CN113365617A - 用于医学疾病治疗的一氧化碳前药 - Google Patents

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Abstract

本发明提供释放一氧化碳的新化合物及其组合物，用于治疗对一氧化碳有反应的医学病症，例如炎症、疼痛和皮肤病。

Description

用于医学疾病治疗的一氧化碳前药
相关申请的交叉引用
本申请主张2018年10月16日提交的美国临时申请第62/746,410号和2019年3月28日提交的美国申请第62/825,677号的权益。两份申请均通过引用整体引入。
技术领域
本发明提供在生理条件下释放一氧化碳的有机化合物及其在包括炎症、疼痛、和皮肤疾病的医学疾病的治疗中的用途。
背景技术
一氧化碳(CO)是一种无色、无味和无味的气体，当空气中的暴露水平超过35ppm时，它对含血红蛋白的动物有毒并可能致命。虽然已知高浓度的CO是有毒的，但近年来研究人员发现CO也是气体传输信号分子家族的成员，其重要性与一氧化氮(NO)和硫化氢(H2S)相当。在血红素加氧酶(HO)的作用下，在血红素分解代谢过程中，人体内不断产生CO，所述HO包括诱导型的HO-1和组成型表达的HO-2和HO-3。通过这些酶促过程，人体每小时平均产生0.07mL的CO(参见Coburn,R.F.“苯巴比妥和二苯海因对正常人一氧化碳产生的增强作用(Enhancement by Phenobarbital and Diphenylhydrantoin of Carbon MonoxideProduction in Normal Man)”，《新英格兰医学杂志》，1970年，283：512-515)。
最初仅被视为血红素分解代谢的废物副产品，已发现CO在调节各种生理过程中发挥重要作用。在体内通常存在的低水平下，CO诱导血管舒张(参见Morita,T.等，“一氧化碳控制缺氧血管平滑肌细胞的增殖(Carbon Monoxide Controls the Proliferation ofHypoxic Vascular Smooth Muscle Cells)”《生物化学杂志》1997，272：32804-32809；Durante,W.等，“一氧化碳在心血管功能中的作用(Role of carbon monoxide incardiovascular function)”《细胞和分子医学杂志》2006，10：672-686)并通过激活可溶性鸟苷酸环化酶抑制血小板聚集(参见Brune,B.等，“一氧化碳对血小板聚集的抑制是由鸟苷酸环化酶的激活介导的(Inhibition of platelet aggregation by carbon monoxide ismediated by activation of guanylate cyclase)”《分子药理学》1987,32:497-504)。除其他过程外，CO还在炎症(参见Otterbein,L.E.等，“一氧化碳具有涉及丝裂原活化蛋白激酶通路的抗炎作用(Carbon monoxide has anti-inflammatory effects involving themitogen-activated protein kinase pathway)”《自然医学》2000,6:422)、线粒体生物发生(参见Suliman,H.B.等，“CO在心脏线粒体生物发生中的新激活作用(A new activatingrole for CO in cardiac mitochondrial biogenesis)”《细胞科学杂志》2007，120：299-308)和自噬(见Lee,S-J.等，“一氧化碳通过线粒体活性氧物种形成激活自噬(CarbonMonoxide Activates Autophagy via Mitochondrial Reactive Oxygen SpeciesFormation)”《美国呼吸细胞和分子生物学杂志》2011,45:867-873)的调节中发挥作用。
CO的广泛生物学效应体现在在疾病模型、如急性肺损伤(参见Dolinay,T.等，“吸入一氧化碳对呼吸机引起的肺损伤具有抗炎作用(Inhaled Carbon Monoxide ConfersAnti-inflammatory Effects Against Ventilator-Induced Lung Injury)”《美国呼吸和重症监护医学杂志》2004，170:613-620)、对乙酰氨基酚引起的肝损伤(参见Zheng,Y.等，“通过线粒体靶向递送阿霉素和一氧化碳证明了富集触发的前药激活(Enrichment-triggered prodrug activation demonstrated through mitochondria-targeteddelivery of doxorubicin and carbon monoxide)”《自然化学》2018,10:787-794)、结肠炎(参见Ji,X.等，“点击和释放：通过使用分子内Diels-Alder反应开发气体传输剂前药的化学策略(Click and Release:A Chemical Strategy Toward DevelopingGasotransmitter Prodrugs by Using an Intramolecule Diels-Alder Reaction)”《安格万德化学》国际版2016，55:15846-15851)、败血症(参见MacGarvey,NC等，“通过血红素加氧酶-1介导的NF-E2相关因子-2诱导激活线粒体生物发生，拯救小鼠免受致死性金黄色葡萄球菌败血症(Activation of Mitochondrial Biogenesis by Heme Oxygenase-1-mediated NF-E2-related Factor-2 Induction Rescues Mice from LethalStaphylococcus aureus Sepsis)”《美国呼吸和重症监护医学杂志》2012,185:851-861)和器官移植(参见Sato,K.等，“Heme Oxygenase-1产生的一氧化碳抑制小鼠对速率心脏移植的排斥(Carbon Monoxide Generated by Heme Oxygenase-1Suppresses the Rejectionof Mouse-to-Rate Cardiac Transplants)”，《免疫学杂志》2001，166：4185-4194；和Song,R.等，“一氧化碳通过抗炎和抗凋亡作用诱导大鼠原位肺移植中的细胞保护作用(CarbonMonoxide Induces Cytoprotection in Rat Orthotopic Lung Transplantation viaAnti-Inflammatory and Anti-Apoptotic Effects)”《美国病理学杂志》2003,163:231-242)中施用气态CO后观察到的有益治疗效果。
虽然已经探索了CO气体的治疗用途，但其给药受到以下困扰：缺乏便携性、难以控制剂量和根据特定患者的需求进行调整、以及严重依赖患者的呼吸频率来递送精确量(参见Ji,X.和Wang,B.“有机一氧化碳前药的策略(Strategies toward Organic CarbonMonoxide Prodrugs)”《化学研究报告》2018,51:1377-1385)。
这些问题促使研究人员开发出可轻松用于给药的CO释放分子(参见Ji,X.等，“走向基于CO的治疗：关键药物递送和可开发性问题(Toward CO-base Therapeutics:Critical Drug Delivery and Developability Issues)”《药物科学杂志》2016，105:406-416)。许多早期开发的CO释放分子是固定的羰基化合物，作为金属配合物，在暴露于光或水中时会释放CO(参见Ji.X.；Wang,B.“有机一氧化碳前药的策略(Strategies towardsOrganic Carbon Monoxide Prodrugs)”《化学研究报告》2018,51,1377-85；以及其中引用的参考文献)。
然而，由于残留金属的潜在毒性，这些分子通常被视为不适合制药应用(参见Motterlini R.等，“一氧化碳的治疗潜力(The therapeutic potential of carbonmonoxide)”《自然评论药物发现》2010,9:728-743)。还有一些有机分子在暴露于光时会释放CO，但光控释放不适合作为治疗选择的全身应用。
在WO 2015/191616和WO 2018/093924中，Binghe Wang及其同事公开了在分子内Diels-Alder反应完成后在体内和体外释放CO的有机前药。
由于一氧化碳的治疗重要性和当前递送方法的问题，显然需要开发新的方法来向有需要的患者施用CO。
发明概述
本发明提供一氧化碳前药、组合物及其用于医学疾病、包括炎症、疼痛、和皮肤疾病的治疗的用途和制造。在一个方面，本发明提供用于神经性疼痛(一种非常需要新的有效疗法的病症)的治疗的化合物。本文所述的化合物在生理条件下释放治疗量的一氧化碳并且因而对医学疾病具有有益效果，该医学疾病已经显示受益于气态一氧化碳的给药，包括炎症和疼痛病症并且尤其是神经性疼痛。这些化合物的使用允许一氧化碳的受控和常规剂量给药，并且不需要使用特殊设备和像使用气态一氧化碳那样仔细监测。此外，本文提供的化合物不含昂贵或有毒的重金属以释放CO气体。这些化合物在生理条件下自发地释放一氧化碳，同时释放小分子副产物，其中大多数具有已知的安全性或已知足够无毒以供给药。
在另一个方面，本发明提供非常有利的固体分散体制剂，其包含粘附于活性炭的用于全身释放CO的本发明的选定化合物。如实施例12所述，包含活性炭和化合物5的固体分散体制剂在几分钟内从化合物中释放CO。活性炭还具有保留药物副产物(如糖精和/或安赛蜜)的额外好处，从而降低它们的全身暴露。
在一个方面，描述了式I、式II和式III的化合物或其药学上可接受的盐和/或组合物，其在生理条件下释放一氧化碳以治疗医学病症，如炎症、疼痛病症和炎症性皮肤疾病，例如寻常痤疮。
在一个方面，提供式I的化合物：
Figure BDA0003115532440000041
或其药学上可接受的盐；
其中A选自：
Figure BDA0003115532440000051
R1在每次出现时独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、巯基、硫代烷基、-(C＝O)RS、-O(C＝O)RS、氰基、-SO3H、-(P＝O)(OH)2、-O(P＝O)(OH)2、和硝基；
或者在另一个实施方式中，R1是叠氮基；
R1A在每次出现时独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、巯基、-(C＝O)RS、-O(C＝O)RS、氰基、-SO3H、-(P＝O)(OH)2、-O(P＝O)(OH)2、和硝基；
RS选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、和杂芳基；
m独立地选自0、1、2、3、或4；
o选自1、2、3、或4；
R2和R2’独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
X1是–C(R5)(R5’)-、-N(R5”)-、-O-、或-S-；
R3在每次出现时独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、和
Figure BDA0003115532440000052
R4和R4’独立地为烷基；
R5和R5’独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R5”选自氢、烷基、芳基、和杂芳基；
R6和R6’独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R7在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
或者在另一个实施方式中，R7是叠氮基；
R11选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R12选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
或者在另一个实施方式中，R12是叠氮基；并且
R14选自氢、烷基、芳基、和杂芳基。
在另一个方面，提供式II的新化合物：
Figure BDA0003115532440000061
或其药学上可接受的盐；
其中：
B选自：
Figure BDA0003115532440000062
B’选自：
Figure BDA0003115532440000063
Figure BDA0003115532440000071
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3、4、和5；
R8和R8’独立地选自烷基和芳基；
R9选自烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R10和R10’独立地选自烷基、芳基、和杂芳基；
R13和R13’独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R15在每次出现时独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R16和R16’在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、和二烷基氨基；
R17选自卤素、卤代烷基、和硝基；
Rm、Rn、Ro、和Rp独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、和杂芳基；
以及所有其他变量均在此处定义。
在另一个方面，提供式III的新化合物：
Figure BDA0003115532440000072
或其药学上可接受的盐；
其中：
RA选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
C选自：
Figure BDA0003115532440000081
以及所有其他变量均在此处定义。
在另一个方面，提供药物组合物，其包含药学上可接受的运载体中的式I、式II、或式III的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，提供了一种用于治疗对象、例如人的可以用一氧化碳治疗的医学疾病的方法，其包括向对象给予有效量的式IV的化合物：
Figure BDA0003115532440000082
或其药学上可接受的盐；
其中A1选自：
Figure BDA0003115532440000083
Figure BDA0003115532440000091
以及所有其他变量均在此处定义。
在一个实施方式中，式IV的化合物选自：
Figure BDA0003115532440000092
在另一个方面，提供了一种用于治疗对象、例如人的可以用一氧化碳治疗的医学疾病的方法，其包括向对象给予有效量的式V的化合物：
Figure BDA0003115532440000093
或其药学上可接受的盐；
其中B1选自：
Figure BDA0003115532440000094
以及所有其他变量均在此处定义。
在一个实施方式中，式V的化合物选自：
Figure BDA0003115532440000101
在另一个方面，提供了一种用于治疗对象、例如人的可以用一氧化碳治疗的医学疾病的方法，其包括向对象给予有效量的式VI的化合物：
Figure BDA0003115532440000102
其中：
RB选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
C1选自：
Figure BDA0003115532440000103
以及所有其他变量均在此处定义。
在一个实施方式中，式VI的化合物选自：
Figure BDA0003115532440000104
在一个方面，提供了一种用于治疗对象、例如人的可以用一氧化碳治疗的医学疾病的方法，其包括向对象给予有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、或式VI的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，提供了一种用于治疗对象、例如人的神经性疼痛的方法，其包括给予有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、或式VI的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，提供了一种用于治疗对象、例如人的炎症性病症的方法，其包括向对象给予有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、或式VI的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，提供了一种用于治疗对象、例如人的疼痛病症的方法，其包括向对象给予有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、或式VI的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，提供了一种用于治疗炎症性皮肤疾病、例如，寻常痤疮的方法，其包括给予有效量的局部组合物，该组合物包含有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、或式VI的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，提供了一种用于治疗炎症性皮肤疾病、例如，寻常痤疮的方法，其包括给予有效量的局部组合物，该组合物包含有效量的式VII或式VIII的化合物与有效量的式IX的化合物的组合：
Figure BDA0003115532440000111
或其药学上可接受的盐，其中：
每个R31、R32、R33、和R34独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra1)2、-SRa1、-S(O)Ra1、-S(O)2Ra1、-OS(O)ORa1、-OS(O)2ORa1、-OP(ORa1)2、-OP(O)HORa1、-OP(O)(ORa1)2、-P(O)(ORa1)2、-P(O)(ORa1)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R35、-(C＝O)OR36、和–(C＝O)NR37R38；
或者R31和R32独立地选自环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，并且一起形成任选地被一个或多个R39部分取代的稠合三环部分，其中每个R39独立地选自卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra1)2、-SRa1、-S(O)Ra1、-S(O)2Ra1、-OS(O)ORa1、-OS(O)2ORa1、-OP(ORa1)2、-OP(O)HORa1、-OP(O)(ORa1)2、-P(O)(ORa1)2、-P(O)(ORa1)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R35、-(C＝O)OR36、和–(C＝O)NR37R38；
每个R35、R36、R37、和R38独立地选自氢、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；
Ra1在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基、和杂芳基；
每个R40、R41、R42、和R43选自氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra1)2、-SRa1、-S(O)Ra1、-S(O)2Ra1、-OS(O)ORa1、-OS(O)2ORa1、-OP(ORa1)2、-OP(O)HORa1、-OP(O)(ORa1)2、-P(O)(ORa1)2、-P(O)(ORa1)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R35、-(C＝O)OR36、和–(C＝O)NR37R38；
每个R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、和R51独立地选自氢、卤素、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra1)2、-SRa1、-S(O)Ra1、-S(O)2Ra1、-OS(O)ORa1、-OS(O)2ORa1、-OP(ORa1)2、-OP(O)HORa1、-OP(O)(ORa1)2、-P(O)(ORa1)2、-P(O)(ORa1)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R35’、-(C＝O)OR36’、和–(C＝O)NR37’R38’；
每个R35’、R36’、R37’、和R38’独立地选自氢、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；
或者R44或R45任选地与R46或R47一起形成稠合环烷基、稠合杂环基、稠合芳基、或稠合杂芳基，其每个任选地被R39’取代；
或者R48或R49任选地与R50或R51一起形成稠合环烷基、稠合杂环基、稠合芳基、或稠合杂芳基，其每个任选地被R39’取代；
每个R39’独立地选自卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra1)2、-SRa1、-S(O)Ra1、-S(O)2Ra1、-OS(O)ORa1、-OS(O)2ORa1、-OP(ORa1)2、-OP(O)HORa1、-OP(O)(ORa1)2、-P(O)(ORa1)2、-P(O)(ORa1)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R35、-(C＝O)OR36、和–(C＝O)NR37R38；
Y1选自CR52aCR52b、S、O、或NRa1；
X1选自CR53aCR53b、S、O、或NRa1；
其中每个R52a、R52b、R53a、和R53b如R35’所定义；并且
t是0或1。
在另一个方面，提供了一种用于治疗炎症性皮肤疾病、例如寻常痤疮的方法，其包括给予有效量的局部组合物，该组合物包含有效量的式X的化合物：
Figure BDA0003115532440000131
或其药学上可接受的盐，其中：
每个R61、R62、R63、R64、R65、和R66独立地选自氢、卤素、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra1)2、-SRa1、-S(O)Ra1、-S(O)2Ra1、-OS(O)ORa1、-OS(O)2ORa1、-OP(ORa1)2、-OP(O)HORa1、-OP(O)(ORa1)2、-P(O)(ORa1)2、-P(O)(ORa1)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R35、-(C＝O)OR36、和–(C＝O)NR37R38；
或者R61和R62独立地选自环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，并且一起形成任选地被一个或多个R39部分取代的稠合三环部分，其中每个R39独立地选自卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra1)2、-SRa1、-S(O)Ra1、-S(O)2Ra1、-OS(O)ORa1、-OS(O)2ORa1、-OP(ORa1)2、-OP(O)HORa1、-OP(O)(ORa1)2、-P(O)(ORa1)2、-P(O)(ORa1)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R35、-(C＝O)OR36、和–(C＝O)NR37R38；
或者R61和R62独立地选自环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，并且一起形成任选地被一个或多个R39部分取代的稠合三环部分，其中每个R39独立地选自卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、羟基、-N(Ra1)2、-SRa1、-S(O)Ra1、-S(O)2Ra1、-OS(O)ORa1、-OS(O)2ORa1、-OP(ORa1)2、-OP(O)HORa1、-OP(O)(ORa1)2、-P(O)(ORa1)2、-P(O)(ORa1)2、-ONO、-ONO2、-NO2、-(C＝O)R35、-(C＝O)OR36、和–(C＝O)NR37R38；
X2是CR72R73、S、O、和NR74，其中每个R72和R73如R61所定义，并且R74如R37所定义；
每个R75独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、和杂芳基；
或者两个OR75基团一起形成一个氧代部分；
n1是1、2或3；
以及所有其他变量均在此处定义。
在另一个方面，提供了一种用于治疗炎症性皮肤疾病、例如寻常痤疮的方法，其包括给予有效量的局部组合物，该组合物包含有效量的式XI的化合物：
Figure BDA0003115532440000151
或其药学上可接受的盐，其中：
A1选自环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；
m1是1、2、或3，条件是当m1是2或3时，仅一个X2是S或O；
以及所有其他变量均在此处定义。
在另一个方面，提供了一种用于治疗炎症性皮肤疾病、例如寻常痤疮的方法，其包括给予有效量的局部组合物，该组合物包含有效量的式XII的化合物：
Figure BDA0003115532440000152
或其药学上可接受的盐，其中：
–X3-Y3-部分选自–C(O)-O-和–O-C(O)-；
Z3选自–O-和–S-；
R81选自H、C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、和–C(O)R81a；
R81a选自C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、3至8元杂环基、5至12元杂芳基、-NR81bR81c、和-OR81b；
R81b和R81c独立地选自H、C1-8烷基、和C3-8环烷基；
R82和R83独立地选自C6-10芳基，或者R82和R83任选地一起形成稠合的三环部分；
R84、R85和R86独立地选自H和C1-6烷基；
每个R81、R82、R83、R84、R85、和R86任选地且独立地被一个或多个R87取代；
每个R87选自C1-4烷基、卤素、-CN、-ORa2、-C(O)Rb2、-C(O)ORa2、-OC(O)Rb2、-N(Ra2)2、-NRa2C(O)Rb2、-C(O)N(Ra2)2、-S(O)Rb2、-S(O)2Rb2、-S(O)2ORa2、-S(O)2N(Ra2)2、和–NRa2S(O)2Rb2；
每个Ra2独立地选自H和C1-4烷基；
每个Rb2是C1-4烷基；且
t2是0、1、2或3。
本发明的另一个重要方面是药物制剂，其包含粘附或吸附至固体运载体的至少一种本发明的CO释放分子，所述固体运载体如固体分散体，例如活性炭或聚合或非聚合固体，其具有合适的粘附特性以稳定形式吸附本发明的化合物。在一个方面，CO释放化合物是式I至VI或式X至XII的化合物或其药学上可接受的盐。在一个方面，CO释放化合物是式VII或VIII的化合物与式IX的化合物或其药学上可接受的盐的组合。
这种固体分散体药物制剂在给予CO释放化合物的方面优于其他药物制剂，因为它在限制全身暴露于不必要的药物副产物的量的同时可以快速释放CO。在一个实施方式中，本发明的化合物吸附在固体材料、例如活性炭上，并且在给药后，CO被释放且活性炭继续吸附药物副产物，抑制它们的全身释放。在一个实施方式中，固体分散体制剂适于口服递送，并且例如为丸剂或片剂。
在一个实施方式中，固体分散体制剂包含活性炭。在一个实施方式中，固体分散体制剂包含聚合材料，例如，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。在一个实施方式中，固体分散体包含选自淀粉、滑石粉、纤维素、羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的其他赋形剂。在一个实施方式中，固体分散体制剂是片剂或胶囊。在一个实施方式中，固体分散体制剂是受控释放制剂。
在一个实施方式中，本发明的CO释放化合物与固体运载体的比例以重量计为1比不多于约35、1比不多于约30、1比不多于约25、1比不多于约20、1比不多于约15、1比不多于约10、1比不多于约5、1比不多于约2.5、或1比不多于约1。在一个实施方式中，本发明的CO释放化合物与固体运载体的比例为不多于约12比1、不多于约10比1、不多于约9比1、不多于约8比1、不多于约7比1、不多于约6比1、不多于约5比1、不多于约4比1、不多于约3比1、或不多于约2比1。
在一个实施方式中，本发明的CO释放化合物与固体运载体的比例以重量计为1比少于约35、1比少于约30、1比少于约25、1比少于约20、1比少于约15、1比少于约10、1比少于约5、1比少于约2.5、或1比少于约1。在一个实施方式中，本发明的CO释放化合物与固体运载体的比例为少于约12比1、少于约10比1、少于约9比1、少于约8比1、少于约7比1、少于约6比1、少于约5比1、少于约4比1、少于约3比1、或少于约2比1。
在一个实施方式中，固体分散体制剂在对有需要的对象给药后表现出至少约99％、至少约95％、至少约90％、至少约85％、至少约80％、至少约75％、至少约70％、至少约65％、至少约60％、至少约55％、至少约50％、至少约40％、至少约30％、至少约20％、或至少约10％的一氧化碳释放产率。在一个实施方式中，固体分散体制剂表现出至少75％的一氧化碳释放产率。
在一个实施方式中，固体分散体制剂在对有需要的对象给药后保留高至约99％、高至约98％、高至约95％、高至约90％、高至约85％、高至约75％、高至约65％、高至约60％、高至约50％、或高至约40％的药物副产物。在一个实施方式中，药物副产物是糖精并且在对有需要的对象给药后，大约98％的糖精保留在固体分散体制剂中。
在本发明的另一个方面中，提供了一种用于治疗炎症性皮肤疾病、例如寻常痤疮的局部制剂，其包含有效量的式I-VI或X-XII的化合物和局部可接受的运载体，其中局部可接受的运载体基本上是无水的。在一些实施方式中，局部可接受的运载体可选自油质基质、脂质基质(包括矿物油)、吸收性基质、硅基质、或其组合。
在另一个方面中，提供了一种用于治疗炎症性皮肤疾病、例如寻常痤疮的局部制剂，其包含有效量的式VII或VIII的化合物和有效量的式IX的化合物的组合以及基本上无水的局部可接受的运载体。
在另一个方面，提供了一种用于治疗炎症性皮肤疾病、例如寻常痤疮的局部产品，其包含第一制剂和第二活性化制剂，其中一氧化碳在混合第一制剂和第二活性化制剂时被释放。所述第一制剂包含有效量的式I-VI或X-XII的化合物以及基本上无水的局部可接受的运载体。所述第二活性化制剂可以是含水的。第一制剂和第二活性化制剂保持物理分离直至施用到皮肤上，其中第一制剂和第二活性化制剂当施用或临施用到皮肤上时被混合，其中一氧化碳在混合第一制剂和第二活性化运载体时被释放。在一些实施方式中，第二活性化制剂进一步包含乳化剂。
在一个实施方式中，本文所述的方法所使用的组合物需要基本无水(例如，以重量计少于约5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、或0.25％的水或醇或其组合)的运载体以实现其中包含的一氧化碳释放化合物的稳定性，以便长期储存和处理。
在一个实施方式中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、或式XII的化合物中的至少一个氢被氘取代。在一个方面，氘位于代谢位置。
因此，本发明至少包括以下特征：
(a)如本文所述的式I、式II、或式III的化合物或其药学上可接受的盐；
(b)如本文所述的式I、式II、或式III的化合物或其药学上可接受的盐在可用一氧化碳治疗的医学疾病的治疗中的用途；
(c)在药学上可接受的运载体中包含有效量的如本文所述的式I、式II、或式III的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；
(d)用于可用一氧化碳治疗的医学疾病的治疗的方法，其包括给予有需要的对象有效量的式I、式II、或式III、式IV、式V、或式VI的化合物或其药学上可接受的盐，其任选地在药学上可接受的运载体中；
(e)用于神经性疼痛的治疗的方法，其包括给予有需要的对象有效量的式I、式II、或式III、式IV、式V、或式VI的化合物或其药学上可接受的盐，其任选地在药学上可接受的运载体中；
(f)用于疼痛病症的治疗的方法，其包括给予有需要的对象有效量的式I、式II、或式III、式IV、式V、或式VI的化合物或其药学上可接受的盐，其任选地在药学上可接受的运载体中；
(g)用于炎症性病症的治疗的方法，其包括给予有需要的对象有效量的式I、式II、或式III、式IV、式V、或式VI的化合物或其药学上可接受的盐，其任选地在药学上可接受的运载体中；
(h)式I、式II、或式III、式IV、式V、或式VI的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的宿主中的可用一氧化碳治疗的医学病症，其任选地在药学上可接受的运载体中；
(i)式I、式II、或式III、式IV、式V、或式VI的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的宿主中的神经性疼痛，其任选地在药学上可接受的运载体中；
(j)式I、式II、或式III、式IV、式V、或式VI的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的宿主中的疼痛病症，其任选地在药学上可接受的运载体中；
(k)式I、式II、或式III、式IV、式V、或式VI的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的宿主中的炎症性病症，其任选地在药学上可接受的运载体中；
(l)式I、式II、或式III、式IV、式V、或式VI的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗有需要的宿主中的可用一氧化碳治疗的医学病症的医药品中的用途，其任选地在药学上可接受的运载体中；
(m)式I、式II、或式III、式IV、式V、或式VI的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗有需要的宿主中的神经性疼痛的医药品中的用途，其任选地在药学上可接受的运载体中；
(n)式I、式II、或式III、式IV、式V、或式VI的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗有需要的宿主中的疼痛病症的医药品中的用途，其任选地在药学上可接受的运载体中；
(o)式I、式II、或式III、式IV、式V、或式VI的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗有需要的宿主中的炎症性病症的医药品中的用途，其任选地在药学上可接受的运载体中；
(p)用于炎症性皮肤疾病的治疗的方法，其包括给予有需要的对象有效量的式I至式VI或式X至式XII的化合物或其药学上可接受的盐，其任选地在药学上可接受的运载体中；
(q)式I至式VI或式X至式XII的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的宿主中的炎症性皮肤疾病，其任选地在药学上可接受的运载体中；
(r)式I至式VI或式X至式XII的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗有需要的宿主中的炎症性皮肤疾病的医药品中的用途，其任选地在药学上可接受的运载体中；
(s)用于炎症性皮肤疾病的治疗的方法，其包括给予有需要的对象有效量的式VII或式VIII的化合物和式IX的化合物或其独立的药学上可接受的盐的组合，其任选地在药学上可接受的运载体中；
(t)式VII或式VIII的化合物和式IX的化合物或其独立的药学上可接受的盐的组合，其用于治疗有需要的宿主中的炎症性皮肤疾病，其任选地在药学上可接受的运载体中；
(u)式VII至式VIII与式IX的化合物或其独立的药学上可接受的盐的组合在制造用于治疗有需要的宿主中的炎症性皮肤疾病的医药品中的用途，其任选地在药学上可接受的运载体中；
(v)实施方式(p)–(u)的任一个，其中所述炎症性皮肤疾病是寻常痤疮；
(w)包含式I至式VI或式X至式XII的化合物或其药学上可接受的盐以及局部可接受的运载体的局部制剂；
(x)包含式I至式VI或式X至式XII的化合物以及式IX的化合物以及局部可接受的运载体的局部制剂；
(y)如实施方式(w)-(x)中使用的局部制剂，其中所述化合物或其药学上可接受的盐是对映异构体或非对映异构体(如相关)的混合物，包括外消旋物或包括至少一个富含同位素的原子；和
(z)如实施方式(w)-(x)中使用的局部制剂，其中所述化合物是对映体或非对映体(如相关)富集的形式，包括作为分离的对映体或非对映体(即纯度大于85、90、95、97或99％)。
(aa)如实施方式(a)-(z)中使用的化合物、或其药学上可接受的盐，其作为对映异构体或非对映异构体(如相关)的混合物，包括外消旋物或包括至少一个富含同位素的原子；
(bb)如实施方式(a)-(z)中使用的化合物，其为对映体或非对映体(如相关)富集的形式，包括作为分离的对映体或非对映体(即纯度大于85、90、95、97或99％)；以及
(cc)用于制备包含有效量的式I至式XIII的化合物或其药学上可接受的盐的治疗产品的方法；
(dd)包含式I至式VI或式X至式XII的化合物或其药学上可接受的盐的固体分散体制剂；
(ee)包含式VII或式VIII的化合物与式IX的化合物的组合或其药学上可接受的盐的固体分散体制剂；
(ff)实施方式(ee)的固体分散体制剂，其中式VII或式VIII的化合物在与式IX的化合物分开的固体分散体制剂中给予，其中宿主接受以协同生物学方式作用的两种活性剂的益处；
(gg)实施方式(dd)-(ff)中任一项所述的固体分散体制剂，其包含活性炭；
(hh)实施方式(dd)-(gg)中任一项所述的固体分散体制剂，其包含聚合材料；
(ii)实施方式(dd)-(hh)中任一项所述的固体分散体制剂，其包含选自淀粉、滑石粉、纤维素、羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的其他赋形剂；
(jj)实施方式(dd)-(ii)中任一项所述的固体分散体制剂，其为胶囊或片剂；以及
(kk)实施方式(dd)-(jj)中任一项所述的固体分散体制剂，其为受控释放制剂；
(ll)用于局部递送的制剂，其包含：包含式I-VI或X-XII的化合物和基本上无水的局部可接受的运载体的第一制剂以及第二活性化制剂，其中一氧化碳在混合第一制剂和第二活性化制剂时被释放。
(mm)如(ll)所述的制剂，其中第二活性化剂包含乳化剂；
(nn)如(ll)或(mm)所述的制剂，其中第二活性化剂是含水的。
附图说明
图1是显示在生理条件下从本文所述的化合物中释放一氧化碳的机制的化学方案。
图2是显示竞争途径(CO产生途径(a)和草酸产生途径(b)，其是实施例11中所述的基于草酰基的CO前药可在水溶液中分解的途径)的化学方案。
图3是显示实施例11中所述的基于草酰基的CO前药的离去基团的pKa对CO释放能力的影响的柱状图。x轴标有各种离去基团，y轴标有离去基团的荧光增加和pKa。
图4是一氧化碳探针COP-1在不存在和存在化合物2的情况下的UV-Vis荧光光谱，如实施例11中所述。x轴以纳米为单位显示波长，y轴以原子单位显示荧光指数。
