ES2286118T3 - Suspensiones inyectables que tienen propiedades mejoradas de inyectabilidad. - Google Patents

Abstract

Una composición adecuada para inyección a través de una aguja con un diámetro en el rango de calibre de 18-22 en un huésped, la cual comprende: una suspensión de micropartículas que contiene un agente activo disperso o disuelto dentro de un aglomerante polimérico en un vehículo acuoso para inyección, en donde dichas micropartículas se suspenden en dicho vehículo para inyección en una concentración desde 150 mg/ml hasta 300 mg/ml para formar la suspensión, y la fase fluida de dicha suspensión tiene una viscosidad de al menos 20 cp a 20ºC, en donde dicho aglomerante polimérico se selecciona del grupo que consiste de poli(ácido glicólico), ácido poli-d, 1-láctico, ácido poli-1-láctico, copolímeros de los anteriores, poli(ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxanona, poli(ortocarbonatos), poli(acetales), poli(ácido láctico-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianhídridos, polifosfazinas, albúmina, caseína, y ceras, y en dondeel vehículo para la inyección acuosa comprende (i) un agente reforzador de la viscosidad seleccionado de carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa, (ii) un agente de ajuste de tonicidad que contiene cloruro de sodio, y (iii) un agente humectante seleccionado de polisorbato 20, polisorbato 40 y polisorbato 80.

Description

Suspensiones inyectables que tienen propiedades mejoradas de inyectabilidad.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se relaciona con preparaciones de composiciones inyectables. Más particularmente, la presente invención se relaciona con suspensiones inyectables que tienen mejor inyectabilidad, y con métodos para la preparación de tales suspensiones inyectables.

Estado de arte relacionado

Las suspensiones inyectables son sistemas heterogéneos que consisten típicamente de una fase sólida dispersa en una fase líquida, siendo la fase líquida acuosa o no acuosa. Para ser efectivas y farmacéuticamente aceptables, las suspensiones inyectables deben ser preferiblemente: estériles, estables, resuspendibles, poder ser tomadas por la jeringa, inyectables, isotónicas y no irritantes. Las características anteriores resultan en unos requerimientos de fabricación, almacenamiento y utilización que hacen que las suspensiones inyectables sean una de las formas de dosificación más difíciles de desarrollar.

Las suspensiones inyectables son composiciones parenterales ya que se introducen en un organismo o huésped por un medio diferente al tracto gastrointestinal. Particularmente, las suspensiones inyectables se introducen en un huésped por medio de una inyección subcutánea (SC) o intramuscular (IM). Las suspensiones inyectables se pueden formular como inyecciones listas para ser utilizadas o que requieran de una etapa de reconstrucción previa a su uso. Las suspensiones inyectables típicamente contienen entre 0,5% y 5,0% de sólidos, con un tamaño de partícula menor a 5 \mum para administración IM o SC. Las suspensiones parenterales se administran frecuentemente a través de agujas aproximadamente de 1,27 a 5,08 cm (entre media y dos pulgadas) de largo, un calibre de 19 a 22, con un diámetro interno en el rango entre 700 a 400 micras, respectivamente.

Para desarrollar una suspensión inyectable efectiva y farmacéuticamente aceptable, se debe evaluar un cierto número de características. Estas características incluyen el poder ser tomadas por la jeringa, inyectabilidad, aglutinamiento, resuspendibilidad, y la viscosidad. Como será claro para alguien entrenado en el arte, se deben considerar otras características y factores en el desarrollo d una suspensión inyectable (ver, por ejemplo, Floyd, A.G. y Jain, S., Injectable Emulsions and Suspensions, Capítulo 7 en Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems Vol. 2, Editado por Lieberman, H.A., Rieger, M.M., y Banker, G.S., Marcel Dekker, New York (1996), al cual se hace referencia aquí como "al Capítulo de Floyd y colaboradores").

El poder de ser tomada por la jeringa describe la capacidad de una suspensión inyectable para pasar fácilmente a través de una aguja hipodérmica para ser transferida desde un vial antes de ser inyectada. Esta incluye características tales como la facilidad de recogerla, la tendencia a aglutinarse y a formar espuma, y la precisión en la medición de las dosis. Como se describe en el Capítulo de Floyd y colaboradores, el incremento en la viscosidad, la densidad, el tamaño de partícula y la concentración de sólidos en suspensión, se oponen a la capacidad de la jeringa de recoger las suspensiones.

La inyectabilidad se refiere al desempeño de la suspensión durante la inyección. La inyectabilidad incluye factores tales como la presión o la fuerza requerida para la inyección, la uniformidad del flujo, la calidad de la aspiración, y la no aglutinación.

La aglutinación se refiere al bloqueo de las agujas de la jeringa mientras administran una suspensión. Puede ocurrir debido a una sola partícula grande, o a un agregado que bloquee al conducto de la aguja debido a un efecto puente de las partículas. La aglutinación en o cerca del extremo de la aguja puede ser causada por restricciones al flujo de la suspensión. Esto puede involucrar un número de factores, tales como el vehículo para la inyección, la humectación de las partículas, el tamaño de partícula y la distribución, la forma de la partícula, la viscosidad, y las características de flujo de la suspensión.

La capacidad de resuspenderse describe la capacidad de la suspensión para dispersarse en forma uniforme con agitación mínima después de permanecer quieta durante algún tiempo. La capacidad de resuspenderse puede ser un problema para las suspensiones que sufren de "aglutinación" por permanecer quietas debido a la sedimentación de las partículas desfloculadas. La "aglutinación" se refiere a un proceso por medio del cual las partículas experimentan crecimiento y fusión para formar una masa no dispersable de material.

La viscosidad describe la resistencia que un sistema líquido ofrece al flujo cuando es sometido a un estrés de corte aplicado. Entre más viscoso un sistema se requiere de una fuerza mayor o estrés para hacer que fluya a la misma velocidad que para un sistema de viscosidad menor. Un sistema líquido exhibirá o bien un flujo newtoniano o uno no newtoniano con base en un incremento lineal o no lineal, respectivamente, en la velocidad de rompimiento con el estrés de corte. Los vehículos estructurados utilizados en suspensiones exhiben flujo no newtoniano y son típicamente adelgazadores de corte, plásticos o pseudoplásticos con alguna tixotropía (exhibiendo una disminución en viscosidad con un incremento en la velocidad de corte).

En el diseño de vehículos para inyección, se añaden reforzadores de viscosidad con el propósito de retardar la sedimentación de las partículas en el vial y en la jeringa. Sin embargo, se mantiene típicamente baja la viscosidad, con el propósito de facilitar la mezcla, resuspensión de las partículas con el vehículo, y hacer que la suspensión sea más fácil de inyectar (esto es, baja fuerza sobre el émbolo de la jeringa). Por ejemplo, Lupron Depot de TAP Pharmaceuticals (tamaño promedio de partícula aproximadamente de 8 \mum) utiliza un vehículo para inyección con una viscosidad aproximadamente de 5,4 cp. La fase fluida de una suspensión de Decapeptilo de DebioPharm (tamaño promedio de partícula aproximadamente de 40 \mum), cuando se prepara de acuerdo con las instrucciones, tiene una viscosidad aproximadamente de 19,7 cp. Se diluyen las suspensiones parenterales convencionales, con limitaciones de viscosidad debido a las restricciones de poder ser tomadas por la jeringa y la inyectabilidad. Ver, por ejemplo, el Capítulo de Floyd y colaboradores mencionado anteriormente.

En el arte previo, WO99/25354 divulga suspensiones acuosas de ésteres cristalinos del ácido graso 9-hidroxirrisperidona que tienen un tensoactivo absorbido a la superficie del mismo. WO 95/13799 divulga un proceso para preparar micropartículas biodegradables. También divulga suspensiones de estas micropartículas en vehículos para inyección acuosa. La patente estadounidense No. 5.654.010 divulga suspensiones de micropartículas que contienen hormona de crecimiento humano en un vehículo para inyección acuosa.

