KR20160100992A - 눈의 병태의 치료를 위한 전방내 이식물 - Google Patents

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안드레스 가르시아
벤자민 메이너
산집 쿠마르 다스
토마스 나브라틸
벤자민 로빈슨 에르사
자넷 툴리
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엔비시아 테라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 정밀하게 조작된 생물분해성 약물 전달 시스템 및 이러한 시스템을 제조하고 이용하는 방법을 교시한다. 측면들에서, 본원에 교시된 생물분해성 약물 전달 시스템은 상승된 안압을 치료하는데 적합한 목적하는 연장된 약물 방출 프로파일을 갖는 안구 이식물을 포함한다

Description

눈의 병태의 치료를 위한 전방내 이식물{INTRACAMERAL IMPLANT FOR TREATMENT OF AN OCULAR CONDITION}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2013년 12월 6일에 출원된 미국 가출원 번호 61/912,867, 및 2014년 1월 10일에 출원된 미국 가출원 번호 61/926,112, 및 2014년 5월 2일에 출원된 미국 가출원 번호 61/987,902를 우선권 주장하며, 이들 가출원들 각각의 전문 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 개시내용은 제약 조성물, 제약 조성물로부터 형성된 이식물(implant), 이식물을 형성시키는 방법, 및 눈의 병태(ocular condition)를 치료하는 방법에 관한 것이다.
녹내장은 39세가 넘은 3백만이 넘는 미국인에게 발병하는 진행성 시신경병증이며 60세가 넘은 성인에서 실명의 주요 원인이다. 국립 안 연구소(National Eye Institute)에 따르면, 120,000명이 넘는 미국인이 녹내장으로 인해 실명된다 [참조: Quigley HA, Vitale S. "Models of open-angle glaucoma prevalence and incidence in the United States," Invest Ophthalmol & Visual Sci. 1997, 38(1):83-91.].
상승된 안압 (intraocular pressure: IOP)은 녹내장 발생의 가장 중요한 위험 인자이고 섬유주대(trabecular meshwork: TM), 내피-유사 세포에 의해 덮힌 콜라겐 빔(beam)의 다중 층상 배열(multi-laminar array)을 통해 방수(aqueous humor) 배액(drainage)에 대해 비정상적으로 높은 저항의 결과이다.
녹내장의 시신경병증 특성의 병태생리학의 제한된 이해로 인해, 현재 녹내장 요법은 IOP 감소에 주력하고 있다. 프로스타글란딘 유사체 (PGA)는 현재 미국에서 고안압증 또는 녹내장을 위한 국소 요법의 가장 많이 처방되는 부류이다. 그러나, 그들의 용도는 몇몇 단점에 의해 제한되어 있다.
첫째, 기존의 녹내장 국소 요법의 순응도는 일반적으로 낮으며, 30% 내지 60%의 환자가 치료의 첫 해내에 요법을 중단한다.
둘째, 현재 사용되고 있는 국소 안과용 작용제는 국소 및 전신 부작용을 갖는다. 예를 들어, 이들 작용제는 방수 및 주변 조직에서 약물 수준 최고점 및 최저점에 의해 수반되는 비교적 높은 발생률의 충혈을 갖고, 이는 민감성 환자에서 시야의 가속 손실의 한 원인이 될 수 있는 24시간 IOP 변동을 잠재적으로 야기한다 [참조: Caprioli J, Roht V. "Intraocular Pressure: Modulation as treatment for Glaucoma," Am J Ophthalmol. 2011;152(3):340-344.].
마지막으로, 이들 인자의 조합은 더 빠른 질환 진행으로 인해 환자 관리의 비용을 증가시키는 것으로 나타났다.
따라서, 개선된 안전성 및 효능 프로파일을 갖는 지속-방출(sustained-release) 전달 시스템을 사용하는 대체 치료에 대한 의약 분야에서의 필요성이 크다. 지금까지, 목적하는 작용 부위에 직접 약제의 지속 방출을 제공하는 미국 식품의약관리국 (Food and Drug Administration: FDA)이 승인한 녹내장 요법은 없다. 따라서, 눈의 전방(anterior chamber)에 직접 투여된 지속 방출 제약 제제는 순응도 및 IOP-강하 프로파일의 유해 사례(adverse event) 둘 다를 개선시킬 수 있을 것이다. 더욱이, 임의의 연장된 방출 이식물은 그의 약물 방출 및 분해(degradation) 특성을 제공하기 위한, 중합체, 공중합체, 약물-중합체 상호작용, 부하 균일성(load uniformity), 다공도, 크기, 표면적 대 부피 비 등의 선택에 크게 의존하며 선행 기술의 이식물에서 사용된 제조 기술은 이들 파라미터 각각에 고유한 결점을 유도할 수 있다.
본 개시내용은 눈의 전방에 직접 투여될 수 있으며 현재 기술분야의 결점으로 고통받지 않는 지속-방출 제약 제제를 제공함으로써, 관련 기술분야에서 중요한 필요성을 해결한다.
더욱이, 본 개시내용은 목적하는 적응증을 치료하는데 적합한 목적하는 연장된 약물 방출 프로파일을 갖는 이식물을 제공하는, 고도로 균일한, 조정할 수 있는(tunable) 그리고 재현가능한 크기, 형상, 로딩(loading), 조성물, 및 부하 배분(load distribution)을 갖는 이식물을 제공한다. 특정의 실시양태에서, 이식물은 증가된 눈의 압력의 눈의 적응증을 치료하는데 이용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 정밀하게 조작된(engineered) 생물분해성(biodegradable) 약물 전달 시스템 및 이러한 시스템을 제조하고 이용하는 방법에 관한 것이다.
본원에 교시된 생물분해성 약물 전달 시스템은, 일부 실시양태에서, 비-습윤 주형에서의 입자 복제(Particle Replication in Non-wetting Template) (PRINT®) 기술을 사용하여 조작된다. 일부 실시양태에서 이용되는 PRINT® 기술은 개시된 약물 전달 시스템에서의 균일한 크기, 형상, 및 용량 농도를 가능하게 한다.
추가로, 본 개시내용은, 특히, 눈의 병태를 치료하기 위해 교시된 정밀하게 조작된 생물분해성 약물 전달 시스템을 이용하는 방법을 제공한다.
본 개시내용에 따라 치료가능한 병태는 녹내장, 상승된 안압, 및 고안압증을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 생물분해성 중합체 매트릭스 및 1종 이상의 치료제를 포함하는, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 안구 이식물을 포함하는, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다. 측면들에서, 안구 이식물은 균질하게 분산된 치료제를 그 안에 함유하는 생물분해성 중합체 매트릭스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안구 이식물은 "비-압출된(non-extruded)" 안구 이식물, 예를 들어 성형(molded) 이식물 등이다.
특정의 실시양태에서, 본 개시내용은 A) 생물분해성 중합체 매트릭스; 및 B) 상기 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제를 포함하고; 여기서 생물분해성 중합체 매트릭스가 i) 우베로데(Ubbelhode) 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.16 내지 0.24 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체; 및 ii) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 측정된 25℃에서 0.1% w/v CHCl3에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체를 포함하는 중합체의 혼합물을 함유하는 것인, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
추가로, 특정의 실시양태에서, 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체는 약 73 몰% 내지 약 77 몰%의 D,L-락티드 및 약 23 몰% 내지 약 27 몰%의 글리콜리드를 포함한다.
특정 실시양태에서, 생물분해성 중합체 매트릭스는 제약 조성물의 % w/w로서 제약 조성물의 약 10% 내지 약 90% w/w, 또는 약 10% 내지 약 80%, 또는 약 10% 내지 약 70%, 또는 약 10% 내지 약 60%, 또는 약 20% 내지 약 90%, 또는 약 20% 내지 약 80%, 또는 약 20% 내지 약 70%, 또는 약 20% 내지 약 60%, 또는 약 30% 내지 약 90%, 또는 약 30% 내지 약 80%, 또는 약 30% 내지 약 70%, 또는 약 30% 내지 약 60%, 또는 약 40% 내지 약 90%, 또는 약 40% 내지 약 80%, 또는 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 40% 내지 약 60%, 또는 약 50% 내지 약 90%, 또는 약 50% 내지 약 80%, 또는 약 50% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 60%, 또는 약 60% 내지 약 90%, 또는 약 60% 내지 약 80%, 또는 약 60% 내지 약 75%, 또는 약 60% 내지 약 70%, 또는 약 65% 내지 약 75%, 또는 약 68% 내지 약 71%, 또는 약 70%, w/w를 포함한다.
한 실시양태에서, 생물분해성 중합체 매트릭스는 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.16 내지 0.24 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체 약 10% 내지 약 30% 및 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 0.1% w/v CHCl3에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 약 70% 내지 약 90%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 생물분해성 중합체 매트릭스는 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.16 내지 0.24 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체 약 10% 내지 약 20% 및 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 0.1% w/v CHCl3에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 약 80% 내지 약 90%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 생물분해성 중합체 매트릭스는 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.16 내지 0.24 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체 약 15% 및 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 0.1% w/v CHCl3에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 약 85%를 포함한다.
특정 측면에서, 제약 조성물의 1종 이상의 치료제는 제약 조성물의, 약 20% 내지 약 50% w/w, 또는 약 20% 내지 약 40% w/w, 또는 약 20% 내지 약 30%, 또는 약 20% 내지 약 35% w/w, 또는 약 25% 내지 약 35% w/w, 또는 약 25%, 또는 약 26%, 또는 약 27%, 또는 약 28%, 또는 약 29%, 또는 약 30%, 또는 약 31%, 또는 약 32%, 또는 약 33%, 또는 약 34%, 또는 약 35%, 또는 약 29% 내지 약 32%를 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 치료제는 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 전구 약물, 프로스타글란딘 유사체, 및 프로스타미드, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정의 실시양태에서, 1종 이상의 치료제는 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트, 타플루프로스트, 및 우노프로스톤 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 1종 이상의 치료제는 트라보프로스트를 포함한다.