图5是一氧化碳探针COP-1在不存在和存在化合物5的情况下的UV-Vis荧光光谱，如实施例11中所述。x轴以纳米为单位显示波长，y轴以原子单位显示荧光指数。
图6A是在不存在和存在化合物2的情况下脱氧肌红蛋白的UV-Vis吸收光谱，如实施例11中所述。x轴是以纳米为单位测量的波长，y轴显示吸光度水平。
图6B是在不存在和存在化合物7的情况下脱氧肌红蛋白的UV-Vis吸收光谱，如实施例11中所述。x轴是以纳米为单位测量的波长，y轴显示吸光度水平。
图7是在不存在和存在化合物5的情况下脱氧肌红蛋白的UV-Vis吸收光谱，如实施例11中所述。x轴是以纳米为单位测量的波长，y轴显示吸光度水平。
图8A是实施例11中描述的CO释放的校准曲线。x轴是mmolCO，y轴是HPLC曲线的峰面积。
图8B是实施例11中描述的CO2释放的校准曲线。x轴是mmolCO，y轴是HPLC曲线的峰面积。
图9是测量实施例5中所述的化合物5的CO和CO2的释放的色谱图，如实施例11中所述。x轴是以分钟为单位的时间，y轴是强度。
图10是不同化合物在ACN:H2O(4:1)中在37℃下1小时的CO和CO2产率的图，如实施例11中所述。x轴标有化合物，y轴是测得的CO和CO2的产率百分比。
图11是显示pH值对化合物5在pH 1(甘氨酸/NaCl/HCl)、pH 3(柠檬酸/NaOH/HCl)和pH 7.4(磷酸盐缓冲液)中在ACN:H2O(4:1)中在37℃下1小时的CO和CO2产率的影响的图，如实施例11中所述。x轴标有化合物，y轴是测得的CO和CO2的产率百分比。
图12是显示pH值对化合物7在pH 1(甘氨酸/NaCl/HCl)、pH 3(柠檬酸/NaOH/HCl)和pH 7.4(磷酸盐缓冲液)中在ACN:H2O(4:1)中在37℃下1小时的CO和CO2产率的影响的图，如实施例11中所述。x轴标有化合物，y轴是测得的CO和CO2的产率百分比。
图13为LC-MS测定由化合物5产生的草酸的标准曲线，如实施例11所述。x轴是以μM为单位测量的草酸/糖精的比例，y轴是草酸/糖精的峰面积比。
图14是如实施例11中所述的化合物5的分解的1HNMR谱。
图15是如实施例11中所述的化合物7的分解的1HNMR谱。
图16A是如实施例11中所述通过HPLC测量的化合物5的分解。在420秒的过程中测量分解。x轴是以分钟为单位测量的时间，y轴是紫外线强度。
图16B是散点图，其显示如实施例11所述通过HPLC测量的在37℃下60％PBS中的化合物5的水平随时间的变化。x轴是以秒为单位的时间，y轴是HPLC测量的峰面积。
图17A是如实施例11中所述通过HPLC测量的化合物7的分解。在60分钟的过程中测量分解。x轴是以分钟为单位测量的时间，y轴是紫外线强度。
图17B是散点图，其显示如实施例11所述通过HPLC测量的在37℃下60％PBS中的化合物7的水平随时间的变化。x轴是以秒为单位的时间，y轴是HPLC测量的峰面积。
图18A是柱状图，其显示不同浓度的化合物5和对照化合物糖精下的TNF-α水平的衰减，如实施例11中所述。x轴是载体、对照、化合物5或糖精的微摩尔浓度，x轴是TNF-α水平，单位为纳克/毫升。
图18B是柱状图，其显示不同浓度的化合物7和对照化合物安赛蜜下的TNF-α水平的衰减，如实施例11中所述。x轴是载体、对照、化合物7或安赛蜜的微摩尔浓度，x轴是TNF-α水平，单位为纳克/毫升。
图19是柱状图，其显示了与糖精相比，化合物5在HeLa细胞中的细胞毒性，如实施例11中所述。x轴是化合物5或糖精的微摩尔浓度，x轴是细胞存活百分比。
图20A是散点图，其显示了如实施例11中所述的通过HPLC测量的ACN:H2O(4:1)中化合物5的水平随时间的变化。x轴是以秒为单位的时间，y轴是HPLC测量的峰面积。
图20B是散点图，其显示了如实施例11中所述的通过HPLC测量的ACN:H2O(4:1)中化合物7的水平随时间的变化。x轴是以秒为单位的时间，y轴是HPLC测量的峰面积。
图21是化合物5在ACN中的标准曲线，用于确定化合物5在活性炭上的吸附能力，如实施例12中所述。x轴是以(mg/mL)为单位测量的稀释前浓度，y轴是在280nm处测量的吸附。
图22是化合物5在活性炭上的吸附曲线，用于确定化合物5的最大吸附量，如实施例12中所述。x轴是以mg/mL为单位的化合物5的浓度并且y轴是以mg为单位测量的吸附质量。1.73mg处的虚线代表所吸附的最大量。
图23是如实施例12中所述的化合物5的CO释放动力学曲线图。x轴是以分钟为单位测量的时间，y轴是以百分比为单位测量的CO释放量。81％处的虚线代表CO总释放量。
图24是如实施例12所述将化合物5吸附在活性炭上后上清(PBS)中糖精的标准曲线。x轴是以mg/mL为单位测量的糖精浓度，y轴是在268nm处测量的吸附。
图25是概括了一氧化碳作为气体传输剂的分类并详细说明气体传输剂的一些一般生物效应的示意图。
图26是概括了一氧化碳的一般生物效应的示意图。
图27是比较内源性产生的一氧化碳浓度与外源性环境中存在的水平(包括致死和FDA临床限制水平)的示意图。
图28是表示从有机一氧化碳释放化合物中释放CO的代表性实例的示意图。
图29是式II化合物的代表性实例。
发明的具体实施方式
I.定义
使用标准术语来描述化合物。除非另有说明，否则本文所用的所有科技术语与本发明所属领域普通技术人员所理解的通常含义相同。
术语“一个”、“一种”并不表示数量的限制，而是表示存在至少一个(种)所述项目。术语“或”是指“和/或”。对数值范围的引用仅仅是一种速记方法，单独表示落在该范围内的各个独立的值，除非本文中另有说明，且各个独立的值包括在说明书范围内，如同它们被单独引用。所有范围的端点均包含在该范围内并可独立组合。本文所述的所有方法可以合适的顺序进行，除非本文中另有说明或者上下文中清楚指出相反。实施例/实例、或者示例性的语言(例如，“例如/如/诸如”)的使用仅仅是为了更好地阐述本发明，而不是对本发明所要求保护范围的限制，除非另外指出。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-(C＝O)NH2通过酮(C＝O)基团的碳连接。
“烷基”是支链或直链饱和脂肪族烃基。在一个非限制性的优选实施方式中，烷基通常含有1至约12个碳原子、1至约8个碳原子、1至约6个碳原子或1至约4个碳原子。在某些实施方式中，烷基是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6、C1-C7、C1-C8、C1-C9或C1-C10。在一个实施方式中，烷基含有约1至约50个碳原子或约1至约36个碳原子。例如，如本文所用，术语C1-C6烷基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，并且旨在表示这些中的每一个被描述为独立的种类。例如，如本文所用，术语C1-C4烷基表示具有1、2、3、或4个碳原子的直链或支链烷基，并且旨在表示这些中的每一个被描述为独立的种类。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷和2,3-二甲基丁烷。在一些实施方式中，烷基任选地如本文所定义被取代。
在一个实施方式中，“烷基”是C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、或C1-C2烷基。
在一个实施方式中，“烷基”具有一个碳。
在一个实施方式中，“烷基”具有两个碳。
在一个实施方式中，“烷基”具有三个碳。
在一个实施方式中，“烷基”具有四个碳。
在一个实施方式中，“烷基”具有五个碳。
在一个实施方式中，“烷基”具有六个碳。
“烷基”的非限制性实例包括：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、和己基。
“烷基”的其他非限制性实例包括：异丙基、异丁基、异戊基、和异己基。
“烷基”的其他非限制性实例包括：仲丁基、仲戊基、和仲己基。
“烷基”的其他非限制性实例包括：叔丁基、叔戊基、和叔己基。
“烷基”的其他非限制性实例包括：新戊基、3-戊基和活性戊基。
在一个实施方式中，“烷基”是“取代的烷基”。
当使用包括“alk”的术语时，应理解“环烷基”或“碳环”可被视为定义的一部分，除非上下文明确排除。例如但不限于，术语烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷酰基、烯氧基(alkenloxy)、卤代烷基等都可以被认为包括烷基的环状形式，除非上下文明确排除。
例如，“环烷基”是形成或包括环的烷基。当由两个或更多个环组成时，这些环可以以稠合方式连接在一起。典型的环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文所述，“芳基”是指单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳环系统(例如，在环状阵列中共享6、10或14个π电子)的基团，具有6-14个环碳原子和在该芳族系统(“C6-C14芳基”)中提供的零个杂原子。在一些实施方式中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方式中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方式中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括环系统，其中如上定义的芳环与一个或多个环烷基或杂环烷基稠合，其中连接点在芳环上，在这种情况下，碳原子数继续表示芳环系统中的碳原子数。一个或多个稠合环烷基或杂环烷基可以是4至7或5至7元环烷基或杂环烷基，其任选地包含1、2或3个独立地选自氮、氧、磷、硫、硅和硼的杂原子。在一个非限制性实施方式中，芳基是侧基。侧环的一个例子是被苯基取代的苯基。在一些实施方式中，芳基任选地如本文所定义被取代。
在一个实施方式中，“芳基”是6-碳芳族基团(苯基)。
在一个实施方式中，“芳基”是10-碳芳族基团(萘基)。
在一个实施方式中，“芳基”是稠合到杂环的6-碳芳族基团，其中连接点是芳环。“芳基”的非限制性实例包括二氢吲哚、四氢喹啉、四氢异喹啉、和二氢苯并呋喃，其中每个基团的连接点在芳环上。
例如
Figure BDA0003115532440000271
是“芳基”基团。
然而，
Figure BDA0003115532440000281
是“杂环”基团。
在一个实施方式中，“芳基”是稠合到环烷基的6-碳芳族基团，其中连接点是芳环。“芳基”的非限制性实例包括二氢茚和四氢萘，其中每个基团的连接点在芳环上。
例如
Figure BDA0003115532440000282
是“芳基”基团。
然而，
Figure BDA0003115532440000283
是“环烷基”基团。
在一个实施方式中，“芳基”是“取代的芳基”
在一个实施方式中，“杂芳基”是包含1、2、3、或4个碳原子的5元芳族基团。
5元“杂芳基”基团的非限制性实例包括吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三唑、四唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、噁三唑、异噻唑、噻唑、噻二唑、和噻三唑。
5元“杂芳基”基团的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003115532440000284
在一个实施方式中，“杂芳基”是包含1、2或3个氮原子的6元芳族基团(即吡啶基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、和吡嗪基)。
具有1或2个氮原子的6元“杂芳基”基团的非限制性实例包括：
Figure BDA0003115532440000285
Figure BDA0003115532440000291
在一个实施方式中，“杂芳基”是含有1或2个选自氮、氧和硫的原子的9元双环芳族基团。
双环的“杂芳基”基团的非限制性实例包括吲哚、苯并呋喃、异吲哚、吲唑、苯并咪唑、氮杂吲哚、氮杂吲唑、嘌呤、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噁唑、和苯并噻唑。
双环的“杂芳基”基团的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003115532440000292
双环的“杂芳基”基团的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003115532440000293
双环的“杂芳基”基团的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003115532440000294
在一个实施方式中，“杂芳基”是含有1或2个选自氮、氧和硫的原子的10元双环芳族基团。
双环的“杂芳基”基团的非限制性实例包括喹啉、异喹啉、喹喔啉、酞嗪、喹唑啉、噌啉、和萘啶。
双环的“杂芳基”基团的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003115532440000295
在一个实施方式中，“杂芳基”是“取代的杂芳基”。
“卤”和“卤素”是氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是被1个或多个上述卤原子取代的支链或直链烷基，直至卤原子的最大允许数量。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“全卤代烷基”是指所有氢原子都被卤素原子取代的烷基。实例包括但不限于三氟甲基和五氟乙基。
在一个实施方式中，“卤代烷基”是C1-C10卤代烷基、C1-C9卤代烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C7卤代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C5卤代烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3卤代烷基、和C1-C2卤代烷基。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有一个碳。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有一个碳和一个卤素。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有一个碳和两个卤素。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有一个碳和三个卤素。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有两个碳。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有三个碳。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有四个碳。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有五个碳。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有六个碳。
“卤代烷基”的非限制性实例包括：
Figure BDA0003115532440000301
“卤代烷基”的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003115532440000302
Figure BDA0003115532440000303
“卤代烷基”的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003115532440000304
“卤代烷基”的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003115532440000305
“烷氧基”是通过氧桥(-O-)共价结合的如上定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基、和3-甲基戊氧基。“卤代烷氧基”表示通过氧桥(-O-)连接的如本文所定义的卤代烷基。
“剂型”是指活性剂的给药单位。剂型的实例包括片剂、胶囊、注射剂、混悬剂、液体、乳液、植入物、颗粒、球体、霜剂、软膏剂、栓剂、可吸入剂型、透皮剂型、颊、舌下、局部、凝胶、粘膜等。“剂型”还可包括植入物，例如光学植入物。
如本文所用，“有效量”是指提供治疗或预防益处的量。
“肠胃外”给予药物组合物包括例如皮下(s.c.)、静脉内(i.v.)、肌内(i.m.)或胸骨内注射或输注技术。
如本文所用，术语“治疗”疾病是指降低对象经历的疾病或病症的至少一种体征或症状的频率或严重性(即姑息治疗)、或减少疾病或病症的原因或影响(即改善疾病的治疗)。
如本文所用，“药物组合物”是包含至少一种活性剂和至少一种其他物质如运载体的组合物。“药物组合”是至少两种活性剂的组合，它们可以组合在单一剂型中或一起提供在分开的剂型中，并附有将活性剂一起用于治疗本文所述的任何疾病的说明。
应用于本发明的药物组合物/药物组合的术语“运载体”是指用于提供活性化合物的稀释剂、赋形剂或载体。
“药学上可接受的赋形剂”是指可用于制备药物组合物/药物组合的赋形剂，其通常是安全的、无毒的并且在生物学上或其他方面均不会不适合施用于宿主，通常是人。在一个实施方式中，使用可用于兽医用途的赋形剂。
“患者”或“宿主”或“对象”是需要治疗或预防本文具体描述的任何病症的人类或非人类动物。通常，宿主是人。“宿主”可替代地指例如哺乳动物、灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。
本发明的药物组合物/药物组合的“治疗有效量”是指当给予宿主时有效提供治疗益处的量，例如改善症状或减轻或轻减疾病本身。
本文所述的任何式中的化合物可以是外消旋体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、非对映异构体的混合物、互变异构体、N-氧化物或其他异构体如旋转异构体的形式，就如同每一个都被具体描述，除非被上下文明确排除。
本发明包括具有至少一个原子的所需同位素取代的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI或式XII化合物，其量高于同位素的天然丰度，即，被富集。同位素是原子序数相同但质量数不同的原子，即质子数相同但中子数不同的原子。
可掺入本发明化合物的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36CI、和125I。在一个非限制性实施方式中，同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、包括药物或底物组织分布试验的检测或成像技术(如正电子发射断层成像术(PET)或单光子发射计算体层成像术(SPECT))、或对患者的放射性治疗中。具体地，可能特别需要18F标记的化合物来用于PET或SPECT研究。本发明的同位素标记化合物及其前药通常可通过进行下面方案或实施例和制备中公开的方法来制备，所述方法是用易于获得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂。
作为一般实例而非限制，氢的同位素、例如氘(2H)和氚(3H)可以在实现所需结果的所述结构中的任何地方使用。或者或此外，可以使用碳的同位素，例如13C和14C。
同位素取代、例如氘取代，可以是部分的或完全的。部分氘取代是指至少一个氢被氘取代。在某些实施方式中，同位素在任何感兴趣的位置富含90、95或99％或更多的同位素。在一个非限制性实施方式中，氘在所需位置富集90、95或99％。
在一个非限制性实施方式中，一个或多个氢原子的氘原子取代可以在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI或式XII中的任一者中提供。在一个非限制性实施方式中，氢原子的氘原子取代发生在选自R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R35’、R36’、R37’、R38’、R39’、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R72、R73、R74、R75、Ra1、和Rx中的任一个的基团内。例如，当任何基团是或例如通过取代包含甲基、乙基或甲氧基时，烷基残基可被氘化(在非限制性实施方式中，CDH2、CD2H、CD3、CH2CD3、CD2CD3、CHDCH2D、CH2CD3、CHDCHD2、OCDH2、OCD2H、或OCD3等)。在某些其他实施方式中，当两个取代基结合形成环时，未取代的碳可以被氘化。
本发明的化合物可以与溶剂形成溶剂合物。因此，在一个非限制性实施方式中，本发明包括化合物的溶剂化形式。术语“溶剂合物”指具有一个或多个溶剂分子的本发明化合物(包括其盐)的分子复合物。溶剂的非限制性实例是水、乙醇、二甲亚砜、丙酮和其他常见的有机溶剂。溶剂的其他非限制性实例是二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷。术语“水合物”是指包含本发明化合物和水的分子复合物。根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包含其中溶剂可以由同位素取代的那些(例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)。溶剂合物可以是液体或固体形式。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其无机或有机的、无毒的酸或碱加成盐而被修饰。本化合物的盐可从含有碱性或酸性部分的母体化合物通过传统化学方法合成。
通常，这类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐等)反应来制备，或通过使这些化合物的反应性游离碱形式与化学计算量的适当酸来制备。此类反应通常在与所述化合物相容的多种溶剂或溶剂混合物中进行。通常，在可行的情况下，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是典型的。本化合物的盐还包括化合物和化合物盐的溶剂合物。
药学上可接受的盐的例子包括但不限于：碱性残基(如胺)的无机酸或有机酸盐，或者酸性残基(如羧酸)的碱金属盐或有机盐，等等。药学上可接受的盐包括例如由无毒有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，常规的无毒酸盐包括由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)等，或使用产生相同抗衡离子的不同酸。其他合适的盐的列表可在雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第17版，Mack PublishingCompany,Easton,PA,USA,第1418页(1985)中发现。
II.式I、式II、和式III的化合物
本发明提供式I、式II、或式III的化合物或其药学上可接受的盐，其任选地在药学上可接受的运载体中以形成药物组合物。
在一些实施方式中，提供式I的化合物：
Figure BDA0003115532440000341
或其药学上可接受的盐；
其中A如上定义。
在式I的一些实施方式中，所述化合物具有式Ia的化学结构：
Figure BDA0003115532440000342
其中R1A和m如上定义。在式Ia的一个实施方式中，m是0。
在式I的一些实施方式中，所述化合物具有式Ib的化学结构：
Figure BDA0003115532440000343
其中R1和m如上定义。在式Ib的一个实施方式中，m是0。
在式I的一些实施方式中，所述化合物具有式Ic的化学结构：
Figure BDA0003115532440000351
其中X1、R2、和R2’如上定义。在式Ic的一些实施方式中，X1是CH2。在式Ic的一些实施方式中，X1是O。在式Ic的一些实施方式中，X1是S。在式Ic的一些实施方式中，X1是NH。在式Ic的一些实施方式中，R2和R2’均是氢。
在式I的一些实施方式中，所述化合物具有式Id的化学结构：
Figure BDA0003115532440000352
其中R3、R4、和R4’如上定义。在式Id的一些实施方式中，R4和R4’均是甲基。在式Id的一些实施方式中，R3是甲基。在式Id的一些实施方式中，R3是–(C＝N-OCH3)-CH3。
在式I的一些实施方式中，所述化合物具有式Ie的化学结构：
Figure BDA0003115532440000353
其中R1和o如上定义。在式Ie的一些实施方式中，R1是甲基。在式Ie的一些实施方式中，o是1。
在式I的一些实施方式中，所述化合物具有式If的化学结构：
Figure BDA0003115532440000354
其中R7和R12如上定义。在式If的一些实施方式中，R7是甲基。在式If的一些实施方式中，R12是氢。
在式I的一些实施方式中，所述化合物具有式Ig的化学结构：
Figure BDA0003115532440000355
其中R2、R2’、R11、和X1如上定义。在式Ig的一些实施方式中，X1是CH2。在式Ig的一些实施方式中，X1是O。在式Ig的一些实施方式中，X1是S。在式Ig的一些实施方式中，X1是NH。在式Ig的一些实施方式中，R2和R2’均是氢。在式Ig的一些实施方式中，R2和R2’均是甲基。在式Ig的一些实施方式中，R11是甲基。在式Ig的一些实施方式中，R11是氢。
在式I的一些实施方式中，所述化合物具有式Ih的化学结构：
Figure BDA0003115532440000361
其中R3、R7、和R14如上定义。
在式Ih的一些实施方式中，R3是甲基。在式Ih的一些实施方式中，R7是甲基。在式Ih的一些实施方式中，R14是甲基。在式Ih的一些实施方式中，R14是苯基。在式Ih的一些实施方式中，R14是氢。
在一些实施方式中，提供式II的化合物：
Figure BDA0003115532440000362
或其药学上可接受的盐；
其中B和B’如上定义。
在一些实施方式中，所述化合物具有式IIa的化学结构：
Figure BDA0003115532440000363
其中R7如上定义。在式IIa的一些实施方式中，R7是甲基。
在式II、式IIb的一些实施方式中：
Figure BDA0003115532440000364
其中R1、m、R8、和R8’如上定义。在式IIb的一些实施方式中，m是0。在式IIb的一些实施方式中，R8和R8’均是甲基。
在式II的一些实施方式中，所述化合物具有式IIc的化学结构：
Figure BDA0003115532440000371
其中R1和n如上定义。在式IIc的一些实施方式中，R9是甲基。在式IIc的一些实施方式中，R9是苯基。在式IIc的一些实施方式中，n是0。
在式II的一些实施方式中，所述化合物具有式IId的化学结构：
Figure BDA0003115532440000372
其中R1和m如上定义。在式IId的一个实施方式中，m是0。
在式II的一些实施方式中，所述化合物具有式IIe的化学结构：
Figure BDA0003115532440000373
其中R1、m、R2、和R2’如上定义。在式IIe的一些实施方式中，m是0。在式IIe的一些实施方式中，R2和R2’均是氢。
在式II的一些实施方式中，所述化合物具有式IIf的化学结构：
Figure BDA0003115532440000374
其中R3、R10、和R10’如上定义。在式IIf的一些实施方式中，R3是甲基。在式IIf的一些实施方式中，R3是–(C＝N-OCH3)-CH3。在式IIf的一些实施方式中，R10和R10’均是甲基。在式IIf的一些实施方式中，R10和R10’均是氢。
在式II的一些实施方式中，所述化合物具有式IIg的化学结构：
Figure BDA0003115532440000381
其中X1、R2、R2’、和R11如上定义。在式IIg的一些实施方式中，X1是CH2。在式IIg的一些实施方式中，X1是O。在式IIg的一些实施方式中，X1是S。在式IIg的一些实施方式中，X1是NH。在式IIg的一些实施方式中，R2和R2’均是氢。在式IIg的一些实施方式中，R11是氢。
在式II的一些实施方式中，所述化合物具有式IIh的化学结构：
Figure BDA0003115532440000382
其中R7和R12如上定义。在式IIh的一些实施方式中，R7是甲基。在式IIh的一些实施方式中，R12是氢。
在式II的一些实施方式中，所述化合物具有式IIi的化学结构：
Figure BDA0003115532440000383
其中R3、R13、和R13’如上定义。在式IIi的一些实施方式中，R13和R13’均是甲基。在式IIi的一些实施方式中，R3是甲基。在式IIi的一些实施方式中，R3是–(C＝N-OCH3)-CH3。
在式II的一些实施方式中，所述化合物具有式IIj的化学结构：
Figure BDA0003115532440000384
其中R3、R7、和R14如上定义。在式IIj的一些实施方式中，R3是甲基。在式IIj的一些实施方式中，R13是甲基。在式IIj的一些实施方式中，R7是甲基。
在式II的一些实施方式中，所述化合物具有式IIk的化学结构：
Figure BDA0003115532440000391
其中R2、R2’、和X1如上定义。在式IIk的一些实施方式中，R2和R2’均是氢。在式IIk的一些实施方式中，X1是–CH2-。在式IIk的一些实施方式中，X1是O。在式IIk的一些实施方式中，X1是NH。在式IIk的一些实施方式中，X1是S。
在式II的一些实施方式中，所述化合物具有式IIl的化学结构：
Figure BDA0003115532440000392
其中R1、R7、R12、和m如上定义。在式IIl的一些实施方式中，m是0。在式IIl的一些实施方式中，R7是甲基。在式IIl的一些实施方式中，R12是氢。
在式II的一些实施方式中，所述化合物具有式IIm的化学结构：
Figure BDA0003115532440000393
其中R1和o如上定义。
在式II的一些实施方式中，所述化合物具有式IIn的化学结构：
Figure BDA0003115532440000394
其中R1、Rs和n如上定义。
在一些实施方式中，提供式III的化合物：
Figure BDA0003115532440000401
或其药学上可接受的盐；
其中C和RA如上定义。
在式III的一些实施方式中，所述化合物具有式IIIa的化学结构：
Figure BDA0003115532440000402
其中R7和RA如上定义。在式IIIa的一些实施方式中，R7是甲基。在式IIIa的一些实施方式中，RA是氢。在式IIIa的一些实施方式中，RA是甲基。在式IIIa的一些实施方式中，RA是苯基。
在式III的一些实施方式中，所述化合物具有式IIIb的化学结构：
Figure BDA0003115532440000403
其中R1、m、R8、R8’、和RA如上定义。在式IIIb的一些实施方式中，m是0。在式IIIb的一些实施方式中，R8和R8’均是甲基。在式IIIb的一些实施方式中，RA是甲基。在式IIIb的一些实施方式中，RA是苯基。
在式III的一些实施方式中，所述化合物具有式IIIc的化学结构：
Figure BDA0003115532440000404
其中R1、n、R9、和RA如上定义。在式IIIc的一些实施方式中，n是0。在式IIIc的一些实施方式中，R9是甲基。在式IIIc的一些实施方式中，R9是苯基。在式IIIc的一些实施方式中，RA是甲基。在式IIIc的一些实施方式中，RA是苯基。
在式III的一些实施方式中，所述化合物具有式IIId的化学结构：
Figure BDA0003115532440000411
其中R1、m和RA如上定义。在式IIId的一些实施方式中，m是0。在式IIId的一些实施方式中，RA是甲基。在式IIId的一些实施方式中，RA是苯基。
在式III的一些实施方式中，所述化合物具有式IIIe的化学结构：
Figure BDA0003115532440000412
其中R1、m、R2、R2’、和RA如上定义。在式IIIe的一些实施方式中，m是0。在式IIIe的一些实施方式中，R2和R2’是甲基。在式IIIe的一些实施方式中，RA是甲基。在式IIIe的一些实施方式中，RA是苯基。
在式III的一些实施方式中，所述化合物具有式IIIf的化学结构：
Figure BDA0003115532440000413
其中R1、m和RA如上定义。在式IIIf的一些实施方式中，m是0。在式IIIf的一些实施方式中，RA是甲基。在式IIIf的一些实施方式中，RA是苯基。
在式III的一些实施方式中，所述化合物具有式IIIg的化学结构：
Figure BDA0003115532440000414
其中R2、R2’、R11、和RA如上定义。在式IIIg的一些实施方式中，X1是CH2。在式IIIg的一些实施方式中，X1是O。在式IIIg的一些实施方式中，X1是S。在式IIIg的一些实施方式中，X1是NH。在式IIIg的一些实施方式中，R2和R2’均是氢。在式IIIg的一些实施方式中，R11是氢。在式IIIg的一些实施方式中，RA是甲基。在式IIIg的一些实施方式中，RA是苯基。
在式III的一些实施方式中，所述化合物具有式IIIh的化学结构：
Figure BDA0003115532440000421
其中R7、R12、和RA如上定义。在式IIIh的一些实施方式中，R7是甲基。在式IIIh的一些实施方式中，R7是氢。在式IIIh的一些实施方式中，RA是甲基。在式IIIh的一些实施方式中，RA是苯基。在式IIIh的一些替代实施方式中，R7是甲基且R12是氢。
在式III的一些实施方式中，所述化合物具有式IIIi的化学结构：
Figure BDA0003115532440000422
其中R3、R13、R13’、和RA如上定义。在式IIIi的一些实施方式中，R3是甲基。在式IIIi的一些实施方式中，R3是–(C＝N-OCH3)-CH3。在式IIIi的一些实施方式中，R13和R13’均是甲基。在式IIIi的一些实施方式中，RA是甲基。在式IIIi的一些实施方式中，RA是苯基。
在式III的一些实施方式中，所述化合物具有式IIIj的化学结构：
Figure BDA0003115532440000423
其中R1、m和RA如上定义。在式IIIj的一些实施方式中，m是0。在式IIIj的一些实施方式中，RA是甲基。在式IIIj的一些实施方式中，RA是苯基。
在式III的一些实施方式中，所述化合物具有式IIIk的化学结构：
Figure BDA0003115532440000424
其中R1、m和RA如上定义。在式IIIk的一些实施方式中，m是0。在式IIIk的一些实施方式中，RA是甲基。在式IIIk的一些实施方式中，RA是苯基。
在式III的一些实施方式中，所述化合物具有式IIIl的化学结构：
Figure BDA0003115532440000431
其中R3、R7、R14’、和RA如上定义。在式IIIl的一些实施方式中，R3是甲基。在式IIIl的一些实施方式中，R3是–(C＝N-OCH3)-CH3。在式IIIl的一些实施方式中，R7是甲基。在式IIIl的一些实施方式中，R14是甲基。在式IIIl的一些实施方式中，RA是甲基。在式IIIl的一些实施方式中，RA是苯基。
在式III的一些实施方式中，所述化合物具有式IIIm的化学结构：
Figure BDA0003115532440000432
其中R2、R2’、RA、和X1如上定义。在式IIIm的一些实施方式中，X1是CH2。在式IIIm的一些实施方式中，X1是O。在式IIIm的一些实施方式中，X1是NH。在式IIIm的一些实施方式中，m是0。在式IIIm的一些实施方式中，R2和R2’均是甲基。在式IIIm的一些实施方式中，R2和R2’均是氢。在式IIIm的一些实施方式中，RA是甲基。在式IIIm的一些实施方式中，RA是苯基。
在式III的一些实施方式中，所述化合物具有式IIIn的化学结构：
Figure BDA0003115532440000433
其中R1、Rs、RA和n如上定义。
在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，
Figure BDA0003115532440000434
选自：
Figure BDA0003115532440000441
在式II、或III中的任一个的一个实施方式中，
Figure BDA0003115532440000442
选自：
Figure BDA0003115532440000443
在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是卤素。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是氟。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是氯。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是溴。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是碘。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是羟基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是烷基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是卤代烷基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是三氟甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是三氯甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是烷氧基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是甲氧基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是卤代烷氧基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是三氟甲氧基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是芳基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是苯基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是萘基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是杂芳基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是巯基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是硫代烷基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是硫甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是–SO3H。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是–(P＝O)(OH)2。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是–(P＝O)(OH)2。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是甲酰基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是乙酰基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是乙酰氧基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是氰基。在式I、II或III中任一个的一个替代实施方式中，R1是叠氮基。
