bilden. Geeignete Viskosität erhöhende Mittel schließen Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon (PVP) wie PLASDONE, erhältlich von GAF Chemicals Corp., Wayne, NJ und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) wie Methocel, erhältlich von Dow Chemical Co., Midland, MI ein. Die Suspension wird dann in Vialen dispensiert. Die Vialen werden lyophilisiert (oder vakuumgetrocknet), um das Wasser zu entfernen. Vor der Injektion wird der Inhalt der Vialen mit sterilem Wasser für Injektion in einer Menge rekonstituiert, welche aus reichend ist, die gewünschte Viskosität für die fluide Phase der rekonstituierten injizierbaren Suspension zu erreichen. Vorzugsweise werden die Vialeninhalte mit einer Menge an sterilem Wasser für Injektion rekonstituiert, welche ausreichend ist, um eine Viskosität einer fluiden Phase der injizierbaren Suspension zu erreichen, die Injizierbarkeit der Zusammensetzung durch eine im Durchmesser von 18–22 Gauge reichende Nadel vorsieht.
Beispiel 6 – Injizierbare Zusammensetzungen
Die injizierbaren Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden nun beschrieben werden. Die injizierbaren Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind zur Injektion durch eine Nadel in einen Wirt geeignet. Die injizierbaren Zusammensetzungen umfassen Mikropartikel, suspendiert in einem wässerigen Injektionsvehikel. Die Mikropartikel haben vorzugsweise einen medianen Massedurchmesser von mindestens 10 µm bis 250 µm, vorzugsweise im Bereich von 20 µm bis 150 µm. Jedoch sollte verstanden werden, dass die Erfindung nicht auf Mikropartikel in diesem Größenbereich beschränkt ist, und dass kleinere oder größere Mikropartikel ebenfalls verwendet werden können.
Die Mikropartikel umfassen vorzugsweise ein polymeres Bindemittel. Geeignete polymere Bindemittelmaterialien schließen Poly (glycolsäure), Poly-d,l-milchsäure, Poly-l-milchsäure, Copolymere der Vorhergehenden, Poly(aliphatische Carbonsäuren), Copolyoxalate, Polycaprolacton, Polydioxanon, Poly(orthocarbonate), Poly(acetale), Poly milchsäure-caprolacton), Polyorthoester, Poly(glycolsäure-caprolacton), Polyanhydride, Polyphosphazine, Albumin, Casein und Wachse ein. Poly(d,l-milchsäure-co-glycolsäure) ist kommerziell erhältlich von Alkermes, Inc. (Blue Ash, OH). Ein geeignetes Produkt, kommerziell erhältlich von Alkermes, Inc. ist eine als MEDISORB^® 5050 DL bekannte 50:50 Poly(d,l-milchsäure-co-glycolsäure). Dieses Produkt hat eine Mol-Prozent Zusammensetzung von 50% Lactid und 50% Glycolid. Andere geeignete, kommerziell erhältliche Produkte sind MEDISORB^® 6535 DL, 7525 DL, 8515 DL und Poly(d,l-milchsäure) (100 DL). Poly(lactid-co-glycolide) sind ebenfalls von Boehringer Ingelheim (Deutschland) unter ihrer Marke Resomer^®, z.B. PLGA 50:50 (Resomer^® RG 502), PLGA 75:25 (Resomer^® RG 752) und d,l-PLA (Resomer^® RG 206) und von Birmingham Polymers (Birmingham, Alabama) kommerziell erhältlich. Diese Copolymere sind in einer großen Bandbreite an Molekulargewichten und Verhältnissen von Milchsäure zu Glycolsäure erhältlich.
