RS61377B1 - Opioidne formulacije - Google Patents

Description

Opis

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na formulacije prekursore (pred-formulacije) za in situ stvaranje opioidnih sastava sa kontrolisanim oslobađanjem. Posebno, pronalazak se odnosi na sastave sa produženim oslobađanjem i odgovarajuće formulacije prekursore, koje sadrže najmanje jedan opioidni bioaktivni agens prema patentnom zahtevu 1.

[0002] Mnogi bioaktivni agensi, uključujući farmaceutske proizvode, hranljive materije, vitamine i tako dalje, imaju „funkcionalni prozor“. To znači da postoji niz koncentracija za koje se može posmatrati da ovi agensi pružaju neki biološki efekat. Kada koncentracija u odgovarajućem delu tela (npr. lokalno ili kao što se pokazuje koncentracijom u serumu) padne ispod određenog nivoa, agensu se ne može pripisati blagotvorno dejstvo. Slično tome, generalno postoji gornji nivo koncentracije iznad kog povećanje koncentracije ne donosi dalju korist. U nekim slučajevima povećanje koncentracije iznad određenog nivoa rezultuje neželjenim ili čak opasnim efektima.

[0003] Neki bioaktivni agensi imaju dugačak biološki poluživot i/ili širok funkcionalni prozor i stoga se mogu povremeno primenjivati, održavajući funkcionalnu biološku koncentraciju tokom značajnog vremenskog perioda (npr.6 sati do nekoliko dana). U drugim slučajevima je stopa klirensa velika i/ili je funkcionalni prozor uzak, pa su za održavanje biološke koncentracije u ovom prozoru potrebne redovne (ili čak kontinuirane) doze male količine. Ovo može biti posebno teško tamo gde su poželjni ili neophodni ne-oralni načini primene (npr. parenteralna primena). Dalje, u nekim okolnostima, kao što je ugradnja implanta (npr. zamena zglobova ili oralni implanti), područje željenog delovanja možda neće ostati dostupno za ponovljene primene. Slično tome, pridržavanje pacijenta režimu može ograničiti koliko se redovno i/ili koliko često primena može izvršiti. U takvim slučajevima pojedinačna primena mora da pruži aktivan agens na terapeutskom nivou tokom dužeg perioda, a u nekim slučajevima tokom celog perioda tokom kog je potrebna aktivnost.

[0004] U slučaju opioidnih aktivnih agenasa, situacija može biti složena. Opioidi primenjeni za ublažavanje bola primenjuju se samo u onoj meri u kojoj je to neophodno, zbog rizika od zavisnosti, ali efikasno upravljanje bolom često zahteva barem pozadinski nivo stabilne primene. Pored toga, administrativno opterećenje u snabdevanju opioidima je relativno visok zbog opasnosti od preusmeravanja radi ilegalne upotrebe. Objekat za pružanje dugotrajne primene opioida za upotrebu u situacijama u kojima će neizbežno biti potrebno ublažavanje bola tokom nekoliko dana (npr. post-operativno ublažavanje bolova, ublažavanje bolova od raka i/ili ublažavanje hroničnih bolova, kao što su hronični bolovi u leđima) poboljšaće iskustvo za pacijenta i smanjiti opterećenje za zdravstvene radnike.

[0005] Situacija primene opioida ljudima sa bilo kojim oblikom zavisnosti od opioida je još složenija. Opioidi će se često prepisivati kako bi se izbegli ili ublažili simptomi povlačenja kod osoba sa opioidnom zavisnošću, ali takvi pacijenti mogu imati način života koji otežava svakodnevno doziranje od strane zdravstvenog radnika. Stoga pridržavanje pacijenta režimu može predstavljati problem sa takvim režimom. Neki farmaceutski proizvodi mogu se isporučiti pacijentu za samostalnu primenu, ali rizik od preusmeravanja u ilegalnu upotrebu takav je da se opioidi obično ne isporučuju na ovaj način. Doza potrebna za pružanje funkcionalne koncentracije u plazmi je relativno visoka u dnevnim proizvodima, što čini rizik od preusmeravanja mnogo većim.

[0006] Različiti postupci su korišćene i predložene za produženo oslobađanje biološki aktivnih agenasa. Takvi postupci uključuju sastave za oralnu primenu sa sporim oslobađanjem, kao što su obložene tablete, formulacije dizajnirane za postepenu apsorpciju, kao što su transdermalni flasteri, i implanti sa sporim oslobađanjem kao što su „štapići“ ugrađeni ispod kože.

[0007] Jedan postupak kojim je predloženo postepeno oslobađanje bioaktivnog agensa je takozvana „depo“ injekcija. U ovom postupku, bioaktivni agens je formulisan sa nosačima koji omogućavaju postepeno oslobađanje aktivnog agensa tokom perioda od nekoliko sati ili dana. Oni su često zasnovani na razgrađujućoj matrici koja se postepeno raspršuje u telu kako bi oslobodila aktivan agens.

[0008] Proizvod sa kontrolisanim oslobađanjem, posebno u gotovom obliku, koji se primenjuje jednostavnim ubrizgavanjem, nudi brojne potencijalne prednosti, posebno u tretmanu i upravljanju zavisnošću od opioida. Takav proizvod bi se mogao primenjivati pod kontrolom zdravstvenog radnika kako bi se smanjio rizik od preusmeravanja, ali zahteva samo minimalno vreme tog radnika pošto je primena retka (npr. jednom mesečno). Gotovi proizvodi za upotrebu dalje ne zahtevaju dugotrajnu pripremu.

[0009] Najčešći od ustaljenih postupaka depo injekcija oslanja se na sistem polimernih depoa. Ovo je tipično biorazgradivi polimer kao što je poli (mlečna kiselina) (PLA) i/ili poli (mlečnako-glikolna kiselina) (PLGA) i može biti u obliku rastvora u organskom rastvaraču, prepolimer pomešan sa inicijatorom, inkapsulirane polimerne čestice ili polimerne mikrosfere. Polimer ili polimerne čestice zarobljavaju aktivan agens i postepeno se razgrađuju oslobađajući agens sporom difuzijom i/ili dok se matrica apsorbuje. Primeri takvih sistema uključuju one opisane u US 4938763, US 5480656 i US 6113943 i može rezultovati isporukom aktivnih agenasa tokom perioda od nekoliko meseci.

[0010] Jedna alternativa ustaljenim sistemima depoa na bazi polimera predložena je u US 5807573. Tu se predlaže lipidni sistem dijacilglicerola, fospolipida i po izboru vode, glicerola, etilen glikola ili propilen glikola kako bi se pružio sistem za primenu u reverznoj micelarnoj „L2“ fazi ili kubnoj tečnoj kristalnoj fazi. Budući da je ovaj depo sistem formiran od fiziološki dobro podnošljivih dijacil glicerola i fosfolipida i ne proizvodi mlečne kiseline ili proizvode razgradnje glikolne kiseline polimernih sistema, manja je tendencija da ovaj sistem proizvodi upalu na mestu injekcije. Tečne kristalne faze su, međutim, visoke viskoznosti i L2faza takođe može biti previše viskozna radi lakšeg nanošenja. Autori US 5807573 takođe ne pružaju nijednu in vivo procenu profila otpuštanja formulacije i zbog toga je neizvesno da li je obezbeđen profil sa „naletima“.

[0011] Upotreba ne-lamelarnih faznih struktura (kao što su tečne kristalne faze) u isporuci bioaktivnih agenasa je sada relativno dobro utvrđena. Takve strukture nastaju kada je amfifilno jedinjenje izloženo rastvaraču, jer amfifil ima i polarne i apolarne grupe koje se grupišu kako bi formirale polarne i apolarne regione. Ovi regioni mogu efikasno rastvoriti i polarna i apolarna jedinjenja. Pored toga, mnoge strukture formirane od amfifila u polarnim i/ili apolarnim rastvaračima imaju vrlo značajno područje polarne/apolarne granice na kom se druga amfifilna jedinjenja mogu adsorbovati i stabilizovati. Amfifili se takođe mogu formulisati da zaštite aktivne agense, bar donekle, od agresivnog biološkog okruženja, uključujući enzime, i na taj način pružaju povoljnu kontrolu nad stabilnošću i oslobađanjem aktivnih agenasa.

[0012] Formiranje ne-lamelarnih regiona na faznim dijagramima amfifil/voda, amfifil/ulje i amfifil/ulje voda je dobro poznat fenomen. Takve faze uključuju tečne kristalne faze kao što su kubne P, kubne D, kubne G i heksagonalne faze, koje su fluidne na molekularnom nivou, ali pokazuju značajan dugoročni poredak, i L3faza koja se sastoji od višestruko međusobno povezane dvo-kontinuirane mreže dvoslojnih ploča koje nisu lamelarne, ali im nedostaje poredak tečnih kristalnih faza. U zavisnosti od zakrivljenosti njihovih amfifilnih listova, ove faze se mogu opisati kao normalne (srednja zakrivljenost prema apolarnom regionu) ili reverzne (srednja zakrivljenost prema polarnom regionu).

[0013] Ne-lamelarne tečne kristalne i L3faze su termodinamički stabilni sistemi. To znači, one nisu jednostavno metastabilno stanje koje će se odvojiti i/ili transformisati u slojeve, lamelarne faze ili slično, već su stabilni termodinamički oblik smeše lipida/rastvarača.

[0014] Iako je efikasnost poznatih formulacija depoa lipida visoka, postoje određeni aspekti u kojima je njihovo dejstvo manje od idealnog. Jedan aspekt u kom bi se depo formulacije često mogla poboljšati je zapremina injekcije. S obzirom na to da je primena povremena, apsolutna količina aktivnog agensa koja se mora primeniti je relativno visoka, ali nosač sa kontrolisanim oslobađanjem (npr. formulacija polimernog depoa ili lipida) takođe mora biti unutar zapremine injekcije. Manja zapremina injekcije pruža bržu i ugodniju primenu i poboljšava pridržavanje pacijenta režimu. Međutim, doze su obično ograničene nivoom do kog se aktivan agens može ugraditi u depo smešu prekursora. Zbog toga bi bila značajna prednost pružiti formulaciju prekursora u kojoj se mogu nalaziti viši nivoi aktivnih opioida kao što je buprenorfin, dok se zadržavaju svojstva kontrolisanog oslobađanja.

[0015] Kao što je gore navedeno, klasa aktivnih agenasa koji imaju posebnu korisnost kao depo ili sporo otpuštajuće formulacije su opioidi. Izraz „opioidi", kako se ovde koristi, obuhvata klasu prirodnih, polusintetičkih i potpuno sintetičkih jedinjenja koja pokazuju agonistička i/ili antagonistička svojstva za najmanje jedan opioidni receptor. Opioidi su od velike medicinske vrednosti, jer su vrlo efikasni analgetici. Tipično se koriste za ublažavanje bolova nakon ozbiljnih povreda i/ili medicinskih postupaka i za ovu upotrebu može biti korisno pružiti kontinuirano doziranje sa stalnom ili blago opadajućom koncentracijom aktivnog agensa kako bi odgovaralo profilu zarastanja i oporavka tokom niza dana ili nedelja.

[0016] Nažalost, tolerancija na opioide i fiziološka zavisnost od njih mogu se razviti i dovesti do ponašanja zavisnosti, posebno tamo gde se koriste brzo delujući opioidi i/ili se lekovi zloupotrebljavaju. Dalje, zloupotreba opioida je česta zbog euforičnih efekata koji mogu nastati njihovom iznenadnom primenom. Povlačenje iz opioida gde se razvila zavisnost može biti neprijatno, posebno zbog brzo delujućih opioida koji se često zloupotrebljavaju, poput diacetilmorfina (heroina) ili fentanila. Prema tome, jedan od načina pomaganja zavisnicima koji se oporavljaju je prelaz sa brzo delujućih opioida na lekove sporijeg dejstva, koji se mogu ređe uzimati bez izazivanja simptoma povlačenja. Tada se pacijentima može pružiti nivo održavanja sporijeg opioida, ili se mogu postepeno odvikavati od njega režimom blagog smanjenja doze.

[0017] Tipični kandidati za upotrebu kao ovaj sporije delujući lek za „zamenu opioida“ su metadon i buprenorfin, i studije su pokazale da to može značajno smanjiti šanse za recidiv kod oporavka zavisnika. Jedna od prednosti ovih opioida u odnosu na zloupotrebljene supstance je ta što im uglavnom nije potrebna primena tako često kako bi se izbegli simptomi povlačenja. Na primer, metadon se mora primenjivati svakodnevno, dok 37-časovni poluživot buprenorfina znači da je pojedinačna doza efikasna 1-2 dana ili duže kod nekih pacijenata. Dostupni su i nedeljni flasteri buprenorfina, mada se trenutno koriste za tretman bolova, a ne za suzbijanje zavisnosti, i imaju ograničenu bioraspoloživost. Zbog toga se koristi više leka nego što je potrebno, i iskorišćeni flasteri mogu da se koriste za zloupotrebu i nenamensku upotrebu.

[0018] Dva primarna postupka doziranja ovih sporo delujućih opioida u terapiji zavisnosti su „detoksikacija“, gde se smanjuje doza tokom perioda od oko 2 nedelje, i „održavanje“, gde se pruža kontinuirana doza tokom dužeg vremenskog perioda, obično nekoliko meseci. U oba slučaja, kao i sa bilo kojim poznatim opioidnim preparatima, obično je potrebna česta primena, što zauzvrat zahteva dosledno pridržavanje pacijenta režimu. Očigledno bi bila značajna prednost pružiti formulacije sa sporim oslobađanjem koje bi se mogle primenjivati retko, i pružile bi kontinuiran profil leka ili profil leka sa postepenim smanjivanjem, koji bi omogućio postepenu detoksikaciju ili dugoročno održavanje bez potrebe za čestom primenom.

[0019] Prethodne formulacije lipidnih depoa buprenorfina (npr. US 8236755) su visoko efikasne, ali pružaju maksimalno samo oko 9% težine koncentracije buprenorfina. Polimerni sistemi, kao što su WO2001/154724, su formulisani sa do 20% buprenorfina, ali ostaje prostor za formulacije prekursore sa povećanim nivoom opterećenja leka.