Las composiciones inyectables que contienen preparaciones de micropartículas son particularmente susceptibles a los problemas relacionados con la inyectabilidad. Las suspensiones de micropartículas pueden contener de 10-15% de sólidos, en comparación con 0,5-5% de sólidos en otros tipos de suspensiones inyectables. Las micropartículas, particularmente las micropartículas de liberación controlada contienen un agente activo u otro tipo de sustancia que va a ser liberada, está en un rango de tamaño aproximadamente hasta de 250 \mum, en comparación con un tamaño de partícula menor a 5 \mum recomendado para la administración de IM o de SC. La mayor concentración de sólidos, así como el mayor tamaño de las partículas sólidas, hacen más difícil inyectar en forma exitosa suspensiones de micropartículas. Esto es particularmente cierto ya que también se desea inyectar las suspensiones de micropartículas utilizando agujas lo más pequeñas posibles para minimizar el malestar para el paciente.

Por lo tanto, existe la necesidad en el estado del arte de una composición inyectable con una inyectabilidad mejorada. Existe una necesidad particular en el arte por una composición inyectable que resuelva los problemas de inyectabilidad asociados con las suspensiones de micropartículas. La presente invención, cuya descripción se expone completamente más adelante, resuelve la necesidad en el estado del arte para tales composiciones inyectables.

Resumen de la invención

La presente invención se relaciona con composiciones inyectables que tienen una inyectabilidad mejorada, y con métodos para la preparación de tales composiciones inyectables. En un aspecto, la presente invención provee una composición adecuada para inyección a través de una aguja con un diámetro en el rango de calibre 18-22 en un huésped, que comprende:

una suspensión de micropartículas que contiene un agente activo disperso o disuelto dentro de un aglomerante polimérico en un vehículo acuoso para inyección,

en donde dichas micropartículas se suspenden en dicho vehículo para inyección en una concentración desde 150 mg/ml hasta 300 mg/ml para formar la suspensión, y la fase fluida de dicha suspensión tiene una viscosidad de al menos 20 cp a 20ºC,

en donde dicho aglomerante polimérico se selecciona del grupo que consiste de poli(ácido glicólico), ácido poli-d, 1-láctico, ácido poli-1-láctico, copolímeros de los anteriores, poli(ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxanona, poli(ortocarbonatos), poli(acetales), poli(ácido láctico-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianhídridos, polifosfazinas, albúmina, caseína, y ceras, y en donde el vehículo para la inyección acuosa comprende (i) un agente reforzador de la viscosidad seleccionado de carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa, (ii) un agente de ajuste de tonicidad que contiene cloruro de sodio, y (iii) un agente humectante seleccionado de polisorbato 20, polisorbato 40 y polisorbato 80. En otras modalidades, la fase fluida de la suspensión tiene una viscosidad a 20ºC de al menos aproximadamente 30 cp, 40 cp, 50 cp, y 60 cp. La composición se puede administrar a un huésped por medio de una inyección.

En otro aspecto, la presente invención provee un método para elaborar una composición adecuada para inyección a través de una aguja en un rango de diámetro de calibre 18-22 en un huésped, que comprende:

(a)

proveer micropartículas que comprenden un agente activo disperso o disuelto dentro de un aglomerante polimérico;

(b)

proveer un vehículo para inyección acuosa que tiene una viscosidad de al menos 20 cp a 20ºC; y

(c)

suspender las micropartículas en el vehículo para inyección acuosa a una concentración entre 150 mg/ml y 300 mg/ml para formar una suspensión, en donde la viscosidad de la fase fluida de dicha suspensión es de al menos 20 cp a 20ºC.

en donde dicho aglomerante polimérico se selecciona del grupo que consiste de poli(ácido glicólico), ácido poli-d, 1-láctico, ácido poli-1-láctico, copolímeros de los anteriores, poli(ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxanona, poli(ortocarbonatos), poli(acetales), poli(ácido láctico-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianhídridos, polifosfazinas, albúmina, caseína, y ceras, y

en donde el vehículo para la inyección acuosa comprende (i) un agente reforzador de la viscosidad seleccionado de carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa, (ii) un agente de ajuste de tonicidad que contiene cloruro de sodio, y (iii) un agente humectante seleccionado de polisorbato 20, polisorbato 40 y polisorbato 80.

En un aspecto adicional, la presente invención provee el uso de una composición de la invención para la elaboración de un medicamento para ser inyectado en un huésped a través de una aguja con un diámetro en el rango de calibre de 18-22.

Las características preferidas de la invención se divulgan aquí en las reivindicaciones dependientes.

En otro método para preparar una composición adecuada para inyección a través de una aguja dentro de un huésped, se mezclan micropartículas secas con un vehículo para inyección acuosa para formar una primera suspensión. La primera suspensión se mezcla con un agente reforzador de viscosidad para formar una segunda suspensión. El agente reforzador de viscosidad incrementa la viscosidad de la fase fluida de la segunda suspensión. La primera suspensión se puede retirar dentro de una primera jeringa, antes de mezclarla con el agente reforzador de viscosidad. La primera suspensión se puede mezclar con el agente reforzador de viscosidad acoplando la primera jeringa que contiene la primera suspensión con una segunda jeringa que contiene al agente reforzador de viscosidad. La primera suspensión y el agente reforzador de viscosidad se pasan entonces repetidamente entre la primera y la segunda jeringas.

Un método para administrar una composición a un huésped puede comprender:

(a)

mezclar micropartículas secas con un vehículo para inyección acuosa para formar una primera suspensión;

(b)

mezclar la primera suspensión con un agente reforzador de viscosidad para formar una segunda suspensión, en donde el agente reforzador de la viscosidad incrementa la viscosidad de la fase fluida de la segunda suspensión; y

(c)

inyectar la segunda suspensión en el huésped.

Otro método para administrar una composición puede comprender:

(a)

mezclar micropartículas secas con un vehículo para inyección acuosa para formar una suspensión, en donde el vehículo para inyección acuosa tiene una viscosidad a 20ºC aproximadamente menor a 60 cp;

(b)

cambiar la viscosidad de la fase fluida de la suspensión;

(c)

retirar la suspensión dentro de una jeringa, y

(d)

inyectar la suspensión de la jeringa en un huésped. La etapa (b) se puede llevar a cabo cambiando la temperatura de la fase fluida de la suspensión. La etapa (c) se puede llevar a cabo antes de la etapa (b). La etapa (b) se puede llevar a cabo por medio de la adición de un agente reforzador de la viscosidad a la suspensión en la jeringa para incrementar así la viscosidad de la fase fluida de la suspensión.

Un método para preparar una composición adecuada para inyección a través de una aguja dentro de un huésped puede comprender:

(a)

mezclar micropartículas secas con un vehículo para inyección acuosa que comprende un agente reforzador de viscosidad para formar una suspensión;

(b)

remover agua de la suspensión; y

(c)

reconstituir la suspensión con una cantidad de agua estéril para inyección para formar una suspensión inyectable, en donde la cantidad de agua estéril para inyección es suficiente para lograr una viscosidad de una fase fluida de la suspensión inyectable que permite la inyectabilidad de la composición a través de una aguja con un diámetro en el rango de calibre de 18-22.

Características y ventajas

Una característica de la presente invención es que se pueden utilizar las composiciones inyectables para inyectar diferentes tipos de micropartículas, y diferentes tipos de agentes activos o de otras sustancias, en un huésped.

Una característica adicional de la presente invención es que permite que las micropartículas que van a ser humectadas para lograr una suspensión homogénea, mientras se mejora la inyectabilidad en un huésped y se reducen los fracasos de la misma in vivo.

La presente invención provee convenientemente velocidades de inyectabilidad médicamente aceptables para suspensiones de alta concentración, y para suspensiones que tienen un gran tamaño de partícula.

La presente invención también provee convenientemente un método eficiente para mejorar la inyectabilidad in vivo sin introducir contaminación microbiana o incluir condiciones asépticas.

Descripción detallada de las modalidades preferidas Visión de Conjunto

La presente invención se relaciona con composiciones inyectables que tienen una inyectabilidad mejorada, y con métodos para la preparación de tales composiciones inyectables. Las composiciones inyectables de la presente invención superan los problemas de inyectabilidad, particularmente los fracasos de la misma que se presentan por la inyección dentro del músculo o en tejido subcutáneo. Tales fracasos de inyectabilidad serán mencionados aquí como "fracasos de inyectabilidad in vivo". Los fracasos de la inyectabilidad in vivo a menudo se manifiestan por si mimos en la forma de un tapón en la punta de la aguja, y se presentan inmediatamente o poco tiempo después de que se ha iniciado la inyección. Los fracasos de la inyectabilidad in vivo típicamente no son previstas por el laboratorio u otros análisis in vitro.