Eine Art von Mikropartikel, welche zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeignet ist, ist ein Mikropartikel mit Depotwirkung, der biologisch abbaubar ist. Jedoch sollte von einem Fachmann verstanden werden, dass die vorliegende Erfindung nicht auf biologisch abbaubare oder andere Arten von Mikropartikeln mit Depotwirkung beschränkt ist. Wie es für einen Fachmann offensichtlich sein würde, ist das Molekulargewicht des polymeren Bindemittelmaterials für biologisch abbaubare Mikropartikel von einiger Wichtigkeit. Das Molekulargewicht sollte hoch genug sein, um die Bildung von zufrieden stellenden Polymerüberzügen zu erlauben, also das Polymer sollte ein guter Filmbildner sein. Üblicherweise liegt ein zufrieden stellendes Molekulargewicht im Bereich von 5000 bis 500000 Dalton, vorzugsweise etwa 150000 Dalton. Da die Eigenschaften des Films jedoch teilweise auch von dem bestimmten, verwendeteten polymeren Bindemittelmaterial abhängig sind, ist es sehr schwierig, einen angemessenen Molekulargewichtsbereich für alle Polymere zu spezifizieren. Das Molekulargewicht des Polymers ist auch vom Gesichtspunkt seines Einflusses auf die Rate der biologischen Abbaubarkeit des Polymers wichtig. Für einen diffusorischen Mechanismus der Arzneifreisetzung sollte das Polymer intakt bleiben, bis die gesamte Arznei aus den Mikropartikeln freigesetzt ist, und dann zerfallen. Die Arznei kann auch so aus den Mikropartikeln freigesetzt werden, wie das polymere Bindemittel biologisch erodiert. Durch eine passende Wahl von polymeren Materialien kann eine Mikropartikelformulierung hergestellt werden, in welcher die sich ergebenden Mikropartikel sowohl Eigenschaften von diffusorischer Freisetzung, als auch biologischem Abbau aufweisen. Dies ist beim Übereinstimmen mehrphasiger Freisetzungsmuster brauchbar.
Die Mikropartikel können einen Wirkstoff einschließen, der aus den Mikropartikeln in den Wirt freigesetzt wird. Solch ein Wirkstoff kann 1,2-Benzazole, insbesondere 3-Piperidinyl-substituierte 1,2-Benzisoxazole und 1,2-Benzisothiazole einschließen. Die am meisten bevorzugten Wirkstoffe dieser Art sind 3-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetra-hydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on („Risperidon") und 3-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin- 4-on („9-Hydroxyrisperidon") und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Risperidon (welcher Begriff wie hierin verwendet so beabsichtigt ist, dass er seine pharmazeutisch annehmbaren Salze einschließt) wird am meisten bevorzugt. Risperidon kann gemäß den Lehren von US-Patent Nr. 4804663 hergestellt werden. 9-Hydroxyrisperidon kann gemäß den Lehren von US-Patent Nr. 5158952 hergestellt werden.
Weitere biologische Wirkstoffe schließen nicht-steroidale Antifertilitätsmittel; parasympathomimetische Wirkstoffe, psychotherapeutische Wirkstoffe; Tranquilizer; Dekongestantien; sedative Hypnotika; Steroide; Sulfonamide; sympathomimetische Wirkstoffe; Impfstoffe; Vitamine; Antimalariamittel; Antimigränewirkstoffe; Anti-Parkinson-Mittel wie L-Dopa; Antispasmodika; anticholinerge Wirkstoffe (z.B. Oxybutynin); Antitussiva; Bronchodilatoren; kardiovaskuläre Wirkstoffe wie koronare Vasodilatoren und Nitroglycerin; Alkaloide; Analgesika; Narkotika wie Codein, Dihydrocodienon, Meperidin, Morphin und Ähnliches; Nicht-Narkotika wie Salicylate, Aspirin, Acetaminophen, d-Propoxyphen und Ähnliches; Opioid-Rezeptorantagonisten wie Naltrexon und Naloxon; Antibiotika wie Gentamycin, Tetracyclin und Penicilline; Antikrebsmittel; Antikonvulsantien; Antiemetika; Antihistamine; Antientzündungsmittel wie hormonale Wirkstoffe, Hydrocortison, Prednisolon, Prednison, nicht-hormonale Wirkstoffe, Allopurinol, Indomethacin, Phenylbutazon und Ähnliches; Prostaglandine und zytotoxische Arzneien ein.
Noch weitere geeignete Wirkstoffe schließen Estrogene, antibakterielle, antifungale, antivirale Wirkstoffe; Antikoagulantien; Antikonvulsantien; Antidepressiva; Antihistamine und immunologische Wirkstoffe ein.
