JP2022517466A - 医学的障害の治療のための一酸化炭素プロドラッグ - Google Patents

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Abstract

本発明は、一酸化炭素に反応性である医学的障害、例えば、炎症、疼痛、および皮膚科障害の治療のための一酸化炭素を放出する新規化合物およびその組成物を提供する。【選択図】図２９

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１０月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／７４６，４１０号および２０１９年３月２８日に出願された米国特許出願第６２／８２５，６７７号の利益を主張する。両出願は、それらの全体が参照により組み込まれる。
発明の分野
本発明は、生理学的条件下で一酸化炭素を放出する有機化合物、ならびに炎症、疼痛、および皮膚科障害を含む、医学的障害の治療におけるそれらの使用を提供する。
発明の背景
一酸化炭素（ＣＯ）は、曝露レベルが空気中で３５ｐｐｍを超えると、ヘモグロビン含有動物に毒性であり、致死的な可能性がある、無色、無臭、および無味の気体である。高濃度のＣＯは毒性であることが知られているが、近年、研究者らは、ＣＯはシグナル伝達分子のガス伝達物質ファミリーのメンバーでもあり、その重要性は一酸化窒素（ＮＯ）および硫化水素（Ｈ２Ｓ）と同等であることを発見している。ＣＯは、誘導性ＨＯ－１ならびに構成的に発現されたＨＯ－２およびＨＯ－３を含むヘムオキシダーゼ（ＨＯ）の作用によるヘムの異化中に、人体で絶えず生成される。人体は、これらの酵素的プロセスによって、平均して１時間あたり０．０７ｍＬの範囲のＣＯを生成する（Ｃｏｂｕｒｎ，Ｒ．Ｆ．“Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｂｙ Ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ ａｎｄ Ｄｉｐｈｅｎｙｌｈｙｄｒａｎｔｏｉｎ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｍｏｎｏｘｉｄｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｎｏｒｍａｌ Ｍａｎ”Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９７０，２８３：５１２－５１５（非特許文献1）を参照）。
最初は単にヘム異化の廃物副生成物としてみなされたが、ＣＯは様々な生理学的プロセスを調節する際に重要な役割を演じることが認められている。インビボで一般的に存在する低レベルで、ＣＯは血管拡張を誘発し（Ｍｏｒｉｔａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．“Ｃａｒｂｏｎ Ｍｏｎｏｘｉｄｅ Ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｔｈｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｙｐｏｘｉｃ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｓｍｏｏｔｈ Ｍｕｓｃｌｅ Ｃｅｌｌｓ”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９７，２７２：３２８０４－３２８０９（非特許文献2）、Ｄｕｒａｎｔｅ，Ｗ．ｅｔ ａｌ．“Ｒｏｌｅ ｏｆ ｃａｒｂｏｎ ｍｏｎｏｘｉｄｅ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００６，１０：６７２－６８６（非特許文献3）を参照）、可溶性グアニリルシクラーゼを活性化することによって血小板凝集を阻害する（Ｂｒｕｎｅ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｂｙ ｃａｒｂｏｎ ｍｏｎｏｘｉｄｅ ｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ”Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９８７，３２：４９７－５０４（非特許文献4）を参照）。ＣＯはまた、他のプロセスに加えて、炎症の調節（Ｏｔｔｅｒｂｅｉｎ，Ｌ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．“Ｃａｒｂｏｎ ｍｏｎｏｘｉｄｅ ｈａｓ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ｔｈｅ ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｐａｔｈｗａｙ”Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０００，６：４２２（非特許文献5）を参照）、ミトコンドリア生合成（Ｓｕｌｉｍａｎ，Ｈ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．“Ａ ｎｅｗ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＣＯ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００７，１２０：２９９－３０８（非特許文献6）を参照）、および自己貪食（Ｌｅｅ，Ｓ－Ｊ．ｅｔ ａｌ．“Ｃａｒｂｏｎ Ｍｏｎｏｘｉｄｅ Ａｃｔｉｖａｔｅｓ Ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｖｉａ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｏｘｙｇｅｎ Ｓｐｅｃｉｅｓ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ”Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１１，４５：８６７－８７３（非特許文献7）を参照）において役割を演じる。
ＣＯの広範囲な生物学的効果は、疾患モデルにおけるＣＯガスの投与で観察される有益な治療効果において例示され、急性肺障害（Ｄｏｌｉｎａｙ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．“Ｉｎｈａｌｅｄ Ｃａｒｂｏｎ Ｍｏｎｏｘｉｄｅ Ｃｏｎｆｅｒｓ Ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｅｆｆｅｃｔｓ Ａｇａｉｎｓｔ Ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｌｕｎｇ Ｉｎｊｕｒｙ”Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００４，１７０：６１３－６２０（非特許文献8）を参照）、アセトアミノフェン誘発性肝損傷（Ｚｈｅｎｇ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．“Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ－ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ｐｒｏｄｒｕｇ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ－ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ａｎｄ ｃａｒｂｏｎ ｍｏｎｏｘｉｄｅ”Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１８，１０：７８７－７９４（非特許文献9）を参照）、大腸炎（Ｊｉ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．“Ｃｌｉｃｋ ａｎｄ Ｒｅｌｅａｓｅ：Ａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｔｒａｔｅｇｙ Ｔｏｗａｒｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ Ｇａｓｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｂｙ Ｕｓｉｎｇ ａｎ Ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｄｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ Ｒｅａｃｔｉｏｎ”Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２０１６，５５：１５８４６－１５８５１（非特許文献10）を参照）、敗血症（ＭａｃＧａｒｖｅｙ，Ｎ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．“Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ Ｈｅｍｅ Ｏｘｙｇｅｎａｓｅ－１－ｍｅｄｉａｔｅｄ ＮＦ－Ｅ２－ｒｅｌａｔｅｄ Ｆａｃｔｏｒ－２ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ Ｒｅｓｃｕｅｓ Ｍｉｃｅ ｆｒｏｍ Ｌｅｔｈａｌ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ Ｓｅｐｓｉｓ”Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１２，１８５：８５１－８６１（非特許文献11）を参照）、および臓器移植（Ｓａｔｏ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．“Ｃａｒｂｏｎ Ｍｏｎｏｘｉｄｅ Ｇｅｎｅｒａｔｅｄ ｂｙ Ｈｅｍｅ Ｏｘｙｇｅｎａｓｅ－１ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｔｈｅ Ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｏｕｓｅ－ｔｏ－Ｒａｔｅ Ｃａｒｄｉａｃ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｓ”Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００１，１６６：４１８５－４１９４（非特許文献12）、およびＳｏｎｇ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．“Ｃａｒｂｏｎ Ｍｏｎｏｘｉｄｅ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｒａｔ Ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｖｉａ Ａｎｔｉ－Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ Ａｎｔｉ－Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ Ｅｆｆｅｃｔｓ”Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２００３，１６３：２３１－２４２（非特許文献13）を参照）などが挙げられる。
ＣＯガスの治療的な使用が探究されているが、その投与は、その携帯性の欠如、投与量を制御してそれを特定の患者の必要性に合わせることの難しさ、および正確な量の送達における患者の呼吸速度への強い依存性によって悩まされている（Ｊｉ，Ｘ．ａｎｄ Ｗａｎｇ，Ｂ．“Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏｗａｒｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃａｒｂｏｎ Ｍｏｎｏｘｉｄｅ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”Ａｃｃｏｕｎｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１８，５１：１３７７－１３８５（非特許文献14）を参照）。
これらの問題は研究者らを、製剤を投与して容易に使用することができるＣＯ放出分子の開発に導いている（Ｊｉ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．“Ｔｏｗａｒｄ ＣＯ－ｂａｓｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐａｂｉｌｉｔｙ Ｉｓｓｕｅｓ”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１６，１０５：４０６－４１６（非特許文献15）を参照）。初期に開発された多くのＣＯ放出分子は、光または水への曝露でＣＯを放出する金属錯体として固定化されたカルボニルであった（Ｊｉ．Ｘ．：Ｗａｎｇ，Ｂ．“Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏｗａｒｄｓ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃａｒｂｏｎ Ｍｏｎｏｘｉｄｅ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２０１８，５１，１３７７－８５（非特許文献14）、および本明細に引用される参考文献を参照）。
しかしながら、これらの分子は、残存金属の潜在的な毒性のために医薬品適用に望ましくないとしばしばみなされる（Ｍｏｔｔｅｒｌｉｎｉ Ｒ．ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｃａｒｂｏｎ ｍｏｎｏｘｉｄｅ”Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１０，９：７２８－７４３（非特許文献16）を参照）。光への曝露でＣＯを放出する有機分子もあるが、光制御放出は、治療選択肢として全身適用に好適でない。
ＷＯ２０１５／１９１６１６（特許文献1）およびＷＯ２０１８／０９３９２４（特許文献2）において、Ｂｉｎｇｈｅ Ｗａｎｇおよび共同研究者らは、分子内ディールス・アルダー反応の完了時に、インビボおよびエクスビボでＣＯを放出する有機プロドラッグを開示した。
一酸化炭素の治療上の重要性および現在の送達方法における問題のため、ＣＯを、それを必要とする患者に投与する新たな方式の開発に対する明らかな必要性がある。
ＷＯ２０１５／１９１６１６ ＷＯ２０１８／０９３９２４
Ｃｏｂｕｒｎ，Ｒ．Ｆ．"Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｂｙ Ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ ａｎｄ Ｄｉｐｈｅｎｙｌｈｙｄｒａｎｔｏｉｎ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｍｏｎｏｘｉｄｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｎｏｒｍａｌ Ｍａｎ"Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９７０，２８３：５１２－５１５ Ｍｏｒｉｔａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．"Ｃａｒｂｏｎ Ｍｏｎｏｘｉｄｅ Ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｔｈｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｙｐｏｘｉｃ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｓｍｏｏｔｈ Ｍｕｓｃｌｅ Ｃｅｌｌｓ"Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９７，２７２：３２８０４－３２８０９ Ｄｕｒａｎｔｅ，Ｗ．ｅｔ ａｌ．"Ｒｏｌｅ ｏｆ ｃａｒｂｏｎ ｍｏｎｏｘｉｄｅ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ"Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００６，１０：６７２－６８６ Ｂｒｕｎｅ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．"Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｂｙ ｃａｒｂｏｎ ｍｏｎｏｘｉｄｅ ｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ"Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９８７，３２：４９７－５０４ Ｏｔｔｅｒｂｅｉｎ，Ｌ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．"Ｃａｒｂｏｎ ｍｏｎｏｘｉｄｅ ｈａｓ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ｔｈｅ ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｐａｔｈｗａｙ"Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０００，６：４２２ Ｓｕｌｉｍａｎ，Ｈ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．"Ａ ｎｅｗ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＣＯ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ"Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００７，１２０：２９９－３０８ Ｌｅｅ，Ｓ－Ｊ．ｅｔ ａｌ．"Ｃａｒｂｏｎ Ｍｏｎｏｘｉｄｅ Ａｃｔｉｖａｔｅｓ Ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｖｉａ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｏｘｙｇｅｎ Ｓｐｅｃｉｅｓ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ"Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１１，４５：８６７－８７３ Ｄｏｌｉｎａｙ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．"Ｉｎｈａｌｅｄ Ｃａｒｂｏｎ Ｍｏｎｏｘｉｄｅ Ｃｏｎｆｅｒｓ Ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｅｆｆｅｃｔｓ Ａｇａｉｎｓｔ Ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｌｕｎｇ Ｉｎｊｕｒｙ"Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００４，１７０：６１３－６２０ Ｚｈｅｎｇ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．"Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ－ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ｐｒｏｄｒｕｇ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ－ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ａｎｄ ｃａｒｂｏｎ ｍｏｎｏｘｉｄｅ"Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１８，１０：７８７－７９４ Ｊｉ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．"Ｃｌｉｃｋ ａｎｄ Ｒｅｌｅａｓｅ：Ａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｔｒａｔｅｇｙ Ｔｏｗａｒｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ Ｇａｓｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｂｙ Ｕｓｉｎｇ ａｎ Ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｄｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ Ｒｅａｃｔｉｏｎ"Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２０１６，５５：１５８４６－１５８５１ ＭａｃＧａｒｖｅｙ，Ｎ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．"Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ Ｈｅｍｅ Ｏｘｙｇｅｎａｓｅ－１－ｍｅｄｉａｔｅｄ ＮＦ－Ｅ２－ｒｅｌａｔｅｄ Ｆａｃｔｏｒ－２ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ Ｒｅｓｃｕｅｓ Ｍｉｃｅ ｆｒｏｍ Ｌｅｔｈａｌ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ Ｓｅｐｓｉｓ"Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１２，１８５：８５１－８６１ Ｓａｔｏ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．"Ｃａｒｂｏｎ Ｍｏｎｏｘｉｄｅ Ｇｅｎｅｒａｔｅｄ ｂｙ Ｈｅｍｅ Ｏｘｙｇｅｎａｓｅ－１ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｔｈｅ Ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｏｕｓｅ－ｔｏ－Ｒａｔｅ Ｃａｒｄｉａｃ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｓ"Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００１，１６６：４１８５－４１９４ Ｓｏｎｇ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．"Ｃａｒｂｏｎ Ｍｏｎｏｘｉｄｅ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｒａｔ Ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｖｉａ Ａｎｔｉ－Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ Ａｎｔｉ－Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ Ｅｆｆｅｃｔｓ"Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２００３，１６３：２３１－２４２ Ｊｉ，Ｘ．ａｎｄ Ｗａｎｇ，Ｂ．"Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏｗａｒｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃａｒｂｏｎ Ｍｏｎｏｘｉｄｅ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ"Ａｃｃｏｕｎｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１８，５１：１３７７－１３８５ Ｊｉ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．"Ｔｏｗａｒｄ ＣＯ－ｂａｓｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐａｂｉｌｉｔｙ Ｉｓｓｕｅｓ"Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１６，１０５：４０６－４１６ Ｍｏｔｔｅｒｌｉｎｉ Ｒ．ｅｔ ａｌ．"Ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｃａｒｂｏｎ ｍｏｎｏｘｉｄｅ"Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１０，９：７２８－７４３
発明の要旨
本発明は、一酸化炭素プロドラッグ、組成物、ならびに炎症、疼痛、および皮膚科障害を含む、医学的障害の治療のためのそれらの使用および製造を提供する。一態様において、本発明は、新たな有効な療法を著しく必要とする障害である神経障害性疼痛の治療のための化合物を提供する。本明細書に記載の化合物は、治療量の一酸化炭素を生理学的条件下で放出し、そのため、炎症および疼痛性障害、特に神経障害性疼痛を含む、一酸化炭素ガスの投与から有益性が示されている医学的障害において有益な効果を有する。これらの化合物の使用は、制御された通常の投薬による一酸化炭素の投与を可能にし、特別な装置および一酸化炭素ガスに伴う注意深いモニタリングの使用を必要としない。さらに、本明細書で提供される化合物は、ＣＯガスを放出するために高価または毒性の重金属を含まない。これらの化合物は、一酸化炭素を生理学的条件下で放出し、小分子副生成物の同時放出を伴うが、それらのほとんどは安全性プロファイルが知られているか、または投与で十分非毒性であるとして知られている。
別の態様において、本発明は、活性炭に付着された、ＣＯの全身放出のために選択された本発明の化合物を含む非常に有用な固体分散製剤を提供する。実施例１２に記載されるように、活性炭および化合物５を含む固体分散製剤は、化合物からＣＯを数分以内に放出する。活性炭はまた、サッカリンおよび／またはアセスルファムなどの薬剤副生成物を保持する追加の利点を有し、それらの全身曝露を低下させる。
一態様において、化合物は式Ｉ、式ＩＩ、および式ＩＩＩ、もしくはその薬学的に許容される塩および／または組成物として記載され、炎症、疼痛性障害、および炎症性皮膚科障害、例えば尋常性ざ瘡などの医学的障害の治療のために、一酸化炭素を生理学的条件下で放出する。
一態様において、式Ｉ
Figure 2022517466000002
である化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供され、
式中、Ａは、
Figure 2022517466000003
から選択され、
Ｒ１は、各出現において独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、チオール、チオアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）ＲＳ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＳ、シアノ、－ＳＯ３Ｈ、－（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、およびニトロから選択され、
または代わりの実施形態において、Ｒ１はアジドであり、
Ｒ１Ａは、各出現において独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、チオール、－（Ｃ＝Ｏ）ＲＳ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＳ、シアノ、－ＳＯ３Ｈ、－（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、－（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、およびニトロから選択され、
ＲＳは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
ｍは、独立して、０、１、２、３、または４から選択され、
ｏは、独立して、１、２、３、または４から選択され、
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
Ｘ１は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ５’）－、－Ｎ（Ｒ５’’）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
Ｒ３は、各出現において独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および
Figure 2022517466000004
から選択され、
Ｒ４およびＲ４’は、独立して、アルキルであり、
Ｒ５およびＲ５’は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ５’’は、水素、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ６およびＲ６’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ７は、各出現において独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
または代わりの実施形態において、Ｒ７はアジドであり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
または代わりの実施形態において、Ｒ１２はアジドであり、
Ｒ１４は、水素、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される。
別の態様において、式ＩＩ
Figure 2022517466000005
である新規化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供され、
式中、
Ｂは、
Figure 2022517466000006
から選択され、
Ｂ’は、
Figure 2022517466000007
から選択され、
ｎは、各出現において独立して、０、１、２、３、４、および５から選択され、
Ｒ８およびＲ８’は、独立して、アルキルおよびアリールから選択され、
Ｒ９は、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ１３およびＲ１３’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ１５は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ１６およびＲ１６’は、各出現において独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択され、
Ｒ１７は、ハロゲン、ハロアルキル、およびニトロから選択され、
Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、およびＲｐは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
すべての他の変数は本明細書で定義される。
別の態様において、式ＩＩＩ
Figure 2022517466000008
である新規化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供され、
式中、
ＲＡは、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
Ｃは、
Figure 2022517466000009
から選択され、
すべての他の変数は本明細書で定義される。
別の態様において、式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体中に含む、医薬組成物が提供される。
別の態様において、一酸化炭素によって治療することができる対象、例えばヒトにおける医学的障害の治療のための方法が提供され、対象に、有効量の式ＩＶの化合物
Figure 2022517466000010
、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
式中、Ａ１は、
Figure 2022517466000011
から選択され、
すべての他の変数は本明細書で定義される。
一実施形態において、式ＩＶの化合物は、
Figure 2022517466000012
から選択される。
別の態様において、一酸化炭素によって治療することができる対象、例えばヒトにおける医学的障害の治療のための方法が提供され、対象に、有効量の式Ｖの化合物
Figure 2022517466000013
、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
式中、Ｂ１は、
Figure 2022517466000014
から選択され、
すべての他の変数は本明細書で定義される。
一実施形態において、式Ｖの化合物は、
Figure 2022517466000015
から選択される。
別の態様において、一酸化炭素によって治療することができる対象、例えばヒトにおける医学的障害の治療のための方法が提供され、対象に、有効量の式ＶＩの化合物を投与することを含み、
Figure 2022517466000016
式中、
ＲＢは、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
Ｃ１は、
Figure 2022517466000017
から選択され、
すべての他の変数は本明細書で定義される。
一実施形態において、式ＶＩの化合物は、
Figure 2022517466000018
から選択される。
一態様において、一酸化炭素によって治療することができる対象、例えばヒトにおける医学的障害の治療のための方法が提供され、対象に、有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、もしくは式ＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
別の態様において、対象、例えばヒトにおける神経障害性疼痛の治療のための方法が提供され、有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、もしくは式ＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
別の態様において、対象、例えばヒトにおける炎症性障害の治療のための方法が提供され、対象に、有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、もしくは式ＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
別の態様において、対象、例えばヒトにおける疼痛性障害の治療のための方法が提供され、対象に、有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、もしくは式ＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
代わりの態様において、炎症性皮膚科障害、例えば、尋常性ざ瘡の治療のための方法が提供され、有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、もしくは式ＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する、有効量の局所組成物を投与することを含む。
代わりの態様において、炎症性皮膚科障害、例えば、尋常性ざ瘡の治療のための方法が提供され、有効量の式ＶＩＩまたは式ＶＩＩＩを、有効量の式ＩＸの化合物
Figure 2022517466000019
、またはそれらの薬学的に許容される塩と組み合わせて含有する、有効量の局所組成物を投与することを含み、式中、
各Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３４は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、－Ｎ（Ｒａ１）２、－ＳＲａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＯＳ（Ｏ）ＯＲａ１、－ＯＳ（Ｏ）２ＯＲａ１、－ＯＰ（ＯＲａ１）２、－ＯＰ（Ｏ）ＨＯＲａ１、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ１）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ１）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ１）２、－ＯＮＯ、－ＯＮＯ２、－ＮＯ２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３５、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３６、および－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８からなる群から選択され、
または、Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されて、一緒に、１つ以上のＲ３９部分で任意選択的に置換されている融合三環部分を形成し、各Ｒ３９は、独立して、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、－Ｎ（Ｒａ１）２、－ＳＲａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＯＳ（Ｏ）ＯＲａ１、－ＯＳ（Ｏ）２ＯＲａ１、－ＯＰ（ＯＲａ１）２、－ＯＰ（Ｏ）ＨＯＲａ１、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ１）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ１）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ１）２、－ＯＮＯ、－ＯＮＯ２、－ＮＯ２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３５、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３６、および－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８からなる群から選択され、
各Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、およびＲ３８は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒａ１は、各出現において独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、
各Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、およびＲ４３は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、－Ｎ（Ｒａ１）２、－ＳＲａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＯＳ（Ｏ）ＯＲａ１、－ＯＳ（Ｏ）２ＯＲａ１、－ＯＰ（ＯＲａ１）２、－ＯＰ（Ｏ）ＨＯＲａ１、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ１）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ１）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ１）２、－ＯＮＯ、－ＯＮＯ２、－ＮＯ２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３５、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３６、および－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８からなる群から選択され、
各Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、およびＲ５１は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、－Ｎ（Ｒａ１）２、－ＳＲａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＯＳ（Ｏ）ＯＲａ１、－ＯＳ（Ｏ）２ＯＲａ１、－ＯＰ（ＯＲａ１）２、－ＯＰ（Ｏ）ＨＯＲａ１、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ１）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ１）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ１）２、－ＯＮＯ、－ＯＮＯ２、－ＮＯ２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３５’、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３６’、および－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３７’Ｒ３８’からなる群から選択され、
各Ｒ３５’、Ｒ３６’、Ｒ３７’、およびＲ３８’は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
またはＲ４４もしくはＲ４５は、任意選択的にＲ４６もしくはＲ４７とともに、各々が任意選択的にＲ３９’で置換されている融合シクロアルキル、融合ヘテロシクリル、融合アリール、もしくは融合ヘテロアリールを形成し、
またはＲ４８もしくはＲ４９は、任意選択的にＲ５０もしくはＲ５１とともに、各々が任意選択的にＲ３９’で置換されている融合シクロアルキル、融合ヘテロシクリル、融合アリール、もしくは融合ヘテロアリールを形成し、
各Ｒ３９’は、独立して、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、－Ｎ（Ｒａ１）２、－ＳＲａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＯＳ（Ｏ）ＯＲａ１、－ＯＳ（Ｏ）２ＯＲａ１、－ＯＰ（ＯＲａ１）２、－ＯＰ（Ｏ）ＨＯＲａ１、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ１）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ１）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ１）２、－ＯＮＯ、－ＯＮＯ２、－ＮＯ２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３５、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３６、および－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８からなる群から選択され、
Ｙ１は、ＣＲ５２ａＣＲ５２ｂ、Ｓ、Ｏ、またはＮＲａ１からなる群から選択され、
Ｘ１は、ＣＲ５３ａＣＲ５３ｂ、Ｓ、Ｏ、またはＮＲａ１からなる群から選択され、
各Ｒ５２ａ、Ｒ５２ｂ、Ｒ５３ａ、およびＲ５３ｂは、Ｒ３５’と同様に定義され、
ｔは、０または１である。
代わりの態様において、炎症性皮膚科障害、例えば、尋常性ざ瘡の治療のための方法が提供され、有効量の式Ｘの化合物
Figure 2022517466000020
、またはその薬学的に許容される塩を含有する、有効量の局所組成物を投与することを含み、式中、
各Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、およびＲ６６は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、－Ｎ（Ｒａ１）２、－ＳＲａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＯＳ（Ｏ）ＯＲａ１、－ＯＳ（Ｏ）２ＯＲａ１、－ＯＰ（ＯＲａ１）２、－ＯＰ（Ｏ）ＨＯＲａ１、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ１）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ１）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ１）２、－ＯＮＯ、－ＯＮＯ２、－ＮＯ２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３５、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３６、および－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８からなる群から選択され、
または、Ｒ６１およびＲ６２は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されて、一緒に、１つ以上のＲ３９部分で任意選択的に置換されている融合三環部分を形成し、各Ｒ３９は、独立して、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、－Ｎ（Ｒａ１）２、－ＳＲａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＯＳ（Ｏ）ＯＲａ１、－ＯＳ（Ｏ）２ＯＲａ１、－ＯＰ（ＯＲａ１）２、－ＯＰ（Ｏ）ＨＯＲａ１、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ１）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ１）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ１）２、－ＯＮＯ、－ＯＮＯ２、－ＮＯ２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３５、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３６、および－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８からなる群から選択され、
または、Ｒ６１およびＲ６２は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されて、一緒に、１つ以上のＲ３９部分で任意選択的に置換されている融合三環部分を形成し、各Ｒ３９は、独立して、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、－Ｎ（Ｒａ１）２、－ＳＲａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＯＳ（Ｏ）ＯＲａ１、－ＯＳ（Ｏ）２ＯＲａ１、－ＯＰ（ＯＲａ１）２、－ＯＰ（Ｏ）ＨＯＲａ１、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ１）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ１）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ１）２、－ＯＮＯ、－ＯＮＯ２、－ＮＯ２、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３５、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３６、および－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８からなる群から選択され、
Ｘ２は、ＣＲ７２Ｒ７３、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ７４から選択され、各Ｒ７２およびＲ７３は、Ｒ６１と同様に定義され、Ｒ７４は、Ｒ３７と同様に定義され、
各Ｒ７５は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
２つのＯＲ７５基は、一緒にオキソ部分を形成し、
ｎ１は、１、２、または、３であり、
すべての他の変数は、本明細書で定義される通りである。
代わりの態様において、炎症性皮膚科障害、例えば、尋常性ざ瘡の治療のための方法が提供され、有効量の式ＸＩの化合物
Figure 2022517466000021
、またはその薬学的に許容される塩を含有する、有効量の局所組成物を投与することを含み、式中、
Ａ１は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
ｍ１は、１、２、または３であり、ただしｍ１が、２または３であるとき、Ｘ２のうちの１つのみはＳまたはＯであり、
すべての他の変数は、本明細書で定義される通りである。
代わりの態様において、炎症性皮膚科障害、例えば、尋常性ざ瘡の治療のための方法が提供され、有効量の式ＸＩＩの化合物
Figure 2022517466000022
、またはその薬学的に許容される塩を含有する、有効量の局所組成物を投与することを含み、式中、
部分－Ｘ３－Ｙ３－は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－および－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｚ３は、－Ｏ－および－Ｓ－からなる群から選択され、
Ｒ８１は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、および－Ｃ（Ｏ）Ｒ８１ａからなる群から選択され、
Ｒ８１ａは、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、３～８員ヘテロシクリル、５～１２員ヘテロアリール、－ＮＲ８１ｂＲ８１ｃ、および－ＯＲ８１ｂからなる群から選択され、
Ｒ８１ｂおよびＲ８１ｃは、Ｈ、Ｃ１～８アルキル、およびＣ３～８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８２およびＲ８３は、独立して、Ｃ６～１０アリールから選択され、またはＲ８２およびＲ８３は、任意選択的に一緒に融合三環部分を形成し、
Ｒ８４、Ｒ８５、およびＲ８６は、独立して、ＨおよびＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４、Ｒ８５、およびＲ８６は、任意選択的に独立して、１つ以上のＲ８７によって置換されており、
各Ｒ８７は、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、－Ｎ（Ｒａ２）２、－ＮＲａ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ２）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ２）２、および－ＮＲａ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２からなる群から選択され、
各Ｒａ２は、独立して、ＨおよびＣ１～４アルキルからなる群から選択され、
各Ｒｂ２は、Ｃ１～４アルキルであり、
ｔ２は、０、１、２、または３である。
本発明の重要な追加の態様は、本発明の化合物を安定な形態で吸着するように付着する好適な特性を有する、固体分散剤、例えば、活性炭またはポリマーもしくは非ポリマー固体などの固体担体に付着または吸着される、本発明の少なくとも１つのＣＯ放出分子を含む医薬製剤である。一態様において、ＣＯ放出化合物は、式Ｉ～ＶＩもしくは式Ｘ～ＸＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。一態様において、ＣＯ放出化合物は、式ＩＸの化合物もしくはその薬学的に許容される塩と組み合わせた式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物である。
この固体分散医薬製剤は、ＣＯ放出化合物の投与において他の医薬製剤を超えて有利であり、それは不必要な薬剤副生成物への全身曝露の量を制限しながら素早くＣＯを放出するためである。一実施形態において、本発明の化合物は、固体物質、例えば、活性炭に吸着され、投与後、ＣＯが放出され、活性炭は薬剤副生成物を吸着し続けて、それらの全身放出を阻害する。一実施形態において、固体分散製剤は、経口送達、例えば、ピルまたは錠剤に好適である。
一実施形態において、固体分散製剤は、活性炭を含む。一実施形態において、固体分散製剤は、ポリマー物質、例えば、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーを含む。一実施形態において、固体分散剤は、デンプン、タルク粉末、セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む。一実施形態において、固体分散製剤は、錠剤またはカプセルである。一実施形態において、固体分散製剤は、制御放出製剤である。
一実施形態において、固体担体に対する本発明のＣＯ放出化合物の比は重量で、１～約３５以下、１～約３０以下、１～約２５以下、１～約２０以下、１～約１５以下、１～約１０以下、１～約５以下、１～約２．５以下、または１～約１以下である。一実施形態において、固体担体に対する本発明のＣＯ放出化合物の比は重量で、約１２以下～１、約１０以下～１、約９以下～１、約８以下～１、約７以下～１、約６以下～１、約５以下～１、約４以下～１、約３以下～１、または約２以下～１である。
一実施形態において、固体担体に対する本発明のＣＯ放出化合物の比は重量で、１～約３５未満、１～約３０未満、１～約２５未満、１～約２０未満、１～約１５未満、１～約１０未満、１～約５未満、１～約２．５未満、または１～約１未満である。一実施形態において、固体担体に対する本発明のＣＯ放出化合物の比は重量で、約１２未満～１、約１０未満～１、約９未満～１、約８未満～１、約７未満～１、約６未満～１、約５未満～１、約４未満～１、約３未満～１、または約２未満以下～１である。
一実施形態において、固体分散製剤は、それを必要とする対象における投与後に、少なくとも約９９％、少なくとも約９５％、少なくとも約９０％、少なくとも約８５％、少なくとも約８０％、少なくとも約７５％、少なくとも約７０％、少なくとも約６５％、少なくとも約６０％、少なくとも約５５％、少なくとも約５０％、少なくとも約４０％、少なくとも約３０％、少なくとも約２０％、または少なくとも約１０％の一酸化炭素放出収率を示す。一実施形態において、固体分散製剤は、少なくとも約７５％の一酸化炭素放出収率を示す。
一実施形態において、固体分散製剤は、それを必要とする対象における投与後に、薬剤副生成物の、約９９％まで、約９８％まで、約９５％まで、約９０％まで、約８５％まで、約７５％まで、約６５％まで、約６０％まで、約５０％まで、約４０％までを保持する。一実施形態において、薬剤副生成物は、サッカリンであり、サッカリンの約９８％は、それを必要とする対象における投与後に固体分散製剤に保持される。
本発明の別の態様において、炎症性皮膚科障害、例えば、尋常性ざ瘡の治療のための局所製剤が提供され、有効量の式Ｉ～ＶＩまたはＸ～ＸＩＩの化合物、および局所的に許容される担体を含み、局所的に許容される担体は、実質的に無水である。いくつかの実施形態において、局所的に許容される担体は、油性ベース、鉱油を含む脂肪性ベース、吸収ベース、およびシリコンベース、またはそれらの組み合わせから選択することができる。
本発明の別の態様において、炎症性皮膚科障害、例えば、尋常性ざ瘡の治療のための局所製剤が提供され、有効量の式ＩＸの化合物と組み合わせた有効量の式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物、および局所に許容される担体を含み、局所的に許容される担体は、実質的に無水である。
別の態様において、炎症性皮膚科障害、例えば、尋常性ざ瘡の治療のための局所製剤が提供され、第１の製剤および第２の活性化製剤を含み、一酸化炭素は、第１の製剤と第２の活性化剤の混合時に放出される。第１の製剤は、有効量の式Ｉ～ＶＩまたはＸ～ＸＩＩの化合物、および実質的に無水である局所的に許容される担体を含む。第２の活性化製剤は、含水であることができる。第１の製剤および第２の活性化製剤は、皮膚への適用まで物理的に分離されたままであり、第１の製剤および第２の活性化製剤は、皮膚への適用時または適用の直前に混合され、一酸化炭素は、第１の製剤および第２の活性化担体の混合時に放出される。いくつかの実施形態において、第２の活性化製剤は、乳化剤を含む。
一実施形態において、本明細書に記載の方法で使用される組成物は、そこに含有される一酸化炭素放出化合物の長期保存および取扱いにおける安定性のために、実質的に無水（例えば、水もしくはアルコールまたはそれらの組み合わせの、重量で５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．２５％未満）を必要とする。
一実施形態において、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、または式ＸＩＩの化合物内の少なくとも１つの水素は、重水素によって置換される。一態様において、重水素は、代謝の位置にある。
そのため、本発明は、少なくとも以下の特性を含む。