Los inventores han descubierto en forma inesperada que la inyectabilidad se mejora, y que se reducen significativa e inesperadamente los fracasos de inyectabilidad in vivo, incrementando la viscosidad de la fase fluida de una suspensión inyectable. Esto contrasta con las enseñanzas convencionales de que un incremento en la viscosidad se opone a la inyectabilidad y a la posibilidad de que la suspensión sea tomada por la jeringa.

Los vehículos viscosos, sin embargo, no son óptimos para preparar suspensiones homogéneas de micropartículas debido a la relativa incapacidad de los vehículos viscosos para penetrar y humectar una masa de partículas secas. Las suspensiones preparadas con vehículos viscosos están propensas a aglutinarse en forma irreversible. Por lo tanto, tale suspensiones no se pueden inyectar a través de agujas de tamaño médicamente aceptable. Una desventaja adicional de las suspensiones viscosas es la dificultad para transferir tales suspensiones desde el vial o contenedor utilizado para preparar la suspensión hasta la jeringa utilizada para la inyección.

La presente invención también resuelve los problemas adicionales que surgen del uso de un vehículo para inyección viscosa. De acuerdo con la presente invención, las micropartículas se suspenden en un vehículo para inyección que tiene características adecuadas de humectabilidad. La viscosidad de la fase fluida de la suspensión inyectable se incrementa antes de inyectar la suspensión con el propósito de mejorar la inyectabilidad, y de reducir los fracasos de la inyectabilidad in vivo.

Para asegurar claridad en la descripción que viene a continuación, se proveen las siguientes definiciones. Por "micropartículas" o "microesferas" se entienden las partículas que contienen un agente activo u otra sustancia dispersa o disuelta dentro d un polímero que sirve como matriz o aglomerante de las partículas. Preferiblemente, el polímero es biodegradable y biocompatible. Por "biodegradable" se entiende un material que se debe degradar por medio de procesos orgánicos hasta productos fácilmente desechables por el organismo y que no se deben acumular en el mismo. Los productos de la biodegradación deben ser también biocompatibles con el organismo. Por "biocompatible" se entiende no tóxico para el organismo, ser farmacéuticamente aceptable, no ser carcinógeno, y no inducir inflamación significativa en los tejidos corporales. Como se lo utiliza aquí, "organismo" se refiere preferiblemente al organismo humano, pero se debe entender que organismo se puede referir también a un organismo animal no humano. Por "% en peso" o "% por peso" se entienden las partes en peso por cien partes de peso total de las micropartículas. Por ejemplo, 10% en peso del agente activo significaría 10 partes de agente activo por peso y 90 partes de polímero por peso. A menos que se indique lo contrario, los porcentajes (%) reportados aquí son en volumen. Por "micropartícula de liberación controlada" o "micropartícula de liberación sostenida" se entiende una micropartícula a partir de la cual se libera un agente activo u otro tipo de sustancia, en función del tiempo. Por "diámetro medio de la masa" se entiende el diámetro al cual la mitad de la distribución (porcentaje en volumen) tiene un diámetro mayor y la mitad tiene un diámetro menor.

Método y Ejemplos

Se proveen los siguientes ejemplos para explicar la invención, y para describir los materiales y los métodos utilizados para llevar a cabo la invención. Los ejemplos no pretenden limitar la invención de ninguna manera.

Ejemplo 1 Estudio del Análisis de Tamiz In Vitro

Para evaluar los fracasos de la inyectabilidad in vivo, se llevó a cabo un estudio del análisis de tamiz in vitro para evaluar y predecir la inyectabilidad in vivo, y para determinar los factores clave que afectan la inyectabilidad. Se investigaron los siguientes factores durante el estudio de un análisis de tamiz in vitro: la formulación del vehículo para la inyección; la morfología de las micropartículas; el diámetro de la aguja; la concentración en suspensión y el tamaño de partícula como el exhibido por medio del tamaño del filtro del tamiz utilizado para tamizar las micropartículas durante el proceso de el proceso de elaboración.

Se elaboraron tres lotes de micropartículas de risperidona en una escala de 125 gm utilizando un proceso sustancialmente el mismo que aquel divulgado en la patente estadounidense No. 5.792.477 (ver, por ejemplo, el Ejemplo 1 en la patentes estadounidense No. 5.792.477). Se elaboraron tres lotes de micropartículas de risperidona en una escala de 1 kg utilizando el proceso descrito más abajo en el Ejemplo 7. Todos los lotes tenían tamaños de partícula similares (en un rango de Diámetro Medio de Masa de 91 \mum a 121 \mum) con base en un análisis Hyac-Royco de material representativo a granel tamizado a través de un filtro de tamiz de 180 \mum. Se transfirió una cantidad de 160 mg ó 320 mg de las micropartículas (equivalente a una dosis de 50 ó 100 mg del agente activo risperidona), utilizando un relleno manual de polvo Perry con un barril de diámetro interno de 7,9 mm (5/16 de pulgada), en un vial de vidrio de 5 cc, y cubierto con un tabique revestido de Teflón.

Se utilizaron dos vehículos para inyección en el estudio de un análisis de tamiz in vitro. El primer vehículo para la inyección ("Fórmula 1") fue un vehículo acuoso que consiste de 1,5% en volumen de carboximetil celulosa (CMC), 30% en volumen de sorbitol, y 0,2% en volumen de Tween 20 (polisorbato 20). La viscosidad del primer vehículo para la inyección fue aproximadamente de 27 cp a 20ºC. El segundo vehículo para la inyección ("Fórmula 2") fue un vehículo acuoso que consiste de 0,75% en volumen de CMC, 15% en volumen de sorbitol, y 0,2% en volumen de Tween 20 (polisorbato 20). La viscosidad del segundo vehículo para la inyección fue aproximadamente de 7 cp a 20ºC.

La suspensión de micropartículas se preparó como sigue. Se aspiró el vehículo para la inyección en una jeringa de 5 cc a través de una aguja. Se inyectó luego el vehículo en el vial de vidrio que contiene las micropartículas, y se removió la aguja. Se rodó luego el vial de vidrio entre las palmas hasta que se suspendieron completamente las partículas, aproximadamente un minuto. Se reinsertó la aguja dentro del vial para que el biselado de la aguja pasara justamente a través del tabique con la abertura dando cara hacia el fondo del vial. Se invirtió el vial y se retiró la suspensión. Se giró la jeringa 180ºC alrededor de su eje, y se aspiró la suspensión restante dentro de la jeringa.

Se utilizaron filtros de tamiz con tamaños de apertura de malla de 180, 22, 250, 300, 355 y 425 \mum. Se colocó el biselado de la aguja de la jeringa sobre la malla del filtro del tamiz para que el biselado estuviera en contacto completo con la malla. Se orientó la aguja para que la abertura de la aguja estuviera a ras contra la malla del filtro. Esto evitó que entrara el biselado en la malla, mientras se mantenía el área restrictiva requerida. Se trató primero la suspensión sobre la malla más pequeña del tamiz (resistencia más alta del tamiz). Si la suspensión contaminó la aguja sobre esta malla del tamiz, se desatascó la aguja por medio de la retracción del émbolo de la jeringa, reduciendo la presión del embolo mientras la jeringa estaba en posición hacia arriba, y pasando una alícuota de suspensión a través de la aguja. Se trató nuevamente el proceso de inyección utilizando el siguiente tamaño más grande de malla, y se repitió hasta que se inyectó exitosamente la suspensión. Todas las preparaciones se hicieron por triplicado.

Se construyó un experimento estadístico de Box-Behnken diseñado para tres factores para evaluar las siguientes variables independientes: elaboración del tamaño del tamiz a granel (125, 150, y 180 \mum); diámetro interno de la aguja (calibre 19 TW, 20 RW, y 22 RW - diámetro interno de 19 TW (pared delgada) equivalente a 18 RW (pared regular)); y concentración de la suspensión (0,074, 0,096 y 0,138 p/p - que corresponde aproximadamente a 300 mg de la dosis de micropartículas diluidas con 4, 3 y 2 cc, respectivamente, del vehículo para la inyección).