Weitere Beispiele für geeignete biologische Wirkstoffe schließen Peptide und Proteine, Analoga, mutierte Proteine und wirksame Fragmente davon wie Immunglobuline, Antikörper, Zytokine (z.B. Lymphokine, Monokine, Chemokine), Blutgerinnungsfaktoren, hämopoietische Faktoren, Interleukine (IL-2, IL-3, IL-4, IL-6), Interferone (β-IFN, α-IFN und γ-IFN), Erythropoietin, Nucleasen, Tumornekrosefaktor, Kolonie-stimulierende Faktoren (z.B. GCSF, GM-CSF, MCSF), Insulin, Enzyme (z.B. Superoxid-Dismutase, Gewebe-Plasminogen-Aktivator), Tumorsuppressoren, Blutproteine, Hormone und Hormonanaloga (z.B. Wachstumshormon, adrenocorticotropische Hormone und luteinisierendes Hormon freisetzendes Hormon (LHRH)), Impfstoffe (z.B. tumorale, bakterielle und virale Antigene); Somatostatin; Antigene; Blutgerinnungsfaktoren; Wachstumsfaktoren (z.B. Nervenwachstumsfaktor, Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor); Proteininhibitoren, Proteinantagonisten und Proteinagonisten; Nucleinsäuren wie Antisense-Moleküle; Oligonucleotide und Ribozyme ein. Wirkstoffe mit kleinem Molekulargewicht zur Verwendung in der Erfindung schließen Antitumormittel wie Bleomycin-hydrochlorid, Carboplatin, Methotrexat und Adriamycin; antipyretische und analgetische Wirkstoffe; Antitussiva und Expektorantien wie Ephedrinhydrochlorid, Methylephedrinhydrochlorid, Noscapinhydrochlorid und Codeinphosphat; Sedativa wie Chlorpromazinhydrochlorid, Prochlorperazinhydrochlorid und Atropinsulfat; Muskelrelaxantien wie Tubocurarinchlorid; Antiepileptika wie Natriumphenytoin und Ethosuximid; Anti-Geschwür-Wirkstoffe wie Metoclopramid; Antidepressiva wie Clomipramin; antiallergische Wirkstoffe wie Diphenhydramin; Kardiotonika wie Theophillol; antiarrhythmische Wirkstoffe wie Propranololhydrochlorid; Vasodilatoren wie Diltiazemhydrochlorid und Bamethansulfat; hypotensive Diuretika wie Pentolinium und Ecarazinhydrochlorid; antidiuretische Wirkstoffe wie Metformin; Antikoagulantien wie Natriumcitrat und Heparin; hämostatische Wirkstoffe wie Thrombin, Menadion-Natriumbisulfit und Acetomenaphthon; Antituberkulosemittel wie Isoniazid und Ethanbutol; Hormone wie Prednisolon-Natriumphosphat und Methimazol ein.
Die Mikropartikel können nach Größe oder nach Art gemischt werden. Jedoch sollte verstanden werden, dass die vorliegende Erfindung nicht auf die Verwendung von biologisch abbaubaren oder anderen Arten von Mikropartikeln beschränkt ist, die einen Wirkstoff enthalten. In einer Ausführungsform werden die Mikropartikel auf eine Weise gemischt, die Abgabe eines Wirkstoffs an den Patienten auf eine mehrphasige Weise und/oder auf eine Weise vorsieht, die unterschiedliche Wirkstoffe zu unterschiedlichen Zeiten, oder ein Gemisch aus Wirkstoffen zur gleichen Zeit an den Patienten vorsieht. Zum Beispiel können sekundäre Antibiotika, Impfstoffe oder jeder gewünschte Wirkstoff entweder in Form von Mikropartikeln oder in herkömmlicher, nicht-eingekapselter Form mit einem primären Wirkstoff gemischt und an den Patienten vorgesehen werden.
Die Mikropartikel werden in dem Injektionsvehikel bei einer Konzentration von 150 mg/ml bis 300 mg/ml suspendiert.
Das wässerige Injektionsvehikel hat vorzugsweise eine Viskosität von mindestens 20 cp bei 20°C. In einer Ausführungsform hat das Injektionsvehikel eine Viskosität von größer als 50 cp und weniger als 60 cp bei 20°C. Die Viskosität des Injektionsvehikels sieht Injizierbarkeit der Zusammensetzung durch eine im Durchmesser von 18–22 Gauge reichende Nadel vor. Wie einem Fachmann bekannt ist, hat eine 18 Gauge Nadel mit regulärer Wand (RW) einen nominalen inneren Durchmesser (ID) von 0,84 mm (0,033 In.) und eine 22 Gauge Nadel mit regulärer Wand hat einen nominalen inneren Durchmesser von 0,41 mm (0,016 In.).