추가로, 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 안구 이식물을 포함하고, 여기서 상기 안구 이식물은 A) 생물분해성 중합체 매트릭스; 및 B) 상기 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제를 포함하고; 여기서 생물분해성 중합체 매트릭스는 i) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.16 내지 0.24 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체, 및 ii) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 측정된 25℃에서 0.1% w/v CHCl3에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체를 포함하는 중합체의 혼합물을 함유한다.
일부 실시양태에서, 안구 이식물은 약 150 내지 약 225 ㎛ 길이의 최단 치수 및 약 1,500 내지 약 3,000 ㎛ 길이의 최장 치수를 포함하는 막대 형상의(rod-shaped) 이식물이다.
다른 실시양태에서, 안구 이식물은 약 150 ㎛ × 약 150 ㎛ × 약 1,500 ㎛의 치수를 갖는 막대 형상의 이식물, 약 160 ㎛ × 약 180 ㎛ × 약 3,000 ㎛의 치수를 갖는 막대 형상의 이식물, 및 약 225 ㎛ × 약 225 ㎛ × 약 2,925 ㎛의 치수를 갖는 막대 형상의 이식물로 이루어진 군으로부터 선택된 막대 형상의 이식물이다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 약 145-245 ㎛ 길이의 최단 치수 및 약 1,500-3,000 ㎛ 길이의 최장 치수를 포함하는 막대 형상의 안구 이식물로서 제작된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 150 ㎛ × 180 ㎛ × 1,500 ㎛ (W × H × L)의 치수 ± 각각의 치수에 대해 50 ㎛를 갖는 막대 형상의 안구 이식물, 또는 225 ㎛ × 240 ㎛ × 2,925 ㎛ (W × H × L)의 치수 ± 각각의 치수에 대해 50 ㎛를 갖는 막대 형상의 안구 이식물로서 제작된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 150 ㎛ × 180 ㎛ × 1,500 ㎛ (W × H × L)의 치수 ± 각각의 치수에 대해 40 ㎛를 갖는 막대 형상의 안구 이식물, 또는 225 ㎛ × 240 ㎛ × 2,925 ㎛ (W × H × L)의 치수 ± 각각의 치수에 대해 40 ㎛를 갖는 막대 형상의 안구 이식물로서 제작된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 150 ㎛ × 180 ㎛ × 1,500 ㎛ (W × H × L)의 치수 ± 각각의 치수에 대해 30 ㎛를 갖는 막대 형상의 안구 이식물, 또는 225 ㎛ × 240 ㎛ × 2,925 ㎛ (W × H × L)의 치수 ± 각각의 치수에 대해 30 ㎛를 갖는 막대 형상의 안구 이식물로서 제작된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 150 ㎛ × 180 ㎛ × 1,500 ㎛ (W × H × L)의 치수 ± 각각의 치수에 대해 20 ㎛를 갖는 막대 형상의 안구 이식물, 또는 225 ㎛ × 240 ㎛ × 2,925 ㎛ (W × H × L)의 치수 ± 각각의 치수에 대해 20 ㎛를 갖는 막대 형상의 안구 이식물로서 제작된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 150 ㎛ × 180 ㎛ × 1,500 ㎛ (W × H × L)의 치수 ± 각각의 치수에 대해 10 ㎛를 갖는 막대 형상의 안구 이식물, 또는 225 ㎛ × 240 ㎛ × 2,925 ㎛ (W × H × L)의 치수 ± 각각의 치수에 대해 ± 10 ㎛를 갖는 막대 형상의 안구 이식물로서 제작된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 150 ㎛ × 180 ㎛ × 1,500 ㎛ (W × H × L)의 치수 ± 각각의 치수에 대해 5 ㎛를 갖는 막대 형상의 안구 이식물, 또는 225 ㎛ × 240 ㎛ × 2,925 ㎛ (W × H × L)의 치수 ± 각각의 치수에 대해 5 ㎛를 갖는 막대 형상의 안구 이식물로서 제작된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물을 제제공하며, 여기서 조성물은 약 150 ㎛ × 180 ㎛ × 1,500 ㎛ (W × H × L)의 치수를 갖는 막대 형상의 안구 이식물, 또는 약 225 ㎛ × 240 ㎛ × 2,925 ㎛ (W × H × L)의 치수를 갖는 막대 형상의 안구 이식물로서 제작된다.
일 실시양태에서, 안구 이식물은 1:1 내지 1:30 초과의 폭-대-길이의 종횡비를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 안구 이식물의 폭-대-길이 종횡비는 1:2 내지 1:25이다. 일부 실시양태에서, 안구 이식물의 폭-대-길이 종횡비는 1:5 내지 1:20이다. 일부 실시양태에서, 안구 이식물의 폭-대-길이 종횡비는 1:10 내지 1:20이다. 일부 실시양태에서, 안구 이식물의 폭-대-길이 종횡비는 1:15 내지 1:20이다.
실시양태들에서, PRINT® 입자 기술을 본 개시내용에서 이용하여, 금형 캐비티(mold cavity)로 설계된 크기에 따라, 가장 광범위한 치수 이상에서 10 마이크로미터의 크기 범위로 이식물을 제작할 수 있다 (본원에 참조로 포함된 관련 기술분야 및 본원에 추가로 기재된 바와 같이).
중요하게는, 안와내 안과 적용을 위해, 이식물의 밀도를, 예를 들어 방수 등과 같은, 이식물이 배치될 유체 환경의 밀도보다 더 크도록 제작하여, 이식물이 침강하고(settle) 환자의 시야 밖에 잔존하고 이식물이 또한 눈에 잔존하도록 한다.
더욱이, 더 작은 전체 치수를 갖는 입자, 예를 들어, 100 마이크로미터 입방체(micron cube)와 비교하여 10 마이크로미터 입방체의 더 큰 표면적 대 부피 비가 더 급속히 분해할 것이다. 마찬가지로, 예를 들어, 100x100x2000 마이크로미터 이식물에 상당하는 총 전체 부피를 갖는 10 마이크로미터 입방체 입자의 무리(collection)는 100x100x2000 마이크로미터 이식물보다 훨씬 더 가깝게 삽입되는 공간의 형상과 일치할 것이다.
일부 실시양태에서, 이식물은 10 마이크로미터의 최대 단면 치수 및 방수, 유리체액 등의 것보다 더 큰 밀도를 가져, 이식물이 중력(gravitational force)으로 인해 침강하도록 한다. 일부 실시양태에서, 이식물은 20 마이크로미터의 최대 단면 치수 및 방수, 유리체액 등의 것보다 더 큰 밀도를 가져, 이식물이 중력으로 인해 침강하도록 한다. 일부 실시양태에서, 이식물은 50 마이크로미터의 최대 단면 치수 및 방수, 유리체액 등의 것보다 더 큰 밀도를 가져, 이식물이 중력으로 인해 침강하도록 한다. 일부 실시양태에서, 이식물은 100 마이크로미터의 최대 단면 치수 및 방수, 유리체액 등의 것보다 더 큰 밀도를 가져, 이식물이 중력으로 인해 침강하도록 한다. 일부 실시양태에서, 이식물은 200 마이크로미터의 최대 단면 치수 및 방수, 유리체액 등의 것보다 더 큰 밀도를 가져, 이식물이 중력으로 인해 침강하도록 한다. 일부 실시양태에서, 이식물은 500 마이크로미터의 최대 단면 치수 및 방수, 유리체액 등의 것보다 더 큰 밀도를 가져, 이식물이 중력으로 인해 침강하도록 한다.
안과 병태(ophthalmic condition)를 치료 또는 예방하기 위한 본 개시내용의 방법은 5개 초과의 지속 방출 약물 로딩된 생물분해성 중합체 기반 이식물을 안와내에 삽입하여 안과 병태를 2주 초과 동안 치료 또는 예방하는 것을 포함한다. 안과 병태를 치료 또는 예방하기 위한 본 개시내용의 방법은 10개 초과의 지속 방출 약물 로딩된 생물분해성 중합체 기반 이식물을 안와내에 삽입하여 안과 병태를 2주 초과 동안 치료 또는 예방하는 것을 포함한다. 안과 병태를 치료 또는 예방하기 위한 본 개시내용의 방법은 25개 초과의 지속 방출 약물 로딩된 생물분해성 중합체 기반 이식물을 안와내에 삽입하여 안과 병태를 2주 초과 동안 치료 또는 예방하는 것을 포함한다. 안과 병태를 치료 또는 예방하기 위한 본 개시내용의 방법은 50개 초과의 지속 방출 약물 로딩된 생물분해성 중합체 기반 이식물을 안와내에 삽입하여 안과 병태를 2주 초과 동안 치료 또는 예방하는 것을 포함한다. 안과 병태를 치료 또는 예방하기 위한 본 개시내용의 방법은 100개 초과의 지속 방출 약물 로딩된 생물분해성 중합체 기반 이식물을 안와내에 삽입하여 안과 병태를 2주 초과 동안 치료 또는 예방하는 것을 포함한다. 안과 병태를 치료 또는 예방하기 위한 본 개시내용의 방법은 500개 초과의 지속 방출 약물 로딩된 생물분해성 중합체 기반 이식물을 안와내에 삽입하여 안과 병태를 2주 초과 동안 치료 또는 예방하는 것을 포함한다. 안과 병태를 치료 또는 예방하기 위한 본 개시내용의 방법은 1,000개 초과의 지속 방출 약물 로딩된 생물분해성 중합체 기반 이식물을 안와내에 삽입하여 안과 병태를 2주 초과 동안 치료 또는 예방하는 것을 포함한다. 안과 병태를 치료 또는 예방하기 위한 본 개시내용의 방법은 10,000개 초과의 지속 방출 약물 로딩된 생물분해성 중합체 기반 이식물을 안와내에 삽입하여 안과 병태를 2주 초과 동안 치료 또는 예방하는 것을 포함한다. 안과 병태를 치료 또는 예방하기 위한 본 개시내용의 방법은 100,000개 초과의 지속 방출 약물 로딩된 생물분해성 중합체 기반 이식물을 안와내에 삽입하여 안과 병태를 2주 초과 동안 치료 또는 예방하는 것을 포함한다. 안과 병태를 치료 또는 예방하기 위한 본 개시내용의 방법은 1,000,000개 초과의 지속 방출 약물 로딩된 생물분해성 중합체 기반 이식물을 안와내에 삽입하여 안과 병태를 2주 초과 동안 치료 또는 예방하는 것을 포함한다.