Se utilizó el siguiente sistema de puntuación:

1

La Tabla 1 más abajo muestra la puntuación obtenida para los análisis de resistencia del filtro utilizando este sistema de puntuación para los lotes de 1 kg y de 125 gm para cada uno de los vehículos para inyección anali-
zados.

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TABLA 1

3

Como se muestra en la Tabla 1, los análisis de resistencia del filtro no mostraron una significativa diferencia entre los dos vehículos para inyección analizados. Las variaciones en la concentración de la suspensión y en la viscosidad del vehículo para la inyección mostraron poco o ningún efecto. Para los Lotes de 1 kg las puntuaciones medias fueron idénticas para el tamaño de tamiz a granel manufacturado <180, aunque la viscosidad del vehículo para la inyección de Fórmula 1 era aproximadamente de 27 cp, y la viscosidad del vehículo para la inyección de Fórmula 2 era significativamente menor, aproximadamente de 7 cp. Las puntuaciones para el otro Lote de 1 kg y para los Lotes de 125 gm variaron modestamente (0,2 a 0,5) entre los dos vehículos para inyección, indicando de este modo que la viscosidad del vehículo para la inyección tenía poco efecto. Los análisis conducidos durante el estudio para el análisis del tamiz in vitro mostraron que la inyectabilidad in vitro está fuertemente controlada por la morfología y el tamaño de la micropartícula. El calibre de la aguja tuvo un efecto más modesto. Como se discutirá más adelante con más detalle, los datos in vivo soportaron las respuestas de la morfología de partícula, el tamaño, y la concentración de la suspensión, pero contradijeron el efecto de la viscosidad sobre el vehiculo de inyección. Particularmente, los estudios in vivo mostraron una mejora dramática en la inyectabilidad con una mayor viscosidad del vehículo para la
inyección.

Inyectabilidad In Vivo Ejemplo 2 Estudio con Cerdos

Se evaluó la inyectabilidad de micropartículas de risperidona en cerdos destetados Yorkshire. El estudio reveló que la inyectabilidad IM de micropartículas de risperidona depende de la viscosidad del vehículo para la inyección y del tamaño de las micropartículas. La reducción de la viscosidad del vehículo para la inyección condujo a una mayor proporción de fracasos en la inyección debidas a la obstrucción de la aguja.

Las micropartículas de risperidona se elaboraron en la escala de 125 gm en la misma forma anotada anteriormente para el estudio del análisis de tamiz in vitro. Se calibraron las micropartículas en tamaños <125 \mum y <150 \mum utilizando los USA Standard Testing Sieves Nos. 120 y 100, respectivamente. Se utilizaron los mismos dos vehículos para inyección (Fórmula 1 y Fórmula 2) descritos anteriormente para el estudio del análisis de tamiz in vitro en el estudio con cerdos. Se utilizaron agujas hipodérmicas calibre 19 RW x 3,81 cm (1,5 pulgadas) (Becton-Dickinson Precisionglide® con número de catálogo 305187) y jeringas hipodérmicas de 3 cc (Becton-Dickinson con número de catálogo 309585).

Los experimentos con inyecciones se llevaron a cabo en cerdos destetados Yorkshire macho y hembra de aproximadamente 6 semanas de edad (10-15 kg). Los animales fueron anestesiados con bajas dosis de Telazol y Xilazina y con halotano si fuera necesario. Los sitios para la inyección fueron rasurados y limpiados con betadina antes de la administración de micropartículas.

Las inyecciones a los cuartos traseros se administraron a los bíceps femorales en el miembro superior trasero. Los sitios para la inyección en las patas fueron en los músculos flexores digitales superficiales en el miembro delantero, y para el músculo tibial craneal en el miembro trasero.

Las micropartículas y los vehículos para inyección fueron equilibradas a temperatura ambiente al menos durante 30 minutos. Utilizando una jeringa de 3 ml equipada con una aguja de pared delgada calibre 19 de 3,81 cm (1,5 pulgadas), se retiró el volumen recetado del vehículo para la inyección dentro de la jeringa, y se lo inyectó dentro del vial que contenía las micropartículas. Se suspendieron las micropartículas en el vehículo para la inyección orientando el vial horizontalmente y rodándolo entre las palmas de las manos del operador. Esto fue hecho sin remover la aguja/jeringa del tabique. El tiempo requerido para suspender completamente las micropartículas fue aproximadamente de un minuto.

Se retiraron luego las micropartículas suspendidas dentro de la misma aguja/jeringa y se inyectaron. Después de la inserción de la aguja y antes de la inyección de la suspensión, se retiró ligeramente el embolo de la jeringa para confirmar que la aguja estuviera localizada en el espacio extravascular. El intervalo de tiempo entre la aspiración de la suspensión y la inyección fue usualmente menor a un minuto. Las regiones para la inyección fueron evaluadas pata identificar el sitio de deposición de las micropartículas y para evaluar la distribución de las micropartículas en el
tejido.

La Tabla 2 más abajo muestra el efecto sobre la inyectabilidad como una función de la viscosidad del vehículo para la inyección, del sitio de la inyección, y de la concentración de micropartículas. Una viscosidad "alta" del vehículo se refiere al vehículo para la inyección de Fórmula 1 descrita anteriormente, que tiene una viscosidad aproximadamente de 27 cp a 20ºC. En forma similar, una viscosidad "baja" del vehículo se refiere al vehículo para la inyección de Fórmula 2 descrito anteriormente, que tiene una viscosidad aproximadamente de 7 cp a 20ºC. El tamaño de la micropartículas para los resultados mostrados en la Tabla 2 es 180 \mum.

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TABLA 2

4

Como se puede observar a partir de la Tabla 2, se observaron mayores proporciones de fracasos con el vehículo para la inyección de menor viscosidad (4 fracasos con 7 inyecciones), y cuando el sitio de la inyección fue en la pata (1 fracaso con 8 inyecciones). La mayor proporción de fracasos debida a una viscosidad reducida fue significativamente reducida a nivel del 1% (Análisis Exacto de Fisher).

La Tabla 3 más abajo resume los datos de inyectabilidad para las micropartículas fraccionadas por tamaño. Se observaron tendencias similares cuando se estresó el sistema por medio de la disminución de la viscosidad del vehículo, siendo las proporciones de fracasos más altas con la fracción <180 \mum. La fracción <125 \mum y la fracción <150 \mum fueron indistinguibles en términos de la proporción de fracasos. Los datos de baja viscosidad muestran diferencias estadísticamente significativas entre la fracción <180 \mum y la fracción <150 \mum, y entre la fracción <180 \mum y la fracción <125 \mum en niveles de confidencialidad del 1% y del 3%, respectivamente (Análisis Exacto de
Fisher).

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 3

5

El estudio in vivo en cerdos demuestra una proporción baja de fracasos de inyectabilidad con un vehículo de inyección de viscosidad mayor, sobre un rango de tamaños de partícula. El estudio del análisis de tamiz in vitro no predijo la dependencia de la viscosidad observada en el estudio con cerdos.

Ejemplo 3 Estudio con Ovejas

Se llevó a cabo un estudio de dos partes con ovejas para investigar la inyectabilidad in vivo como una función de la composición y de la viscosidad del vehículo para la inyección, y la concentración de la suspensión. En la Parte I, se prepararon micropartículas de risperidona en la escala de 1 kg utilizando el proceso descrito más abajo en el Ejemplo 7. Se preparó un lote de micropartículas de placebo utilizando el proceso mostrado y descrito en la patente estadounidense No. 5.922.253. Se estudiaron los dos tipos de micropartículas en dos suspensiones con concentraciones de 150 y 300 mg/ml. Los análisis de inyectabilidad en animales se llevaron a cabo utilizando jeringas de 3 cc y agujas calibre 22 TW x 3,81 cm (1,5 pulgadas) (Becton-Dickinson).

Se utilizaron cinco vehículos para inyección en la Parte I. Los cinco vehículos para inyección se elaboraron utilizando una o más de las tres formulaciones del vehículo para la inyección mostradas a continuación:

Vehículo A

0,9% de Suero Fisiológico; 0,1% de Tween 20

Vehículo B

1,5% de CMC; 30% de Sorbitol; 0,2% de Tween 20

Vehículo C

3% de CMC; 0,1% de Tween 20; 0,9% de Suero Fisiológico.