Das Injektionsvehikel umfasst ein Viskosität erhöhendes Mittel. Ein bevorzugtes Viskosität erhöhendes Mittel ist Natriumcarboxymethylcellulose. Das Injektionsvehikel kann ebenfalls ein Dichte erhöhendes Mittel umfassen, das die Dichte des Injektionsvehikels erhöht. Ein bevorzugtes Dichte erhöhendes Mittel ist Sorbitol, obwohl andere Dichte erhöhende Mittel ebenfalls verwendet werden können. Das Injektionsvehikel umfasst ein Spannkraft anpassendes Mittel, um die Spannkraft anzupassen, um Toxizitätsprobleme auszuschließen und Biokompatibilität zu verbessern, welches Natriumchlorid umfasst.
Das Injektionsvehikel umfasst ebenfalls ein Benetzungsmittel, um vollständige Benetzung der Mikropartikel durch das Injektionsvehikel sicherzustellen, ausgewählt aus Polysorbat 20 (Tween 20), Polysorbat 40 (Tween 40) und Polysorbat 80 (Tween 80).
Ein bevorzugtes Injektionsvehikel ist ein wässeriges Injektionsvehikel, das 1,5% Natriumcarboxymethylcellulose, 30% Sorbitol und 0,2% Polysorbat 20 umfasst. Ein weiteres bevorzugtes Injektionsvehikel ist ein wässeriges Injektionsvehikel, das 3% Natriumcarboxymethylcellulose, 0,9% physiologische Kochsalzlösung und 0,1% Polysorbat 20 umfasst.
Beispiel 7 – 1 kg verfahren
Ein Verfahren zum Herstellen von Risperidon als Wirkstoff enthaltenden Mikropartikeln wird nun beschrieben werden. Das folgende 1 kg Verfahren (400 Gramm Wirkstoff und 600 Gramm Polymer) ist für eine theoretische Arzneiladung der Mikropartikel von 40%. Die tatsächliche Arzneiladung, die durch das unten beschriebene Verfahren erreicht wird, reicht von etwa 35% bis etwa 39%.
Eine Arzneilösung wird durch Lösen von 400 Gramm Risperidon (Janssen Pharmaceutica, Beerse, Belgien) in 1267 Gramm Benzylalkohol hergestellt, um eine 24 Gew.-% Arzneilösung zu bilden. Eine Polymerlösung wird durch Lösen von 600 Gramm MEDISORB® 7525 DL Polymer (Alkermes, Inc., Blue Ash, Ohio) in 3000 Gramm Ethylacetat gebildet, um eine 16,7 Gew.-% Polymerlösung zu bilden. Die Arzneilösung und die Polymerlösung werden vereinigt, um eine erste, diskontinuierliche Phase zu bilden.
Die zweite, kontinuierliche Phase wird durch Herstellen einer 30 Liter Lösung aus 1% PVA hergestellt, wobei das PVA als Emulgator wirkt. Zu diesem werden 2086 Gramm Ethylacetat zugegeben, um eine 6,5 Gew.-% Lösung aus Ethylacetat zu bilden.
Die beiden Phasen werden unter Verwendung eines statischen Mischers wie eines 1/2" Kenics statischen Mischers vereinigt, erhältlich von Chemineer, Inc., North Andover, MA. Eine Gesamtfließgeschwindigkeit von 3 l/Min. sieht im Allgemeinen Mikropartikelgrößenverteilungen mit einem medianen Massedurchmesser (MMD) im Bereich von 80–90 µ vor. Das Verhältnis von kontinuierlicher Phase zu diskontinuierlicher Phase ist 5:1 (Vol./Vol.). Die Länge des statischen Mischers kann von etwa 23 cm (9 Inches) bis etwa 224 cm (88 Inches) variieren. Längen größer als etwa 122 cm (48 Inches) ergeben die größte prozentuale Ausbeute in einer Mikropartikelgröße von 25–150 µ.