소형 이식물의 이들 무리 중의 각각의 이식물의 중합체 조성물 및 비는 단일회 용량 내에서 이식물 사이에서 달리할 수 있어, 이식물의 무리의 응집체 분해 프로파일이 2주 초과, 1개월 초과, 3개월 초과, 4개월 초과, 6개월 초과, 9개월 초과 및 12개월 초과 동안 활성제의 전달을 위해 달성되도록 한다.
본원에 개시된 이러한 이식물의 전달은 27 게이지 이하의 바늘을 통한 전달을 포함한다.
한 구체화된 전달 방법에서 바늘은 28 게이지, 29 게이지, 30 게이지, 31 게이지, 32 게이지, 33 게이지, 또는 34 게이지 바늘이다.
추가로 여전히, A) 생물분해성 중합체 매트릭스; 및 B) 상기 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제를 포함하고; 여기서 생물분해성 중합체 매트릭스가 i) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체; 및 ii) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 1.8 내지 2.2 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체를 포함하는 중합체의 혼합물을 함유하는 것인, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물이 개시되어 있다. 일부 실시양태에서 중합체 i)은 이식물의 12-32 wt%를 구성하고 중합체 ii)는 이식물의 35-55 wt%를 구성하고 이식물의 잔량은 활성 약물 성분이다. 일부 실시양태에서 중합체 i)은 이식물의 17-27 wt%를 구성하고 중합체 ii)는 이식물의 40-50 wt%를 구성하고 이식물의 잔량은 활성 약물 성분이다. 일부 실시양태에서 중합체 i)은 이식물의 19-25 wt%를 구성하고 중합체 ii)는 이식물의 42-48 wt%를 구성하고 이식물의 잔량은 활성 약물 성분이다. 일부 실시양태에서 중합체 i)은 이식물의 20-24 wt%를 구성하고 중합체 ii)는 이식물의 42-46 wt%를 구성하고 이식물의 잔량은 활성 약물 성분이다. 일부 실시양태에서 중합체 i)은 이식물의 21-23 wt%를 구성하고 중합체 ii)는 이식물의 43-45 wt%를 구성하고 이식물의 잔량은 활성 약물 성분이다. 일부 실시양태에서 중합체 i)은 이식물의 22 +/- 0.5 wt%를 구성하고 중합체 ii)는 이식물의 44.5 +/- 0.5 wt%를 구성하고 이식물의 잔량은 활성 약물 성분이다. 일부 실시양태에서 중합체 i)은 이식물의 22.1 wt%를 구성하고 중합체 ii)는 이식물의 44.9 wt%를 구성하고 이식물의 잔량은 활성 약물 성분이다. 일부 실시양태에서 중합체 i)은 이식물의 21.8 wt%를 구성하고 중합체 ii)는 이식물의 44.2 wt%를 구성하고 이식물의 잔량은 활성 약물 성분이다.
일 실시양태에서, 생물분해성 중합체 매트릭스는 i) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 약 15% 내지 약 35%; 및 ii) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 1.8 내지 2.2 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 약 65% 내지 약 85%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 생물분해성 중합체 매트릭스는 i) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 약 25% 내지 약 35%; 및 ii) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 1.8 내지 2.2 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 약 65% 내지 약 75%를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 이식물 매트릭스는 i) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 22 +/- 3%; ii) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 1.8 내지 2.2 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 45 +/- 3%; 및 iii) 33 +/- 3% 활성 약물 트라보프로스트를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 이식물 매트릭스는 i) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 22 +/- 0.5%; ii) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 1.8 내지 2.2 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 44.5 +/- 0.5%; 및 iii) 33 +/- 0.5% 활성 약물 트라보프로스트를 포함한다.
특정의 실시양태에서, 생물분해성 중합체 매트릭스는 i) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 약 33%; 및 ii) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 1.8 내지 2.2 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 약 67%를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은, 안구 이식물을 포함하는 제약 조성물로서, 상기 안구 이식물이 A) 생물분해성 중합체 매트릭스; 및 B) 상기 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제를 포함하고; 여기서 생물분해성 중합체 매트릭스가 i) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체; 및 ii) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 1.8 내지 2.2 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체를 포함하는 중합체의 혼합물을 함유하는 것인, 제약 조성물을 제시한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 1종 이상의 중합체를 포함하는 중합체 매트릭스; 및 상기 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 치료제를 포함하는 생물분해성 이식물을 포함하고; 여기서 이식물은 3000 마이크로미터의 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 0.1% 내의 길이; 160 마이크로미터의 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 0.1% 내의 폭; 및 180 마이크로미터의 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 0.1% 내의 높이를 포함하는 것인, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물을 제시한다. 일부 측면에서, 이식물은 눈의 전방에서 90일 이후에 걸쳐 분해되고 90일 이상 동안 치료제를 방출하여, 그로 인해 90일 지속 기간에 걸쳐 안압의 감소를 유지한다.
본원에 개시된 또 다른 실시양태는 1종 이상의 중합체를 포함하는 중합체 매트릭스; 및 상기 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 치료제를 포함하는 생물분해성 이식물을 포함하고; 여기서 이식물은 1500 마이크로미터의 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 0.1% 내의 길이; 150 마이크로미터의 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 0.1% 내의 폭; 및 150 마이크로미터의 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 0.1% 내의 높이를 포함하는 것인, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물을 제시한다. 일부 측면에서, 이식물은 눈의 전방에서 90일 이후에 걸쳐 분해되고 90일 이상 동안 치료제를 방출하여, 그로 인해 90일 지속 기간에 걸쳐 안압의 감소를 유지한다.
또 다른 측면에서, 본원에는 1종 이상의 중합체를 포함하는 중합체 매트릭스; 및 상기 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 치료제를 포함하는 생물분해성 이식물을 포함하고; 여기서 이식물은 2925 마이크로미터의 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 0.1% 내의 길이; 225 마이크로미터의 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 0.1% 내의 폭; 및 225 마이크로미터의 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 0.1% 내의 높이를 포함하는 것인, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물이 교시된다. 일부 측면에서, 이식물은 눈의 전방에서 90일 이후에 걸쳐 분해되고 90일 이상 동안 치료제를 방출하여, 그로 인해 90일 지속 기간에 걸쳐 안압의 감소를 유지한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 1종 이상의 중합체를 포함하는 중합체 매트릭스; 및 상기 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 치료제를 포함하는 생물분해성 이식물을 포함하고; 여기서 이식물은 이식물 전체 중량의 30%의 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 0.1% 내에 치료제 중량 %; 및 이식물 전체 중량의 70%의 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 0.1% 내에 중합체 매트릭스의 중량%를 포함하는 것인, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
본원에 제공된 또 다른 실시양태는 하나 이상의 이식물을 상승된 안압을 가진 환자의 눈에 이식하는 것을 포함하고, 여기서 각각의 이식물은 86,400,000 ㎛3의 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 0.1% 내의 부피를 갖는 것인, 눈의 병태를 치료하는 방법이다.
일 측면에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 그 초과의 이식물이 상기 방법에서 제공되고 이식된다. 복수의 이식물을 환자의 눈에 동시에, 동일한 치료 동안에 순차적으로, 또는 수회의 치료 동안에 기간에 걸쳐 순차적으로 이식할 수 있다. 일부 측면에서, 환자는 연간 이식물을 받는다.
또 다른 실시양태는 하나 이상의 이식물을 상승된 안압을 가진 환자의 눈에 이식하는 것을 포함하고, 여기서 각각의 이식물은 33,750,000 ㎛3의 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 또는 0.1% 내의 부피를 갖는 것인, 눈의 병태를 치료하는 방법이다. 또 다른 실시양태는 하나 이상의 이식물을 상승된 안압을 가진 환자의 눈에 이식하는 것을 포함하고, 여기서 각각의 이식물은 40,500,000 ㎛3의 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 또는 0.1% 내의 부피를 갖는 것인, 눈의 병태를 치료하는 방법이다.
또한, 하나 이상의 이식물을 상승된 안압을 가진 환자의 눈에 이식하는 것을 포함하고, 여기서 각각의 이식물은 148,078,125 ㎛3의 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 또는 0.1% 내의 부피를 갖는 것인, 눈의 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 하나 이상의 이식물을 상승된 안압을 가진 환자의 눈에 이식하는 것을 포함하고, 여기서 각각의 이식물은 154,659,375 ㎛3의 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 0.1% 내의 부피를 갖는 것인, 눈의 병태를 치료하는 방법이 제공된다.
추가로, 한 측면에서, 본 개시내용은 눈의 전방에 154,659,375 ㎛3의 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 또는 0.1% 내의 부피 및 약 20% 내지 약 45%의 치료제 함량을 갖는 1개의 이식물; 또는 각각이 86,400,000 ㎛3의 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 또는 0.1% 내의 부피 및 약 20% 내지 약 40%의 치료제 함량을 갖는 2개의 이식물; 또는 각각이 40,500,000 ㎛3의 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 또는 0.1% 내의 부피 및 약 20% 내지 약 40%의 치료제 함량을 갖는 3개의 이식물을 삽입한 후에 90일 이상 동안 상승된 안압을 갖는 눈의 안압을 감소시키는 것을 포함하는, 눈의 병태를 치료하는 방법을 개시한다.