Los estudios con animales se llevaron a cabo utilizando ovejas domésticas con un peso aproximado de 45-68 kg (100-150 libras). Los animales fueron anestesiados con Telazol/Xilazina/Atropina en forma intramuscular y suplementado adicionalmente con gas isofluorano (aproximadamente 1-2%) durante el procedimiento de la inyección. Antes de la inyección, se afeitaron y lavaron con alcohol las regiones dorsal, glútea y superior de la pata del animal. Se visualizaron los sitios de la inyección antes y durante la dosificación utilizando ultrasonido (EI Medical).

Se equilibraron las micropartículas y los vehículos para inyección a temperatura ambiente antes de la suspensión de la dosis. Utilizando una jeringa de 3 cc y una aguja de pared delgada calibre 22, se aspiró el vehículo y se lo inyectó dentro del vial de micropartículas. Se suspendieron las micropartículas de risperidona en 1 ml de vehículo en concentraciones aproximadas de 150 ó 300 mg/ml. Luego se agitó el vial manualmente aproximadamente durante 1 minuto hasta suspender las micropartículas. Se aspiró entonces nuevamente la suspensión dentro de la jeringa utilizando la misma aguja. Se tuvo cuidado de recuperar la máxima cantidad de suspensión del vial. La preparación de suspensiones de la dosis se realizó en forma aleatoria por parte de tres individuos.

Todas las dosis fueron inyectadas por un solo individuo en el animal, casi inmediatamente después de la preparación. La velocidad de la inyección se mantuvo constante aproximadamente en 5-10 segundos.

Los resultados de la Parte I se muestran en la Tabla 4 más abajo. Se determinaron las viscosidades por medio de un viscosímetro Brookfield Modelo LVT empotrado con un adaptador UL. Se midieron las densidades para los Vehículos A, B y C. Las densidades para la combinación efectuada de los Vehículos A, B y C se determinaron por medio de interpolación con base en la relación de los Vehículos A, B y C en el vehículo de la combinación.

TABLA 4

6

Con el propósito de aislar el efecto de la viscosidad del vehículo para inyección sobre la inyectabilidad, se llevaron a cabo análisis adicionales de inyectabilidad en ovejas (Parte II). Los resultados de la inyectabilidad se muestran más abajo en la Tabla 5. Se determinaron las viscosidades por medio de un viscosímetro Brookfield Modelo LVT empotrado con un adaptador UL. En la Parte II, se fijó la concentración de la suspensión en 300 mg/ml. Los análisis en la Parte II se realizaron utilizando micropartículas de risperidona preparadas en la misma forma que en la Parte I, utilizando el mismo protocolo para la inyección. Los vehículos para inyección incluyeron al Vehículo C y al Vehículo A como se describió anteriormente, así como los vehículos para inyección preparados por medio de la dilución del Vehículo C con el vehículo A. Por ejemplo, la formulación del vehículo para inyección que tiene una viscosidad de 22,9 cp se formula combinando el Vehículo C y el Vehículo A en una proporción 1:1, formando así el Diluyente 1.

TABLA 5

7

Los datos pata las Partes I y II mostrados en las Tablas 4 y 5 muestran claramente que la viscosidad del vehículo para inyección tiene un efecto sobre la inyectabilidad. Se necesitan viscosidades de aproximadamente al menos 20 cp para velocidades de inyectabilidad médicamente aceptables y exitosas. Con viscosidades menores o iguales aproximadamente a 11 cp, se incrementan significativamente los fracasos de la inyectabilidad in vivo.

El efecto de un agente reforzador de la densidad se puede observar comparando los fracasos de la inyectabilidad utilizando el vehículo en la Tabla 4 que tiene una viscosidad de 11,1 cp con el vehículo en la Tabla 5 que tiene una viscosidad de 11,3 cp. La viscosidad de estos dos vehículos es casi la misma. Sin embargo, el vehículo de la Tabla 4 tuvo 0/5 fracasos mientras que el vehículo de la Tabla 5 tuvo 5/10 fracasos. El vehículo de la Tabla 4 tiene una mayor densidad (1,08 mg/ml) comparado con el vehículo de la Tabla 5 (1,02 mg/ml). El vehículo de la Tabla 4 incluye un agente reforzado de la densidad, sorbitol, mientras que el vehículo de la Tabla 5 no contiene sorbitol u otro agente reforzador de la densidad.

Ejemplo 4 Análisis de Inyectabilidad ex vivo

Los análisis de inyectabilidad se llevaron a cabo con diferentes vehículos para inyección preparados con viscosidades que exceden \sim50 cp. Se mezclaron los vehículos para inyección que tienen viscosidades por encima de los 30 cp, utilizando un método de mezcla jeringa-jeringa descrito con más detalle en el Ejemplo 5 más abajo, en el cual se introdujo el agente reforzador de la viscosidad después de suspender las micropartículas en el vehículo de 50 cp.

Se hicieron inyecciones subcutáneas de micropartículas de PLGA (poli(ácido d,l-láctico-co-glicólico)) como blanco (placebo), que tenían un diámetro medio de masa aproximadamente de 50 \mum, dentro de la piel de los cerdos recolectados previamente utilizando cuatro vehículos para inyección que tienen viscosidades \sim25ºC aproximadamente de 53,1 hasta >1000 cp al momento de la formulación. Se autoclavaron posteriormente los vehículos antes de usarlos, y la viscosidad final (viscosidad de la fase fluida de la suspensión inyectable) varió aproximadamente entre 5-60% a partir del valor nominal de la viscosidad de partida. El vehículo más viscoso para inyección era aproximadamente 13 veces la viscosidad de la formulación de 50 cp. En este modelo ex vivo, el incremento de la viscosidad de la fase fluida de la suspensión inyectable disminuyó la proporción de fracasos de la inyección, aún cuando la concentración de micropartículas se elevó desde 175 hasta 250 mg/ml, con un tamaño de aguja calibre 22. La máxima mejora en inyectabilidad, dentro de este rango de concentración y tamaño de aguja, se logró con vehículos para inyección que tienen una viscosidad aproximadamente de 250 cp.

En otro estudio, se evaluaron cuatro vehículos para inyección que tienen viscosidades medidas de 53 a 251 cp para inyectabilidad subcutánea en cerdos anestesiados. Las concentraciones de micropartículas fueron de 150 y 190 mg/ml. El fracaso en la inyección estaba directamente relacionado con la concentración de micropartículas, e inversamente relacionado con el nivel de viscosidad. A 53 cp, fracasaron aproximadamente 50% de las inyecciones, mientras que a viscosidades mayores, disminuyeron los fracasos. A la viscosidad más alta (251 cp), se registraron cero fracasos con ambas concentraciones de micropartículas.

Ejemplo 5 Métodos para Preparar Composiciones Inyectables

Se describirán ahora los métodos para preparar composiciones inyectables de acuerdo con la presente invención. De acuerdo con la presente invención, las micropartículas se mezclan primero con un vehículo para inyección que tenga características adecuadas de viscosidad y de humectación para lograr una suspensión homogénea de monopartículas. Se cambia entonces la viscosidad de la fase fluida de la suspensión, preferiblemente se incrementa, para lograr una viscosidad que inhiba la separación de la suspensión y el taponamiento bajo condiciones clínicas normales de uso. De acuerdo con uno de los métodos de la presente invención, se mezclan micropartículas secas con un vehículo para inyección acuosa para formar una primera suspensión. La primera suspensión se mezcla con un agente reforzador de la viscosidad para formar una segunda suspensión. El agente reforzador de la viscosidad incrementa la viscosidad de la fase fluida de la segunda suspensión. Se inyecta entonces la segunda suspensión dentro de un huésped.

Se describirá ahora una modalidad para llevar a cabo tal método. Las micropartículas secas en el vial se mezclan con un vehículo para inyección acuosa que tiene una viscosidad aproximadamente menor a 60 cp a 20ºC, preferiblemente aproximadamente 20-50 centipoises. La concentración de micropartículas en la mezcla es de 150-300 mg/mL. Se agita la mezcla hasta que se forma una suspensión homogénea. Se retira la suspensión homogénea dentro de una primera jeringa hipodérmica. La primera jeringa se conecta a una segunda jeringa que contiene un agente reforzador de la viscosidad. Un agente adecuado para reforzar la viscosidad para uso con la presente invención es la carboximetil celulosa sódica (CMC), que tiene preferiblemente una viscosidad entre 1000 y 2000 cp a 20ºC. Se debe entender que la presente invención no se limita al uso de CMC como el agente reforzador de la viscosidad, y que se pueden utilizar otros agentes adecuados para refuerzo de la viscosidad. El volumen añadido del agente reforzador de la viscosidad está aproximadamente entre 10-25% del volumen de la suspensión de micropartículas.