在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1A是卤素。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1A是氟。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1A是氯。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1A是溴。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1A是碘。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1A是羟基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1A是烷基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1A是甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1A是卤代烷基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1A是三氟甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1A是三氯甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1A是烷氧基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1A是甲氧基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1A是卤代烷氧基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1A是三氟甲氧基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1A是芳基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1A是苯基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1A是萘基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1A是杂芳基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1A是巯基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1A是硫代烷基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1A是硫甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1A是–SO3H。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1A是–(P＝O)(OH)2。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1A是–(P＝O)(OH)2。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1A是乙酰基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1A是乙酰氧基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1A是氰基。
在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，RS是氢。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，RS是甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，RS是三氟甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，RS是甲氧基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，RS是乙氧基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，RS是–NH2。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，RS是–NHCH3。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，RS是–N(CH3)2。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，RS是苯基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，RS是杂芳基。
在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，m是0。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，m是1。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，m是2。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，m是3。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，m是4。
在式II、或III中的任一个的一个实施方式中，n是0。在式II、或III中的任一个的一个实施方式中，n是1。在式II、或III中的任一个的一个实施方式中，n是2。在式II、或III中的任一个的一个实施方式中，n是3。在式II、或III中的任一个的一个实施方式中，n是4。在式II、或III中的任一个的一个实施方式中，n是5。
在式I的一个实施方式中，o是1。在式I的一个实施方式中，o是2。在式I的一个实施方式中，o是3。在式I的一个实施方式中，o是4。
在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R2是氢。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R2是烷基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R2是甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R2是卤代烷基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R2是三氟甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R2是三氯甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R2是芳基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R2是苯基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R2是萘基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R2是杂芳基。
在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R2’是氢。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R2’是烷基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R2’是甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R2’是卤代烷基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R2’是三氟甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R2’是三氯甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R2’是芳基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R2’是苯基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R2’是萘基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R2’是杂芳基。
在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，X1是–C(R5)(R5’)-。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，X1是CH2。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，X1是–N(R5”)-。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，X1是NH。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，X1是N(CH3)。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，X1是O。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，X1是S。
在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R3是卤素。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R3是氟。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R3是氯。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R3是溴。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R3是碘。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R3是烷基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R3是甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R3是卤代烷基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R3是三氟甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R3是三氯甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R3是芳基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R3是苯基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R3是萘基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R3是杂芳基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R3是–(C＝N-OCH3)-CH3。
在式I的一个实施方式中，R4是甲基。在式I的一个实施方式中，R4’是甲基。
在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5是氢。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5是卤素。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5是氟。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5是氯。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5是溴。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5是碘。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5是羟基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5是烷基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5是甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5是卤代烷基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5是三氟甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5是三氯甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5是芳基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5是苯基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5是萘基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5是杂芳基。
在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5’是氢。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5’是卤素。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5’是氟。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5’是氯。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5’是溴。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5’是碘。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5’是羟基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5’是烷基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5’是甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5’是卤代烷基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5’是三氟甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5’是三氯甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5’是芳基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5’是苯基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5’是萘基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5’是杂芳基。
在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5”是氢。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5”是烷基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5”是甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5”是芳基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5”是苯基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5”是萘基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R5”是杂芳基。
在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R6是氢。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R6是烷基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R6是甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R6是卤代烷基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R6是三氟甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R6是三氯甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R6是芳基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R6是苯基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R6是萘基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R6是杂芳基。
在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R6’是氢。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R6’是烷基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R6’是甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R6’是卤代烷基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R6’是三氟甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R6’是三氯甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R6’是芳基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R6’是苯基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R6’是萘基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R6’是杂芳基。
在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R7是氢。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R7是烷基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R7是甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R7是卤代烷基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R7是三氟甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R7是三氯甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R7是芳基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R7是苯基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R7是萘基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R7是杂芳基。在式I、II或III中的任一个的一个替代实施方式中，R7是叠氮基。
在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R8是烷基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R8是甲基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R8是芳基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R8是苯基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R8是萘基。
在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R8’是烷基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R8’是甲基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R8’是芳基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R8’是苯基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R8’是萘基。
在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R9是烷基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R9是甲基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R9是芳基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R9是苯基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R9是萘基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R9是杂芳基。
在式II的一个实施方式中，R10是烷基。在式II的一个实施方式中，R10是甲基。在式II的一个实施方式中，R10是芳基。在式II的一个实施方式中，R10是苯基。在式II的一个实施方式中，R10是萘基。在式II的一个实施方式中，R10是杂芳基。
在式II的一个实施方式中，R10’是烷基。在式II的一个实施方式中，R10’是甲基。在式II的一个实施方式中，R10’是芳基。在式II的一个实施方式中，R10’是苯基。在式II的一个实施方式中，R10’是萘基。在式II的一个实施方式中，R10’是杂芳基。
在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R11是氢。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R11是卤素。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R11是氟。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R11是氯。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R11是溴。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R11是碘。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R11是烷基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R11是甲基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R11是卤代烷基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R11是三氟甲基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R11是三氯甲基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R11是芳基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R11是苯基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R11是萘基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R11是杂芳基。
在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R12是氢。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R12是卤素。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R12是氟。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R12是氯。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R12是溴。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R12是碘。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R12是烷基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R12是甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R12是卤代烷基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R12是三氟甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R12是三氯甲基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R12是芳基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R12是苯基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R12是萘基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R12是杂芳基。
在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R13是氢。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R13是烷基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R13是甲基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R13是甲基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R13是卤代烷基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R13是三氟甲基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R13是三氯甲基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R13是芳基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R13是萘基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R13是杂芳基。
在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R13’是氢。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R13’是烷基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R13’是甲基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R13’是甲基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R13’是卤代烷基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R13’是三氟甲基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R13’是三氯甲基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R13’是芳基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R13’是萘基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R13’是杂芳基。
在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R14是氢。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R14是烷基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R14是甲基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R14是芳基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R14是苯基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R14是萘基。在式II或III中的任一个的一个实施方式中，R14是杂芳基。
在式II的一个实施方式中，R15是氢。在式II的一个实施方式中，R15是卤素。在式II的一个实施方式中，R15是氟。在式II的一个实施方式中，R15是氯。在式II的一个实施方式中，R15是溴。在式II的一个实施方式中，R15是碘。在式II的一个实施方式中，R15是烷基。在式II的一个实施方式中，R15是甲基。在式II的一个实施方式中，R15是卤代烷基。在式II的一个实施方式中，R15是三氟甲基。在式II的一个实施方式中，R15是三氯甲基。在式II的一个实施方式中，R15是芳基。在式II的一个实施方式中，R15是苯基。在式II的一个实施方式中，R15是萘基。在式II的一个实施方式中，R15是杂芳基。
在式II的一个实施方式中，R16是烷基。在式II的一个实施方式中，R16是甲基。在式II的一个实施方式中，R16是卤代烷基。在式II的一个实施方式中，R16是三氟甲基。在式II的一个实施方式中，R16是三氯甲基。在式II的一个实施方式中，R16是芳基。在式II的一个实施方式中，R16是苯基。在式II的一个实施方式中，R16是杂芳基。在式II的一个实施方式中，R16是烷氧基。在式II的一个实施方式中，R16是甲氧基。在式II的一个实施方式中，R16是乙氧基。在式II的一个实施方式中，R16是卤代烷氧基。在式II的一个实施方式中，R16是三氯甲氧基。在式II的一个实施方式中，R16是芳氧基。在式II的一个实施方式中，R16是苯氧基。在式II的一个实施方式中，R16是杂芳氧基。在式II的一个实施方式中，R16是氨基。在式II的一个实施方式中，R16是烷氨基。在式II的一个实施方式中，R16是甲基氨基。在式II的一个实施方式中，R16是二烷基氨基。在式II的一个实施方式中，R16是二甲基氨基。
在式II的一个实施方式中，R16’是烷基。在式II的一个实施方式中，R16’是甲基。在式II的一个实施方式中，R16’是卤代烷基。在式II的一个实施方式中，R16’是三氟甲基。在式II的一个实施方式中，R16’是三氯甲基。在式II的一个实施方式中，R16’是芳基。在式II的一个实施方式中，R16’是苯基。在式II的一个实施方式中，R16’是杂芳基。在式II的一个实施方式中，R16’是烷氧基。在式II的一个实施方式中，R16’是甲氧基。在式II的一个实施方式中，R16’是乙氧基。在式II的一个实施方式中，R16’是卤代烷氧基。在式II的一个实施方式中，R16’是三氯甲氧基。在式II的一个实施方式中，R16’是芳氧基。在式II的一个实施方式中，R16’是苯氧基。在式II的一个实施方式中，R16’是杂芳氧基。在式II的一个实施方式中，R16’是氨基。在式II的一个实施方式中，R16’是烷氨基。在式II的一个实施方式中，R16’是甲基氨基。在式II的一个实施方式中，R16’是二烷基氨基。在式II的一个实施方式中，R16’是二甲基氨基。
在式II的一个实施方式中，R17是卤素。在式II的一个实施方式中，R17是氟。在式II的一个实施方式中，R17是氯。在式II的一个实施方式中，R17是溴。在式II的一个实施方式中，R17是碘。在式II的一个实施方式中，R17是卤代烷基。在式II的一个实施方式中，R17是三氟甲基。在式II的一个实施方式中，R17是三氯甲基。在式II的一个实施方式中，R17是硝基。
在式II的一个实施方式中，Rm是氢。在式II的一个实施方式中，Rm是卤素。在式II的一个实施方式中，Rm是氟。在式II的一个实施方式中，Rm是氯。在式II的一个实施方式中，Rm是溴。在式II的一个实施方式中，Rm是碘。在式II的一个实施方式中，Rm是羟基。在式II的一个实施方式中，Rm是烷基。在式II的一个实施方式中，Rm是甲基。在式II的一个实施方式中，Rm是卤代烷基。在式II的一个实施方式中，Rm是三氟甲基。在式II的一个实施方式中，Rm是三氯甲基。在式II的一个实施方式中，Rm是烷氧基。在式II的一个实施方式中，Rm是甲氧基。在式II的一个实施方式中，Rm是卤代烷氧基。在式II的一个实施方式中，Rm是三氟甲氧基。在式II的一个实施方式中，Rm是芳基。在式II的一个实施方式中，Rm是苯基。在式II的一个实施方式中，Rm是萘基。在式II的一个实施方式中，Rm是杂芳基。
在式II的一个实施方式中，Rn是氢。在式II的一个实施方式中，Rn是卤素。在式II的一个实施方式中，Rn是氟。在式II的一个实施方式中，Rn是氯。在式II的一个实施方式中，Rn是溴。在式II的一个实施方式中，Rn是碘。在式II的一个实施方式中，Rn是羟基。在式II的一个实施方式中，Rn是烷基。在式II的一个实施方式中，Rn是甲基。在式II的一个实施方式中，Rn是卤代烷基。在式II的一个实施方式中，Rn是三氟甲基。在式II的一个实施方式中，Rn是三氯甲基。在式II的一个实施方式中，Rn是烷氧基。在式II的一个实施方式中，Rn是甲氧基。在式II的一个实施方式中，Rn是卤代烷氧基。在式II的一个实施方式中，Rn是三氟甲氧基。在式II的一个实施方式中，Rn是芳基。在式II的一个实施方式中，Rn是苯基。在式II的一个实施方式中，Rn是萘基。在式II的一个实施方式中，Rn是杂芳基。
在式II的一个实施方式中，Ro是氢。在式II的一个实施方式中，Ro是卤素。在式II的一个实施方式中，Ro是氟。在式II的一个实施方式中，Ro是氯。在式II的一个实施方式中，Ro是溴。在式II的一个实施方式中，Ro是碘。在式II的一个实施方式中，Ro是羟基。在式II的一个实施方式中，Ro是烷基。在式II的一个实施方式中，Ro是甲基。在式II的一个实施方式中，Ro是卤代烷基。在式II的一个实施方式中，Ro是三氟甲基。在式II的一个实施方式中，Ro是三氯甲基。在式II的一个实施方式中，Ro是烷氧基。在式II的一个实施方式中，Ro是甲氧基。在式II的一个实施方式中，Ro是卤代烷氧基。在式II的一个实施方式中，Ro是三氟甲氧基。在式II的一个实施方式中，Ro是芳基。在式II的一个实施方式中，Ro是苯基。在式II的一个实施方式中，Ro是萘基。在式II的一个实施方式中，Ro是杂芳基。
在式II的一个实施方式中，Rp是氢。在式II的一个实施方式中，Rp是卤素。在式II的一个实施方式中，Rp是氟。在式II的一个实施方式中，Rp是氯。在式II的一个实施方式中，Rp是溴。在式II的一个实施方式中，Rp是碘。在式II的一个实施方式中，Rp是羟基。在式II的一个实施方式中，Rp是烷基。在式II的一个实施方式中，Rp是甲基。在式II的一个实施方式中，Rp是卤代烷基。在式II的一个实施方式中，Rp是三氟甲基。在式II的一个实施方式中，Rp是三氯甲基。在式II的一个实施方式中，Rp是烷氧基。在式II的一个实施方式中，Rp是甲氧基。在式II的一个实施方式中，Rp是卤代烷氧基。在式II的一个实施方式中，Rp是三氟甲氧基。在式II的一个实施方式中，Rp是芳基。在式II的一个实施方式中，Rp是苯基。在式II的一个实施方式中，Rp是萘基。在式II的一个实施方式中，Rp是杂芳基。
式I的化合物的代表性实例包括：
Figure BDA0003115532440000561
式II的化合物的代表性实例包括：
Figure BDA0003115532440000562
Figure BDA0003115532440000571
式II的其他代表性实例包括
Figure BDA0003115532440000572
式III的化合物的代表性实例包括：
Figure BDA0003115532440000573
Figure BDA0003115532440000581
Figure BDA0003115532440000591
III.式IV、式V、和式VI的化合物
在另一个方面，本发明还提供用于本文所述的方法的式IV、式V、或式VI的化合物或药学上可接受的盐或其组合物。
在另一个方面，提供用于对象(例如人)的医学疾病(例如炎症性病症或疼痛病症)的治疗的方法，包括向对象施用有效量的式IV的化合物：