실시양태들에서, 이식물은 40,500,000 ㎛3, 또는 86,400,000 ㎛3, 또는 154,659,375 ㎛3의 부피를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 이식물 마다의 부피는 약 0.1% 내지 약 10%, 0.1% 내지 약 5%, 0.5% 내지 약 2%, 또는 0.5% 내지 약 1%로 다를 수 있다. 본 개시내용은 이식물을 포함하는 조성물, 이식물을 포함하는 키트, 및 언급된 ㎛3 부피를 갖는 상기 언급된 이식물을 이용하는 방법을 제공한다.
또한, 본원에는 A) 생물분해성 중합체 매트릭스; 및 B) 상기 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제를 포함하고; 여기서 생물분해성 중합체 매트릭스는 i) 0.1% w/v CHCl3 중 25℃에서 0.25 내지 0.35 dl/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체; 및 ii) 0.1% w/v CHCl3 중 25℃에서 1.8 내지 2.2 dl/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체를 포함하는 중합체의 혼합물을 함유하고, 여기서 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 i) 및 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 ii)는 약 1:2 내지 1:3의 비로 존재하는 것인, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 상기 언급된 중합체 매트릭스는 다른 중합체가 조성물에 존재하지 못하도록 제외시킨다. 예를 들어, 일부 측면에서 PEG는 존재하지 않는다. 일부 실시양태에서, 핫 멜트(hot melt) 압출을 이식물을 제작하는데 이용하지 않는다. 일부 실시양태에서, 계내(in-situ) 겔화를 이식물을 제작하는데 이용하지 않는다. 특정 실시양태에서, 제약 제제는 다음과 같은 부피가 아닌 이식물을 제외시킨다: 148,078,125 ± 10% ㎛3, 또는 86,400,000 ± 10% ㎛3, 또는 33,750,000 ± 10% ㎛3. 본 발명의 제약 제제의 일부 실시양태는 다음과 같은 치수가 아닌 이식물을 제외시킨다: 225 ㎛ × 225 ㎛ × 2,925 ㎛, 또는 180 ㎛ × 160 ㎛ × 3,000 ㎛, 또는 150 ㎛ × 150 ㎛ × 1,500 ㎛. 특정 실시양태에서, 제약 제제는 다음과 같은 부피가 아닌 이식물을 제외시킨다: 225 ㎛ × 235 ㎛ × 2,925 ㎛ 이식물로부터의 154,659,375 ± 10% ㎛3 및 150 ㎛ × 180 ㎛ × 1,500 ㎛ 이식물로부터의 40,500,000 ± 10% ㎛3. 본원에 교시된 일부 실시양태는, 예를 들어 PRINT® 기술 제작 등에 의한 것과 같은 금형 기반 방법으로 제작되지 않은 이식물을 제외시킨다.
일부 측면에서, 조성물은 약 1:2 내지 약 1:3의 비로 R203S/R208S를 포함하는 2개의 중합체 매트릭스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 R203S를 23.29±2.0 wt%의 양으로 및 R208S를 47.30±2.0 wt%의 양으로 포함한다.
일 실시양태에서, 중합체 매트릭스는 i) 0.1% w/v CHCl3 중 25℃에서 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 약 25% 내지 약 35%; 및 ii) 0.1% w/v CHCl3 중 25℃에서 1.8 내지 2.2 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 약 65% 내지 약 75%를 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물의 중합체 블렌드는 i) 약 33%의 R203S; 및 ii) 약 67%의 R208S를 포함한다.
추가로 본원에는 A) 생물분해성 중합체 매트릭스; 및 B) 상기 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제를 포함하고; 여기서 생물분해성 중합체 매트릭스는 i) 0.1% w/v CHCl3 중 25℃에서 0.16 내지 0.24 dL/g의 고유 점도를 갖고 73-77 mol% D,L-락티드 및 23-27 mol% 글리콜리드를 포함하는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체; 및 ii) 0.1% w/v CHCl3 중 25℃에서 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체를 포함하는 중합체의 혼합물을 함유하는 것인, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 상기 언급된 중합체 매트릭스는 다른 중합체가 조성물에 존재하지 못하도록 제외시킨다. 예를 들어, 일부 측면에서 PEG는 존재하지 않는다.
일부 실시양태에서, 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체 및 폴리(D,L-락티드) 단독중합체는 약 1:5 내지 1:6, 또는 1:5 내지 1:7의 비로 존재한다.
일부 측면에서, 조성물은 약 1:5 내지 약 1:6의 비로 RG752S/R203S를 포함하는 2개의 중합체 매트릭스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 RG752S를 10.5±2.0 wt%의 양으로 및 R203S를 59.5±2.0 wt%의 양으로 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물의 중합체 블렌드는 i) 약 15%의 RG752S; 및 ii) 약 85%의 R203S를 포함한다.
일부 실시양태에서 중합체 매트릭스는 0.1% w/v CHCl3 중 25℃에서 0.16 내지 0.24 dL/g의 고유 점도를 갖고 73-77 mol% D,L-락티드 및 23-27 mol% 글리콜리드를 포함하는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체 10% 내지 약 20% 및 0.1% w/v CHCl3 중 25℃에서 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체약 80% 내지 약 90%를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 A) 생물분해성 중합체 매트릭스; 및 B) 상기 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제를 포함하고; 여기서 생물분해성 중합체 매트릭스는 다음으로부터 선택된 중합체의 혼합물을 함유하는 것인, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물을 수반한다: i) a) 0.1% w/v CHCl3 중 25℃에서 0.25 내지 0.35 dl/g의 고유 점도를 갖는 제1 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체; 및 b) 0.1% w/v CHCl3 중 25℃에서 1.8 내지 2.2 dl/g의 고유 점도를 갖는 제2 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체를 포함하고, 여기서 제1 및 제2 폴리(D,L-락티드) 단독중합체는 약 1:2 내지 1:3의 비로 존재하는 것인 중합체 매트릭스; 또는, ii) a) 0.1% w/v CHCl3 중 25℃에서 0.16 내지 0.24 dL/g의 고유 점도를 갖고 73-77 mol% D,L-락티드 및 23-27 mol% 글리콜리드를 포함하는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체; 및 b) 0.1% w/v CHCl3 중 25℃에서 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체를 포함하고, 여기서 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체 및 폴리(D,L-락티드) 단독중합체는 약 1:5 내지 1:6의 비로 존재하는 것인 중합체 매트릭스.
일부 측면에서, 본 개시내용은 전방내 주사를 통해, 고형의, 생물분해성, 막대 형상의 전방내 이식물을 인간 대상체에게 투여함으로써 상기 대상체에서 상승된 안압을 치료하는 방법을 제공한다. 측면들에서, 이식물은 대상체의 눈의 전방 내에 직접 전달되고, 여기서 이식물은 하부(inferior) 홍채각막 각에 위치된다. 일부 측면에서, 이식물은 눈의 6시 정각 위치에 위치된다. 특정의 측면에서, 본 개시내용의 이식물은 실질적으로 그들의 초기 위치로부터 이동하지 않는다. 다른 측면에서, 이식물은 실질적으로 그들의 초기 위치로부터 이동할 수 있다. 개시된 방법의 실시양태에서, 인간에서의 안압은, 전방내 주사를 통해, 약, 눈당 1 내지 500 ㎍, 눈당 1 내지 400 ㎍, 눈당 1 내지 300 ㎍, 눈당 1 내지 200 ㎍, 눈당 1 내지 150 ㎍, 눈당 1 내지 140 ㎍, 눈당 1 내지 130 ㎍, 눈당 1 내지 120 ㎍, 눈당 1 내지 110 ㎍, 눈당 1 내지 100 ㎍, 눈당 1 내지 90 ㎍, 눈당 1 내지 80 ㎍, 눈당 1 내지 70 ㎍, 눈당 1 내지 60 ㎍, 눈당 1 내지 50 ㎍, 눈당 1 내지 40 ㎍, 눈당 1 내지 30 ㎍, 눈당 1 내지 20 ㎍, 또는 눈당 1 내지 10 ㎍의 범위에 이르는 초기 치료제 함량을 갖는 이식물의 착상(implantation) 후에 4 내지 6개월 동안 제어된다. 일부 실시양태에서, 약물은 트라보프로스트이다. 트라보프로스트는 눈의 병태를 치료하는 시간 경과에 따라 이식물로부터 방출된다.
특정의 실시양태에서, 3개의 이식물이 환자의 눈에 투여되고, 여기서 상기 이식물 각각은 148,078,125 ㎛3의 부피를 갖고, 따라서 눈당 약 130 ㎍의 총 트라보프로스트 투여량이 치료 과정에 걸쳐 환자에게 제공된다. 이 실시양태에서, 148,078,125 ㎛3의 부피를 갖는 각각의 이식물은 약 43.3 ㎍의 트라보프로스트를 포함한다.
다른 실시양태에서, 3개의 이식물이 환자의 눈에 투여되고, 여기서 상기 이식물 각각은 148,078,125 ㎛3의 부피를 갖고, 따라서 눈당 약 121 ㎍의 총 트라보프로스트 투여량은 치료 과정에 걸쳐 환자에게 제공된다. 이 실시양태에서, 148,078,125 ㎛3의 부피를 갖는 각각의 이식물은 약 40.4 ㎍의 트라보프로스트를 포함한다.
특정의 실시양태에서, 1개의 이식물이 환자의 눈에 투여되고, 여기서 상기 이식물은 148,078,125 ㎛3의 부피를 갖고, 따라서 눈당 약 40.4 ㎍의 총 트라보프로스트 투여량이 치료 과정에 걸쳐 환자에게 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 3개의 이식물이 환자의 눈에 투여되고, 여기서 상기 이식물 각각은 33,750,000 ㎛3의 부피를 갖고, 따라서 눈당 약 24 ㎍의 총 트라보프로스트 투여량이 치료 과정에 걸쳐 환자에게 제공된다. 이 실시양태에서, 33,750,000 ㎛3의 부피를 갖는 각각의 이식물은 약 8 ㎍의 트라보프로스트를 포함한다.