[0020] WO2006/075125 obelodanjuje depo formulacije lipida koje sadrže do 5% težine buprenorfina.

[0021] Predmetni pronalazači su sada ustanovili da se odgovarajućim izborom komponenti, pred-formulacija prema patentnom zahtevu 1 može formulisati sa većom koncentracijom aktivnog agensa nego što je do sada pokazivano, uz zadržavanje efekta preparata sa kontrolisanim oslobađanjem. Neke od ovih formulacija prekursora (pred-formulacije) su jednostavne za proizvodnju, mogu se sterilno filtrirati, imaju nisku viskoznost (omogućava lako i manje bolno primena), omogućavaju visoku bioraspoloživost aktivnog agensa (omogućavajući tako da se koristi manja ukupna količina opioida) i/ili pružaju efikasnu kontrolu doze pomoću kontrole koncentracije aktivnog agensa i/ili zapremine injekcije.

[0022] U prvom aspektu, predmetni pronalazak stoga pruža depo formulaciju prekursora prema patentnom zahtevu 1.

[0023] Takav depo prekursor će formirati depo sastav in situ nakon primene u telu pacijenta. U slučaju formulacija koje sadrže lipidnu matricu sa kontrolisanim oslobađanjem, to će obično biti uzimanjem vodene tečnosti kako bi se formirala strukturirana (npr. tečna kristalna) faza.

Pogodne matrice sa kontrolisanim oslobađanjem su lipidne formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem (kako je ovde opisano).

[0024] Depo formulacije prekursori sa velikim opterećenjem predmetnog pronalaska (kao i ostali odgovarajući aspekti) sadržaće aktivan agens u težinskoj količini prema patentnom zahtevu 1 (najmanje 21%, i poželjnije najmanje 25% težine). Posebno je poželjno više od 30% težine. Aktivni agensi su buprenorfin ili njegove soli, kako je ovde naznačeno.

[0025] U drugom aspektu, predmetni pronalazak takođe pruža depo sastav formiran od bilo koje ovde opisane depo formulacije prekursori. Takav depo sastav je depo sastav prema patentnom zahtevu 12.

[0026] Takav depo sastav se obično formira nakon izlaganja formulaciji prekursoru predmetnog pronalaska (kao što je bilo koja formulacija prekursora u bilo kom otelotvorenju ili ovde poželjnom otelotvorenju) vodenoj tečnosti in vivo. Izlaganje takvoj vodenoj tečnosti generalno će rezultovati gubitkom rastvarača i/ili dodatkom vode formulaciji prekursoru, i može rezultovati faznom promenom, na primer iz rastvora u čvrstu supstancu (taloženje) ili iz faze niske viskoznosti, kao što je rastvor ili L2faza, do faze visoke viskoznosti, kao što je tečna kristalna faza.

[0027] Pogodne vodene tečnosti su telesne tečnosti kako je ovde naznačeno. Izloženost tečnosti „in vivo“ očigledno može biti iznutra u telu ili telesnoj šupljini, ili može biti na površini tela, kao što je površina kože, u zavisnosti od prirode sastava.

[0028] U još daljem aspektu, predmetni pronalazak dodatno pruža formulaciju prekursora prema patentnom zahtevu 1, za upotrebu u postupku tretmana ili profilakse pacijenta koji je čovek ili životinja koja nije čovek. Takva formulacija prekursora može biti za upotrebu u tretmanu bola ili za tretman zavisnosti od lekova (tipično zavisnost od opioida) detoksikacijom i/ili održavanjem, kako je ovde opisano. Način primene biće postupak koji odgovara stanju koje se tretira ili rešava. Parenteralni depo će se tako formirati parenteralnom (npr. subkutanim ili intramuskularnim) primenom. Bioadhezivni neparenteralni (npr. topikalni) depo sastav može se formirati primenom na površini kože, sluzokože i/ili nokta, na oftalmološke, nazalne, oralne ili unutrašnje površine ili u šupljine poput nazalne, rektalne, vaginalne ili bukalne šupljine, parodontalni džep ili šupljine nastale nakon vađenja prirodne ili implantirane strukture ili pre ugradnje implanta (npr. zgloba, stenta, kozmetičkog implanta, zuba, plombe zuba ili drugog implanta).

[0029] S obzirom na to da su ključna lekovita svojstva opioida analgezija i upotreba u detoksikaciji i/ili održavanju zavisnosti od opioida, formulacije će obično biti za sistemsku apsorpciju, mada opioidi mogu pružiti lokalno ublažavanje bola i oni su dodatno od značaja za suzbijanje kašlja (posebno kodein i hidrokodon), suzbijanje dijareje, anksioznost usled otežanog disanja (naročito oksimorfon) i antidepresivi (naročito buprenorfin). Za njih se mogu koristiti odgovarajući postupci primene, kao što su bioadhezivni gelovi za ublažavanje bola za topikalni bol, ili neapsorbovani oralni preparati za suzbijanje dijareje.

[0030] Kako se ovde koristi, izraz „smeša sa niskom viskoznosti“ koristi se da označi smešu koja se može lako primeniti pacijentu, i naročito lako uz pomoć standardnog rasporeda šprica i igle. To može biti naznačeno, na primer, sposobnošću da se ručni pritisak dozira iz šprica za jednokratnu upotrebu od 1 ml kroz iglu dimenzija 23 (22 AVG/prečnika 0,635 mm). U daljem poželjnom otelotvorenju, smeša niske viskoznosti treba da bude smeša koja može da prođe kroz standardnu sterilnu filtracionu membranu kao što je filter za špric od 0,22 µm. U drugim poželjnim otelotvorenjima, slična funkcionalna definicija pogodne viskoznosti može se definisati kao viskoznost pred-formulacije koja se može prskati pomoću pumpe za kompresiju ili uređaja za prskanje pod pritiskom koristeći konvencionalnu opremu za prskanje. Tipičan raspon pogodnih viskoznosti bio bi, na primer, 0,1 do 5000 mPas, poželjno 1 do 1000 mPas na 20°C (npr.10 do 1000 mPas ili 50 do 1000 mPas na 20°C).

[0031] Primećeno je da se dodavanjem malih količina rastvarača niske viskoznosti, kako je ovde naznačeno, može pružiti vrlo značajna promena viskoznosti, posebno za lipidne formulacije (kao što je ovde opisano). Kao što je na primer prikazano u Primeru 11, na primer, dodavanje samo 5% rastvarača (u slučaju Primera 11, etanola) može smanjiti viskoznost lipidne smeše za nekoliko redova veličine. Dodavanje 10% rastvarača izazvaće još veći efekat. Kako bi se postigao ovaj nelinearni, sinergijski efekat, pri snižavanju viskoznosti važno je da se koristi rastvarač odgovarajuće niske viskoznosti i odgovarajućeg polariteta. Takvi rastvarači uključuju one opisane ovde u nastavku.

[0032] Naročito poželjni primeri smeša niske viskoznosti su molekularni rastvori (kako formulacija prekursora polimernog depoa, tako i lipidnih formulacija prekursor), suspenzije mikrokuglica (polimerne matrice) i/ili izotropne faze kao što su L2i/ili L3faze (lipidnih formulacija prekursor). Kao što je gore opisano, L3je ne-lamelarna faza međusobno povezanih ploča koji imaju određenu faznu strukturu, ali joj nedostaje dugoročni red tečne kristalne faze. Za razliku od tečnih kristalnih faza, koje su uglavnom vrlo viskozne, L3faze su niže viskoznosti. Očigledno, takođe su pogodne smeše L3fazne i molekularnog rastvora i/ili čestica L3faze suspendovanih u teškom molekularnom rastvoru jedne ili više komponenti. L2faza je takozvana „reverzna micelarna“ faza ili mikroemulzija. Najpoželjnije smeše niske viskoznosti su molekularni rastvori, L3faze i njihove smeše. L2faze su manje poželjne, osim u slučaju nabreklih L2faza, kako je ovde opisano.

[0033] Predmetni pronalazak pruža pred-formulaciju koja sadrži komponente a, b i najmanje jedan opioidno bioaktivan agens prema patentnom zahtevu 1. Komponenta a) matrice sa kontrolisanim oslobađanjem sadrži lipidnu formulaciju sa kontrolisanim otpuštanjem. Takva formulacija sadrži:

i) najmanje jedan neutralni dijacil lipid i/ili tokoferol; i

ii) najmanje jedan fosfolipid;

[0034] Jedna od značajnih prednosti lipidnih formulacija prekursora prema pronalasku je ta što komponente i) i ii) mogu biti formulisane u širokom rasponu proporcija. Konkretno, moguće je pripremiti i koristiti pred-formulacije predmetnog pronalaska koje imaju mnogo veći udeo fosfolipida u neutralnom, dijacil-lipidu i/ili tokoferolu nego što je to ranije bilo moguće bez rizika odvajanja faza i/ili neprihvatljivo visokih viskoznosti u pred-formulaciji. Težinski odnosi komponenti i): ii) mogu prema tome biti od 90:10 do 20:80 i još poželjnije od 85:15 do 30:70. Izuzetno pogodan raspon je i): ii) u odnosu 40:60 do 80:20, posebno oko 50:50, npr.45:55 do 60:40. U jednom poželjnom otelotvorenju pronalaska, veći je udeo komponente ii) od komponente i). Odnosno, odnos težine i): ii) je ispod 50:50, npr.35:65 do 20:80. U alternativnom i veoma vrednom otelotvorenju, može postojati jednaka ili veća količina komponente i) u poređenju sa komponentom ii). U takvom otelotvorenju može postojati, na primer, težinski odnos komponenti i) do ii) od 50:50 do 80:20. Odnos od 50:50 do 70:30 takođe može biti pogodan.

[0035] U skladu sa gore navedenim, količina komponente i) u formulacijama prekursorima može biti, na primer, 12% do 40% ili 12% do 30% težine ukupne formulacije. U jednom aspektu, apsolutna količina komponente i) po težini nije manja od količine komponente ii).

[0036] Slično tome, količina komponente ii) u formulacijama prekursorima može biti, na primer, 10% do 40% ili 10% do 30% težine ukupne formulacije.

[0037] 20 do 40% težine bar jednog organskog rastvarača koji sadrži kiseonik, koji sadrži amid ili sulfoksid (komponenta b), u pred-formulacijama pronalaska biće najmanje dovoljno da se pruži smeša niske viskoznosti (npr. molekularni rastvor, pogledati iznad) komponenti a, b i aktivnog buprenorfina, i lako će se odrediti za bilo koju određenu kombinaciju komponenti

1

standardnim postupcima. Fazno ponašanje lipidnih formulacija može se analizirati tehnikama kao što su vizuelno posmatranje u kombinaciji sa polarizovanom svetlosnom mikroskopijom, nuklearnom magnetnom rezonancom, rendgenskom ili neutronskom difrakcijom i krioprenosnom elektronskom mikroskopijom (krio-TEM) u potrazi za rastvorima, L2ili L3fazama, ili fazama tečnog kristala. Viskoznost se može meriti direktno standardnim načinima. Kao što je gore opisano, odgovarajuća praktična viskoznost je ona koja se efikasno može primeniti špricem i naročito sterilno filtrirati. Ovo će se lako proceniti kako je ovde naznačeno.

[0038] Ključna karakteristika predmetnog pronalaska je mogućnost da se uključi viši nivo aktivnog agensa buprenorfina (e, g, buprenorfin ili njegova so) nego što je ranije primećeno. Predmetni pronalazači su primetili da je sposobnost smeše sa niskom viskoznosti da sadrži aktivan agens buprenorfina u velikoj meri poboljšana uključivanjem najmanje jednog amidnog rastvarača u komponentu b). Shodno tome, komponenta b) poželjno sadrži najmanje jedan amid. Kao poređenje, na primer, lipidna formulacija pripremljena sa etanolom kao komponentom b) može tipično rastvoriti do 9% aktivnog agensa buprenorfina. Kada se koristi amidni rastvarač kao što je NMP, to se može povećati na 35% ili više, i zadržati vredan profil oslobađanja. Naročito poželjna amidna jedinjenja koja mogu biti sadržana u komponenti b) uključuju N-metil-2-pirolidon (NMP) dimetil formamid (DMF) i dimetil acetamid (DMA). NMP je najpoželjniji.

[0039] Težina komponente rastvarača b ugrađene u formulaciju prekursora zavisiće presudno od vrste formulacije a) sa produženim oslobađanjem koja se koristi. Na primer, polimerna formulacija sa produženim oslobađanjem u rastvoru može zahtevati da rastvarač bude prisutan sa 40 do 70% težine, Kako bi se pružile dovoljno niska viskoznost i puna solubilizacija.

Suprotno tome, nivo rastvarača koji se obično koristi za formulaciju sa kontrolisanim oslobađanjem na bazi lipida, obično bi bio oko 0,5 do 50% ukupne težine formulacije prekursora. Za sastave sa visokim opterećenjem predmetnog pronalaska, ovaj udeo je (posebno za depoe za injekcije) 20 do 40% i još poželjnije 20 do 38% ili 25 do 35% težine. Veoma pogodan raspon je oko 30%. Prema tome, generalno, nivo rastvarača prema patentnom zahtevu 1 je odgovarajući i pogodni rasponi za svako otelotvorenje biće jasni stručnjacima u oblasti. U jednom otelotvorenju, pružena je formulacija prekursora i odgovarajući depo i postupak u kojima je period primene jedna doza svakog meseca, i sadržaj rastvarača 30% ± 10%.

[0040] Komponenta „i)“ kao što je ovde naznačeno je neutralna lipidna komponenta koja sadrži polarnu grupu „glave“ i takođe nepolarne „repne“ grupe. Generalno, delovi glave i repa lipida biće povezani estarskim delom, ali ovo vezivanje može biti pomoću ugljenik-ugljenik veze. Poželjne polarne grupe glava su nejonske i uključuju poliole kao što su glicerol, diglicerol i ostaci šećera (kao što su ostaci zasnovani na inozitolu i glukozilu); i estri poliola, kao što su acetatni ili sukcinatni estri. Poželjne polarne grupe su glicerol i diglicerol, posebno glicerol.