Die Löschflüssigkeit ist 2,5% Lösung von Ethylacetat und Wasser-für-Injektion (WFI) bei 5–10°C. Das Volumen der Löschflüssigkeit ist 0,25 1 pro Gramm Chargengröße. Der Löschschritt kann für einen Zeitraum größer als etwa 4 Stunden mit Rühren der Mikropartikel in dem Löschbehälter durchgeführt werden.
Nach Vollständigkeit des Löschschritts werden die Mikropartikel auf eine sammelnde, entwässernde und trocknende Vorrichtung übertragen. Die Mikropartikel werden unter Verwendung einer gekühlten (annähernd 5°C) 17 Liter 25% Ethanollösung gespült. Die Mikropartikel werden getrocknet und dann in einem Wiederaufschlämmungsbehälter unter Verwendung von 25% Ethanollösung (Extraktionsmedium), gehalten bei einer Temperatur, welche niedriger ist, als die T₉ (Glasübergangstemperatur) der Mikropartikel, wieder aufgeschlämmt. Die Mikropartikel werden dann zurück auf den Löschbehälter zum Waschen für einen Zeitraum von mindestens 6 Stunden mit einem weiteren Extraktionsmedium (25% Ethanollösung) übertragen, das bei einer Temperatur gehalten wird, welche höher ist, als die T₉ der Mikropartikel. Die T₄ der Mikropartikel ist etwa 18°C (etwa Raumtemperatur) und die Temperatur des Extraktionsmediums in dem Löschbehälter ist größer als etwa 18°C, vorzugsweise 25° ± 1°C.
Die Mikropartikel werden zurück auf die sammelnde, entwässernde und trocknende Vorrichtung zum Entwässern und endgültigen Trocknen übertragen. Trocknen setzt sich für einen Zeitraum größer als etwa 16 Stunden fort.
Schlussfolgerung
Während verschiedene Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung oben beschrieben worden sind, sollte verstanden werden, dass sie nur als Beispiel und nicht als Einschränkung präsentiert worden sind. Die vorliegende Erfindung ist nicht auf injizierbare Suspensionen von Mikropartikeln mit Depotwirkung beschränkt, noch ist sie auf einen bestimmten Wirkstoff, Polymer oder Lösungsmittel beschränkt, noch ist die vorliegende Erfindung auf einen bestimmten Maßstab oder Chargengröße beschränkt. Somit sollten das Ausmaß und der Umfang der vorliegenden Erfindung nicht durch eine der oben beschriebenen, exemplarischen Ausführungsformen beschränkt werden, sondern sollten nur gemäß der folgenden Ansprüche definiert werden.

Claims

Zusammensetzung, welche zur Injektion durch eine im Durchmesser von 18–22 Gauge reichende Nadel in einen Wirt geeignet ist, umfassend: eine Suspension aus Mikropartikeln, umfassend einen Wirkstoff, dispergiert oder gelöst innerhalb eines polymeren Bindemittels in einem wässerigen Injektionsvehikel, worin besagte Mikropartikel in besagtem Injektionsvehikel bei einer Konzentration von 150 mg/ml bis 300 mg/ml suspendiert sind, um die Suspension zu bilden, und die fluide Phase von besagter Suspension eine Viskosität von mindestens 20 cp bei 20°C hat, worin besagtes polymeres Bindemittel ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Poly(glycolsäure), Poly-d,l-milchsäure, Poly-l-milchsäure, Copolymeren der Vorhergehenden, Poly(aliphatischen Carbonsäuren), Copolyoxalaten, Polycaprolacton, Polydioxanon, Poly(orthocarbonaten), Poly(acetalen), Poly(milchsäurecaprolacton), Polyorthoestern, Poly(glycolsäure-caprolacton), Polyanhydriden, Polyphosphazinen, Albumin, Casein und Wachsen und worin das wässerige Injektionsvehikel (i) ein Viskosität erhöhendes Mittel, ausgewählt aus Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Hydroxypropylmethylcellulose, (ii) ein Spannkraft anpassendes Mittel, umfassend Natriumchlorid und (iii) ein Benetzungsmittel, ausgewählt aus Polysorbat 20, Poly-sorbat 40 und Polysorbat 80 umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin besagtes Injektionsvehikel ein Dichte erhöhendes Mittel umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin besagtes Dichte erhöhendes Mittel Sorbitol umfasst.