특정의 실시양태에서, 1개의 이식물이 환자의 눈에 투여되고, 여기서 상기 이식물은 33,750,000 ㎛3의 부피를 갖고, 따라서 눈당 약 8 ㎍의 총 트라보프로스트 투여량이 치료 과정에 걸쳐 환자에게 제공된다.
또한, 하나 이상의 안구 이식물을 포함하고, 여기서 상기 하나 이상의 안구 이식물은 33,750,000 ± 10% ㎛3의 부피를 갖고; A) 생물분해성 중합체 매트릭스; 및 B) 상기 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제를 포함하고; 여기서 생물분해성 중합체 매트릭스는 i) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.16 내지 0.24 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체; 및 ii) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 측정된 25℃에서 0.1% w/v CHCl3에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체를 포함하는 중합체의 혼합물을 함유하는 것인 제약 조성물이 개시된다.
일부 실시양태는 33,750,000 ± 10% ㎛3의 부피를 갖는 1개의 안구 이식물을 눈에 투여하는 것을 수반한다. 다른 실시양태는 각각 33,750,000 ± 10% ㎛3의 부피를 갖는 2개의 안구 이식물을 눈에 투여하는 것을 수반한다. 또 다른 실시양태는 각각 33,750,000 ± 10% ㎛3의 부피를 갖는 3개의 안구 이식물을 눈에 투여하는 것을 수반한다. 또 다른 실시양태는 각각 33,750,000 ± 10% ㎛3의 부피를 갖는 3개 이상의 안구 이식물을 눈에 투여하는 것을 수반한다.
일부 실시양태에서, 33,750,000 ± 10% ㎛3의 부피를 갖는 상기 언급된 안구 이식물 각각은 1 ㎍ 내지 10 ㎍의 트라보프로스트 함량을 함유한다. 특정의 실시양태에서, 33,750,000 ± 10% ㎛3의 부피를 갖는 상기 언급된 안구 이식물 각각은 8 ㎍ ± 2 ㎍의 트라보프로스트 함량을 함유한다.
추가로 본 개시내용에 의해, 하나 이상의 안구 이식물을 포함하고, 여기서 상기 하나 이상의 안구 이식물은 148,078,125 ± 10% ㎛3의 부피를 갖고; A) 생물분해성 중합체 매트릭스; 및 B) 상기 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제를 포함하고; 여기서 생물분해성 중합체 매트릭스는 i) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체; 및 ii) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 1.8 내지 2.2 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체를 포함하는 중합체의 혼합물을 함유하는 것인, 제약 조성물이 제공된다.
일부 실시양태는 148,078,125 ± 10% ㎛3의 부피를 갖는 1개의 안구 이식물을 눈에 투여하는 것을 수반한다. 다른 실시양태는 각각 148,078,125 ± 10% ㎛3의 부피를 갖는 2개의 안구 이식물을 눈에 투여하는 것을 수반한다. 또 다른 실시양태는 각각 148,078,125 ± 10% ㎛3의 부피를 갖는 3개의 안구 이식물을 눈에 투여하는 것을 수반한다. 또 다른 실시양태는 각각 148,078,125 ± 10% ㎛3의 부피를 갖는 3개 이상의 안구 이식물을 눈에 투여하는 것을 수반한다.
일부 실시양태에서, 148,078,125 ± 10% ㎛3의 부피를 갖는 상기 언급된 안구 이식물 각각은 1 ㎍ 내지 50 ㎍, 또는 20 ㎍ 내지 50 ㎍, 또는 30 ㎍ 내지 50 ㎍의 트라보프로스트 함량을 함유한다. 특정의 실시양태에서, 148,078,125 ± 10% ㎛3의 부피를 갖는 상기 언급된 안구 이식물 각각은 43.3 ㎍ ± 2 ㎍의 트라보프로스트 함량을 함유한다. 또 다른 특정 실시양태에서, 148,078,125 ± 10% ㎛3의 부피를 갖는 상기 언급된 안구 이식물 각각은 40.4 ㎍ ± 2 ㎍의 트라보프로스트 함량을 함유한다.
본원에 교시된 일부 실시양태는 생물분해성 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산되어 있는 1종 이상의 치료제를 포함하는 생물분해성 지속 방출 안구 이식물을 제공하고; 여기서 상기 생물분해성 지속 방출 안구 이식물은 환자에게 투여시 약 180일 이상의 기간 동안 치료 유효량의 1종 이상의 치료제를 방출하도록 제제화되고; 여기서 상기 하나 이상의 생물분해성 지속 방출 안구 이식물은 0일 내지 160일의 기간 동안에 방출된 약 1% 내지 최대 약 35%의 1종 이상의 치료제의 시험관내 방출 프로파일을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 생물분해성 지속 방출 안구 이식물은 0일 내지 84일의 기간 동안에 방출된 약 30% 미만의 1종 이상의 치료제의 시험관내 방출 프로파일을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 안구 이식물은 약 25% 내지 약 35%의 폴리(D,L-락티드) R203S 및 약 65% 내지 약 75%의 폴리(D,L-락티드) R208S를 포함한다.
본원에 교시된 다른 실시양태는 생물분해성 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산되어 있는 1종 이상의 치료제를 포함하는 생물분해성 지속 방출 안구 이식물을 제공하고; 여기서 상기 생물분해성 지속 방출 안구 이식물은 환자에게 투여시 약 70 내지 90일 이하의 기간 동안 치료 유효량의 1종 이상의 치료제를 방출하도록 제제화되고, 이 시점에서 대략 100%의 1종 이상의 치료제가 방출될 것이고; 여기서 상기 하나 이상의 생물분해성 지속 방출 안구 이식물은 0일 내지 28일의 기간 동안에 방출된 약 1% 내지 최대 약 25%의 1종 이상의 치료제의 시험관내 방출 프로파일을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 지속 방출 안구 이식물은 0일 내지 56일의 기간 동안에 방출된 약 45% 미만의 1종 이상의 치료제의 시험관내 방출 프로파일을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 지속 방출 안구 이식물은 56일 내지 84일의 기간 동안에 방출된 50% 이상의 1종 이상의 치료제의 시험관내 방출 프로파일을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 안구 이식물은 약 10% 내지 약 20%의 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) RG752S 및 약 80% 내지 약 90%의 폴리(D,L-락티드) R203S를 포함한다.
특정의 실시양태에서, 본 개시내용은 도 2A-2F의 이식물에 의해 도시된 시험관내 방출 프로파일에 상응하는 시험관내 방출 프로파일을 나타내는 지속 방출 안구 이식물을 제공한다. 추가로, 본 개시내용은 개시된 도면 또는 표 중 어느 하나에 나타낸 방출 프로파일, 또는 상기 도면 및 표에서 데이터로부터 수학적으로 유도가능한 방출 프로파일을 나타내는 중합체 매트릭스 조성물을 제공한다.
일부 측면에서, 안구 이식물은 상승된 안압을 특징으로 하는 눈의 병태를 치료하기 위해 제제화된다. 일부 측면에서, 안구 이식물은 녹내장을 치료하기 위해 제제화된다. 일부 측면에서, 안구 이식물은 고안압증을 치료하기 위해 제제화된다.
한 실시양태에서, 안구 이식물은 크기가 정해지고 구조화되어 이식물을 눈의 전방의 하부 홍채각막 각(inferior iridocorneal angle) 내에 착상하는 것을 가능하게 한다.
일부 측면에서, 안구 이식물은 환자에게 초기 투여와 환자에게 투여 후 180일 사이의 전체 기간 동안에 5% 초과로 크기가 증가하지 않도록 제제화된다.
일부 측면에서, 안구 이식물은 크기가 정해지고 구조화되어 전달을 위한 바늘을 이용한 투여를 가능하게 한다. 일부 실시양태에서, 바늘은 27 게이지이다.
본 개시내용의 일부 실시양태의 중요한 측면은 가능한 한 최소 바늘 게이지의 사용을 제공하는 본원에 논의된 내성(tolerance)에 대한 전체 크기의 균일성 및 제어이다. 이식물은 전체 최대 이식물 단면 폭 및 내부 바늘 직경 사이의 10-50 ㎛ 간극(clearance)을 가질 것이다. 다른 실시양태에서, 이식물-바늘 간극은 전체 최대 이식물 단면 폭 및 내부 바늘 직경 사이의 20-40 ㎛이어야 한다. 다른 실시양태에서, 이식물-바늘 간극은 전체 최대 이식물 단면 폭 및 내부 바늘 직경 사이의 40 ㎛ 이상이어야 한다. 다른 실시양태에서, 이식물-바늘 간극은 전체 최대 이식물 단면 폭 및 내부 바늘 직경 사이의 30 ㎛ 이상이어야 한다. 다른 실시양태에서, 이식물-바늘 간극은 전체 최대 이식물 단면 폭 및 내부 바늘 직경 사이의 20 ㎛ 이상이어야 한다. 다른 실시양태에서, 이식물-바늘 간극은 전체 최대 이식물 단면 폭 및 내부 바늘 직경 사이의 10 ㎛ 이상이어야 한다. 이식물의 3차원 형상은 바늘의 내부 개구부의 부피를 최대화하거나 이식물 또는 치료의 목적하는 로딩, 삽입, 조직 침착 또는 다른 파라미터를 용이하게 하도록 설계될 수 있다는 점은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 금형 및 이식물은 원통형 이식물로서 설계된다. 일부 실시양태에서 원통형 이식물은 바늘의 내경보다 30 ㎛ 이상 더 작은 단면 직경으로 제작된다. 일부 실시양태에서 이식물, 금형, 또는 그로부터 금형이 제조되는 매스터(master)는 첨가제 제조 기술을 이용하여 제작된다.