Figure BDA0003115532440000592
或其药学上可接受的盐，其中A1如上定义。
在式IV的一些实施方式中，所述化合物具有式IVa的化学结构：
Figure BDA0003115532440000593
其中R7如上定义。
在本发明的一方面，提供式IVa的化合物，其中R7是卤代烷基、芳基、或杂芳基。
在式IV的一些实施方式中，所述化合物具有式IVb的化学结构：
Figure BDA0003115532440000594
其中R1、R8、R8’和m如上定义。
在本发明的一方面，提供式IVb的化合物，其中m是1、2、3、或4；且R1、R8、和R8’如上定义。
在式IV的一些实施方式中，所述化合物具有式IVc的化学结构：
Figure BDA0003115532440000595
其中R1、R9、和n如上定义。
在本发明的一方面，提供式IVc的化合物，其中n是1、2、3、或4；且R1和R9如上定义。在另一个方面，提供式IVc的化合物，其中R9是卤代烷基、芳基、或杂芳基；且R1和n如上定义。
在式IV的一些实施方式中，所述化合物具有式IVd的化学结构：
Figure BDA0003115532440000601
其中R1、R2、R2’、和m如上定义。
在本发明的一方面，提供式IVd的化合物，其中R2是氢；且R1、R2’、和m如上定义。在另一个方面，提供式IVd的化合物，其中R1是R1A；且R1A、R2、R2’、和m如上定义。
在式IV的一些实施方式中，所述化合物具有式IVe的化学结构：
Figure BDA0003115532440000602
其中R3、R13、和R13’如上定义。
在本发明的一方面，提供式IVe的化合物，其中R3是烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、或
Figure BDA0003115532440000603
且R6、R6’、R13、和R13’如上定义。
在式IV的一些实施方式中，所述化合物具有式IVf的化学结构：
Figure BDA0003115532440000604
其中R1和m如上定义。
在本发明的一方面，提供式IVf的化合物，其中m是1、2、3、或4；且R1如上定义。
在式IV的一些实施方式中，所述化合物具有式IVg的化学结构：
Figure BDA0003115532440000611
其中R3、R10、和R10’如上定义。
在本发明的一方面，提供式IVg的化合物，其中R3是卤素、卤代烷基、芳基、杂芳基、或
Figure BDA0003115532440000612
且R6、R6’、R10、和R10’如上定义。
在式IV的一些实施方式中，所述化合物具有式IVh的化学结构：
Figure BDA0003115532440000613
其中R1和m如上定义。
在本发明的一方面，提供式IVh的化合物，其中m是1、2、3、或4；且R1是羟基、卤代烷氧基、巯基、硫代烷基、-SO3H、-(P＝O)(OH)2、和-O(P＝O)(OH)2。
在式IV的一些实施方式中，所述化合物具有式IVi的化学结构
Figure BDA0003115532440000614
其中Rm、Rn、Ro、和Rp如上定义。
在式IV的一些实施方式中，所述化合物具有式IVj的化学结构：
Figure BDA0003115532440000615
其中R15如上定义。
在式IV的一些实施方式中，所述化合物具有式IVk的化学结构：
Figure BDA0003115532440000616
其中R15、R16、和R16’如上定义。
在式IV的一些实施方式中，所述化合物具有式IVl的化学结构：
Figure BDA0003115532440000621
其中R2、R2’、和X1如上定义。
在式IV的一些实施方式中，所述化合物具有式IVm的化学结构：
Figure BDA0003115532440000622
其中R17和n如上定义。
在另一个方面，提供用于对象(例如人)的医学疾病(例如炎症性病症或疼痛病症)的治疗的方法，包括向对象施用有效量的式V的化合物：
Figure BDA0003115532440000623
或其药学上可接受的盐；
其中B1如上定义。
在式V的一些实施方式中，所述化合物具有式Va的化学结构：
Figure BDA0003115532440000624
其中R1和m如上定义。
在本发明的一方面，提供式Va的化合物，其中m是1、2、3、或4；且R1选自R1是卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、巯基、硫代烷基、-SO3H、-(P＝O)(OH)2、或-O(P＝O)(OH)2。
在式V的一些实施方式中，所述化合物具有式Vb的化学结构：
Figure BDA0003115532440000625
其中R1和m如上定义。
在本发明的一方面，提供式Vb的化合物，其中m是1、2、3、或4；且R1如上定义。
在式V的一些实施方式中，所述化合物具有式Vc的化学结构：
Figure BDA0003115532440000631
其中Rm、Rn、Ro、和Rp如上定义。
在式V的一些实施方式中，所述化合物具有式Vd的化学结构：
Figure BDA0003115532440000632
其中R15如上定义。
在本发明的一方面，提供式Vd的化合物，其中R15是氢、烷基、卤代烷基、芳基、或杂芳基。
在式V的一些实施方式中，所述化合物具有式Ve的化学结构：
Figure BDA0003115532440000633
其中R15、R16、和R16’如上定义。
在式V的一些实施方式中，所述化合物具有式Vf的化学结构：
Figure BDA0003115532440000634
其中R17和n如上定义。
在另一个方面，提供用于对象(例如人)的医学疾病(例如炎症性病症或疼痛病症)的治疗的方法，包括向对象施用有效量的式VI的化合物：
Figure BDA0003115532440000641
或其药学上可接受的盐；
其中C1和RB如上定义。
在式VI的一些实施方式中，所述化合物具有式VIa的化学结构：
Figure BDA0003115532440000642
其中RB、R3、R10、和R10’如上定义。
在本发明的一方面，提供式VIa的化合物，其中R3是卤素、卤代烷基、芳基、杂芳基、或
Figure BDA0003115532440000643
且R10、R10’、和RB如上定义。
在式VI的一些实施方式中，所述化合物具有式VIb的化学结构：
Figure BDA0003115532440000644
其中RB、Rm、Rn、Ro、和Rp如上定义。
在式VI的一些实施方式中，所述化合物具有式VIc的化学结构：
Figure BDA0003115532440000645
其中RB和R15如上定义。
在式VI的一些实施方式中，所述化合物具有式VId的化学结构：
Figure BDA0003115532440000646
其中RB、R15、R16、和R16’如上定义。
在式VI的一些实施方式中，所述化合物具有式VIe的化学结构：
Figure BDA0003115532440000651
其中RB、R17、和n如上定义。
在式IV或V中任一个的一个实施方式中，
Figure BDA0003115532440000652
选自：
Figure BDA0003115532440000653
在式IV、V或VI中任一个的一个实施方式中，
Figure BDA0003115532440000654
选自：
Figure BDA0003115532440000655
Figure BDA0003115532440000661
在式IV或V中任一个的一个实施方式中，R1是卤素。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，R1是氟。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，R1是氯。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，R1是溴。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，R1是碘。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，R1是羟基。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，R1是烷基。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，R1是甲基。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，R1是卤代烷基。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，R1是三氟甲基。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，R1是三氯甲基。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，R1是烷氧基。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，R1是甲氧基。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，R1是卤代烷氧基。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，R1是三氟甲氧基。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，R1是芳基。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，R1是苯基。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，R1是萘基。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，R1是杂芳基。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，R1是巯基。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，R1是硫代烷基。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，R1是硫甲基。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，R1是–SO3H。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，R1是–(P＝O)(OH)2。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，R1是–(P＝O)(OH)2。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，R1是甲酰基。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，R1是乙酰基。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，R1是乙酰氧基。在式I、II、或III中的任一个的一个实施方式中，R1是氰基。
在式IV或V中任一个的一个实施方式中，RS是氢。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，RS是甲基。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，RS是三氟甲基。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，RS是甲氧基。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，RS是乙氧基。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，RS是–NH2。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，RS是–NHCH3。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，RS是–N(CH3)2。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，RS是苯基。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，RS是杂芳基。
在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，m是0。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，m是1。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，m是2。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，m是3。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，m是4。
在式IV或V中任一个的一个实施方式中，n是0。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，n是1。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，n是2。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，n是3。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，n是4。在式IV或V中任一个的一个实施方式中，n是5。
在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R2是氢。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R2是烷基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R2是甲基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R2是卤代烷基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R2是三氟甲基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R2是三氯甲基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R2是芳基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R2是苯基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R2是萘基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R2是杂芳基。
在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R2’是氢。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R2’是烷基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R2’是甲基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R2’是卤代烷基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R2’是三氟甲基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R2’是三氯甲基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R2’是芳基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R2’是苯基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R2’是萘基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R2’是杂芳基。
在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，X1是–C(R5)(R5’)-。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，X1是CH2。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，X1是–N(R5”)-。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，X1是NH。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，X1是N(CH3)。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，X1是O。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，X1是S。
在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R3是卤素。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R3是氟。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R3是氯。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R3是溴。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R3是碘。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R3是烷基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R3是甲基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R3是卤代烷基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R3是三氟甲基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R3是三氯甲基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R3是芳基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R3是苯基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R3是萘基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R3是杂芳基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R3是–(C＝N-OCH3)-CH3。
在式IV的一个实施方式中，R7是氢。在式IV的一个实施方式中，R7是烷基。在式IV的一个实施方式中，R7是甲基。在式IV的一个实施方式中，R7是卤代烷基。在式IV的一个实施方式中，R7是三氟甲基。在式IV的一个实施方式中，R7是三氯甲基。在式IV的一个实施方式中，R7是芳基。在式IV的一个实施方式中，R7是苯基。在式IV的一个实施方式中，R7是萘基。在式IV的一个实施方式中，R7是杂芳基。
在式IV的一个实施方式中，R8是烷基。在式IV的一个实施方式中，R8是甲基。在式IV的一个实施方式中，R8是芳基。在式IV的一个实施方式中，R8是苯基。在式IV的一个实施方式中，R8是萘基。
在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R10是烷基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R10是甲基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R10是芳基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R10是苯基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R10是萘基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R10是杂芳基。
在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R10’是烷基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R10’是甲基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R10’是芳基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R10’是苯基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R10’是萘基。在式IV或VI中任一个的一个实施方式中，R10’是杂芳基。
在式IV的一个实施方式中，R11是氢。在式IV的一个实施方式中，R11是卤素。在式IV的一个实施方式中，R11是氟。在式IV的一个实施方式中，R11是氯。在式IV的一个实施方式中，R11是溴。在式IV的一个实施方式中，R11是碘。在式IV的一个实施方式中，R11是烷基。在式IV的一个实施方式中，R11是甲基。在式IV的一个实施方式中，R11是卤代烷基。在式IV的一个实施方式中，R11是三氟甲基。在式IV的一个实施方式中，R11是三氯甲基。在式IV的一个实施方式中，R11是芳基。在式IV的一个实施方式中，R11是苯基。在式IV的一个实施方式中，R11是萘基。在式IV的一个实施方式中，R11是杂芳基。
在式IV的一个实施方式中，R13是氢。在式IV的一个实施方式中，R13是烷基。在式IV的一个实施方式中，R13是甲基。在式IV的一个实施方式中，R13是甲基。在式IV的一个实施方式中，R13是卤代烷基。在式IV的一个实施方式中，R13是三氟甲基。在式IV的一个实施方式中，R13是三氯甲基。在式IV的一个实施方式中，R13是芳基。在式IV的一个实施方式中，R13是萘基。在式IV的一个实施方式中，R13是杂芳基。
在式IV的一个实施方式中，R13’是氢。在式IV的一个实施方式中，R13’是烷基。在式IV的一个实施方式中，R13’是甲基。在式IV的一个实施方式中，R13’是甲基。在式IV的一个实施方式中，R13’是卤代烷基。在式IV的一个实施方式中，R13’是三氟甲基。在式IV的一个实施方式中，R13’是三氯甲基。在式IV的一个实施方式中，R13’是芳基。在式IV的一个实施方式中，R13’是萘基。在式IV的一个实施方式中，R13’是杂芳基。
在式IV的一个实施方式中，R14是氢。在式IV的一个实施方式中，R14是烷基。在式IV的一个实施方式中，R14是甲基。在式IV的一个实施方式中，R14是芳基。在式IV的一个实施方式中，R14是苯基。在式IV的一个实施方式中，R14是萘基。在式IV的一个实施方式中，R14是杂芳基。
在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R15是氢。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R15是卤素。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R15是氟。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R15是氯。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R15是溴。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R15是碘。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R15是烷基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R15是甲基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R15是卤代烷基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R15是三氟甲基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R15是三氯甲基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R15是芳基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R15是苯基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R15是萘基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R15是杂芳基。
在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16是烷基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16是甲基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16是卤代烷基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16是三氟甲基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16是三氯甲基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16是芳基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16是苯基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16是杂芳基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16是烷氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16是甲氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16是乙氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16是卤代烷氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16是三氯甲氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16是芳氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16是苯氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16是杂芳氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16是氨基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16是烷氨基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16是甲基氨基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16是二烷基氨基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16是二甲基氨基。
在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16’是烷基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16’是甲基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16’是卤代烷基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16’是三氟甲基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16’是三氯甲基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16’是芳基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16’是苯基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16’是杂芳基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16’是烷氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16’是甲氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16’是乙氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16’是卤代烷氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16’是三氯甲氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16’是芳氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16’是苯氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16’是杂芳氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16’是氨基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16’是烷氨基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16’是甲基氨基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16’是二烷基氨基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R16’是二甲基氨基。
在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R17是卤素。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R17是氟。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R17是氯。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R17是溴。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R17是碘。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R17是卤代烷基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R17是三氟甲基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R17是三氯甲基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，R17是硝基。
在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rm是氢。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rm是卤素。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rm是氟。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rm是氯。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rm是溴。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rm是碘。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rm是羟基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rm是烷基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rm是甲基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rm是卤代烷基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rm是三氟甲基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rm是三氯甲基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rm是烷氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rm是甲氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rm是卤代烷氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rm是三氟甲氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rm是芳基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rm是苯基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rm是萘基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rm是杂芳基。
在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rn是氢。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rn是卤素。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rn是氟。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rn是氯。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rn是溴。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rn是碘。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rn是羟基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rn是烷基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rn是甲基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rn是卤代烷基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rn是三氟甲基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rn是三氯甲基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rn是烷氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rn是甲氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rn是卤代烷氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rn是三氟甲氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rn是芳基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rn是苯基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rn是萘基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rn是杂芳基。
在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Ro是氢。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Ro是卤素。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Ro是氟。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Ro是氯。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Ro是溴。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Ro是碘。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Ro是羟基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Ro是烷基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Ro是甲基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Ro是卤代烷基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Ro是三氟甲基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Ro是三氯甲基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Ro是烷氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Ro是甲氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Ro是卤代烷氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Ro是三氟甲氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Ro是芳基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Ro是苯基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Ro是萘基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Ro是杂芳基。