[0041] Dijacil gliceroli komponente i) sadržaće glicerol i dva acil lanca kako je ovde naznačeno. Poželjni aspekti kao što su ovde navedeni primenjivaće se u skladu sa tim.

[0042] U jednom poželjnom aspektu, komponenta i) je dijacil lipid po tome što ima dve nepolarne „repne“ grupe. Ovo je generalno poželjno za upotrebu mono-acil („lizo“) lipida, jer se tipično slabije podnose in vivo. Dve nepolarne grupe mogu imati isti ili različit broj atoma ugljenika, i svaka može nezavisno biti zasićena ili nezasićena. Primeri nepolarnih grupa uključuju C6-C32alkil i alkenil grupe, koje su tipično prisutne kao estri karboksilnih kiselina dugog lanca. Oni se često opisuju pozivanjem na broj atoma ugljenika i broj nezasićenja u lancu ugljenika. Dakle, CX:Z ukazuje na lanac ugljovodonika koji ima X atoma ugljenika i Z nezasićenja. Primeri naročito uključuju kaproil (C6:0), kapriloil (C8:0), kapril (C10:0), lauroil (C12:0), miristoil (C14:0), palmitoil (C16:0), fitanoli (C16:0), palmitoleoil (C16:1), stearoil (C18:0), oleoil (C18:1), elaidoil (C18:1), linoleoil (C18:2), linolenoil (C18:3), arahidonoil (C20:4) , behenoil (C22:0) i lignoceroil (C24:9) grupe. Tako su tipični nepolarni lanci zasnovani na masnim kiselinama prirodnih estarskih lipida, uključujući kaproinsku, kaprilnu, kaprinsku, laurinsku, miristinsku, palmitinsku, fitinsku, palmitolnu, stearinsku, oleinsku, elaidinsku, linolnu, linolensku, arahidonsku, behenslu ili lignocerinsku kiselinu ili odgovarajuće alkohole. Poželjni nepolarni lanci su palmitinska, stearinska, oleinska i linolna kiselina, posebno oleinska kiselina. U jednom poželjnom otelotvorenju, komponenta i) sadrži komponente sa C16 do C18 alkil grupama, posebno takve grupe koje nemaju nezasićenje ili imaju jedno ili dva nezasićenja. Konkretno, komponenta i) može sadržati najmanje 50% komponenti koje imaju takve alkilne grupe.

[0043] Dijacil-lipid, kada se koristi kao cela komponenta (i) ili kao njen deo, može biti sintetički ili može biti dobijen iz prečišćenih i/ili hemijski modifikovanih prirodnih izvora kao što su biljna ulja. Smeše bilo kog broja dijacilnih lipida mogu se koristiti kao komponenta i). Najpoželjnije je da ova komponenta uključuje barem deo dijacil glicerola (DAG), posebno glicerol dioleata (GDO). U jednom željenom otelotvorenju, komponenta i) sastoji se od DAG. To mogu biti jedan DAG ili mešavina više DAG. Primer koji je veoma poželjan je DAG koji sadrži najmanje 50%, poželjno najmanje 80% i čak sadrži suštinski 100% GDO.

[0044] Alternativna ili dodatna visoko poželjna klasa jedinjenja za upotrebu kao cela komponenta i) ili njen deo su tokoferoli. Kako se ovde koristi, izraz „tokoferol“ se koristi da označi nejonski lipidni tokoferol, često poznat kao vitamin E, i/ili bilo koje odgovarajuće soli i/ili njihove analoge. Prikladni analozi biće oni koji pružaju fazno ponašanje, nedostatak toksičnosti i promenu faze nakon izlaganja vodenim tečnostima, što karakteriše sastave predmetnog pronalaska. Takvi analozi uglavnom neće formirati tečne kristalno fazne strukture kao čisto jedinjenje u vodi. Najpoželjniji od tokoferola je sam tokoferol, koji ima donju strukturu. Očigledno, naročito tamo gde se prečišćava iz prirodnog izvora, može postojati mali udeo „zagađivača“ koji nije tokoferol, ali to neće biti dovoljno za promenu povoljnog faznog ponašanja ili nedostatka toksičnosti. Tipično, tokoferol će sadržati ne više od 10% netokoferol-analognih jedinjenja, poželjno ne više od 5%, i najpoželjnije više od 2% težine.

[0045] U jednom otelotvorenju pronalaska, komponenta i) se suštinski sastoji od tokoferola, posebno tokoferola kako je prikazano iznad.

Poželjna kombinacija sastojaka za komponentu i) je smeša najmanje jednog DAG (npr.

Najmanje jednog C16 do C18 DAG, kao što je GDO) sa najmanje jednim tokoferolom. Takve smeše uključuju 2:98 do 98:2 odnos težine tokoferol:GDO, npr.10: 90 do 90:10 tokoferol:GDO i posebno 20:80 do 80:20 ovih jedinjenja. Slične smeše tokoferola sa drugim DAG su takođe pogodne.

[0046] Komponenta „ii)“ u lipidnim otelotvorenjima predmetnog pronalaska je najmanje jedan fosfolipid. Kao i kod komponente i), i ova komponenta sadrži polarnu grupu glave i najmanje jednu nepolarnu repnu grupu. Razlika između komponenti i) i ii) leži uglavnom u polarnoj grupi. Tako se nepolarni delovi mogu prikladno dobiti iz masnih kiselina ili odgovarajućih alkohola koji su gore razmatrani za komponentu i). Naročito su C16 do C18

1

acil grupe sa nula, jednim ili dva nezasićenja veoma pogodne kao delovi koji čine nepolarnu grupu jedinjenja komponente ii). Tipično će biti da fosfolipid sadrži dve nepolarne grupe, mada jedan ili više sastojaka ove komponente mogu imati jedan nepolarni deo. Tamo gde je prisutno više od jedne nepolarne grupe, one mogu biti iste ili različite.

[0047] Poželjne fosfolipidne polarne „glava“ grupe uključuju fosfatidilholin (PC), fosfatidiletanolamin (PE), fosfatidilserin (PS) i fosfatidilinozitol (PI). PC i PE su poželjni lipidi, pojedinačno i kao smeša. U jednom otelotvorenju, komponenta b) može sadržati najmanje 70% PC, PE ili njihove smeše. Najpoželjniji je fosfatidilholin (PC). U poželjnom otelotvorenju, komponenta ii) tako sadrži najmanje 50% PC, poželjno najmanje 70% PC i najpoželjnije najmanje 80% PC. Komponenta ii) se u osnovi može sastojati od PC.

[0048] Fosfolipidni deo, čak i pogodniji od bilo kog dela dijacilnog lipida, može se dobiti iz prirodnog izvora. Pogodni izvori fosfolipida uključuju jaja, srce (npr. goveđe), mozak, jetru (npr. goveđi) i biljne izvore, uključujući soju. Takvi izvori mogu pružiti jedan ili više sastojaka komponente ii), koji može sadržati bilo koju smešu fosfolipida.

[0049] S obzirom na to da se pred-formulacije pronalaska primenjuju pacijentu za kontrolisano oslobađanje aktivnog agensa, poželjno je da su komponente i) i ii), kao i bilo koja alternativna matrica sa kontrolisanim oslobađanjem, biokompatibilne. S tim u vezi, poželjnije je koristiti, na primer, dijacilne lipide i fosfolipide umesto mono-acil (lizo) jedinjenja. Značajan izuzetak od ovoga je tokoferol, kao što je gore opisano. Iako ima samo jedan alkilni lanac, ovo u konvencionalnom smislu nije „lizo“ lipid. Priroda tokoferola kao dobro podnošljivog esencijalnog vitamina očigledno ga čini izuzetno pogodnim za biokompatibilnost.

[0050] Pored toga, najpoželjnije je da se lipidi i fosfolipidi komponenti i) i ii) prirodno javljaju (bez obzira da li potiču iz prirodnog izvora ili su sintetičkog porekla). Lipidi koji se javljaju u prirodi imaju tendenciju da izazovu manji broj upala i reakcija tela pacijenta. Ne samo da je ovo pogodnije za pacijenta, već može povećati vreme zadržavanja rezultujućeg depo sastava, posebno za parenteralne depoe, jer se na mesto primene regrutuje manje aktivnosti imunog sistema. U određenim slučajevima, međutim, može biti poželjno da se deo lipida koji se ne javlja u prirodi uključi u komponente i) i/ili ii). To može biti, na primer, „eterski lipid“ u kome su grupe glave i repa povezane etarskom vezom, a ne estrom. Takvi lipidi koji se ne javljaju u prirodi mogu se koristiti, na primer, da promene brzinu razgradnje rezultujućeg depo sastava tako što imaju veću ili manju rastvorljivost ili osetljivost na mehanizme raspadanja prisutne na mestu oslobađanja aktivnog agensa. Iako sve proporcije spadaju u opseg predmetnog pronalaska, generalno, najmanje 50% svake od komponente i) i ii) biće prirodni lipidi. Poželjno je da to bude najmanje 75%, a može biti i do suštinski 100%.

[0051] Dve posebno poželjne kombinacije komponenti i) i ii) su GDO sa PC i tokoferol sa PC, posebno u rasponu 10-30% težine GDO/tokoferola, 5-25% težine PC i 20-40% rastvarača (posebno koji sadrži NMP). Sastav od 15-25% GDO, 10-25% PC, sa 20-35%, poželjno 25-32% rastvarača (npr. NMP i opciono najmanje jedan od etanola, benzil alkohola, propilen glikola, benzil benzoata, dimetilsulfoksida itd.) i 31 do 40% bar jednog opioidnog aktivnog agensa je posebno efikasan. Odnos PC/GDO: ~0,25-1,5, poželjno 0,6-1,2 je poželjan u mnogim slučajevima (uključujući i druga otelotvorenja navedena ovde).

[0052] Pored amfifilnih komponenti i) i ii), formulacije na bazi lipida prema pronalasku mogu takođe sadržati dodatne amfifilne komponente na relativno niskim nivoima. U jednom otelotvorenju pronalaska, pred-formulacija sadrži do 10% (težne komponente i) i ii)) naelektrisanog amfifila, naročito anjonskog amfifila kao što je masna kiselina. Poželjne masne kiseline za ove svrhe uključuju kaproinsku, kaprilnu, kaprinsku, laurinsku, miristinsku, palmitinsku, fitinsku, palmitolnu, stearinsku, oleinsku, elaidinsku, linolnu, linolensku, arahidonsku, behensku ili lignocerinsknu kiselinu ili odgovarajuće alkohole. Poželjne masne kiseline su palmitinska, stearinska, oleinska i linolna kiselina, posebno oleinska kiselina. Formulacije pronalaska koje sadrže dijacilne lipide mogu takođe sadržati do 10% opcionog triacil glicerola, kao što je ovde opisano.

[0053] Komponenta „b“ pred-formulacija pronalaska je organski rastvarač koji sadrži kiseonik i sadrži najmanje jedan od amida ili sulfoksida. Pošto je pred-formulacija služi za generisanje depo sastava nakon primene (npr. in vivo), nakon dodira sa vodenom tečnošću, poželjno je da ovaj rastvarač bude podnošljiv za pacijenta i da može da se meša sa vodenom tečnošću i/ili se širi ili rastvara iz pred-formulacije u vodenu tečnost. Stoga su poželjni rastvarači koji imaju najmanje umerenu rastvorljivost u vodi.

[0054] Rastvarači pogodni za upotrebu kao komponenta b) uključuju najmanje jedan rastvarač izabran između amida (uključujući laktame) i sulfoksida. Pogodni amidi i sulfoksidi uključuju dimetilacetamid (DMA), n-metil pirolidon (NMP), 2-pirolidon i dimetilsulfoksid (DMSO).

1

Veruje se da je priroda velikog opterećenja formulacija prekursora omogućena ili poboljšana prisustvom bar jednog amidnog rastvarača. NMP je veoma poželjno rastvarač za upotrebu u kombinaciji sa buprenorfinom. U jednom otelotvorenju, komponenta b) stoga sadrži NMP i može sadržati najmanje 50% ili najmanje 70% NMP. Komponenta b) može se sastojati suštinski od (npr.> 95%) ili se sastojati od NMP. NMP i etanol su naredna poželjna kombinacija i komponenta b) može sadržati ili se sastojati od smeše NMP i etanola.

[0055] S obzirom da se pred-formulacije primenjuju živom pacijentu, neophodno je da je komponenta rastvarača b) dovoljno biokompatibilna. Stepen ove biokompatibilnosti zavisiće od postupka primene i ubrizgane količine. Dalje, s obzirom da komponenta b) može biti bilo koja smeša rastvarača prema patentnom zahtevu 1, očigledno može biti prisutna određena količina rastvarača koja u velikim količinama ne bi bila prihvatljiva. Generalno, međutim, komponenta b) koja formira rastvarač ili smešu ne sme da izazove neprihvatljive reakcije pacijenta nakon primene. Generalno, takvi rastvarači će biti ugljovodonici ili poželjno ugljovodonici koji sadrže kiseonik, oba opciono sa drugim supstituentima kao što su grupe koje sadrže azot. Poželjno je da malo ili nijedna komponenta b) sadrže halogenom supstituisane ugljovodonike, jer oni imaju manju biokompatibilnost. Tamo gde je neophodan deo halogeniranog rastvarača, kao što su dihlorometan ili hloroform, ovaj udeo će se uglavnom minimizovati. Tamo gde depo sastav treba da se formira neparenteralno, očigledno se može koristiti veći raspon rastvarača nego tamo gde depo treba da bude parenteralan.

[0056] Komponenta b) kako se ovde koristi može biti pojedinačni rastvarač ili smeša pogodnih rastvarača, ali će uglavnom biti niske viskoznosti. Ovo je važno, jer je jedan od ključnih aspekata predmetnog pronalaska da pruži pred-formulacije niske viskoznosti, i jedna od primarnih uloga pogodnog rastvarača je smanjenje te viskoznosti. Ovo smanjenje predstavlja kombinaciju efekta niže viskoznosti rastvarača i efekta molekularnih interakcija između rastvarača i formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, kao što je polimerni ili lipidni sastav. Jedno zapažanje predmetnih pronalazača je da ovde opisani rastvarači niske viskoznosti koji sadrže kiseonik imaju izuzetno povoljne i neočekivane molekularne interakcije sa lipidnim delovima smeše, pružajući tako nelinearno smanjenje viskoznosti uz dodavanje male zapremine rastvarača.