（ａ） 本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（ｂ） 一酸化炭素によって治療することができる医学的障害の治療における使用のための、本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（ｃ） 有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体中に含む、医薬組成物。
（ｄ） 有効量の式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、または式ＶＩの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を、任意選択的に薬学的に許容される担体中で、それを必要とする対象に投与することを含む、一酸化炭素によって治療することができる医学的障害の治療のための方法。
（ｅ） 有効量の式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、または式ＶＩの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を、任意選択的に薬学的に許容される担体中で、それを必要とする対象に投与することを含む、神経障害性疼痛の治療のための方法。
（ｆ） 有効量の式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、または式ＶＩの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を、任意選択的に薬学的に許容される担体中で、それを必要とする対象に投与することを含む、疼痛性障害の治療のための方法。
（ｇ） 有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、または式ＶＩの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を、任意選択的に薬学的に許容される担体中で、それを必要とする対象に投与することを含む、炎症性障害の治療のための方法。
（ｈ） 一酸化炭素によって治療することができる医学的障害を、その治療を必要とするホストにおいて治療するための使用のための、任意選択的に薬学的に許容される担体中の、式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、または式ＶＩの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
（ｉ） 神経障害性疼痛を、その治療を必要とするホストにおいて治療するための使用のための、任意選択的に薬学的に許容される担体中の、式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、または式ＶＩの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
（ｊ） 疼痛性障害を、その治療を必要とするホストにおいて治療するための使用のための、任意選択的に薬学的に許容される担体中の、式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、または式ＶＩの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
（ｋ） 炎症性障害を、その治療を必要とするホストにおいて治療するための使用のための、任意選択的に薬学的に許容される担体中の、式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、または式ＶＩの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
（ｌ） 一酸化炭素によって治療することができる医学的障害を、その治療を必要とするホストにおいて治療するための医薬品の製造における、任意選択的に薬学的に許容される担体中の、式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、または式ＶＩの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の使用。
（ｍ） 神経障害性疼痛を、その治療を必要とするホストにおいて治療するための医薬品の製造における、任意選択的に薬学的に許容される担体中の、式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、または式ＶＩの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の使用。
（ｎ） 疼痛性障害を、その治療を必要とするホストにおいて治療するための医薬品の製造における、任意選択的に薬学的に許容される担体中の、式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、または式ＶＩの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の使用。
（ｏ） 炎症性障害を、その治療を必要とするホストにおいて治療するための医薬品の製造における、任意選択的に薬学的に許容される担体中の、式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、または式ＶＩの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の使用。
（ｐ） 有効量の式Ｉ～式ＶＩもしくは式Ｘ～式ＸＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、任意選択的に薬学的に許容される担体中で、それを必要とする対象に投与することを含む、炎症性皮膚科障害の治療のための方法。
（ｑ） 炎症性皮膚科障害を、その治療を必要とするホストにおいて治療するための使用のための、任意選択的に薬学的に許容される担体中の、式Ｉ～式ＶＩもしくは式Ｘ～式ＸＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（ｒ） 炎症性皮膚科障害を、その治療を必要とするホストにおいて治療するための医薬品の製造における、任意選択的に薬学的に許容される担体中の、式Ｉ～式ＶＩもしくは式Ｘ～式ＸＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
（ｓ） 式ＩＸの化合物と組み合わせた有効量の式ＶＩＩもしくは式ＶＩＩＩの化合物、または独立して、その薬学的に許容される塩を、任意選択的に薬学的に許容される担体中で、それを必要とする対象に投与することを含む、炎症性皮膚科障害の治療のための方法。
（ｔ） 炎症性皮膚科障害を、その治療を必要とするホストにおいて治療するための使用のための、任意選択的に薬学的に許容される担体中の、式ＩＸの化合物と組み合わせた式ＶＩＩもしくは式ＶＩＩＩの化合物、または独立してその薬学的に許容される塩。
（ｕ） 炎症性皮膚科障害を、その治療を必要とするホストにおいて治療するための医薬品の製造における、任意選択的に薬学的に許容される担体中の、式ＩＸの化合物と組み合わせた式ＶＩＩもしくは式ＶＩＩＩの化合物、または独立して、その薬学的に許容される塩の使用。
（ｖ） 炎症性皮膚科障害は、尋常性ざ瘡である、実施形態（ｐ）～（ｕ）のいずれか。
（ｗ） 式Ｉ～式ＶＩもしくは式Ｘ～式ＸＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および局所的に許容される担体を含む、局所製剤。
（ｘ） 式ＩＸの化合物と組み合わせた式Ｉ～式ＶＩもしくは式Ｘ～式ＸＩＩの化合物、および局所的に許容される担体を含む、局所製剤。
（ｙ） 化合物またはその薬学的に許容される塩は、ラセミ体として含むか、または同位体的に富化されている少なくとも１つの原子を含む、エナンチオマーまたはジアステレオマー（関連する場合）の混合物である、実施形態（ｗ）～（ｘ）で使用される、局所製剤。
（ｚ） 化合物は、単離されたエナンチオマーまたはジアステレオマーとして（すなわち、８５、９０、９５、９７、または９９％を超える純度）含む、エナンチオマー的に、またはジアステレオマー的に（関連する場合）富化された形態にある、実施形態（ｗ）～（ｘ）で使用される、局所製剤。
（ａａ） ラセミ体として含むか、または同位体的に富化されている少なくとも１つの原子を含む、エナンチオマーまたはジアステレオマー（関連する場合）の混合物としての、実施形態（ａ）～（ｚ）で使用される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（ｂｂ） 単離されたエナンチオマーまたはジアステレオマーとして（すなわち、８５、９０、９５、９７、または９９％を超える純度）含む、エナンチオマー的に、またはジアステレオマー的に（関連する場合）富化された形態にある、実施形態（ａ）～（ｚ）で使用される、化合物。
（ｃｃ） 有効量の式Ｉ～式ＸＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、治療用製品の調製のためのプロセス。
（ｄｄ） 式Ｉ～式ＶＩもしくは式Ｘ～式ＸＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、固体分散製剤。
（ｅｅ） 式ＩＸの化合物もしくはその薬学的に許容される塩と組み合わせた式ＶＩＩもしくは式ＶＩＩＩの化合物を含む、固体分散製剤。
（ｆｆ） 式ＶＩＩまたは式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＸの化合物とは別の固体分散製剤で投与され、ホストは調和した生物学的様式で作用する両方の活性剤の利益を受ける、実施形態（ｅｅ）の固体分散製剤。
（ｇｇ） 活性炭を含む、実施形態（ｄｄ）～（ｆｆ）のうちのいずれか１つの固体分散製剤。
（ｈｈ） ポリマー物質を含む、実施形態（ｄｄ）～（ｇｇ）のうちのいずれか１つの固体分散製剤。
（ｉｉ） デンプン、タルク粉末、セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムから選択される追加の賦形剤を含む、実施形態（ｄｄ）～（ｈｈ）のうちのいずれか１つの固体分散製剤。
（ｊｊ） カプセルまたは錠剤における、実施形態（ｄｄ）～（ＩＩ）のうちのいずれか１つの固体分散製剤。
（ｋｋ） 制御放出製剤における、実施形態（ｄｄ）～（ｊｊ）のうちのいずれか１つの固体分散製剤。
（ｌｌ） 式Ｉ～ＶＩまたはＸ～ＸＩＩの化合物および実質的に無水である局所的に許容される担体を含む第１の製剤、ならびに第２の活性化製剤を含み、一酸化炭素は、第１の製剤および第２の活性化製剤の混合時に放出される、局所送達のための製剤。
（ｍｍ） 第２の活性化製剤は、乳化剤を含む、（ｌｌ）の製剤。
（ｎｎ） 第２の活性化製剤は、含水である、（ｌｌ）または（ｍｍ）の製剤。
生理学的条件下における本明細書に記載の化合物からの一酸化炭素の放出のメカニズムを示す化学的スキームである。 競合経路（ＣＯ生成経路（ａ）およびオキサリル－ベースＣＯプロドラッグを実施例１１に記載される水溶液で分解することができるシュウ酸生成経路（ｂ））を示す化学スキームである。 実施例１１に記載されるＣＯ放出能力におけるオキサリル－ベースＣＯプロドラッグの脱離基のｐＫａの効果を示す棒グラフである。ｘ軸は、様々な脱離基を表し、ｙ軸は、蛍光増加および脱離基のｐＫａを示すために表される。 実施例１１に記載される化合物２の不在および存在での一酸化炭素プローブＣＯＰ－１におけるＵＶ－可視蛍光スペクトルである。ｘ軸は、波長をナノメートルで示し、ｙ軸は、蛍光インデックスを原子単位で示す。 実施例１１に記載される化合物５の不在および存在での一酸化炭素プローブＣＯＰ－１におけるＵＶ－可視蛍光スペクトルである。ｘ軸は、波長をナノメートルで示し、ｙ軸は、蛍光インデックスを原子単位で示す。 実施例１１に記載される化合物２の不在および存在でのデオキシミオグロビンにおけるＵＶ－可視吸収スペクトルである。ｘ軸は、ナノメートルで測定された波長であり、ｙ軸は、吸光度レベルを示す。 実施例１１に記載される化合物７の不在および存在でのデオキシミオグロビンにおけるＵＶ－可視吸収スペクトルである。ｘ軸は、ナノメートルで測定された波長であり、ｙ軸は、吸光度レベルを示す。 実施例１１に記載される化合物５の不在および存在でのデオキシミオグロビンにおけるＵＶ－可視吸収スペクトルである。ｘ軸は、ナノメートルで測定された波長であり、ｙ軸は、吸光度レベルを示す。 実施例１１に記載されるＣＯ放出における較正曲線である。ｘ軸は、ｍｍｏｌでのＣＯであり、ｙ軸は、ＨＰＬＣ曲線のピーク面積である。 実施例１１に記載されるＣＯ２放出における較正曲線である。ｘ軸は、ｍｍｏｌでのＣＯであり、ｙ軸は、ＨＰＬＣ曲線のピーク面積である。 実施例１１に記載される実施例５に記載される化合物５のＣＯおよびＣＯ２の放出を測定するクロマトグラフィーである。ｘ軸は、時間を分で示し、ｙ軸は、強度である。 実施例１１に記載される、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（４：１）中の異なる化合物の、３７℃で１時間でのＣＯおよびＣＯ２収率のグラフである。ｘ軸は、化合物を表し、ｙ軸は、パーセントで測定されたＣＯおよびＣＯ２の収率である。 実施例１１に記載される、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（４：１）中のｐＨ１（グリシン／ＮａＣｌ／ＨＣｌ）、ｐＨ３（クエン酸／ＮａＯＨ／ＨＣｌ）、およびｐＨ７．４（リン酸緩衝剤）における化合物５の、３７℃で１時間でのＣＯおよびＣＯ２収率に対するｐＨの影響を示すグラフである。ｘ軸は、化合物を表し、ｙ軸は、パーセントで測定されたＣＯおよびＣＯ２の収率である。 実施例１２に記載される、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（４：１）中のｐＨ１（グリシン／ＮａＣｌ／ＨＣｌ）、ｐＨ３（クエン酸／ＮａＯＨ／ＨＣｌ）、およびｐＨ７．４（リン酸緩衝剤）における化合物７の、３７℃で１時間でのＣＯおよびＣＯ２収率に対するｐＨの影響を示すグラフである。ｘ軸は、化合物を表し、ｙ軸は、パーセントで測定されたＣＯおよびＣＯ２の収率である。 実施例１１に記載される化合物５から生成されるシュウ酸のＬＣ－ＭＳ決定における標準曲線である。ｘ軸は、μＭで測定されたシュウ酸／サッカリンの比率であり、ｙ軸は、シュウ酸／サッカリンのピーク面積比である。 実施例１１に記載される化合物５の分解の１ＨＮＭＲスペクトルである。 実施例１１に記載される化合物７の分解の１ＨＮＭＲスペクトルである。 実施例１１に記載されるＨＰＬＣによって測定された化合物５の分解である。分解は、４２０分の経過にわたって測定された。ｘ軸は、分で測定された時間であり、ｙ軸は、ＵＶ強度である。 実施例１１に記載されるＨＰＬＣによって測定された、３７℃での時間経過における、６０％ＰＢＳ中の化合物５のレベルを示す散布図である。ｘ軸は、秒での時間であり、ｙ軸は、ＨＰＬＣによって測定されたピーク面積である。 実施例１１に記載されるＨＰＬＣによって測定された化合物７の分解である。分解は、６０分の経過にわたって測定された。ｘ軸は、分で測定された時間であり、ｙ軸は、ＵＶ強度である。 実施例１１に記載されるＨＰＬＣによって測定された、３７℃での時間経過における、６０％ＰＢＳ中の化合物７のレベルを示す散布図である。ｘ軸は、秒での時間であり、ｙ軸は、ＨＰＬＣによって測定されたピーク面積である。 実施例１１に記載される、化合物５およびコントロール化合物サッカリンの異なる濃度でのＴＮＦαレベルの減弱を示す棒グラフである。ｘ軸は、ビヒクル、コントロール、化合物５、またはサッカリンのマイクロモル濃度であり、ｘ軸は、ミリリットル当たりのナノグラムで測定されたＴＮＦαレベルである。 実施例１１に記載される、化合物７およびコントロール化合物アセスルファムの異なる濃度でのＴＮＦαレベルの減弱を示す棒グラフである。ｘ軸は、ビヒクル、コントロール、化合物７、またはアセスルファムのマイクロモル濃度であり、ｘ軸は、ミリリットル当たりのナノグラムで測定されたＴＮＦαレベルである。 実施例１１に記載されるサッカリンと比較したＨｅＬａ細胞における化合物５の細胞毒性を示す棒グラフである。ｘ軸は、化合物５またはサッカリンのマイクロモル濃度であり、ｘ軸は、パーセントでの細胞生存率である。 実施例１１に記載されるＨＰＬＣによって測定された、時間経過における、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（４：１）中の化合物５のレベルを示す散布図である。ｘ軸は、秒での時間であり、ｙ軸は、ＨＰＬＣによって測定されたピーク面積である。 実施例１１に記載されるＨＰＬＣによって測定された、時間経過における、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（４：１）中の化合物７のレベルを示す散布図である。ｘ軸は、秒での時間であり、ｙ軸は、ＨＰＬＣによって測定されたピーク面積である。 実施例１２に記載される活性炭での化合物５の吸着能力を決定するために使用されたＡＣＮ中の化合物５の標準曲線である。ｘ軸は、（ｍｇ／ｍｌ）で測定された希釈前の濃度であり、ｙ軸は、２８０ｎｍで測定された吸光度である。 実施例１２に記載される化合物５の最大吸着量を決定する、活性炭における化合物５の吸着曲線である。ｘ軸は、ｍｇ／ｍＬでの化合物５の濃度であり、ｙ軸は、ｍｇで測定された吸着した量である。１．７３ｍｇの破線は、吸着された最大量を表す。 実施例１２に記載される化合物５のＣＯ放出動態プロファイルのグラフである。ｘ軸は、分で測定された時間であり、ｙ軸は、パーセントで測定されたＣＯ放出である。８１％の破線は、全ＣＯ放出を表す。 実施例１２に記載される活性炭での化合物５の吸着後の、上清（ＰＢＳ）におけるサッカリンの標準曲線である。ｘ軸は、ｍｇ／ｍＬで測定されたサッカリンの濃度であり、ｙ軸は、２６８ｎｍで測定された吸光度である。 ガス状伝達物質としての一酸化炭素の分類化をまとめて、ガス状伝達物質の一般的な生物学的効果のいくつかを詳細するスキームである。 一酸化炭素の一般的な生物学的効果をまとめたスキームである。 内因的に生成される一酸化炭素の濃度を、致死およびＦＤＡ臨床限度レベルを含む、外因的環境に存在するレベルと比較したスキームである。 一酸化炭素放出有機化合物からのＣＯの放出の代表的な例を示すスキームである。 式ＩＩの化合物の代表的な例である。
本発明の詳細な説明
Ｉ．定義
化合物は、標準命名法を使用して記載される。他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
「ａ」および「ａｎ」は、量の制限を意味せず、むしろ言及される項目のうちの少なくとも１つの存在を意味する。「または」という用語は、「および／または」を意味する。値の範囲の記述は、範囲内にある各別々の値を個別に言及する簡略表記法として用いることが単に意図され、本明細書で他に指示がない限り、各別々の値は、それが本明細書で個別に記述されているかのように、本明細書に組み込まれる。すべての範囲のエンドポイントは、範囲内に含まれ、独立して組み合わせ可能である。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書で他に指示がないか、または文脈によって明らかに否定されない限り、好適な順序で実施され得る。例の使用、または例示的な言い回し（例えば、「など」）は、本発明をよりよく説明することを単に意図し、他に特許請求されない限り、本発明の範囲に制限をもたらさない。
２つの文字またはシンボル間にないダッシュ（「－」）は、置換の結合点を示すために使用される。例えば、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２は、ケト基（Ｃ＝Ｏ）の炭素を介して結合される。
「アルキル」は、分岐または直鎖の飽和脂肪族炭化水素基である。非限定的な好ましい一実施形態では、アルキル基は、一般に、１～約１２個の炭素原子、１～約８個の炭素原子、１～約６個の炭素原子、または１～約４個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、アルキルは、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ５、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ７、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ９、またはＣ１～Ｃ１０である。一実施形態において、アルキル基は、約１～約５０個の炭素原子または約１～約３６個の炭素原子を含む。例えば、本明細書で使用されるＣ１～Ｃ６アルキルという用語は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を示し、これらの各々は独立した種として記載されることが意図されている。例えば、本明細書で使用されるＣ１～Ｃ４アルキルという用語は、１、２、３、または４個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を示し、これらの各々は独立した種として記載されることが意図される。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンタンス、３－メチルペンタン、２，２－ジメチルブタン、および２，３－ジメチルブタンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アルキル基は、本明細書で定義されるように任意選択的に置換される。
一実施形態において、「アルキル」は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ９アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ７アルキル、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはＣ１～Ｃ２アルキルである。
一実施形態において、「アルキル」は、１個の炭素を有する。
一実施形態において、「アルキル」は、２個の炭素を有する。
一実施形態において、「アルキル」は、３個の炭素を有する。
一実施形態において、「アルキル」は、４個の炭素を有する。
一実施形態において、「アルキル」は、５個の炭素を有する。
一実施形態において、「アルキル」は、６個の炭素を有する。
「アルキル」の非限定的な例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の追加の非限定的な例には、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、およびイソヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の追加の非限定的な例には、ｓｅｃ－ブチル、ｓｅｃ－ペンチル、およびｓｅｃ－ヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の追加の非限定的な例には、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、およびｔｅｒｔ－ヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の追加の非限定には、ネオペンチル、３－ペンチル、および活性ペンチルが挙げられる。
一実施形態において、「アルキル」は、「置換アルキル」である。
「アルク（ａｌｋ）」を含む用語が使用されるとき、文脈によって明確に除外されない限り、「シクロアルキル」または「炭素環式」を定義の一部として考えられ得ると理解されるべきである。例えば、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルケンロキシ（ａｌｋｅｎｌｏｘｙ）、ハロアルキルなどの用語は、文脈によって明確に除外されない限り、アルキルの環状形態を含むとすべて考えることができる。
例えば、「シクロアルキル」は、環を形成するか、または含むアルキル基である。２つ以上の環からなる場合、環は融合方式で一緒に結合され得る。典型的なシクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「アリール」は、芳香族系で提供される６～１４個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状列に共有される６、１０、または１４π電子を有する）のラジカル（「Ｃ６～Ｃ１４アリール」を指す。いくつかの実施形態において、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、１－ナフチルおよび２－ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えば、アントラシル）。「アリール」はまた、上記で定義されるアリール環が１つ以上のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基と融合され、結合点がアリール環上にあり、かかる例では、炭素原子の数はアリール環系における炭素原子の数を示し続ける、環系を含む。１つ以上の融合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、独立して窒素、酸素、リン、硫黄、シリコン、およびホウ素から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意選択的に含む、４～７または５～７員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであることができる。非限定的な一実施形態において、アリール基は、ペンダントである。ペンダント環の例は、フェニル基で置換されたフェニル基である。いくつかの実施形態において、アリール基は、本明細書で定義されるように任意選択的に置換される。
一実施形態において、「アリール」は、６個の炭素原子の芳香族基（フェニル）である。
一実施形態において、「アリール」は、１０個の炭素原子の芳香族基（ナフチル）である。
一実施形態において、「アリール」は、ヘテロテロシクリルと融合された６個の炭素原子の芳香族基であり、結合点はアリール環である。「アリール」の非限定的な例には、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、およびジヒドロベンゾフランが含まれ、各基の結合点は芳香族環上にある。
例えば、
Figure 2022517466000023
は、
「アリール」基である。
しかしながら、
Figure 2022517466000024
は、「ヘテロシクリル」基である。
一実施形態において、「アリール」は、シクロアルキルと融合された６個の炭素原子の芳香族基であり、結合点はアリール環である。「アリール」の非限定的な例には、ジヒドロ－イデンおよびテトラヒドロナフタレンが含まれ、各基の結合点は芳香族環上にある。
例えば、
Figure 2022517466000025
は、「アリール」基である。
しかしながら、
Figure 2022517466000026
は、「ヘテロシクリル」基である。
一実施形態において、「アリール」は、「置換アリール」である。
一実施形態において、「ヘテロアリール」は、１、２、３、または４個の窒素原子を含む５員芳香族基である。
５員の「ヘテロアリール」基の非限定的な例には、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、およびチアトリアゾールが挙げられる。
５員の「ヘテロアリール」基の追加の非限定的な例には、
Figure 2022517466000027
が挙げられる。
一実施形態において、「ヘテロアリール」は、１、２、または３個の窒素原子を含む６員の芳香族基である（すなわち、ピリジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル、およびピラジニル）。
１または２個の窒素原子を有する６員の「ヘテロアリール」の非限定的な例には、
Figure 2022517466000028
が挙げられる。
一実施形態において、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個の原子を含む、９員の二環芳香族基である。
二環式である「ヘテロアリール」基の非限定的な例には、インドール、ベンゾフラン、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、アザインドール、アザインダゾール、プリン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、およびベンゾチアゾールが挙げられる。
二環式である「ヘテロアリール」基の追加の非限定的な例には、
Figure 2022517466000029
が挙げられる。
二環式である「ヘテロアリール」基の追加の非限定的な例には、
Figure 2022517466000030
が挙げられる。
二環式である「ヘテロアリール」基の追加の非限定的な例には、
Figure 2022517466000031
が挙げられる。
一実施形態において、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個の原子を含む、１０員の二環芳香族基である。
二環式である「ヘテロアリール」基の非限定的な例には、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、およびナフチリジンが挙げられる。
二環式である「ヘテロアリール」基の追加の非限定的な例には、
Figure 2022517466000032
が挙げられる。
一実施形態において、「ヘテロアリール」は、「置換ヘテロアリール」である。
「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
「ハロアルキル」は、ハロゲン原子の最大許容可能数まで、上記の１つ以上のハロ原子で置換された分岐または直鎖アルキル基である。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。「パーハロアルキル」は、ハロゲン原子で置換されたすべての水素原子を有するアルキル基を意味する。例には、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ９ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ７ハロアルキル、
Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ２ハロアルキルである。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素および１個のハロゲンを有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素および２個のハロゲンを有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素および３個のハロゲンを有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、２個の炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、３個の炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、４個の炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、５個の炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、６個の炭素を有する。
「ハロアルキル」の非限定的な例には、
Figure 2022517466000033
が挙げられる。
「ハロアルキル」の追加の非限定的な例には、
Figure 2022517466000034
が挙げられる。
「ハロアルキル」の追加の非限定的な例には、
Figure 2022517466000035
が挙げられる。
「ハロアルキル」の追加の非限定的な例には、
Figure 2022517466000036
が挙げられる。
「アルコキシ」は、酸素架橋（－Ｏ－）を介して共有結合する上記で定義されるアルキル基である。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、２－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、２－ペントキシ、３－ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ－ヘキシオキシ、２－ヘキソキシ、３－ヘキソキシ、および３－メチルペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。「ハロアルコキシ」は、酸素架橋（－Ｏ－）を介して共有結合された、本明細書で定義されるハロアルキル基を示す。
「剤形」は、活性剤の投与の単位を意味する。剤形の例には、錠剤、カプセル、注入、懸濁液、液体、エマルション、インプラント、粒子、スフィア、クリーム、軟膏、坐薬、吸入可能形態、経皮形態、バッカル、舌下、局所、ゲル、粘膜用などが挙げられる。「剤形」はまた、インプラント、例えば、眼インプラントを含むことができる。
本明細書で使用される「有効量」は、治療的または予防的な利益を提供する量を意味する。
医薬組成物の「非経口」投与には、例えば、皮下（ｓ．ｃ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、胸骨内注射、または注入技術が含まれる。
用語として疾患を「治療する」ことは、対象によって経験される疾患もしくは障害の少なくとも１つの徴候もしくは症状の頻度または重症度を低減させるか（すなわち、緩和療法）、あるいは疾患もしくは障害の原因または影響を低減させる（すなわち、疾患改善療法）ことを意味する。
本明細書で使用されるとき、「医薬組成物」は、少なくとも１つの活性剤および担体などの少なくとも１つの他の物質を含む組成物である。「医薬配合物」は、少なくとも２つの活性剤の組み合わせであり、単一剤形で組み合わされ得るか、または活性剤が本明細書に記載の任意の障害を治療するために一緒に使用されるように説明書とともに別々の剤形で一緒に提供され得る。
本発明の医薬組成物／組み合わせに適用される「担体」という用語は、活性化合物が一緒に提供される希釈剤、賦形剤、またはビヒクルを指す。
「薬学的に許容される賦形剤」は、ホスト、典型的にはヒトへの投与のために一般的に安全で非毒性であり、生物学的に、またはその他で不適切ではない医薬組成物／組み合わせを調製するのに有用である賦形剤を意味する。一実施形態において、賦形剤は獣医学的用途に許容されて使用される。
「患者」または「ホスト」または「対象」は、本明細書に具体的に記載される障害のいずれかの治療または予防を必要とするヒトまたは非ヒト動物である。典型的には、ホストはヒトである。「ホスト」は、選択的に、例えば、哺乳動物、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを指し得る。
本発明の医薬組成物／組み合わせの「治療有効量」は、ホストに投与されると、症状の改善または疾患それ自体の低下もしくは減少などの治療効果を提供するのに有効な量を意味する。
本明細書に記載される式のいずれかにおける化合物は、文脈によって具体的に除外されない限り、各々が具体的に記載されているかのように、ラセミ体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合、互返異性体、Ｎ－オキシド、または回転異性体などの他の異性体の形態であり得る。
本発明は、原子の少なくとも１つの所望の同位体置換を、同位体の天然の量を超える、すなわち富化された量で有する、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、または式ＸＩＩの化合物を含む。同位体は、同じ原子番号であるが異なる質量数、すなわち、同じ数の陽子だが異なる数の中性子を有する原子である。
本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体が含まれ、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６ＣＩ、および１２５Ｉなどが挙げられる。非限定的な一実施形態において、同位体によって標識した化合物を、代謝試験（１４Ｃを用いる）、反応動態試験（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いる）、薬剤もしくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出もしくは画像技術において、または患者の放射性治療において、使用することができる。特に、１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験のために特に望ましいものであり得る。同位体によって標識した本発明の化合物およびそのプロドラッグは、スキームまたは実施例に開示される手順、および容易に利用可能な同位体標識試薬で非同位体標識試薬を置換することによる後述の調製を実行することによって一般的に調製することができる。
一般的な例によって、限定されないが、水素の同位体、例えば、重水素（２Ｈ）およびトリチウム（３Ｈ）は、所望の結果を達成する記載の構造中のいずれかの位置で使用され得る。代替的または追加で、炭素の同位体、例えば、１３Ｃおよび１４Ｃが使用され得る。
同位体置換、例えば、重水素置換は、部分的または全体的であり得る。部分的な重水素置換は、少なくとも１個の水素が重水素で置換されていることを意味する。特定の実施形態において、同位体は、目的の任意の位置で９０、９５、もしくは９９％以上富化される。非限定的な一実施形態において、重水素は、所望の位置で９０、９５、または９９％富化される。
非限定的な一実施形態において、１つ以上の水素原子の重水素原子での置換は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、または式ＸＩＩのいずれかで提供され得る。非限定的な一実施形態において、水素原子の重水素原子での置換は、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ３５’、Ｒ３６’、Ｒ３７’、Ｒ３８’、Ｒ３９’、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒａ１、およびＲｘのいずれかから選択される基において発生する。例えば、基のいずれかが、例えば、置換を介して、メチル、エチル、またはメトキシであるか、またはそれらを含むと、アルキル残基は重水素化され得る（非限定的な実施形態において、ＣＤＨ２、ＣＤ２Ｈ、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨＤ２、ＯＣＤＨ２、ＯＣＤ２Ｈ、またはＯＣＤ３など）。特定の他の実施形態において、２つの置換基が組み合わされて環を形成すると、非置換炭素が重水素化され得る。
本発明の化合物は、溶媒によって溶媒和物を形成し得る。したがって、非限定的な一実施形態において、本発明は化合物の溶媒和物化形態を含む。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。溶媒の非限定的な例は、水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン、および他の一般的な有機溶媒である。溶媒の追加の非限定的な例は、ジメチルアセトアミドおよびＮ－メチル－２－ピロリジンである。「水和物」という用語は、本発明の化合物および水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、溶媒が同位体的に置換された、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯであり得るものを含む。溶媒和物は、液体または固体形態にあることができる。
本発明で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」は、開示される化合物の誘導体であり、親化合物が無機もしくは有機、非毒性、酸もしくは塩基付加塩を作製することによって修正される。本化合物の塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。
一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸型を化学量論的な量の好適な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、または化学量論的な量の好適な酸とのこれらの化合物の反応性遊離塩基型によって、生成することができる。かかる反応は、一般に、本化合物と適合性である様々な溶媒または溶媒混合物中で実行される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性メディウムが典型的であり、実際的である。本化合物の塩はさらに、化合物の溶媒和物および化合物塩を含む。
薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基のミネラルまたは有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、非毒性有機酸などから形成される、親化合物の通常の非毒性塩および第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、通常の非毒性酸性塩には、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（ｎは０～４）などの有機酸から生成されるか、または同じ対イオンを生成する異なる酸を使用する、塩が挙げられる。追加の好適な塩のリストは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ２０ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，ｐ．１４１８（１９８５）に見出し得る。
ＩＩ．式Ｉ、式ＩＩ、および式ＩＩＩの化合物
化合物は、本発明において、任意選択的に医薬組成物を形成する薬学的に許容される担体中で、式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物
Figure 2022517466000037
、またはその薬学的に許容される塩が提供され、
式中、Ａは上記のように定義される。
式Ｉのいくつかの実施形態において、化合物は式Ｉａの化学構造を有し、
Figure 2022517466000038
式中、Ｒ１Ａおよびｍは、上記のように定義される。式Ｉａの一実施形態において、ｍは０である。
式Ｉのいくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉｂの化学構造を有し、
Figure 2022517466000039
式中、Ｒ１およびｍは、上記のように定義される。式Ｉｂの一実施形態において、ｍは０である。
式Ｉのいくつかの実施形態において、化合物は式Ｉｃの化学構造を有し、
Figure 2022517466000040
式中、Ｘ１、Ｒ２、およびＲ２’は、上記のように定義される。式Ｉｃのいくつかの実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ２である。式Ｉｃのいくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｏである。式Ｉｃのいくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｓである。式Ｉｃのいくつかの実施形態において、Ｘ１は、ＮＨである。式Ｉｃのいくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’は、両方とも水素である。
式Ｉのいくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉｄの化学構造を有し、
Figure 2022517466000041
式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ４’は、上記のように定義される。式Ｉｄのいくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ４’は、両方ともメチルである。式Ｉｄのいくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルである。式Ｉｄのいくつかの実施形態において、Ｒ３は、－（Ｃ＝Ｎ－ＯＣＨ３）－ＣＨ３である。
式Ｉのいくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉｅの化学構造を有し、
Figure 2022517466000042
式中、Ｒ１およびｏは、上記のように定義される。式Ｉｅのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルである。式Ｉｅのいくつかの実施形態において、ｏは１である。
式Ｉのいくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉｆの化学構造を有し、
Figure 2022517466000043
式中、Ｒ７およびＲ１２は、上記のように定義される。式Ｉｆのいくつかの実施形態において、Ｒ７は、メチルである。式Ｉｆのいくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素である。
式Ｉのいくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉｇの化学構造を有し、
Figure 2022517466000044
式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ１１、およびＸ１は、上記のように定義される。式Ｉｇのいくつかの実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ２である。式Ｉｇのいくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｏである。式Ｉｇのいくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｓである。式Ｉｇのいくつかの実施形態において、Ｘ１は、ＮＨである。式Ｉｇのいくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’は、両方とも水素である。式Ｉｇのいくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’は、両方ともメチルである。式Ｉｇのいくつかの実施形態において、Ｒ１１は、メチルである。式Ｉｇのいくつかの実施形態において、Ｒ１１は、水素である。
式Ｉのいくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉｈの化学構造を有し、
Figure 2022517466000045
式中、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ１４は、上記のように定義される。
式Ｉｈのいくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルである。式Ｉｈのいくつかの実施形態において、Ｒ７は、メチルである。式Ｉｈのいくつかの実施形態において、Ｒ１４は、メチルである。式Ｉｈのいくつかの実施形態において、Ｒ１４は、フェニルである。式Ｉｈのいくつかの実施形態において、Ｒ１４は、水素である。
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物
Figure 2022517466000046
、またはその薬学的に許容される塩が提供され、
式中、ＢおよびＢ’は、上記のように定義される。
いくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩａの化学構造を有し、
Figure 2022517466000047
式中、Ｒ７は上記のように定義される。式ＩＩａの一実施形態において、Ｒ７は、メチルである。
式ＩＩのいくつかの実施形態において、式ＩＩｂ：
Figure 2022517466000048
式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ８、およびＲ８’は、上記のように定義される。式ＩＩｂのいくつかの実施形態において、ｍは０である。式ＩＩｂのいくつかの実施形態において、Ｒ８およびＲ８’は、両方ともメチルである。
式ＩＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩｃの化学構造を有し、
Figure 2022517466000049
式中、Ｒ１およびｎは、上記のように定義される。式ＩＩｃのいくつかの実施形態において、Ｒ９は、メチルである。式ＩＩｃのいくつかの実施形態において、Ｒ９は、フェニルである。式ＩＩｃのいくつかの実施形態において、ｎは、０である。
式ＩＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩｄの化学構造を有し、
Figure 2022517466000050
式中、Ｒ１およびｍは、上記のように定義される。式ＩＩｄの一実施形態において、ｍは０である。
式ＩＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩｅの化学構造を有し、
Figure 2022517466000051
式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２、およびＲ２’は、上記のように定義される。式ＩＩｅのいくつかの実施形態において、ｍは０である。式ＩＩｅのいくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’は、両方とも水素である。
式ＩＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩｆの化学構造を有し、
Figure 2022517466000052
式中、Ｒ３、Ｒ１０、およびＲ１０’は、上記のように定義される。式ＩＩｆのいくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルである。式ＩＩｆのいくつかの実施形態において、Ｒ３は、－（Ｃ＝Ｎ－ＯＣＨ３）－ＣＨ３である。式ＩＩｆのいくつかの実施形態において、Ｒ１０およびＲ１０’は、両方ともメチルである。式ＩＩｆのいくつかの実施形態において、Ｒ１０およびＲ１０’は、両方とも水素である。
式ＩＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩｇの化学構造を有し、
Figure 2022517466000053
式中、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ２’、およびＲ１１は、上記のように定義される。式ＩＩｇのいくつかの実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ２である。式ＩＩｇのいくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｏである。式ＩＩｇのいくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｓである。式ＩＩｇのいくつかの実施形態において、Ｘ１は、ＮＨである。式ＩＩｇのいくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’は、両方とも水素である。式ＩＩｇのいくつかの実施形態において、Ｒ１１は、水素である。
式ＩＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩｈの化学構造を有し、
Figure 2022517466000054
式中、Ｒ７およびＲ１２は、上記のように定義される。式ＩＩｈのいくつかの実施形態において、Ｒ７は、メチルである。式ＩＩｈのいくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素である。
式ＩＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩｉの化学構造を有し、
Figure 2022517466000055
式中、Ｒ３、Ｒ１３、およびＲ１３’は、上記のように定義される。式ＩＩｉのいくつかの実施形態において、Ｒ１３およびＲ１３’は、両方ともメチルである。式ＩＩｉのいくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルである。式ＩＩｉのいくつかの実施形態において、Ｒ３は、－（Ｃ＝Ｎ－ＯＣＨ３）－ＣＨ３である。
式ＩＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩｊの化学構造を有し、
Figure 2022517466000056
式中、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ１４は、上記のように定義される。式ＩＩｊのいくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルである。式ＩＩｊのいくつかの実施形態において、Ｒ１３は、メチルである。式ＩＩｊのいくつかの実施形態において、Ｒ７は、メチルである。
式ＩＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩｋの化学構造を有し、
Figure 2022517466000057
式中、Ｒ２、Ｒ２’、およびＸ１は、上記のように定義される。式ＩＩｋのいくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’は、両方とも水素である。式ＩＩｋのいくつかの実施形態において、Ｘ１は、－ＣＨ２－である。式ＩＩｋのいくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｏである。式ＩＩｋのいくつかの実施形態において、Ｘ１は、ＮＨである。式ＩＩｋのいくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｓである。
式ＩＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩｌの化学構造を有し、
Figure 2022517466000058
式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１２、およびｍは、上記のように定義される。式ＩＩｌのいくつかの実施形態において、ｍは０である。式ＩＩｌのいくつかの実施形態において、Ｒ７は、メチルである。式ＩＩｌのいくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素である。
式ＩＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩｍの化学構造を有し、
Figure 2022517466000059
式中、Ｒ１およびｏは、上記のように定義される。
式ＩＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩｎの化学構造を有し、
Figure 2022517466000060
式中、Ｒ１、ＲＳ、およびｎは、上記のように定義される。
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物
Figure 2022517466000061
、またはその薬学的に許容される塩が提供され、
式中、ＣおよびＲＡは、上記のように定義される。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩＩａの化学構造を有し、
Figure 2022517466000062
式中、Ｒ７およびＲＡは、上記のように定義される。式ＩＩＩａのいくつかの実施形態において、Ｒ７は、メチルである。式ＩＩＩａのいくつかの実施形態において、ＲＡは、水素である。式ＩＩＩａのいくつかの実施形態において、ＲＡは、メチルである。式ＩＩＩａのいくつかの実施形態において、ＲＡは、フェニルである。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩＩｂの化学構造を有し、
Figure 2022517466000063
式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ８、Ｒ８’、およびＲＡは、上記のように定義される。式ＩＩｌｂのいくつかの実施形態において、ｍは０である。式ＩＩＩｂのいくつかの実施形態において、Ｒ８およびＲ８’は、両方ともメチルである。式ＩＩＩｂのいくつかの実施形態において、ＲＡは、メチルである。式ＩＩＩｂのいくつかの実施形態において、ＲＡは、フェニルである。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩＩｃの化学構造を有し、
Figure 2022517466000064
式中、Ｒ１、ｎ、Ｒ９、およびＲＡは、上記のように定義される。式ＩＩＩｃのいくつかの実施形態において、ｎは、０である。式ＩＩＩｃのいくつかの実施形態において、Ｒ９は、メチルである。式ＩＩＩｃのいくつかの実施形態において、Ｒ９は、フェニルである。式ＩＩＩｃのいくつかの実施形態において、ＲＡは、メチルである。式ＩＩＩｃのいくつかの実施形態において、ＲＡは、フェニルである。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩＩｄの化学構造を有し、
Figure 2022517466000065
式中、Ｒ１、ｍ、およびＲＡは、上記のように定義される。式ＩＩｌｄのいくつかの実施形態において、ｍは０である。式ＩＩＩｄのいくつかの実施形態において、ＲＡは、メチルである。式ＩＩＩｄのいくつかの実施形態において、ＲＡは、フェニルである。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩＩｅの化学構造を有し、
Figure 2022517466000066
式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２、Ｒ２’、およびＲＡは、上記のように定義される。式ＩＩＩｅのいくつかの実施形態において、ｍは０である。式ＩＩＩｅのいくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’は、両方とも、メチルである。式ＩＩＩｅのいくつかの実施形態において、ＲＡは、メチルである。式ＩＩＩｅのいくつかの実施形態において、ＲＡは、フェニルである。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩＩｆの化学構造を有し、