La suspensión de micropartículas y el agente reforzador de la viscosidad se mezclan para formar la composición inyectable por medio del paso repetido de la suspensión de micropartículas y del agente reforzador de la viscosidad entre la primera y la segunda jeringa. Se utilizó tal método de mezcla jeringa-jeringa en los análisis de inyectabilidad descritos en el Ejemplo 4 anterior. Después de mezclar con el agente reforzador de la viscosidad, la viscosidad de la fase fluida de la suspensión de micropartículas está entre 200 cp y 600 cp a 20ºC. Se une una aguja hipodérmica a la jeringa que contiene la composición inyectable, y la composición inyectable se inyecta en un huésped en una forma conocida por la persona capacitada en la técnica.

Se describirá ahora una modalidad alternativa para llevar a cabo el método de la presente invención. Se mezclan las micropartículas secas con un vehículo para inyección acuosa que tiene una viscosidad menor a 60 cp a 20ºC para formar una suspensión. La viscosidad de la fase fluida de la suspensión se cambia en una forma que será descrita con más detalle más adelante. Se retira la suspensión que constituye la composición inyectable en una jeringa, y se inyecta la composición inyectable de la jeringa dentro del huésped. Preferiblemente, se cambia la viscosidad de la fase fluida de la suspensión después de que se ha retirado la suspensión dentro de la jeringa.

En un aspecto de esta modalidad alternativa, se cambia la viscosidad por medio de la adición de un agente reforzador de la viscosidad a la suspensión. Se retira la suspensión dentro de la jeringa, y luego se añade el agente reforzador de la viscosidad a la suspensión en la jeringa, incrementando así la viscosidad del vehículo para inyección acuosa que constituye la fase fluida de la suspensión. La suspensión tiene ahora la viscosidad deseada para la fase fluida para inyectarla en un huésped, y constituye la composición inyectable. Se inyecta luego la suspensión en el huésped. Preferiblemente, se añade el agente reforzador de la viscosidad a la suspensión inmediatamente antes de la inyección al huésped. Los agentes adecuados para reforzar la viscosidad incluyen carboximetil celulosa sódica, polivinilpirrolidona (PVP), tal como PLASDONA, disponible de GAF Chemicals Corporation, Wayne, NJ, e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), tal como Methocel, disponible de Dow Chemical Co., Midland, MI.

En otra modalidad de la invención, se preparan las composiciones inyectables de la presente invención proveyendo micropartículas que contengan un aglomerante polimérico y que tiene un diámetro medio de masa de al menos 10 \mum. El diámetro medio de la masa de las micropartículas es preferiblemente menor a 250 \mum, y más preferiblemente, en el rango de 20 \mum hasta 150 \mum. Tales micropartículas se pueden elaborar en la forma divulgada y descrita aquí, o en cualquier otra forma conocida por alguien capacitado en la técnica. Se provee un vehículo par inyección acuosa. Tal vehículo para inyección acuosa se puede elaborar en la forma divulgada y descrita aquí, o en cualquier otra forma conocida por alguien capacitado en la técnica. Las micropartículas se suspenden en el vehículo para inyección acuosa en una concentración de 150-300 mg/ml para formar una suspensión, teniendo la fase fluida de la suspensión una viscosidad de al menos 20 cp a 20ºC.

En aún otra modalidad de la presente invención, se mezclan micropartículas secas con un vehículo para inyección acuosa que contiene un agente reforzador de la viscosidad para formar una suspensión. Los agentes adecuados reforzadores de la viscosidad incluyen carboximetil celulosa sódica, polivinilpirrolidona (PVP), tal como PLASDONA, disponible de GAF Chemicals Corporation, Wayne, NJ, e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), tal como Methocel, disponible de Dow Chemical Co., Midland, MI. Se dispensa entonces la suspensión en viales. Se liofilizan los viales (o se secan al vacío) para remover el agua. Antes de la inyección, se reconstituyen los contenidos del vial con agua estéril para inyección en una cantidad suficiente para lograr la viscosidad deseada para la fase fluida de la suspensión inyectable reconstituida. Preferiblemente, se reconstituyen los contenidos del vial con una cantidad de agua estéril para inyección suficiente para lograr una viscosidad de una fase fluida de la suspensión inyectable que permite la inyectabilidad de la composición a través de una aguja en un rango de diámetro de calibre 18-22.

Ejemplo 6 Composiciones Inyectables

Se describirán ahora las composiciones inyectables de la presente invención. Las composiciones inyectables de la presente invención son adecuadas para inyección a través de una aguja dentro de un huésped. Las composiciones inyectables contienen micropartículas suspendidas en un vehículo para inyección acuosa. Las micropartículas tienen preferiblemente un diámetro medio de masa de al menos 10 \mum hasta 250 \mum, preferiblemente en el rango desde 20 \mum hasta 150 \mum. Sin embargo, se debe entender que la invención no se limita a micropartículas en este rango de tamaño, y que también se pueden utilizar micropartículas más pequeñas o más grandes.

Las micropartículas preferiblemente contienen un aglomerante polimérico. Los materiales aglomerantes poliméricos adecuados incluyen poli(ácido glicólico), ácido poli-d,1-láctico, ácido poli-1-láctico, copolímeros de los anteriores, poli(ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxanona, poli(orto carbonatos), poli(acetales), poli(ácido láctico-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianhídridos, polifosfazinas, albúmina, caseína, y ceras. El poli(ácido d,1-láctico-co-glicólico) se consigue comercialmente con Alkermes, Inc. (Blue Ash, OH). Un producto adecuado comercialmente disponible con Alkermes, Inc. es un poli(ácido d,l-láctico-co-glicólico) 50:50 conocido como MEDISORB® 5050 DL. Este producto tiene una composición porcentual de 50% de láctida y 50% de glicólido. Otros productos comercialmente adecuados disponible son MEDISORB® 6535 DL, 7525 DL, 8515 DL y poli(ácido d,l-láctico) (100 DL). También se encuentran comercialmente disponibles Poli(láctido-co-glicólidos) de Boehringer Ingelheim (Alemania) bajo su marca Resomer® mark, por ejemplo, PLGA 50:50 (Resomer® RG 502), PLGA 75:25 (Resomer® RG 752) y d,1-PLA (Resomer® RG 206), y de Birmingham Polymers (Birmingham, Alabama). Estos copolímeros se encuentran disponibles en un amplio rango de pesos moleculares y de proporciones de ácido láctico con respecto al ácido glicólico.

Un tipo de micropartícula adecuada para ser utilizada con la presente invención es una micropartícula de liberación sostenida que es biodegradable. Sin embargo, alguien capacitado en la técnica debe entender que la presente invención no se limita a micropartículas biodegradables o a otros tipos de micropartículas de liberación sostenida. Como sería claro para alguien capacitado en la técnica, el peso molecular del material aglomerante polimérico para las micropartículas biodegradables es de alguna importancia. El peso molecular debe ser lo suficientemente alto para permitir la formación de recubrimientos poliméricos satisfactorios, esto es, el polímero debe ser un buen formador de películas. Usualmente, un peso molecular satisfactorio está en el rango de 5.000 a 500.000 daltons, preferiblemente alrededor de 150.000 daltons. Sin embargo, ya que las propiedades de la película son también parcialmente dependientes del material aglomerante polimérico particular que está siendo utilizado, es muy difícil especificar un rango de peso molecular apropiado para todos los polímeros. El peso molecular del polímero es también importante desde el punto de vista de su influencia sobre la velocidad de biodegradación del polímero. Para un mecanismo disfuncional de liberación de la droga, el polímero debe permanecer intacto hasta que se libere toda la droga de las micropartículas y luego degradarse. La droga se puede liberar también de las micropartículas en la medida en que el aglomerante polimérico se bioerosiona. Por medio de una selección apropiada de materiales poliméricos se puede elaborar una formulación de micropartículas en la cual las micropartículas resultantes exhiban tanto propiedades de liberación disfuncional como de liberación por biodegradación. Esto es útil de acuerdo con patrones de liberación multifase.