在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rp是氢。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rp是卤素。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rp是氟。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rp是氯。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rp是溴。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rp是碘。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rp是羟基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rp是烷基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rp是甲基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rp是卤代烷基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rp是三氟甲基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rp是三氯甲基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rp是烷氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rp是甲氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rp是卤代烷氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rp是三氟甲氧基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rp是芳基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rp是苯基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rp是萘基。在式IV、V、或VI中任一个的一个实施方式中，Rp是杂芳基。
式IV的化合物的代表性实例包括：
Figure BDA0003115532440000741
Figure BDA0003115532440000751
式V的化合物的代表性实例包括：
Figure BDA0003115532440000752
式VI的化合物的代表性实例包括：
Figure BDA0003115532440000753
Figure BDA0003115532440000761
IV.药物组合物
本文所述的CO释放化合物可作为纯化学品给予有需要的宿主，但更典型地作为药物组合物给予，所述药物组合物包括对需要用本文所述的活性化合物或其药学上可接受的盐进行此类治疗的对象(通常是人)的有效量。因此，在一个实施方式中，本公开提供用于本文所述的任意用途的药物组合物，其包含有效量的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的运载体。所述药物组合物可包含化合物或盐作为唯一的活性剂，或者在替代的实施方式中，所述药物组合物可包含化合物和至少一种其他活性剂。
在典型的药物组合物中，所述药学上可接受的运载体无水或基本上无水(例如，水或醇或其组合以重量计少于约5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、或0.25％)。此处考虑的药物组合物可任选地包括运载体。运载体必须有足够高的纯度和足够低的毒性以使其适合于所要治疗的患者的给药。运载体可以是惰性的，但不能含有可能与本文所述的化合物发生不利反应的水或其他赋形剂的量。所有化合物的储存和给药方式均禁止暴露于水分或其他可能与之发生反应的化合物。与化合物结合使用的运载体的量足以为每单位剂量的化合物提供实际量的用于给药的材料。运载体的非限制性实例包括二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇、聚乙二醇、吐温80、泊洛沙姆及其组合。运载体的其他非限制性实例是聚丙二醇。
在一个实施方式中，所述药学上可接受的运载体是二甲基乙酰胺(DMA)和聚乙二醇的混合物或N-甲基吡咯烷酮(NMP)和聚乙二醇的混合物。在一个实施方式中，所述药学上可接受的运载体是二甲基乙酰胺和选自乙二醇、吐温80和泊洛沙姆的水溶性溶剂的混合物。在一个实施方式中，所述药学上可接受的运载体是N-甲基吡咯烷酮和选自乙二醇、吐温80和泊洛沙姆的水溶性溶剂的混合物。在一个实施方式中，溶剂与水溶性溶剂的比例不高于约1：10、不高于约1：8、不高于约1：5、不高于约1：3、不高于约1：2、不高于约1：1、不高于约2：1、不高于约3：1、不高于约5：1、不高于约1：8、或不高于约1：10。
有效量的本文所述的活性化合物，或可以单独或与活化剂或另一种活性剂组合或交替使用，或在活化剂或另一种活性剂的之前、同时或之后使用的本文所述的活性化合物，其量足以(a)抑制本文所述的医学疾病的进展；(b)引起本文所述的医学疾病的消退；(c)治愈本文所述的医学疾病；或抑制或预防本文所述的医学疾病的发展。因此，有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物在施用于患者时将提供足够量的活性剂以提供临床益处。
递送给有需要的对象(通常是人)的本文所述的活性化合物或药物组合物的准确量将由保健提供者确定，以实现所需的临床益处。
在某些实施方式中，所述药物组合物是在单位剂型中包含约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg、或约200mg至约600mg的活性化合物和任选的约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg、或约200mg至约600mg的其他活性剂的剂型。实例是具有至少约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、10、15、20、25、10 50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、900、1000、1100、1200、1250、1300、1400、1500、1600、1700、或1800mg活性化合物或其盐或前药的剂型。在一个实施方式中，所述剂型具有至少约1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、200mg、400mg、500mg、600mg、1000mg、1200mg、or 1600mg活性化合物或其盐。剂型中活性化合物的量是在不参考盐的情况下计算的。可以根据需要例如一天一次(q.d.)、一天两次(b.i.d.)、一天三次(t.i.d.)、一天四次(q.i.d.)、隔天一次(Q2d)、每三天(Q3d)或提供本文所述病症的治疗的任何剂量方案施用所述剂型。
所述药物组合物可例如包括达到所需结果的活性化合物和其他的活性剂的摩尔比。所述药物组合物可包含摩尔比为约0.5:1、约1:1、约2:1、约3:1或约1.5:1至约4:1的其他活性剂与本文所述的活性化合物(其他活性剂:活性化合物)或其盐的组合。
在一个实施方式中，所述药物组合物以一天一次、两次或三次的至少约或不高于25、50、75、100、150、200、225、或300mg的剂量给予。在一个非限制性实施方式中，所述剂型以至少或不高于150mg/天、300mg/天、450mg/天、600mg/天、900mg/天、1,200mg/天、或1,800mg/天的剂量给予。在替代的非限制性实施方式中，所述剂型以至少或不高于2,000mg/天、3,000mg/天、4,000mg/天、5,000mg/天、6,000mg/天、7,000mg/天、8,000mg/天、9,000mg/天、10,000mg/天、11,000mg/天、12,000mg/天、13,000mg/天、14,000mg/天、或15,000mg/天的剂量给予。
在替代的非限制性实施方式中，所述剂型以基于重量的至少或不高于2mg/kg、5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg、45mg/kg、60mg/kg、85mg/kg、100mg/kg、110mg/kg、120mg/kg、130mg/kg、140mg/kg、150mg/kg、160mg/kg、170mg/kg、180mg/kg、190mg/kg、200mg/kg、210mg/kg、220mg/kg、230mg/kg、240mg/kg、250mg/kg、260mg/kg、270mg/kg、280mg/kg、290mg/kg、300mg/kg、或315mg/kg的剂量给予。
本公开的或如本文所述使用的化合物可以以含有常规药学上可接受的运载体的剂量单位制剂的形式口服、局部、肠胃外、通过吸入或喷雾、舌下、通过植入物(包括眼部植入物)、经皮、通过口腔给药、直肠、作为眼药水、注射(包括眼部注射)、静脉内、主动脉内、颅内、皮下、腹膜内、皮下、经鼻、舌下、鞘内或直肠或通过其他方式给予。对于眼部递送，所述化合物可根据需要给予，例如，作为溶液、悬浮液、或其他制剂通过玻璃体内、基质内、前房内、腱下、视网膜下、球后、球周、脉络膜上、脉络膜下、脉络膜、结膜、结膜下、巩膜外、眼周、经巩膜、球后、后近巩膜、角膜缘给予，或者作为泪管注射剂给予，或通过粘液、黏液或粘膜屏障以立即或控释方式或通过眼部装置、注射给予，或局部给予制剂(例如作为滴眼剂提供的溶液或悬浮液)。
药物组合物可以配制成任何药学上有用的形式，例如，作为气雾剂、乳霜、凝胶、凝胶胶囊、药丸、微粒、纳米颗粒、注射剂或输注溶液、胶囊剂、片剂、糖浆剂、透皮贴剂、皮下贴剂、干粉剂、吸入制剂，在医疗器械、栓剂、口腔或舌下制剂、肠胃外制剂或眼用溶液或悬浮液中。一些剂型如片剂和胶囊剂，被细分为适当大小的单位剂量，其中包含适量的活性成分，例如达到所需目的的有效量。
适合于本文考虑的施用的药物组合物和制造这样的组合物的方法是本领域已知的。已知技术的实例包括，例如美国专利第4,983,593、5,013,557、5,456,923、5,576,025、5,723,269、5,858,411、6,254,889、6,303,148、6,395,302、6,497,903、7,060,296、7,078,057、7,404,828、8,202,912、8,257,741、8,263,128、8,337,899、8,431,159、9,028,870、9,060,938、9,211,261、9,265,731、9,358,478、和9,387,252号，通过引用并入本文。
适于皮肤外用的药物组合物优选为油膏、乳霜、乳液、糊剂、凝胶、喷雾、气雾剂或油。可用载体包括石油膏、羊毛脂、聚乙二醇、醇类、透皮增强剂，及其两种或多种的组合。
适于透皮给予的药物组合物可适配成与接受者的外皮保持长时间紧密接触的离散贴剂形式。在一个实施方式中，提供微针贴片或装置用于将药物输送穿过或进入生物组织，特别是皮肤。微针贴片或装置允许以临床相关的速率将药物递送穿过或进入皮肤或其他组织屏障，对组织的损伤、疼痛或刺激最小或没有。
适合向肺部给药的药物组合物可以通过范围广泛的被动呼吸驱动和主动动力驱动的单/多剂量干粉吸入器(DPI)递送。最常用于呼吸递送的设备包括雾化器、定量吸入器和干粉吸入器。有多种类型的雾化器可供选择，包括喷射雾化器、超声波雾化器和振动网雾化器。合适的肺递送装置的选择取决于参数，例如药物的性质及其制剂、作用部位和肺的病理生理学。
吸入给药装置和方法的其他非限制性实例包括，例如：US 7,383,837标题为“Inhalation device”(SmithKline Beecham Corporation)；WO/2006/033584标题为“Powder inhaler”(Glaxo SmithKline Pharmaceuticals SA)；WO/2005/044186标题为“Inhalable pharmaceutical formulations employing desiccating agents andmethods of administering the same”(Glaxo Group Ltd and SmithKline BeechamCorporation)；US9,095,670标题为“Inhalation device and method of dispensingmedicament”，US 8,205,611标题为“Dry powder inhaler”(Astrazeneca AB)；WO/2013/038170标题为“Inhaler”(Astrazeneca AB and Astrazeneca UK Ltd.)；US/2014/0352690标题为“Inhalation Device with Feedback System”,US 8,910,625和US/2015/0165137标题为“Inhalation Device for Use in Aerosol Therapy”(Vectura GmbH)；US 6,948,496标题为“Inhalers”,US/2005/0152849标题为“Powders comprising anti-adherentmaterials for use in dry powder inhalers”，US 6,582,678、US 8,137,657、US/2003/0202944、和US/2010/0330188标题为“Carrier particles for use in dry powderinhalers”，US 6,221,338标题为“Method of producing particles for use in drypowder inhalers”，US 6,989,155标题为“Powders”，US/2007/0043030标题为“Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonaryinhalation”，US 7,845,349标题为“Inhaler”，US/2012/0114709和US 8,101,160标题为“Formulations for Use in Inhaler Devices”，US/2013/0287854标题为“Compositionsand Uses”，US/2014/0037737和US 8,580,306标题为“Particles for Use in aPharmaceutical Composition”，US/2015/0174343标题为“Mixing Channel for anInhalation Device”，US 7,744,855和US/2010/0285142标题为“Method of makingparticles for use in a pharmaceutical composition”，US 7,541,022、US/2009/0269412和US/2015/0050350标题为“Pharmaceutical formulations for dry powderinhalers”(Vectura Limited)。
适于经直肠给予的药物组合物典型地为单位剂量栓剂。这些栓剂可通过混合所述活性化合物与一种或多种常规固相载体如可可脂，然后使所得混合物成形制得。
固体分散体药物制剂
在本发明的另一个方面中，提供一种固体分散体制剂，其包含有效量的式I至式VI或式X至式XII的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的一方面，提供一种固体分散体制剂，其包含有效量的式VII或式VIII的化合物和式IX的化合物的组合或其药学上可接受的盐。该固体分散体制剂还可作为两种分开的固体分散体制剂、以宿主接受以协同生物学方式作用的两种活性剂的益处的方式提供。
该固体分散体制剂允许从本发明的CO释放化合物中释放CO，同时保留药物副产物如糖精和/或安赛蜜。这提供了一种有利的药物制剂，其降低了对不必要的药物副产物的全身暴露。
在一个实施方式中，所述固体分散体制剂运载体包括活性炭。在一个实施方式中，所述固体分散体制剂运载体包括聚合材料。在一个实施方式中，所述固体分散体制剂运载体包括聚合材料包被的活性炭。在一个实施方式中，所述固体分散体制剂运载体包括表面活性剂。在一个实施方式中，所述固体分散体制剂运载体包括选自淀粉、滑石粉、纤维素、羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的其他赋形剂。
用于固体分散体的聚合材料的非限制性实例包括泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮聚乙酸乙烯酯(PVP-VA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙二醇(PEG)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMC AS)、聚乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、交聚维酮(PVP-CL)、淀粉衍生物如环糊精、及其共聚物。在一个实施方式中，所述固体分散体包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在一个实施方式中，所述固体分散体包括聚乙烯吡咯烷酮聚乙酸乙烯酯(PVP-VA)。在一个实施方式中，所述固体分散体制剂包括活性炭和聚合材料。
在一个实施方式中，所述活性炭是颗粒活性炭。在一个实施方式中，所述颗粒活性炭具有少于约3mm、少于约2.5mm、少于约2mm、少于约1.5mm、少于约1mm、少于约0.08mm、少于约0.05mm、少于约0.03mm、或少于约0.01mm的粒度。
在一个实施方式中，所述活性炭是医药级粉末活性炭，例如特纯MilliporeSigma医药级粉末。在一个实施方式中，粉末活性炭具有少于约150μm、少于约140μm、少于约130μm、少于约120μm、少于约110μm、少于约100μm、少于约90μm、少于约80μm、少于约70μm、少于约60μm、少于约50μm、或少于约40μm的粒度。
用于固体分散体制剂的结晶运载体包括糖和多元醇，如葡萄糖、半乳糖、蔗糖、甘露糖醇、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、氨基葡萄糖及其组合。在一个实施方式中，所述固体分散体制剂包括糖和聚合材料，如PEG。
在一个实施方式中，所述固体分散体制剂还包括表面活性剂。典型的表面活性剂的非限制性实例包括菊粉、inutec SP1、山萮酸甘油酯(compritol)888ATO、吉尔涩(gelucire)44/14、和泊洛沙姆407。在一个实施方式中，所述固体分散体制剂包括聚合材料和表面活性剂。在一个实施方式中，所述固体分散体制剂包括有机酸，如烟酰胺、柠檬酸或琥珀酸。
固体分散体制剂的制备方法是本领域公知的，包括溶剂蒸发、熔融、共研磨、共沉淀、热熔挤出、冻干/冷冻干燥、静电纺丝和喷雾干燥(参见Meng，F.等《药物开发和工业药学(Drug Development and Industrial Pharmacy)》，2015 41：9，1401；Tran，P.等《药剂学(Pharmaceutics)》2019，11，132；和Zhang等《药剂学(Pharmaceutics)》2018，10，74)。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物作为喷雾干燥分散体(SDD)被给予有需要的患者。在另一个实施方式中，本发明提供包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的喷雾干燥分散体(SDD)，如本文所述。在另一个实施方式中，所述SDD包括本发明的化合物和其他治疗剂。在另一实施方式中，所述SDD包括本发明的化合物、其他治疗剂、和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方式中，任何所述的喷雾干燥分散体都可以被包被以形成包衣片剂。在一个替代的实施方式中，所述喷雾干燥分散体被制剂为片剂但未被包被。
在典型的实施方式中，有效量的本发明的化合物使用溶剂蒸发法被吸收在固体分散体运载体上，例如活性炭或聚合材料。
在一个实施方式中，提供固体分散体制剂，其包含有效量的式I至式VI或式X至式XII的化合物或其药学上可接受的盐和活性炭。
在一个实施方式中，提供固体分散体制剂，其包含有效量的式I至式VI或式X至式XII的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙烯吡咯烷酮。
在一个实施方式中，提供固体分散体制剂，其包含有效量的式I至式VI或式X至式XII的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙烯吡咯烷酮聚乙酸乙烯酯。
在一个实施方式中，提供固体分散体制剂，其包含有效量的式I至式VI或式X至式XII的化合物或其药学上可接受的盐、活性炭和聚乙烯吡咯烷酮。
在一个实施方式中，提供固体分散体制剂，其包含有效量的式I至式VI或式X至式XII的化合物或其药学上可接受的盐、活性炭和聚乙烯吡咯烷酮聚乙酸乙烯酯。
在一个替代的实施方式中，本发明还包括固体分散体制剂，其包含用于局部递送的活性炭和有效量的式I至式VI或式X至式XII的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述活性炭为活性炭布或纤维。
在一个实施方式中，所述固体分散体制剂包含约0.1％至0.5％、约0.1％至1.0％、约1.0％至5.0％的本发明的化合物、约5.0％至10％的本发明的化合物、约10％至30％、约30％至50％、约40％至60％、约50％至70％、约60％至80％、约70％至90％、或约80％至95％的本发明的化合物。在一个实施方式中，所述固体分散体包含高于50％、高于60％、高于70％、高于80％、高于90％、高于95％、或更多本发明的CO释放化合物。
本发明的化合物被吸附在所述固体分散体制剂的运载体上，直至给药时，CO被释放，并且所述运载体保留药物副产物例如糖精或安赛蜜。在一个实施方式中，固体分散体制剂保留高至约99％、高至约98％、高至约95％、高至约90％、高至约85％、高至约75％、高至约65％、高至约60％、高至约50％、或高至约40％的药物副产物。在一个实施方式中，药物副产物是糖精并且在给药后，大约98％的糖精保留在固体分散体制剂中。
在一个实施方式中，固体分散体制剂在有需要的对象中给药后表现出至少约99％、至少约95％、至少约90％、至少约85％、至少约80％、至少约75％、至少约70％、至少约65％、至少约60％、至少约55％、至少约50％、至少约40％、至少约30％、至少约20％、或至少约10％的一氧化碳释放产率。在一个实施方式中，所述固体分散体制剂表现出至少75％的一氧化碳释放产率。
用于炎症性皮肤疾病治疗的局部制剂
在一个实施方式中，本发明使用的所述CO释放化合物被制剂为用于治疗炎性皮肤病、例如寻常痤疮的局部制剂。寻常痤疮是一种疾病，其部分地由痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)细菌的过度生长和响应于痤疮丙酸杆菌细菌的炎症引起。痤疮是一种常见的皮肤疾病，当毛囊被死皮细胞和皮肤油脂堵塞时就会发生。由于受雄激素影响的皮脂分泌增加、毛囊中角蛋白过度沉积导致粉刺形成而发生堵塞，从而导致痤疮的发展。最早的病理变化涉及由于毛囊中皮肤细胞的积累而形成微粉刺，该微粉刺与油性皮脂混合以阻塞毛囊，痤疮丙酸杆菌生物膜的存在进一步加剧了这一过程。如果微粉刺是表面的，栓内的黑色素在暴露于空气时会氧化，形成黑头或粉刺。如果微粉刺位于毛囊深处，则会形成白头粉刺或闭合粉刺。
痤疮丙酸杆菌(2016年重新归类为痤疮皮肤杆菌)是一种与痤疮相关的革兰氏阳性菌(杆状)，属于皮肤杆菌属和丙酸杆菌科。通常生长缓慢，它是耐氧厌氧菌，这意味着它可以忍受氧气的存在，但不利用氧气进行生长。虽然细菌参与维护健康的皮肤，但它也会引起许多常见的皮肤疾病，如寻常痤疮。这种细菌主要生活在毛囊和毛孔深处，在那里它使用皮脂、细胞碎片和周围皮肤组织的代谢副产物作为能量和营养的来源。皮脂分泌增加或毛囊堵塞会导致细菌滋生，这种快速生长会引发炎症，从而导致常见皮肤病的症状，如毛囊炎和寻常痤疮。
虽然不太常见，但表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)也会引起痤疮。它是一种属于葡萄球菌属和葡萄球菌科的革兰氏阳性细菌，是正常人类菌群的一部分，通常是皮肤菌群或粘膜菌群。它是一种兼性厌氧菌，因此可以在有氧或无氧的情况下生长。它通常不是致病性的，但在免疫系统复杂的患者中，细菌会引起感染。表皮葡萄球菌具有在塑料上形成生物膜的能力，其感染通常与导管或手术植入物有关。
由于细菌能够与Toll样受体(TLR)结合，尤其是TLR2和TLR4，并且通过氧化角鲨烯来改变油性皮脂的脂肪成分，因此痤疮丙酸杆菌的存在会诱发皮肤炎症。随后的炎症级联反应导致炎症性痤疮病变如丘疹、脓疱或结节的形成。如果炎症反应很严重，毛囊会冲入真皮和皮下组织，形成深部结节，导致局部组织破坏和瘢痕形成。
传统上，痤疮分为非炎症性(开放性/闭合性粉刺)或炎症性(丘疹、脓疱或结节)。越来越多的证据表明炎症存在于痤疮病变生命周期的整个持续时间，确定炎症在痤疮病理中的关键作用。在痤疮病变发展的最早阶段，CD3+T细胞、CD4+T细胞和巨噬细胞数量升高，同时促炎细胞因子白细胞介素-1的水平也上调。甚至在临床检测到痤疮病变之前就已经记录了炎症事件的开始。
本发明提供用于治疗炎性皮肤病例如寻常痤疮的局部组合物和方法，其包括有效量的本文所述的释放一氧化碳(“CO”)的化合物。组合物和方法中使用的CO释放化合物具有抗炎症性和/或抗微生物效果，其帮助减轻寻常痤疮的症状和/或治疗导致痤疮的细菌(例如细菌痤疮丙酸杆菌或表皮葡萄球菌)的潜在过度增长。本发明提供的治疗选择可以补充或替代目前可用于治疗这种非常常见的皮肤病的那些选择。另外，本文所述的组合物和方法实际上可以增强针对痤疮丙酸杆菌或表皮葡萄球菌的免疫反应。
所述局部组合物和方法提供抗炎症性作用，由于其在皮肤中存在的生理条件下或当被第二组合物激活时自发释放一氧化碳。
活性CO释放化合物通常对水或在使用条件下会攻击羰基的其他试剂敏感，例如醇或潜在胺中的羟基。因此，在优选的实施方式中，所述CO释放化合物在基本无水的局部组合物中提供，例如，其不包含与活性剂反应以将活性剂的量降低至治疗痤疮所需的有效量以下的量的水(或反应性醇或胺)。无水的药学上可接受的局部材料是公知的，并且包含基于硅的油、基于脂肪族的组合物、油性材料、凝胶剂、矿物油、聚二甲基硅氧烷和其他基本上无水的亲脂性运载体。
本文所述的活性化合物可以作为纯化学品给予有需要的人，但更常见的是作为包含有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的局部制剂给药，用于需要治疗炎性皮肤病例如寻常痤疮的人。
因此，在一个实施方式中，本公开提供用于本文所述的任何用途的局部制剂，其包括有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种局部可接受的运载体。所述局部制剂可包含化合物或盐作为唯一的活性成分，或者在替代的实施方式中，所述药物组合物可包含化合物和至少一种其他的活性剂。
在局部制剂中作为非活性成分使用添加剂或赋形剂，用于结构化。局部制剂添加剂的主要用途是控制活性化合物的吸收程度，保持粘度，改善稳定性和感官特性，以及增加制剂的体积。局部制剂的主要目标是将所需的效果限制在皮肤或皮肤内。这样的制剂是优选的，因为它们具有保护性、润肤性，并且在施用于皮肤或粘膜时递送活性剂以发挥局部活性。
本文考虑的局部制剂通常包括局部可接受的运载体。本文所述的局部制剂中使用的运载体可以是惰性的，但不能含有可能与本文所述的化合物发生不利反应的水或其他赋形剂的量。所有化合物的储存和给药方式均禁止暴露于水分或其他可能与之发生反应的化合物。与化合物结合的运载体的量足以提供实用量的材料，用于向局部制剂的皮肤或粘膜给药。
在一些实施方式中，局部制剂包括选自油性基质、吸收性基质和硅基质的运载体。油性基质完全由亲脂性材料组成。它们是无水的，不溶于水，并且不容易用水去除。油性基质价格低廉，无反应性，无刺激性，是良好的润肤剂，具有保护和封闭特性，并且不可水洗。油性基质的代表性实例包括烃类(如凡士林、石蜡、液体石蜡、微晶蜡、plastibase、或矿蜡)、植物油和动物脂肪(如椰子油、蜂蜡、橄榄油、羊毛脂、花生油、鲸蜡、芝麻油或杏仁油)、氢化和硫酸化油(如氢化蓖麻油、氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化玉米油或氢化硫酸化蓖麻油)、醇/酸/酯(例如鲸蜡醇、硬脂酸、硬脂醇、油酸、油醇、棕榈酸、月桂醇、月桂酸、肉豆蔻醇、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或乙二醇)、和有机硅(如二甲基丙基硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷和二甲基聚硅氧烷的甾醇酯)。
已知吸收碱在水中吸收数倍于自身重量的物质，但不允许从碱吸收医药品。吸收性基质的优点是它们的保护性、封闭性和润肤性、其吸收液体的能力、以及其不容易洗掉，因此它们可以保持所掺入的化合物与皮肤充分接触。吸收性基质的代表性实例包括活化凡士林和无水羊毛脂。
当用于皮肤施用时，硅基质通常由硅氧烷低聚物、聚合物或其衍生物组成。硅基质具有良好的润肤和封闭特性，通常无反应性和无刺激性，但由于它们在皮肤上的透气性和对水蒸气的渗透性，有时与其他油质基料相比更受欢迎。代表性的硅基质可由硅氧烷组成，包括但不限于六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷、十甲基环五硅氧烷、环五硅氧烷、环六硅氧烷、聚二甲基硅氧烷(dimethicone)、羟基封端的聚二甲基硅氧烷(聚二甲基硅氧烷醇)、聚二甲基硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇的混合物、聚二甲基硅氧烷交联聚合物、聚二甲基硅氧烷中的聚二甲基硅氧烷交联聚合物、十甲基环戊硅氧烷中的聚二甲基硅氧烷交联聚合物、硬脂氧基三甲基硅烷和硬脂醇的混合物、烷基甲基硅氧烷共聚醇、有机硅聚醚、辛基甲基硅氧烷、三甲基甲硅烷氧基硅酸酯、二甲基硅氧烷中的三甲基甲硅烷氧基硅酸酯、C30-C45烷基二甲基甲硅烷基聚丙基倍半硅氧烷、PEG-10聚二甲基硅氧烷或其组合。适用于局部施用的各种硅基质可从商业供应商处获得，例如道康宁(Dow Corning)。
在另一个方面，提供局部产品，其包括第一制剂和第二活性化制剂。所述第一制剂包括基本上无水的运载体中的有效量的本文所述的化合物，如本文定义，并且所述第二活性化制剂含水。第一制剂的实例包括选自油质基质、吸收性基质和硅基质或其组合的局部可接受的载体。
在某些实施方式中，所述第一制剂和所述第二活性化制剂保持物理分离直到施用于皮肤。或者，第一制剂和第二活性化制剂在施用于皮肤时被混合。在不同的实施方式中，一氧化碳在混合第一制剂和第二活性化运载体时被释放。该局部产品允许在不使用时将活性化合物稳定储存在无水运载体中。第一制剂和第二活性化制剂的混合产生乳液，其在施用于皮肤时具有对最终用户可能更有吸引力的特性，同时确保化合物仅施用于皮肤一次就活化。在典型的实施方式中，活性化运载体进一步包括乳化剂，以进一步确保第一制剂和第二活性化制剂的适当混合。
第二活性化制剂可例如包括包含乳化剂的水溶液，但更典型地包括一种含有至少一部分水或其他活化成分的局部制剂，例如乳霜、洗剂、凝胶剂或搽剂制剂。所述第二活性化制剂可以是额外的活性化稀释剂，包括但不限于水、低级一元醇(例如C2-C4)、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、丁二醇、1,2,3-丁三醇、山梨糖醇酯、1,2,6-己三醇、乙醇、异丙醇、山梨糖醇酯、丁二醇、醚丙醇、乙氧基化醚、丙氧基化醚或其组合。
所述第二活性化制剂可包含乳化剂以在施用于皮肤时帮助两种制剂完全混合。这些材料可以是离子的或非离子的，并且通常根据它们提供润湿、乳化、低刺激、泡沫(或缺乏泡沫)或其他所需特性的能力进行选择。乳化剂的代表性实例包括但不限于：烷基硫酸盐；烷基醚硫酸盐；烷基单甘油醚硫酸盐；烷基磺酸盐；烷基芳基磺酸盐；磺基琥珀酸烷基酯；烷基羧酸盐；烷基酰胺醚羧酸盐；琥珀酸烷基酯；脂肪酰基肌氨酸盐；脂肪酰基氨基酸；脂肪酰基牛磺酸；脂肪烷基磺基乙酸盐；磷酸烷基酯；多元醇酯的聚氧乙烯衍生物(1)衍生自(a)含有约8至约22，优选约10至约14个碳原子的脂肪酸，和(b)选自山梨糖醇、脱水山梨糖醇、葡萄糖、α-甲基葡糖苷、每分子平均具有约1至约3个葡萄糖残基的多聚葡萄糖、甘油、季戊四醇及其混合物，(2)含有平均约10至约120个、优选约20至约80个氧乙烯单元，(3)每摩尔多元醇酯的聚氧乙烯衍生物具有平均约1至约3个脂肪酸残基；两性羧酸盐如烷基两性乙酸盐；烷基甜菜碱；酰胺烷基甜菜碱；酰胺烷基磺基甜菜碱；两性磷酸盐；磷酸化的咪唑啉、如磷酸甜菜碱和焦磷酸甜菜碱；羧烷基烷基多胺；烷基亚氨基二丙酸盐；烷基双甘氨酸盐；烷基两性丙酸盐；N-烷基β-氨基丙酸；烷基聚氨基羧酸盐；烷基季铵盐；苄基季铵盐；酯季铵盐；乙氧基化季铵盐；烷基胺；及其组合。
在一个实施方式中，所述第二活性化制剂包括水溶性软膏基质。水溶型基质，也称为无油脂软膏基质，由水溶性成分组成，如聚乙二醇聚合物(carbowax)。聚乙二醇是水溶性的、不挥发的和惰性的。其他水溶性碱包括单硬脂酸甘油酯、纤维素衍生物、海藻酸钠、膨润土和卡波姆934。
在一个实施方式中，所述第二活性化制剂是凝胶制剂。凝胶是一种或多种活性成分在合适的活性化基质中的透明或半透明半固体制剂。凝胶可以是透明的或者不透明的。凝胶是通过融合过程或胶凝剂、湿润剂和防腐剂所需的特殊程序制备的。胶凝剂表现出假塑性，使制剂具有触变性。胶凝剂通常以0.5-10％的浓度使用，以便在凝胶形成之前轻松添加活性药物。凝胶制剂中使用的试剂的代表性实例包括黄蓍胶、葫芦巴粘液、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆、果胶、泊洛沙姆、海藻酸盐(如海藻酸钠、钾或海藻酸铵)、明胶、淀粉、聚乙烯醇、聚维酮、丙二醇和乙二胺四乙酸。
在一个实施方式中，所述第二活性化制剂是乳液制剂。乳液是低至中等粘度的制剂，适用于未破损的皮肤。用裸手、干净的布、棉绒或纱布将乳液施用在外部皮肤上。乳液通过其中配制的溶剂的蒸发为皮肤提供冷却作用。乳液配方中的典型添加剂包括膨润土、羧甲基纤维素钠、醇和甘油。
在一个实施方式中，所述第二活性化制剂是乳霜制剂。乳霜是用于皮肤或粘膜的半固体乳液制剂。乳霜可以制剂为油包水(w/o)乳液或水包油(o/w)乳液。与软膏相比，油包水乳液乳霜不那么油腻，并且具有良好的铺展性。水包油乳液乳霜通常称为雪花膏，很容易擦入皮肤，并且很容易被水去除。
油包水乳液制剂通常由活性化组分组成，例如水或其他活性化稀释剂，以及疏水组分，例如脂质、油或油性物质。活性化组分通常分散在疏水组分内，即作为小颗粒和液滴存在。油包水乳液通常包含约1％至约98％的分散活性化相和约1％至约50％的疏水相。油包水乳液制剂中常用的添加剂包括羊毛脂肪(含有甾醇、胆固醇、羟基胆固醇、三萜或脂肪醇)、蜡、二价皂、脱水山梨糖醇酯、硼砂和油酸。在一些实施方式中，油包水乳液是指硅油包水乳液。
水包油乳液制剂通常由活性化组分组成，例如水或其他活性化稀释剂，以及疏水组分，例如脂质、油或油性物质。疏水组分通常分散在活性化组分内，即作为小颗粒和液滴存在。油包水乳液通常包含约1％至约98％的活性化相和约1％至约50％的分散疏水相。水包油乳液配方中常用的添加剂包括聚山梨醇酯(例如吐温80、吐温21和吐温40)、甲基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、油酸三乙醇胺、花生油和鲸蜡硬脂醇。
多种任选组分/成分可任选地包括在任何上述局部制剂中，包括但不限于吸收剂、研磨剂、抗结剂、消泡剂、抗微生物剂、粘合剂、生物活性剂、缓冲剂、填充剂、化学添加剂、化妆品杀菌剂、变性剂、化妆品收敛剂、药物收敛剂、外用镇痛剂、成膜剂、保湿剂、遮光剂、香料、颜料、色素、精油、皮肤感觉剂、润肤剂、皮肤舒缓剂、皮肤愈合剂、pH调节剂、增塑剂、防腐剂、防腐剂增强剂、推进剂、还原剂、附加皮肤调理剂、皮肤渗透增强剂、皮肤保护剂、溶剂,悬浮剂、乳化剂、增稠剂、增溶剂、防晒剂、防晒剂、紫外线吸收剂或散射剂、免晒美黑剂、抗氧化剂和/或自由基清除剂、螯合剂、油/皮脂控制剂、汗液控制剂、螯合剂、抗氧化剂炎症剂、抗雄激素、脱毛剂、脱屑剂/去角质剂、有机羟基酸、维生素及其衍生物和天然提取物。
微米和纳米颗粒制剂
本发明的CO释放化合物可以制剂成颗粒，例如，微米颗粒或纳米颗粒。在一个实施方式中，所述颗粒是或包括微米颗粒。在一个替代的实施方式中，所述颗粒是或包括纳米颗粒。所述颗粒可以是聚合或非聚合的，例如，活性炭颗粒。
可用于使用本文所述的化合物制备颗粒的常用技术包括但不限于溶剂去除、喷雾干燥、相转化、凝聚和低温浇铸。合适的颗粒制剂方法简要描述如下。药学上可接受的赋形剂，包括崩解剂、防腐剂和抗氧化剂，可任选地在颗粒形成过程中掺入颗粒中。
溶剂去除也可用于从水解不稳定的化合物制备颗粒。在该方法中，将化合物(或聚合物基质和一种或多种化合物)分散或溶解在挥发性有机溶剂如二氯甲烷中。然后通过在有机油(例如硅油)中搅拌使该混合物悬浮以形成乳液。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物作为通过溶剂去除形成的颗粒被给予有需要的患者。在另一个实施方式中，本发明提供包含本发明的化合物和本文所述的一种或多种药学上可接受的赋形剂的通过去除溶剂形成的颗粒。在另一个实施方式中，通过去除溶剂形成的颗粒包括本发明的化合物和另外的治疗剂。在另一实施方式中，所述通过去除溶剂形成的颗粒包括本发明的化合物、其他治疗剂、和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实方式案中，可以将通过去除溶剂形成的任何所述颗粒配制成片剂，然后进行包被以形成包衣片剂。在一个替代实施方式中，将通过去除溶剂形成的颗粒配制成片剂，但该片剂未包被。
在一种实施方式中，颗粒通过喷雾干燥得到。在该方法中，将化合物(或聚合物基质和一种或多种化合物)溶解在有机溶剂如二氯甲烷中。溶液通过压缩气体流驱动的微粉化喷嘴泵送，产生的气溶胶悬浮在加热的空气旋流器中，使溶剂从微滴中蒸发，形成颗粒。使用这种方法可以获得微米颗粒和纳米颗粒。
Gombotz等人的美国专利第5,019,400号中描述了在极低温下浇铸控释微球的方法。在该方法中，将化合物溶解在溶剂中。然后在低于药物溶液凝固点的温度下将混合物雾化到含有液体非溶剂的容器中，从而使化合物液滴凝固。随着化合物的液滴和非溶剂被加热，液滴中的溶剂解冻并被提取到非溶剂中，从而使微球硬化。