Figure 2022517466000067
式中、Ｒ１、ｍ、およびＲＡは、上記のように定義される。式ＩＩＩｆのいくつかの実施形態において、ｍは０である。式ＩＩＩｆのいくつかの実施形態において、ＲＡは、メチルである。式ＩＩＩｆのいくつかの実施形態において、ＲＡは、フェニルである。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩＩｇの化学構造を有し、
Figure 2022517466000068
式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ１１、およびＲＡは、上記のように定義される。式ＩＩＩｇのいくつかの実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ２である。式ＩＩＩｇのいくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｏである。式ＩＩＩｇのいくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｓである。式ＩＩＩｇのいくつかの実施形態において、Ｘ１は、ＮＨである。式ＩＩＩｇのいくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’は、両方とも水素である。式ＩＩＩｇのいくつかの実施形態において、Ｒ１１は、水素である。式ＩＩＩｇのいくつかの実施形態において、ＲＡは、メチルである。式ＩＩＩｇのいくつかの実施形態において、ＲＡは、フェニルである。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩＩｈの化学構造を有し、
Figure 2022517466000069
式中、Ｒ７、Ｒ１２、およびＲＡは、上記のように定義される。式ＩＩＩｈのいくつかの実施形態において、Ｒ７は、メチルである。式ＩＩＩｈのいくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素である。式ＩＩＩｈのいくつかの実施形態において、ＲＡは、メチルである。式ＩＩＩｈのいくつかの実施形態において、ＲＡは、フェニルである。式ＩＩＩｈのいくつかの実施形態において、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ１２は、水素である。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩＩｉの化学構造を有し、
Figure 2022517466000070
式中、Ｒ３、Ｒ１３、Ｒ１３’、およびＲＡは、上記のように定義される。式ＩＩＩｉのいくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルである。式ＩＩＩｉのいくつかの実施形態において、Ｒ３は、－（Ｃ＝Ｎ－ＯＣＨ３）－ＣＨ３である。式ＩＩＩｉのいくつかの実施形態において、Ｒ１３およびＲ１３’は、両方ともメチルである。式ＩＩＩｉのいくつかの実施形態において、ＲＡは、メチルである。式ＩＩＩｉのいくつかの実施形態において、ＲＡは、フェニルである。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩＩｊの化学構造を有し、
Figure 2022517466000071
式中、Ｒ１、ｍ、およびＲＡは、上記のように定義される。式ＩＩＩｊのいくつかの実施形態において、ｍは０である。式ＩＩＩｊのいくつかの実施形態において、ＲＡは、メチルである。式ＩＩＩｊのいくつかの実施形態において、ＲＡは、フェニルである。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩＩｋの化学構造を有し、
Figure 2022517466000072
式中、Ｒ１、ｍ、およびＲＡは、上記のように定義される。式ＩＩＩｋのいくつかの実施形態において、ｍは０である。式ＩＩＩｋのいくつかの実施形態において、ＲＡは、メチルである。式ＩＩＩｋのいくつかの実施形態において、ＲＡは、フェニルである。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩＩｌの化学構造を有し、
Figure 2022517466000073
式中、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１４、およびＲＡは、上記のように定義される。式ＩＩＩｌのいくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルである。式ＩＩＩｌのいくつかの実施形態において、Ｒ３は、－（Ｃ＝Ｎ－ＯＣＨ３）－ＣＨ３である。式ＩＩＩｌのいくつかの実施形態において、Ｒ７は、メチルである。式ＩＩＩｌのいくつかの実施形態において、Ｒ１４は、メチルである。式ＩＩＩｌのいくつかの実施形態において、ＲＡは、メチルである。式ＩＩＩｌのいくつかの実施形態において、ＲＡは、フェニルである。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩＩｍの化学構造を有し、
Figure 2022517466000074
式中、Ｒ２、Ｒ２’、ＲＡ、およびＸ１は、上記のように定義される。式ＩＩＩｍのいくつかの実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ２である。式ＩＩＩｍのいくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｏである。式ＩＩＩｍのいくつかの実施形態において、Ｘ１は、ＮＨである。式ＩＩＩｍのいくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｓである。式ＩＩＩｍのいくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’は、両方ともメチルである。式ＩＩＩｍのいくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’は、両方とも水素である。式ＩＩＩｍのいくつかの実施形態において、ＲＡは、メチルである。式ＩＩＩｍのいくつかの実施形態において、ＲＡは、フェニルである。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩＩｎの化学構造を有し、
Figure 2022517466000075
式中、Ｒ１、ＲＳ、ＲＡ、およびｎは、上記のように定義される。
式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、
Figure 2022517466000076
は、
Figure 2022517466000077
から選択される。
式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、
Figure 2022517466000078
は、
Figure 2022517466000079
から選択される。
式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、フルオロである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、クロロである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、ブロモである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、ヨードである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、メチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、ハロアルキルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、トリクロロメチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、アルコキシである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、メトキシである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、ハロアルコキシである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメトキシである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、アリールである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、フェニルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、ナフチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリールである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、チオールである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、チオアルキルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、チオメチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、－ＳＯ３Ｈである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、－（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、－（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、ホルミルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、アセチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、アセトキシである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、シアノである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの代わりの一実施形態において、Ｒ１は、アジドである。
式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１Ａは、ハロゲンである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１Ａは、フルオロである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１Ａは、クロロである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１Ａは、ブロモである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１Ａは、ヨードである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１Ａは、ヒドロキシルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１Ａは、アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１Ａは、メチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１Ａは、ハロアルキルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１Ａは、トリフルオロメチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１Ａは、トリクロロメチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１Ａは、アルコキシである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１Ａは、メトキシである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１Ａは、ハロアルコキシである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１Ａは、トリフルオロメトキシである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１Ａは、アリールである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１Ａは、フェニルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１Ａは、ナフチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１Ａは、ヘテロアリールである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１Ａは、チオールである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１Ａは、チオアルキルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１Ａは、チオメチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１Ａは、－ＳＯ３Ｈである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１Ａは、－（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１Ａは、－（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１Ａは、アセチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１Ａは、アセトキシである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１Ａは、シアノである。
式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、ＲＳは、水素である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、ＲＳは、メチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、ＲＳは、トリフルオロメチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、ＲＳは、メトキシである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、ＲＳは、エトキシである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、ＲＳは、－ＮＨ２である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、ＲＳは、－ＮＨＣＨ３である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、ＲＳは、－Ｎ（ＣＨ３）２である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、ＲＳは、フェニルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、ＲＳは、ヘテロアリールである。
式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、ｍは、０である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、ｍは、１である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、ｍは、２である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、ｍは、３である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、ｍは、４である。
式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、ｎは、０である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、ｎは、１である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、ｎは、２である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、ｎは、３である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、ｎは、４である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、ｎは、５である。
式Ｉの一実施形態において、ｏは１である。式Ｉの一実施形態において、ｏは２である。式Ｉの一実施形態において、ｏは３である。式Ｉの一実施形態において、ｏは４である。
式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２は、水素である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２は、アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２は、メチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２は、ハロアルキルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２は、トリフルオロメチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２は、トリクロロメチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２は、アリールである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２は、フェニルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２は、ナフチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリールである。
式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２’は、水素である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２’は、アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２’は、メチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２’は、ハロアルキルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２’は、トリフルオロメチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２’は、トリクロロメチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２’は、アリールである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２’は、フェニルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２’は、ナフチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２’は、ヘテロアリールである。
式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｘ１は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ５’）－である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ２である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｘ１は、－Ｎ（Ｒ５’’）－である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｘ１は、ＮＨである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｘ１は、Ｎ（ＣＨ３）である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｘ１は、Ｏである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｘ１は、Ｓである。
式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、ハロゲンである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、フルオロである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、クロロである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、ブロモである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、ヨードである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、メチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、ハロアルキルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、トリフルオロメチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、トリクロロメチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、アリールである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、フェニルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、ナフチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、ヘテロアリールである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、－（Ｃ＝Ｎ－ＯＣＨ３）－ＣＨ３である。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、メチルである。式Ｉの一実施形態において、Ｒ４’は、メチルである。
式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５は、水素である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５は、フルオロである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５は、クロロである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５は、ブロモである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５は、ヨードである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５は、ヒドロキシルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５は、アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５は、メチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５は、ハロアルキルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５は、トリフルオロメチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５は、トリクロロメチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５は、アリールである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５は、フェニルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５は、ナフチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５は、ヘテロアリールである。
式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５’は、水素である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５’は、ハロゲンである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５’は、フルオロである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５’は、クロロである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５’は、ブロモである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５’は、ヨードである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５’は、ヒドロキシルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５’は、アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５’は、メチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５’は、ハロアルキルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５’は、トリフルオロメチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５’は、トリクロロメチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５’は、アリールである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５’は、フェニルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５’は、ナフチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５’は、ヘテロアリールである。
式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５’’は、水素である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５’’は、アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５’’は、メチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５’’は、アリールである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５’’は、フェニルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５’’は、ナフチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ５’’は、ヘテロアリールである。
式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ６は、水素である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ６は、アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ６は、メチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ６は、ハロアルキルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ６は、トリフルオロメチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ６は、トリクロロメチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ６は、アリールである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ６は、フェニルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ６は、ナフチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ６は、ヘテロアリールである。
式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ６’は、水素である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ６’は、アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ６’は、メチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ６’は、ハロアルキルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ６’は、トリフルオロメチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ６’は、トリクロロメチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ６’は、アリールである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ６’は、フェニルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ６’は、ナフチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ６’は、ヘテロアリールである。
式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ７は、水素である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ７は、アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ７は、メチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ７は、ハロアルキルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ７は、トリフルオロメチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ７は、トリクロロメチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ７は、アリールである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ７は、フェニルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ７は、ナフチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ７は、ヘテロアリールである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの代わりの一実施形態において、Ｒ７は、アジドである。
式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ８は、アルキルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ８は、メチルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ８は、アリールである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ８は、フェニルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ８は、ナフチルである。
式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ８’は、アルキルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ８’は、メチルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ８’は、アリールである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ８’は、フェニルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ８’は、ナフチルである。
式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ９は、アルキルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ９は、メチルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ９は、アリールである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ９は、フェニルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ９は、ナフチルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ９は、ヘテロアリールである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１０は、アルキルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１０は、メチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１０は、アリールである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１０は、フェニルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１０は、ナフチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１０は、ヘテロアリールである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１０’は、アルキルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１０’は、メチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１０’は、アリールである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１０’は、フェニルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１０’は、ナフチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１０’は、ヘテロアリールである。
式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１１は、水素である。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１１は、ハロゲンである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１１は、フルオロである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１１は、クロロである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１１は、ブロモである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１１は、ヨードである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１１は、アルキルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１１は、メチルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１１は、ハロアルキルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１１は、トリフルオロメチルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１１は、トリクロロメチルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１１は、アリールである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１１は、フェニルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１１は、ナフチルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１１は、ヘテロアリールである。
式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１２は、水素である。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１２は、ハロゲンである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１２は、フルオロである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１２は、クロロである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１２は、ブロモである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１２は、ヨードである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１２は、アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１２は、メチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１２は、ハロアルキルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１２は、トリフルオロメチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１２は、トリクロロメチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１２は、アリールである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１２は、フェニルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１２は、ナフチルである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１２は、ヘテロアリールである。
式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１３は、水素である。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１３は、アルキルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１３は、メチルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１３は、メチルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１３は、ハロアルキルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１３は、トリフルオロメチルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１３は、トリクロロメチルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１３は、アリールである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１３は、ナフチルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１３は、ヘテロアリールである。
式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１３’は、水素である。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１３’は、アルキルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１３’は、メチルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１３’は、メチルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１３’は、ハロアルキルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１３’は、トリフルオロメチルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１３’は、トリクロロメチルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１３’は、アリールである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１３’は、ナフチルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１３’は、ヘテロアリールである。
式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１４は、水素である。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１４は、アルキルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１４は、メチルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１４は、アリールである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１４は、フェニルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１４は、ナフチルである。式ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１４は、ヘテロアリールである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１５は、水素である。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１５は、ハロゲンである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１５は、フルオロである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１５は、クロロである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１５は、ブロモである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１５は、ヨードである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１５は、アルキルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１５は、メチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１５は、ハロアルキルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１５は、トリフルオロメチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１５は、トリクロロメチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１５は、アリールである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１５は、フェニルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１５は、ナフチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１５は、ヘテロアリールである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６は、アルキルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６は、メチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６は、ハロアルキルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６は、トリフルオロメチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６は、トリクロロメチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６は、アリールである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６は、フェニルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６は、ヘテロアリールである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６は、アルコキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６は、メトキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６は、エトキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６は、ハロアルキルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６は、トリクロロメトキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６は、アリールオキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６は、フェノキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６は、ヘテロアリールオキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６は、アミノである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６は、アルキルアミノである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６は、メチルアミノである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６は、ジアルキルアミノである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６は、ジメチルアミノである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６’は、アルキルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６’は、メチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６’は、ハロアルキルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６’は、トリフルオロメチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６’は、トリクロロメチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６’は、アリールである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６’は、フェニルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６’は、ヘテロアリールである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６’は、アルコキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６’は、メトキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６’は、エトキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６’は、ハロアルコキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６’は、トリクロロメトキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６’は、アリールオキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６’は、フェノキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６’は、ヘテロアリールオキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６’は、アミノである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６’は、アルキアミノである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６’は、メチルアミノである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６’は、ジアルキルアミノである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１６’は、ジメチルアミノである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１７は、ハロゲンである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１７は、フルオロである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１７は、クロロである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１７は、ブロモである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１７は、ヨードである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１７は、ハロアルキルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１７は、トリフルオロメチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１７は、トリクロロメチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１７は、ニトロである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒｍは、水素である。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｍは、ハロゲンである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｍは、フルオロである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｍは、クロロである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｍは、ブロモである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｍは、ヨードである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｍは、ヒドロキシルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｍは、アルキルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｍは、メチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｍは、ハロアルキルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｍは、トリフルオロメチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｍは、トリクロロメチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｍは、アルコキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｍは、メトキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｍは、ハロアルコキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｍは、トリフルオロメトキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｍは、アリールである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｍは、フェニルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｍは、ナフチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｍは、ヘテロアリールである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒｎは、水素である。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｎは、ハロゲンである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｎは、フルオロである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｎは、クロロである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｎは、ブロモである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｎは、ヨードである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｎは、ヒドロキシルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｎは、アルキルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｎは、メチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｎは、ハロアルキルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｎは、トリフルオロメチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｎは、トリクロロメチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｎは、アルコキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｎは、メトキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｎは、ハロアルコキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｎは、トリフルオロメトキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｎは、アリールである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｎは、フェニルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｎは、ナフチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｎは、ヘテロアリールである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒｏは、水素である。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｏは、ハロゲンである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｏは、フルオロである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｏは、クロロである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｏは、ブロモである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｏは、ヨードである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｏは、ヒドロキシルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｏは、アルキルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｏは、メチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｏは、ハロアルキルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｏは、トリフルオロメチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｏは、トリクロロメチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｏは、アルコキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｏは、メトキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｏは、ハロアルコキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｏは、トリフルオロメトキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｏは、アリールである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｏは、フェニルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｏは、ナフチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｏは、ヘテロアリールである。