본 개시내용의 일 실시양태에서 27 게이지 초박벽의(ultra-thin walled) 바늘을 본 개시내용의 150x150x1500 ㎛ 이식물과 함께 이용한다. 작은 바늘 크기가 가능하다는 것은 조직 손상을 최소화하는 본 개시내용의 일부 실시양태의 중요한 특징이라는 점은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
일 실시양태에서, 안구 이식물은 i) 약 30% w/w의 1종 이상의 치료제; 및 ii) 약 70% w/w의 생물분해성 중합체 매트릭스를 포함한다.
특정의 실시양태에서, 안구 이식물은 i) 활성제 트라보프로스트 (30% 로딩 w/w); 및 ii) R203S 및 R208S (70% w/w) 중합체의 폴리(D,L-락티드) (PLA) 블렌드를 포함하는 생물분해성 중합체 매트릭스를 포함하고, 여기서 상기 안구 이식물은 225 ㎛ × 225 ㎛ × 2,925 ㎛의 치수 및 148,078,125 ± 5% ㎛3의 부피를 갖는다.
일 실시양태에서, 안구 이식물은 i) 활성제 트라보프로스트 (33% 로딩 w/w); 및 ii) R203S (22.11% w/w) 및 R208S (44.89% w/w) 중합체의 폴리(D,L-락티드) (PLA) 블렌드를 포함하는 생물분해성 중합체 매트릭스를 포함하고, 여기서 상기 안구 이식물은 225 ㎛ × 240 ㎛ × 2,925 ㎛의 치수를 갖는 금형 캐비티로부터 성형된다. 또 다른 실시양태에서, 안구 이식물은 i) 활성제 트라보프로스트 (34% 로딩 w/w); 및 ii) R203S (21.78% w/w) 및 R208S (44.22% w/w) 중합체의 폴리(D,L-락티드) (PLA) 블렌드를 포함하는 생물분해성 중합체 매트릭스를 포함하고, 여기서 상기 안구 이식물은 150 ㎛ × 180 ㎛ × 1,500 ㎛의 치수를 갖는 금형 캐비티로부터 성형된다.
또 다른 실시양태에서, 안구 이식물은 i) 활성제 트라보프로스트 (30% 로딩 w/w); 및 ii) RG752S 및 R203S (70% w/w) 중합체의 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) / 폴리(D,L-락티드) (PLGA / PLA) 블렌드를 포함하는 생물분해성 중합체 매트릭스를 포함하고, 여기서 상기 안구 이식물은 150 ㎛ × 150 ㎛ × 1,500 ㎛의 치수 및 33,750,000 ± 5% ㎛3의 부피를 갖는다.
특정의 실시양태에서, 안구 이식물은 1) 거기에 형성된 복수의 오목 영역(recessed area)을 포함하는 금형을 제공하는 것; 2) 복수의 오목 영역에 액체 물질의 부피를 배치하는 것; 3) 복수의 실질적으로 균일한 이식물을 형성시키는 것; 및 4) 패턴화 주형으로부터 이식물을 수확하는 것 (여기서 상기 이식물 각각은 오목 영역을 실질적으로 모방한다)을 포함하는 공정에 의해 제조된다.
일부 실시양태는 (a) 하나 이상의 생물분해성 지속 방출 안구 이식물 (여기서 상기 하나 이상의 생물분해성 지속 방출 안구 이식물은 생물분해성 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산되어 있는 1종 이상의 치료제를 포함한다); 및 (b) 바늘 또는 바늘 유사 장치를 포함하는 단일회 사용 안구 이식물 어플리케이터(applicator)를 포함하는, 생물분해성 지속 방출 안구 이식물을 투여하기 위한 키트를 포함한다. 일부 실시양태에서 바늘 또는 바늘 유사 장치는 22 게이지 이하이다. 일 실시양태에서 바늘 유사 장치는 이식물의 최대 단면 직경보다 40 ㎛ 이상 더 큰 바늘 내경을 갖는다. 일 실시양태에서 바늘 유사 장치는 이식물의 최대 단면 직경보다 30 ㎛ 이상 더 큰 바늘 내경을 갖는다. 일 실시양태에서 바늘 유사 장치는 이식물의 최대 단면 직경보다 20 ㎛ 이상 더 큰 바늘 내경을 갖는다.
일부 측면에서, 본 개시내용에 따라 제조된 이식물은 매우 낮은 이식물간(inter-implant) 가변성을 갖는 치료제 방출 프로파일을 나타낸다. 본 개시내용의 일부 이식물에 의해 나타난 치료제 방출 프로파일은 이식물에 걸쳐 일관되고 통계학적으로 유의하지 않은 변이를 나타낸다. 그 결과, 이식물의 실시양태에 의해 나타난 약물 방출 프로파일은 신뢰 간격 내에 있으며 생물학적으로 관련이 없는 변이 계수를 나타낸다.
일부 측면에서, 주어진 구성(configuration)의 이식물 사이에서 치료제 함량 은 고도로 일관된다. 특정의 실시양태에서, 본 개시내용의 이식물은 주어진 구성의 이식물 사이에서 그다지 변하지 않는 치료제 함량을 갖는다. 일 실시양태에서, 주어진 구성을 갖는 이식물의 치료제 함량은 서로 통계학적으로 유의한 방식으로 변하지 않는다. 특정의 실시양태에서, 본 개시내용의 이식물은, 도 3A-3C의 치료제 함량 균일성 그래픽에서 도시된 바와 같이, 주어진 구성을 갖는 구성원들 사이에서 치료제 함량 변이를 갖는다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 A) 생물분해성 중합체 매트릭스; 및 B) 상기 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제를 포함하고; 여기서 생물분해성 중합체 매트릭스가 i) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 22 +/- 5%, 및 ii) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 1.8 내지 2.2 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 45 +/- 5%를 포함하는 중합체의 혼합물을 함유하는 것인, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 A) 생물분해성 중합체 매트릭스; 및 B) 상기 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제를 포함하고; 여기서 생물분해성 중합체 매트릭스가 i) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 22 +/- 3%; 및 ii) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 1.8 내지 2.2 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 45 +/- 3%를 포함하는 중합체의 혼합물을 함유하는 것인, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 A) 생물분해성 중합체 매트릭스; 및 B) 상기 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제를 포함하고; 여기서 생물분해성 중합체 매트릭스가 i) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 22 +/- 1%; 및 ii) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 1.8 내지 2.2 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 45 +/- 1%를 포함하는 중합체의 혼합물을 함유하는 것인, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
일 측면에서, 본원에 교시된 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물은 65% ± 5% w/w의 제약 조성물, 또는 65% ± 3% w/w의 제약 조성물, 또는 65% ± 1% w/w의 제약 조성물을 포함하는 생물분해성 중합체 매트릭스를 갖는다.
일 측면에서, 본원에 교시된 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물은 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 전구 약물, 프로스타글란딘 유사체, 프로스타미드, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제를 갖는다.
일 측면에서, 본원에 교시된 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물은 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트, 타플루프로스트, 우노프로스톤 이소프로필, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제를 갖는다.
일 측면에서, 본원에 교시된 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물은 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 적어도 트라보프로스트를 갖는다.
일 측면에서, 본원에 교시된 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물은 안구 이식물로서 제작된다.
일 측면에서, 본원에 교시된 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물은 안구 이식물로서 제작되며 상기 제작은 핫 멜트 압출을 포함하지 않는다.
일 측면에서, 본원에 교시된 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물은 안구 이식물로서 제작되며 상기 제작은 약 340℉ 내지 약 350℉의 온도 범위에서 일어난다. 일부 측면에서, 안구 이식물의 제작은 250℉ 내지 300℉ 온도 범위에서 일어나지 않는다.
일 측면에서, 본원에 교시된 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물은 안구 이식물로서 제작되며 여기서 이식물이 인간 눈의 전방에서 90일 이후에 분해되고 치료제를 90일 초과 동안 방출한다.
일 측면에서, 본원에 교시된 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물은 안구 이식물로서 제작되며 녹내장, 또는 상승된 안압, 또는 고안압증을 치료하는 방법에서 사용된다.
도 1은 눈의 홍채각막 각에 배치된 이식물의 개략도 및 또한 눈의 홍채각막 각에 위치된 방수 유출을 도시한 도면이다.
도 2A는 시험관내 연구를 위한 시간 (일수)의 함수로서 방출된 퍼센트 트라보프로스트를 나타낸다.
도 2B는 시험관내 연구를 위한 시간 (일수)의 함수로서 방출된 트라보프로스트의 양 (㎍)을 나타낸다.
도 2C는 시간 (일수)의 함수로서 트라보프로스트의 시험관내 방출 속도 (ng/일)를 나타낸다.
도 2D는 시험관내 연구를 위한 시간 (일수)의 함수로서 방출된 퍼센트 트라보프로스트를 나타낸다.
도 2E는 시험관내 연구를 위한 시간 (일수)의 함수로서 방출된 트라보프로스트의 양 (㎍)을 나타낸다.
도 2F는 시간 (일수)의 함수로서 트라보프로스트의 시험관내 방출 속도 (ng/일)를 나타낸다.
도 3A는 도 2A-2F에 도시되어 있는 이식물에 대한 치료제 함량 균일성 그래픽을 도시한다.
도 3B는 R208S/R203S 중합체 매트릭스를 이용하는 엄선된 이식물에 대한 치료제 함량 균일성 그래픽을 도시한다.
도 3C는 R203S/RG752S 중합체 매트릭스를 이용하는 엄선된 이식물에 대한 치료제 함량 균일성 그래픽을 도시한다.
도 4A는 180일의 기간에 걸쳐 이식물 515-55-8 (2개의 이식물) 및 515-47-11 (3개의 이식물)의 시간 경과에 따른 시험관내 방출된 트라보프로스트(%)를 나타낸다.