在一个实施方式中，将本发明的化合物作为通过低温浇铸形成的颗粒给予有需要的患者。在另一个实施方式中，本发明提供包含本发明的化合物和本文所述的一种或多种药学上可接受的赋形剂的通过低温浇铸形成的颗粒。在另一个实施方式中，通过低温浇铸形成的颗粒包括本发明的化合物和另外的治疗剂。在另一实施方式中，所述通过低温浇铸形成的颗粒包括本发明的化合物、其他治疗剂、和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实方式案中，可以将通过低温浇铸形成的任何所述颗粒配制成片剂，然后进行包被以形成包衣片剂。在一个替代实施方式中，将通过低温浇铸形成的颗粒配制成片剂，但该片剂未包被。
在本发明的一个方面，将有效量的本文所述的活性化合物掺入纳米颗粒中，例如为了便于递送和/或延长释放递送。纳米级材料的使用提供了一种改变基本物理特性、例如溶解度、扩散性、血液循环半衰期、药物释放特性和/或免疫原性的能力。许多基于纳米颗粒的治疗和诊断剂已被开发用于治疗癌症、糖尿病、疼痛、哮喘、过敏和感染。这些纳米级药物可以提供更有效和/或更方便的给药途径，降低治疗毒性，延长产品生命周期，并最终降低医疗保健成本。作为治疗递送系统，纳米颗粒可以实现靶向递送和受控释放。
此外，基于纳米颗粒的化合物递送可用于以持续的速度释放化合物，并从而降低给药频率，以靶向方式递送药物以减少全身副作用，或同时递送两种或多种药物进行联合治疗以产生协同效应并抑制耐药性。许多基于纳米技术的治疗产品已被批准用于临床。在这些产品中，脂质体药物和聚合物基的偶联物占产品的很大比例。参见Zhang,L.等，《医学中的纳米颗粒：治疗应用和发展(Nanoparticles in Medicine:TherapeuticApplications and Developments)》，临床药学和治疗学，83(5):761-769,2008。
制备纳米颗粒的方法是本领域已知的。例如，参见Muller,R.H.,等,《用于受控药物递送的固体脂质纳米颗粒(SLN)——对现有技术的回顾(Solid lipid nanoparticles(SLN)for controlled drug delivery–a review of the state of the art)》,Eur.H.Pharm.Biopharm.,50:161-177,2000；Consien等的US8,691,750；Kanwar的WO 2012/145801,Armes,S.等的US 8,580,311；Petros,R.A.和DeSimone,J.M.,《用于治疗应用的纳米颗粒设计策略(Strategies in the design of nanoparticles for therapeuticapplications)》，Nature Reviews/Drug Discovery,第9卷：615-627，2010；US 8,465,775；US 8,444,899；US 8,420,124；US 8,263,129；US 8,158,728；8,268,446；Pellegrino等，2005,Small,1:48；Murray等,2000,Ann.Rev.Mat.Sci.,30:545；和Trindade等,2001,Chem.Mat.,13:3843；全部以引用方式并入本文。其他方法已在文献中描述(参见例如,Doubrow,Ed.,“医学和药学中的微胶囊和纳米颗粒(Microcapsules and Nanoparticlesin Medicine and Pharmacy)”，CRC出版社,Boca Raton,1992；Mathiowitz等,1987,J.Control.Release,5:13；Mathiowitz等,1987,《活性聚合物(Reactive Polymers)》,6:275；和Mathiowitz等,1988,J.Appl.Polymer Sci.,35:755；美国专利第5,578,325号和第6,007,845号；P.Paolicelli等,“表面修饰的基于PLGA的纳米粒子可以有效地关联和传递病毒样颗粒(Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can EfficientlyAssociate and Deliver Virus-like Particles)”Nanomedicine.5(6):843-853(2010)),Gref等的美国专利第5,543,158号，或Von Andrian等的WO公开WO2009/051837；Zauner等,1998,Adv.Drug Del.Rev.,30:97；和Kabanov等,1995,Bioconjugate Chem.,6:7；(PEI；Boussif等,1995,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,1995,92:7297)，和聚(酰氨基胺)树枝状聚合物(Kukowska-Latallo等,1996,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,93:4897；Tang等，1996,Bioconjugate Chem.,7:703；和Haensler等,1993,Bioconjugate Chem.,4:372；Putnam等,1999,Macromolecules,32:3658；Barrera等,1993,J.Am.Chem.Soc.,115:11010；Kwon等,1989,Macromolecules,22:3250；Lim等,1999,J.Am.Chem.Soc.,121:5633；和Zhou等,1990,Macromolecules,23:3399)。这些聚酯的实例包括聚(L-丙交酯-共-L-赖氨酸)(Barrera等,1993,J.Am.Chem.Soc.,115:11010)、聚(丝氨酸酯)(Zhou等,1990,Macromolecules,23:3399)、聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)(Putnam等,1999,Macromolecules,32:3658；和Lim等,1999,J.Am.Chem.Soc.,121:5633)、和聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)(Putnam等,1999,Macromolecules,32:3658；和Lim等,1999,J.Am.Chem.Soc.,121:5633；美国专利第6,123,727号；美国专利第5,804,178号；美国专利第5,770,417号；美国专利第5,736,372号；美国专利第5,716,404号；美国专利第6,095,148号；美国专利第5,837,752号；美国专利第5,902,599号；美国专利第5,696,175号；美国专利第5,514,378号；美国专利第5,512,600号；美国专利第5,399,665号；美国专利第5,019,379号；美国专利第5,010,167号；美国专利第4,806,621号；美国专利第4,638,045号；和美国专利第4,946,929号；Wang等,2001,J.Am.Chem.Soc.,123:9480；Lim等,2001,J.Am.Chem.Soc.,123:2460；Langer,2000,Acc.Chem.Res.,33:94；Langer,1999,J.Control.Release,62:7；和Uhrich等,1999,Chem.Rev.,99:3181；《聚合物科学和聚合胺和铵盐简明百科全书(Concise Encyclopediaof Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts)》，Goethals编，佩加蒙出版社，1980；Odian的《聚合原理(Principles of Polymerization)》，约翰威利父子公司，第四版，2004；Allcock等的《现代高分子化学(Contemporary Polymer Chemistry)》，Prentice-Hall,1981；Deming等,1997,Nature,390:386；和在美国专利第6,506,577号、第6,632,922号、第6,686,446号、和第6,818,732号；C.Astete等，“PLGA纳米颗粒的合成与表征(Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles)”J.Biomater.Sci.Polymer Edn,第17卷，第3号，247-289页(2006)；K.Avgoustakis“聚乙二醇化聚(丙交酯)和聚(丙交酯-Co-乙交酯)纳米颗粒：制备、性质和在药物递送中的可能应用(Pegylated Poly(Lactide)and Poly(Lactide-Co-Glycolide)Nanoparticles:Preparation,Properties and Possible Applications in Drug Delivery)”，CurrentDrug Delivery 1:321-333(2004)；C.Reis等，“纳米封装I.载药聚合物纳米颗粒的制备方法(Nanoencapsulation I.Methods for preparation of drug-loaded polymericnanoparticles)”Nanomedicine 2:8-21(2006)；P.Paolicelli等,“表面修饰的基于PLGA的纳米粒子可以有效地关联和传递病毒样颗粒(Surface-modified PLGA-basedNanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-likeParticles)”Nanomedicine.5(6):843-853(2010)；Unger的美国专利第6,632,671号，2003年10约14日，所有内容均以引用方式并入本文。
在一个实施方式中，所述颗粒为约0.1nm至约10000nm、约1nm至约1000nm、约10nm至1000nm、约1至100nm、约1至10nm、约1和50nm、约100nm至800nm、约400nm至600nm、或约500nm。在一个实施方式中，微米颗粒不大于0.1nm、0.5nm、1.0nm、5.0nm、10nm、25nm、50nm、75nm、100nm、150nm、200nm、250nm、300nm、400nm、450nm、500nm、550nm、600nm、650nm、700nm、750nm、800nm、850nm、900nm、950nm、1000nm、1250nm、1500nm、1750nm、或2000nm。在一些实施方式中，本文所述的化合物可共价地与纳米颗粒(例如聚苯乙烯颗粒、PLGA颗粒、PLA颗粒、或其他纳米颗粒)中使用的聚合物偶联。
所述药物组合物可以配制用于口服给药。这些组合物可包含达到所需结果的任何量的活性化合物，例如化合物的0.1至99重量％(wt.％)并且通常至少约5重量％的化合物。一些实施方式包含至少约10％、15％、20％、25wt％至约50wt％或约5wt％至约75wt％的化合物。
所述药物组合物可以配制用于延迟释放。延迟释放制剂可以通过用聚合物薄膜包衣固体剂型来制备，该聚合物薄膜在胃的酸性环境中不溶而在小肠的中性环境中可溶。延迟释放剂型可以例如通过用选定的包衣材料包衣药物或含药物的组合物来制备。含药物的组合物可以是例如用于掺入胶囊的片剂、包衣核心剂型中用作内核的片剂、或多个含有药物的珠粒、粒子或颗粒，用于掺入片剂或胶囊剂中。典型的包衣材料包括可生物侵蚀的、逐渐水解性的、逐渐水溶性的或酶促降解的聚合物。包衣材料可以是制造肠溶衣时通常使用的聚合物。如本领域技术人员所理解的，肠溶聚合物在下胃肠道的较高pH环境中变得可溶或随着剂型通过胃肠道而缓慢侵蚀，而可酶促降解的聚合物会被下胃肠道，尤其是结肠中的细菌酶降解。用于实现延迟释放的包衣材料的实例包括但不限于纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物，优选由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸乙酯形成，和其他以商品名市售的甲基丙烯酸树脂：
Figure BDA0003115532440000951
(罗门制药(Rohm Pharma)，德国韦斯特斯塔特)包括Eudragit L30D-55和L100-55(可溶于pH＝5.5及以上)、Eudragit L-100(可溶于pH＝6.0及以上)、Eudragit S(可溶于pH7.0及以上)、和Eudragit NE、Eudragit RL和Eudragit RS(具有不同渗透性和膨胀性的水不溶性聚合物)；聚乙烯吡咯烷、乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯巴豆酸共聚物、乙基-乙酸乙烯酯共聚物等乙烯基聚合物和共聚物；可酶降解的聚合物，如偶氮聚合物、果胶、壳聚糖、直链淀粉和瓜尔胶；玉米蛋白和虫胶。也可以使用不同包衣材料的组合。也可以应用使用不同聚合物的多层包衣。
特定包衣材料的优选包衣重量可由本领域技术人员通过评估用不同量的各种包衣材料制备的片剂、珠粒和颗粒的单独释放曲线而容易地确定。是材料、方法和施用形式的组合才产生了所需的释放特性，这只能通过临床研究来确定。
包衣组合物可包括常规添加剂，例如增塑剂、颜料、着色剂、稳定剂和助流剂。通常存在增塑剂以降低包衣的脆性，并且通常占聚合物干重的约10wt％至约50wt％。典型的增塑剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、微量锡、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、蓖麻油和乙酰化甘油单酯。优选使用稳定剂来稳定分散体中的颗粒。典型的稳定剂是非离子乳化剂，例如脱水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯和聚乙烯吡咯烷酮。助流剂通常用于减少成膜和干燥过程中的粘附效应，并且通常占包衣溶液中聚合物重量的约25wt％至约75wt％。代表性助流剂包括滑石、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯。也可以使用颜料如氧化钛。在一些实施方式中，可以将少量的消泡剂例如二甲基硅油添加到包衣组合物中。
颗粒、包括纳米颗粒和微米颗粒，对于药物的眼部递送是常见的。用于将药物递送至眼睛，包括聚合物递送的许多方法和装置是本领域已知的。非限制性实例在以下专利和专利申请(通过引用完全并入本文)中描述。实例为US 8,192,408标题为“Ocular trocarassembly”(Psivida Us,Inc.)；US 7,585,517标题为“Transcleral delivery”(Macusight,Inc.)；US 5,710,182和US 5,795,913标题为“Ophthalmic composition”(Santen OY)；US 8,663,639标题为“Formulations for treating ocular diseases andconditions”、US 8,486,960标题为“Formulations and methods for vascularpermeability-related diseases or conditions”、US 8,367,097和US 8,927,005标题为“Liquid formulations for treatment of diseases or conditions”、US 7,455,855标题为“Delivering substance and drug delivery system using the same”(SantenPharmaceutical Co.,Ltd.)；WO/2011/050365标题为“Conformable Therapeutic ShieldFor Vision and Pain”和WO/2009/145842标题为“Therapeutic Device for PainManagement and Vision”(Forsight Labs,LLC)；US 9,066,779和US 8,623,395标题为“Implantable therapeutic device”、WO/2014/160884标题为“Ophthalmic Implant forDelivering Therapeutic Substances”、US 8,399,006、US 8,277,830、US 8,795,712、US8,808,727、US 8,298,578、和WO/2010/088548标题为“Posterior segment drugdelivery”、WO/2014/152959和US20140276482标题为“Systems for SustainedIntraocular Delivery of Low Solubility Compounds from a Port Delivery SystemImplant”、US 8,905,963和US 9,033,911标题为“Injector apparatus and method fordrug delivery”、WO/2015/057554标题为“Formulations and Methods for Increasingor Reducing Mucus”、US 8,715,712和US 8,939,948标题为“Ocular insert apparatusand methods”、WO/2013/116061标题为“Insertion and Removal Methods and Apparatusfor Therapeutic Devices”、WO/2014/066775标题为“Ophthalmic System for SustainedRelease of Drug to the Eye”、WO/2015/085234和WO/2012/019176标题为“ImplantableTherapeutic Device”、WO/2012/065006标题为“Methods and Apparatus to determinePorous Structures for Drug Delivery”、WO/2010/141729标题为“Anterior SegmentDrug Delivery”、WO/2011/050327标题为“Corneal Denervation for Treatment ofOcular Pain”、WO/2013/022801标题为“Small Molecule Delivery with ImplantableTherapeutic Device”、WO/2012/019047标题为“Subconjunctival Implant forPosterior Segment Drug Delivery”、WO/2012/068549标题为“Therapeutic AgentFormulations for Implanted Devices”、WO/2012/019139标题为“Combined DeliveryMethods and Apparatus”、WO/2013/040426标题为“Ocular Insert Apparatus andMethods”、WO/2012/019136标题为“Injector Apparatus and Method for DrugDelivery”、WO/2013/040247标题为“Fluid Exchange Apparatus and Methods”(ForSightVision4,Inc.)。
以下提供了如何递送活性化合物的其他非限制性实例：WO/2015/085251标题为“Intracameral Implant for Treatment of an Ocular Condition”(EnvisiaTherapeutics,Inc.)；WO/2011/008737标题为“Engineered Aerosol Particles,andAssociated Methods”、WO/2013/082111标题为“Geometrically Engineered Particlesand Methods for Modulating Macrophage or Immune Responses”、WO/2009/132265标题为“Degradable compounds and methods of use thereof,particularly with particlereplication in non-wetting templates”、WO/2010/099321标题为“Interventionaldrug delivery system and associated methods”、WO/2008/100304标题为“Polymerparticle composite having high fidelity order,size,and shape particles”、WO/2007/024323标题为“Nanoparticle fabrication methods,systems,and materials”(Liquidia Technologies,Inc.and the University of North Carolina at ChapelHill)；WO/2010/009087标题为“Iontophoretic Delivery of a Controlled-ReleaseFormulation in the Eye”(Liquidia Technologies,Inc.and EyegatePharmaceuticals,Inc.)和WO/2009/132206标题为“Compositions and Methods forIntracellular Delivery and Release of Cargo”、WO/2007/133808标题为“Nano-particles for cosmetic applications”、WO/2007/056561标题为“Medical device,materials,and methods”、WO/2010/065748标题为“Method for producing patternedmaterials”、WO/2007/081876标题为“Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications and processes thereof”(Liquidia Technologies,Inc.)。
用于将药物递送至眼睛的方法和装置的其他非限制性实例包括，例如WO2011/106702和US 8,889,193标题为“Sustained delivery of therapeutic agents to an eyecompartment”、WO2013/138343和US 8,962,577标题为“Controlled releaseformulations for the delivery of HIF-1inhibitors”、WO/2013/138346和US2013/0272994标题为“Non-Linear Multiblock Copolymer-Drug Conjugates for theDelivery of Active Agents”、WO2005/072710和US 8,957,034标题为“Drug and GeneCarrier Particles that Rapidly Move Through Mucus Barriers”、WO2008/030557、US2010/0215580、US2013/0164343标题为“Compositions and Methods for EnhancingTransport Through Mucous”、WO2012/061703、US2012/0121718、和US2013/0236556标题为“Compositions and Methods Relating to Reduced Mucoadhesion”、WO2012/039979和US2013/0183244标题为“Rapid Diffusion of Large Polymeric Nanoparticles in theMammalian Brain”、WO2012/109363和US2013/0323313标题为“Mucus Penetrating GeneCarriers”、WO 2013/090804和US2014/0329913标题为“Nanoparticles with enhancedmucosal penetration or decreased inflammation”、WO2013/110028标题为“Nanoparticle formulations with enhanced mucosal penetration”、WO2013/166498和US2015/0086484标题为“Lipid-based drug carriers for rapid penetration throughmucus linings”(The Johns Hopkins University)；WO2013/166385标题为“Pharmaceutical Nanoparticles Showing Improved Mucosal Transport”、US2013/0323179标题为“Nanocrystals,Compositions,And Methods that Aid ParticleTransport in Mucus”(The Johns Hopkins University and Kala Pharmaceuticals,Inc.)；WO/2015/066444标题为“Compositions and methods for ophthalmic and/orother applications”、WO/2014/020210和WO/2013/166408标题为“Pharmaceuticalnanoparticles showing improved mucosal transport”(Kala Pharmaceuticals,Inc.)；US 9,022,970标题为“Ophthalmic injection device including dosage controldevice”、WO/2011/153349标题为“Ophthalmic compositions comprising pbo-peo-pboblock copolymers”、WO/2011/140203标题为“Stabilized ophthalmic galactomannanformulations”、WO/2011/068955标题为“Ophthalmic emulsion”、WO/2011/037908标题为“Injectable aqueous ophthalmic composition and method of use therefor”、US2007/0149593标题为“Pharmaceutical Formulation for Delivery of ReceptorTyrosine Kinase Inhibiting(RTKi)Compounds to the Eye”、US 8,632,809标题为“Water insoluble polymer matrix for drug delivery”(Alcon,Inc.)。
药物递送装置和方法的其他非限制性实例包括，例如，US20090203709标题为“Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine KinaseInhibitor”(Abbott Laboratories)；US20050009910标题为“Delivery of an activedrug to the posterior part of the eye via subconjunctival or perioculardelivery of a prodrug”、US 20130071349标题为“Biodegradable polymers forlowering intraocular pressure”、US 8,481,069标题为“Tyrosine kinasemicrospheres”、US 8,465,778标题为“Method of making tyrosine kinasemicrospheres”、US 8,409,607标题为“Sustained release intraocular implantscontaining tyrosine kinase inhibitors and related methods”、US 8,512,738和US2014/0031408标题为“Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants”、US2014/0294986标题为“Microsphere Drug Delivery System for Sustained IntraocularRelease”、US 8,911,768标题为“Methods For Treating Retinopathy With ExtendedTherapeutic Effect”(Allergan,Inc.)；US 6,495,164标题为“Preparation ofinjectable suspensions having improved injectability”(Alkermes ControlledTherapeutics,Inc.)；WO 2014/047439标题为“Biodegradable MicrocapsulesContaining Filling Material”(Akina,Inc.)；WO 2010/132664标题为“CompositionsAnd Methods For Drug Delivery”(Baxter International Inc.Baxter HealthcareSA)；US20120052041标题为“Polymeric nanoparticles with enhanced drugloading andmethods of use thereof”(The Brigham and Women’s Hospital,Inc.)；US20140178475、US20140248358、和US20140249158标题为“Therapeutic Nanoparticles Comprising aTherapeutic Agent and Methods of Making and Using Same”(BIND Therapeutics,Inc.)；US 5,869,103标题为“Polymer microparticles for drug delivery”(DanbiosystUK Ltd.)；US 8628801标题为“Pegylated Nanoparticles”(Universidad de Navarra)；US2014/0107025标题为“Ocular drug delivery system”(Jade Therapeutics,LLC)；US6,287,588标题为“Agent delivering system comprised of microparticle andbiodegradable gel with an improved releasing profile and methods of usethereof”、US 6,589,549标题为“Bioactive agent delivering system comprised ofmicroparticles within a biodegradable to improve release profiles”(Macromed,Inc.)；US 6,007,845和US 5,578,325标题为“Nanoparticles and microparticles ofnon-linear hydrophilichydrophobic multiblock copolymers”(MassachusettsInstitute of Technology)；US20040234611、US20080305172、US20120269894、和US20130122064标题为“Ophthalmic depot formulations for periocular orsubconjunctival administration”(Novartis Ag)；US 6,413,539标题为“Blockpolymer”(Poly-Med,Inc.)；US 20070071756标题为“Delivery of an agent toameliorate inflammation”(Peyman)；US 20080166411标题为“Injectable DepotFormulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly SolubleDrugs Comprising Nanoparticles”(Pfizer,Inc.)；US 6,706,289标题为“Methods andcompositions for enhanced delivery of bioactive molecules”(PRPharmaceuticals,Inc.)；和US 8,663,674标题为“Microparticle containing matricesfor drug delivery”(Surmodics)。
V.治疗方法
在一个实施方式中，有效量的本文所述的式I至式VI或其盐或组合物被用于治疗或预防医学疾病。本文所述的化合物可被用于治疗在给予气态一氧化碳时表现出改善的病症。本发明的化合物在体内释放一氧化碳，允许以不需要使用专门设备并允许受控剂量的形式给药。在一个实施方式中，本发明的化合物可用于治疗先前在用气态一氧化碳治疗时显示出改善的病症。在一个实施方式中，提供一种方法，其包括向患有本文所述的医学疾病的对象(通常是人)给予有效量的本文所述的化合物或药学上可接受的盐或组合物。
在一些实施方式中，式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐可被用于治疗炎症性病症。炎症性病症的实例包括但不限于：与哮喘有关的炎症；动脉炎包括多动脉炎、颞动脉炎、结节性动脉周围炎、高安动脉炎；关节炎包括结晶性关节炎，骨关节炎，银屑病关节炎，痛风性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎、赖特关节炎；强直性脊柱炎；淀粉样变；肌萎缩侧索硬化；自身免疫性疾病；过敏或过敏反应；动脉粥样硬化；支气管炎；滑囊炎；慢性前列腺炎；结膜炎；恰加斯病；慢性阻塞性肺疾病；子宫肌炎；憩室炎；糖尿病包括I型糖尿病和II型糖尿病；皮肤病包括银屑病、湿疹、烧伤、皮炎和瘙痒症；子宫内膜异位症；格林巴利综合征；感染；缺血性心脏病；川崎病；肾小球肾炎；牙龈炎；超敏反应；头痛包括偏头痛和紧张性头痛；肠梗阻包括术后肠梗阻和败血症期间的肠梗阻；特发性血小板减少性紫癜；间质性膀胱炎；胃肠道疾病包括消化性溃疡、区域性肠炎、憩室炎、消化道出血、嗜酸性食管炎、嗜酸性胃炎、嗜酸性胃肠炎、嗜酸性结肠炎、胃炎、腹泻、胃食管反流病、便秘性肠病、克罗恩病、白塞氏综合征、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、分流性结肠炎、不确定性结肠炎、显微镜结肠炎、化学性结肠炎、感染性结肠炎、暴发性结肠炎、和炎症性肠综合征；狼疮；多发性硬化症，硬皮病；重症肌无力；心肌缺血；肾病综合征；寻常型天疱疮；恶性贫血；消化性溃疡；多发性肌炎；原发性胆汁性肝硬化；神经炎症包括帕金森氏症、亨廷顿病和阿尔茨海默病；前列腺炎；与颅脑放射损伤相关的慢性炎症；骨盆炎症性疾病；再灌注损伤；区域性肠炎；风湿热；系统性红斑狼疮；硬皮病；硬皮病；结节病；脊柱关节病；干燥综合征；甲状腺炎；移植排斥；肌腱炎；外伤或损伤，包括冻伤、化学刺激物、毒素、疤痕、烧伤或身体损伤；血管炎；白斑；和韦格纳肉芽肿。
在一些实施方式中，式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐可被用于治疗疼痛病症。疼痛病症可以是急性疼痛病症或慢性疼痛病症。可被治疗的疼痛病症的实例包括但不限于炎症性疼痛、术后疼痛、骨关节炎、与转移性癌症相关的疼痛、三叉神经痛、急性疱疹和带状疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、灼痛、臂丛神经撕脱、枕神经痛、反射性交感神经营养不良、纤维肌痛、痛风、和幻肢疼痛。
在一个实施方式中，提供一种治疗感染引起的炎症性疼痛、包括但不限于由流感、SARS或感冒引起的疼痛的方法，包括给予有效量的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，提供一种用于治疗对象中的炎症性疼痛的方法，其包括给予有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，提供一种用于治疗对象中的术后疼痛的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，提供一种用于治疗对象中的骨关节炎的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，提供一种用于治疗对象中的与转移性癌症相关的疼痛的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐可被用于治疗神经性疼痛。神经性疼痛是由影响体感神经系统的损伤或疾病引起的疼痛。神经性疼痛的典型特征是异常感觉(感觉障碍)或正常非疼痛刺激引起的疼痛(异常性疼痛)。神经性疼痛可能由外周系统疾病或中枢神经系统疾病(例如脑或脊髓)引起。在脊髓损伤、多发性硬化症和中风的情况下发现中枢神经性疼痛。周围神经性疼痛可见于患有糖尿病(糖尿病性神经病)、带状疱疹感染、HIV感染、营养缺乏、接触毒素、恶性肿瘤的远程表现、免疫介导的疾病和神经干物理创伤的患者。由于肿瘤直接压迫周围神经，或化疗(化疗引起的周围神经病变)、放疗或手术的副作用，在癌症病例中可能会出现神经性疼痛。
在一个实施方式中，提供一种用于治疗对象中的中枢神经性疼痛的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，提供一种用于治疗对象中的外周神经性疼痛的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，提供一种用于治疗对象中的三叉神经痛的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，提供一种用于治疗对象中的急性带状疱疹神经痛的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，提供一种用于治疗对象中的带状疱疹后神经痛的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，提供一种用于治疗对象中的与糖尿病周围神经病变相关的神经性疼痛的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，提供一种用于治疗对象中的与受伤或创伤相关的神经性疼痛的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，提供一种用于治疗对象中的灼痛的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，提供一种用于治疗对象中的臂丛神经撕脱的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，提供一种用于治疗对象中的枕神经痛的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，提供一种用于治疗对象中的反射性交感神经营养不良的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，提供一种用于治疗对象中的纤维肌痛的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，提供一种用于治疗对象中的痛风的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，提供一种用于治疗对象中的幻肢疼痛的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，提供一种用于治疗对象中的类风湿关节炎的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。CO已被证明可以改善小鼠胶原诱导的关节炎(Takagi,T.等，Inflammation 2009,32,2,83-88；Bonelli,M.等，Clin Exp Rheumatol.2012,30,1,73-8)。