[0057] Viskoznost komponente rastvarača b) „niske viskoznosti“ (pojedinačnog rastvarača ili smeše) obično ne bi trebalo da bude veća od 18 mPas na 20°C. Ovo je poželjno ne više od 15

1

mPas, još poželjnije ne više od 10 mPas i najpoželjnije ne više od 7 mPas na 20°C.

[0058] Komponenta rastvarača b) će se uglavnom delimično izgubiti nakon in vivo formiranja depo sastava, ili razblažiti apsorpcijom vode iz okolnog vazduha i/ili tkiva. Stoga je poželjno da komponenta b) bude bar do neke mere mešljiva i/ili disperzivna sa vodom, i barem treba da ne odbija vodu u meri u kojoj je sprečena apsorpcija vode. U tom pogledu takođe su poželjni rastvarači koji sadrže kiseonik sa relativno malim brojem atoma ugljenika (na primer do 10 ugljenika, poželjno do 8 ugljenika). Očigledno, tamo gde je prisutno više kiseonika, rastvarač će težiti da ostane rastvorljiv u vodi sa većim brojem atoma ugljenika. Odnos ugljenika i heteroatoma (npr. N, O, poželjno kiseonik) će stoga često biti oko 1:1 do 6:1, poželjno 2:1 do 4:1. Tamo gde se koristi rastvarač sa odnosom van jednog od ovih poželjnih raspona, onda to poželjno neće biti više od 75%, poželjno ne više od 50%, u kombinaciji sa poželjnim rastvaračem (kao što je etanol). Ovo se može koristiti, na primer za smanjenje brzine isparavanja rastvarača iz pred-formulacije kako bi se kontrolisala brzina formiranja tečnog kristalnog depoa.

[0059] Pred-formulacije predmetnog pronalaska obično ne sadrže značajne količine vode. S obzirom na to da je suštinski nemoguće ukloniti svaki trag vode iz lipidnog sastava, ovo treba uzeti kao pokazatelj da postoji samo takav minimalni trag vode koji se ne može lako ukloniti. Takva količina će generalno biti manja od 1% težine, Poželjno manje od 0,5% težine predformulacije. U jednom poželjnom aspektu, pred-formulacije pronalaska ne sadrže glicerol, etilen glikol ili propilen glikol i sadrže samo trag vode, kao što je upravo opisano.

[0060] Međutim, postoji određeno otelotvorenje predmetnog pronalaska u kom se mogu tolerisati veće proporcije vode. Ovde je voda prisutna kao deo komponente rastvarača u kombinaciji sa dodatnom komponentom b koja je mešljiva sa vodom (pojedinačni rastvarač ili smeša). U ovom otelotvorenju, može biti prisutno do 15% težine vode, pod uslovom da je prisutno i najmanje 3% težine, poželjno najmanje 5% i još poželjnije najmanje 7% težine komponente b, tako da je komponenta b mešljiva sa vodom,i tako da rezultujuća predformulacija ostaje ne-viskozna, i tako ne formira tečnu kristalnu fazu. Generalno će biti veći udeo težine komponente b) od težine vode koja je uključena u pred-formulaciju.

Najprikladniji rastvarači za upotrebu sa vodom u ovom aspektu pronalaska uključuju etanol, izopropil alkohol i NMP.

1

[0061] Ključni aspekt predmetnog pronalaska je da se velika opterećenja BUP mogu koristiti za smanjenje zapremine injekcije neophodne za određenu dozu buprenorfina (BUP). U jednom otelotvorenju, sastavi predmetnog pronalaska tako sadrže najmanje 140 mg/ml (npr.

140 do 500 mg/ml) buprenorfina, poželjno najmanje 200 mg/ml i još poželjnije najmanje 300 mg/ml. Nivo opterećenja od najmanje 340 mg/ml je moguć i koristan u smanjenju zapremine injekcije.

[0062] Pred-formulacije predmetnog pronalaska sadrže jedan ili više bioaktivnih agenasa buprenorfina (ovde opisanih kao „bioaktivni agensi", „opioidni aktivni agensi“ ili jednostavno „aktivni agensi“). Aktivni agensi mogu biti bilo koji odgovarajući biopodnošljivi oblik bilo kog jedinjenja buprenorfina koji ima efekat (npr. agonizam i/ili antagonizam) na jedan ili više opioidnih receptora. Slobodna baza buprenorfina je najpoželjnije aktivan agens buprenorfina, i gde su ovde naznačeni procenti težine, to je u smislu ekvivalentne količine slobodne baze buprenorfina, ukoliko nije drugačije naznačeno. Mogu se koristiti pogodne soli, uključujući njihove smeše, i te soli mogu biti bilo koja biokompatibilna so. Pogodne soli uključuju acetat, citrat, pamoat ili halid (npr. hlorid ili bromid) soli, ili bilo koju od mnogih biokompatibilnih soli koje su poznate u struci.

Buprenorfin je opioid sa mešovitim svojstvima agonista-antagonista (takođe poznat kao delimični agonist) koji se koristi u tretmanu zavisnosti od opioida u velikom broju zemalja. Uprava za hranu i lekove (FDA) odobrila ga je za tretman zavisnosti od opioida u Sjedinjenim Državama, i kliničke studije su pokazale da je buprenorfin efikasan u smanjenju opioidno pozitivnih urina i zadržavanju pacijenata u ambulantnom tretmanu zbog zavisnosti od opioida. kao i pri detoksikaciji onih koji zloupotrebljavaju opioide.

[0063] Buprenorfin ima jedinstveni farmakološki profil sa nekoliko potencijalnih snaga u odnosu na druge tretmane opioidima:

1. Gornja granica njegove agonističke aktivnosti, koja može smanjiti odgovornost za zlostavljanje i doprineti superiornom sigurnosnom profilu.

2. Umanjenje fizioloških i subjektivnih efekata što verovatno doprinosi suzbijanju samostalnog uzimanja opioida.

3. Spora disocijacija receptora koja pruža produženo trajanje.

[0064] Važno je da je tretman buprenorfinom povezan sa sindromom povlačenja relativno niskog intenziteta nakon prekida, što ga čini posebno obećavajućim za tretmane detoksikacije.

1

[0065] Buprenorfin je trenutno dostupan u sublingvalnim oblicima za doziranje, koji zahtevaju doziranje svaka 1-2 dana ili u klinici, ili sa lekovima „za uzimanje kod kuće“. Zbog mogućnosti zloupotrebe opioida, međutim, „uzimanje kod kuće“ bilo kog opioida stvara potencijalne logističke i zakonodavne probleme. Ovo je problematičnije usled niske bioraspoloživosti postojećih sublingvalnih formulacija, što znači da je doza koja se „uzima kod kuće“ potencijalno prilično značajna.

[0066] Depo formulacija predmetnog pronalaska nudi nekoliko prednosti koje se koriste za tretman zavisnosti od opioida, uključujući brzi početak i relativno stabilne nivoe buprenorfina tokom vremena, suzbijajući tako simptome odvikavanja i blokirajući efekte egzogeno primenjenih opioida tokom nekoliko nedelja. Sporo raspadanje i uklanjanje depo buprenorfina takođe mogu pružiti postepenu detoksikaciju opioida sa minimalnim sindromom povlačenja. Stoga depo buprenorfina može ponuditi obećavajući pristup za pružanje efikasnog tretmana održavanja opioida ili detoksikacije. Dalje, depo formulacija bi trebala da umanji opterećenja na pacijenta zbog poštovanja režima, jer bi zahtevala ređi režim doziranja, smanjujući tako i učestalost poseta klinici, i potrebnu kliničku podršku. Konačno, depo buprenorfin treba da smanji rizik od zloupotrebe i preusmeravanja lekova uklanjanjem ili smanjenjem potrebe za lekovima za uzimanje kod kuće.

[0067] U jednom otelotvorenju predmetnog pronalaska, bioraspoloživost buprenorfina izmerena od nula do poslednjeg merenja i ekstrapolirana u beskonačnost za jednu dozu, ili između dve uzastopne doze u stabilnom stanju, kao površina ispod krive koncentracije ljudske plazme u odnosu na vreme nije manje od 3 sata * ng/mL po mg, poželjno nije manja od 5 sati * ng/ml po mg primenjenog buprenorfina, poželjno nije manja od 7 i još poželjnije nije manja od 10 h ng/ml po mg primenjenog buprenorfina. Ovo se poredi sa manje od 3 sata ng/ml po mg primenjenim u trenutnim sublingvalnim formulacijama.

[0068] Trenutne sublingvalne formulacije uključuju Subutex® i Suboxone®. Obe su sublingvalne tablete koje je odobrila FDA za tretman zavisnosti od opioida. Subutex sadrži samo buprenorfin hidrohlorid kao aktivan agens. Ova formulacija je razvijena kao početni proizvod. Drugi lek, Suboxone takođe sadrži nalokson za zaštitu od zloupotrebe. Subutex se obično primenjuje tokom prvih nekoliko dana tretmana, dok se Suboxone koristi tokom faze održavanja tretmana. Oba ova proizvoda sadrže relativno veliku dozu buprenorfina zbog svoje relativno niske bioraspoloživosti. Dakle, postoji rizik od preusmeravanja ovih proizvoda,

1

posebno jer su oni često propisani za samostalnu primenu. Ovi proizvodi koje je odobrila FDA su: Subutex (gorki sublingvalni, bez aktivnih aditiva; u dozama od 2 mg i 8 mg) i Suboxone (sublingvalni sa ukusom limuna-limete, jedan deo naloksona na svaka četiri dela buprenorfina; tableta u obliku heksagona u 2 mg i 8 mg doziranja). Postojeći Suboxone proizvod je takođe dostupan u klinički zamenljivoj formulaciji „sublingvalnog filma“. Ovaj proizvod filma ostaje proizvod za doziranje jednom dnevno, iako proizvodi nešto veći Cmax od sublingvalne tablete, profil plazme i bioraspoloživost su vrlo slični tableti. Proizvod filma je prema tome dostupan u istim dozama od 8 mg i 2 mg kao i sublingvalne tablete.

[0069] Formulacije prekursori i svi odgovarajući aspekti predmetnog pronalaska mogu se formulisati sa buprenorfinom kao jedinim aktivnim agensm. Međutim, u jednom otelotvorenju, različite formulacije pronalaska mogu se pripremiti kao kombinovani lekovi (npr. sa drugim opioidnim agonistima i/ili antagonistima). Na primer, nalokson se može formulisati sa buprenorfinom (npr. Između 1:1 i 10:1 buprenorfin:nalokson prema težini). Ostali opioidi mogu se na sličan način formulisati sa aktivnim agensom buprenorfina predmetnog pronalaska. Ovo će se posebno primeniti na formulacije prekursore namenjene za kontrolu bola, na primer analgezijom.

[0070] Naredni ključni aspekt predmetnog pronalaska je relativno nizak Cmax (vršna koncentracija u plazmi) u poređenju sa primenjenom dozom i periodom tokom kog je lek efikasan. Može se videti, na primer, na Slikama 4a i 4b da primena 16 mg buprenorfina kao Subutex daje koncentraciju Cmax od 6 ng/ml, ali se čisti na oko 0,5 ng/ml za manje od 24 sata. U poređenju sa tim, doza od 15 mg koja se primenjuje kao formulacija prema predmetnom pronalasku dostiže maksimum sa Cmax od oko 3,5 i ostaje na oko 0,9 ng/mL tokom 7 dana nakon primene.

[0071] Prema tome, u daljem poželjnom aspektu, sastavi predmetnog pronalaska pružaju Cmax (maksimalnu koncentraciju) u krvnoj plazmi čoveka nakon jednokratne primene ne više od 0,3 ng/ml po mg primenjenog buprenorfina. To poželjno neće biti više od 0,22 ng/mL po mg primenjenog buprenorfina i još poželjnije ne više od 0,17 ng/mL po primenom mg. U poređenju se može pogledati da Subutex daje maksimalnu koncentraciju od najmanje oko 0,4 ng/ml po mg primenjenog buprenorfina.

[0072] Dalja prednost sastava predmetnog pronalaska je linearnost AUC doze koju doživljava pacijent u poređenju sa primenjenom dozom buprenorfina. To se može videti sa Slike 6 i

2

omogućava lekaru da direktno kontroliše doživljavanu dozu kontrolom primenjene doze u linearnom odnosu. Dalje se može videti da se primećuje da Cmax linearno varira sa primenjenom dozom, što opet omogućava medicinskom profesionalcu da kontroliše koncentraciju koju doživljava pacijent (Slika 5). Ovaj linearni ili suštinski linearni odnos AUC prema injektiranoj dozi takođe se naziva „proporcionalnost doze“.

[0073] Sastavi pronalaska omogućavaju produženo trajanje oslobađanja buprenorfina, npr., Kao što je prikazano na Slici 4a. Prema tome, koncentracija polu-života u plazmi koju doživljava pacijent nakon Cmax može biti veća od 1 dana, poželjno veća od 2 dana, i najpoželjnije veća od 3 dana.

[0074] Zbog relativno niskog Cmax i dugačkog polu-života prekursor buprenorfin depo formulacija prekursora predmetnog pronalaska, promena koncentracije u plazmi tokom ciklusa primene (kada se postigne stabilno stanje) biće manje izražena (i očigledno manje iznenadna) nego što to doživljava pacijent koji uzima proizvod za dnevnu primenu. Na primer, varijacija u stacionarnom stanju između Cmax (najviša koncentracija u plazmi tokom ciklusa primene) i Cmin (najniža koncentracija u plazmi tokom ciklusa primene u stanju ravnoteže (takođe nazvano Ctrough)) ne može biti veća od 20 puta. Stoga koncentracija Cmax u stanju ravnoteže može biti najviše 20 puta veća od koncentracije Cmin u plazmi, poželjno ne više od 15 puta, i poželjnije ne više od 10 puta. Najpoželjnije, odnos Cmax/Cmin neće biti veći od 6.