Zusammensetzung nach einem vorhergehenden Anspruch, worin die Viskosität von besagter fluider Phase von besagter Suspension größer als 50 cp und geringer als 60 cp bei 20°C ist.
Zusammensetzung nach einem vorhergehenden Anspruch, worin besagtes Injektionsvehikel 1,5% Natriumcarboxymethylcellulose, 30% Sorbitol und 0,2% Polysorbat 20 umfasst.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–4, worin besagtes Injektionsvehikel 3% Natriumcarboxymethylcellulose, 0,9% physiologische Kochsalzlösung und 0,1% Polysorbat 20 umfasst.
Zusammensetzung nach einem vorhergehenden Anspruch, worin besagter Wirkstoff ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Risperidon, 9-Hydroxyrisperidon und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.
Zusammensetzung nach einem vorhergehenden Anspruch, worin besagtes polymeres Bindemittel Poly(d,l-lactid-co-glycolid) mit einem Molverhältnis von Lactid zu Glycolid im Bereich von 85:15 bis 50:50 ist.
Zusammensetzung nach einem vorhergehenden Anspruch, worin der mediane Massedurchmesser der Mikropartikel mindestens 10 µm ist.
Zusammensetzung nach einem vorhergehenden Anspruch, worin der mediane Massedurchmesser von besagten Mikropartikeln geringer als 250 µm ist.
Zusammensetzung nach einem vorhergehenden Anspruch, worin der mittlere Massedurchmesser von besagten Mikropartikeln im Bereich von 20 µm bis 150 µm ist.
Verfahren zum Herstellen einer Zusammensetzung, welche zur Injektion durch eine im Durchmesser von 18–22 Gauge reichende Nadel in einen Wirt geeignet ist, umfassend: (a) Vorsehen von Mikropartikeln, umfassend einen Wirkstoff, dispergiert oder gelöst innerhalb eines polymeren Bindemittels; (b) Vorsehen eines wässerigen Injektionsvehikels mit einer Viskosität von mindestens 20 cp bei 20°C; und (c) Suspendieren der Mikropartikel in dem wässerigen Injektionsvehikel bei einer Konzentration von 150 mg/ml bis 300 mg/ml, um eine Suspension zu bilden, worin die Viskosität der fluiden Phase von besagter Suspension mindestens 20 cp bei 20°C ist, worin besagtes polymeres Bindemittel ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Poly(glycolsäure), Poly-d,l-milchsäure, Poly-l-milchsäure, Copolymeren der Vorhergehenden, Poly(aliphatischen Carbonsäuren), Copolyoxalaten, Polycaprolacton, Polydioxanon, Poly(orthocarbonaten), Poly(acetalen), Poly(milchsäure-caprolacton), Polyorthoestern, Poly(glycolsäure-caprolacton), Polyanhydriden, Polyphosphazinen, Albumin, Casein und Wachsen und worin das wässerige Injektionsvehikel (i) ein Viskosität erhöhendes Mittel, ausgewählt aus Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Hydroxypropylmethylcellulose, (ii) ein Spannkraft anpassendes Mittel, umfassend Natriumchlorid und (iii) ein Be netzungsmittel, ausgewählt aus Polysorbat 20, Polysorbat 40 und Polysorbat 80 umfasst.
Verfahren wie in Anspruch 12 beansprucht, worin besagte Mikropartikel ferner einen Wirkstoff, eingekapselt innerhalb des besagten polymeren Bindemittels umfassen.
Verfahren wie in Anspruch 13 beansprucht, worin besagter Wirkstoff ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Risperidon, 9-Hydroxyrisperidon und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.
Verfahren wie in Anspruch 12, 13 oder 14 beansprucht, worin besagtes polymeres Bindemittel Poly(d,l-lactid-co-glycolid) mit einem Molverhältnis von Lactid zu Glycolid im Bereich von 85:15 bis 50:50 ist.
Verwendung einer Zusammensetzung wie nach einem der Ansprüche 1 bis 11 beansprucht für die Herstellung eines Medikaments zur Injektion in einen Wirt durch eine im Durchmesser von 18–22 Gauge reichende Nadel.