在一个替代的实施方式中，提供有效量的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐用于镇痛作用。CO，无论是由HO内源性产生还是使用外源性CO给予，都被证明在伤害性疼痛管理(Castany,S.等，Psychopharmacol.2016,233,2209-2219；Fan,W.等，J.Neurosci.Res.2011,89,802-807；Gou,G.等，Eur.J.Pharmacol.2014,737,41-46)神经性疼痛管理(Hervera,A.等，Anesthesiology 2013,118,1180-1197；Hervera,A.等，PLOS ONE2012,7,e43693；Jurga,A.M.等，Pharmacolog.Rep.2016,68,206-213；Méndez-Lara,K.A.等，PLOS ONE 2018,13,e0204841；Wang,H.等，J.Mol.Neurosci.2017,63,58-69；Bijjem,K.R.V.等，Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.2013,386,79-90)的动物模型中是有效的。
此外，已知CO与阿片类药物、大麻素和加巴喷丁类药物在疼痛管理中具有协同作用(Godai,K.等Pain Rep.2018,3,e677；Carcolé,M.等J.Pharmacol.Exp.Therap.2014,351,224)并且可能参与一些NSAID的抗伤害作用(Grangeiro,N.M.G.等Pharmacolog.Rep.2011,63,112-119)。CO的细胞保护、抗炎和神经保护作用也可能有益于疼痛管理，尤其是伤害性疼痛。
在一个替代的实施方式中，提供一种用于治疗对象中的动脉粥样硬化的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。CO已被证明可以减轻动脉粥样硬化的动物模型(Hou,M.等，Shanghai journal of stomatology 2014,23,531-538；Liu,D.N.等，Cardiovasc.J.Afr.2010,21,257-262；Liu,D.等，J.Pharmacol.Sci.2012,118,14-24；Liu,D.N.等，Chinese journal of pathology 2011,40,397-402；Durante,W.等，J.Cell.Mol.Med.2006,10,672-686；Morita,T.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2005,25,1786-1795；Siow,R.C.等，Cardiovasc.Res.1999,41,385-394)。
在一个替代的实施方式中，提供一种用于治疗对象中的器官损伤的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，所述器官选自肾脏、心脏、肝脏、大脑和胃肠道。
CO已被广泛研究作为治疗炎症的治疗剂，并在包括肾脏(Correa-Costa,M.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2018,115,E2302；Uddin,M.J.等，KoreanJ.Physiol.Pharmacol.2018,22,567-575；Cheng,Y.等，Curr.Pharm.Des.2017,23,3884-3898；Abe,T.,Lab.Invest.2017,97,468-477)、心脏(Suliman,H.B.等，J.Clin.Invest.2007,117,3730-3741；Kim,H.H.等，Int.J.Mol.Sci.2019,19,doi:10.3390/ijms19082381)、肝脏(Zheng,Y.等，Nature Chem.2018,10,787-794；Sun,J.等，Liver Transpl.2017,23,510-526；Upadhyay,K.K.等，Toxicology and appliedpharmacology 2018,360,99-108)、大脑(Che,X.等，Front.Neurosci.2018,12,392；Choi,Y.K.等，Nat.Med.2016,22,1335-1341；Wang,P.等，Int.J.Biol.Sci.2016,12,1000-1009)，和胃肠道(Ji,X.等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2016,55,15846-15851；Hegazi,R.A.F.等，J.Exp.Med.2005,202,1703；Sheikh,S.Z.等，J.Immunol.2011,186,5506-5513；Steiger,C.等，J.Control.Release 2016,239,128-136；Takagi,T.等，Digest.Dis.Sci.2010,55,2797-2804；Takagi,T.等，Digest.Dis.Sci.2011,56,1663-1671；Uddin,M.J.等，Oxid.Med.Cell.Longev.2013,2013,210563)、以及其他(Motterlini,R.等，Nat.Rev.DrugDiscov.2010,9,728-743；Ji,X.等，J.Pharm.Sci.2016,105,406-416)在内的各种器官损伤模型中提供细胞保护。
在一个替代的实施方式中，提供一种用于治疗或预防对象中的缺血再灌注损伤(IRI)的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，缺血再灌注损伤是手术或器官移植的结果。
CO的功效已在器官移植工作中得到广泛证明。在多个器官移植研究中，数据集的相似之处在于它们都表明CO可以预防缺血再灌注损伤(Hanto,D.W.等，Am.J.Transplant.2010,10,2421-2430；Nakao,A.等，Am.J.Transplant.2005,5,282-291,Neto,J.S.等，Am.J.Physiol.Renal.Physiol.2004,287,F979-989；Nakao,A.,Surgery2003,134,285-292；Nakao,A.等，Am.J.Pathol.2003,163,1587-1598)。
在一个替代的实施方式中，提供一种用于治疗对象中的急性肾损伤的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，所述急性肾损伤是化疗的结果。在一个实施方式中，所述急性肾损伤是顺铂引起的急性肾损伤。在一个实施方式中，所述急性肾损伤是甲氨蝶呤引起的。在一个实施方式中，所述急性肾脏感染是由缺血再灌注损伤引起的。
CO已被证明在例如使用顺铂或甲氨蝶呤时可见的化疗介导的损伤等领域具有保护作用(Holditch,S.J.等Int.J.Mol.Sci.2019,20,doi:10.3390/ijms20123011；Severin,M.J.等Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.2019,doi:10.1111/1440-1681.13122)，并且已有大量研究描述了CO的生物活性，包括作为肾内皮细胞、肝细胞和心肌细胞的抗炎和抗凋亡剂，以及它在病理条件下的促凋亡作用，如癌细胞、失调的成纤维细胞和侵袭性T细胞(Motterlini,R.等Nat Rev Drug Discov 2010,9,728-743)。
在一个替代的实施方式中，提供一种用于改善对象中的肾脏微循环的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。研究了CO对肾脏微循环和肾脏保护活性的影响(Botros,F.T.等Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.2006,291,H2772-2778)。
在一个替代的实施方式中，提供一种用于治疗对象中的重金属中毒的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。在一项使用100mg/kg乙酸铅中毒大鼠的动物研究中，CORM-A1治疗3个月使血清尿素恢复到与未中毒对照组相似的水平。肾组织的细胞内谷胱甘肽(GSH)也恢复到与未中毒对照组相当的水平。与中毒组相比，CORM-A1治疗组的血清肌酐和丙二醛水平也显著降低。CORM-A1还被证明可以防止炎症细胞因子(TNF、IL-1β)和caspase-3的升高(Southam,H.M.等Redox Biol.2018,18,114-123)。在所有测试的肾功能相关生化标志物中，CORM-A1的改善效果与10mg/kg/dL-NAME和3mg/kg/d NaHS相当(Abdel-Zaher,A.O.等Toxicol Lett 2019,310,39-50)。
在一个替代的实施方式中，提供一种用于预防对象中的化疗引起的心脏毒性和/或使癌细胞对化疗敏感的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，所述化疗是阿霉素。在一个实施方式中，所述化疗是顺铂。
CO已显示对阿霉素诱导的心脏毒性具有保护作用，并使癌细胞对化疗敏感。已证明低剂量的CO可保护心肌细胞免于细胞死亡，并维持整体心血管健康(Soni,H.等Toxicol.Appl.Pharmacol.2011,253,70-80；Soni,H.M.等Indian J.Pharm.Sci.2012,74,281-291；Suliman,H.B.等J.Clin.Invest.2007,117,3730-3741；Clark,J.E.等Circ.Res.2003,93,e2-8；Musameh,M.D.等Med.Gas.Res.2016,6,122-129；Zhao,S.等Mol.Med.Rep.2014,9,754-762；Zhou,P.Y.,Transplant Proc.2015,47,2746-2751)。
DXR心脏毒性是这种标准治疗药物的主要限制因素，由于CO具有强大的心脏保护作用，因此确定减轻DXR损害的方法可能具有重大意义。CO还使癌细胞敏感，并可能产生深远的影响，以减少剂量，从而最大限度地减少化疗的毒性。此外，现有的耐药性、尤其是与外排相关的多药耐药性不太可能对基于CO的方法的有效性产生影响，因为CO能够通过膜扩散，并且CO作为外排底物的可能性极低。众所周知，CO还可以控制与癌症密切相关的炎症(Roxburgh,C.S.D.等，British J.Cancer 2014,110,1409-1412；Rayburn,E.R.等，Mol.Cell.Pharmacol.2009,1,29–43；Balkwill,F.等，Lancet 2001,357,539–545；Grivennikov,S.I.等，Cell 2010,140,883-899；Coussens,L.M.；Werb,Z.Nature 2002,420,860-867)。
在一个替代的实施方式中，提供一种用于治疗对象中的胰腺炎的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，所述胰腺炎重症急性胰腺炎(SAP)。
在重症急性胰腺炎(SAP)中，HO-1基因表达在大鼠胰腺和肝脏中显著上调，减轻了由强烈的全身炎症反应引起的胰腺损伤和随后的器官损伤。HO-1在胰腺炎中的保护作用由其代谢物之一CO重现。已证明以不同形式递送的CO可有效控制胰腺炎(Chen,P.等，Cytokine 2010,49,15-23；Nagao,S.等，Internation,J.Nanomed.2016,11,5611-5620；Makhija,R.等，J.Hepato-Biliary-Pancr.Surg.2002,9,401-410；Xue,J.；Habtezion,J.Clin.Investig.2014,124,437-447；Taguchi,K.等，Drug Delivery 2018,25,1266-1274)。
在一个替代的实施方式中，提供一种用于治疗对象中的疟疾的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。CO可预防与疟原虫感染相关的严重疟疾(Jeney,V.等，Cell Rep.2014,8,1,126-36；Pamplona,A.等，Nat.Med.2007,13,6,703-10；Pena,AC.,Antimicrob Agents Chemother.2012,56,3,1281-90)。
在一个替代的实施方式中，提供一种用于治疗对象中的创伤性脑损伤的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。CO类似于NO，充当第二信使和神经调节剂。因此，CO和HO的表达已被证明可促进创伤性脑损伤的神经发生(Choi,YK.等，Nat Med.2016,22,11,1335-1341,Chang,EF.等J Neurosci.2003,23,9,3689-96；Liu,Y.等,Neuroreport.2013,24,6,281-6；Fukuda,K.等，Neurosci Lett.1995,199,2,127-30；Schallner N.等J Clin Invest 2015,125,7,2609-2625；Wood,H.等,NatRev Neurology 2016,12,615；Che,X.等，,Front Neurosci 2018,12,392)。
在一个替代的实施方式中，提供一种用于治疗对象中的镰状细胞病的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。低浓度的CO为镰状细胞病提供强大的细胞保护(Belcher,J.等，Plos One 2018,13,10,e0205194；Gomperts,E.等，Am J Hematol 2017,92,6,569-582；Araujo,J.,Blood,2013,122,15,2535-2536)。
在一个替代的实施方式中，提供一种用于治疗对象中的自身免疫性神经炎症的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。HO-1表达或外源性CO抑制自身免疫性神经炎症的病理结果(Chora,A.等，J Clin Invest 2007,117,2,438-447；)。
在一个替代的实施方式中，提供一种用于治疗对象中的血管生成的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。小鼠的CO暴露已被证明可抑制血管内皮生长因子(VEGF)诱导的血管生成(Ahmad,S.等，Thromb Haemost2015,113,2,329-37；Kourti,M.等，Oncotarget,2019,10,10,1132-1148)。
在一个替代的实施方式中，提供一种用于治疗对象中的代谢紊乱的方法，其包括给予有效量的本文所述的式I至式VI的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，代谢紊乱选自家族性高胆固醇血症、戈谢病、亨特综合征、克拉伯病、枫糖浆尿病、异染性脑白质营养不良、线粒体脑病、乳酸性酸中毒、中风样发作(MELAS)、尼曼-皮克、苯丙酮尿症(PKU)、卟啉症、泰萨克斯病和威尔逊病。
在一个实施方式中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与有效量的至少一种另外的治疗剂组合或交替或在其之前、伴随或之后提供，例如用于治疗本文所列的病症。下面提供了用于此类联合疗法的其他活性剂的非限制性实例。在下文和本文中一般性地描述，无论何时使用任何涉及本文所述的活性化合物或其盐或组合物的术语，应理解为包括药学上可接受的盐、前药或组合物，除非另有说明或与正文不一致。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与非甾体抗炎药(NSAID)组合或交替使用。可使用的NSAID的代表性实例包括但不限于阿司匹林、二氟尼柳、水杨酸和其他水杨酸盐，双水杨酯、布洛芬、右旋布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、右酮洛芬、氟比洛芬、噁丙嗪、洛索洛芬、消炎痛、托美汀、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸、醋氯芬酸、萘丁美酮、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈昔康、氯诺昔康、异昔康、保泰松、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、塞来昔布、罗非昔布、伐地考昔、帕瑞昔布、罗美昔布、依托考昔、非罗考昔、尼美舒利、克洛尼辛、利克福隆和哈巴苷。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与皮质类固醇组合或交替使用。皮质类固醇的代表性实例包括但不限于氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙、安西奈德、布地奈德、地奈德、醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide)、氟轻松(fluocinonide)、哈西奈德、曲安奈德、倍氯米松、倍他米松、地塞米松、氟可龙、哈洛米松、莫米松、阿氯米松二丙酸酯、倍他米松二丙酸酯、倍他米松戊酸酯、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他松、醋酸氟泼尼松、糠酸莫米松、环索奈德、醋酸可的松、醋酸氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、氢化可的松戊酸酯、泼尼碳酸盐(prenicarbate)、和替考托尔新戊酸酯。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与阿片类组合或交替使用。阿片类的代表性实例包括但不限于可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、度冷丁、美沙酮、吗啡、羟考酮、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、埃托啡、卡芬太尼、丁丙诺啡、喷他佐辛、丙氧芬、他喷他多、曲马多、布托啡诺。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与三环类抗抑郁药、例如去甲替林或阿米替林组合或交替使用。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与度洛西汀组合或交替使用。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与抗癫痫药物，例如加巴喷丁、普瑞巴林或丙戊酸钠组合或交替使用。
VI.治疗炎症性皮肤疾病的方法
有效量的本发明的选择性CO释放化合物或其盐或如本文所述的组合物也可用于治疗或预防炎症性皮肤疾病，例如，由引起此类痤疮的任何细菌引起的寻常痤疮，包括痤疮丙酸杆菌和表皮葡萄球菌。在一个实施方式中，提供了一种方法，其包括将有效量的化合物或其药学上可接受的盐或组合物单独或与有效量的另外的活性剂/例如抗生素或抗炎剂组合给药以治疗寻常痤疮。
寻常痤疮的严重程度可分为轻度、中度或重度。轻度痤疮的经典定义是存在仅限于面部的堵塞的皮肤毛囊(称为粉刺)，偶尔会出现炎症性病变。当面部出现大量炎症性丘疹和脓疱时，就会出现中度痤疮，其中一些出现在身体躯干上。当结节是特征性面部病变并且躯干广泛受累时，会发生严重的痤疮。
本方法包括鉴定需要治疗的受炎症性皮肤疾病例如寻常痤疮影响的皮肤的目标部分并将本文所述的化合物或其盐或组合物施用于皮肤的目标部分。在一些情况下，皮肤的目标部分可能看起来不患有炎症性皮肤疾病，即本文所述的化合物或其盐或组合物可用作炎症性皮肤疾病的预防性疗法。在治疗期间，化合物或其盐或组合物可以施用于目标皮肤部分，并且如果需要，可以每天至少一次、每天两次或更频繁地施用于周围皮肤。通常，化合物或其盐或组合物在早晨和/或晚上睡前施用。
理想情况下，治疗期是活性化合物减少或消除炎症性皮肤疾病、例如皮肤目标部分上的寻常痤疮的出现的充足时间。治疗期可持续至少1周、约两周、约4周、约8周或约12周。治疗期可延长数月(约3-12个月)或数年。施用化合物或其盐或组合物的步骤可以通过局部施用来完成，即通过施用至目标区域同时最小化向不需要治疗的皮肤表面的递送，或者通过更普遍或更广泛地施用至一个或多个皮肤表面来完成。
痤疮丙酸杆菌(2016年重新归类为痤疮皮肤杆菌)是一种与痤疮相关的革兰氏阳性菌(杆状)，属于皮肤杆菌属和丙酸杆菌科。通常生长缓慢，它是耐氧厌氧菌，这意味着它可以忍受氧气的存在，但不利用氧气进行生长。虽然细菌参与维护健康的皮肤，但它也会引起许多常见的皮肤疾病，如寻常痤疮。这种细菌主要生活在毛囊和毛孔深处，在那里它使用皮脂、细胞碎片和周围皮肤组织的代谢副产物作为能量和营养的来源。皮脂分泌增加或毛囊堵塞会导致细菌滋生，这种快速生长会引发炎症，从而导致常见皮肤病的症状，如毛囊炎和寻常痤疮。
表皮葡萄球菌是一种属于葡萄球菌属和葡萄球菌科的革兰氏阳性细菌，是正常人类菌群的一部分，通常是皮肤菌群或粘膜菌群。它是一种兼性厌氧菌，因此可以在有氧或无氧的情况下生长。它通常不是致病性的，但在免疫系统复杂的患者中，细菌会引起感染。表皮葡萄球菌具有在塑料上形成生物膜的能力，其感染通常与导管或手术植入物有关。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与过氧化苯甲酰组合或交替使用。在皮肤毛囊中，过氧化苯甲酰通过形成氧自由基和苯甲酸氧化其蛋白质来杀死痤疮丙酸杆菌。这些自由基被认为会干扰细菌的新陈代谢和制造蛋白质的能力。此外，过氧化苯甲酰在分解粉刺和抑制炎症方面具有温和的效果。在一个实施方式中，将活性化合物或其盐与过氧化苯甲酰组合配制在本文所述的局部制剂中。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与类视黄醇组合或交替使用。类视黄醇是减少炎症、使毛囊细胞生命周期正常化并减少皮脂产生的药物。它们在结构上与维生素A相关。类视黄醇似乎会影响毛囊内壁中的细胞生命周期；这有助于防止皮肤细胞在毛囊内积聚，从而造成堵塞。经常使用的外用类视黄醇包括阿达帕林、异维A酸、视黄醇、他扎罗汀和维甲酸。在一个实施方式中，将活性化合物或其盐与类视黄醇组合配制在本文所述的局部制剂中。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与抗生素组合或交替使用。抗生素经常用于皮肤或口服以治疗痤疮，并且由于它们对痤疮丙酸杆菌的抗菌活性和减少炎症的能力被认为是有效的。常用的抗生素，无论是涂在皮肤上还是口服，包括克林霉素、红霉素、甲硝唑、磺胺醋酰和四环素，如强力霉素和米诺环素。其他代表性的局部抗生素包括杆菌肽、多粘菌素b、新霉素、瑞他莫林、莫匹罗星、普莫辛、庆大霉素、美芬尼和奥昔沙星。由于它们增强抗生素的抗微生物作用，本文所述的化合物与抗生素组合特别有效。
在一个实施方式中，将活性化合物或其盐与抗生素组合配制在本文所述的局部制剂中。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与壬二酸组合或交替使用。壬二酸被认为是一种有效的痤疮治疗方法，因为它能够减少毛囊中皮肤细胞的积累，并具有抗菌和抗炎特性。在一个实施方式中，将活性化合物或其盐与壬二酸组合配制在本文所述的局部制剂中。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与水杨酸组合或交替使用。水杨酸是一种局部施用的β-羟基酸，除了阻止细菌繁殖外，还具有角质层分离特性。在一个实施方式中，将活性化合物或其盐与水杨酸组合配制在本文所述的局部制剂中。
在一个实施方式中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与烟酰胺组合或交替使用。烟酰胺可以通过减少炎症、抑制皮脂生成和促进伤口愈合来改善痤疮。在一个实施方式中，将活性化合物或其盐与烟酰胺组合配制在本文所述的局部制剂中。
VII.本发明的化合物的制备方法
本文所述的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备。在一个非限制性实例中，所公开的化合物可以使用以下提供的途径制备。
一般合成路线
Figure BDA0003115532440001131
路线1
在一些实施方式中，式I或式IV的化合物可通过路线1所示的方法形成。式I的化合物可以通过A-H与乙酸甲酸酐反应合成。类似地，可以通过使D-H与乙酸甲酸酐反应来合成式IV的化合物。乙酸甲酸酐可通过乙酸酐与甲酸在0℃下反应或通过甲酸钠与乙酰氯在23-27℃在无水乙醚中反应形成(参见Krimen,L.I.《有机合成(Organic Syntheses)》1970,50:1)。如本领域技术人员已知的，可以替换成与乙酸甲酸酐类似的试剂。
Figure BDA0003115532440001141
路线2
在其他实施方式中，式I或式IV的化合物可以通过路线2中所示的方法合成。式I的化合物可以通过A-H与甲酸和N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)在0℃下反应来合成。类似地，可以通过在0℃下使D-H与甲酸和DCC反应来合成式IV的化合物。如本领域技术人员已知的，可以替换成与DCC类似的试剂。
Figure BDA0003115532440001142
路线3
在其他实施方式中，式II或式V的化合物可以通过路线3中所示的方法合成。在三乙胺的存在下，至少两当量的B-H与一当量的草酰氯反应可以形成式II化合物。或者，式II也可以由B-H的盐合成而无需碱如三乙胺。类似地，可以通过在三乙胺的存在下使至少两当量的D-H与一当量的草酰氯反应来合成式V的化合物。如本领域技术人员已知的，可以替换成与三乙胺类似的试剂、例如二异丙基乙胺或碳酸钠。在一种实施方式中，反应在0℃下进行并使其升温至室温。
Figure BDA0003115532440001151
路线4
在其他实施方式中，式III或式VI的化合物可以通过路线4中所示的方法合成。式III的化合物通过约一当量的RA-OH与约一当量的草酰氯反应合成，以得到粗RA-O-(C＝O)-(C＝O)-Cl，然后在三乙胺的存在下与大约一当量的C-H反应。类似地，通过使约一当量的RA-OH与约一当量的草酰氯反应来合成式VI化合物，以得到粗RA-O-(C＝O)-(C＝O)-Cl，然后在三乙胺的存在下与大约一当量的D-H反应。为了制备RA为H的化合物，草酰氯首先与叔丁醇反应，以得到粗tBu-O-(C＝O)-(C＝O)-Cl，然后在三乙胺存在下与大约一当量的C-H反应。然后使用三氟乙酸除去叔丁基。
本发明的实验例
除非另有说明，否则在磁力搅拌下使用预先烘箱干燥过夜的玻璃器皿在氮气气氛下进行反应。除非另有说明，所有试剂均从商业供应商(西格玛奥尔德里奇(SigmaAldrich)、VWR国际(VWR International)和奥克伍德化工(Oakwood Chemicals))获得，无需进一步纯化即可使用。薄层色谱在玻璃背衬的硅胶TLC板上进行，使用己烷/乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，并使用紫外光、碘粉或高锰酸钾染色进行可视化。使用Silica FlashP60硅胶(230-400目)进行柱层析。1H和13C NMR光谱在Bruker-400光谱仪(分别为400MHz和100MHz)上记录。化学位移以相对于残留溶剂峰的ppm为单位报告(1H为δ7.26，13C为δ77.1，CHCl3/CDCl3)和(1H为δ2.49，13C为δ39.1，DMSO/DMSO-d6)。数据报告如下：bs＝宽单峰，s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝双峰的双峰，ddd＝双峰的双峰的双峰，ddt＝三峰的双峰的双峰，td＝双峰的三峰；以Hz为单位的耦合常数；一体化。在佐治亚州立大学的质谱设施中获得了准确的质量测量值。对于分光光度研究，岛津PharmaSpecUV-1700用作UV-Vis分光光度计；而岛津(Shimadzu)RF-5301PC荧光计则用于荧光研究。配备TCD检测器的安捷伦(Agilent)7820A用于CO和CO2定量。
实施例1. 3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-甲醛1,1-二氧化物(1)的合成
Figure BDA0003115532440001161
将甲酸(1.21g，26.3mmol)和乙酸酐(2.67g，26.2mmol)的混合物加热到55℃持续2小时，然后以一份加入苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物(1.7g，9.3mmol)。将所得混合物在60℃下再搅拌5小时。之后，将反应混合物冷却至室温，并加入20mL去离子水。将形成的白色沉淀过滤并真空干燥，得到白色固体状的3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-甲醛1,1-二氧化物(1.65g,84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.15(s,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(t,J＝7.6Hz,1H),8.04(t,J＝8.0Hz,1H).
实施例2. 5-甲基-2-硫代-1,3,4-噻二唑-3(2H)-甲醛(2)的合成
Figure BDA0003115532440001171
在0℃下向5-甲基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-硫酮(500mg，3.8mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入乙酸甲酸酐(670mg，7.6mmol)，将所得混合物再搅拌15分钟并冷却至-20℃持续2个小时。过滤形成的沉淀物以产生呈黄色针状晶体的5-甲基-2-硫代-1,3,4-噻二唑-3(2H)-甲醛(480mg，80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.45(s,1H),2.58(s,3H).
实施例3. 2-氧吡啶-1(2H)-甲醛(3)的合成
Figure BDA0003115532440001172
在0℃下向吡啶-2-醇(1g，10.5mmol)和甲酸(485mg，10.5mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中分批加入DCC(2.27g，11.0mmol)，并将反应混合物在0℃下再搅拌30分钟。然后过滤反应混合物，并将滤液冷却至-80℃。过滤形成的淡黄色沉淀，得到2-氧代吡啶-1(2H)-甲醛(450mg，35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.65(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),6.58(d,J＝8.0Hz,1H),6.39(t,J＝8.0Hz,1H).
实施例4.N-(1-甲酰基吡啶-4(1H)-基)-N-甲基甲胺溴(4)的合成
Figure BDA0003115532440001173
在室温下向N，N-二甲基吡啶-4-胺(600mg，4.92mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中滴加三甲基甲硅烷基溴(752mg，4.92mmol)，并将所得溶液再搅拌30分钟。然后在-20℃下将反应混合物加入到甲酸乙酸酐(476mg，5.4mmol)溶液中。过滤形成的白色沉淀，用CH2Cl2洗涤，得到白色固体状的N-(1-甲酰基吡啶-4(1H)-基)-N-甲基甲胺溴(790mg，70％)。1H NMR(400MHz,CD3CN),8.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),3.41(s,6H).
实施例5. 1,2-双(1,1-二氧化-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙烷-1,2-二酮(5)的合成
Figure BDA0003115532440001181
在0℃下，向苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物(1g，5.46mmol)和三乙胺(766μL，5.46mmol)在THF中的溶液中滴加溶解在THF中的草酰氯(190μL，2.73mmol)。加入草酰氯后，反应混合物在室温下搅拌3小时。然后，通过旋转蒸发除去THF。将残余物溶解在二氯甲烷中，用水(2×10mL)、饱和NaHCO3(3×10mL)和盐水洗涤。然后将有机层在旋转蒸发器中在＜30℃下浓缩，得到白色固体。分离的固体在乙腈中重结晶，得到白色固体状的1,2-双(1,1-二氧化-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙烷-1,2-二酮。1HNMR(400MHz,CD3CN)8.13-8.22(m,6H),8.01-8.05(m,2H).13C NMR(100MHz,CD3CN)159.5,156.8,139.8,139.6,137.4,128.4,125.2,123.3.
实施例6. 2,2'-草酰双(异二氢吲哚-1,3-二酮)(6)的合成
Figure BDA0003115532440001182
向邻苯二甲酰亚胺钾(200mg，1.08mmol)的THF(10mL)悬浮液中滴加草酰氯(37.5μL，0.539mmol)。将反应混合物在室温搅拌45分钟。1小时后，反应混合物用DCM稀释并过滤。将滤液在旋转蒸发器中浓缩，得到呈白色固体状的2,2'-草酰双(异二氢吲哚-1,3-二酮)(260mg，70％)。
实施例7. 1,2-双(6-甲基-2,2-二氧化-4-氧代-1,2,3-氧杂噻嗪-3(4H)-基)乙烷-1,2-二酮(7)的合成
Figure BDA0003115532440001191
在0℃下搅拌的乙酰磺胺酸钾(1g，4.97mmol)在THF(10mL)中的悬浮液中逐滴加入溶解在THF(5mL)中的草酰氯(173μL，2.49mmol)。于冰浴搅拌该反应混合物10分钟，然后室温下搅拌3小时。然后，将反应混合物在旋转蒸发器中浓缩。将粗残余物溶解在DCM中并用水(2×20mL)、饱和NaHCO3(2×20mL)和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在旋转蒸发器中浓缩，得到淡黄色固体。将该粗残留物悬浮在乙醚中并过滤以得到作为白色固体状的1,2-双(6-甲基-2,2-二氧化-4-氧代-1,2,3-氧杂噻嗪-3(4H)-基)乙烷-1,2-二酮。1H NMR(400MHz,CD3CN)6.12(m,1H),2.31(m,3H).13C NMR(100MHz,CD3CN)167.9,160.8,156.4,104.4,20.4.
实施例8.N1,N2-二苯甲酰基-N1,N2-双(甲基磺酰基)草酰胺(9)的合成
Figure BDA0003115532440001192
向N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(350mg，1.76mmol)和三乙胺(247μL，1.76mmol)的THF溶液中滴加溶解在THF中的草酰氯(61μL，0.88mmol)，同时在0℃下搅拌。添加后，将反应混合物在室温下搅拌。然后，通过旋转蒸发除去THF。将残余物重溶解在二氯甲烷中，用水(2×10mL)、饱和NaHCO3(3×10mL)和盐水洗涤。然后将有机层在旋转蒸发器中在＜30℃下浓缩，得到固体。分离的固体使用硅胶柱纯化，以二氯甲烷为洗脱溶剂，得到白色固体。1H NMR(CD3CN)8.04-8.06(2H,m),7.77-7.81(1H,m),7.58-7.62(2H,m),3.62(3H,s).13C NMR(CD3CN)169.2,137,132.9,131.6,130.5,44.5.
实施例9. 2-(1,1-二氧化-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-乙醛酸叔丁酯(8)和2-(1,1-二氧化-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-乙醛酸(10)
Figure BDA0003115532440001201
在0℃搅拌下，向草酰氯(1.8mL)的乙醚(10mL)溶液中滴加叔丁醇(2.0mL)的乙醚(3mL)溶液。将混合物在室温下搅拌20小时，然后在旋转蒸发器中浓缩，得到粗2-氯-2-乙醛酸叔丁酯，为透明无色液体。
将粗2-氯-2-氧代乙酸丁酯逐滴加入糖精(1.3g)和三乙胺(3.0mL)的溶液中并在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和NaHCO3(2×15mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥并在旋转蒸发器中浓缩。将残余物悬浮在乙醚中并过滤以得到呈白色固体状的2-(1,1-二氧化-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-乙醛酸叔丁酯(8)。1H NMR(400MHz,CD3CN)8.17-8.16(m,1H),8.0-7.94(m,3H),1.62(s,9H).13C NMR(100MHz,CD3CN)157.0,156.8,156.7,138.9,137.3,135.5,126.7,124.5,121.7,87.2,27.9.
在0℃搅拌的同时向2-(1,1-二氧化-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-乙醛酸叔丁酯(8)(50mg)的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(1mL)。然后将反应在室温下搅拌。5小时后，将反应混合物在旋转蒸发器中干燥，得到2-(1,1-二氧化-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-乙醛酸(10)，为白色固体。1HNMR(CD3CN)8.04-8.06(2H,m),7.77-7.81(1H,m),7.58-7.62(2H,m),3.62(3H,s).13C NMR(CD3CN)169.2,137,132.9,131.6,130.5,44.5.