式ＩＩの一実施形態において、Ｒｐは、水素である。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｐは、ハロゲンである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｐは、フルオロである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｐは、クロロである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｐは、ブロモである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｐは、ヨードである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｐは、ヒドロキシルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｐは、アルキルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｐは、メチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｐは、ハロアルキルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｐは、トリフルオロメチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｐは、トリクロロメチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｐは、アルコキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｐは、メトキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｐは、ハロアルコキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｐは、トリフルオロメトキシである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｐは、アリールである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｐは、フェニルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｐは、ナフチルである。式ＩＩの一実施形態において、Ｒｐは、ヘテロアリールである。
式Ｉの化合物の代表的な例には、
Figure 2022517466000080
が挙げられる。
式ＩＩの化合物の代表的な例には、
Figure 2022517466000081
が挙げられる。
式ＩＩの追加の代表的な例には、
Figure 2022517466000082
が挙げられる。
式ＩＩＩの化合物の代表的な例には、
Figure 2022517466000083
Figure 2022517466000084
Figure 2022517466000085
が挙げられる。
ＩＩＩ．式ＩＶ、式Ｖ、および式ＶＩの化合物
別の態様において、本発明はまた、本明細書に記載の方法における使用のための、式ＩＶ、式Ｖ、もしくは式ＶＩ、またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物を提供する。
別の態様において、対象、例えばヒトにおける医学的障害、例えば、炎症性障害または疼痛性障害の治療のための方法が提供され、対象に、有効量の式ＩＶの化合物
Figure 2022517466000086
、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、式中、Ａ１は、上記のように定義される。
式ＩＶのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＶａの化学構造を有し、
Figure 2022517466000087
式中、Ｒ７は、上記のように定義される。
本発明の一態様において、式ＩＶａの化合物が提供され、式中、Ｒ７は、ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
式ＩＶのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＶｂの化学構造を有し、
Figure 2022517466000088
式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ８’、およびｍは、上記のように定義される。
本発明の一態様において、式ＩＶｂの化合物が提供され、式中、ｍは、１、２、３、または４であり、Ｒ１、Ｒ８、およびＲ８’は、上記のように定義される。
式ＩＶのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＶｃの化学構造を有し、
Figure 2022517466000089
式中、Ｒ１、Ｒ９、およびｎは上記のように定義される。
本発明の一態様において、式ＩＶｃの化合物が提供され、式中、ｎは、１、２、３、または４であり、Ｒ１およびＲ９は、上記のように定義される。別の態様において、式ＩＶｃの化合物が提供され、式中、Ｒ９は、ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ１およびｎは、上記のように定義される。
式ＩＶのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＶｄの化学構造を有し、
Figure 2022517466000090
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、およびｍは、上記のように定義される。
本発明の一態様において、式ＩＶｄの化合物が提供され、式中、Ｒ２は、水素であり、Ｒ１、Ｒ２’、およびｍは、上記のように定義される。別の態様において、式ＩＶｄの化合物が提供され、式中、Ｒ１はＲ１Ａであり、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ２’、およびｍは、上記のように定義される。
式ＩＶのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＶｅの化学構造を有し、
Figure 2022517466000091
式中、Ｒ３、Ｒ１３、およびＲ１３’は、上記のように定義される。
本発明の一態様において、式ＩＶｅの化合物が提供され、式中、Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または
Figure 2022517466000092
であり、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ１３、およびＲ１３’は、上記のように定義される。
式ＩＶのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＶｆの化学構造を有し、
Figure 2022517466000093
式中、Ｒ１およびｍは、上記のように定義される。
本発明の一態様において、式ＩＶｆの化合物が提供され、式中、ｍは、１、２、３、または４であり、Ｒ１は、上記のように定義される。
式ＩＶのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＶｇの化学構造を有し、
Figure 2022517466000094
式中、Ｒ３、Ｒ１０、およびＲ１０’は、上記のように定義される。
本発明の一態様において、式ＩＶｇの化合物が提供され、式中、Ｒ３は、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または
Figure 2022517466000095
であり、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ１０、およびＲ１０’は、上記のように定義される。
式ＩＶのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＶｈの化学構造を有し、
Figure 2022517466000096
式中、Ｒ１およびｍは、上記のように定義される。
本発明の一態様において、式ＩＶｈの化合物が提供され、式中、ｍは、１、２、３、または４であり、Ｒ１は、ヒドロキシル、ハロアルキル、チオール、チオアルキル、－ＳＯ３Ｈ、－（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、および－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２である。
式ＩＶのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＶｉの化学構造を有し、
Figure 2022517466000097
式中、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、およびＲｐは、上記のように定義される。
式ＩＶのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＶｊの化学構造を有し、
Figure 2022517466000098
式中、Ｒ１５は、上記のように定義される。
式ＩＶのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＶｋの化学構造を有し、
Figure 2022517466000099
式中、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１６’は、上記のように定義される。
式ＩＶのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＶｌの化学構造を有し、
Figure 2022517466000100
式中、Ｒ２、Ｒ２’、およびＸ１は、上記のように定義される。
式ＩＶのいくつかの実施形態において、化合物は式ＩＶｍの化学構造を有し、
Figure 2022517466000101
式中、Ｒ１７およびｎは、上記のように定義される。
別の態様において、対象、例えばヒトにおける医学的障害、例えば、炎症性障害または疼痛性障害の治療のための方法が提供され、対象に、有効量の式Ｖの化合物
Figure 2022517466000102
、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
式中、Ｂ１は、上記のように定義される。
式Ｖのいくつかの実施形態において、化合物は式Ｖａの化学構造を有し、
Figure 2022517466000103
式中、Ｒ１およびｍは、上記のように定義される。
本発明の一態様において、式Ｖａの化合物が提供され、式中、ｍは、１、２、３、または４であり、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、チオール、チオアルキル、－ＳＯ３Ｈ、－（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、または－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２であるＲ１から選択される。
式Ｖのいくつかの実施形態において、化合物は式Ｖｂの化学構造を有し、
Figure 2022517466000104
式中、Ｒ１およびｍは、上記のように定義される。
本発明の一態様において、式Ｖｂの化合物が提供され、式中、ｍは、１、２、３、または４であり、Ｒ１は、上記のように定義される。
式Ｖのいくつかの実施形態において、化合物は式Ｖｃの化学構造を有し、
Figure 2022517466000105
式中、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、およびＲｐは、上記のように定義される。
式Ｖのいくつかの実施形態において、化合物は式Ｖｄの化学構造を有し、
Figure 2022517466000106
式中、Ｒ１５は、上記のように定義される。
本発明の一態様において、式Ｖｄの化合物が提供され、式中、Ｒ１５は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
式Ｖのいくつかの実施形態において、化合物は式Ｖｅの化学構造を有し、
Figure 2022517466000107
式中、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１６’は、上記のように定義される。
式Ｖのいくつかの実施形態において、化合物は式Ｖｆの化学構造を有し、
Figure 2022517466000108
式中、Ｒ１７およびｎは、上記のように定義される。
別の態様において、対象、例えばヒトにおける医学的障害、例えば、炎症性障害または疼痛性障害の治療のための方法が提供され、対象に、有効量の式ＶＩの化合物
Figure 2022517466000109
、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
式中、Ｃ１およびＲＢは、上記のように定義される。
式ＶＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＶＩａの化学構造を有し、
Figure 2022517466000110
式中、ＲＢ、Ｒ３、Ｒ１０、およびＲ１０’は、上記のように定義される。
本発明の一態様において、式ＶＩａの化合物が提供され、式中、Ｒ３は、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または
Figure 2022517466000111
であり、Ｒ１０、Ｒ１０’、およびＲＢは、上記のように定義される。
式ＶＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＶＩｂの化学構造を有し、
Figure 2022517466000112
式中、ＲＢ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、およびＲｐは、上記のように定義される。
式ＶＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＶＩｃの化学構造を有し、
Figure 2022517466000113
式中、ＲＢおよびＲ１５は、上記のように定義される。
式ＶＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＶＩｄの化学構造を有し、
Figure 2022517466000114
式中、ＲＢ、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１６’は、上記のように定義される。
式ＶＩのいくつかの実施形態において、化合物は式ＶＩｅの化学構造を有し、
Figure 2022517466000115
式中、ＲＢ、Ｒ１７、およびｎは、上記のように定義される。
式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、
Figure 2022517466000116
は、
Figure 2022517466000117
から選択される。
式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれかの１つの一実施形態において、
Figure 2022517466000118
は、
Figure 2022517466000119
から選択される。
式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、フルオロである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、クロロである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、ブロモである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、ヨードである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシルである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、アルキルである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、メチルである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、ハロアルキルである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメチルである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、トリクロロメチルである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、アルコキシである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、メトキシである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、ハロアルコキシである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメトキシである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、アリールである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、フェニルである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、ナフチルである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリールである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、チオールである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、チオアルキルである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、チオメチルである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、－ＳＯ３Ｈである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、－（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２である。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、－（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２である。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、ホルミルである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、アセチルである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、アセトキシである。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、シアノである。
式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、ＲＳは、水素である。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、ＲＳは、メチルである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、ＲＳは、トリフルオロメチルである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、ＲＳは、メトキシである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、ＲＳは、エトキシである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、ＲＳは、－ＮＨ２である。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、ＲＳは、－ＮＨＣＨ３である。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、ＲＳは、－Ｎ（ＣＨ３）２である。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、ＲＳは、フェニルである。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、ＲＳは、ヘテロアリールである。
式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、ｍは、０である。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、ｍは、１である。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、ｍは、２である。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、ｍは、３である。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、ｍは、４である。
式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、ｎは、０である。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、ｎは、１である。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、ｎは、２である。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、ｎは、３である。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、ｎは、４である。式ＩＶまたはＶのいずれか１つの一実施形態において、ｎは、５である。
式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２は、水素である。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２は、アルキルである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２は、メチルである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２は、ハロアルキルである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２は、トリフルオロメチルである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２は、トリクロロメチルである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２は、アリールである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２は、フェニルである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２は、ナフチルである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリールである。
式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２’は、水素である。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２’は、アルキルである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２’は、メチルである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２’は、ハロアルキルである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２’は、トリフルオロメチルである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２’は、トリクロロメチルである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２’は、アリールである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２’は、フェニルである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２’は、ナフチルである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ２’は、ヘテロアリールである。
式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｘ１は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ５’）－である。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ２である。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｘ１は、－Ｎ（Ｒ５’’）－である。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｘ１は、ＮＨである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｘ１は、Ｎ（ＣＨ３）である。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｘ１は、Ｏである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｘ１は、Ｓである。
式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、ハロゲンである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、フルオロである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、クロロである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、ブロモである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、ヨードである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、アルキルである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、メチルである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、ハロアルキルである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、トリフルオロメチルである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、トリクロロメチルである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、アリールである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、フェニルである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、ナフチルである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、ヘテロアリールである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ３は、－（Ｃ＝Ｎ－ＯＣＨ３）－ＣＨ３である。
式ＩＶの一実施形態において、Ｒ７は、水素である。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ７は、アルキルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ７は、メチルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ７は、ハロアルキルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ７は、トリフルオロメチルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ７は、トリクロロメチルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ７は、アリールである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ７は、フェニルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ７は、ナフチルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ７は、ヘテロアリールである。
式ＩＶの一実施形態において、Ｒ８は、アルキルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ８は、メチルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ８は、アリールである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ８は、フェニルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ８は、ナフチルである。
式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１０は、アルキルである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１０は、メチルである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１０は、アリールである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１０は、フェニルである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１０は、ナフチルである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１０は、ヘテロアリールである。
式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１０’は、アルキルである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１０’は、メチルである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１０’は、アリールである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１０’は、フェニルである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１０’は、ナフチルである。式ＩＶまたはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１０’は、ヘテロアリールである。
式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１１は、水素である。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１１は、ハロゲンである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１１は、フルオロである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１１は、クロロである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１１は、ブロモである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１１は、ヨードである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１１は、アルキルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１１は、メチルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１１は、ハロアルキルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１１は、トリフルオロメチルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１１は、トリクロロメチルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１１は、アリールである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１１は、フェニルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１１は、ナフチルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１１は、ヘテロアリールである。
式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１３は、水素である。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１３は、アルキルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１３は、メチルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１３は、メチルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１３は、ハロアルキルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１３は、トリフルオロメチルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１３は、トリクロロメチルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１３は、アリールである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１３は、ナフチルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１３は、ヘテロアリールである。
式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１３’は、水素である。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１３’は、アルキルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１３’は、メチルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１３’は、メチルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１３’は、ハロアルキルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１３’は、トリフルオロメチルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１３’は、トリクロロメチルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１３’は、アリールである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１３’は、ナフチルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１３’は、ヘテロアリールである。
式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１４は、水素である。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１４は、アルキルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１４は、メチルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１４は、アリールである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１４は、フェニルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１４は、ナフチルである。式ＩＶの一実施形態において、Ｒ１４は、ヘテロアリールである。
式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１５は、水素である。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１５は、ハロゲンである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１５は、フルオロである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１５は、クロロである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１５は、ブロモである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１５は、ヨードである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１５は、アルキルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１５は、メチルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１５は、ハロアルキルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１５は、トリフルオロメチルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１５は、トリクロロメチルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１５は、アリールである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１５は、フェニルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１５は、ナフチルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１５は、ヘテロアリールである。
式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６は、アルキルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６は、メチルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６は、ハロアルキルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６は、トリフルオロメチルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６は、トリクロロメチルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６は、アリールである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６は、フェニルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６は、ヘテロアリールである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６は、アルコキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６は、メトキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６は、エトキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６は、ハロアルコキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６は、トリクロロメトキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６は、アリールオキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６は、フェノキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６は、ヘテロアリールオキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６は、アミノである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６は、アルキアミノである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６は、メチルアミノである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６は、ジアルキルアミノである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６は、ジメチルアミノである。
式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６’は、アルキルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６’は、メチルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６’は、ハロアルキルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６’は、トリフルオロメチルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６’は、トリクロロメチルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６’は、アリールである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６’は、フェニルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６’は、ヘテロアリールである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６’は、アルコキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６’は、メトキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６’は、エトキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６’は、ハロアルコキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６’は、トリクロロメトキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６’は、アリールオキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６’は、フェノキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６’は、ヘテロアリールオキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６’は、アミノである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６’は、アルキアミノである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６’は、メチルアミノである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６’は、ジアルキルアミノである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１６’は、ジメチルアミノである。
式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１７は、ハロゲンである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１７は、フルオロである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１７は、クロロである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１７は、ブロモである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１７は、ヨードである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１７は、ハロアルキルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１７は、トリフルオロメチルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１７は、トリクロロメチルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１７は、ニトロである。
式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｍは、水素である。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｍは、ハロゲンである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｍは、フルオロである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｍは、クロロである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｍは、ブロモである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｍは、ヨードである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｍは、ヒドロキシルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｍは、アルキルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｍは、メチルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｍは、ハロアルキルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｍは、トリフルオロメチルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｍは、トリクロロメチルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｍは、アルコキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｍは、メトキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｍは、ハロアルコキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｍは、トリフルオロメトキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｍは、アリールである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｍは、フェニルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｍは、ナフチルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｍは、ヘテロアリールである。
式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｎは、水素である。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｎは、ハロゲンである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｎは、フルオロである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｎは、クロロである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｎは、ブロモである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｎは、ヨードである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｎは、ヒドロキシルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｎは、アルキルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｎは、メチルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｎは、ハロアルキルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｎは、トリフルオロメチルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｎは、トリクロロメチルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｎは、アルコキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｎは、メトキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｎは、ハロアルコキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｎは、トリフルオロメトキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｎは、アリールである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｎは、フェニルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｎは、ナフチルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｎは、ヘテロアリールである。
式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｏは、水素である。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｏは、ハロゲンである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｏは、フルオロである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｏは、クロロである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｏは、ブロモである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｏは、ヨードである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｏは、ヒドロキシルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｏは、アルキルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｏは、メチルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｏは、ハロアルキルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｏは、トリフルオロメチルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｏは、トリクロロメチルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｏは、アルコキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｏは、メトキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｏは、ハロアルコキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｏは、トリフルオロメトキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｏは、アリールである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｏは、フェニルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｏは、ナフチルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｏは、ヘテロアリールである。