도 4B는 180일의 기간에 걸쳐 이식물 515-55-8 (2개의 이식물) 및 515-47-11 (3개의 이식물)의 시간 경과에 따른 시험관내 누적 트라보프로스트 (㎍)를 나타낸다.
도 4C는 180일의 기간에 걸쳐 이식물 515-55-8 (2개의 이식물) 및 515-47-11 (3개의 이식물)의 시간 경과에 따른 시험관내 트라보프로스트 방출 속도 (ng/일)를 나타낸다.
도 5는 224일에 걸쳐 생체내 연구 PRE004를 위한 정상 혈압의 비글 개에서 515-47-11 (3개의 이식물) 및 515-55-8 (2개의 이식물)에 대한 시간의 함수로서 IOP를 나타낸다.
도 6은 84일에 걸쳐 생체내 연구 PRE004를 위한 정상 혈압의 비글 개에서 515-55-8 (2개의 이식물)의 IOP 강하 효과를 나타낸다.
도 7은 84일에 걸쳐 생체내 연구 PRE004를 위한 정상 혈압의 비글 개에서 515-47-11 (3개의 이식물)의 IOP 강하 효과를 나타낸다.
도 8은 168일에 걸쳐 생체내 연구 PRE006을 위한 정상 혈압의 비글 개에서 515-60-4 (3개의 이식물); 515-60-5 (1개의 이식물); 및 515-60-5 (3개의 이식물)에 대한 시간의 함수로서 IOP를 나타낸다.
도 9는 84일에 걸쳐 생체내 연구 PRE006을 위한 정상 혈압의 비글 개에서 515-60-4 (3개의 이식물); 515-60-3 (1개의 이식물); 및 515-60-3 (3개의 이식물)의 IOP 강하 효과를 나타낸다.
도 10A는 84일에 걸쳐 생체내 연구 PRE006을 위한 정상 혈압의 비글 개에서 515-60-5 (1개의 이식물) 및 515-60-5 (3개의 이식물)의 IOP 강하 효과를 나타낸다 (미감사 예시적인 데이터로서).
도 10B는 280일에 걸쳐 생체내 연구 PRE006을 위한 정상 혈압의 비글 개에서 515-60-5 (1개의 이식물) 및 515-60-5 (3개의 이식물)의 IOP 강하 효과를 나타낸다.
도 11A는 126일에 걸쳐 생체내 연구 PRE009 (PLA/PLA 매트릭스)를 위한 정상 혈압의 비글 개에서 003-001-6B (3개의 이식물); 003-001-6A (3개의 이식물); 및 003-001-8A (3개의 이식물)에 대한 시간의 함수로서 IOP를 나타낸다 (미감사 예시적인 데이터로서).
도 11B는 126일에 걸쳐 생체내 연구 PRE009 (PLA/PLA 매트릭스)를 위한 정상 혈압의 비글 개에서 003-001-6B (1개의 이식물); 003-001-6A (1개의 이식물); 003-001-7A (1개의 이식물); 및 003-001-8A (1개의 이식물)에 대한 시간의 함수로서 IOP를 나타낸다.
도 11C는 126일에 걸쳐 생체내 연구 PRE009 (PLA/PLGA 매트릭스)를 위한 정상 혈압의 비글 개에서 003-001-14B (3개의 이식물); 003-001-14A (1개의 이식물); 003-001-4B (1개의 이식물); 및 003-001-4B (3개의 이식물)에 대한 시간의 함수로서 IOP를 나타낸다 (미감사 예시적인 데이터로서).
도 11D는 189일에 걸쳐 생체내 연구 PRE009를 위한 정상 혈압의 비글 개에서 0003-001-6B (1개의 이식물) 및 0003-001-6B (3개의 이식물)에 대한 시간의 함수로서 IOP를 나타낸다.
도 12는 비글 개에서 이식물의 동공 축동 효과를 도시한다. [도 12A (PRE004 연구), 도 12B (PRE006 연구), 도 12C 및 도 12D (PRE009 연구)].
도 13은 140일의 기간에 걸쳐 제외된 개-특이적 감소된 동공 대광 반사를 갖는 트라보프로스트 이식물에 관한 눈의 안전성 지수(ocular safety index)를 도시한다.
도 14는 전방내 삽입 후 28일 및 56일에 생체내에서 회수된 트라보프로스트의 양 (㎍)을 도시한다.
도 15는 전방내 삽입 후 28일 및 56일에 생체내에서 회수된 트라보프로스트의 %를 도시한다.
도 16는 전방내 삽입 후 28일 및 56일에 생체내에서 방출된 트라보프로스트의 %를 도시한다.
도 17는 전방내 삽입 후 28일 및 56일에 생체내 트라보프로스트 방출 속도 (ng/일)를 도시한다.
도 18은 투여 후 1개월에 트라보프로스트의 생체내 방출 속도 대 방수 농도를 나타낸 것이다. 그래프는 x-축 상에 생체내 방출 속도 (ng/일) 및 y-축 상에 방수 중 트라보프로스트 유리 산 농도 (pg/mL)를 도시한다.
도 19는 투여 후 2개월에 트라보프로스트의 생체내 방출 속도 대 방수 농도를 나타낸 것이다. 그래프는 x-축 상에 생체내 방출 속도 (ng/일) 및 y-축 상에 방수 중 트라보프로스트 유리 산 농도 (pg/mL)를 도시한다.
도 20은 투여 후 1 및 2 개월에 합해진 트라보프로스트의 생체내 방출 속도 대 방수 농도 데이터를 나타낸 것이다. 그래프는 x-축 상에 생체내 방출 속도 (ng/일) 및 y-축 상에 방수 중 트라보프로스트 유리 산 농도 (pg/mL)를 도시한다.
도 21은 투여 후 1개월에 트라보프로스트의 IOP 대 방수 농도를 나타낸 것이다. 그래프는 x-축 상에 방수 중 트라보프로스트 유리 산 농도 (pg/mL) 및 y-축 상에 IOP 치료 효과 (mmHg)를 도시한다.
도 22는 투여 후 2개월에 트라보프로스트의 IOP 대 방수 농도를 나타낸 것이다. 그래프는 x-축 상에 방수 중 트라보프로스트 유리 산 농도 (pg/mL) 및 y-축 상에 IOP 치료 효과 (mmHg)를 도시한다.
도 23은 투여 후 1 및 2개월에 합해진 트라보프로스트의 IOP 대 방수 농도 데이터를 나타낸 것이다. 그래프는 x-축 상에 방수 중 트라보프로스트 유리 산 농도 (pg/mL) 및 y-축 상에 IOP 치료 효과 (mmHg)를 도시한다.
도 24A는 27G 박벽의 바늘 중의 150 ㎛ x 150 ㎛ x 1,500 ㎛ 이식물을 나타내는 전자 현미경 사진이다. 도 24B는 27G 초박벽의 바늘 중의 225 ㎛ x 225 ㎛ x 2,925 ㎛ 이식물을 나타내는 전자 현미경 사진이다.
도 25는 27 게이지 초박벽의 바늘에 로딩된 이식물 및 이식물과 바늘의 내경 사이의 간극의 영상을 나타낸다.
도 26은 27 게이지 초박벽의 바늘에 로딩된 이식물 및 이식물과 바늘의 내경 사이의 간극의 또 다른 영상을 나타낸다.
상세한 설명
본원에는 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물이 제공된다. 실시양태들에서, 제약 조성물은 생물분해성 중합체 매트릭스 및 상기 중합체 매트릭스에 포함되어 있는 치료제를 포함한다. 실시양태들에서, 치료제는 상기 중합체 매트릭스 전반에 걸쳐 균질하게 분산되어 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 다수의 제약 조성물은 이식물의 형태로 제작되고/거나 고려되었고, 그 결과, 지속 방출 안구 이식물을 포함한 눈의 치료적 처치(ocular therapeutic treatment)를 포함한 매우 효과적인 제약상 활성인 생성물이 생성된다.
다양한 실시양태에서, 이들 제약 조성물은 안구 이식물로 성형되는 중합체 매트릭스의 전반에 걸쳐 분산된 치료제를 포함한다.
특정의 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 i) 생물분해성 중합체 또는 생물분해성 중합체의 블렌드, 및 ii) 치료제, 예를 들어, 눈의 병태, 예컨대 상승된 안압 (IOP)의 치료에서 사용하기 위해 효과적인 약물 등을 포함한다.
정의
"약"은 그렇게 제한된 수, 파라미터, 또는 특성의 플러스 또는 마이너스 퍼센트 (예를 들어, ±5%)를 의미하며, 이는 상기 용어가 이용되는 과학적 맥락에 대해 통상의 기술자에 의해 적절한 것으로 이해될 것이다. 더욱이, 본원에서 사용된 양을 지칭하는 모든 숫자, 값, 및 표현은 관련 기술 분야에서 직면한 측정의 다양한 불확실성이어서, 달리 지시되지 않는 한, 모든 제시된 값은 용어 "약"에 의해 변경된 바와 같이 이해될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 관사 ("a," "an," 및 "the")는 하나의 지시 대상으로 달리 명시적으로 제한되지 않는 한, 또는 관사가 단수 지시 대상을 지칭한다는 점이 문장의 맥락으로부터 통상의 기술자에게 명백하게 될 경우, 복수의 지시 대상을 포함할 수 있다.
수치 범위가 본 명세서에 개시되는 경우라면, 그러한 범위는 범위의 최소값 및 최대값 둘뿐만 아니라, 그러한 최소값 및 최대값 사이의 모든 값을 포함한 연속이다. 여전히 추가로, 범위가 정수를 지칭하는 경우, 그러한 범위의 최소값과 최대값 사이의 모든 정수가 포함된다. 게다가, 다수의 범위가 특색 또는 특성을 기재하기 위해 제공되는 경우, 이러한 범위가 조합될 수 있다. 즉, 달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시된 모든 범위는 그 안에 포괄되는 임의의 및 모든 부분 범위(subrange)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, "1 내지 10"의 명시된 범위는 1의 최소값과 10의 최대값 사이의 임의의 및 모든 부분 범위를 포함하는 것으로 간주되어야 한다. 범위 "1 내지 10"의 예시적인 부분 범위는 1 내지 6.1, 3.5 내지 7.8, 및 5.5 내지 10을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "중합체"는 단독중합체 (반복 단위의 단지 한 유형을 갖는 중합체) 및 공중합체 (반복 단위의 하나 초과의 유형을 갖는 중합체) 둘 다를 포함하는 것을 의미한다.