Las micropartículas incluyen a un agente activo que se libera de las micropartículas dentro del huésped. Tales agentes activos pueden incluir 1,2-benzazoles, más particularmente, 1,2-benzisoxazoles 3-piperidinil-substituidos y 1,2-benzisotiazoles. Los agentes activos más preferidos de esta clase son 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona ("risperidona") y 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-9-hidroxi-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona ("9-hidroxirris-peridona") y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Aquí, la risperidona (cuyo término, como se lo utiliza aquí, está encaminado a incluir a sus sales farmacéuticamente aceptables) es la más preferida. La risperidona se puede preparar de acuerdo con las enseñanzas de la patente estadounidense No. 4.804.663. La 9-hidroxirisperidona se puede preparar de acuerdo con las enseñanzas de la patente estadounidense No. 3.158.952.

Otros agentes biológicamente activos incluyen agentes no esteroideos antifertilidad; agentes parasimpatomiméticos; agentes psicoterapéuticos; tranquilizantes; descongestionantes; hipnóticos sedantes; esteroides; sulfonamidas; agentes simpatomiméticos; vacunas; vitaminas; antimalarias; agentes antimigraña; agentes antiparkinson tales como L-dopa; antiespasmódicos; agentes anticolinérgicos (por ejemplo oxibutinina); antitusivos; broncodilatadores; agentes cardiovasculares tales como vasodilatadores coronarios y nitroglicerina; alcaloides; analgésicos; narcóticos tales como codeína, dihidrocodienona, meperidina, morfina y similares; no narcóticos tal como salicilatos, aspirina, acetaminofén, d-propoxifeno y similares; antagonistas del receptor opioide, tales como naltrexona y naloxona; antibióticos tales como gentamicina, tetraciclina y penicilinas; agentes anticáncer; anticonvulsivos; antieméticos; antihistaminas; agentes antiinflamatorios tales como agentes hormonales, hidrocortisona, prednisolona, prednisona, agentes no hormonales, alopurinol, indometacina, fenilbutazona y similares; prostaglandinas y drogas citotóxicas.

Aún otros agentes activos adecuados incluyen estrógenos, antibacterianos, antifungicidas, antivirales; anticoagulantes; anticonvulsivos; antidepresivos; antihistaminas; y agentes inmunológicos.

Otros ejemplos de agentes biológicamente activos adecuados incluyen péptidos y proteínas, análogos, muteínas, y fragmentos activos de los mismos, tales como inmunoglobulinas, anticuerpos, citoquinas (por ejemplo, linfoquinas, monoquinas, quemoquinas), factores de coagulación sanguínea, factores hemopoyéticos, interleuquinas (IL-2, IL-3, IL-4, IL-6), interferones (B-IFN,-IFN y \gamma-IFN), eritropoyetina, nucleasas, factor de necrosis tumoral, factores de estimulación de colonias (por ejemplo, GCSF, GM-CSF, MCSF), insulina, enzimas (por ejemplo, superóxido dismutasa, activador plasminógeno tisular), supresores tumorales, proteínas de la sangre, hormonas y análogos hormonales (por ejemplo, hormona de crecimiento, hormona adrenocorticotrópica y hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH)), vacunas (por ejemplo, antígenos tumorales, bacteriales y virales), somatostatina; antígenos; factores de coagulación sanguínea; factores de crecimiento (por ejemplo, factor de crecimiento nervioso, factor de crecimiento tipo insulina); inhibidores de proteína, antagonistas proteínicos y agonistas proteínicos; ácidos nucleicos, tales como moléculas antisentido, oligonucleótidos; y ribozimas. Los agentes de pequeño peso molecular adecuados para ser utilizados en la invención incluyen, agentes antitumorales tales como el clorhidrato de bleomicina, carboplatina, metotrexato y adriamicina; agentes antipiréticos y analgésicos; antitusivos y expectorantes tales como clorhidrato de efedrina, clorhidrato de metilefedrina, clorhidrato de noscapina y fosfato de codeína; sedantes tales como clorhidrato de clorpromazina, clorhidrato de proclorperazina y sulfato de atropina; relajantes musculares tales como cloruro de tubocurarina; antiepilépticos tales como fenitoína sódica y etosuximida; agentes antiúlcera tales como metoclopramida; agentes antidepresivos tales como clomipramina; agentes antialérgicos tales como difenhidramina; cardiotónicos tales como teofilol; agentes antiarrítmicos tales como clorhidrato de propranolol; vasodilatadores tales como clorhidrato de diltiazem y sulfato de bametano; diuréticos hipotensivos tales como clorhidrato de pentolinio y de ecarazina; agentes antidiuréticos tales como metformina; anticoagulantes tales como citrato de sodio y heparina, agentes hemostáticos tales como trombina, bisulfito sódico de menadiona y acetomenaftona; agentes antituberculosos tales como isoniazida y etanbutol; hormonas tales como fosfato sódico de prednisolona y metimazol.

Las micropartículas se pueden mezclar por tamaño o por tipo. Sin embargo, se entenderá que la presente invención no se limita al uso de micropartículas biodegradables o de otros tipos que contienen un agente activo. En una modalidad, se mezclan las micropartículas en una forma que provea el suministro de agente activo al paciente en una forma multifásica y/o en una forma que provea diferentes agentes activos al paciente en diferentes momentos, o una mezcla de agentes activos en el mismo momento. Por ejemplo, anticuerpos secundarios, vacunas, o cualquier agente activo deseado, ya sea en forma de micropartícula o en forma no encapsulada convencional, se pueden mezclar con un agente activo primario y suministrárselo al paciente.

\newpage

Las micropartículas se suspenden en el vehículo para inyección en una concentración desde 150 mg/ml hasta 300 mg/ml.

El vehículo para inyección acuosa tiene preferiblemente una viscosidad de al menos 20 cp a 20ºC. En una modalidad, el vehículo para inyección tiene una viscosidad mayor a 50 cp y menor a 60 cp a 20ºC. La viscosidad del vehículo para inyección permite la inyectabilidad de la composición a través de una aguja con un diámetro en el rango de calibre 18-22. Como lo sabe alguien capacitado en la técnica, una aguja de pared regular (RW) calibre 18 tiene un diámetro nominal interno (ID), de 0,84 mm (0,033 pulgadas), y una aguja de pared regular de calibre 22 tiene un diámetro nominal interno de 0,41 mm (0,016 pulgadas).

El vehículo para inyección comprende un agente reforzador de la viscosidad. Un agente preferido reforzador de la viscosidad es carboximetil celulosa sódica. El vehículo para inyección puede comprender también un agente reforzador de la densidad que incrementa la densidad del vehículo de la inyección. Un agente preferido reforzador de la densidad es sorbitol, aunque también se pueden utilizar otros agentes adecuados reforzadores de la densidad. El vehículo para inyección que comprende un agente para ajuste de la tonicidad para ajustar la tonicidad para impedir problemas de toxicidad y mejorar la biocompatibilidad contiene cloruro de sodio.

El vehículo para inyección también contiene un agente de humectación para garantizar la completa humectación de las micropartículas por medio del vehículo para inyección, seleccionado de polisorbato 20 (Tween 20), polisorbato 40 (Tween 40), y polisorbato 80 (Tween 80).

Un vehículo preferido para inyección es un vehículo para inyección acuosa que contiene 1,5% de carboximetil celulosa sódica, 30% de sorbitol, y 0,2% de polisorbato 20. Otro vehículo preferido para inyección es un vehículo para inyección acuosa que contiene 3% de carboximetil celulosa sódica, 0,9% de suero fisiológico, y 0,1% de polisorbato 20.

Ejemplo 7 Proceso de 1 kg

Se describirá ahora un proceso para preparar micropartículas que contienen risperidona como el agente activo. El siguiente proceso de 1 kg (400 gramos de agente activo y 600 gramos de polímero) es para una carga teórica de droga de las micropartículas del 40%. La carga real de droga que se logra por medio del proceso descrito más abajo está en el rango aproximadamente desde el 35% hasta aproximadamente el 39%.