式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｐは、水素である。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｐは、ハロゲンである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｐは、フルオロである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｐは、クロロである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｐは、ブロモである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｐは、ヨードである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｐは、ヒドロキシルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｐは、アルキルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｐは、メチルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｐは、ハロアルキルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｐは、トリフルオロメチルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｐは、トリクロロメチルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｐは、アルコキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｐは、メトキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｐは、ハロアルコキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｐは、トリフルオロメトキシである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｐは、アリールである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｐは、フェニルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｐは、ナフチルである。式ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのいずれか１つの一実施形態において、Ｒｐは、ヘテロアリールである。
式ＩＶの化合物の代表的な例には、
Figure 2022517466000120
が挙げられる。
式Ｖの化合物の代表的な例には、
Figure 2022517466000121
が挙げられる。
式ＶＩの化合物の代表的な例には、
Figure 2022517466000122
が挙げられる。
ＩＶ．医薬組成物
本明細書に記載のＣＯ放出化合物は、それを必要とするホストに素の化学物質として投与することができるが、より一般には、本明細書に記載の活性化合物またはその薬学的に許容される塩のかかる治療を必要とする対象、典型的にはヒトに対して有効な量を含む医薬組成物として投与される。そのため、一実施形態において、本開示は、有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の使用のいずれかのための少なくとも１つの薬学的に許容される担体とともに含む、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、化合物または塩を唯一の活性剤として、または代わりの実施形態において、化合物および少なくとも１つの追加の活性剤を含み得る。
典型的な医薬組成物では、薬学的に許容される担体は、無水または実質的に無水（例えば、水もしくはアルコールまたはそれらの組み合わせの重量で約５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．２５％未満）である。本明細書で企図される医薬組成物は、任意選択的に担体を含むことができる。担体は、治療される患者への投与にそれらを好適にするため、十分に高い純度および十分に低い毒性のものでなければならない。担体は、不活性であり得るが、本明細書に記載の化合物と有害的に反応し得る量の水または他の賦形剤を含むことはできない。すべての化合物は、湿気またはそれが反応し得る他の化合物への曝露を妨げる様式で保存および投与される。化合物と組み合わせて使用される担体の量は、化合物の単位用量による投与のために、実際的な量の物質を提供するのに十分なものである。担体の非限定的な例には、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、グリコール、ポリエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、およびそれらの組み合わせが挙げられる。担体の追加の非限定的な例は、プロピレングリコールである。
一実施形態において、薬学的に許容される担体は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）およびポリエチレングリコールの混合物、またはＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）およびポリエチレングリコールの混合物である。一実施形態において、薬学的に許容される担体は、ジメチルアセトアミドと、グリコール、Ｔｗｅｅｎ８０、およびＰｏｌｏｘａｍｅｒから選択される水混和性溶媒と、の混合物である。一実施形態において、薬学的に許容される担体は、Ｎ－メチルピロリドンと、グリコール、Ｔｗｅｅｎ８０、およびＰｏｌｏｘａｍｅｒから選択される水混和性溶媒と、の混合物である。一実施形態において、水混和性溶媒に対する溶媒の比は、約１：１０以下、約１：８以下、約１：５以下、約１：３以下、約１：２以下、約１：１以下、約２：１以下、約３：１以下、約５：１以下、約１：８以下、または約１：１０以下である。
有効量の本明細書に記載の活性化合物、あるいは単独、または活性化剤もしくは別の活性剤と組み合わせもしくは交互に、または前、同時、もしくは後である本明細書に記載の活性化合物は、（ａ）本明細書に記載の医学的障害の進行を阻害するか、（ｂ）本明細書に記載の医学的障害の退行を生じるか、（ｃ）本明細書に記載の医学的障害の治癒を生じるか、または本明細書に記載の医学的障害の発症を阻害もしくは防止するのに十分な量で使用することができる。したがって、有効量の本明細書に記載の活性化合物もしくはその塩または組成物は、患者に投与されるとき、臨床的な有益性を提供するのに十分な量の活性剤を提供する。
本明細書に記載の化合物または医薬組成物を、それを必要とする対象、典型的にはヒトに送達される正確な量は、所望の臨床的有益性を達成するように、医療提供者によって決定される。
特定の実施形態において、医薬組成物は、単位剤形で、約０．１～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約６００ｍｇの活性化合物、および任意選択的に約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約６００ｍｇの追加の活性剤を含む剤形である。例として、少なくとも約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、１０、１５、２０、２５、１０ ５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１２５０、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、もしくは１８００ｍｇの活性化合物、またはその塩もしくはプロドラッグを有する剤形である。一実施形態において、剤形は、少なくとも約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、または１６００ｍｇの活性化合物、またはその塩を有する。剤形における活性化合物の量は、塩と無関係に計算される。剤形は、例えば、１日に１回（ｑ．ｄ．）、１日に２回（ｂ．ｉ．ｄ）、１日に３回（ｔ．ｉ．ｄ）、１日に４回（ｑ．ｉ．ｄ）、２日に１回（Ｑ２ｄ）、３日に１回（Ｑ３ｄ）、必要に応じて、または本明細書に記載の障害の治療を提供する任意の投与計画で投与することができる。
医薬組成物は、例えば、所望の結果を達成する、活性化合物と追加の活性剤とのモル比を含み得る。例えば、医薬組成物は、本明細書に記載の活性化合物、もしくはその塩と組み合わせた追加の活性剤の約０．５：１、約１：１、約２：１、約３：１、または約１．５：１～約４：１のモル比（追加の活性剤：活性化合物）を含み得る。
一実施形態において、医薬組成物は、少なくとも約２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２２５、もしくは３００ｍｇ、またはそれら以下の投与量で、１日に１回、２回、または３回投与される。非限定的な一実施形態において、剤形は、少なくとも１５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、４５０ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、９００ｍｇ／日、１，２００ｍｇ／日、もしくは１，８００ｍｇ／日、またはそれら以下の投与量で投与される。代わりの非限定的な実施形態において、剤形は、少なくとも２，０００ｍｇ／日、３，０００ｍｇ／日、４，０００ｍｇ／日、５，０００ｍｇ／日、６，０００ｍｇ／日、７，０００ｍｇ／日、８，０００ｍｇ／日、９，０００ｍｇ／日、１０，０００ｍｇ／日、１１，０００ｍｇ／日、１２，０００ｍｇ／日、１３，０００ｍｇ／日、１４，０００ｍｇ／日、もしくは１５，０００ｍｇ／日、またはそれら以下の投与量で投与される。
代わりの非限定的な実施形態において、剤形は、少なくとも２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１１０ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ、１３０ｍｇ／ｋｇ、１４０ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１６０ｍｇ／ｋｇ、１７０ｍｇ／ｋｇ、１８０ｍｇ／ｋｇ、１９０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２１０ｍｇ／ｋｇ、２２０ｍｇ／ｋｇ、２３０ｍｇ／ｋｇ、２４０ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、２６０ｍｇ／ｋｇ、２７０ｍｇ／ｋｇ、２８０ｍｇ／ｋｇ、２９０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、もしくは３１５ｍｇ／ｋｇ、またはそれら以下の重量に基づく剤形で投与される。
本明細書に開示されるか、または本明細書に記載のように使用される化合物は、経口、局所、非経口、吸入もしくはスプレー、舌下、眼球インプラントを含むインプラントを介して、経皮、頬側投与を介して、直腸、眼液として、眼注射を含む注射、静脈内、大動脈内、頭蓋内、真皮下、腹腔内、皮下、経鼻、舌下、髄腔内、もしくは直腸、または他の手段によって、従来の薬学的に許容される担体を含む投与単位製剤で投与され得る。眼への送達のために、化合物は、必要に応じて、例えば、硝子体内、間質内、前房内、テノン嚢下、網膜下、眼球後、眼球周囲、脈絡膜上、脈略膜下、脈絡膜、結膜、結膜下、強膜上、眼周囲、経強膜、眼球後部、後部強膜近傍、角膜周囲、もしくは涙管注射、または粘液、粘液質、または粘膜バリアを介して、即時もしくは制御放出方式で、または眼球デバイス、注射を介した、溶液、懸濁液、もしくは他の製剤として、あるいは局所投与される製剤、例えば点眼薬として提供される溶液または懸濁液として、投与することができる。
医薬組成物は、任意の薬学的に有用な形態、例えば、エアロゾル、クリーム、ゲル、ゲルキャップ、ピル、マイクロ粒子、ナノ粒子、注射もしくは注入溶液、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチ、皮下パッチ、乾燥粉末剤、吸入製剤、医療デバイスで、坐剤、バッカル、もしくは舌下製剤、非経口製剤、または点眼用溶液もしくは懸濁液として製剤化され得る。錠剤およびカプセルなどのいくつかの剤形は、適切な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成する有効量を含む、好適なサイズの単位用量に細分される。
本明細書で企図される投与に好適である医薬組成物、およびかかる組成物を製造する方法は、当技術分野で知られている。既知の技術の例には、例えば、米国特許第４，９８３，５９３号、同第５，０１３，５５７号、同第５，４５６，９２３号、同第５，５７６，０２５号、同第５，７２３，２６９号、同第５，８５８，４１１号、同第６，２５４，８８９号、同第６，３０３，１４８号、同第６，３９５，３０２号、同第６，４９７，９０３号、同第７，０６０，２９６号、同第７，０７８，０５７号、同第７，４０４，８２８号、同第８，２０２，９１２号、同第８，２５７，７４１号、同第８，２６３，１２８号、同第８，３３７，８９９号、同第８，４３１，１５９号、同第９，０２８，８７０号、同第９，０６０，９３８号、同第９，２１１，２６１号、同第９，２６５，７３１号、同第９，３５８，４７８号、および同第９，３８７，２５２号が挙げられ、参照により本明細書に組み込まれる。
皮膚への局所適用に好適である医薬組成物は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、またはオイルの形態をとる。使用され得る担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮増強剤、およびそれらの２つ以上の組み合わせが含まれる。
経皮投与に好適である医薬組成物は、レシピエントの表皮と長期間密接に接触し続けるように適応された別個のパッチとして提供され得る。一実施形態において、マイクロニードルパッチまたはデバイスが、生物学的組織、特に皮膚を横切るか、またはその中への薬剤の送達のために提供される。マイクロニードルパッチまたはデバイスは、組織への損傷、痛み、もしくは刺激を最小限に抑えるか、または伴うことなく、臨床的に適切な速度で、皮膚もしくは他の組織バリアを横切るか、またはその中への薬剤送達を可能にする。
肺への投与に好適である医薬組成物は、広範囲の受動的呼気駆動および能動的動力駆動の単回／複数回用量乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）によって送達することができる。呼吸送達に最も一般的に使用されるデバイスには、ネブライザー、定量吸入器、および乾燥粉末吸入器が挙げられる。ジェットネブライザー、超音波ネブライザー、および振動メッシュネブライザーを含む、いくつかのタイプのネブライザーが利用可能である。好適な肺送達デバイスの選択は、薬剤およびその製剤の性質、作用部位、ならびに肺の病態生理学などのパラメーターに依存する。
吸入薬剤送達デバイスおよび方法の追加の非限定的な例には、例えば、ＵＳ７，３８３，８３７で表題「Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｄｅｖｉｃｅ」（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＷＯ／２００６／０３３５８４で表題「Ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｅｒ」（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＳＡ）、ＷＯ／２００５／０４４１８６で表題「Ｉｎｈａｌａｂｌｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｅｍｐｌｏｙｉｎｇ ｄｅｓｉｃｃａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ ｔｈｅ ｓａｍｅ」（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ ａｎｄ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＵＳ９，０９５，６７０で表題「Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ」、ＵＳ８，２０５，６１１で表題「Ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｅｒ」（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ ＡＢ）、ＷＯ／２０１３／０３８１７０で表題「Ｉｎｈａｌｅｒ」（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ ＡＢ ａｎｄ Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｔｄ．）、ＵＳ２０１４／０３５２６９０で表題「Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ ｗｉｔｈ Ｆｅｅｄｂａｃｋ Ｓｙｓｔｅｍ」、“ＵＳ８，９１０，６２５およびＵＳ２０１５／０１６５１３７で表題「Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｔｈｅｒａｐｙ」（Ｖｅｃｔｕｒａ ＧｍｂＨ）、ＵＳ６，９４８，４９６で表題「Ｉｎｈａｌｅｒｓ」、ＵＳ／２００５／０１５２８４９で表題「Ｐｏｗｄｅｒｓ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ａｎｔｉ－ａｄｈｅｒｅｎｔ ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｅｒｓ」、ＵＳ６，５８２，６７８、ＵＳ８，１３７，６５７、ＵＳ２００３／０２０２９４４、およびＵＳ／２０１０／０３３０１８８で表題「Ｃａｒｒｉｅｒ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｅｒｓ」、ＵＳ６，２２１，３３８で表題「Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｅｒｓ」、ＵＳ６，９８９，１５５で表題「Ｐｏｗｄｅｒｓ」、ＵＳ２００７／００４３０３０で表題「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｅｊａｃｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ」、ＵＳ７，８４５，３４９で表題「Ｉｎｈａｌｅｒ」、ＵＳ２０１２／０１１４７０９およびＵＳ８，１０１，１６０で表題「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｉｎｈａｌｅｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ」、ＵＳ２０１３／０２８７８５４で表題「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ」、ＵＳ２０１４／００３７７３７およびＵＳ８，５８０，３０６で表題「Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ ａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ」、ＵＳ２０１５／０１７４３４３で表題「Ｍｉｘｉｎｇ Ｃｈａｎｎｅｌ ｆｏｒ ａｎ Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ」、ＵＳ７，７４４，８５５およびＵＳ２０１０／０２８５１４２で表題「Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｍａｋｉｎｇ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ａ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ」、ＵＳ７，５４１，０２２、ＵＳ２００９／０２６９４１２、およびＵＳ２０１５／００５０３５０で表題「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｅｒｓ」（Ｖｅｃｔｕｒａ Ｌｉｍｉｔｅｄ）が含まれる。
直腸投与に好適である医薬組成物は、一般的に単位用量坐薬として提供される。これらは、活性化合物を、１つ以上の従来の固体担体、例えば、ココアバターと混合し、次いで得られる混合物を成形することによって調製され得る。
固体分散医薬製剤
本発明の別の態様において、有効量の式Ｉ～式ＶＩもしくは式Ｘ～式ＸＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、固体分散製剤が提供される。
本発明の一態様において、有効量の式ＶＩＩまたは式ＶＩＩＩを、式ＩＸ、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて含む、固体分散製剤が提供される。この固体分散製剤はまた、２つの別々の固体分散製剤として、ホストが調和した生物学的様式で作用する両方の活性剤の利益を受ける様式で、提供され得る。
この固体分散製剤は、サッカリンおよび／またはアセスルファムなどの薬剤副生成物を保持しながら、本発明のＣＯ放出化合物からのＣＯの放出を可能にする。これは、不必要な薬剤副生成物への全身曝露を低下させる有益な医薬組成物を提供する。
一実施形態において、固体分散製剤担体は、活性炭を含む。一実施形態において、固体分散製剤担体は、ポリマー物質を含む。一実施形態において、固体分散製剤担体は、ポリマー物質でコーティングされた活性炭を含む。一実施形態において、固体分散製剤担体は、界面活性剤を含む。一実施形態において、固体分散製剤担体は、デンプン、タルク粉末、セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムから選択される追加の賦形剤を含む。
固体分散剤で使用されるポリマー物質の非限定的な例には、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドンポリ酢酸ビニル（ＰＶＰ－ＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ ＡＳ）、ポリ酢酸ビニル、ポリメタクリレート、ポリアクリレート、クロスポビドン（ＰＶＰ－ＣＬ）、シクロデキストリンなどのデンプン誘導体、およびそれらのコポリマーが挙げられる。一実施形態において、固体分散剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む。
一実施形態において、固体分散剤は、ポリビニルピロリドンポリ酢酸ビニル（ＰＶＰ－ＶＡ）を含む。一実施形態において、固体分散製剤は、活性炭およびポリマー物質を含む。
一実施形態において、活性炭は、顆粒活性炭である。一実施形態において、顆粒活性炭は、約３ｍｍ未満、約２．５ｍｍ未満、約２ｍｍ未満、約１．５ｍｍ未満、約１ｍｍ未満、約０．０８ｍｍ未満、約０．０５ｍｍ未満、約０．０３ｍｍ未満、または約０．０１ｍｍ未満の粒径を有する。
一実施形態において、活性炭は、医薬品グレード強力活性炭、例えば、Ｐｕｒｉｓｓ ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ医薬品グレード粉末である。強力活性炭は、約１５０μｍ未満、約１４０μｍ未満、約１３０μｍ未満、約１２０μｍ未満、約１１０μｍ未満、約１００μｍ未満、約９０μｍ未満、約８０μｍ未満、約７０μｍ未満、約６０μｍ未満、約５０μｍ未満、または約４０μｍ未満の粒径を有する。
固体分散製剤における結晶性担体には、糖およびポリオールが含まれ、デキストロース、ガラクトース、スクロース、マンニトール、マルトース、ソルビトール、キシリトール、イソマルト、ラクチロール、マルチロール、トリハロース、グルコサミン、およびそれらの組み合わせなどが挙げられる。一実施形態において、固体分散製剤は、糖およびＰＥＧなどのポリマー物質を含む。
一実施形態において、固体分散製剤はまた、界面活性剤を含む。界面活性剤の一般的な非限定的な例には、イヌリン、イヌテックＳＰ１、コンプリトール８８８ＡＴＯ、ゲルシレ４４／１４、およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ４０７が挙げられる。一実施形態において、固体分散製剤は、ポリマー物質および界面活性剤を含む。一実施形態において、固体分散製剤は、ニコチンアミド、クエン酸、またはコハク酸などの有機酸を含む。
固体分散製剤の調製方法は、当技術分野で良く知られており、溶媒蒸発、溶融、共粉砕、共沈殿、ホットメルト押出、凍結乾燥／フリーズドライ、電気紡糸、およびスプレードライが含まれる（Ｍｅｎｇ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０１５ ４１：９，１４０１、Ｔｒａｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０１９，１１，１３２、およびＺｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０１８，１０，７４を参照）。
一実施形態において、本明細書に記載の活性化合物は、それを必要とする患者に、スプレードライ分散剤（ＳＤＤ）として投与される。
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および本明細書に記載される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含むスプレードライ分散剤（ＳＤＤ）を提供する。別の実施形態において、ＳＤＤは、本明細書の化合物および追加の治療剤を含む。さらなる実施形態において、ＳＤＤは、本明細書の化合物、追加の治療剤、および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の実施形態において、記載されるスプレードライ分散剤のいずれかは、コーティングされてコーティング錠剤を形成することができる。代わりの実施形態において、スプレードライ分散剤は、錠剤に製剤化されるが、コーティングされない。
一般的な実施形態において、有効量の本発明の化合物は、溶媒蒸発法を使用して、固体分散担体、例えば、活性炭またはポリマー物質上に吸着される。
一実施形態において、有効量の式Ｉ～式ＶＩもしくは式Ｘ～式ＸＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および活性炭を含む、固体分散製剤が提供される。
一実施形態において、有効量の式Ｉ～式ＶＩもしくは式Ｘ～式ＸＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびポリビニルピロリドンを含む、固体分散製剤が提供される。
一実施形態において、有効量の式Ｉ～式ＶＩもしくは式Ｘ～式ＸＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびポリビニルピロリドンポリ酢酸ビニルを含む、固体分散製剤が提供される。
一実施形態において、有効量の式Ｉ～式ＶＩもしくは式Ｘ～式ＸＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、活性炭、およびポリビニルピロリドンを含む、固体分散製剤が提供される。
一実施形態において、有効量の式Ｉ～式ＶＩもしくは式Ｘ～式ＸＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、活性炭、およびポリビニルピロリドンポリ酢酸ビニルを含む、固体分散製剤が提供される。
代わりの実施形態において、本発明はまた、局所送達のために、活性炭および有効量の式Ｉ～式ＶＩもしくは式Ｘ～式ＸＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、活性炭は活性炭クロスまたはファイバーである、固体分散製剤を含む。
一実施形態において、固体分散製剤は、約０．１％～約０．５％、約０．１％～約１．０％、約１．０％～約５．０％の本発明の化合物、約５．０％～約１０％の本発明の化合物、約１０％～約３０％、約３０％～約５０％、約４０％～約６０％、約５０％～約７０％、約６０％～約８０％、約７０％～約９０％、または約８０％～約９５％の本発明の化合物を含む。一実施形態において、固体分散剤は、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、９５％超、またはそれ超の本発明のＣＯ放出化合物を含む。
本発明の化合物は、固体分散製剤の担体に吸着され、投与時に、ＣＯが放出され、担体は、薬剤副生成物、例えば、サッカリンまたはアセスルファムを保持する。一実施形態において、固体分散製剤は、薬剤副生成物の約９９％まで、約９８％まで、約９５％まで、約９０％まで、約８５％まで、約７５％まで、約６５％まで、約６０％まで、約５０％まで、または約４０％までを保持する。一実施形態において、薬剤副生成物は、サッカリンであり、サッカリンの約９８％は投与後に固体分散製剤に保持される。
一実施形態において、固体分散製剤は、それを必要とする対象における投与後に、少なくとも約９９％、少なくとも約９５％、少なくとも約９０％、少なくとも約８５％、少なくとも約８０％、少なくとも約７５％、少なくとも約７０％、少なくとも約６５％、少なくとも約６０％、少なくとも約５５％、少なくとも約５０％、少なくとも約４０％、少なくとも約３０％、少なくとも約２０％、または少なくとも約１０％の一酸化炭素放出収率を示す。一実施形態において、固体分散製剤は、少なくとも約７５％の一酸化炭素放出収率を示す。
炎症性皮膚科障害の治療のための局所製剤
一実施形態において、本発明で使用されるＣＯ放出化合物は、炎症性皮膚科障害、例えば、尋常性ざ瘡の治療のための局所製剤に製剤化される。尋常性ざ瘡は、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ（プロピオニバクテリウム・アクネス）細菌の過剰増殖、およびＰ．ａｃｎｅｓ（Ｐ．アクネス）細菌に反応して誘発される炎症を部分的に原因とする皮膚疾患である。一般的な皮膚疾患であるざ瘡は、毛包が死んだ皮膚細胞および皮膚からの油によって詰まるときに生じる。ざ瘡は、アンドロゲンの影響を受けた皮脂生成の増加、面皰の形成につながる毛包におけるケラチンの過剰沈着によって生じる閉塞に起因して発症する。最も初期の病理学的変化は、毛包における皮膚細胞の蓄積による微小面皰の形成を含み、油性皮脂と混ざり合って毛包を遮断し、このプロセスはＰ．ａｃｎｅｓバイオフィルムの存在によってさらに悪化される。微小面皰が表在性である場合、栓内のメラニンは空気への曝露で酸化し、黒色面皰または開口面皰を形成する。微小面皰が、より深い包皮内である場合、白色面皰または閉鎖面皰を形成する。
Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ（２０１６年にＣｕｔｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ（キューティバクテリウム・アクネス）として再分類化）は、Ｃｕｔｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ属（キューティバクテリウム属）およびＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ科（プロピオニバクテリウム科）に属するざ瘡と関連するグラム陽性菌（桿菌）である。通常は増殖が遅く、耐気性嫌気性菌であり、それは、酸素の存在に耐性であり得るが、増殖に酸素を利用しないことを意味する。細菌は健康な皮膚の維持に関与するが、それはまた、尋常性ざ瘡などの多くの一般的な皮膚障害を引き起こし得る。細菌は、主に毛包および毛穴の奥深くに生息し、そこで、皮脂、細胞デブリ、および周囲の皮膚組織からの代謝副生成物をエネルギーおよび栄養素の供給源として使用する。皮脂の生成の増加または毛包の閉塞は、細菌を増殖させる可能性があり、この急速な増殖は、毛包炎および尋常性ざ瘡などの一般的な皮膚障害の症状をもたらし得る炎症を引き起こし得る。
それほど一般的ではないが、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（表皮ブドウ球菌）もざ瘡を生じ得る。それは、正常なヒト細菌叢および一般的な皮膚細菌叢または粘膜細菌叢の一部であるＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属（スタフィロコッカス属）およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科（ブドウ球菌科）に属するグラム陽性菌である。それは通性嫌気性菌であり、したがって酸素の有無にかかわらず増殖することができる。それは通常病原性ではないが、構成された免疫系を有する患者では、細菌が感染を生じ得る。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓは、プラスチックにバイオフィルムを形成する能力を有し、その感染は一般的にカテーテルまたは外科インプラントに関連する。
Ｐ．ａｃｎｅｓの存在は、トール様受容体（ＴＬＲ）、特にＴＬＲ２およびＴＬＲ４に結合する細菌の能力に起因して、そしてスクアレンを酸化することによって油性皮脂の脂肪成分を変化させることで、皮膚炎症を誘発する。それに続く炎症カスケードは、丘疹、膿疱、または結節などの炎症性ざ瘡病変の形成をもたらす。炎症反応が非常に重度である場合、毛包は真皮と皮下組織に深い結節として侵入し、局所的な組織の破壊および瘢痕化をもたらす。
伝統的に、ざ瘡は、非炎症性（開口／閉鎖面皰）または炎症（丘疹、膿疱、または結節）のいずれかとして分類される。増大する証拠は、炎症がざ瘡病変のライフサイクルの全期間にわたって存在することを示し、ざ瘡の病理学における炎症の重要な役割を確立している。ざ瘡病変発生の初期段階では、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、およびマクロファージ集団が上昇し、一方、炎症促進性サイトカインであるインターロイキン－１のレベルも上方調節される。炎症性事象の開始は、ざ瘡病変の臨床的検出の前でさえ報告されている。
本発明は、炎症性皮膚科障害、例えば、尋常性ざ瘡の治療のための局所組成物および方法を提供し、有効量の本明細書に記載の一酸化炭素（「ＣＯ」）放出化合物を含む。組成物および方法で使用されるＣＯ放出化合物は、尋常性ざ瘡の症状を緩和するのに役立ち、かつ／またはざ瘡を生じる細菌、例えば細菌Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓまたはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓの根底にある過剰増殖を治療する、抗炎症および／または抗微生物効果を有する。本発明は、この非常に一般的な皮膚病変の治療で現在利用可能であるものを補完し得るか、またはそれに置き換わり得る治療選択肢を提供する。さらに、本明細書に記載の組成物および方法は、炎症の低下にもかかわらず、Ｐ．ａｃｎｅｓまたはＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｓに対する免疫応答を実際に増加させ得る。
局所組成物および方法は、皮膚に存在する生理学的条件下で、または第２の組成物によって活性化されるときに、それらの一酸化炭素の自発的放出による抗炎症効果を提供する。
活性ＣＯ放出化合物は、通常、アルコール中のヒドロキシル基または潜在的にアミンなど、使用条件下でカルボニルに関与する水または他の薬剤に敏感である。したがって、好ましい実施形態において、ＣＯ放出化合物は、実質的に無水である、例えば、活性剤と反応して、ざ瘡の治療に必要な有効量を下回る活性剤の量に低下させる量の水（または反応性アルコールもしくはアミン）を含まない、局所組成物で提供される。無水の薬学的に許容される局所材料はよく知られており、シリコンベースオイル、脂肪族ベース組成物、油性材料、ゼリー、鉱油、ジメチコン、および他の実質的に無水の親油性担体が含まれる。
本明細書に記載の活性化合物は、それを必要とするヒトに、素の化学物質として投与することができるが、より一般的には、炎症性皮膚科障害、例えば、尋常性ざ瘡の治療を必要とするヒトのために、有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む局所製剤として投与される。
そのため、一実施形態において、本開示は、有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の使用のいずれかのための少なくとも１つの局所的に許容される担体とともに含む、局所製剤を提供する。局所製剤は、化合物もしくは塩を唯一の活性成分として、または代わりの実施形態において、化合物および少なくとも１つの追加の活性剤を含み得る。
添加剤または賦形剤は、構成化のために局所製剤において不活性成分として使用される。局所製剤添加剤の主な使用は、活性化合物の吸収の程度を制御することであり、粘度を維持し、安定性および官能特性を改善し、製剤のかさを増加させる。局所製剤の主な目的は、所望の効果を皮膚に、または皮膚内にとどめることである。かかる製剤は、それらが保護的で皮膚軟化性であり、皮膚または粘膜に適用されると、活性剤を送達して局所的活性を発揮するために好ましい。
本明細書で企図される局所製剤は、一般的に、局所的に許容される担体を含む。本明細書に記載の局所製剤で使用される担体は、不活性であり得るが、本明細書に記載の化合物と有害的に反応し得る量の水または他の賦形剤を含有することはできない。すべての化合物は、湿気またはそれが反応し得る他の化合物への曝露を妨げる様式で保存および投与される。化合物と組み合わされる担体の量は、局所製剤の皮膚または粘膜への投与のために、実際的な量の物質を提供するのに十分である。
いくつかの実施形態において、局所製剤は、油性ベース、吸収ベース、およびシリコンベースから選択される担体を含む。油性ベースは、完全に親油性材料からなる。それらは、無水で、水に不溶性であり、かつ水で容易に取り除けない。油性ベースは、安価で、非反応性で、非刺激性であり、優れた皮膚軟化剤であり、保護的および閉塞的な特性を有し、かつ水で洗浄できない。油性ベースの代表的な例には、炭化水素（ペトロラタム、パラフィンワックス、液体パラフィン、微結晶ワックス、プラスチベース、またはセレシなど）、植物油および動物性脂肪（ココナッツ油、ミツバチワックス、オリーブ油、ラノリン、ピーナッツ油、鯨ロウ、ゴマ油、またはアーモンド油など）、水素化および硫酸化油（水素化ヒマシ油、水素化綿実油、水素化ダイズ油、水素化コーン油、または水素化硫酸化ヒマシ油など）、アルコール／酸／エステル（セチルアルコール、ステアリン酸、ステアリルアルコール、オレイン酸、オレリルアルコール、パルミチン酸、ラウリルアルコール、ラウリン酸、ミリスチルアルコール、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、またはエチレングリコールなど）、およびシリコーン（ジメチルプロピルシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、およびジメチルポリシロキサンのステリルエステルなど）が挙げられる。
吸収ベースは、水中でそれら自体の重量の数倍を取り込むことが知られているが、ベースから薬剤を吸収することはできない。吸収ベースの利点は、それらの保護的、閉塞的、および皮膚軟化性の特性、液体を吸収するそれらの能力、ならびにそれらは容易に洗い流されないため、それらは組み込まれた化合物を皮膚と十分に接触して保持することである。吸収ベースの代表的な例には、活性化ワセリンおよび無水ラノリンが挙げられる。
シリコンベースは、通常、皮膚適用で使用される場合、シロキサンオリゴマー、ポリマー、またはそれらの誘導体から一般的に構成される。シリコーンベースは、優れた皮膚軟化性および閉塞的な特性を提供し、通常、非反応性および非刺激性であるが、皮膚でのそれらの通気性および水蒸気に対するそれらの透過性のために、他の油性ベースと比較して時々好ましいものである。代表的なシリコンベースは、ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、シクロペンタシロキサン、シクロヘキサシロキサン、ポリジメチルシロキサン（ジメチコン）、ヒドロキシ末端ポリジメチルシロキサン（ジメチコノール）、ジメチコンとジメチコノールのブレンド、ジメチコンクロスポリマー、ジメチコン中のクロスポリマー、デカメチルシクロペンタシロキサン中のジメチコンクロスポリマー、ステアロキシトリメチルシランとステアリルアルコールのブレンド、アルキルメチルシロキサンコポリオール、シリコーンポリエーテル、カプリリルメチコン、トリメチルシロキシシリケート、ジメチコン中のトリメチルシロキシシリケート、Ｃ３０～Ｃ４５アルキルジメチルシリルポリプロピルシルセスキオキサン、ＰＥＧ－１０ジメチコン、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない、シリコーンから構成され得る。局所適用に適した様々なシリコンベースは、商業的供給業者、例えば、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇから入手可能である。
別の態様において、第１の製剤および第２の活性化製剤を含む局所製品が提供される。第１の製剤は、本明細書で定義されるように、実質的に無水の担体中に有効量の本明細書に記載の化合物を含み、第２の活性化製剤は含水である。第１の製剤の例には、油性ベース、吸収ベース、およびシリコーンベース、あるいはそれらの組み合わせから選択される局所的に許容される担体が挙げられる。
特定の実施形態において、第１の製剤および第２の活性化製剤は、皮膚への適用まで物理的に分離されたままである。あるいは、第１の製剤および第２の活性化製剤は、皮膚に適用されるときに混合される。異なる実施形態において、一酸化炭素は、第１の製剤と第２の活性化製剤の混合時に放出される。この局所製品は、使用していないときに無水担体中で活性化合物の安定した保存を可能にする。第１の製剤と第２の活性化製剤の混合は、皮膚に一度だけ適用される化合物の活性化を確実にしながら、皮膚に適用されたときにエンドユーザーにとって潜在的により魅力的な特性を有するエマルションを生じる。典型的な実施形態において、活性化担体はさらに、第１の製剤と第２の活性化製剤の適切な混合をさらに確実にする乳化剤を含む。
第２の活性化製剤は、例えば、乳化剤を含有する水溶液を含み得るが、より典型的には、水または他の活性化成分、例えば、クリーム、ローション、ゲル、または塗布剤の少なくとも一部分を含有する局所製剤のタイプを含む。第２の活性化製剤は、追加の活性化希釈剤を含み得、水、低級一価アルコール（例えば、Ｃ２～Ｃ４）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、ブチレングリコール、１，２，３－ブタントリオール、ソルビトールエステル、１，２，６－ヘキサントリオール、エタノール、イソプロパノール、ソルビトールエステル、ブタンジオール、エーテルプロパノール、エトキシル化エーテル、プロポキシル化エーテル、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
第２の活性化製剤は、皮膚への適用時に２つの製剤の完全な混合を補助する乳化剤を含有し得る。これらの材料は、イオン性または非イオン性であり得、典型的には、湿潤、乳化、低刺激、発泡（またはそれらの欠如）、または他の所望の特性を提供するそれらの能力について選択される。乳化剤の代表的な例には、アルキルサルフェート、アルキルエーテルサルフェート；アルキルモノグリセリルエーテルサルフェート；アルキルスルホネート；アルキルアリールスルホネート；アルキルスルホスクシネート；アルキルカルボキシレート；アルキルアミドエーテルカルボキシレート；コハク酸アルキル；脂肪アシルサルコシネート；脂肪アシルアミノ酸；脂肪アシルタウレート；脂肪アルキルスルホアセテート；アルキルホスフェート；（１）（ａ）約８～約２２個、好ましくは約１０～約１４個の炭素を含む脂肪酸、および（ｂ）ソルビトール、ソルビタン、グルコース、アルファ－メチルグルコシド、１分子あたり平均約１～約３個のグルコース残基を有するポリグルコース、グリセリン、ペンタエリスリトール、およびそれらの混合物から選択されるポリオール、に由来する、（２）平均約１０～約１２０個、好ましくは約２０～約８０個のオキシエチレン単位を含み、（３）ポリオールエステルのポリオキシエチレン誘導体１モルあたり平均約１～約３個の脂肪酸残基を有するポリオールエステルのポリオキシエチレン誘導体、アルキルアンホアセテートなどのアンホカルボキシレート；アルキルベタイン；アミドアルキルベタイン；アミドアルキルスルテイン；アンホホスフェート；ホスホベテインおよびピロホスホベテインなどのリン酸化イミダゾリン；カルボキシルアルキルアルキルポリアミン；アルクリイミノジプロピオネート；アルキルアンホグリシネート；アルキルアンホプロピオネート；Ｎ－アルキルベータ－アミノプロピオン酸；アルキルポリアミノカルボキシレート；アルキル四級；ベンジル四級；エステル四級；エトキシル化四級；アルキルアミン；およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態において、第２の活性化製剤は、水溶性軟膏ベースを含む。水溶性ベースは、グリースレス軟膏ベースとしても知られており、ポリエチレングリコールポリマー（カーボワックス）などの水溶性成分からなる。ポリエチレングリコールは、水溶性、不揮発性、および不活性である。他の水溶性ベースには、モノステアレートグリセリル、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ベントナイト、およびカルボポール９３４が挙げられる。
一実施形態において、第２の活性化製剤は、ゲル製剤である。ゲルは、好適な活性化ベースにおける１つ以上の有効成分の透明または半透明の半固体調製物である。ゲルは、透明または不透明であり得る。ゲルは、ゲル化剤、保湿剤、および保存剤によって必要とされる融解プロセスまたは特別な手順のいずれかによって調製される。ゲル化剤は、製剤にチキソトロピー性の粘稠度を与える擬塑性特性を示す。ゲル化剤は通常、ゲルが形成される前に活性薬剤の容易な添加を可能にする、０．５～１０％の濃度で使用される。ゲル製剤に使用される薬剤の代表的な例には、トラガカント、コロハ粘液、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボポール、ペクチン、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、アルギン酸塩（アルギン酸塩ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムなど）、ゼラチン、デンプン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコール、およびエチルジアミン四酢酸が挙げられる。
一実施形態において、第２の活性化製剤は、ローション製剤である。ローションは、無傷皮膚への適用が意図される低度から中度の粘性調製物である。ローションは、素手、清浄な布、脱脂綿、またはガーゼで外皮に適用される。ローションは、そこに配合された溶媒の蒸発によって、皮膚に冷却効果を提供する。ローション製剤における一般的な添加剤には、ベントナイト、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルコール、およびグリセリンが挙げられる。
一実施形態において、第２の活性化製剤は、クリーム製剤である。クリームは、皮膚または粘膜への適用のための半固体エマルション製剤である。クリームは、油中水（ｗ／ｏ）エマルションとして、または水中油（ｏ／ｗ）エマルションとして製剤化され得る。油中水エマルションは、べとつきが少なく、軟膏と比べて優れた展延性を提供する。水中油エマルションクリームは、しばしばバニシングクリームと呼ばれ、皮膚に容易にすり込まれ、水によって容易に除去される。
油中水エマルションは一般的に、活性化成分、例えば、水または他の活性化希釈剤、および疎水性成分、例えば、脂質、油、または油性材料からなる。活性化成分は、一般的に分散され、すなわち、疎水性成分内に小粒子および液滴として存在する。油中水エマルションは一般的に、約１％～約９８％の分散化活性化相、および約１％～約５０％の疎水性相を含む。油中水エマルション製剤で一般的に使用される添加剤には、羊毛脂（ステロール、コレステロール、オキシコレステロール、トリテルペン、または脂肪族アルコールを含む）、ワックス、二価石鹸、ソルビタンエステル、ボラックス、およびオレイン酸が挙げられる。いくつかの実施形態において、油中水エマルションは、シリコーン中水エマルションを指す。
水中油エマルションは一般的に、活性化成分、例えば、水または他の活性化希釈剤、および疎水性成分、例えば、脂質、油、または油性材料からなる。疎水性成分は、一般的に分散され、すなわち、活性化成分内に小粒子または液滴として存在する。油中水エマルションは一般的に、約１％～約９８％の活性化相、および約１％～約５０％の分散化疎水性相を含む。水中油エマルション製剤で一般的に使用される添加剤には、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｔｗｅｅｎ ２１、Ｔｗｅｅｎ ４０など）、メチルセルロース、アカシア、トラガカント、オレイン酸トリエタノールアミン、落花生油、およびセトステアリルアルコールが挙げられる。
幅広い多様な任意選択の成分／原料が、上記の局所製剤のいずれかに任意選択的に含まれ得、吸収剤、研磨剤、固化防止剤、消泡剤、抗菌剤、結合剤、生物活性剤、緩衝剤、増量剤、化学添加物、化粧品殺生物剤、変性剤、化粧品収斂剤、薬物収斂剤、外部鎮痛剤、フィルム形成剤、保湿剤、混濁剤、香料、顔料、着色剤、精油、皮膚感覚剤、皮膚軟化剤、皮膚無痛化剤、皮膚治癒剤、ｐＨ調整剤、可塑剤、保存剤、保存増強剤、推進剤、還元剤、追加の皮膚コンディショニング剤、皮膚浸透促進剤、皮膚保護剤、溶媒、懸濁剤、乳化剤、増粘剤、可溶化剤、サンスクリーン、サンブロック、紫外線吸収剤または散乱剤、サンレスタンニング剤、抗酸化剤および／またはラジカルスカベンジャー、キレート剤、油／皮脂抑制剤、制汗剤、封鎖剤、抗炎症剤、抗アンドロゲン、脱毛剤、落屑剤／剥離剤、有機ヒドロキシ酸、ビタミンおよびそれらの誘導体、ならびに天然抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
マイクロ－およびナノ－粒子製剤
本発明のＣＯ放出化合物は、粒子、例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子として製剤化することができる。一実施形態において、粒子は、マイクロ粒子であるか、またはマイクロ粒子を含む。代わりの実施形態において、粒子は、ナノ粒子であるか、またはナノ粒子を含む。粒子は、ポリマーまたは非ポリマー、例えば、活性炭粒子であることができる。
本明細書に記載の化合物を使用する粒子を調製するために使用され得る一般的な技術には、溶媒除去、スプレードライ、転相、コアセルベーション、および低温成形が含まれるが、これらに限定されない。粒子製剤の好適な方法は、以下に簡単に記載される。崩壊剤、保存剤、および抗酸化剤を含む薬学的に許容される賦形剤を、粒子形成中に粒子に任意選択的に組み込むことができる。
溶媒除去はまた、加水分解的に不安定である化合物から粒子を調製するために使用することができる。この方法では、化合物（またはポリマーマトリックスおよび１つ以上の化合物）は、塩化メチレンなどの揮発性有機溶媒に分散または溶解される。次いでこの混合物は、有機性油（シリコン油など）中で撹拌することによってエマルションを形成する。
一実施形態において、本明細書に記載の活性化合物は、それを必要とする患者に、溶媒除去によって形成された粒子として投与される。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および本明細書で定義される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、溶媒除去によって形成される粒子を提供する。別の実施形態において、溶媒除去によって形成される粒子は、本発明の化合物および追加の治療剤を含む。さらなる実施形態において、溶媒除去によって形成される粒子は、本発明の化合物、追加の治療剤、および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の実施形態において、溶媒除去によって形成される記載の粒子のいずれかは、錠剤に製剤化され、次いでコーティングされ、コーティング錠剤を形成することができる。代わりの実施形態において、溶媒除去によって形成される粒子は、錠剤に製剤化されるが、錠剤はコーティングされない。
一実施形態において、粒子は、スプレードライによって得られる。この方法では、化合物（またはポリマーマトリックスおよび１つ以上の化合物）は、塩化メチレンなどの有機溶媒に溶解される。溶液は、圧縮ガス流によって駆動される微粉化ノズルを通って送られ、得られるエアロゾルは、加熱された空気のサイクロン中で懸濁され、溶媒が微小滴から蒸発して粒子を形成することを可能にする。マイクロ粒子およびナノ粒子は、この方法を使用して得ることができる。
制御放出されたマイクロスフェアの極低温成形のための方法は、米国特許第５，０１９，４００号、Ｇｏｍｂｏｔｚ ｅｔ ａｌに記載されている。この方法では、化合物は、溶媒に溶解される。次に、混合物は、化合物の液滴を凍結させる薬剤溶液の凝固点よりも低い温度で、液体非溶媒を含む容器に噴霧される。化合物の液滴および非溶媒が加温されると、液滴中の溶媒が解凍して非溶媒に抽出され、ミクロスフェアを硬化させる。
一実施形態において、本発明の化合物は、それを必要とする患者に、低温成形によって形成される粒子として投与される。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および１つ以上の本明細書に記載される薬学的に許容される賦形剤を含む、低温成形によって形成される粒子を提供する。別の実施形態において、低温成形によって形成される粒子は、本発明の化合物および追加の治療剤を含む。さらなる実施形態において、低温成形によって形成される粒子は、本発明の化合物、追加の治療剤、および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の実施形態において、低温成形によって形成される粒子のいずれかは、錠剤に製剤化され、次いでコーティングされ、コーティング錠剤を形成することができる。代わりの実施形態において、低温成形によって形成される粒子は、錠剤に製剤化されるが、錠剤はコーティングされない。
本発明の一態様において、有効量の本明細書に記載される活性化合物は、例えば、送達の利便性および／または延長放出送達のために、ナノ粒子に組み込まれる。ナノスケールでの材料の使用は、溶解性、拡散性、血液循環半減期、薬剤放出特性、および／または免疫原性などの基本的な物理的特性を変更する能力を提供する。多くのナノ粒子ベースの治療剤および診断剤が、癌、糖尿病、疼痛、喘息、アレルギー、および感染症の治療のために開発されている。これらのナノスケール薬剤は、投与のより有効な、および／またはより利便性のある経路、低い治療的毒性を提供し、製品寿命サイクルを延長し、そして最終的に医療費を低減し得る。治療送達システムとして、ナノ粒子は、標的化送達および制御放出を可能にすることができる。
さらに、ナノ粒子ベースの化合物送達を使用して、持続的な速度で化合物を放出し、したがって投与の頻度を下げ、全身性副作用を最小限にするために標的化された様式で薬剤を送達し、または併用療法のために２つ以上の薬剤を同時に送達して相乗効果を生じさせ薬剤耐性を抑制することができる。多くのナノテクノロジーベースの治療用製品が、臨床用途のために承認されている。これらの製品の中でも、リポソーム剤およびポリマーベースのコンジュゲートが、製品の大きな比率を占める。Ｚｈａｎｇ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．ａｎｄ Ｔｈｅｒ．，８３（５）：７６１－７６９，２００８を参照。