[0075] Dakle, varijacija između Cmin i Cmax u stanju ravnoteže primene proizvoda predmetnog pronalaska može biti u rasponu između 0,4 ng/ml i 10 ng/ml, po mogućnosti u rasponu od 0,5 ng/ml i do 8 ng/ml. Takav raspon je izuzetno pogodan za tretman zavisnosti od opioida ili za terapiju održavanja opioida.

[0076] Zbog veoma visoke bioraspoloživosti buprenorfina formulisanog u predformulacijama predmetnog pronalaska, prelazak pacijenta koji trenutno prima svakodnevni sublingvalni buprenorfin na primanje, na primer, mesečnih ili nedeljnih formulacija prema predmetnom pronalasku neće generalno zahtevati da doza biti znatno povećana. Na primer, pacijent može preći sa dnevnog sublingvalnog buprenorfina na nedeljnu formulaciju predmetnog pronalaska i primati 0,5 do 3 puta svoju prethodnu dnevnu dozu koja se primenjuje nedeljno. Poželjno je da nedeljna doza bude 0,5 do 2 puta veća od prethodne dnevne doze održavanja.

[0077] Količina bioaktivnog agensa koji će se formulisati sa pred-formulacijama predmetnog pronalaska zavisiće od funkcionalne doze i perioda tokom kog depo sastav formiran nakon primene treba da pruži produženo oslobađanje. Tipično, doza formulisana za određen agens biće manja od polovine ekvivalenta normalne dnevne doze pomnožene sa brojem dana u kojima formulacija treba da oslobodi. Poželjno je da to bude manje od jedne trećine, i poželjnije manje od jedne četvrtine ukupnih dnevnih doza primenjenih tom pacijentu. Tako, na primer, pacijent koji prima dnevnu sublingvalnu dozu od 8 mg buprenorfina može obično primiti oko 22,5 mg svakih sedam dana, kako je formulisano prema predmetnom pronalasku.

[0078] Predmetni pronalazači primetili su da koncentracija buprenorfina u krvnoj plazmi gde pacijent zahteva dozu „spašavanja“ buprenorfina korelira direktno sa dozom održavanja koju je pacijent primao pre prenosa u depo sastav. Ovo je grafički prikazano na Slici 10. Iz te slike se može videti da je „minimalno efikasan“ nivo u plazmi za terapiju održavanja opioidima varirao od oko 0,2 ng/ml do oko 1 ng/ml, kako je prethodna srednja doza održavanja za različite dozne grupe varirala od 7 do 17 mg/dan. Shodno tome, niža doza od oko 20-30 mg/mesec buprenorfina formulisana prema predmetnom pronalasku mogla bi biti prikladna za one koji uzimaju dnevnu dozu do 7 mg/dan, dok bi 50 do 100 mg/mesec moglo biti prikladno za one koji prelaze iz dnevne doze do 17 mg/dan.

[0079] S obzirom na to da će različiti pacijenti imati različitu toleranciju na opioide, važno je da medicinski stručnjak odabere odgovarajuću dozu koja će pružiti vršne i plato koncentracije prihvatljive za tog pacijenta.

[0080] Doze pogodne za primenu jednom nedeljno obično bi bile u rasponu od 3 do 40 mg buprenorfina (izračunato kao slobodna baza buprenorfina), poželjno od 5 do 30 mg nedeljno.

[0081] Doze pogodne za primenu jednom u dve nedelje obično bi bile u rasponu 6 do 60 mg buprenorfina (izračunato kao slobodna baza), poželjno od 10 do 50 mg na dve nedelje (tj. po primeni).

[0082] Doze pogodne za primenu jednom mesečno obično bi bile u rasponu od 10 do 200 mg buprenorfina (izračunato kao slobodna baza), poželjno od 10 do 180 mg mesečno (tj. po primeni). Za dozu supstitucije (održavanja) opioidima, preferira se 40-140 mg mesečno. Za dozu za ublažavanje bola bi odgovaralo 10 do 50 mg mesečno.

[0083] Za zavisnost od opioida i terapiju održavanja poioida, poželjna je doza koja pruža koncentraciju u krvnoj plazmi od najmanje 0,2 ng/ml (npr. najmanje 0,4 ili najmanje 0,8 ili najmanje 1,0 ng/ml).

[0084] Očigledno je da ovaj iznos treba da se prilagodi uzimajući u obzir faktore kao što su telesna težina, pol, i posebno tolerancija na opioide i trenutni režim tretmana. Tačan iznos pogodan za svaki pojedinačni slučaj lako će odrediti stručnjak.

[0085] Kao dalja prednost predmetnog pronalaska, ovde opisane formulacije pružaju vrlo stabilan ravnotežni nivo buprenorfina nakon što se napravi mali broj ciklusa redovne primene. Ovaj stabilni nivo omogućava odlično doziranje održavanja i izbegavanje simptoma povlačenja. Dalje, kada se pacijent stabilizuje, na primer, primanjem nedeljnih injekcija buprenorfin depoa, taj pacijent se može prebaciti na dvonedeljne formulacije, i vremenom na mesečne formulacije.

[0086] Dalje, pošto koncentracija buprenorfina u krvi opada sa polu-životom od 3-4 dana, ne dolazi do naglog pada koncentracije u plazmi, i to može pomoći u izbegavanju ili umanjenju simptoma odvikavanja ako pacijent odluči da odustane od održavanja opioida. Stoga, režim tretmana može uključivati prelazak sa dnevnih na nedeljne na dvonedeljne na mesečne formulacije. Tada se može izvršiti prelaz na niže doze, i sa vremenom vrlo spor silazak sa stabilne visoravni može omogućiti povlačenje opioidnog tretmana sa minimalnim simptomima povlačenja.

[0087] Jedna ključna prednost različitih formulacija predmetnog pronalaska je ta što omogućavaju uključivanje buprenorfina pri iznenađujuće velikim opterećenjima. To omogućava smanjenje zapremine injekcije, manje bola prilikom injekcije i na mestu injekcije, i samim tim i bolje pridržavanje pacijenta režimu. Prema tome, ukupan sadržaj ukupnog buprenorfina u formulacijama prekursorima predmetnog pronalaska biće u rasponu prema patentnom zahtevu 1. To može biti izabrano tako da bude u pogodnom rasponu za bilo koju određenu primenu i može biti, na primer, u rasponu 30 do 50%. U jednom posebno poželjnom otelotvorenju, veća opterećenja buprenorfina se koriste u kombinaciji sa upotrebom NMP kao

2

najmanje deo (npr. najmanje 50% komponente b)) komponente rastvarača. Prema tome, formulacije prekursori koje sadrže NMP mogu imati opterećenje buprenorfina veće od 30%, na primer 31% do 55%, 32% do 55% ili 35% do 50%.

[0088] Formulacije prekursori i svi odgovarajući aspekti predmetnog pronalaska uključuju matricu za oslobađanje lipida (kako je ovde opisano) i sadrže buprenorfin na nivou prema patentnom zahtevu 1 (npr.25 do 50%, npr.31 do 50% težine). Takvi sastavi obično sadrže NMP.

[0089] U ključnom aspektu, pred-formulacije predmetnog pronalaska će se generalno primenjivati parenteralno. Ova primena uglavnom neće biti intravaskularni postupak, već će biti poželjno supkutana, intrakavitarna ili intramuskularna. Tipično se primenjuje injekcijama, koje se ovde koristi za označavanje bilo kog postupka u kom se formulacija propušta kroz kožu, kao što je igla, kateter ili injektor bez igle.

[0090] Zapremine injekcija za formulacije prekursore predmetnog pronalaska mogu se smanjiti zbog jedinstveno visokog nivoa ugrađenog aktivnog agensa. Poželjno je da količina injekcije ne bude veća od 5 ml po primeni, poželjnije ne više od 2 ml, i najpoželjnije ne više od 1 ml. Prethodno napunjeni uređaji prema pronalasku će tako obično sadržati ove zapremine sastava. Prethodno napunjeni uređaji kao što su špricevi koji sadrže gotove formulacije prekursore (naročito koje sadrže lipidne matrice, ali takođe moguće i sa polimernim formulacijama predmetnog pronalaska) predmetnog pronalaska, tako čine njegov dalji aspekt.

[0091] Jedan izuzetno vredan aspekt predmetnog pronalaska odnosi se na upotrebu matrica sa kontrolisanim oslobađanjem lipida u formiranju formulacija prekursora i depo sastava prema pronalasku. Takve lipidne matrice su ovde opisane, i u dokumentima koji su ovde citirani.

[0092] Pred-formulacije na osnovu lipida predmetnog pronalaska pružaju ne-lamelarne tečne kristalne depo sastave nakon izlaganja vodenim tečnostima, posebno in vivo i u dodiru sa telesnim površinama. Kako se ovde koristi, izraz „ne-lamelarni“ koristi se za označavanje normalne ili reverzne tečne kristalne faze (kao što je kubna ili heksagonalna faza) ili L3faza ili bilo koja njihova kombinacija. Izraz tečni kristal označava sve heksagonalne, sve kubne tečne kristalne faze i/ili sve njihove smeše. Heksagonalno kako se ovde koristi označava „normalnu“ ili „reverznu“ heksagonalnu (poželjno reverznu), i „kubno“ označava bilo koju kubnu tečnu kristalnu fazu, ukoliko nije drugačije naznačeno. Korišćenjem lipidnih predformulacija predmetnog pronalaska moguće je generisati bilo koju faznu strukturu prisutnu u faznom dijagramu komponenti i) i ii) sa vodom. To je zato što se pred-formulacije mogu generisati sa širim rasponom relativnih koncentracija komponenti u odnosu na prethodne sisteme depoa lipida, bez rizika od odvajanja faza ili dobijanja kao rezultat visoko viskoznih rastvora za injekcije. Konkretno, predmetni pronalazak predviđa upotrebu koncentracija fosfolipida iznad 50% u odnosu na ukupan sadržaj amfifila. Ovo omogućava pristup fazama koje se vide samo pri visokim koncentracijama fosfolipida, posebno heksagonalnim tečnim kristalnim fazama.

[0093] Za mnoge kombinacije lipida postoje samo neke ne-lamelarne faze, ili postoje u bilo kom stabilnom stanju. Iznenađujuća je karakteristika predmetnog pronalaska je da smeše, kako su ovde opisane, često pokazuju ne-lamelarne faze koje nisu prisutne kod mnogih drugih kombinacija komponenti. Prema tome, u jednom posebno povoljnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na sastave koje imaju kombinaciju komponenti za koje region I2i/ili L2faze postoji kada se razblaži vodenim rastvaračem. Prisustvo ili odsustvo takvih regiona može se lako testirati za bilo koju određenu kombinaciju jednostavnim razblaživanjem smeše vodenim rastvaračem i proučavanjem nastalih faznih struktura ovde opisanim postupcima.

[0094] U izuzetno povoljnom otelotvorenju, sastavi pronalaska mogu pri dodiru sa vodom da stvore I2fazu, ili mešovitu fazu koja uključuje I2fazu. I2faza je reverzna kubna tečna kristalna faza koja ima diskontinuirane vodene regione. Ova faza je od posebne prednosti u kontrolisanom oslobađanju aktivnih agenasa, posebno u kombinaciji sa polarnim aktivnim agensima, kao što su aktivni sastojci rastvorljivi u vodi, jer diskontinualni polarni domeni sprečavaju brzu difuziju aktivnih sastojaka. Depo prekursori u L2su visoko efikasni u kombinaciji sa formiranje depoa I2faze. To je zato što je L2faza takozvana „reverzna micelarna“ faza koja ima kontinuiran hidrofobni region koji okružuje diskretna polarna jezgra. L2stoga ima slične prednosti sa hidrofilnim aktivnim sastojcima.

U prelaznim fazama nakon dodira sa telesnom tečnošću, sastav može sadržati više faza, jer će formiranje početne površinske faze usporiti prolazak rastvarača u jezgro depoa, posebno kod primene unutrašnjih depoa značajnih veličina. Bez vezivanja za teoriju, veruje se da ovo privremeno formiranje površinske faze, posebno tečne kristalne površinske faze, služi

2

dramatičnom smanjenju profila „naleta/zaostajanja“ trenutnih sastava neposrednim ograničavanjem brzine razmene između sastave i okoline. Prelazne faze mogu da uključuju (uglavnom redom, od spolja prema centru depoa): HIIili Lα, I2, L2, i tečnost (rastvor). Veoma je poželjno da sastav prema pronalasku može istovremeno da formira najmanje dve, i poželjnije najmanje tri od ovih faza u prolaznim fazama nakon dodira sa vodom na fiziološkim temperaturama. Naročito je veoma poželjno da jedna od formiranih faza, barem privremeno, bude I2faza.

[0095] Važno je shvatiti da su pred-formulacije predmetnog pronalaska niske viskoznosti. Kao rezultat, ove pred-formulacije ne smeju biti ni u jednoj tečnoj kristalnoj fazi, jer sve tečne kristalne faze imaju viskoznost znatno veću nego što bi se moglo primenjivati špricem ili raspršivačem. pred-formulacije predmetnog pronalaska će, prema tome, biti u ne-tečnom kristalnom stanju, kao što je rastvor, L2ili L3faza, posebno rastvor ili L2. L2faza kao što se ovde koristi poželjno je „nabrekla“ L2faza koja sadrži više od 10% težine rastvarača (komponenta b) sa efektom smanjenja viskoznosti. Ovo je razliku u poređenju sa „koncentrovanom“ ili „ne-nabreklom“ L2fazom koja ne sadrži rastvarač, ili manju količinu rastvarača, ili sadrži rastvarač (ili smešu) koji ne pružaju smanjenje viskoznosti povezano sa ovde navedenim rastvaračima niske viskoznosti koji sadrže kiseonik.