Una solución de droga se prepara por medio de la disolución de 400 gramos de risperidona (Janssen Pharmaceutica, Beerse, Bélgica) en 1267 gramos de alcohol bencílico para formar una solución de droga del 24% en peso. Una solución polimérica se forma por medio de la disolución de 600 gramos de polímero MEDISORB® 7525 DL (Alkermes, Inc., Blue Ash, Ohio) en 3000 gramos de acetato de etilo para formar una solución polimérica del 16,7% en peso. La solución de droga y la solución polimérica se combinan para formar una primera fase discontinua.

La segunda fase continua se prepara por medio de la preparación de una solución de 30 litros de 1% de PVA, actuando el PVA como un emulgente. Para estos se añaden 2086 gramos de acetato de etilo para formar una solución del 6,5% en peso de acetato de etilo.

Las dos fases se combinan utilizando un mezclador estático, tal como un mezclador estático Kenics de ½'' disponible con Chemineer, Inc., North Andover, MA. Una velocidad total de flujo de 3 L/min generalmente provee distribuciones de tamaño de micropartícula con un diámetro medio de masa (MMD) en el rango aproximadamente de 80-90 \mu. La proporción de fase continua a fase discontinua es de 5:1 (v/v). la longitud del mezclador estático puede variar aproximadamente desde 23 cm (9 pulgadas) hasta aproximadamente 224 cm (88 pulgadas). Las longitudes mayores aproximadamente a 122 cm (48 pulgadas) resulta en la producción del porcentaje más alto en un rango de tamaño de micropartícula de 25-150 \mu.

El líquido para apagado es una solución al 2,5% de acetato de etilo y agua para inyección (WFI) a 5-10ºC. El volumen del líquido de apagado es de 0,25 L por gramo del tamaño del lote. La etapa de apagado se lleva a cabo durante un período de tiempo aproximadamente mayor a 4 horas, con agitación de las micropartículas en el tanque de apagado.

Después de completada la etapa de apagado, se transfieren las micropartículas a un dispositivo de recolección, desecación, y secado. Se enjuagan las micropartículas utilizando una solución de 17 litros al 25% de etanol enfriado (aproximadamente 5ºC). Se secan las micropartículas y luego se resuspenden en un tanque para resuspensión utilizando una solución de etanol al 25% (medio de extracción) mantenida a una temperatura inferior a la Tg (temperatura de transición del vidrio) de las micropartículas. Se trasfieren luego las micropartículas nuevamente al tanque de apagado para lavarlas durante un período de tiempo de al menos 6 horas con otro medio de extracción (solución de etanol al 25%) que se mantiene a una temperatura superior que la Tg de las micropartículas. La Tg de las micropartículas está alrededor de 18ºC (aproximadamente temperatura ambiente), y la temperatura del medio de extracción en el tanque de apagado es mayor aproximadamente a los 18ºC, preferiblemente 25ºC \pm 1ºC.

Las micropartículas se transfieren nuevamente al dispositivo de recolección, desecación, y secado para la desecación y el secado final. El secado continúa durante un período de tiempo aproximadamente mayor a 16 horas.

Conclusión

Mientras que se han descrito diferentes modalidades de la presente invención más arriba, se debe entender que ellas han sido presentadas a manera de ejemplo únicamente, y no en forma limitante. La presente invención no se limita a las suspensiones inyectables de micropartículas de liberación controlada, ni se limita a un agente activo particular, polímero o solvente, ni se limita la presente invención a una escala particular o tamaño de lote. Por lo tanto, la amplitud y el alcance de la presente invención no debe ser limitada por ninguna de las modalidades de los ejemplos anteriormente descritos, sino que se deben definir únicamente de acuerdo con las siguientes reivindicaciones.

Claims (16)

1. Una composición adecuada para inyección a través de una aguja con un diámetro en el rango de calibre de 18-22 en un huésped, la cual comprende:

una suspensión de micropartículas que contiene un agente activo disperso o disuelto dentro de un aglomerante polimérico en un vehículo acuoso para inyección, en donde dichas micropartículas se suspenden en dicho vehículo para inyección en una concentración desde 150 mg/ml hasta 300 mg/ml para formar la suspensión, y la fase fluida de dicha suspensión tiene una viscosidad de al menos 20 cp a 20ºC, en donde dicho aglomerante polimérico se selecciona del grupo que consiste de poli(ácido glicólico), ácido poli-d, 1-láctico, ácido poli-1-láctico, copolímeros de los anteriores, poli(ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxanona, poli(ortocarbonatos), poli(acetales), poli(ácido láctico-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianhídridos, polifosfazinas, albúmina, caseína, y ceras, y en donde el vehículo para la inyección acuosa comprende (i) un agente reforzador de la viscosidad seleccionado de carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa, (ii) un agente de ajuste de tonicidad que contiene cloruro de sodio, y (iii) un agente humectante seleccionado de polisorbato 20, polisorbato 40 y polisorbato 80.

2. La composición de la reivindicación 1 en donde dicho vehículo para inyección comprende un agente reforzador de la densidad.

3. La composición de la reivindicación 2, en donde dicho agente reforzador de la densidad comprende sorbitol.

4. La composición de cualquier reivindicación precedente, en donde la viscosidad de dicha fase líquida de dicha suspensión es mayor a 50 cp y menor a 60 cp a 20ºC.

5. La composición de cualquier reivindicación precedente, en donde dicho vehículo para inyección comprende 1,5% de carboximetil celulosa sódica, 30% de sorbitol, y 0,2% de polisorbato 20.

6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho vehículo para inyección comprende 3% de carboximetil celulosa sódica, 0,9% de suero fisiológico, y 0,1% de polisorbato 20.

7. La composición de cualquier reivindicación precedente, en donde dicho agente activo se selecciona del grupo que consiste de risperidona, 9-hidroxirrisperidona, y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.

8. La composición de cualquier reivindicación precedente, en donde dicho aglomerante polimérico es poli(d,l-láctido-co-glicólido) tiene una relación molar de láctido a glicólido en el rango desde 85:15 hasta 50:50.

9. La composición de cualquier reivindicación precedente, en donde el diámetro medio de la masa de las micropartículas es al menos 10 \mum.

10. La composición de cualquier reivindicación precedente, en donde el diámetro medio de la masa de dichas micropartículas es menor a 250 \mum.

11. La composición de cualquier reivindicación precedente, en donde el diámetro medio de la masa de dichas micropartículas está en el rango desde 20 \mum hasta 150 \mum.

12. Un método para elaborar una composición adecuada para inyección a través de una aguja con un diámetro en el rango de calibre 18-22 dentro de un huésped, que comprende:

(a)

proveer micropartículas que comprenden un agente activo disperso o disuelto dentro de un aglomerante polimérico;

(b)

proveer un vehículo para inyección acuosa que tiene una viscosidad de al menos 20 cp a 20ºC; y

(c)

suspender las micropartículas en el vehículo para inyección acuosa a una concentración entre 150 mg/ml y 300 mg/ml para formar una suspensión, en donde la viscosidad de la fase fluida de dicha suspensión es de al menos 20 cp a 20ºC, en donde dicho aglomerante polimérico se selecciona del grupo que consiste de poli(ácido glicólico), ácido poli-d, 1-láctico, ácido poli-1-láctico, copolímeros de los anteriores, poli(ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxanona, poli(ortocarbonatos), poli(acetales), poli(ácido láctico-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianhídridos, polifosfazinas, albúmina, caseína, y ceras, y en donde el vehículo para la inyección acuosa comprende (i) un agente reforzador de la viscosidad seleccionado de carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa, (ii) un agente de ajuste de tonicidad que contiene cloruro de sodio, y (iii) un agente humectante seleccionado de polisorbato 20, polisorbato 40 y polisorbato 80.

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13. Un método como el reivindicado en la reivindicación 12, en donde dichas micropartículas comprenden además un agente activo encapsulado dentro de dicho aglomerante polimérico.

14. Un método como el reivindicado en la reivindicación 13, en donde dicho agente activo se selecciona del grupo que consiste de risperidona, 9-hidroxirrisperidona, y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.

15. Un método como el reivindicado en la reivindicación 12, 13 ó 14, en donde dicho aglomerante polimérico es poli(d,l-láctido-co-glicólido) tiene una relación molar de láctido a glicólido en el rango desde 85:15 hasta 50:50.

16. El uso de una composición como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la elaboración de un medicamento para inyección dentro de un huésped a través de una aguja con un diámetro en el rango de calibre 18-22.