ナノ粒子を生成するための方法は、当技術分野で知られている。例えば、Ｍｕｌｌｅｒ，Ｒ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｌｉｄ ｌｉｐｉｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ（ＳＬＮ）ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ－ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｒｔ，Ｅｕｒ．Ｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．，５０：１６１－１７７ ２０００、ＵＳ８，６９１，７５０，Ｃｏｎｓｉｅｎｅｔ ｅｔ ａｌ．，、ＷＯ２０１２／１４５８０１，Ｋａｎｗａｒ ｅｔ ａｌ．，、 ＵＳ８，５８０，３１１，Ａｒｍｅｓ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，、Ｐｅｔｒｏｓ，Ｒ．Ａ．ａｎｄ ＤｅＳｉｍｏｎｅ，Ｊ．Ｍ．，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ｖｏｌ．９：６１５－６２７，２０１０、ＵＳ８，４６５，７７５、ＵＳ８，４４４，８９９、ＵＳ８，４２０，１２４、ＵＳ８，２６３，１２９、ＵＳ８，１５８，７２８、ＵＳ８，２６８，４４６、Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｓｍａｌｌ，１：４８； Ｍｕｒｒａｙ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍａｔ．Ｓｃｉ．，３０：５４５、およびＴｒｉｎｄａｄｅ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｃｈｅｍ．Ｍａｔ．，１３：３８４３を参照し、すべてが本明細書に参照によって組み込まれる。追加の方法が、文献（例えば、Ｄｏｕｂｒｏｗ，Ｅｄ．，“Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ ａｎｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ，”ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，１９９２、Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，５：１３、Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，６：２７５、およびＭａｔｈｉｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉ．，３５：７５５、米国特許第５，５７８，３２５号および同第６，００７，８４５号、Ｐ．Ｐａｏｌｉｃｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｕｒｆａｃｅ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＰＬＧＡ－ｂａｓｅｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｔｈａｔ ｃａｎ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｖｉｒｕｓ－ｌｉｋｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ”Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ．５（６）：８４３－８５３（２０１０）を参照）、米国特許第５，５４３，１５８号，Ｇｒｅｆ ｅｔ ａｌ．、またはＷＯ公開第ＷＯ２００９／０５１８３７号，Ｖｏｎ Ａｎｄｒｉａｎ ｅｔ ａｌ．、 Ｚａｕｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．，３０：９７、およびＫａｂａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，６：７；（ＰＥＩ；Ｂｏｕｓｓｉｆ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，１９９５，９２：７２９７）、ならびにポリ（アミドアミン）デンドリマー（Ｋｕｋｏｗｓｋａ－Ｌａｔａｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，１９９６ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９３：４８９７、Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，７：７０３；ａｎｄ Ｈａｅｎｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，４：３７２、Ｐｕｔｎａｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，３２：３６５８、Ｂａｒｒｅｒａ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５：１１０１０、Ｋｗｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２２：３２５０、Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２１：５６３３、およびＺｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２３：３３９９）に記載されている。これらのポリエステルの例には、ポリ（Ｌ－ラクチド－コ－Ｌ－リジン）（Ｂａｒｒｅｒａ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５：１１０１０）、ポリ（セリンエステル）（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２３：３３９９）、ポリ（４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンエステル）（Ｐｕｔｎａｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９ Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，３２：３６５８；ａｎｄ Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２１：５６３３）、およびポリ（４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンエステル）（Ｐｕｔｎａｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，３２：３６５８、およびＬｉｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２１：５６３３、米国特許第６，１２３，７２７号、米国特許第５，８０４，１７８号、米国特許第５，７７０，４１７号、米国特許第５，７３６，３７２号、米国特許第５，７１６，４０４号、米国特許第６，０９５，１４８号、米国特許第５，８３７，７５２号、米国特許第５，９０２，５９９号、米国特許第５，６９６，１７５号、米国特許第５，５１４，３７８号、米国特許第５，５１２，６００号、米国特許第５，３９９，６６５号、米国特許第５，０１９，３７９号、米国特許第５，０１０，１６７号、米国特許第４，８０６，６２１号、米国特許第４，６３８，０４５号、および米国特許第４，９４６，９２９号、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２３：９４８０、Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２３：２４６０、Ｌａｎｇｅｒ，２０００，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，３３：９４、Ｌａｎｇｅｒ，１９９９，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，６２：７、およびＵｈｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９９：３１８１、Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ａｍｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｍｍｏｎｉｕｍ Ｓａｌｔｓ，Ｅｄ．ｂｙ Ｇｏｅｔｈａｌｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８０、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｂｙ Ｏｄｉａｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００４、Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ａｌｌｃｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ－Ｈａｌｌ，１９８１、Ｄｅｍｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｎａｔｕｒｅ，３９０：３８６、および米国特許第６，５０６，５７７号、同第６，６３２，９２２号、同第６，６８６，４４６号、および同第６，８１８，７３２号、Ｃ．Ａｓｔｅｔｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＬＧＡ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｅｄｎ，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．３，ｐｐ．２４７－２８９（２００６）、Ｋ．Ａｖｇｏｕｓｔａｋｉｓ“Ｐｅｇｙｌａｔｅｄ Ｐｏｌｙ（Ｌａｃｔｉｄｅ）ａｎｄ Ｐｏｌｙ（Ｌａｃｔｉｄｅ－Ｃｏ－Ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ：Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｐｏｓｓｉｂｌｅ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ １：３２１－３３３（２００４）、Ｃ．Ｒｅｉｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｎａｎｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ Ｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ－ｌｏａｄｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ２：８－２１（２００６）、Ｐ．Ｐａｏｌｉｃｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｕｒｆａｃｅ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＰＬＧＡ－ｂａｓｅｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｔｈａｔ ｃａｎ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｖｉｒｕｓ－ｌｉｋｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ”Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ．５（６）：８４３－８５３（２０１０）、米国特許第６，６３２，６７１号、Ｕｎｇｅｒ Ｏｃｔ．１４，２００３が挙げられ、すべてが参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態において、粒子は、約０．１ｎｍ～約１００００ｎｍ、約１ｎｍ～約１０００ｎｍ、約１０ｎｍ～１０００ｎｍ、約１～１００ｎｍ、約１～１０ｎｍ、約１～５０ｎｍ、約１００ｎｍ～８００ｎｍ、約４００ｎｍ～６００ｎｍ、または約５００ｎｍである。一実施形態において、マイクロ粒子は、約０．１ｎｍ、０．５ｎｍ、１．０ｎｍ、５．０ｎｍ、１０ｎｍ、２５ｎｍ、５０ｎｍ、７５ｎｍ、１００ｎｍ、１５０ｎｍ、２００ｎｍ、２５０ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、４５０ｎｍ、５００ｎｍ、５５０ｎｍ、６００ｎｍ、６５０ｎｍ、７００ｎｍ、７５０ｎｍ、８００ｎｍ、８５０ｎｍ、９００ｎｍ、９５０ｎｍ、１０００ｎｍ、１２５０ｎｍ、１５００ｎｍ、１７５０ｎｍ、または２０００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ナノ粒子、例えば、ポリスチレン粒子、ＰＬＧＡ粒子、ＰＬＡ粒子、または他のナノ粒子に使用されるポリマーに共有結合され得る。
医薬組成物は、経口投与のために製剤化され得る。これらの組成物は、所望の結果を達成する任意の量の活性化合物、例えば、０．１～９９重量％（ｗｔ．％）の化合物、および通常は少なくとも約５重量％の化合物を含むことができる。いくつかの実施形態は、少なくとも約１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％～約５０重量％、または約５重量％～約７５重量％の化合物を含む。
医薬組成物は、遅延放出のために製剤化され得る。遅延放出製剤は、胃の酸性環境で不溶性であり、小腸の中性環境で可溶性であるポリマーフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作製することができる。遅延放出剤形は、例えば、薬剤または薬剤含有組成物を選択されたコーティング材料でコーティングすることによって調製することができる。薬剤含有組成物は、例えば、カプセルに組み込むためのテーブル、コーティングされたコア剤形における内部コアとして使用するためのテーブル、または錠剤もしくはカプセルのいずれかに組み込むための複数の薬剤含有ビーズ、粒子、もしくは顆粒であり得る。典型的なコーティング材料には、生体分解性、漸次加水分解性、漸次水溶性、または酵素分解性のポリマーが挙げられる。コーティング材料は、腸溶性コーティングを作製するときに一般的に使用されるポリマーであり得る。腸溶性ポリマーは、当業者によって理解されるように、下部胃腸管のより高いｐＨ環境で可溶性になるか、または剤形が胃腸管を通過するときにゆっくりと侵食され、一方、酵素分解性ポリマーは、下部胃腸管、特に結腸に存在する細菌酵素によって分解される。遅延放出をもたらすためのコーティング材料の例には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテートおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース系ポリマー、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、好ましくはアクリル酸、メチルアクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、またはエチルメタクリレート、および、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ－５５およびＬ１００－５５（ｐＨ＝５．５以上で可溶性）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ－１００（ｐＨ＝６．０以上で可溶性）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ（ｐＨ７．０以上で可溶性）、およびＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ、およびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ（異なる透過性および膨張性を有する不溶性ポリマー）を含む、商標名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ、Ｗｅｓｔｅｒｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で市販されている他のメタクリル樹脂から形成された、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、ポリビニルピロリジン、酢酸ビニル、酢酸ビニルフタレート、酢酸ビニルクロトン酸コポリマー、および酢酸エチル－酢酸ビニルコポリマーなどのビニルポリマーおよびコポリマー、アゾポリマー、ペクチン、キトサン、アミロース、およびグアーガムなどの酵素分解性ポリマー、ゼイン、ならびにシェラックが挙げられるが、これらに限定されない。異なるコーティング材料の組み合わせも使用され得る。異なるポリマーを使用する多層コーティングも適用され得る。
特定のコーティング材料用の好ましいコーティング重量は、異なる量の様々なコーティング材料で調製された錠剤、ビーズ、および顆粒の個々の放出プロファイルを評価することで、当業者によって容易に決定され得る。それは、臨床試験からのみ決定することができる、所望の放出特性を生じる、材料、方法、および適用形態の組み合わせである。
コーティング組成物は、可塑剤、顔料、着色剤、安定剤、および流動促進剤などの従来の添加剤を含み得る。可塑剤は通常、コーティングの脆弱性を低減させるために存在し、一般に、ポリマーの乾燥重量に対して約１０重量％％～約５０重量％を示す。典型的な可塑剤の例には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、酢酸クエン酸トリエチル、ヒマシ油、およびアセチル化モノグリセリドが含まれる。安定剤は、好ましくは、分散剤中の粒子を安定させるために使用される。典型的な安定剤は、ソルビタンエステル、ポリソルビタン、およびポリビニルピロリドンなどの非イオン性乳化剤である。流動促進剤は、通常、フィルム形成および乾燥の際に付着効果を低減させるために使用され、一般に、コーティング溶液中のポリマー重量の約２５重量％～約７５重量％を示す。代表的な流動促進剤には、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびモノステアリン酸グリセロールが含まれる。酸化チタンなどの顔料も使用され得る。いくつかの実施形態において、シメチコンなどの少量の消泡剤が、コーティング組成物に添加され得る。
ナノ粒子およびマイクロ粒子を含む粒子は、薬剤の眼への送達にとって一般的である。眼への薬剤送達のための多くの方法およびデバイスが、ポリマー送達を含め、当技術分野で知られている。非限定的な例は、以下の特許および特許出願に記載されている（参照により本明細書に完全に組み込まれる）。例として、ＵＳ８，１９２，４０８で表題「Ｏｃｕｌａｒ ｔｒｏｃａｒ ａｓｓｅｍｂｌｙ」（Ｐｓｉｖｉｄａ Ｕｓ，Ｉｎｃ．）、ＵＳ７，５８５，５１７で表題「Ｔｒａｎｓｃｌｅｒａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ」（Ｍａｃｕｓｉｇｈｔ，Ｉｎｃ．）、ＵＳ５，７１０，１８２およびＵＳ５，７９５，９１３で表題「Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ」（Ｓａｎｔｅｎ ＯＹ）、ＵＳ８，６６３，６３９で表題「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｏｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」、ＵＳ８，４８６，９６０で表題「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｖａｓｃｕｌａｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ－ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｒ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」、ＵＳ８，３６７，０９７およびＵＳ８，９２７，００５で表題「Ｌｉｑｕｉｄ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｒ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」、ＵＳ７，４５５，８５５で表題「Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｓａｍｅ」（Ｓａｎｔｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＷＯ／２０１１／０５０３６５で表題「Ｃｏｎｆｏｒｍａｂｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｈｉｅｌｄ Ｆｏｒ Ｖｉｓｉｏｎ ａｎｄ Ｐａｉｎ」およびＷＯ／２００９／１４５８４２で表題「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｅｖｉｃｅ ｆｏｒ Ｐａｉｎ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｖｉｓｉｏｎ」（Ｆｏｒｓｉｇｈｔ Ｌａｂｓ，ＬＬＣ）、ＵＳ９，０６６，７７９およびＵＳ８，６２３，３９５で表題「Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｅｖｉｃｅ」、ＷＯ／２０１４／１６０８８４で表題「Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｉｍｐｌａｎｔ ｆｏｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ」、ＵＳ８，３９９，００６、ＵＳ８，２７７，８３０、ＵＳ８，７９５，７１２、ＵＳ８，８０８，７２７、ＵＳ８，２９８，５７８、およびＷＯ／２０１０／０８８５４８で表題「Ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｓｅｇｍｅｎｔ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ」ＷＯ／２０１４／１５２９５９およびＵＳ２０１４／０２７６４８２で表題「Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｌｏｗ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｒｏｍ ａ Ｐｏｒｔ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｍｐｌａｎｔ」ＵＳ８，９０５，９６３およびＵＳ９，０３３，９１１で表題「Ｉｎｊｅｃｔｏｒ ａｐｐａｒａｔｕｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、ＷＯ／２０１５／０５７５５４で表題「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｏｒ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ｍｕｃｕｓ」ＵＳ８，７１５，７１２およびＵＳ８，９３９，９４８で表題「Ｏｃｕｌａｒ ｉｎｓｅｒｔ ａｐｐａｒａｔｕｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ」ＷＯ／２０１３／１１６０６１で表題「Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｍｏｖａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｅｖｉｃｅｓ」ＷＯ／２０１４／０６６７７５で表題「Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｄｒｕｇ ｔｏ ｔｈｅ Ｅｙｅ」、ＷＯ／２０１５／０８５２３４およびＷＯ／２０１２／０１９１７６で表題「Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｅｖｉｃｅ」、ＷＯ／２０１２／０６５００６で表題「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｔｏ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ Ｐｏｒｏｕｓ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、ＷＯ／２０１０／１４１７２９で表題「Ａｎｔｅｒｉｏｒ Ｓｅｇｍｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、ＷＯ／２０１１／０５０３２７で表題「Ｃｏｒｎｅａｌ Ｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｃｕｌａｒ Ｐａｉｎ」、ＷＯ／２０１３／０２２８０１で表題「Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｗｉｔｈ Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｅｖｉｃｅ」、ＷＯ／２０１２／０１９０４７で表題「Ｓｕｂｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ Ｉｍｐｌａｎｔ ｆｏｒ Ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ Ｓｅｇｍｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、ＷＯ／２０１２／０６８５４９で表題「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｉｍｐｌａｎｔｅｄ Ｄｅｖｉｃｅｓ」、ＷＯ／２０１２／０１９１３９で表題「Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ」、ＷＯ／２０１３／０４０４２６で表題「Ｏｃｕｌａｒ Ｉｎｓｅｒｔ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ」、ＷＯ／２０１２／０１９１３６で表題「Ｉｎｊｅｃｔｏｒ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、ＷＯ／２０１３／０４０２４７で表題「Ｆｌｕｉｄ Ｅｘｃｈａｎｇｅ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ」（ＦｏｒＳｉｇｈｔ Ｖｉｓｉｏｎ４，Ｉｎｃ．）である。
活性化合物を送達する方法の追加の非限定的な例は、ＷＯ／２０１５／０８５２５１で表題「Ｉｎｔｒａｃａｍｅｒａｌ Ｉｍｐｌａｎｔ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ Ｏｃｕｌａｒ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ」（Ｅｎｖｉｓｉａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ＷＯ／２０１１／００８７３７で表題「Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ」、ＷＯ／２０１３／０８２１１１で表題「Ｇｅｏｍｅｔｒｉｃａｌｌｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｏｒ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ」、ＷＯ／２００９／１３２２６５で表題「Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ，ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ ｗｉｔｈ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎ－ｗｅｔｔｉｎｇ ｔｅｍｐｌａｔｅｓ」、ＷＯ／２０１０／０９９３２１で表題「Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｅｔｈｏｄｓ」、ＷＯ／２００８／１００３０４で表題「Ｐｏｌｙｍｅｒ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｈａｖｉｎｇ ｈｉｇｈ ｆｉｄｅｌｉｔｙ ｏｒｄｅｒ，ｓｉｚｅ，ａｎｄ ｓｈａｐｅ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」、ＷＯ／２００７／０２４３２３で表題「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄｓ，ｓｙｓｔｅｍｓ，ａｎｄ ｍａｔｅｒｉａｌｓ」（Ｌｉｑｕｉｄｉａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．ａｎｄ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ ａｔ Ｃｈａｐｅｌ Ｈｉｌｌ）、ＷＯ／２０１０／００９０８７で表題「Ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ－Ｒｅｌｅａｓｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｅｙｅ」（Ｌｉｑｕｉｄｉａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．ａｎｄ Ｅｙｅｇａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）およびＷＯ／２００９／１３２２０６で表題「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｎｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｃａｒｇｏ」、ＷＯ／２００７／１３３８０８で表題「Ｎａｎｏ－ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｃｏｓｍｅｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、ＷＯ／２００７／０５６５６１で表題「Ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅ，ｍａｔｅｒｉａｌｓ，ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ」、ＷＯ／２０１０／０６５７４８で表題「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｐａｔｔｅｒｎｅｄ ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、ＷＯ／２００７／０８１８７６で表題「Ｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ ｓｕｒｆａｃｅｓ ｆｏｒ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ／ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ」（Ｌｉｑｕｉｄｉａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）で提供される。
眼への薬剤送達のための方法およびデバイスの追加の非限定的な例には、例えば、ＷＯ２０１１／１０６７０２およびＵＳ８，８８９，１９３で表題「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｔｏ ａｎ ｅｙｅ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ」、ＷＯ２０１３／１３８３４３およびＵＳ８，９６２，５７７で表題「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ＨＩＦ－１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、ＷＯ／２０１３／１３８３４６およびＵＳ２０１３／０２７２９９４で表題「Ｎｏｎ－Ｌｉｎｅａｒ Ｍｕｌｔｉｂｌｏｃｋ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ａｃｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ」、ＷＯ２００５／０７２７１０およびＵＳ８，９５７，０３４で表題「Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｇｅｎｅ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｔｈａｔ Ｒａｐｉｄｌｙ Ｍｏｖｅ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｍｕｃｕｓ Ｂａｒｒｉｅｒｓ」、ＷＯ２００８／０３０５５７、ＵＳ２０１０／０２１５５８０、ＵＳ２０１３／０１６４３４３で表題「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｍｕｃｏｕｓ」、ＷＯ２０１２／０６１７０３、ＵＳ２０１２／０１２１７１８、およびＵＳ２０１３／０２３６５５６で表題「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｒｅｌａｔｉｎｇ ｔｏ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｏｎ」、ＷＯ２０１２／０３９９７９およびＵＳ２０１３／０１８３２４４で表題「Ｒａｐｉｄ Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｏｆ Ｌａｒｇｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｂｒａｉｎ」、ＷＯ２０１２／１０９３６３およびＵＳ２０１３／０３２３３１３で表題「Ｍｕｃｕｓ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ Ｇｅｎｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ」、ＷＯ２０１３／０９０８０４およびＵＳ２０１４／０３２９９１３で表題「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｗｉｔｈ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｍｕｃｏｓａｌ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｏｒ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」、ＷＯ２０１３／１１００２８で表題「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｍｕｃｏｓａｌ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ」、ＷＯ２０１３／１６６４９８およびＵＳ２０１５／００８６４８４で表題「Ｌｉｐｉｄ－ｂａｓｅｄ ｄｒｕｇ ｃａｒｒｉｅｒｓ ｆｏｒ ｒａｐｉｄ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｍｕｃｕｓ ｌｉｎｉｎｇｓ」（Ｔｈｅ Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＷＯ２０１３／１６６３８５で表題「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｓｈｏｗｉｎｇ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｍｕｃｏｓａｌ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ」、ＵＳ２０１３／０３２３１７９で表題「Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｓ，Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ，Ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｔｈａｔ Ａｉｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｉｎ Ｍｕｃｕｓ」（Ｔｈｅ Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ａｎｄ Ｋａｌａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＷＯ／２０１５／０６６４４４で表題「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ａｎｄ／ｏｒ ｏｔｈｅｒ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、ＷＯ／２０１４／０２０２１０およびＷＯ／２０１３／１６６４０８で表題「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｓｈｏｗｉｎｇ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｍｕｃｏｓａｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ」（Ｋａｌａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＵＳ９，０２２，９７０で表題「Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｄｅｖｉｃｅ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｄｏｓａｇｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｄｅｖｉｃｅ」、ＷＯ／２０１１／１５３３４９で表題「Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｐｂｏ－ｐｅｏ－ｐｂｏ ｂｌｏｃｋ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ」、ＷＯ／２０１１／１４０２０３で表題「Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｇａｌａｃｔｏｍａｎｎａｎ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、ＷＯ／２０１１／０６８９５５で表題「Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｅｍｕｌｓｉｏｎ」、ＷＯ／２０１１／０３７９０８で表題「Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ａｑｕｅｏｕｓ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｆｏｒ」、ＵＳ２００７／０１４９５９３で表題「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ（ＲＴＫｉ）Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｅｙｅ」、ＵＳ８，６３２，８０９で表題「Ｗａｔｅｒ ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｍａｔｒｉｘ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ」（Ａｌｃｏｎ，Ｉｎｃ．）が挙げられる。
薬剤送達デバイスおよび方法の追加の非限定的な例には、例えば、ＵＳ２００９／０２０３７０９で表題「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｆｏｒ Ｏｒａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＵＳ２００５／０００９９１０で表題「Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａｎ ａｃｔｉｖｅ ｄｒｕｇ ｔｏ ｔｈｅ ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｐａｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ｅｙｅ ｖｉａ ｓｕｂｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ ｏｒ ｐｅｒｉｏｃｕｌａｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｐｒｏｄｒｕｇ」、ＵＳ２０１３／００７１３４９で表題「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｆｏｒ ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｐｒｅｓｓｕｒｅ」、ＵＳ８，４８１，０６９で表題「Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ」、ＵＳ８，４６５，７７８で表題「Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｍａｋｉｎｇ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ」、ＵＳ８，４０９，６０７で表題「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｉｍｐｌａｎｔｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｍｅｔｈｏｄｓ」、ＵＳ８，５１２，７３８およびＵＳ ２０１４／００３１４０８で表題「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｍｐｌａｎｔｓ」、ＵＳ２０１４／０２９４９８６で表題「Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ Ｒｅｌｅａｓｅ」、ＵＳ８，９１１，７６８で表題「Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｗｉｔｈ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｅｆｆｅｃｔ」（Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．）、ＵＳ６，４９５，１６４で表題「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ ｈａｖｉｎｇ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｊｅｃｔａｂｉｌｉｔｙ」（Ａｌｋｅｒｍｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ＷＯ２０１４／０４７４３９で表題「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｆｉｌｌｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌ」（Ａｋｉｎａ，Ｉｎｃ．）、ＷＯ２０１０／１３２６６４で表題「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」（Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＳＡ）、ＵＳ２０１２／００５２０４１で表題「Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｗｉｔｈ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｄｒｕｇｌｏａｄｉｎｇ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ」（Ｔｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｉｎｃ．）、ＵＳ２０１４／０１７８４７５、ＵＳ２０１４／０２４８３５８、およびＵＳ２０１４／０２４９１５８で表題「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｍａｋｉｎｇ ａｎｄ Ｕｓｉｎｇ Ｓａｍｅ」（ＢＩＮＤ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ＵＳ５，８６９，１０３で表題「Ｐｏｌｙｍｅｒ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ」（Ｄａｎｂｉｏｓｙｓｔ ＵＫ Ｌｔｄ．）、ＵＳ８６２８８０１で表題「Ｐｅｇｙｌａｔｅｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｄａｄ ｄｅ Ｎａｖａｒｒａ）、ＵＳ２０１４／０１０７０２５で表題「Ｏｃｕｌａｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ」（Ｊａｄｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）、ＵＳ６，２８７，５８８で表題「Ａｇｅｎｔ ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ ｏｆ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅ ａｎｄ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｇｅｌ ｗｉｔｈ ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｒｏｆｉｌｅ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ」、ＵＳ６，５８９，５４９で表題「Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ ｏｆ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｗｉｔｈｉｎ ａ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｐｒｏｆｉｌｅｓ」 （Ｍａｃｒｏｍｅｄ，Ｉｎｃ．）、ＵＳ６，００７，８４５およびＵＳ５，５７８，３２５で表題「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｏｆ ｎｏｎ－ｌｉｎｅａｒ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ｍｕｌｔｉｂｌｏｃｋ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ」（Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＵＳ２００４／０２３４６１１、ＵＳ２００８／０３０５１７２、ＵＳ２０１２／０２６９８９４、およびＵＳ２０１３／０１２２０６４で表題「Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｄｅｐｏｔ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｐｅｒｉｏｃｕｌａｒ ｏｒ ｓｕｂｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ」（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ａｇ）、ＵＳ６，４１３，５３９で表題「Ｂｌｏｃｋ ｐｏｌｙｍｅｒ」（Ｐｏｌｙ－Ｍｅｄ，Ｉｎｃ．）、ＵＳ２００７／００７１７５６で表題「Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａｎ ａｇｅｎｔ ｔｏ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」（Ｐｅｙｍａｎ）、ＵＳ２００８／０１６６４１１で表題「Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｅｐｏｔ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒ Ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｏｆ Ｐｏｏｒｌｙ Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、ＵＳ６，７０６，２８９で表題「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ」（ＰＲ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）およびＵＳ８，６６３，６７４で表題「Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｍａｔｒｉｃｅｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ」（Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ）が挙げられる。
Ｖ．治療の方法
一実施形態において、有効量の本明細書に記載の式Ｉ～式ＶＩの化合物もしくはその塩または組成物を使用して、医学的障害を治療または予防する。本明細書に記載の化合物を使用して、一酸化炭素ガスが投与されると改善を示す障害を治療することができる。本発明の化合物は、インビボで一酸化炭素を放出し、特殊な装置の使用とすることなく制御された投与を可能にする形態で投与することができる。一実施形態において、本発明の化合物を使用して、一酸化炭素ガスで治療されたとき、改善を過去に示したことがある障害を治療し得る。一実施形態において、有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容されるもしくは組成物を対象、典型的にはヒトに投与して、本明細書に記載の医学的障害を治療する方法が提供される。
いくつかの実施形態において、式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を使用して、炎症性障害を治療し得る。炎症性障害の例には、喘息に関連する炎症、動脈炎で結節性多発動脈炎、側頭動脈炎、結節性動脈炎、および高安動脈炎など、関節炎で結晶性関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ、およびライター関節炎など、強直性脊椎炎、アミローシス、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、アレルギーまたはアレルギー反応、アテローム性動脈硬化症、気管支炎、滑液包炎、慢性前立腺炎、結膜炎、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、皮膚筋炎、憩室炎、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病を含む糖尿病、皮膚状態で乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、およびそう痒症など、子宮内膜症、ギランバレー症候群、感染、虚血性心疾患、川崎病、糸球体腎炎、歯肉炎、過敏症、片頭痛および緊張性頭痛を含む頭痛、術後イレウスおよび敗血症中のイレウスを含むイレウス、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、胃腸障害で消化性潰瘍、局所腸炎、憩室炎、胃腸出血、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性大腸炎、胃炎、下痢、胃食道逆流性疾患、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット症候群、潰瘍性大腸炎、膠原線維性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、迂回性大腸炎、不確定性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、化学的大腸炎、感染性大腸炎、劇症性大腸炎、および炎症性腸症候群など、狼瘡、多発性硬化症、モルフィア、重症筋無力症、心筋虚血、ネフローゼ症候群、尋常性天疱瘡、悪性貧血、消化性潰瘍、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、神経炎症でパーキンソン病、ハンチントン病、およびアルツハイマー病など、前立腺炎、頭蓋放射線損傷に関連する慢性炎症、骨盤内炎症性疾患、再灌流障害、局所腸炎、リウマチ熱、全身性エリテマトーデス、強皮症、サイエロドーマ（ｓｃｉｅｒｏｄｏｍａ）、サルコイドーシス、脊椎関節症、シェーグレン症候群、甲状腺炎、移植拒絶、腱炎、外傷または損傷で凍傷、化学的刺激物、毒素、瘢痕、火傷、または身体的損傷など、血管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、式Ｉ～式ＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を使用して、疼痛性障害を治療し得る。疼痛性障害は、急性疼痛性障害または慢性疼痛性障害であり得る。治療され得る疼痛性障害の例には、炎症性疼痛、術後疼痛、骨関節炎、転移性癌に関連する疼痛、三叉神経痛、急性帯状疱疹および帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、灼熱痛、上腕神経叢剥離、後頭神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、ならびに幻肢痛が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態において、インフルエンザ、ＳＡＲＳ、または風邪から誘発される疼痛を含むがこれらに限定されない、対象における感染誘発性炎症性疼痛の治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一実施形態において、対象における炎症性疼痛の治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一実施形態において、対象における術後疼痛の治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一実施形態において、対象における骨関節炎の治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一実施形態において、対象における転移性癌に関連する疼痛の治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、式Ｉ～式ＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を使用して、神経障害性疼痛を治療し得る。神経障害性疼痛は、体性知覚神経系に影響を及ぼす損傷または疾患によって生じる疼痛である。神経障害性疼痛は通常、異常な感覚（感覚異常）または通常は痛みを伴わない刺激からの疼痛（異痛症）を特徴とする。神経障害性疼痛は、末梢系の障害または中枢神経系、例えば、脳または脊髄の障害から生じ得る。中枢性神経障害性疼痛は、脊髄損傷、多発性硬化症、および脳卒中の症例で認められる。末梢性神経障害性疼痛は、糖尿病（糖尿病性神経障害）、帯状疱疹感染症、ＨＩＶ感染症、栄養不足、毒素への曝露、悪性腫瘍の遠隔症状、免疫媒介性障害、および神経幹への身体的外傷を有する患者に認めることができる。神経障害性疼痛は、末梢神経における腫瘍の直接的な圧迫に起因して、または化学療法（化学療法誘発性末梢性神経障害）、放射線療法、もしくは手術の副作用として、癌の症例で発生し得る。
一実施形態において、対象における中枢性神経障害性疼痛の治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一実施形態において、対象における末梢性神経障害性疼痛の治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一実施形態において、対象における三叉神経痛の治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一実施形態において、対象における急性帯状疱疹神経痛の治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一実施形態において、対象における帯状疱疹後神経痛の治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一実施形態において、対象における糖尿病性末梢神経障害に関連する神経障害性疼痛の治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一実施形態において、対象における傷害または外傷に関連する神経障害性疼痛の治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一実施形態において、対象における灼熱痛の治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一実施形態において、対象における上腕神経叢剥離の治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一実施形態において、対象における後頭神経痛の治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一実施形態において、対象における反射性交感神経性ジストロフィーの治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一実施形態において、対象における線維筋痛の治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一実施形態において、対象における痛風の治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一実施形態において、対象における幻肢痛の治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一実施形態において、対象における関節リウマチの治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。ＣＯは、マウスにおけるコラーゲン誘発性関節炎を改善することが証明されている（Ｔａｋａｇｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ． Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ２００９，３２，２，８３－８８、Ｂｏｎｅｌｌｉ，Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１２，３０，１，７３－８）。