[0096] Nakon primene, pred-formulacije predmetnog pronalaska prolaze kroz fazni prelazak strukture iz smeše sa malim viskoznosti u depo sastav sa visokim viskoznosti (uglavnom adhezivni za tkivo). Ovo ima oblik stvaranja ne-lamelarne faze iz matrica sa kontrolisanim oslobađanjem na bazi lipida ili taloženja polimernog monolita u slučaju formulacija prekursora polimernog rastvora. Generalno, ovo će biti prelazak sa molekularnog (ili polimernog) rastvora, nabrekle L2i/ili L3faze do jedne ili više tečnih kristalnih faza (visoke viskoznosti) ili čvrstog polimera. Takve faze uključuju normalne ili reverzne heksagonalne ili kubne tečne kristalne faze ili njihove smeše. Kao što je gore navedeno, mogu se dogoditi i dalji fazni prelazi nakon primene. Očigledno je da potpuni fazni prelaz nije potreban za funkcionisanje pronalaska, ali će barem površinski sloj primenjene smeše formirati strukturu tečnog kristala. Generalno, ovaj prelaz će biti brz barem za površinski region primenjene formulacije (onaj deo koji je u direktnom dodiru sa vazduhom, telesnim površinama i/ili telesnim tečnostima). To će biti najpoželjnije tokom nekoliko sekundi ili minuta (npr. do 30 minuta, poželjno do 10 minuta, još poželjnije 5 minuta ili manje). Ostatak smeše može polako promeniti fazu u tečnu kristalnu fazu difuzijom i/ili dok se površinsko područje raspršuje.

2

[0097] U jednom poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak tako pruža pred-formulaciju kako je ovde opisana, od koje bar jedan deo formira heksagonalnu tečnu kristalnu fazu nakon dodira sa vodenom tečnošću. Tako nastala heksagonalna faza može se postepeno raspršivati, oslobađajući aktivan agens, ili se naknadno pretvoriti u kubnu tečnu kristalnu fazu, koja se zatim postepeno raspršuje. Veruje se da će heksagonalna faza pružiti brže oslobađanje aktivnog agensa, posebno hidrofilnog aktivnog agensa, od strukture kubne faze, posebno I2i L2faze. Dakle, tamo gde se heksagonalna faza formira pre kubne faze, to će rezultovati početnim oslobađanjem aktivnog agensa, da bi koncentracija brzo došla do efikasnog nivoa, praćeno postepenim oslobađanjem „doze održavanja“ kako se kubna faza razgrađuje. Na ovaj način se može kontrolisati profil otpuštanja.

[0098] Bez vezivanja za teoriju, veruje se da nakon izlaganja (npr. telesnim tečnostima) predformulacije pronalaska gube deo ili sve organske rastvarače koji su uključeni u njima (npr. difuzijom i/ili isparavanjem) i u nekim slučajevima uzimaju vodenu tečnost iz telesne okoline (npr. vlažni vazduh blizu tela ili in vivo okolina) tako da bar deo formulacija lipida generiše ne-lamelarnu strukturu, naročito strukturu tečne kristalne fazne. Rastvori polimernih prekursora gube rastvarač u biološkom okruženju i talože čvrsti polimer. U većini slučajeva ove ne-lamelarne strukture su visoko viskozne i nisu lako rastvorljive ili dispergovane u in vivo životnoj sredini i bioadhezivne su, i zbog toga ih nije lako isprati ili oprati. Dalje, s obzirom da ne-lamelarna struktura ima velike polarne, apolarne i granične regione, ona je visoko efikasna u rastvaranju i stabilizaciji mnogih vrsta aktivnih agenasa, i štiti ih od mehanizama razgradnje. Kako se depo sastav formiran iz pred-formulacije postepeno razgrađuje tokom perioda od nekoliko dana, nedelja ili meseci, aktivni agens se postepeno oslobađa i/ili širi iz smeše. S obzirom da je životna sredina u depo sastavu relativno zaštićena, pred-formulacije pronalaska su izuzetno pogodne za aktivne agense sa relativno niskim biološkim polu-životom (pogledati iznad).

[0099] Neočekivano je otkriće predmetnih pronalazača da pred-formulacije rezultuju depo sastavom koji ima vrlo malo efekta „pucanja“ u profilu oslobađanja aktivnog agensa. To je neočekivano, jer se može očekivati da smeša niske viskoznosti (naročito ako je ovo rastvor) pred-sastava brzo izgubi aktivan agens nakon izlaganja vodi. U stvari, pružaju se vrlo visoke performanse u poređenju sa postojećim formulacijama, kao što se pogledati na Slikama 4a i 4b u nastavku. U jednom aspektu, pronalazak tako pruža injekcione pred-formulacije i

2

rezultujuće depo sastave u kojima najviša koncentracija aktivne supstance u plazmi nakon primene nije više od 5 puta veća od prosečne koncentracije između 24 sata i 5 dana od primene. Ovaj odnos je poželjno ne više od 4 puta, i najpoželjnije ne više od 3 puta prosečne koncentracije.

[0100] Značajna prednost obe formulacije prekursore koje sadrže lipide predmetnog pronalaska je što se mogu pružiti u obliku koji je stabilan za skladištenje i spreman za primenu. To znači da se formulacije prekursori prema predmetnom pronalasku mogu dobiti u obliku koji ne zahteva dalje kombinovanje komponenti kako bi se dobila formulacija koja je pogodna za injekcije. Prema tome, pronalazak na odgovarajući način pruža uređaj za primenu koji sadrži najmanje jednu formulaciju prekursora, kao što je ovde opisano, gde je formulacija spremna za primenu i/ili za upotrebu bez dalje kombinacije ili mešanja komponenti. Ovo je u suprotnosti sa mnogim proizvodima sa kontrolisanim oslobađanjem, posebno polimernim formulacijama sa kontrolisanim oslobađanjem, koji zahtevaju kombinovanje različitih komponenti pre isporuke pacijentu. Takav uređaj za primenu obično sadrži dozu pogodnu za jednokratnu primenu, gde primena može biti jednom nedeljno, jednom u dve nedelje, jednom mesečno ili jednom u dva ili tri meseca. U svim slučajevima, doza buprenorfina će biti izabrana tako da pruži tokom čitavog perioda doziranja (u stabilnom stanju) Cmax i Cmin koji su unutar Cmax do Cmin raspona koji se doživljava nakon svakodnevne sublingvalne primene buprenorfina. Odgovarajući uređaji za primenu uključuju prethodno napunjene špriceve sa opcionim sigurnosnim uređajem za zaštitu od igle i/ili automatskim injektorom, sisteme kertridža i slične uređaje.

[0101] Pogodni uređaji za primenu prema pronalasku uključuju gotovu formulaciju buprenorfina predmetnog pronalaska u kombinaciji sa sistemom sa kertridžom ili prethodno napunjenom špricu, opciono opremljenom štapom za iglu koji štiti sigurnosni uređaj ili automatski injektor. Uređaj može imati iglu sa meračem većim od 18 G, poželjno iznad 20 G, poželjnije iznad 22 G (na primer 23 G ili 25 G). Formulacija buprenorfina će generalno biti prekursorska formulacija kako je ovde opisano u bilo kom otelotvorenju. Takva formulacija će generalno imati viskoznost u rasponu od 100-500 mPas.

[0102] Radi lakše samostalne primene, uređaj prema predstavljenom pronalasku može se koristiti ili može biti upotrebljen ili ugrađen u uređaj za automatsko ubrizgavanje ili sistem sa kertridžom. Takav uređaj može biti za jednokratnu upotrebu ili za ponovnu upotrebu.

2

[0103] „Stabilan pri skladištenju“, kako se ovde koristi, označava da sastav održava najmanje 90% izvornog sadržaja aktivnog agensa nakon 36 meseci skladištenja na 25°C i 60% relativne vlažnosti. Ovo je poželjno najmanje 95% i još poželjnije najmanje 98%.

[0104] Proizvod spreman za upotrebu ima očigledne prednosti zbog jednostavnosti primene, naročito ako zdravstveni radnik u redovnim intervalima primenjuje populaciji pacijenata značajnu količinu proizvoda za tretman zavisnosti od opioida, ili dugotrajnog leka za ublažavanje bolova, može biti potrebno vreme za pripremu materijala pre injekcije. Suprotno tome, ako je proizvod spreman za upotrebu ili je čak pružen u napunjenom uređaju za primenu, zdravstveni radnik može svoje vreme provesti u savetovanju sa pacijentima, umesto u mešanju lekova.

[0105] Formulacije prekursori za upotrebu u postupcima tretmana i/ili profilakse predmetnog pronalaska biće za bilo koju medicinsku indikaciju za koju su indikovani opioidi. Konkretno, hronični uslovi poput hroničnog bola (npr. kod artritisa, posle operacije, u tretmanu palijativnog karcinoma itd.) su posebno pogodni za upotrebu predmetnih depo formulacija i njihovih prekursora. Najprikladnije indikacije će, međutim, uključivati bol, dijareju, depresiju, zavisnost od opioida, navučenost na opioide i simptome skidanja sa opioida. Od njih, predmetni sastavi su najpoželjniji za upotrebu u tretmanu i/ili profilaksi zavisnosti od opioida, navučenosti na opioide i/ili simptoma skidanja sa opioida. Terapija održavanja opioida (supstituciona terapija opioidima) je najpoželjniji postupak tretmana za upotrebu formulacija pronalaska.

[0106] Slučajevi u kojima su zavisnost od opioida i/ili navučenost na opioide rezultat zloupotrebe opioida, posebno su pogodni za tretman ovim preparatima, jer nude prednosti u pogledu pridržavanja pacijenata režimu, gde način života pacijenta možda nije kompatibilan sa redovnim posetama klinici ili drugim mestima gde se pruža medicinski tretman.

[0107] U jednom aspektu, predmetni pronalazak stoga pruža formulacije prekursore za upotrebu u postupku tretmana detoksikacije pacijenta sisara (poželjno čoveka), gde pacijent ima ili je imao zavisnost od, navučenost na ili naviku da uzima opioide i/ili gde pacijent pati ili je u opasnosti da pati od simptoma povlačenja opioida iz upotrebe. Takav postupak detoksikacije obuhvataće najmanje jednu primenu formulacije prekursora predmetnog

2

pronalaska. Takva formulacija može biti bilo koja takva formulacija kako je ovde opisana i kako je jasno iz obelodanjenja.

[0108] U daljem aspektu, predmetni pronalazak prema tome pruža formulaciju prekursora za upotrebu u postupku održavanja tretmana pacijenta sisara (poželjno čoveka), gde pacijent ima ili je imao zavisnost od, navučenost na ili naviku da uzima opioide i/ili gde pacijent pati ili je u opasnosti da pati od simptoma povlačenja opioida iz upotrebe. Takav postupak tretmana održavanja sadržaće najmanje jednu i češće višestruku primenu formulacije prekursora predmetnog pronalaska. Takva formulacija može biti bilo koja takva formulacija kako je ovde opisana i kako je jasno iz obelodanjenja. Takve primene mogu biti, na primer, jednom nedeljno, jednom svake dve nedelje ili jednom mesečno.

[0109] U sličnom aspektu, predmetni pronalazak pruža formulaciju prekursora za upotrebu u postupku za terapiju održavanja opioidima koja sadrži najmanje šest primena (npr.6-120 primena) formulacija prekursora predmetnog pronalaska u periodima od 28 ± 7 dana između svake primene.

[0110] Primetno je da nizak odnos Cmax u odnosu Cmin tokom 28 dana pružen proizvodima predmetnog pronalaska pokazuje da se prema predmetnom pronalasku može stvoriti visoko efikasna formulacija koaj se primenjuje jednom mesečno. Poželjno je da odnos Cmax i Cmin tokom 28 dana ne bude veći od 200, poželjno ne veći od 50 ili ne veći od 10, poželjno ne veći od 5, još poželjnije veći od 3 i najpoželjnije veći od 2,8 , mereno kao koncentracija buprenorfina u plazmi.

[0111] U jednom ključnom aspektu, formulacije prekursori prema pronalasku primenjuju se u obliku subkutane injekcije. U poređenju sa sublingvalnim proizvodima buprenorfina koji se nalaze na tržištu, proizvodi pronalaska imaju jednu ili više sledećih prednosti: 1) Brz početak terapije (sa maksimalnim koncentracijama u plazmi utvrđenim u roku od 24 sata nakon injekcije), praćen stalnim dugotrajnim oslobađanjem, 2) Smanjena varijacija nivoa buprenorfina u plazmi tokom vremena (stabilni nivoi u plazmi postignuti tokom najmanje 7 dana) što rezultuje višim terapeutskim nivoima i mogućim smanjenjem jutarnjih „žudnji“, 3) Manje učestalo doziranje rezultuje smanjenom učestalošću poseta klinici i potrebom za medicinskom podrškom, 4) Znatno veća bioraspoloživost i odnos efikasnosti i prekomerne doze, što znači manje lekova u prometu i na ulici, 5) Smanjen rizik od preusmeravanja lekova, 6) Jednostavnije prilagođavanje doze, 7) Dozna formulacija „spremna za upotrebu“, 8) veliko opterećenje buprenorfinom, 9) dobra sistemska podnošljivost i 10) dobra lokalna podnošljivost na mestu primene.

[0112] Pronalazak će sada biti dalje ilustrovan pozivanjem na naredne neograničavajuće Primere i priložene Slike, gde;

Slika 1 prikazuje kumulativno oslobađanje metilen plavog (MB) iz depo formulacije koja sadrži PC/GDO/EtOH (45/45/10% težine) (pozadina - nije prema predmetnom pronalasku) kada se ubrizga u višak vode;

Slika 2 (pozadina - nije prema predmetnom pronalasku) pokazuje nelinearno smanjenje viskoznosti pred-formulacije nakon dodavanja N-metil pirolidona (NMP) i etanola (EtOH); Slika 3 prikazuje stabilnost buprenorfina pri dugotrajnoj 25°C/60% relativnoj vlažnosti i ubrzanim uslovima od 40°C/75% relativne vlažnosti u Formulaciji A1 (koja se takođe naziva CAM2038 - pozadina - nije prema predmetnom pronalasku) kako je opisano u Primeru 11 Slika 4 prikazuje profile plazme kod pacova (N=6) nakon subkutane injekcije Formulacija A18 i A3 (A3 nije prema predmetnom pronalasku) (Primer 11) u dozama od 140 mg/kg, odnosno 50 mg/kg.