实施例10.本发明的非限制性实施例
表1说明本发明的非限制性实例
Figure BDA0003115532440001211
Figure BDA0003115532440001221
实施例11.一氧化碳释放的评价
通过CO荧光探针COP-1的评估
具有适当离去基团的基于草酰基的化合物易于水解，排出一个离去基团并生成酮酸中间体(图2)。一旦该酮酸中间体经历随后的脱羧和脱羰反应，就会产生CO。对于草酰氯，这条路径占主导地位，因此在放入水中时仅形成CO、CO2和HCl。然而，当氯化物离去基团被较弱的离去基团(如糖精)取代时，另一条分解路径可能会与CO生成路径竞争。酮酸中间体可以进行水解以排出第二个离去基团并形成草酸而不产生CO。因此，必须仔细选择离去基团的pKa，以使反应更倾向于CO生成路径。
COP-1是文献中常用的检测CO的CO探针，用于评估不同草酰基化合物在室温下水溶液中释放CO的能力。用具有不同pKa值的各种离去基团代替氯化物，以研究pKa对CO释放的影响。
向CO探针COP-1(0.5μM)在PBS中的3％DMSO溶液中添加1,2-双(1,1-二氧化-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙烷-1,2-二酮的DMSO溶液以形成100μM的最终溶液浓度。所得混合物在37℃下孵育，并在430-460nm的不同时间点记录荧光发射强度，激发波长为475nm。
如图3所示，当离去基团的pKa低于4时，观察到荧光开启强度增加了4到6倍，而将离去基团的pKa增加到大于4导致化合物无法释放CO(除了用咪唑适度增加0.1倍)。
如图4所示，在化合物2与COP-1探针孵育10分钟后观察到荧光增加了2.3倍。3小时后观察到化合物5的荧光强度增加了4倍(图5)。
Figure BDA0003115532440001231
检查了一系列基于草酰基的CO供体在COP-1荧光测定中的反应。从表2中的结果可以看出，最好的CO供体是离去基团的共轭酸的pKa通常小于4.0的化合物。
表2.基于草酰基的CO供体的COP-1荧光响应
Figure BDA0003115532440001232
CO-肌红蛋白测定
一氧化碳释放的直接检测是通过“双隔室”Mb-CO测定完成的。该装置是通过将一个小瓶放入一个更大的瓶中并密封系统来组装的。较大的小瓶含有脱氧Mb溶液，而较小的小瓶含有DMSO/PBS中的CO释放分子。脱氧-MB溶液的制备方法是将肌红蛋白的PBS(1mg/mL，pH＝7.4)溶液用氮气脱气至少20分钟，然后通过添加新鲜制备的连二亚硫酸钠(1mL,22mg/mL)溶液转化为脱氧-MB。通过注射器将CO释放分子在DMSO中的溶液添加到含有PBS的内瓶中。然后将整个装置在37℃下孵育。25分钟后，将装置在冰浴中冷却10分钟以增加CO气体的溶解度，然后将孵育的溶液立即转移到比色皿中进行UV-Vis光谱分析。
如图6A、图6B和图7所示，化合物2、化合物7和化合物5分别显示出CO-肌红蛋白形成的特征性光谱特征，证实了在生理条件下从这些分子中释放出CO。
Figure BDA0003115532440001241
定量CO分析
配备热导检测器的安捷伦7820A GC系统用于检测和量化CO前药的CO释放产率。使用气密注射器，对特定体积的20mL顶空样品瓶的顶部空间进行采样，并将其转移到保持在125℃的进样口。氦气用作载气，流速为30mL/分钟。顶部空间的气态组分通过带有60/80Carboxen-1000基质载体的填充柱进行分离，L×O.D.×I.D.15.0英尺(4.6米)×1/8英寸×2.1mm(Supelco)。将色谱柱在35℃下加热5分钟，然后以20℃/分钟的速度加热到225℃，同时检测器保持在125℃。在这些条件下，CO的洗脱时间约为7.4分钟，而CO2的洗脱时间为13.4分钟。
当溶解在4:1乙腈:水中并在37℃下孵育1小时时，化合物5释放76％±6CO，化合物7释放92％±3CO(图10)。图9是化合物5的色谱图。另一方面，从化合物9中没有检测到CO，可能是因为与CO生成路径相比，更倾向于二次水解。
Figure BDA0003115532440001251
为了研究CO化合物需要首先进行水解以暴露作为CO来源的酮酸中间体的要求，从化合物8(上述实施例9)合成化合物10。从化合物8中没有检测到CO和CO2，而从化合物10中产生了大约40％的CO和CO2(图10)。这些结果表明，将两个糖精基团安装到草酰核中可以防止水解并倾向于产生CO的反应路径。
Figure BDA0003115532440001252
还研究了pH的作用。随着pH值的降低，化合物5的CO的产率从60％降低到30％(图11)。化合物7的CO释放产率与pH无关，在宽pH范围内CO产率恒定在约90％(图12)。
图8A和图8B分别是CO和CO2释放的校准曲线。
LC-MS研究:CO生成与非CO生成路径
LCMS分析在带有电喷雾离子源的安捷伦1200HPLC和3200API三重四极杆质谱仪上以负模式进行。选择离子模式用于检测糖精的m/z 182和草酸的m/z 89的离子。通过以200uL/分钟的流速与1％ACN水溶液混合，将5uL样品溶液(化合物5)直接输送到带有安捷伦自动进样器和HPLC的质谱仪电离源。没有使用柱。记录三分钟，对峰面积进行积分，峰是PA(草酸)/PA(糖精)的比值与浓度比(C(糖精)/C(草酸)的比值)绘制为标准曲线。生成线性回归方程用于计算未知数的比率。
使用这种方法，从200μM的化合物5样品中产生了47μM的草酸(图13)。因此，估计CO产量约为75％，这与GC-TCD实验(上述定量CO分析)产生的结果非常吻合。
甲酰基化合物的NMR CO释放实验
通过NMR测试化合物1-4的CO释放。将每种化合物置于氘化PBS或20％DMSO-d6的氘化PBS中。通过计算作为竞争性水解反应副产物形成的甲酸的比率间接确定CO释放产率。这些化合物的CO释放产率总结在下表3中。
表3.甲酰基CO供体的一氧化碳释放产率
Figure BDA0003115532440001261
将大约5mg的化合物5溶解在450μL的氘代乙腈中，然后运行质子和碳NMR。然后将250μL氘化水加入NMR管中，并在不同时间点运行质子和碳NMR。用化合物7重复该实验。这两项研究表明，气体释放后的产物主要是良性载体糖精和安赛蜜。图14为化合物5分解的1HNMR图，图15为化合物7分解的1HNMR图。
HPLC动力学实验
测试化合物5在生理条件下的分解速率。将下述样品注入HPLC仪器i)溶于PBS中的40％乙腈溶液中的糖精(200μM)；b)在不同时间点在37℃孵育的、溶于PBS中的40％乙腈溶液中的CO释放分子化合物5溶液。将200μL等分的孵育样品放入0.5mL小瓶中，然后用200μL乙腈稀释。该研究使用配备反相分析柱(Waters C18 3.5μM，4.6x100mm)的岛津ProminenceUFLC在25℃下进行。流速设定为1mL/分钟。使用乙腈和含有0.05％TFA的去离子水进行梯度洗脱以洗脱样品中的组分。洗脱条件：0-7分钟50％至70％乙腈；进样量10μL；检测波长为254和280nm。实验一式三份进行。
图16A是化合物5在60％PBS中的分解曲线。如图16B所示，化合物5在60％PBS中37℃的半衰期为1.28±0.03分钟。相比之下，化合物5作为固体稳定至少24天，作为乙腈溶液稳定至少7天。
以相同方式测试化合物7。图17A是化合物7在60％PBS中的分解曲线，图17B说明化合物7的半衰期为9.5±0.1分钟。在图17A中，分解是从0到60分钟测量的。
抗炎试验
研究了本发明化合物对CO相关抗炎活性的影响。用EILSA测定法测试了来自大肠杆菌的脂质多糖(LPS)刺激后RAW264.7细胞培养物中的促炎细胞因子TNF-α。图18A和图18B所示的结果表明，分别用代表性的CO前药化合物5和化合物7预处理RAW264.7细胞，以剂量依赖性方式抑制LPS诱导的TNF-α产生，并且释放的产物没有显示抗炎作用。由于化合物5的快速释放动力学，使用重复剂量方案。在加入细胞之前将指定浓度的化合物5加入培养基中，并且每1小时更换5次新鲜制备的载药培养基。化合物7具有较长的半衰期，因此单次加入药物即可发挥抗炎作用。在整个实验中使用了总共5小时的预处理，并且报告的CO前药如下所示(Ji,X.等，Angew Chem Int Ed Engl 2016,55(51),15846-15851)用作阳性对照：
Figure BDA0003115532440001281
细胞毒性试验
对于CCK-8测定，将HeLa细胞在含有10％胎牛血清(MidSci；SO1520HI)和1％青霉素-链霉素(Sigma-Aldrich；P4333)的DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's培养基)补充剂中于37℃和5％CO2中培养。每隔一天补充新鲜培养基。使用DMEM中的1％DMSO用化合物(0-100μM)处理细胞24小时。
如图19所示，化合物5在高至100μM浓度时对HeLa细胞没有毒性。
稳定性研究
RP-HPLC研究表明化合物5和化合物7作为固体在暴露于环境光和温度下至少24天是稳定的。这些前药作为乙腈溶液在室温下储存至少7天也是稳定的。使用HPLC的动力学实验揭示化合物5(图20A)和化合物7(图20B)在60％磷酸盐缓冲盐水中的半衰期分别为1.28±0.03分钟和9.5±0.14分钟。
实施例12.化合物5的制剂
在一个实施方式中，本发明的化合物以它们可以容易地与水混合并且在储存期间不暴露于水含量的方式配制。为了给药，一种方法是将前药溶解在与水混溶或部分混溶的有机赋形剂中。直至与水接触后，可从该均匀混合物中释放出CO。在一个实施方式中，二甲基乙酰胺(DMA)用于将化合物5溶解在DMA中以形成10mg/ml溶液，并将该溶液进一步用聚乙二醇(PEG)300稀释三倍。形成的混合物可用作化合物5的液体制剂。N-甲基吡咯烷酮(NMP)也可用于代替DMA或与水混溶的其他非亲核溶剂可用作相同目的。也可以使用乙二醇、吐温80、泊洛沙姆和其他类似的水溶性助溶剂代替PEG。可以使用具有一定比例的溶剂和助溶剂的混合物。
另一种方法是在固相基质中实现均匀分散。下面描述了基于糖精的化合物5在活性炭上的吸附。还描述了研究的各种比率和条件。在所有情况下，活性炭都在120℃下预热过夜以消除吸附的水。这代表了一种有利的方法，用于在生理相关的水性条件下分散药剂以导致CO释放。
Figure BDA0003115532440001291
化合物5在活性炭上的吸附率的测定
饱和吸附试验用于确定化合物5在活性炭上的吸附能力。将化合物5溶解在无水乙腈中，形成浓度范围为0.019至0.3mg/ml的校准样品。用UV-Vis分光光度计测量280nm处的吸光度并针对浓度作图以给出校准曲线(图21)。
在室温(25℃)下，将1-6mg化合物5与10mg活性炭混合，然后加入0.5ml ACN。将混合物振摇1小时，然后以12000×g离心5分钟，用ACN将上清液稀释50倍，并在280nm下用UV/Vis分光光度计测量以获得上清液中的化合物5的浓度。化合物5的吸附质量由式I计算：
吸附质量＝(初始质量)-0.5*(上清液浓度) (式I)
吸附质量＝Y0+(平稳-Y0)*(1-e-KX) (式II)
吸附质量对浓度作图(图22)。由式II计算得到的平稳为1.73mg，代表化合物5在25℃下10mg活性炭可吸附的最大吸附量。
活性炭和化合物5的制剂
下面描述了用活性炭和化合物5的制剂的两种典型程序。
方法A：将10mg化合物5与100mg活性炭和1ml无水ACN混合并在室温下振摇1小时。在减压下浓缩混合物。通过使用冻干机(真空1mbar，冷凝阱-70℃)干燥形成的黑色粉末过夜，以去除残留的ACN。干燥的黑色粉末用作活性化的CO前药制剂。
方法B：将10mg化合物5与60mg活性炭和1ml无水ACN混合并在室温下振摇1小时。过滤浆液并通过使用冻干机(真空1mbar，冷凝阱-70℃)干燥固体过夜，以除去残留的ACN。干燥的黑色粉末用作CO前药制剂。实际加载量由气相色谱确定。
在一个替代的实施方式中，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮聚乙酸乙烯酯(PVP-VA)用作制备固体分散体的赋形剂。在典型的实施方式中，溶剂是无水且非亲核的，例如ACN、THF、丙酮或二氯甲烷。
在活性炭上的CO前药制剂的CO释放曲线的测定
将通过方法A配制的包含化合物5的活性炭(100mg)放入GC-顶空小瓶中。加入预热至37℃的PBS(3mL)，将小瓶密封并在37℃下孵育。在不同的时间点，抽取250μL顶空气体并注入配备有RESTEK填充分子筛柱和TCD检测器的气相色谱仪(安捷伦7820)。基于CO峰面积和校准曲线绘制了CO释放动力学和产率图(图23)。
结果表明，通过化合物5在活性炭上的吸附，释放速度快，半衰期为2.2分钟，总CO释放产率为81％，高于在ACN/水体系中使用均相条件。
CO释放后上清中糖精的定量
化合物5释放CO后的副产物是糖精。由于活性炭的吸附作用，副产品仍可能吸附在活性炭上，从而减少糖精的全身暴露。虽然糖精被认为是安全的，但降低全身吸收仍然是有益的。
PBS中糖精的标准曲线是用紫外分光光度法通过将268nm处的吸附对0.0078至0.25mg/ml范围内的糖精浓度作图而建立的(图24)。在从包含化合物5的100mg活性炭制剂(在37℃孵育4小时)中释放CO后，通过0.45μm注射器过滤器过滤抽取液相并稀释5倍并用紫外分光光度计进行测试。Abs读数为0.1575，对应于上清PBS中0.1mg/ml的糖精浓度。这仅占总输入糖精的1.5％。因此，大部分糖精副产物仍然吸附在所用活性炭上，并且通过使用这种制剂方法，CO释放后游离糖精的量大大减少。
本说明书引用的所有发表物和专利申请通过引用纳入本文，就好像各发表物或专利申请特别和单独地通过引用纳入本文那样。
虽然出于阐明目的已经通过说明和举例的方式详细描述了本发明，但本领域普通技术人员根据本发明的教导不难了解，可以在不背离所附权利要求书的构思和范围的情况下作出某些改变和修改。

Claims (70)

1.一种式I的化合物：
Figure FDA0003115532430000011
或其药学上可接受的盐；
其中A选自：
Figure FDA0003115532430000012
R1在每次出现时独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、巯基、硫代烷基、-(C＝O)RS、-O(C＝O)RS、氰基、-SO3H、
-(P＝O)(OH)2、-O(P＝O)(OH)2、和硝基；
R1A在每次出现时独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、巯基、-(C＝O)RS、-O(C＝O)RS、氰基、-SO3H、-(P＝O)(OH)2、-O(P＝O)(OH)2、和硝基；
R2和R2’独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R3在每次出现时选自卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、和
Figure FDA0003115532430000013
R4和R4’独立地为烷基；
R5和R5’独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R5”选自氢、烷基、芳基、和杂芳基；
R6和R6’独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R7在每次出现时选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R11选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R12选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R14选自氢、烷基、芳基、和杂芳基；且
RS选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、和杂芳基；
m独立地选自0、1、2、3、或4；
o选自1、2、3、或4；且
X1是–C(R5)(R5’)-、-N(R5”)-、-O-、或-S-。
2.式II的化合物：
Figure FDA0003115532430000021
或其药学上可接受的盐；
其中：
B选自：
Figure FDA0003115532430000022
B’选自：
Figure FDA0003115532430000023
Figure FDA0003115532430000031
R1在每次出现时独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、巯基、硫代烷基、-(C＝O)RS、-O(C＝O)RS、氰基、-SO3H、-(P＝O)(OH)2、-O(P＝O)(OH)2、和硝基；
R2和R2’独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R3在每次出现时独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、和
Figure FDA0003115532430000032
R5和R5’独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R5”选自氢、烷基、芳基、和杂芳基；
R6和R6’独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R7在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R8和R8’独立地选自烷基和芳基；
R9选自烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R10和R10’独立地选自烷基、芳基、和杂芳基；
R12选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R13和R13’独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R14选自氢、烷基、芳基、和杂芳基；
R15在每次出现时独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R16和R16’在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、和二烷基氨基；
R17选自卤素、卤代烷基、和硝基；且
Rm、Rn、Ro、和Rp独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、和杂芳基；
RS选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、和杂芳基；
X1是–C(R5)(R5’)-、-N(R5”)-、-O-、或-S-；
m独立地选自0、1、2、3、或4；且
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3、4、和5。
3.式III的化合物:
Figure FDA0003115532430000041
或其药学上可接受的盐；
其中：
RA选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
C选自：
Figure FDA0003115532430000042
Figure FDA0003115532430000051
且
R1在每次出现时独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、巯基、硫代烷基、-(C＝O)RS、-O(C＝O)RS、氰基、-SO3H、-(P＝O)(OH)2、-O(P＝O)(OH)2、和硝基；
R2和R2’独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R3在每次出现时独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、和
Figure FDA0003115532430000052
R5和R5’独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R5”选自氢、烷基、芳基、和杂芳基；
R6和R6’独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R7在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R11选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R12选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R14选自氢、烷基、芳基、和杂芳基；
R8和R8’独立地选自烷基和芳基；
R9选自烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；且
R13和R13’独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
RS选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、和杂芳基；
X1是–C(R5)(R5’)-、-N(R5”)-、-O-、或-S-；
m独立地选自0、1、2、3、或4；且
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3、4、和5。
4.如权利要求1所述的化合物，其选自：
Figure FDA0003115532430000061
或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求2所述的化合物，其选自：
Figure FDA0003115532430000062
Figure FDA0003115532430000071
或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求3所述的化合物，其选自：
Figure FDA0003115532430000072
Figure FDA0003115532430000081
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其选自：
Figure FDA0003115532430000082
8.如权利要求2或5中任一项所述的化合物，其选自：
Figure FDA0003115532430000091
9.如权利要求3或6中任一项所述的化合物，其选自：
Figure FDA0003115532430000092
Figure FDA0003115532430000101
Figure FDA0003115532430000111
10.用于可用一氧化碳治疗的医学疾病的治疗的方法，其包括给予有需要的对象有效量的如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其任选地在药学上可接受的运载体中。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述医学疾病是神经性疼痛。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述神经性疼痛是中枢神经性疼痛。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述神经性疼痛是外周神经性疼痛。
14.如权利要求10所述的方法，其中所述医学疾病是炎症性病症。
15.如权利要求10所述的方法，其中所述医学疾病是感染引起的炎症性疼痛。
16.如权利要求10所述的方法，其中所述医学疾病是疼痛病症。
17.如权利要求10所述的方法，其中所述医学疾病选自炎症性疼痛、术后疼痛、骨关节炎、与转移性癌症相关的疼痛、三叉神经痛、急性带状疱疹神经痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、灼痛、臂丛神经撕脱、枕神经痛、反射性交感神经营养不良、纤维肌痛、痛风、和幻肢疼痛。
18.如权利要求10所述的方法，其中所述医学疾病是寻常痤疮。
19.如权利要求10所述的方法，其中所述医学疾病选自动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤、急性肾损伤、重金属中毒、胰腺炎、和化疗引起的急性肾损伤、和化疗引起的心脏毒性。
20.如权利要求10-19中任一项所述的方法，其特征在于，所述对象是人。
21.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其任选地在药学上可接受的运载体上，用于治疗有需要的对象中可用一氧化碳治疗的医学疾病。
22.如权利要求21所述的化合物，其中所述医学疾病是神经性疼痛。
23.如权利要求21所述的化合物，其中所述医学疾病是炎症性病症。
24.如权利要求21所述的化合物，其中所述医学疾病是疼痛病症。
25.如权利要求21-24中任一项所述的化合物，其特征在于，所述对象是人。
26.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其任选地在药学上可接受的运载体上，用于制造用于治疗有需要的对象中可用一氧化碳治疗的医学疾病的医药品。
27.如权利要求26所述的用途，其中所述医学疾病是神经性疼痛。
28.如权利要求26所述的用途，其中所述医学疾病是炎症性病症。
29.如权利要求26所述的用途，其中所述医学疾病是疼痛病症。
30.如权利要求26-29中任一项所述的用途，其特征在于，所述对象是人。
31.一种用于可用一氧化碳治疗的医学疾病的治疗的方法，其包括给予有效量的式IV的化合物：
Figure FDA0003115532430000131
或其药学上可接受的盐；
其中A1选自：
Figure FDA0003115532430000132
R1在每次出现时独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、巯基、硫代烷基、-(C＝O)RS、-O(C＝O)RS、氰基、-SO3H、-(P＝O)(OH)2、-O(P＝O)(OH)2、和硝基；
R2和R2’独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R3在每次出现时独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、和
Figure FDA0003115532430000141
R5和R5’独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R5”选自氢、烷基、芳基、和杂芳基；
R6和R6’独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R7在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R8和R8’独立地选自烷基和芳基；
R9选自烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R10和R10’独立地选自烷基、芳基、和杂芳基；
R11选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R13和R13’独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R15在每次出现时独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R16和R16’在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、和二烷基氨基；
R17选自卤素、卤代烷基、和硝基；且
Rm、Rn、Ro、和Rp独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、和杂芳基；
RS选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、和杂芳基；
X1是–C(R5)(R5’)-、-N(R5”)-、-O-、或-S-；
m独立地选自0、1、2、3、或4；且
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3、4、和5。
32.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述化合物选自：
Figure FDA0003115532430000151
33.一种用于可用一氧化碳治疗的医学疾病的治疗的方法，其包括给予有效量的式V的化合物：
Figure FDA0003115532430000152
或其药学上可接受的盐；
其中B1选自：
Figure FDA0003115532430000153
R1在每次出现时独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、巯基、硫代烷基、-(C＝O)RS、-O(C＝O)RS、氰基、-SO3H、-(P＝O)(OH)2、-O(P＝O)(OH)2、和硝基；
RS选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、和杂芳基；
m独立地选自0、1、2、3、或4；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3、4、和5；
R15在每次出现时独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R16和R16’在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、和二烷基氨基；
R17选自卤素、卤代烷基、和硝基；且
Rm、Rn、Ro、和Rp独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、和杂芳基。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述化合物选自：
Figure FDA0003115532430000161
35.一种用于可用一氧化碳治疗的医学疾病的治疗的方法，其包括给予有效量的式VI的化合物：
Figure FDA0003115532430000162
其中：
RB选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
C1选自：
Figure FDA0003115532430000163
R3在每次出现时独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、和
Figure FDA0003115532430000164
R6和R6’独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R10和R10’独立地选自烷基、芳基、和杂芳基；
R15在每次出现时独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R16和R16’在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、和二烷基氨基；
R17选自卤素、卤代烷基、和硝基；
Rm、Rn、Ro、和Rp独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、和杂芳基；且
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3、4、和5。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述化合物选自：
Figure FDA0003115532430000171
37.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述化合物选自：
Figure FDA0003115532430000172
或其药学上可接受的盐。
38.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述化合物选自：
Figure FDA0003115532430000181
或其药学上可接受的盐。
39.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述化合物选自：
Figure FDA0003115532430000182
或其药学上可接受的盐。
40.如权利要求31或37中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物选自：
Figure FDA0003115532430000191
41.如权利要求33或38中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物选自：
Figure FDA0003115532430000192
Figure FDA0003115532430000201
42.如权利要求35或39中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物选自：
Figure FDA0003115532430000202
43.如权利要求31-42中任一项所述的方法，其中所述医学疾病是神经性疼痛。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述神经性疼痛是中枢神经性疼痛。
45.如权利要求43所述的方法，其中所述神经性疼痛是外周神经性疼痛。
46.如权利要求31-42中任一项所述的方法，其中所述医学疾病是炎症性病症。
47.如权利要求31-42中任一项所述的方法，其中所述医学疾病是感染引起的炎症性疼痛。
48.如权利要求31-42中任一项所述的方法，其中所述医学疾病是疼痛病症。
49.如权利要求31-42中任一项所述的方法，其中所述医学疾病选自炎症性疼痛、术后疼痛、骨关节炎、与转移性癌症相关的疼痛、三叉神经痛、急性带状疱疹神经痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、灼痛、臂丛神经撕脱、枕神经痛、反射性交感神经营养不良、纤维肌痛、痛风、和幻肢疼痛。
50.如权利要求31-42中任一项所述的方法，其中所述医学疾病是寻常痤疮。
51.如权利要求31-42中任一项所述的方法，其中所述医学疾病选自动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤、急性肾损伤、重金属中毒、胰腺炎、和化疗引起的急性肾损伤、和化疗引起的心脏毒性。
52.如权利要求31-51中任一项所述的方法，其特征在于，所述对象是人。
53.式(IV)、式(V)、或式(VI)的化合物：
Figure FDA0003115532430000221
或其药学上可接受的盐，其任选地在药学上可接受的运载体上，用于治疗有需要的对象中可用一氧化碳治疗的医学疾病，其中
A1选自：
Figure FDA0003115532430000222
B1选自：
Figure FDA0003115532430000223
C1选自：
Figure FDA0003115532430000231
R1在每次出现时独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、巯基、硫代烷基、-(C＝O)RS、-O(C＝O)RS、氰基、-SO3H、-(P＝O)(OH)2、-O(P＝O)(OH)2、和硝基；
R2和R2’独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R3在每次出现时独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、和
Figure FDA0003115532430000232
R5和R5’独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R5”选自氢、烷基、芳基、和杂芳基；
R6和R6’独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R7在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R8和R8’独立地选自烷基和芳基；
R9选自烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R10和R10’独立地选自烷基、芳基、和杂芳基；
R11选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R13和R13’独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R14选自氢、烷基、芳基、和杂芳基；
R15在每次出现时独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R16和R16’在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、和二烷基氨基；
R17选自卤素、卤代烷基、和硝基；
Rm、Rn、Ro、和Rp独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、和杂芳基；
RB选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
RS选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、和杂芳基；
X1是–C(R5)(R5’)-、-N(R5”)-、-O-、或-S-；
m独立地选自0、1、2、3、或4；且
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3、4、和5。
54.如权利要求53所述的化合物，其中所述医学疾病是神经性疼痛。
55.如权利要求53所述的化合物，其中所述医学疾病是炎症性病症。
56.如权利要求53所述的化合物，其中所述医学疾病是疼痛病症。
57.如权利要求53-56中任一项所述的化合物，其特征在于，所述对象是人。
58.式(IV)、式(V)、或式(VI)的化合物：
Figure FDA0003115532430000241
或其药学上可接受的盐的用途，其任选地在药学上可接受的运载体上，用于制备有需要的对象中可用一氧化碳治疗的医学疾病的医药品，其中
A1选自：
Figure FDA0003115532430000242
Figure FDA0003115532430000251
B1选自：
Figure FDA0003115532430000252
C1选自：
Figure FDA0003115532430000253
R1在每次出现时独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、巯基、硫代烷基、-(C＝O)RS、-O(C＝O)RS、氰基、-SO3H、-(P＝O)(OH)2、-O(P＝O)(OH)2、和硝基；
R2和R2’独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R3在每次出现时独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、和
Figure FDA0003115532430000254
R5和R5’独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R5”选自氢、烷基、芳基、和杂芳基；
R6和R6’独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R7在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R8和R8’独立地选自烷基和芳基；
R9选自烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R10和R10’独立地选自烷基、芳基、和杂芳基；
R11选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R13和R13’独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R14选自氢、烷基、芳基、和杂芳基；
R15在每次出现时独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R16和R16’在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、和二烷基氨基；
R17选自卤素、卤代烷基、和硝基；
Rm、Rn、Ro、和Rp独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、和杂芳基；
RB选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
RS选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、和杂芳基；
X1是–C(R5)(R5’)-、-N(R5”)-、-O-、或-S-；
m独立地选自0、1、2、3、或4；且
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3、4、和5。
59.如权利要求58所述的用途，其中所述医学疾病是神经性疼痛。
60.如权利要求58所述的用途，其中所述医学疾病是炎症性病症。
61.如权利要求58所述的用途，其中所述医学疾病是疼痛病症。
62.如权利要求58-61中任一项所述的用途，其特征在于，所述对象是人。
63.一种药物组合物，其包括药学上可接受的运载体上的如权利要求1-9中任一项所述的化合物。
64.如权利要求63所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是固体分散体。
65.一种固体分散体药物组合物，其包括式(IV)、式(V)、或式(VI)的化合物：
Figure FDA0003115532430000271
或其药学上可接受的盐
A1选自：
Figure FDA0003115532430000272
B1选自：
Figure FDA0003115532430000273
Figure FDA0003115532430000281
C1选自：
Figure FDA0003115532430000282
R1在每次出现时独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、巯基、硫代烷基、-(C＝O)RS、-O(C＝O)RS、氰基、-SO3H、-(P＝O)(OH)2、-O(P＝O)(OH)2、和硝基；
R2和R2’独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R3在每次出现时独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、和
Figure FDA0003115532430000283
R5和R5’独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R5”选自氢、烷基、芳基、和杂芳基；
R6和R6’独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R7在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R8和R8’独立地选自烷基和芳基；
R9选自烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R10和R10’独立地选自烷基、芳基、和杂芳基；
R11选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R13和R13’独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R14选自氢、烷基、芳基、和杂芳基；
R15在每次出现时独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
R16和R16’在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、和二烷基氨基；
R17选自卤素、卤代烷基、和硝基；
Rm、Rn、Ro、和Rp独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、和杂芳基；
RB选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、和杂芳基；
RS选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、和杂芳基；
X1是–C(R5)(R5’)-、-N(R5”)-、-O-、或-S-；
m独立地选自0、1、2、3、或4；且
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3、4、和5。
66.如权利要求64或65所述的药物组合物，其中所述组合物包含活性炭。
67.如权利要求64-66中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包括选自聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物的聚合物。
68.如权利要求64-67中任一项所述的药物组合物，其适于口服递送。
69.如权利要求68所述的药物组合物，其中所述组合物是片剂或胶囊。
70.如权利要求63-64和66-69中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物是式
Figure FDA0003115532430000291
或其药学上可接受的盐。
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