代わりの実施形態において、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩が、鎮痛作用のために提供される。ＣＯは、ＨＯによって内因的に生成されるか、または外因性ＣＯを使用して投与されるかにかかわらず、侵害受容性疼痛管理（Ｃａｓｔａｎｙ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１６ ２３３，２２０９－２２１９、Ｆａｎ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ． Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．２０１１，８９，８０２－８０７、Ｇｏｕ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４，７３７，４１－４６）および神経障害性疼痛管理（Ｈｅｒｖｅｒａ，Ａ．，ｅｔ ａｌ． Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２０１３，１１８，１１８０－１１９７、Ｈｅｒｖｅｒａ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．ＰＬＯＳ ＯＮＥ ２０１２，７，ｅ４３６９３；Ｊｕｒｇａ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ．Ｒｅｐ．２０１６，６８，２０６－２１３、Ｍeｎｄｅｚ－Ｌａｒａ，Ｋ．Ａ．，ｅｔ ａｌ． ＰＬＯＳ ＯＮＥ ２０１８，１３，ｅ０２０４８４１、Ｗａｎｇ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１７，６３，５８－６９、Ｂｉｊｊｅｍ，Ｋ．Ｒ．Ｖ．，ｅｔ ａｌ．Ｎａｕｎｙｎ－Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３，３８６，７９－９０）の動物モデルにおいて有効であることが証明されている。
さらに、ＣＯは、疼痛管理において、オピオイド、カンナビノイド、およびガバペンチノイドと相乗作用を及ぼすことが知られており（Ｇｏｄａｉ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ． Ｐａｉｎ Ｒｅｐ．２０１８，３，ｅ６７７、Ｃａｒｃｏｌｅ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２０１４，３５１，２２４）、いくつかのＮＳＡＩＤの侵害受容作用に含まれ得る（Ｇｒａｎｇｅｉｒｏ，Ｎ．Ｍ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ．Ｒｅｐ．２０１１，６３，１１２－１１９）。ＣＯの細胞保護、抗炎症、および神経保護の効果も、疼痛管理、特に侵害受容性疼痛に有益であり得る。
代わりの実施形態において、対象におけるアテローム性動脈硬化症の治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。ＣＯは、アテローム性動脈硬化症の動物モデルを減弱することが示されている（Ｈｏｕ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．Ｓｈａｎｇｈａｉ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｓｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１４，２３，５３１－５３８、Ｌｉｕ，Ｄ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｊ．Ａｆｒ．２０１０，２１，２５７－２６２、Ｌｉｕ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２０１２，１１８，１４－２４、Ｌｉｕ，Ｄ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｈｉｎｅｓｅ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２０１１，４０，３９７－４０２、Ｄｕｒａｎｔｅ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００６，１０，６７２－６８６、Ｍｏｒｉｔａ，Ｔ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２００５，２５，１７８６－１７９５、Ｓｉｏｗ，Ｒ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．１９９９，４１，３８５－３９４）。
代わりの実施形態において、対象における臓器損傷の治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。一実施形態において、臓器は、腎臓、心臓、肝臓、脳、および胃腸管から選択される。
ＣＯは、炎症状態を治療するために、そして腎臓（Ｃｏｒｒｅａ－Ｃｏｓｔａ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２０１８，１１５，Ｅ２３０２、Ｕｄｄｉｎ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｋｏｒｅａｎ Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１８，２２，５６７－５７５、Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２０１７，２３，３８８４－３８９８、Ａｂｅ，Ｔ．，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１７，９７，４６８－４７７）、心臓（Ｓｕｌｉｍａｎ，Ｈ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ． Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００７，１１７，３７３０－３７４１、Ｋｉｍ，Ｈ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０１９，１９，ｄｏｉ：１０．３３９０／ｉｊｍｓ１９０８２３８１）、肝臓（Ｚｈｅｎｇ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍ．２０１８，１０，７８７－７９４、Ｓｕｎ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ． Ｌｉｖｅｒ Ｔｒａｎｓｐｌ．２０１７，２３，５１０－５２６、Ｕｐａｄｈｙａｙ，Ｋ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ａｐｐｌｉｅｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１８，３６０，９９－１０８）、脳（Ｃｈｅ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１８，１２，３９２、Ｃｈｏｉ，Ｙ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１６，２２，１３３５－１３４１、Ｗａｎｇ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．２０１６，１２，１０００－１００９）、および胃腸管（Ｊｉ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ． Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２０１６，５５，１５８４６－１５８５１、Ｈｅｇａｚｉ，Ｒ．Ａ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００５，２０２，１７０３、Ｓｈｅｉｋｈ，Ｓ．Ｚ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１，１８６，５５０６－５５１３、Ｓｔｅｉｇｅｒ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ ２０１６，２３９，１２８－１３６、Ｔａｋａｇｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．Ｄｉｇｅｓｔ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．２０１０，５５，２７９７－２８０４、Ｔａｋａｇｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ． Ｄｉｇｅｓｔ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．２０１１，５６，１６６３－１６７１、Ｕｄｄｉｎ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｏｘｉｄ．Ｍｅｄ．Ｃｅｌｌ．Ｌｏｎｇｅｖ．２０１３，２０１３，２１０５６３）、ならびにその他（Ｍｏｔｔｅｒｌｉｎｉ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１０，９，７２８－７４３、Ｊｉ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２０１６，１０５，４０６－４１６）を含む、様々な臓器損傷モデルにおいて細胞保護を提供する上で、治療薬として広く試験されている。
代わりの実施形態において、対象における虚血再潅流障害（ＩＲＩ）の治療または予防のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。一実施形態において、虚血再灌流障害は、手術または臓器移植の結果である。
ＣＯの効能は、臓器移植処置において広く実証されている。複数の臓器移植研究において、データセットは、それらすべてが、ＣＯは虚血再灌流障害を予防することができることを示したという点で類似していた（Ｈａｎｔｏ，Ｄ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１０，１０，２４２１－２４３０、Ｎａｋａｏ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２００５，５，２８２－２９１，Ｎｅｔｏ，Ｊ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｎａｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００４，２８７，Ｆ９７９－９８９、Ｎａｋａｏ，Ａ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ ２００３，１３４，２８５－２９２、Ｎａｋａｏ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００３，１６３，１５８７－１５９８）。
代わりの実施形態において、対象における急性腎障害の治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。一実施形態において、急性腎障害は、化学療法の結果である。一実施形態において、急性腎障害は、シスプラチン誘発性急性腎障害である。一実施形態において、急性腎障害は、メトトレキサートによって誘発される。一実施形態において、急性腎障害は、虚血再灌流障害によって生じる。
ＣＯは、シスプラチンまたはメトトレキサートで観察されるように、化学療法媒介性損傷などの領域において保護的であることが示されており（Ｈｏｌｄｉｔｃｈ，Ｓ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０１９，２０，ｄｏｉ：１０．３３９０／ｉｊｍｓ２０１２３０１１、Ｓｅｖｅｒｉｎ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１９，ｄｏｉ：１０．１１１１／１４４０－１６８１．１３１２２）、広範な研究が、腎臓内皮細胞、肝細胞、および心筋細胞における抗炎症剤および抗アポトーシス剤として含まれるＣＯの生物学的活性、ならびに癌細胞、調節不全の線維芽細胞、および進行性Ｔ細胞などの病的状態におけるそのアポトーシス促進効果を説明している（Ｍｏｔｔｅｒｌｉｎｉ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ２０１０，９，７２８－７４３）。
代わりの実施形態において、対象における腎微小循環を改善する方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。腎微小循環および腎保護活性におけるＣＯの効果が研究されている（Ｂｏｔｒｏｓ，Ｆ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００６，２９１，Ｈ２７７２－２７７８）。
代わりの実施形態において、対象における重金属中毒の治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。１００ｍｇ／ｋｇの酢酸鉛で中毒化させたラットを使用した動物試験において、３か月間のＣＯＲＭ－Ａ１治療は、血清尿素を非中毒化コントロール群と同様のレベルに回復させた。腎組織の細胞内グルタチオン（ＧＳＨ）も、非中毒化コントロールに匹敵するレベルに回復した。血清クレアチニンおよびマロンジアルデヒドのレベルも、非中毒化コントロールと比較して、ＣＯＲＭ－Ａ１治療によって有意に低下した。ＣＯＲＭ－Ａ１はまた、炎症性サイトカイン（ＴＮＦ、ＩＬ－１β）およびカスパーゼ－３の上昇を防止することが示された（Ｓｏｕｔｈａｍ，Ｈ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ． Ｒｅｄｏｘ Ｂｉｏｌ．２０１８，１８，１１４－１２３）。ＣＯＲＭ－Ａ１の改善効果は、テストされたすべての腎機能関連生化学マーカーにおいて、１０ｍｇ／ｋｇ／日のＬ－ＮＡＭＥおよび３ｍｇ／ｋｇ／日のＮａＨＳに匹敵した（Ａｂｄｅｌ－Ｚａｈｅｒ，Ａ．Ｏ．，ｅｔ ａｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｌｅｔｔ ２０１９，３１０，３９－５０）。
代わりの実施形態において、対象において化学療法誘発性心臓毒性を防止し、かつ／または化学療法に対する癌細胞の感受性を増加させる方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。一実施形態において、化学療法は、ドキソルビシンである。一実施形態において、化学療法は、シスプラチンである。
ＣＯは、ドキソルビシン誘発性心臓毒性における保護効果を有することを示しており、化学療法に対する癌細胞の感受性を増加させる。低用量のＣＯは、心筋細胞を細胞死から保護し、全体的な心臓血管の健康を維持することが実証されている（Ｓｏｎｉ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１１，２５３，７０－８０、Ｓｏｎｉ，Ｈ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ． Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２０１２，７４，２８１－２９１、Ｓｕｌｉｍａｎ，Ｈ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００７，１１７，３７３０－３７４１、Ｃｌａｒｋ，Ｊ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ． Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２００３，９３，ｅ２－８、Ｍｕｓａｍｅｈ，Ｍ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．Ｍｅｄ．Ｇａｓ．Ｒｅｓ．２０１６，６，１２２－１２９、Ｚｈａｏ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｒｅｐ．２０１４，９，７５４－７６２、Ｚｈｏｕ，Ｐ．Ｙ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ．２０１５，４７，２７４６－２７５１）。
ＤＸＲ心臓毒性は、この標準治療薬の主な制限要因であり、ＤＸＲによる損傷を軽減する方法の特定は、ＣＯの強力な心臓保護効果のために、重大な意味を有し得る。ＣＯはまた、癌細胞の感受性を増加させ、用量を低下させる重大な効果をもたらし、そのため化学療法の毒性を最小限にし得る。さらに、既存の薬剤耐性、特に流出関連の多剤耐性は、膜を通って拡散するＣＯの能力、およびＣＯにとって流出基質になる可能性が非常に低いため、ＣＯベースのアプローチの有効性に影響を有する可能性はほとんどない。ＣＯは、癌と密接に関連している炎症を制御することも知られている（Ｒｏｘｂｕｒｇｈ，Ｃ．Ｓ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２０１４，１１０，１４０９－１４１２、Ｒａｙｂｕｒｎ，Ｅ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９，１，２９－４３、Ｂａｌｋｗｉｌｌ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ２００１，３５７，５３９－５４５、Ｇｒｉｖｅｎｎｉｋｏｖ，Ｓ．Ｉ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ ２０１０，１４０，８８３－８９９、Ｃｏｕｓｓｅｎｓ，Ｌ．Ｍ．；Ｗｅｒｂ，Ｚ．Ｎａｔｕｒｅ ２００２，４２０，８６０－８６７）。
代わりの実施形態において、対象における膵炎の治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。一実施形態において、膵炎は、重症急性膵炎（ＳＡＰ）である。
重症急性膵炎（ＳＡＰ）において、ＨＯ－１遺伝子発現は、ラットの膵臓および肝臓において顕著に上方調節され、激しい全身性炎症反応によって引き起こされる膵臓損傷およびその後の臓器損傷を軽減させる。膵炎におけるＨＯ－１の保護効果は、その代謝物の１つであるＣＯによって再現される。異なる形態で送達されるＣＯは、膵炎を制御するのに有効であることが示されている（Ｃｈｅｎ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ２０１０，４９，１５－２３、Ｎａｇａｏ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎ，Ｊ．Ｎａｎｏｍｅｄ．２０１６，１１，５６１１－５６２０、Ｍａｋｈｉｊａ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ． Ｊ．Ｈｅｐａｔｏ－Ｂｉｌｉａｒｙ－Ｐａｎｃｒ．Ｓｕｒｇ．２００２，９，４０１－４１０、Ｘｕｅ，Ｊ．；Ｈａｂｔｅｚｉｏｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．２０１４，１２４，４３７－４４７、Ｔａｇｕｃｈｉ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ２０１８，２５，１２６６－１２７４）。
代わりの実施形態において、対象におけるマラリアの治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。ＣＯは、プラスモディウム感染に関連する重症型のマラリアから保護する（Ｊｅｎｅｙ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．２０１４，８，１，１２６－３６、Ｐａｍｐｌｏｎａ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００７，１３，６，７０３－１０、Ｐｅｎａ，ＡＣ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０１２，５６，３，１２８１－９０）。
代わりの実施形態において、対象における外傷性脳損傷の治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。ＣＯは、ＮＯと同様に、二次メッセンジャーおよび神経調節物質として作用する。そのため、ＣＯおよびＨＯ発現は、外傷性脳損傷における神経形成を促進することが示されている（Ｃｈｏｉ，ＹＫ．，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１６，２２，１１，１３３５－１３４１，Ｃｈａｎｇ，ＥＦ．，ｅｔ．ａｌ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３，２３，９，３６８９－９６、Ｌｉｕ，Ｙ．，ａｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．２０１３，２４，６，２８１－６、Ｆｕｋｕｄａ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．１９９５，１９９，２，１２７－３０、Ｓｃｈａｌｌｎｅｒ Ｎ．，ｅｔ．ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ２０１５，１２５，７，２６０９－２６２５、Ｗｏｏｄ，Ｈ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０１６，１２，６１５、Ｃｈｅ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１８，１２，３９２）。
代わりの実施形態において、対象における鎌状赤血球症の治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。低濃度のＣＯは、鎌状赤血球症における強力な細胞保護を提供する（Ｂｅｌｃｈｅｒ，Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ ２０１８，１３，１０，ｅ０２０５１９４、Ｇｏｍｐｅｒｔｓ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ ２０１７，９２，６，５６９－５８２、Ａｒａｕｊｏ，Ｊ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１３，１２２，１５，２５３５－２５３６）。
代わりの実施形態において、対象における自己免疫性神経炎症の治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。ＨＯ－１発現またはＣＯの外因性投与は、自己免疫性神経炎症の病理学的転帰を抑制する（Ｃｈｏｒａ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ２００７，１１７，２，４３８－４４７；）。
代わりの実施形態において、対象における血管形成の治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。マウスのＣＯ曝露は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）誘発性血管形成を阻害することが示されている（Ａｈｍａｄ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ ２０１５，１１３，２，３２９－３７、Ｋｏｕｒｔｉ，Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１９，１０，１０，１１３２－１１４８）。
代わりの実施形態において、対象における代謝障害の治療のための方法が提供され、この方法は、有効量の式Ｉ～式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。一実施形態において、代謝障害は、家族性高コレステロール血症、ゴーシェ病、ハンター症候群、クラッベ病、メープルシロップ尿症、異染性白質ジストロフィー、ミトコンドリア脳症、乳酸アシドーシス、脳卒中様エピソード（ＭＥＬＡＳ）、ニーマンピック病、フェニルケトン尿症（ＰＫＵ）、ポルフィリア、テイサックス病、およびウィルソン病から選択される。
一実施形態において、本明細書に記載の活性化合物もしくはその塩または組成物は、有効量の少なくとも１つの追加の治療薬と、組み合わせて、もしくは交互に、またはその前に、同時に、もしくはその後に、例えば、本明細書に列挙される障害の治療のために、提供され得る。かかる併用療法のための追加の活性剤の非限定的な例は、以下に提供される。以下および本明細書に一般的に記載される場合、本明細書に記載の活性化合物もしくはその塩または組成物を指す用語のいずれかが使用されるときはいつでも、他に記載されないか、または文脈に矛盾しない限り、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または組成物が含まれると見なされることを理解されたい。
一実施形態において、本明細書に記載の活性化合物もしくはその塩または組成物は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて、または交互に使用され得る。使用され得るＮＳＡＩＤの代表的な例には、アスピリン、ジフルニサル、サリサイクリック酸および他のサリチル酸塩、サルサレート、イブプロフェン、デキシブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、フェニルブタゾン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ニメスリド、クロニキシン、リコフェロン、およびｈ－ハルパギドが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態において、本明細書に記載の活性化合物もしくはその塩または組成物は、コルチコステロイドと組み合わせて、または交互に使用され得る。コルチコステロイドの代表的な例には、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノイド、ハルシノニド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、ハロンタゾン、モメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、酢酸フルプレドニデン、フロ酸モメタゾン、シクレソニド、酢酸コルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、プレニカルベート、およびピバリン酸チキソコルトールが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態において、本明細書に記載の活性化合物もしくはその塩または組成物は、オピオイドと組み合わせて、または交互に使用され得る。オピオイドの代表的な例には、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、カルフェンタニル、ブプレノルフィン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、タペンタドール、トラマドール、ブトルファノール、およびナルブフィンが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態において、本明細書に記載の活性化合物もしくはその塩または組成物は、三環系抗うつ薬、例えばノルトリプチリンまたはアミトリプチリンと組み合わせて、または交互に使用され得る。
一実施形態において、本明細書に記載の活性化合物もしくはその塩または組成物は、デュロキセチンと組み合わせて、または交互に使用され得る。
一実施形態において、本明細書に記載の活性化合物もしくはその塩または組成物は、抗てんかん薬、例えばガバペンチン、レガバリン、またはバルプロ酸ナトリウムと組み合わせて、または交互に使用され得る。
ＶＩ．炎症性皮膚科障害の治療のための方法
本発明の有効量の選択的ＣＯ放出化合物または本明細書に記載のその塩もしくは組成物はまた、炎症性皮膚科障害を治療または予防するために使用することができ、例えば、尋常性ざ瘡であり、かかるざ瘡を引き起こす、Ｐ．ａｃｎｅｓおよびＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｓを含む任意の細菌に起因する。一実施形態において、有効量の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または組成物を、単独で、または有効量の追加の活性剤、例えば抗生物質もしくは抗炎症剤と組み合わせて、ヒトに投与して、尋常性ざ瘡を治療することを含む方法が提供される。
尋常性ざ瘡重症度は、軽度、中度、または重度として分類され得る。軽度ざ瘡は、古典的に、時折炎症性病変を伴う、顔に限定された詰まった皮膚毛包（面皰として知られている）の存在によって定義される。中度ざ瘡は、非常に多くの炎症性の丘疹および膿疱が顔に発生し、いくつかが体幹に認められる場合に生じる。重度ざ瘡は、結節が特徴的な顔面病変であり、体幹の併発が広範囲にわたる場合に生じる。
本方法は、治療を必要とする炎症性皮膚科障害、例えば尋常性ざ瘡に罹患した皮膚の標的部分を特定し、本明細書に記載の化合物もしくはその塩または組成物を、皮膚の標的部分に適用することを含む。いくつかの例において、皮膚の標的部分が炎症性皮膚科障害に罹患しているように出現し得ず、すなわち、本明細書に記載の化合物もしくはその塩または組成物は、炎症性皮膚科障害のための予防療法として使用され得る。本化合物もしくはその塩または組成物は、標的皮膚部分に、必要に応じて、周囲の皮膚に、治療期間中、少なくとも１日に１回、１日に２回、または毎日より頻繁に、適用され得る。典型的には、本化合物もしくはその塩または組成物は、朝および／または就寝前の晩に適用される。
治療期間は、理想的には、活性化合物が、皮膚の標的部分における炎症性皮膚科障害、例えば、尋常性ざ瘡の出現を低減または消失させるのに十分な期間である。治療期間は、少なくとも１週間、約２週間、約４週間、約８週間、または約１２週間継続し得る。治療は、複数月（約３～１２か月）または複数年にわたって延長し得る。化合物もしくはその塩または組成物を適用するステップは、局所的な適用によって、すなわち、治療が望まれない皮膚表面への送達を最小限に抑えながら標的領域に適用することによって、または１つ以上の皮膚表面に、より全体的または広範に適用することによって達成され得る。
Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ（２０１６年にＣｕｔｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ として再分類化）は、Ｃｕｔｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ属およびＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ科に属するざ瘡と関連するグラム陽性菌（桿菌）である。通常は増殖が遅く、耐気性嫌気性菌であり、それは、酸素の存在に耐性であり得るが、増殖に酸素を利用しないことを意味する。細菌は健康な皮膚の維持に関与するが、それはまた、尋常性ざ瘡などの多くの一般的な皮膚障害を引き起こし得る。細菌は、主に毛包および毛穴の奥深くに生息し、そこで、皮脂、細胞デブリ、および周囲の皮膚組織からの代謝副生成物をエネルギーおよび栄養素の供給源として使用する。皮脂の生成の増加または毛包の閉塞は、細菌を増殖させる可能性があり、この急速な増殖は、毛包炎および尋常性ざ瘡などの一般的な皮膚障害の症状をもたらし得る炎症を引き起こし得る。
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓは、正常なヒト細菌叢および一般的な皮膚細菌叢または粘膜細菌叢の一部であるＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科に属するグラム陽性菌である。それは通性嫌気性菌であり、したがって酸素の有無にかかわらず増殖することができる。それは通常病原性ではないが、構成された免疫系を有する患者では、細菌が感染を生じ得る。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓは、プラスチックにバイオフィルムを形成する能力を有し、その感染は一般的にカテーテルまたは外科インプラントに関連する。
一実施形態において、本明細書に記載の活性化合物もしくはその塩または組成物は、過酸化ベンゾイルと組み合わせて、または交互に使用され得る。皮膚毛包では、過酸化ベンゾイルは、酸素フリーラジカルおよび安息香酸の形成を通じてタンパク質を酸化することによって、Ｐ．ａｃｎｅｓを死滅させる。これらのラジカルは、細菌の代謝およびタンパク質を生成する能力を妨げると考えられる。さらに、過酸化ベンゾイルは、面皰を分解して炎症を阻害する穏やかな効果を有する。一実施形態において、活性化合物またはその塩は、本明細書に記載される局所製剤中に過酸化ベンゾイルと組み合わせて製剤化される。
一実施形態において、本明細書に記載の活性化合物もしくはその塩または組成物は、レチノイドと組み合わせて、または交互に使用され得る。レチノイドは、医薬品であり、炎症を低減させ、毛包細胞ライフサイクルを正常化させ、皮脂生成を低下させる。それらは構造的にビタミンＡに関連する。レチノイドは、毛包裏層における細胞ライフサイクルに影響を及ぼすと思われ、これは遮断を生じ得る毛包内の皮膚組織の蓄積を防止するのに役立つ。しばしば使用される局所レチノイドには、アダパレン、イソトレチノイン、レチノール、タザロテン、およびトレチノインが挙げられる。一実施形態において、活性化合物またはその塩は、本明細書に記載される局所製剤中にレチノイドと組み合わせて製剤化される。
一実施形態において、本明細書に記載の活性化合物もしくはその塩または組成物は、レチノイドと組み合わせて、または交互に使用され得る。抗生物質は、ざ瘡を治療するためにしばしば皮膚に適用されるか、または経口摂取され、Ｐ．ａｃｎｅｓに対するそれらの抗菌活性および炎症を低減させるそれらの能力に起因して作用すると考えられる。皮膚に適用されるか、または経口摂取される一般的に使用される抗生物質には、クリンダマイシン、エリスロマイシン、メトロニダゾール、スルファセタミド、ならびにドキシサイクリンおよびミノサイクリンなどのテトラサイクリンが挙げられる。他の代表的な局所抗生物質には、バシトラシン、ポリマイシンｂ、ネオマイシン、レタパムリン、ムピロシン、プラモキシン、ゲンタマイシン、マフェニド、およびオゼノキサシンが挙げられる。本明細書に記載の化合物は、抗生物質の抗菌効果のそれらの増強によって、抗生物質との組み合わせで特に効果的である。一実施形態において、活性化合物またはその塩は、本明細書に記載される局所製剤中に抗生物質と組み合わせて製剤化される。
一実施形態において、本明細書に記載の活性化合物もしくはその塩または組成物は、アゼライン酸と組み合わせて、または交互に使用され得る。アゼライン酸は、その抗細菌的および抗炎症的な特性に加えて、毛包内の皮膚細胞蓄積を低減させるその能力によって、効果的なざ瘡治療であると考えられる。一実施形態において、活性化合物またはその塩は、本明細書に記載される局所製剤中に抗生物質と組み合わせて製剤化される。
一実施形態において、本明細書に記載の活性化合物もしくはその塩または組成物は、サリサイクル酸と組み合わせて、または交互に使用され得る。サリサイクル酸は、局所適用されるβ－ヒドロキシ酸であり、細菌繁殖を停止させることに加えて角質溶解特性を有する。一実施形態において、活性化合物またはその塩は、本明細書に記載される局所製剤中にサリサイクル酸と組み合わせて製剤化される。
一実施形態において、本明細書に記載の活性化合物もしくはその塩または組成物は、ナイアシンアミドと組み合わせて、または交互に使用され得る。ナイアシンアミドは、炎症を低減させ、皮脂生成を抑制し、創傷治癒を促進することによって、ざ瘡を改善することができる。一実施形態において、活性化合物またはその塩は、本明細書に記載される局所製剤中にサリサイクル酸と組み合わせて製剤化される。
ＶＩＩ．本発明の化合物の調製プロセス
本明細書に記載の化合物は、当業者によって知られている方法によって調製することができる。非限定的な例において、開示される化合物は、以下に提供される経路を使用して作製することができる。
合成の一般的経路
Figure 2022517466000123
経路１
いくつかの実施形態において、式Ｉまたは式ＩＶの化合物は、経路１に示される方法によって形成することができる。式Ｉの化合物は、Ａ－Ｈを酢酸ギ酸無水物と反応させることによって合成することができる。同様に、式ＩＶの化合物は、Ｄ－Ｈを酢酸ギ酸無水物と反応させることによって合成することができる。酢酸ギ酸無水物は、無水酢酸をギ酸と０℃で反応させることによって、またはギ酸ナトリウムを無水ジメチルエーテル中で塩化アセチルと２３～２７℃で反応させることによって、形成することができる（Ｋｒｉｍｅｎ，Ｌ．Ｉ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ １９７０，５０：１を参照）。酢酸ギ酸無水物と同様な試薬が、当業者によって知られているように代用され得る。
Figure 2022517466000124
経路２
他の実施形態において、式Ｉまたは式ＩＶの化合物は、経路２に示される方法によって合成することができる。式Ｉの化合物は、Ａ－Ｈをギ酸およびＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と０℃で反応させることによって合成することができる。同様に、式ＩＶの化合物は、Ｄ－Ｈをギ酸およびＤＣＣと０℃で反応させることによって合成することができる。ＤＣＣと同様の試薬が、当業者に知られているように代用され得る。
Figure 2022517466000125
経路３
他の実施形態において、式ＩＩまたは式Ｖの化合物は、経路３に示される方法によって合成することができる。式ＩＩの化合物は、トリエチルアミンの存在下で、少なくとも２当量のＢ－Ｈを１当量の塩化オキサリルと反応させることによって形成することができる。あるいは、式ＩＩはまた、トリエチルアミンなどの塩基を必要とせずにＢ－Ｈの塩から合成することができる。同様に、式Ｖの化合物は、トリエチルアミンの存在下で、少なくとも２当量のＤ－Ｈを１当量の塩化オキサリルと、反応させることによって合成することができる。トリエチルアミンと同様な試薬、例えばジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸ナトリウムが、当業者によって知られているように代用され得る。一実施形態において、反応は０℃で実施され、室温まで加温させる。
Figure 2022517466000126
経路４
他の実施形態において、式ＩＩＩまたは式ＶＩの化合物は、経路４に示される方法によって合成することができる。式ＩＩＩの化合物は、約１当量のＲＡ－ＯＨを約１当量の塩化オキサリルと反応させて粗ＲＡ－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ＝Ｏ）－Ｃｌを得、次いでトリエチルアミンの存在下で、約１当量のＣ－Ｈと反応させることによって合成される。同様に、式ＶＩの化合物は、約１当量のＲＡ－ＯＨを約１当量の塩化オキサリルと反応させて粗ＲＡ－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ＝Ｏ）－Ｃｌを得、次いでトリエチルアミンの存在下で約１当量のＤ－Ｈと反応させることによって合成される。ＲＡがＨである化合物を作製するため、塩化オキサリルを最初にｔｅｒｔ－ブタノールと反応させて粗ｔＢｕ－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ＝Ｏ）－Ｃｌを得、次いでトリエチルアミンの存在下で約１当量のＣ－Ｈと反応させる。そして、Ｔｅｒｔ－ブチル基を、トリフルオロ酢酸を使用して取り除く。
本発明の実験的実施例
反応は、他に指示がない限り、事前にオーブンで一晩乾燥させたガラス器具を使用して、マグネチックスターラーを用いて実行した。他に記載がない限り、試薬はすべて、商業的供給業者（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、およびＯａｋｗｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から入手し、さらに精製することなく使用した。薄層クロマトグラフィーは、ガラス基板のシリカゲルＴＬＣプレート上で、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルの混合物を使用し、可視化のためにＵＶ光、ヨウ素粉末、または過マンガン酸カリウム染色剤のいずれかを使用して、実行した。カラムクロマトグラフィーは、Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｐ６０シリカゲル（２３０～４００メッシュ）を使用して行った。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ－４００スペクトロメーター（それぞれ４００ＭＨｚおよび１００ＭＨｚ）で記録した。化学シフトは、残存溶媒ピークに対するｐｐｍで記録した（１Ｈでδ７．２６、１３Ｃで７７．１、ＣＨＣｌ３／ＣＤＣｌ３）および（１Ｈでδ２．４９、および１３Ｃで３９．１、ＤＭＳＯ／ＤＭＳＯ－ｄ６）。データは以下のように報告される。ｂｓ＝広域単一線、ｓ＝単一線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｄｄｔ＝三重線の二重線の二重線、ｔｄ＝二重線の三重線、Ｈｚでのカップリング定数、積分。正確な質量測定は、Ｇｅｏｒｇｉａ Ｓｔａｔｅ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙのＭａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ Ｆａｃｉｌｉｔｉｅｓで得た。分光光度試験では、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｈａｒｍａＳｐｅｃ ＵＶ－１７００をＵＶ－可視分光光度計として使用し、一方、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＲＦ－５３０１ＰＣ蛍光光度計を蛍光試験で使用した。ＴＣＤ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ ７８２０Ａを、ＣＯおよびＣＯ２定量化のために使用した。
実施例１．３－オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール－２（３Ｈ）－カルバルデヒド１，１－ジオキシド（１）の合成
Figure 2022517466000127
ギ酸（１．２１ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）と無水酢酸（２．６７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃まで２時間加熱し、次にベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン１，１－ジオキシド（１．７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を６０℃でさらに５時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、２０ｍＬの脱イオン水を加えた。形成された白色沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、３－オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール－２（３Ｈ）－カルバルデヒド１，１－ジオキシドを白色固体として得た（１．６５ｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）９．１５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２．５－メチル－２－チオキソ－１，３，４－チアジアゾール－３（２Ｈ）－カルバルデヒド（２）の合成
Figure 2022517466000128
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２（３Ｈ）－チオン（５００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ギ酸無水物（６７０ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られる混合物をさらに１５分間撹拌して－２０℃まで２時間冷却した。形成された沈殿物を濾過して、５－メチル－２－チオキソ－１，３，４－チアジアゾール－３（２Ｈ）－カルバルデヒドを黄色の針状結晶として得た（４８０ｍｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）９．４５（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
実施例３．２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－カルバルデヒド（３）の合成
Figure 2022517466000129
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のピリジン－２－オール（１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびギ酸（４８５ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＣ（２．２７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、反応混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過して、濾液を－８０℃まで冷却した。形成された黄色がかった沈殿物を濾過して、２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－カルバルデヒドを得た（４５０ｍｇ、３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）９．６５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４．Ｎ－（１－ホルミルピリジン－４（１Ｈ）－イリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムブロミド（４）の合成
Figure 2022517466000130
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（６００ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化トリメチルシリル（７５２ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、得られた溶液をさらに３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、ギ酸酢酸無水物（４７６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に－２０℃で加えた。形成された白色沈殿物を濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、Ｎ－（１－ホルミルピリジン－４（１Ｈ）－イリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムブロミドを白色固体として得た（７９０ｍｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，６Ｈ）。
実施例５．１，２－ビス（１，１－ジオキシド－３－オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール－２（３Ｈ）－イル）エタン－１，２－ジオン（５）の合成
Figure 2022517466000131
ＴＨＦ中のベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン１，１－ジオキシド（１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７６６μＬ、５．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦに溶解した塩化オキサリル（１９０μＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。塩化オキサリルの添加後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、ＴＨＦをロータリーエバポレーターによって除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）、およびブラインで洗浄した。次いで、有機層をロータリーエバポレーターで、＜３０℃で濃縮して白色固体を得た。単離した固体をアセトニトリル中で再結晶させて、１，２－ビス（１，１－ジオキシド－３－オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール－２（３Ｈ）－イル）エタン－１，２－ジオンを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）８．１３－８．２２（ｍ，６Ｈ），８．０１－８．０５（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）１５９．５，１５６．８，１３９．８，１３９．６，１３７．４，１２８．４，１２５．２，１２３．３。
実施例６．２，２’－オキサリルビス（イソインドリン－１，３－ジオン）（６）の合成
Figure 2022517466000132
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のフタルイミドカリウム（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（３７．５μＬ、０．５３９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、室温で４５分間撹拌した。１時間後、反応混合物を、ＤＣＭによって希釈して、濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して、２，２’－オキサリルビス（イソインドリン－１，３－ジオン）を白色固体として得た（２６０ｍｇ、７０％）。
実施例７．１，２－ビス（６－メチル－２，２－ジオキシド－４－オキソ－１，２，３－オキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エタン－１，２－ジオン（７）の合成
Figure 2022517466000133
０℃で撹拌しているＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアセスルファムカリウム（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した塩化オキサリル（１７３μＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をアイスバス中で１０分間撹拌してから、室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗残渣をＤＣＭに溶解し、水（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）、およびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮して、黄色がかった固体を得た。この粗残渣を、ジエチルエーテル中で懸濁させ、濾過して、１，２－ビス（６－メチル－２，２－ジオキシド－４－オキソ－１，２，３－オキサチアジン－３（４Ｈ）－イル）エタン－１，２－ジオンを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）６．１２ （ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）１６７．９，１６０．８，１５６．４，１０４．４，２０．４。
実施例８．Ｎ１，Ｎ２－ジベンゾイル－Ｎ１，Ｎ２－ビス（メチルスルホニル）オキサルアミド（９）の合成
Figure 2022517466000134
ＴＨＦ中のＮ－（メチルスルホニル）ベンズアミド（３５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４７μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦに溶解した塩化オキサリル（６１μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌しながら滴下した。添加後、反応混合物を室温で撹拌した。次いで、ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去した。残渣をジクロロメタンに再溶解し、水（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）、およびブラインで洗浄した。次いで、有機層をロータリーエバポレーターで、＜３０℃で濃縮して固体を得た。単離した固体を、溶離溶媒としてジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムを使用して分離して、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）８．０４－８．０６（２Ｈ，ｍ），７．７７－７．８１（１Ｈ，ｍ），７．５８－７．６２（２Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）１６９．２，１３７，１３２．９，１３１．６，１３０．５，４４．５。
実施例９．ｔｅｒｔ－ブチル２－（１，１－ジオキシド－３－オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール－２（３Ｈ）－イル）－２－オキソアセテート（８）および２－（１，１－ジオキシド－３－オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール－２（３Ｈ）－イル）－２－オキソ酢酸（１０）の合成
Figure 2022517466000135
０℃で撹拌したジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．８ｍＬ）の溶液に、ジエチルエーテル（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブタノール（２．０ｍＬ）の溶液を滴下した。混合物を室温で２０時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－２－オキソアセテートを透明な無色液体として得た。
粗－ブチル２－クロロ－２－オキソアセテートをサッカリン（１．３ｇ）およびトリエチルアミン（３．０ｍＬ）の溶液に滴下し、室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジエチルエーテル中に懸濁させ、濾過して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（１，１－ジオキシド－３－オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール－２（３Ｈ）－イル）－２－オキソアセテート（８）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）８．１７－８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０－７．９４（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）１５７．０，１５６．８，１５６．７，１３８．９，１３７．３，１３５．５，１２６．７，１２４．５，１２１．７，８７．２，２７．９。
ジクロロメタン中のｔｅｒｔ－ブチル２－（１，１－ジオキシド－３－オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール－２（３Ｈ）－イル）－２－オキソアセテート（８）（５０ｍｇ）の溶液に、０℃で撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。次いで、反応物を室温で撹拌した。５時間後、反応混合物をロータリーエバポレーターで乾燥させて、２－（１，１－ジオキシド－３－オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール－２（３Ｈ）－イル）－２－オキソ酢酸（１０）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）８．０４－８．０６（２Ｈ，ｍ），７．７７－７．８１（１Ｈ，ｍ），７．５８－７．６２（２Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）１６９．２，１３７，１３２．９，１３１．６，１３０．５，４４．５。
実施例１０．本発明の非限定的な例
表１は、本発明の非限定的な例を示す。
（表１）
Figure 2022517466000136
実施例１１．一酸化炭素放出の評価
ＣＯ蛍光プローブＣＯＰ－１による評価
適切な脱離基を有するオキサリルベースの化合物は、加水分解を受けやすく、１つの脱離基を放出して、ケト酸中間体を生成する（図２）。このケト酸中間体がその後の脱炭酸および脱カルボニル反応を受けると、ＣＯが生成される。塩化オキサリルでは、この経路が支配的であるため、水中にあると、ＣＯ、ＣＯ２、およびＨＣｌのみを生じる。しかしながら、クロライド脱離基がサッカリンなどの弱い脱離基に置き換えられると、別の分解経路がＣＯ生成経路と競合し得る。ケト酸中間体は加水分解を受けて、第２の脱離基を放出し、ＣＯ生成を伴わずにシュウ酸を生じる。したがって、脱離基のｐＫａは、反応がＣＯ生成経路に有利であるように注意深く選択されなければならない。
ＣＯを検出するために文献で一般的に用いられるＣＯプローブであるＣＯＰ－１を使用して、水溶液下でＣＯを放出する異なるオキサリルベースの化合物の能力を、室温で評価した。クロライドを異なるｐＫａ値を有する様々な脱離基で置き換えて、ＣＯ放出におけるｐＫａの影響を調査した。