Slika 5 prikazuje rendgenske difraktograme BJ formulacija u PBS koje sadrže različite količine BUP. Uzorci se pripremaju u težinskom odnosu formulacije prema PBS od 1/9. Nakon povećanja koncentracije BUP, Fd3m tečna kristalna struktura ostaje nepromenjena. Slika 6 prikazuje rendgenske difraktograme formulacije BJ koji sadrže 35% težine BUP u zavisnosti od temperature. Uzorak se priprema sa težinskim odnosom formulacije i PBS od 1/9. Po porastu temperature sa 25 na 42°C, Fd3m tečna kristalna struktura ostaje nepromenjena.

Slika 7 prikazuje koncentraciju BUP u plazmi nakon primene lipidnih (markeri čvrstih tački) i PLGA (markeri otvorene tačke - nisu prema predmetnom pronalasku) depo formulacija prekursora u različitim koncentracijama.

Slika 8 prikazuje poređenje oslobađanja buprenorfina u polimernim sastavima spremnim za primenu iz Primera 17 (zatvoreni markeri - nisu prema predmetnom pronalasku) sa prethodnim sastavima iz PCT/GB2011/051057 (otvoreni markeri - nisu prema predmetnom pronalasku).

Slika 9 prikazuje poređenje oslobađanja buprenorfina u lipidnim sastavima spremnim za primenu iz Primera 17 (čvrsti markeri) sa prethodnim sastavima iz PCT/GB2011/051057 (otvoreni markeri - nisu prema predmetnom pronalasku).

1

Slika 10 - Koncentracija u krvnoj plazmi gde je tražen buprenorfin spasilac nakon primene depoa, izvučena u odnosu na prethodnu dnevnu dozu održavanja pacijenta pre prelaska na primenu depoa.

Primeri:

Primer 1 (pozadina - nije prema predmetnom pronalasku)

Raspoloživost različitih tečnih kristalnih faza u depou pomoću izbora sastava

[0113] Formulacije za injekcije koje sadrže različite proporcije fosfatidil holina

Epikuron 200) i glicerol dioleata (GDO) i sa EtOH kao rastvaračem su pripremljene kako bi ilustrovale da se različitim tečnim kristalnim fazama može pristupiti nakon uravnoteženja depo formulacije prekursori sa viškom vode.

[0114] Odgovarajuće količine PC i EtOH izmerene su u staklenim bočicama i smeša je stavljena na šejker dok se PC potpuno ne rastvori kako bi se dobio bistri tečni rastvor. Zatim je dodat GDO kako bi se dobio homogeni rastvor za injekcije.

[0115] Svaka formulacija je ubrizgana u bočicu i uravnotežena sa viškom vode. Ponašanje faze je procenjeno vizuelno i između ukrštenih polarizacija na 25°C. Rezultati su predstavljeni u Tabeli 1.

TABELA 1. Fazno ponašanje PC/GDO formulacija.

2

Primer 2 (pozadina - nije prema predmetnom pronalasku)

In vitro oslobađanje supstance rastvorljive u vodi

[0116] Boja rastvorljiva u vodi, metilen plavo (MB), rastvorena je u formulaciji C (pogledati Primer 1) do koncentracije od 11 mg/g formulacija. Kada se ubrizga 0,5 g formulacije u 100 ml vode, formirana je čvrsta reverzna heksagonalna HIIfaza. Apsorpcija MB koja se oslobađa u vodenu fazu praćena je na 664 nm tokom 10 dana. Studija oslobađanja izvedena je u Erlenmajerovoj boci na 37°C i uz slabo magnetno mešanje.

Profil oslobađanja za MB (pogledati sliku 1) iz heksagonalne faze ukazuje da su ova (i slične) formulacije obećavajući depo sistemi. Dalje, čini se da formulacija primenjuje nizak početni prasak, i profil oslobađanja ukazuje da supstanca može da se oslobodi nekoliko nedelja; samo oko 50% MB se oslobađa nakon 10 dana.

Primer 3 (pozadina - nije prema predmetnom pronalasku)

Viskoznost u PC/GDO (5: 5) ili PC/GDO (4:6) nakon dodavanja rastvarača (EtOH, PG i NMP)

[0117] Smeša PC/GDO/EtOH sa približno 25% EtOH proizvedena je prema postupku u Primeru 1. Sav ili gotovo sav EtOH uklonjen je iz smeše rotacionim isparivačem (vakuum, 40°C tokom 1 sata, 2 sata) i dobijena smeša se meri u staklenoj bočici nakon čega se doda 1, 3, 5, 10 ili 20% rastvarača (EtOH, propilen glikol (PG) ili n-metil pirolidon (NMP)).

Uzorcima je ostavljeno da se uravnoteže nekoliko dana pre nego što je viskoznost izmerena pomoću CarriMed CSL 100 reometra opremljenog automatskim podešavanjem razmaka.

[0118] Ovaj primer jasno ilustruje potrebu za rastvaračem sa određenim depo prekursorima kako bi se dobila formulacija za injekcije (pogledati Sliku 2). Viskoznost PC/GDO smeša bez rastvarača raste sa povećanjem odnosa PC. Sistemi sa malim PC/GDO odnosom (više GDO) ubrizgavaju se sa nižom koncentracijom rastvarača.

Primer 4 (nije prema predmetnom pronalasku)

Priprema depo prekursorskih sastava sa različitim rastvaračima.

[0119] U zavisnosti od sastava formulacije i prirode i koncentracije aktivne supstance, određeni rastvarači mogu biti poželjniji.

[0120] Depo formulacije prekursori (PC/GDO/rastvarač (36/54/10)) su pripremljene sa različitim rastvaračima; NMP, PG, PEG400, glicerol/EtOH (90/10) postupkom iz Primera 1. Svi depo prekursorski sastavi bili su homogeni jednofazni rastvori sa viskoznosti koja omogućava injektiranje kroz špric (23G - tj. igla kalibra 23; 0,6 mm x 30mm). Nakon injekcije formulacije prekursora u višak vode, tečna kristalna faza u obliku visoko viskoznog monolita brzo se formira sa prekursorima koji sadrže NMP i PG. Tečna kristalna faza imala je reverznu kubnu micelarni (I2) strukturu. Sa PEG400, glicerolom/EtOH (90/10), postupak viskozifikacije/očvršćavanja bio je mnogo sporiji i u početku se tečni prekursor transformisao u mekani, donekle lepljivi komad. Razlika u izgledu verovatno odražava sporije rastvaranje PEG400 i glicerola prema suvišnoj vodenoj fazi u poređenju sa EtOH, NMP i PG.

Primer 5 (nije prema predmetnom pronalasku)

Robusnost ponašanja formulacije u odnosu na promene kvaliteta pomoćne supstance.

[0121] Formulacije depo prekursora su pripremljene sa nekoliko različitih GDO kvaliteta (isporučuje Danisco, Danska), Tabela 2, primenom postupka iz Primera 1. Konačni depo prekursori su sadržali 36% težine PC, 54% težine GDO i 10% težine EtOH. Izgled depo prekursora nije bio osetljiv na promene u korišćenom kvalitetu, i nakon dodira sa viškom vode nastao je monolit sa ponašanjem reverzne micelarne kubne faze (I2struktura).

TABELA 2. Testirani kvaliteti GDO.

4

Primer 6 (nije prema predmetnom pronalasku)

Razgradnja depo formulacije kod pacova.

[0122] Različite zapremine (1, 2, 6 ml/kg) depo prekursora (36% težine PC, 54% težine GDO i 10% težine EtOH) injektirane su pacovima i uklonjene nakon perioda od 14 dana. Utvrđeno je da su značajne količine formulacija i dalje bile supkutano prisutne kod pacova posle ovog vremena, pogledati Tabelu 3.

TABELA 3. Srednji prečnik depo monolita.

Primer 7 (nije prema predmetnom pronalasku)

Sastavi koji sadrže PC i tokoferol.

[0123] Depo formulacije prekursori su pripremljene sa nekoliko različitih PC/α-tokoferol sastava primenom postupka iz Primera 1 (PC je prvo rastvoren u odgovarajućoj količini EtOH, i zatim je dodat α-tokoferol kako bi se dobili bistri homogeni rastvori).

[0124] Svaka formulacija je ubrizgana u bočicu i uravnotežena sa viškom vode. Ponašanje faze je procenjeno vizuelno i između ukrštenih polarizacija na 25°C. Rezultati su predstavljeni u Tabeli 4.

TABELA 4. Fazno ponašanje PC/α-tokoferol formulacija.

Primer 8 (nije prema predmetnom pronalasku)

In vitro oslobađanje u vodi rastvorljivog dinatrijum fluoresceina.

[0125] Boja rastvorljiva u vodi, dinatrijum fluorescein (Fluo), rastvorena je u formulaciji koja sadrži PC/α-tokoferol/etanol (27/63/10% težine) do koncentracije od 5 mg Fluo/g formulacije. Kada je 0,1 g formulacije ubrizgano u 2 ml fiziološkog rastvora puferskog fosfata (PBS), formirana je reverzna micelarna (I2) faza. Apsorbancija Fluoa oslobođenog u vodenu fazu praćena je na 490 nm tokom 3 dana. Ispitivanje oslobađanja izvedeno je u bočici od 3 ml, začepljenoj aluminijumskim poklopcem koji se potpuno skida, na 37°C. Bočica je stavljena na sto za mućkanje pri 150 o/min.

Oslobađanje Fluoa iz PC/α-tokoferol formulacije (pogledati Tabelu 5) ukazuje da su ove (i slične) formulacije obećavajući depo sistemi. Dalje, napominje se odsustvo efekta naleta, i oslobađanje ukazuje da supstanca može da se oslobodi nekoliko nedelja do meseci; samo oko 0,4% fluora se oslobađa nakon 3 dana.

TABELA 5. In vitro oslobađanje dinatrijum fluoresceina iz PC/α-tokoferol sastava.

Primer 9 (nije prema predmetnom pronalasku)

Rastvorljivost buprenorfina u depo formulacijama prekursorima.

[0126] Rastvorljivost buprenorpina u formulacijama prekursorima određena je narednim protokolom; višak buprenorfina je dodat formulacijama prekursorima i uzorci su uravnoteženi mešanjem sa kraja na kraj na sobnoj temperaturi tokom četiri dana. Višak buprenorfina uklonjen je filtracijom i koncentracija u formulacijama prekursorima je određena pomoću HPLC. Formulacije prekursori u tabeli u nastavku razlikuju se po dodatnom rastvaraču (etanol (EtOH), benzil alkohol (BzOH), polietilenglikol 400 (PEG400), benzil benzoat (BzB) i dimetilsulfoksid (DMSO)).

TABELA 6. Rastvorljivost buprenorfina u različitim formulacijama prekursorima.

Primer 10 (nije prema predmetnom pronalasku)

In vitro ponašanje depoa formulacija prekursora buprenorfina.

[0127] Nakon injekcije u višak vode ili višak fiziološkog rastvora (0,9% NaCl), tečna kristalna faza u obliku visoko viskoznog monolita nastala je sa svim formulacijama prekursorima opisanim u Primeru 14. Generalno, transformacija je bila nešto sporija sa dodatnim rastvaračem, dok nije delovalo da buprenorfin ima snažan uticaj na formiranje monolita.

Primer 11

Lipidne formulacije spremne za primenu

[0128] Formulacije naznačene u Tabeli 7 u nastavku, koje sadrže buprenorfin, lipide i rastvarač, generisane su dodavanjem odgovarajuće komponente u potrebnim razmerama u sterilne staklene bočice za injekcije, praćeno zatvaranjem sterilnim gumenim čepovima i aluminijumskim poklopcima. Mešanje formulacija (veličine uzorka 5-10 g) je izvedeno stavljanjem bočica na valjkasti mikser na sobnoj temperaturi, dok nisu dobijene tečne i homogene formulacije. Formulacije su konačno sterilno filtrirane kroz 0,22 µm PVDF membranske filtere primenom pritiska azota od oko 2,5 bara.

[0129] Korišćeni lipidi su Lipoid S100 (SPC) od Lipoid, Nemačka, i Rylo DG19 Pharma (GDO) iz Danisco, Danska.

TABELA 7. Lipidni buprenorfinski sastavi spremni za primenu (% težine).

Primer 12 (nije prema predmetnom pronalasku)

Polimerne formulacije spremne za primenu

[0130] Formulacije naznačene u Tabeli 8 u nastavku, koje sadrže buprenorfin, polimer i rastvarač, dobijene su dodavanjem odgovarajuće komponente u potrebnim razmerama u sterilnu staklenu bočicu za injekcije, praćeno zatvaranjem sterilnim gumenim čepom i aluminijumskim poklopcem. Mešanje formulacija (veličine uzorka 5-10 g) je izvedeno stavljanjem bočica na valjkasti mikser na sobnoj temperaturi dok se ne dobiju tečne i homogene formulacije. Formulacije su konačno sterilno filtrirane kroz 0,22 µm PVDF membranske filtere primenom pritiska azota od oko 2,5 bara.

[0131] Korišćeni polimer je PLGA (polimer tipa 50/50 Poli (DL-laktid-co-glikolid) sa unutrašnjom viskoznosti od 0,59 dL/g) iz Birmingham Polimers Inc., SAD.

TABELA 8. Polimerni buprenorfinski sastavi spremni za primenu (% težine).

Primer 13 (nije prema predmetnom pronalasku)

Formulacije koje sadrže vodu i soli buprenorfina

[0132] Formulacije naznačene u Tabeli 9 u nastavku, koje sadrže buprenorfin, lipide i rastvarač, napravljene su kako je opisano u primeru 16 gore. Za formulacije koje sadrže vodu, aditive hlorovodonične kiseline (HCl) i limunske kiseline (CA) su najpre rastvoreni u vodenoj fazi, a zatim su dodati ostali sastojci. Odgovarajući oblici soli buprenorfina (tj. hidrohloridne, citratne, benzoatne i pamoatne soli) nastaju u formulacijama nakon mešanja svih komponenti.

[0133] Korišćeni lipidi su Lipoid S100 (SPC) od Lipoid, Nemačka, i Rylo DG19 Pharma (GDO) od Danisco, Danska. Benzojeva kiselina i pamoinska (ili emboinska) kiselina skraćeno su Bz i PAM, respektivno.

TABELA 9. Lipidni buprenorfinski sastavi spremni za primenu koji sadrže vodu i soli buprenorfina (% težine).

4

Primer 14 (nije prema predmetnom pronalasku)

Formulacija lipidnog buprenorfina u unapred napunjenim špricevima.

[0134] Formulacija A1, u daljem tekstu CAM2038, proizvedena je prema Primeru 11 iznad, u veličini serije od 100 ml. Formulacija je napunjena u 1 ml (dugačkih) napunjenih špriceva (1,0 ml dugačko Gerresheimer staklo, zabodena igla 25G 16 mm tankog zida, uljana silikonizacija, br. serije:1000102210) i klipni čepovi (West 23404432/50/GRAU B240 Westar® RS, br. serije. 1112020528) i klipne šipke (Gerresheimer Plunger šipka dugačka 1 ml 55103, art. br.: 551030001) su sastavljeni.

Primer 15

Kontrola PK profila po sastavu

[0135] Formulacije A3 (nisu prema predstavljenom pronalasku) i A18 (pogledati Primer 11) primenjene su pacovima subkutano u dozama od 50, odnosno 140 mg/kg (N = 6 po grupi). Uzorci krvi prikupljeni su do dana 21 nakon doziranja. Koncentracije u plazmi su određene kako je opisano u nastavku, i odgovarajući farmakokinetički profili prikazani su na Slici 4. Kao što se može videti, dok formulacija A3 pruža kratko vreme do Cmax (oko 24 sata), i nakon toga stabilne i polako opadajuće nivoe u plazmi, formulacija A18 pruća duže vreme do Cmax (oko 8 dana) i nakon toga polako opadajuće nivoe u plazmi. Takođe je vredno pažnje da su uprkos velikom opterećenju buprenorfinom od 35% težine u Formulaciji A18 i većoj primenjenoj dozi, nivoi u plazmi tokom prvih dana niži u poređenju sa Formulacijom A3.

Protokol:

[0136] Formulacija A3/A18 je primenjena pacovima subkutano u dozama od 50 i 140 mg/kg, i uzorci krvi su uzimani pre doziranja, 1 sat, 6 sati, 1 dan, 2 dana, 5 dana, 8 dana i 14 dana nakon doziranja. U posebnoj grupi, Temgesic (vodeni rastvor za injekcije buprenorfin hidrohlorida sa ekvivalentnom koncentracijom baze buprenorfina od 0,30 mg/ml) je primenjen intravenozno (0,45 mg/kg, N = 6) i uzorci krvi su prikupljeni pre doze, nakon 1 min, 5 min, 10 min, 30 min, 60 min, 3 sata, 6 sati i 24 sata. Koncentracije u plazmi su određene uz pomoć komercijalnog ELISA kompleta prilagođenog analizi buprenorfina u plazmi pacova. Izračunata je površina ispod krive (AUC) za odgovarajuće grupe tretmana, i izračunata je apsolutna bioraspoloživost poređenjem AUC za dozne grupe subkutane Formulacije A3 sa AUC za Temgesic intravensku doznu grupu. Rezultati su otkrili vrlo visoku apsolutnu bioraspoloživost za sve formulacije.

Primer 16:

[0137] Struktura lipidne tečne kristalne faze hidratisanih formulacija koje sadrže buprenorfrin visoke koncentracije proučavana je koristeći sinhrotron SAXD. Difraktogrami su zabeleženi na 19-11-4 SAXS snopu zraka (MAX-lab, Lund University). Ovde se sinhrotron SAXS koristi za proučavanje uticaja koncentracije BUP na strukturu tečne kristalne (LC) faze za 40/60 SPC/GDO i 70/30 (Lipid+BUP)/NMP („BJ“). Takođe je proučavan temperaturni efekat na strukturu LC faze koja sadrži 35% težine BUP na 25, 37 i 42°C kako bi se obuhvatio odgovarajući temperaturni raspon.

Materijal

[0138]

Tabela 10. Ekscipijensi korišćeni u eksperimentu.

[0139] Ukratko, lipidne formulacije su pripremljene merenjem svih komponenti, što je praćeno mešanjem na stolu za mlevenje na sobnoj temperaturi. Formulacije su uravnotežene u fosfatom puferisanom fiziološkom rastvoru (PBS) u težinskom odnosu 1/9 na sobnoj temperaturi tokom 5 dana, i njihova transparentnost i homogenost zabeležene su 3, odnosno 4 dana nakon hidratacije. Približno 100 mg svake formulacije je uravnoteženo sa PBS puferom. Sinhrotron SAXD merenja izvršena su na 19-11-4 liniji snopa, u MAX-lab. Uzorci su izloženi X-zracima tokom 60 sekundi na svakoj od tri temperature (25, 37 i 42°C). Uzorci su ostavljeni da se uravnoteže najmanje 5 minuta na svakoj temperaturi pre snimanja difratograma.

[0140] U Tabeli 11 naveden je sastav uzoraka koje je proučavao SAXD. Podaci o SAXD su prikazani i dalje razmatrani u nastavku.

Tabela 11 - „BJ“ -BUP formulacije sa različitim udelom BUP i PBS razblaženja.

Efekat BUP-a u formulacijama

[0141] „BJ“ (visoko opterećenje, 35% BUP) formulacije sa 40/60 SPC/GDO i 30% NMP pokazuju kubnu micelarnu (12) fazu (Fd3m) u svim fragmentima BUP (0-35%), kao što se vidi na Slici 5. Kubna Fd3m struktura je očuvana i pri zagrevanju od 25 do 37 i 42°C. (Slika 6).

Zaključak

[0142] Lipidne tečne kristalne faze hidratisane formulacije koja sadrži BUP su proučavane sa sinhrotron SAXS. Studije pokazuju da se čak i do najmanje 35% opterećenja BUP, karakteristike željenih tečnih kristalnih lipidnih faza ispoljavaju kada se pred-formulacije dodaju u vodeni pufer (10% formulacija u puferu). Ovakvo fazno ponašanje je ispoljeno na

4

25°C, 37°C i 42°C i 35% BUP.

Primer - 17 PLGA i lipidne formulacije prekursori sa velikim opterećenjem

[0143] Formulacije 2038BUP-BJ (lipidi - 352 mg/ml BUP) i 2038UP-AL (PLGA - 150 mg/ml BUP - nisu prema predmetnom pronalasku) pripremljene su prema protokolu iz prethodnih primera (16 i 12) i sa komponentama kao što je prikazano u nastavku (kao % težine). Svaki sastava je testiran subkutanim injektiranjem na 6 pacova na svakom od nekoliko nivoa doziranja.

PK-12-454

[0144]

PK-11-415

[0145]

[0146] Slika 7 prikazuje rezultate merenja BUP u plazmi tokom nekoliko nedelja nakon primene dva sastava. Značajno je da:

Lipidna formulacija pokazuje blago snižavajući profil tokom perioda ispitivanja

Lipidna formulacija pokazuje nivo u plazmi na tački ponovne primene od 28 dana, što direktno i približno proporcionalno zavisi od primenjene doze.

PLGA formulacija pokazuje ravniji profil sa nižom ukupnom AUC tokom perioda ispitivanja. PLGA formulacija je očigledno manje proporcionalna dozi, sa dozama od 30 mg i 60 mg koje pružaju isti profil u plazmi tokom prvih meseci.

[0147] Za poređenje, formulacije prekursori predmetnog pronalaska su izvučene u odnosu na podatke date u PCT/GB2011/051057 koji se odnose na naredne sastave:

TA 1:15% baze buprenorfina u 45% 50/50 PLGH (26 kD) i 55% NMP

TA 2: 20% baze buprenorfina u 40% 50/50 PLGH (17 kD) i 60% NMP

TA 3: 20% Bup baze u 20% 50/50 PLGH (26 Kd), 20% 50/50 PLGH (12 kD) i 60% NMP TA 4: 20% baze buprenorfina u 45% 50/50 PLGH (12 kD) i 55% NMP

[0148] Slika 8 (nije prema predmetnom pronalasku) pokazuje poređenje sastava spremnih za upotrebu sa prethodno poznatom depo polimernom sastavu iz PCT/GB2011/051057.

Očigledno je da se čak i pri mnogo nižim dozama količina raspoloživog BUP u sastavima predmetnog pronalaska znatno povećava. Tipični pacov je težak oko 330 g, pa se prema tome 60 mg/kg izjednačava sa oko 20 mg/pacov, ali pruža sličnu AUC raspoloživost kao 100 mg/pacov za poznatu formulaciju.

[0149] Slika 9 pokazuje poređenje sastava spremnih za primenu predmetnog pronalaska sa prethodno poznatom depo polimernom sastavu iz PCT/GB2011/051057. Očigledno je da su AUC bioraspoloživost, oblik oslobađanja i proporcionalnost doze značajno bolji za lipidne smeše predmetnog pronalaska. Konkretno, najniža doza od 60 mg/kg jednaka je oko 20 mg/pacov, ali pruža mnogo bolji profil oslobađanja i bioraspoloživost od poznatog sastava pri 100 mg/pacov.

4

Claims (18)

Patentni zahtevi

1. Depo formulacija prekursora koja sadrži:

a) lipidnu formulaciju sa kontrolisanim oslobađanjem koja sadrži:

(i) najmanje jedan neutralni dijacil-lipid i/ili najmanje jedan tokoferol; i

(ii) najmanje jedan fosfolipid;

b) 20 do 40% težine najmanje jednog organskog rastvarača koji sadrži kiseonik; i c) 21 do 55% težine najmanje jednog aktivnog agensa odabranog između buprenorfina i njegovih soli, izračunato kao slobodna baza buprenorfina;

gde je težinski odnos i):ii) od 90:10 do 20:80; i

gde komponenta b) sadrži najmanje jedan od amida ili sulfoksida;

koji formira depo sastav nakon primene na telu pacijenta.

2. Depo formulacija prekursora prema patentnom zahtevu 1, gde je najmanje jedan aktivan agens odabran između buprenorfina i njegovih soli prisutan na nivou od 31 do 45% težine buprenorfina (izračunato kao slobodna baza buprenorfina).

3. Sastav prekursora za depo prema patentnom zahtevu 1, gde komponente i) i/ili ii) sadrže najmanje 50% težine komponenti koje imaju C16 do C18 acil grupe, gde takve grupe nemaju nezasićenje ili imaju jedno ili dva nezasićenja.

4. Depo formulacija prekursora prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde komponenta b) sadrži dimetilacetamid (DMA), N-metil-2-pirolidon (NMP), 2-pirolidon ili dimetilsulfoksid (DMSO).

5. Depo formulacija prekursora prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde komponenta b) sadrži NMP.

6. Depo formulacija prekursora prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde komponenta c) sadrži buprenorfin kao slobodnu bazu.

7. Depo formulacija prekursora prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva za primenu jednom mesečno.

4

8. Depo formulacija prekursora prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja ima dozu u rasponu od 10 do 200 mg buprenorfina (izračunato kao slobodna baza), naročito 20 do 200 mg, još poželjnije 40 do 140 mg.

9. Depo formulacija prekursora prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva u obliku spremnom za primenu.

10. Depo formulacija prekursora prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja ima viskoznost od 1 do 1000 mPas na 20°C.

11. Depo formulacija prekursora prema patentnom zahtevu 1, koja sadrži:

a)

(i) 15-25% težine glicerol dioleata (GDO)

(ii) 10-25% težine fosfatidil holina (PC);

b) 20 do 35% težine NMP; i

c) 31 do 40% težine buprenorfina i njegovih soli, izračunato kao slobodna baza buprenorfina.

12. Depo sastav formiran primenom ljudskom pacijentu depo formulacije prekursora prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva.

13. Depo sastav prema patentnom zahtevu 12, koji sadrži:

a) lipidnu formulaciju koja sadrži:

(i) najmanje jedan neutralni dijacil-lipid i/ili najmanje jedan tokoferol; i

(ii) fosfolipid;

b) opciono najmanje organski rastvarač koji sadrži kiseonik koji sadrži bar jedan od amida ili sulfoksida;

c) 21 do 55% težine najmanje jednog aktivnog agensa odabranog između buprenorfina i njegovih soli; i

g) najmanje jednu vodenu tečnost;

gde je težinski odnos i): ii) od 90:10 do 20:80.

14. Formulacija prekursora prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 11, za primenu u postupku tretmana ili profilakse pacijenta koji je čovek, ili je životinja koja nije čovek.

4

15. Formulacija prekursora prema patentnom zahtevu 14, za upotrebu u tretmanu bola, za terapiju održavanja opioida ili za tretman zavisnosti od opioida putem detoksikacije i/ili održavanja, ili za tretman ili profilaksu simptoma skidanja sa opioida i/ili skidanja sa kokaina.

16. Formulacija prekursora za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, za upotrebu u postupku održavanja tretmana ljudskog pacijenta, gde pacijent ima ili je imao zavisnost od, navučenost na ili naviku da koristi opioide, gde upotreba obuhvata višestruku primenu formulacije prekursora prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 11 jednom nedeljno, jednom u dve nedelje ili jednom mesečno.

17. Formulacija prekursora za upotrebu prema patentnom zahtevu 16, gde navedeni postupak sadrži najmanje šest primena navedene formulacije prekursora u periodima od 28 ± 7 dana između svake primene.

18. Formulacija prekursora prema patentnom zahtevu 14 za upotrebu u postupku prelaska pacijenta sa dnevnog sublingvalnog buprenorfina na trajnu formulaciju buprenorfina, gde se upotreba sastoji od primene mesečne depo formulacije prekursora buprenorfina prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 11, koja sadrži 0,5 do 3 puta pacijentovu prethodnu dnevnu dozu buprenorfinu.

4