３％ＤＭＳＯのＰＢＳにおけるＣＯプローブＣＯＰ－１（０．５μＭ）の溶液に、ＤＭＳＯ中の１，２－ビス（１，１－ジオキシド－３－オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール－２（３Ｈ）－イル）エタン－１，２－ジオンの溶液を添加して、１００μＭの最終溶液濃度を生じた。得られた混合物を３７℃でインキュベートし、蛍光発光強度を、励起波長４７５ｎｍを用いて、４３０～４６０ｎｍの様々な時点で記録した。
図３に示されるように、蛍光ターンオン強度の４～６倍の増加が、４未満のｐＫａを有する脱離基で観察されたが、一方、脱離基のｐＫａが４を超えて増加することで、化合物はＣＯ放出が不可能になった（イミダゾールによるわずかな０．１倍の増加を除く）。
図４に示されるように、蛍光の２、３倍の増加が、化合物２のインキュベーションの１０分後にＣＯＰ－１プローブによって観察された。蛍光強度の４倍の増加が、化合物５で３時間後に観察された（図５）。
Figure 2022517466000137
一連のオキサリルベースのＣＯ供与体を、ＣＯＰ－１蛍光アッセイにおけるそれらの応答について試験した。表２の結果から認められるように、最良のＣＯ供与体は、脱離基の共役酸について４．０未満のｐｋａを一般的に有した化合物であった。
（表２）オキサリルベースのＣＯ供与体のＣＯＰ－１蛍光応答
Figure 2022517466000138
ＣＯ－ミオグロビンアッセイ
一酸化炭素放出の直接的な検出を、「２コンパートメント」Ｍｂ－ＣＯアッセイによって行った。セットアップは、大きいバイアルの内部に小さいバイアルを置いて、系を密封することによって組み立てられた。大きいバイアルはデオキシ－Ｍｂ溶液を含有し、一方、小さいバイアルはＤＭＳＯ／ＰＢＳ中にＣＯ放出分子を含有した。デオキシ－ＭＢ溶液は、ＰＢＳ中のミオグロビン溶液（１ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ＝７．４）を窒素で少なくとも２０分間脱気し、次に新たに調製された亜ジチオン酸ナトリウム溶液（１ｍＬ、２２ｍｇ／ｍＬ）を添加して、デオキシ－ＭＢに変換することによって調製された。ＤＭＳＯ中のＣＯ放出分子溶液を、ＰＢＳを含む内部バイアルにシリンジによって添加した。次いですべてのセットアップを３７℃でインキュベートした。２５分後、セットアップをアイスバス中で１０分間冷却して、ＣＯガスの溶解度を増加させ、その後直ちに、溶液をＵＶ－可視スペクトル分析のためにキュベットに移した。
図６Ａ、図６Ｂ、および図７に示されるように、化合物２、化合物７、および化合物５は、それぞれＣＯ－ミオグロビンの形成に特徴的なスペクトルシグネチャを示し、これらの分子からのＣＯの放出を生理学的条件下で確証した。
Figure 2022517466000139
定量的ＣＯ分析
熱伝導度検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ７８２０Ａ ＧＣシステムを使用して、ＣＯプロドラッグのＣＯ放出収率を検出および定量化した。気密シリンジを使用して、２０ｍＬヘッドスペースバイアルのヘッドスペースの比体積をサンプリングし、１２５℃に維持されたインジェクタポートに移した。ヘリウムをキャリアガスとして３０ｍＬ／分の流速で使用した。ヘッドスペースのガス成分は、６０／８０Ｃａｒｂｏｘｅｎ－１０００マトリックスサポート、長さ×外径×内径が１５．０ｆｔ（４．６ｍ）×１／８インチ×２．１ｍｍ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）を備える充填カラムを通過させることによって分離した。カラムを３５℃で５分間、次に２０℃／分で２２５℃に加熱し、一方、検出器は１２５℃に維持した。これらの条件下で、ＣＯは約７．４分の溶離時間を有し、一方、ＣＯ２は１３．４分で溶離した。
アセトニトリル：水が４：１に溶解して３７℃で１時間インキュベートすると、化合物５は７６±６％のＣＯを放出し、化合物７は９２±３％のＣＯを放出した（図１０）。図９は、化合物５のクロマトグラムである。一方、ＣＯは化合物９から検出されず、おそらく、二次加水分解がＣＯ生成経路に比べて著しく有利なためである。
Figure 2022517466000140
ＣＯ化合物が最初に加水分解を受けて、ＣＯの供給源であるケト酸中間体を露呈する必要があるという要件を試験するために、化合物１０を化合物８から合成した（上記の実施例９）。ＣＯもＣＯ２も化合物８から検出されなかったが、約４０％のＣＯおよびＣＯ２が化合物１０から生成された（図１０）。これらの結果は、２つのサッカリン基をオキサリルコアに導入すると、加水分解から保護され、ＣＯ生成反応経路に有利であることを示唆する。
Figure 2022517466000141
ｐＨの影響も試験された。化合物５のＣＯ収率は、ｐＨを低下させることで、６０％～３０％に減少した（図１１）。化合物７におけるＣＯ放出収率はｐＨ非依存的であり、広いｐＨ範囲にわたって約９０％で一定したＣＯ収率を有する（図１２）。
図８Ａおよび図８Ｂは、それぞれＣＯおよびＣＯ２放出における較正曲線である。
ＬＣ－ＭＳ試験：ＣＯ生成対非ＣＯ生成経路
ＬＣＭＳ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ＨＰＬＣおよびネガティブモードのエレクトロスプレーイオン化源を備える３２００ＡＰＩトリプル四重極質量分析計で実施した。選択したイオンモードは、サッカリンについてｍ／ｚ１８２、シュウ酸についてｍ／ｚ８９のイオンの検出のために使用した。５ｕＬのサンプル溶液（化合物５）を、オートサンプラーＡｇｉｌｅｎｔおよびＨＰＬＣを備える質量分析計イオン化源に、水中の１％ＡＣＮ移動相と２００ｕＬ／分の流速で混合することによって直接送られた。カラムは使用されなかった。３分を記録し、ビーク面積を積分して、ＰＡ（シュウ酸）／ＰＡ（サッカリン）の面積比を濃度比（Ｃ（サッカリン）／Ｃ（シュウ酸））に対して標準曲線としてプロットした。直線回帰式を、未知の比の計算のために作成した。
この方法を使用して、４７ｍＭのシュウ酸が、化合物５の２００μＭサンプルから生成された（図１３）。したがって、ＣＯ生成は約７５％であると見積もられ、ＧＣ－ＴＣＤ実験（上記に記載の定量的ＣＯ分析）から得られる結果と良く一致する。
ホルミル化合物に関するＮＭＲ ＣＯ放出実験
化合物１～４を、それらのＣＯ放出についてＮＭＲによって試験した。各化合物を重水素化ＰＢＳまたは重水素化ＰＢＳ中の２０％ＤＭＳＯ－ｄ６に加えた。ＣＯ放出収率は、競合する加水分解反応の副生成物として生じるギ酸の比率を計算することによって、間接的に決定した。これらの化合物のＣＯ放出収率を、以下の表３にまとめる。
（表３）ホルミルＣＯ供与体の一酸化炭素放出収率
Figure 2022517466000142
約５ｍｇの化合物５を４５０μＬの重水素化アセトニトリルに溶解し、プロトンおよび炭素ＮＭＲを実行した。次に、２５０μＬの重水素化水をＮＭＲチューブに加え、プロトンおよび炭素のＮＭＲ分析を異なる時点で実行した。この実験を化合物７で繰り返した。これらの２つの試験は、ガス放出後の生成物が主に安全な担体であるサッカリンおよびアセスルファムであることを示す。図１４は、化合物５の分解の１ＨＮＭＲであり、図１５は、化合物７の分解の１ＨＮＭＲである。
ＨＰＬＣ動態実験
化合物５を、生理学的条件下でのその分解速度について試験した。以下のサンプルをＨＰＬＣ装置に注入した。ｉ）ＰＢＳ中の４０％アセトニトリルに溶解したサッカリン（２００μＭ）、およびｂ）ＰＢＳ中の４０％アセトニトリルに溶解したＣＯ放出分子化合物５を３７℃でインキュベートした異なる時点の溶液。インキュベートしたサンプルの２００μＬ小分けを０．５ｍＬバイアルに加えてから、２００μＬのアセトニトリルで希釈した。試験は、逆相分析カラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８ ３．５μＭ、４．６×１００ｍｍ）を備えるＳｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅＵＦＬＣを使用して、２５℃で実施された。流速は１ｍＬ／分に設定された。アセトニトリルおよび０．０５％ＴＦＡを含む脱イオン水を使用したグラジエント溶出を使用して、サンプルの成分を溶出した。溶出条件０～７分で５０％～７０％アセトニトリル、注入量１０μＬ、２５４および２８０ｎｍの検出波長。実験は三重測定で実施された。
図１６Ａは、６０％ＰＢＳにおける化合物５の分解プロファイルである。図１６Ｂに示されるように、６０％ＰＢＳ中の化合物５の３７℃における半減期は、１．２８±０．０３分である。比較すると、化合物５は、固体として少なくとも２４日間安定であり、アセトニトリル中の溶液として少なくとも７日間安定である。
化合物７を同様に試験した。図１７Ａは、６０％ＰＢＳにおける化合物７の分解プロファイルであり、図１７Ｂは、化合物７の半減期が９．５±０．１分であることを示す。図１７Ａでは、分解は０～６０分で測定された。
抗炎症アッセイ
ＣＯ関連抗炎症活性における本発明の化合物の効果を試験した。ＲＡＷ２６４．７細胞培養における炎症促進性サイトカインＴＮＦ－αを、Ｅ．ｃｏｌｉに由来する脂質多糖（ＬＰＳ）によって刺激して、ＥＩＬＳＡアッセイで試験した。図１８Ａおよび図１８Ｂに示される結果は、代表的なＣＯプロドラッグである化合物５および化合物７によるＲＡＷ２６４．７細胞の前処理が、それぞれＬＰＳ誘発性のＴＮＦ－α生成を用量依存的に阻害し、放出された生成物は抗炎症効果を現さなかったことを示す。化合物５の迅速な放出動態のために、反復投与プロトコルを使用した。示された濃度の化合物５を培地に、細胞への添加直前に加え、そして新たに作製した薬剤添加培地を１時間ごとに５回交換した。化合物７は長い半減期を有し、したがって、薬剤の１回追加によって抗炎症効果を果たすことができる。合計５時間の前処理を実験全体で使用し、以下に示す報告されるＣＯプロドラッグ（Ｊｉ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ．Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ ２０１６，５５（５１），１５８４６－１５８５１）を陽性コントロールとして使用した。
Figure 2022517466000143
細胞毒性アッセイ
ＣＣＫ－８アッセイでは、ＨｅＬａ細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＭｉｄＳｃｉ、ＳＯ１５２０ＨＩ）および１％ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｐ４３３３）を添加したＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）サプリメントにおいて、５％ＣＯ２を用いて３７℃で培養した。新鮮な培地を一日おきに補充した。細胞は、ＤＭＥＭ中の１％ＤＭＳＯを使用する化合物（０～１００μＭ）によって２４時間処理した。
図１９に示されるように、化合物５は、１００μＭ濃度までＨｅＬａ細胞に対して毒性を示さない。
安定性試験
ＲＰ－ＨＰＬＣ試験は、化合物５および化合物７が、周囲の光および温度にさらされて、少なくとも２４日間固体として安定であることを明らかにした。これらのプロドラッグはまた、室温で少なくとも７日間保存されたアセトニトリルの溶液としても安定である。ＨＰＬＣを使用する動態実験は、６０％リン酸緩衝生理食塩水中で、化合物５（図２０Ａ）および化合物７（図２０Ｂ）の半減期が、それぞれ１．２８±０．０３分および９．５±０．１４分であることを明らかにした。
実施例１２．化合物５の製剤
一実施形態において、本発明の化合物は、それらが水と容易に混合することができるが、それでも貯蔵中に水分にさらされないような方式で製剤化される。薬剤投与では、１つの手法は、水と混和性または部分的に混和性である有機賦形剤にプロドラッグを溶解することである。水と接触すると、ＣＯはこの均質な混合物から放出され得る。一実施形態において、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を使用して、化合物５をＤＭＡに溶解して１０ｍｇ／ｍｌ溶液を形成し、この溶液をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３００によってさらに３倍に希釈した。形成された混合物は、化合物５の液体製剤として使用することができる。Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）をＤＭＡの代わりに使用することもでき、または水と混和性である他の非求核性溶媒を同じ目的として使用することができる。ＰＥＧの代わりに、グリコール、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、および他の同様な水混和性共溶媒も使用することができる。溶媒と共溶媒の特定の比率を有する混合物を使用することができる。
別の手法は、固相マトリックス中で均一な分散を達成することである。サッカリンベースの化合物５の活性炭における吸着が以下に記載される。試験された様々な比率および条件も記載される。すべての場合において、活性炭は吸着水を除去するために１２０℃で一晩予熱された。これは、薬剤を分散させて、生理学的に適切な水性条件下でＣＯ放出をもたらすための有利な方法を表す。
Figure 2022517466000144
活性炭に対する化合物５の吸着比率の決定
飽和吸着アッセイを使用して、活性炭に対する化合物５の吸着能力を決定した。化合物５を無水ＡＣＮに溶解して、０．０１９～０．３ｍｇ／ｍｌの濃度を有する較正サンプルを形成した。２８０ｎｍでの吸光度をＵＶ－可視スペクトロメーターによって測定し、濃度に対してプロットして較正曲線を得た（図２１）。
室温（２５℃）で、１～６ｍｇの化合物５を１０ｍｇの活性炭と混合し、次いで０．５ｍｌのＡＣＮを加えた。混合物を１時間振とうした後、１２０００×ｇで５分間遠心分離し、上清をＡＣＮで５０倍に希釈し、ＵＶ／可視分光計によって２８０ｎｍで測定して、上清中の化合物５濃度を得た。化合物５の吸着された量は、式Ｉによって計算された。
吸着量＝（最初の量）－０．５×（上清濃度） （式Ｉ）
吸着量＝Ｙ０＋（プラトー－Ｙ０）×（１－ｅ－ｋＸ） （式ＩＩ）
吸着量を濃度に対してプロットした（図２２）。プラトーは式ＩＩによって１．７３ｍｇであると計算され、１０ｍｇの活性炭に２５℃で吸着され得る化合物５の最大吸着量を表す。
活性炭による化合物５の製剤
化合物５を活性炭とともに製剤化する２つの典型的な手順が以下に記載される。
方法Ａ：１０ｍｇの化合物５を、１００ｍｇの活性炭および１ｍｌの無水ＡＣＮと混合し、室温で１時間振とうした。混合物を減圧下で濃縮した。形成された黒色粉末を、凍結乾燥機（真空１ｍｂａｒ、凝縮トラップ－７０℃）を使用して一晩乾燥させ、残留ＡＣＮを除去した。乾燥した黒色粉末を、活性化ＣＯプロドラッグ製剤として使用した。
方法Ｂ：１０ｍｇの化合物５を、６０ｍｇの活性炭および１ｍｌの無水ＡＣＮと混合し、室温で１時間振とうした。スラリーを濾過し、固体を凍結乾燥機（真空１ｍｂａｒ、凝縮トラップ－７０℃）を使用して一晩乾燥させて、残留ＡＣＮを除去した。乾燥した黒色粉末を、ＣＯプロドラッグ製剤として使用した。実際の負荷をガスクロマトグラフィーによって決定した。
代わりの実施形態において、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドンポリ酢酸ビニル（ＰＶＰ－ＶＡ）が、固体分散剤を作製するための賦形剤として使用される。典型的な実施形態において、溶媒は無水で非求核性であり、例えば、ＡＣＮ、ＴＨＦ、アセトン、または塩化メチレンである。
活性炭におけるＣＯ放出プロドラッグ製剤のＣＯ放出プロファイルの決定
方法Ａで製剤化された化合物５（１００ｍｇ）を含む活性炭をＧＣヘッドスペースバイアルに加えた。３７℃まで予熱したＰＢＳ（３ｍＬ）を加え、バイアルを密封して３７℃でインキュベートした。様々な時点で、２５０μＬのヘッドスペースガスを取り出し、ＲＥＳＴＥＫパック化分子ふるいカラムおよびＴＣＤ検出器を備えたガスクロマトグラフ（Ａｇｉｌｅｎｔ７８２０）に注入した。ＣＯピーク面積および較正曲線に基づいて、ＣＯ放出動態および収率をプロットした（図２３）。
結果は、活性炭における化合物５の吸着によって、放出速度が２．２分の半減期で速く、総ＣＯ放出収率が８１％であり、ＡＣＮ／水系で均一条件を使用するよりも高かったことを示す。
ＣＯ放出後におけるサッカリンの定量化
化合物５のＣＯ放出後の副生成物はサッカリンである。活性炭の吸着効果によって、副生成物はそのまま活性炭に吸着されたままであり得、サッカリンの低い全身曝露をもたらし得る。サッカリンは安全であると考えられるが、全身吸収を下げることはそれでも有益である。
ＰＢＳ中のサッカリンの標準曲線は、０．００７８～０．２５ｍｇ／ｍｌの範囲のサッカリン濃度に対して２６８ｎｍでの吸光度をプロットすることによる、ＵＶ分光光度法で確立された（図２４）。化合物５製剤を構成する１００ｍｇの活性炭からのＣＯ放出後（３７℃で４時間インキュベートした）、液相を０．４５ｍシリンジフィルターに通して濾過して引き出し、５倍に希釈してＵＶスペクトロメーターによって試験した。Ａｂｓの読み取りは０．１５７５であり、これは上清ＰＢＳ中のサッカリンの０．１ｍｇ／ｍｌ濃度に対応した。これは、全投入サッカリンの１．５％のみを占める。したがって、サッカリン副生成物の大部分は、使用された活性炭にそのまま吸着されており、ＣＯ放出後の遊離サッカリンの量は、この製剤手法を使用することによって大幅に低減された。
本明細書で引用されるすべての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
前述の発明は、理解を明確にする目的で例示および例としていくらか詳細に説明されているが、特定の変更および修正が、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、それになされ得ることは、本発明の教示に照らして、当業者には容易に明らかであろう。

Claims (70)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 2022517466000145
    、またはその薬学的に許容される塩：
    式中、Ａは、
    Figure 2022517466000146
    から選択され、
    Ｒ１は、各出現において独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、チオール、チオアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）ＲＳ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＳ、シアノ、－ＳＯ３Ｈ、－（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、およびニトロから選択され、
    Ｒ１Ａは、各出現において独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、チオール、－（Ｃ＝Ｏ）ＲＳ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＳ、シアノ、－ＳＯ３Ｈ、－（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、およびニトロから選択され、
    Ｒ２およびＲ２’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ３は、各出現において、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および
    Figure 2022517466000147
    から選択され、
    Ｒ４およびＲ４’は、独立して、アルキルであり、
    Ｒ５およびＲ５’は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ５’’は、水素、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ６およびＲ６’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ７は、各出現において、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１１は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１２は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１４は、水素、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    ＲＳは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    ｍは、独立して、０、１、２、３、または４から選択され、
    ｏは、１、２、３、または４から選択され、
    Ｘ１は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ５’）－、－Ｎ（Ｒ５’’）－、－Ｏ－、または－Ｓ－である。
  2. 式ＩＩの化合物
    Figure 2022517466000148
    、またはその薬学的に許容される塩：
    式中、
    Ｂは、
    Figure 2022517466000149
    から選択され、
    Ｂ’は、
    Figure 2022517466000150
    から選択され、
    Ｒ１は、各出現において独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、チオール、チオアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）ＲＳ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＳ、シアノ、－ＳＯ３Ｈ、－（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、およびニトロから選択され、
    Ｒ２およびＲ２’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ３は、各出現において独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および
    Figure 2022517466000151
    から選択され、
    Ｒ５およびＲ５’は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ５’’は、水素、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ６およびＲ６’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ７は、各出現において独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ８およびＲ８’は、独立して、アルキルおよびアリールから選択され、
    Ｒ９は、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１２は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１３およびＲ１３’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１４は、水素、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１５は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１６およびＲ１６’は、各出現において独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択され、
    Ｒ１７は、ハロゲン、ハロアルキル、およびニトロから選択され、
    Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、およびＲｐは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    ＲＳは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｘ１は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ５’）－、－Ｎ（Ｒ５’’）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
    ｍは、独立して、０、１、２、３、または４から選択され、
    ｎは、各出現において独立して、０、１、２、３、４、および５から選択される。
  3. 式ＩＩＩの化合物
    Figure 2022517466000152
    、またはその薬学的に許容される塩
    式中、
    ＲＡは、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｃは、
    Figure 2022517466000153
    から選択され、
    Ｒ１は、各出現において独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、チオール、チオアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）ＲＳ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＳ、シアノ、－ＳＯ３Ｈ、－（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、およびニトロから選択され、
    Ｒ２およびＲ２’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ３は、各出現において独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および
    Figure 2022517466000154
    から選択され、
    Ｒ５およびＲ５’は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ５’’は、水素、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ６およびＲ６’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ７は、各出現において独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１１は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１２は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１４は、水素、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ８およびＲ８’は、独立して、アルキルおよびアリールから選択され、
    Ｒ９は、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１３およびＲ１３’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    ＲＳは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｘ１は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ５’）－、－Ｎ（Ｒ５’’）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
    ｍは、独立して、０、１、２、３、または４から選択され、
    ｎは、各出現において独立して、０、１、２、３、４、および５から選択される。
  4. Figure 2022517466000155
    から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Figure 2022517466000156
    Figure 2022517466000157
    から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Figure 2022517466000158
    から選択される、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Figure 2022517466000159
    から選択される、請求項１または４のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Figure 2022517466000160
    から選択される、請求項２または５のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Figure 2022517466000161
    Figure 2022517466000162
    から選択される、請求項３または６のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 一酸化炭素によって治療することができる医学的障害の治療のための方法であって、有効量の請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、任意選択的に薬学的に許容される担体中で、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  11. 前記医学的障害は、神経障害性疼痛である、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記神経障害性疼痛は、中枢性神経障害性疼痛である、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記神経障害性疼痛は、末梢性神経障害性疼痛である、請求項１１に記載の方法。
  14. 前記医学的障害は、炎症性障害である、請求項１０に記載の方法。
  15. 前記医学的障害は、感染誘発性炎症性疼痛である、請求項１０に記載の方法。
  16. 前記医学的障害は、疼痛性障害である、請求項１０に記載の方法。
  17. 前記医学的障害は、炎症性疼痛、術後疼痛、骨関節炎、転移性癌に関連する疼痛、三叉神経痛、急性帯状疱疹神経痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、灼熱痛、上腕神経叢剥離、後頭神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、および幻肢痛から選択される、請求項１０に記載の方法。
  18. 前記医学的障害は、尋常性ざ瘡である、請求項１０に記載の方法。
  19. 前記医学的障害は、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流障害、急性腎障害、重金属中毒、膵炎、ならびに、化学療法誘発性急性腎障害および化学療法誘発性心臓毒性から選択される、請求項１０に記載の方法。
  20. 前記対象はヒトである、請求項１０～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 一酸化炭素によって治療することができる医学的障害を、その治療を必要とする対象において治療するための使用のための、任意選択的に薬学的に許容される担体中の、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  22. 前記医学的障害は、神経障害性疼痛である、請求項２１に記載の化合物。
  23. 前記医学的障害は、炎症性障害である、請求項２１に記載の化合物。
  24. 前記医学的障害は、疼痛性障害である、請求項２１に記載の化合物。
  25. 前記対象はヒトである、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. 一酸化炭素によって治療することができる医学的障害を、その治療を必要とする対象において治療するための医薬品の製造における、任意選択的に薬学的に許容される担体中の、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  27. 前記医学的障害は、神経障害性疼痛である、請求項２６に記載の使用。
  28. 前記医学的障害は、炎症性障害である、請求項２６に記載の使用。
  29. 前記医学的障害は、疼痛性障害である、請求項２６に記載の使用。
  30. 前記対象はヒトである、請求項２６～２９のいずれか一項に記載の使用。
  31. 一酸化炭素によって治療することができる医学的障害の治療のための方法であって、
    有効量の式ＩＶの化合物
    Figure 2022517466000163
    、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
    式中、Ａ１は、
    Figure 2022517466000164
    から選択され、
    Ｒ１は、各出現において独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、チオール、チオアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）ＲＳ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＳ、シアノ、－ＳＯ３Ｈ、－（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、およびニトロから選択され、
    Ｒ２およびＲ２’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ３は、各出現において独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および
    Figure 2022517466000165
    から選択され、
    Ｒ５およびＲ５’は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ５’’は、水素、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ６およびＲ６’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ７は、各出現において独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ８およびＲ８’は、独立して、アルキルおよびアリールから選択され、
    Ｒ９は、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１１は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１３およびＲ１３’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１５は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１６およびＲ１６’は、各出現において独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択され、
    Ｒ１７は、ハロゲン、ハロアルキル、およびニトロから選択され、
    Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、およびＲｐは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    ＲＳは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｘ１は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ５’）－、－Ｎ（Ｒ５’’）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
    ｍは、独立して、０、１、２、３、または４から選択され、
    ｎは、各出現において独立して、０、１、２、３、４、および５から選択される、方法。
  32. 前記化合物は、
    Figure 2022517466000166
    から選択される、請求項３１に記載の方法。
  33. 一酸化炭素によって治療することができる医学的障害の治療のための方法であって、
    有効量の式Ｖの化合物
    Figure 2022517466000167
    、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
    式中、Ｂ１は、
    Figure 2022517466000168
    から選択され、
    Ｒ１は、各出現において独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、チオール、チオアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）ＲＳ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＳ、シアノ、－ＳＯ３Ｈ、－（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、およびニトロから選択され、
    ＲＳは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    ｍは、独立して、０、１、２、３、または４から選択され、
    ｎは、各出現において独立して、０、１、２、３、４、および５から選択され、
    Ｒ１５は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１６およびＲ１６’は、各出現において独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択され、
    Ｒ１７は、ハロゲン、ハロアルキル、およびニトロから選択され、
    Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、およびＲｐは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択される、方法。
  34. 前記化合物は、
    Figure 2022517466000169
    から選択される、請求項３３に記載の方法。
  35. 一酸化炭素によって治療することができる医学的障害の治療のための方法であって、
    有効量の式ＶＩ
    Figure 2022517466000170
    を投与することを含み、
    式中、
    ＲＢは、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｃ１は、
    Figure 2022517466000171
    から選択され、
    Ｒ３は、各出現において独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および
    Figure 2022517466000172
    から選択され、
    Ｒ６およびＲ６’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１５は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１６およびＲ１６’は、各出現において独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択され、
    Ｒ１７は、ハロゲン、ハロアルキル、およびニトロから選択され、
    Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、およびＲｐは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    ｎは、各出現において独立して、０、１、２、３、４、および５から選択される、方法。
  36. 前記化合物は、
    Figure 2022517466000173
    から選択される、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記化合物は、
    Figure 2022517466000174
    、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項３１に記載の方法。
  38. 前記化合物は、
    Figure 2022517466000175
    、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項３３に記載の方法。
  39. 前記化合物は、
    Figure 2022517466000176
    、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項３５に記載の方法。
  40. 前記化合物は、
    Figure 2022517466000177
    から選択される、請求項３１または３７のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記化合物は、
    Figure 2022517466000178
    から選択される、請求項３３または３８のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記化合物は、
    Figure 2022517466000179
    から選択される、請求項３５または３９のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記医学的障害は、神経障害性疼痛である、請求項３１～４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記神経障害性疼痛は、中枢性神経障害性疼痛である、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記神経障害性疼痛は、末梢性神経障害性疼痛である、請求項４３に記載の方法。
  46. 前記医学的障害は、炎症性障害である、請求項３１～４２のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記医学的障害は、感染誘発性炎症性疼痛である、請求項３１～４２のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記医学的障害は、疼痛性障害である、請求項３１～４２のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記医学的障害は、炎症性疼痛、術後疼痛、骨関節炎、転移性癌に関連する疼痛、三叉神経痛、急性帯状疱疹神経痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、灼熱痛、上腕神経叢剥離、後頭神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、および幻肢痛から選択される、請求項３１～４２のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記医学的障害は、尋常性ざ瘡である、請求項３１～４２のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記医学的障害は、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流障害、急性腎障害、重金属中毒、膵炎、ならびに、化学療法誘発性急性腎障害および化学療法誘発性心臓毒性から選択される、請求項３１～４２のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記対象はヒトである、請求項３１～５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 一酸化炭素によって治療することができる医学的障害を、その治療を必要とする対象において治療するための使用のための、任意選択的に薬学的に許容される担体中の、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、もしくは式（ＶＩ）の化合物
    Figure 2022517466000180
    、またはその薬学的に許容される塩：
    式中、
    Ａ１は、
    Figure 2022517466000181
    から選択され、
    Ｂ１は、
    Figure 2022517466000182
    から選択され、
    Ｃ１は、
    Figure 2022517466000183
    から選択され、
    Ｒ１は、各出現において独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、チオール、チオアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）ＲＳ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＳ、シアノ、－ＳＯ３Ｈ、－（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、およびニトロから選択され、
    Ｒ２およびＲ２’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ３は、各出現において独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および
    Figure 2022517466000184
    から選択され、
    Ｒ５およびＲ５’は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ５’’は、水素、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ６およびＲ６’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ７は、各出現において独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ８およびＲ８’は、独立して、アルキルおよびアリールから選択され、
    Ｒ９は、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１１は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１３およびＲ１３’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１４は、水素、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１５は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１６およびＲ１６’は、各出現において独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択され、
    Ｒ１７は、ハロゲン、ハロアルキル、およびニトロから選択され、
    Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、およびＲｐは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    ＲＢは、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    ＲＳは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｘ１は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ５’）－、－Ｎ（Ｒ５’’）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
    ｍは、独立して、０、１、２、３、または４から選択され、
    ｎは、各出現において独立して、０、１、２、３、４、および５から選択される。
  54. 前記医学的障害は、神経障害性疼痛である、請求項５３に記載の化合物。
  55. 前記医学的障害は、炎症性障害である、請求項５３に記載の化合物。
  56. 前記医学的障害は、疼痛性障害である、請求項５３に記載の化合物。
  57. 前記対象はヒトである、請求項５３～５６のいずれか一項に記載の化合物。
  58. 一酸化炭素によって治療することができる医学的障害を、その治療を必要とする対象において治療するための医薬品の製造における、任意選択的に薬学的に許容される担体中の、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、もしくは式（ＶＩ）の化合物
    Figure 2022517466000185
    、またはその薬学的に許容される塩の使用：
    式中、
    Ａ１は、
    Figure 2022517466000186
    から選択され、
    Ｂ１は、
    Figure 2022517466000187
    から選択され、
    Ｃ１は、
    Figure 2022517466000188
    から選択され、
    Ｒ１は、各出現において独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、チオール、チオアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）ＲＳ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＳ、シアノ、－ＳＯ３Ｈ、－（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、およびニトロから選択され、
    Ｒ２およびＲ２’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ３は、各出現において独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および
    Figure 2022517466000189
    から選択され、
    Ｒ５およびＲ５’は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ５’’は、水素、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ６およびＲ６’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ７は、各出現において独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ８およびＲ８’は、独立して、アルキルおよびアリールから選択され、
    Ｒ９は、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１１は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１３およびＲ１３’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１４は、水素、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１５は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１６およびＲ１６’は、各出現において独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択され、
    Ｒ１７は、ハロゲン、ハロアルキル、およびニトロから選択され、
    Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、およびＲｐは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    ＲＢは、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    ＲＳは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｘ１は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ５’）－、－Ｎ（Ｒ５’’）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
    ｍは、独立して、０、１、２、３、または４から選択され、
    ｎは、各出現において独立して、０、１、２、３、４、および５から選択される。
  59. 前記医学的障害は、神経障害性疼痛である、請求項５８に記載の使用。
  60. 前記医学的障害は、炎症性障害である、請求項５８に記載の使用。
  61. 前記医学的障害は、疼痛性障害である、請求項５８に記載の使用。
  62. 前記対象はヒトである、請求項５８～６１のいずれか一項に記載の使用。
  63. 請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容される担体中に含む、医薬組成物。
  64. 前記組成物は、固体分散剤である、請求項６３に記載の医薬組成物。
  65. 式（ＩＶ）、式（Ｖ）、もしくは式（ＶＩ）の化合物
    Figure 2022517466000190
    、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、固体分散医薬組成物：
    Ａ１は、
    Figure 2022517466000191
    から選択され、
    Ｂ１は、
    Figure 2022517466000192
    から選択され、
    Ｃ１は、
    Figure 2022517466000193
    から選択され、
    Ｒ１は、各出現において独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、チオール、チオアルキル、－（Ｃ＝Ｏ）ＲＳ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＳ、シアノ、－ＳＯ３Ｈ、－（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、およびニトロから選択され、
    Ｒ２およびＲ２’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ３は、各出現において独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および
    Figure 2022517466000194
    から選択され、
    Ｒ５およびＲ５’は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ５’’は、水素、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ６およびＲ６’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ７は、各出現において独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ８およびＲ８’は、独立して、アルキルおよびアリールから選択され、
    Ｒ９は、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１１は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１３およびＲ１３’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１４は、水素、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１５は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１６およびＲ１６’は、各出現において独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択され、
    Ｒ１７は、ハロゲン、ハロアルキル、およびニトロから選択され、
    Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、およびＲｐは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    ＲＢは、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    ＲＳは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｘ１は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ５’）－、－Ｎ（Ｒ５’’）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
    ｍは、独立して、０、１、２、３、または４から選択され、
    ｎは、各出現において独立して、０、１、２、３、４、および５から選択される。
  66. 前記組成物は、活性炭を含む、請求項６４または６５に記載の医薬組成物。
  67. 前記組成物は、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーから選択されるポリマーを含む、請求項６４～６６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  68. 経口送達に好適である、請求項６４～６７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  69. 前記組成物は、錠剤またはカプセルである、請求項６８に記載の医薬組成物。
  70. 前記化合物は、以下の式
    Figure 2022517466000195
    のもの、またはその薬学的に許容される塩である、請求項６３～６４および６６～６９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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