"생물분해성 중합체"는 생리학적 조건 하에, 생체내 분해하는 중합체 또는 중합체들을 의미한다. 치료제의 방출은 시간 경과에 따라 생물분해성 중합체의 분해와 공동으로, 또는 후속적으로 일어난다.
용어 "생물분해성" 및 "생체내분해성(bioerodible)"은 본원에서 교체 사용이가능하다. 생물분해성 중합체는 2종 초과의 상이한 중합체 단위를 포함하는 중합체, 공중합체, 또는 단독중합체일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "중합체 매트릭스"는 중합체의 균질한 혼합물을 지칭한다. 환원하면, 매트릭스는 혼합물을 포함하지 않으며 여기서 그의 한 부분이 성분, 밀도 등에 의해 다른 부분과 상이하다. 예를 들어, 매트릭스는 코어 및 하나 이상의 외부 층을 함유하는 조성물도, 또는 약물 저장소 및 약물 저장소를 둘러싸는 하나 이상의 부분을 함유하는 조성물도 포함하지 않는다. 중합체의 혼합물은 동일한 유형, 예를 들어 2개의 상이한 PLA 중합체, 또는 상이한 유형, 예를 들어 PLGA 중합체와 조합된 PLA 중합체일 수 있다.
"눈의 병태"는 눈의 영역에 발병하거나 관여하는, 질환, 병, 또는 병태를 의미한다.
용어 "핫 멜트 압출" 또는 "핫 멜트 압출된"은 본원에서 사용되어 공정을 기재하며, 공정에 의하여 블렌딩된 조성물이 용융 (또는 연화된) 상태로 가열되고/거나 압축되고 후속적으로 오리피스를 통해 강제 통과되고, 여기서 압출 생성물 (압출물)이 그의 최종 형상으로 성형되고, 여기서 이는 냉각시 고체화한다.
용어 "비-압출된 이식물" 또는 "비-핫 멜트 압출된 이식물"은 압출 단계, 예를 들어, 금형 캐비티에서 성형을 통해, 압출 단계를 이용하는 공정에서 제조되지 않은 이식물을 지칭한다.
"지속 방출" 또는 "제어 방출"은 지속 속도로 이식물로부터 1종 이상의 치료제, 또는 약물의 방출을 지칭한다. 지속 방출은 치료제가 예측할 수 없는 방식으로, 산발적으로 이식물로부터 방출되지 않는 것을 의미한다. 용어 "지속 방출"은 전개(deployment)와 관련된 부분적 "버스트(burst) 현상"을 포함할 수 있다. 일부 예시적 실시양태에서, 1종 이상의 치료제의 초기 버스트가 바람직하고, 그 후에 더 점진적인 방출일 수 있다. 방출 속도는 정상 상태(steady state) [통상 "지효성(timed release)" 또는 영차 동력학(zero order kinetics)로 지칭됨]일 수 있고, 즉, 1종 이상의 치료제가 미리 결정된 시간에 걸쳐 (초기 버스트 위상과 함께 또는 없이) 심지어 양으로 방출될 수 있거나, 구배 방출(gradient release)일 수 있다. 예를 들어, 지속 방출은 소정의 기간에 걸쳐 또는 국소 투여와 비교하여 실질적으로 불변(constant) 방출을 가질 수 있다.
"치료 유효량"은 눈의 병태를 치료하는데 필요한 치료제의 수준 또는 양; 치료제가 투여된 대상체에서 치료 반응 또는 목적 효과를 초래하는 치료제의 수준 또는 양을 의미한다. 따라서, 치료 유효량의 치료제, 예컨대 트라보프로스트는, 눈의 병태의 적어도 한 증상을 감소시키는데 효과적인 양이다.
안구 해부학
특정의 실시양태에서, 본원에 기재된 이식물은 인간 눈의 홍채각막 각에서 또는 홍채각막 각 내로의 배치를 위해 제조된 전방내 이식물이다.
이들 실시양태에서, 이식물로부터 치료제의 지속 방출은 지속 방출의 기간에 걸쳐 IOP를 상당히 강하시키는 환자의 눈의 방수 중의 약물의 농도를 달성한다. 더욱이, 실시양태들에서, 환자의 눈의 홍채각막 각에서 또는 홍채각막 각 내로 배치된 전방내 이식물은 이식물의 지속 방출 기간에 걸쳐 48시간 이상의 임의의 연속 기간 동안 치료 수준 미만에서 변동하지 않는 방수 중의 약물 농도를 달성하고 따라서 국소 투여 패러다임과 선행 기술 이식물과 관련된 고유한 문제를 극복한다.
눈의 전방 및 후방(posterior chamber)은 방수, 즉 혈액과 유사한 이온성 조성을 갖는 모양체에 의해 주로 분비되는 유체로 채워져 있다. 방수의 기능은, a) 영양분을 눈의 무혈관 구조, 예를 들어 수정체 및 각막에 공급하고, b) IOP를 유지하는 것이다.
방수는 주로 모양체의 모양체 돌기에 의해 눈의 후방으로 분비되고 방수 생성의 경미한 메커니즘은 동맥혈으로부터 한외 여과를 통해서이다. 방수는 동공을 가로질러 전방에 이르고 대류가 존재하며 여기서 홍채에 인접하는 방수의 흐름은 상향이고, 각막에 인접하는 방수의 흐름은 하향이다 (도 1).
방수 유출의 두 가지 상이한 경로가 존재하며, 둘 다 눈의 홍채각막 각에 위치된다 (도 1). 포도막 공막(uveoscleral), 또는 통상적이지 않은(nonconventional) 경로는, 모양체 근육 섬유 사이의 세포간 공간을 통해 확산에 의해 전방을 떠나는 방수를 지칭한다. 비록 이것은 인간에서 소수(minority) 유출 경로인 것으로 보이긴 하지만, 포도막 공막 경로는 혈압강하 지질과 같은, 특이적 항-고혈압 약물의 표적이다.
방수는 초기에 인간에서 초기에 10 ㎛에서 30 ㎛ 미만 범위에 이르는 기공 크기 직경을 갖는 섬유주대에 대해 360°로 배액된다. 방수는 쉴렘관(Schlemm's canal)을 통해 배액되며, 25 내지 30개의 집결관(collector channel)을 통해 눈으로부터 방수 정맥으로, 그리고 종국적으로는 상공막 맥관계(episcleral vasculature) 및 안와 정맥으로 배출된다.
본원에 기재된 바와 같은 이식물로부터 용리된 치료제는 대류를 통해 전방의 방수에 진입한다. 그 다음에 치료제는 전방 전반에 걸쳐 분산되고 홍채 기부(iris root) 영역을 통해 표적 조직, 예컨대 섬유주대 및 모양체 영역에 진입한다.
상기 언급된 섬유주대 및 포도막 공막 조직 둘 다에서, 다양한 프로스타노이드 수용체가 밝혀졌으며, 이는 프로스타노이드가 방수 생성 및/또는 배액의 조절에 관여하고 그로 인해 안압에 영향을 미친다는 것을 나타낸다. 섬유주망(trabecular network)에서, EP, FP, IP, DP 및 TP 수용체 패밀리를 코딩하는 유전자가 발현되며, 한편 EP 및 FP 수용체 패밀리는 포도막 공막 조직에서 우성이다 [참조: Toris et al., Surv Ophthalmol. 2008; 53, Suppl. 1, S107-S120].
프로스타노이드는 에이코사노이드의 하위 부류를 나타내는 생리적 지방산 유도체이다. 이들은 프로스타글란딘, 프로스타미드, 트롬복산, 및 프로스타시클린을 포함하고, 이들 화합물 모두는 수많은 생리적 과정에 관여하는 매개체이다. 천연 프로스타글란딘, 예컨대 PGF2a, PGE2, PGD2, 및 PGI2는 그들 각각의 수용체 (FP, EP, DP, IP)에 대해 특정의 친화도를 나타내지만, 또한 다른 프로스타글란딘 수용체에 대해 일부 비-선택적 친화도를 갖는다. 프로스타글란딘은 또한 매트릭스 메탈로프로테이나제에 대해 직접적인 영향을 미친다. 이들은 섬유주대에서 발현된 중성 프로테이나제이고, 이들은 세포외 매트릭스를 분해함으로써 체액(humor) 유출을 제어하는데 있어서 역할을 한다.
몇몇 프로스타글란딘 유사체는 안압을 감소시키는데 있어서 국소적으로 투여되는 의약으로서 효과적인 것으로 밝혀졌으며, 예컨대 라타노프로스트, 비마토프로스트, 타플루프로스트, 트라보프로스트, 및 우노프로스톤이다. 일부 전문가들에 의해, 비마토프로스트는 프로스타글란딘 유도체라기보다는 프로스타미드로서 이해된다. 라타노프로스트, 트라보프로스트, 타플루프로스트, 및 아마도 또한 비마토프로스트는 강력하고 선택적인 PGF2a 효능제이다. 그들의 순 효과는 포도막 공막 경로를 통해, 주로 방수 배액에서의 실질적 증가에 의해 유발되는 안압의 감소이다. 아마도 이들은 또한 섬유주 유출을 어느 정도 증가시킨다. 우노프로스톤은, 비록 그의 효능 및 선택성이 이전에 언급된 화합물의 경우에서 보다 훨씬 저조할지라도, 때때로 또한 PGF2a 유사체로서 분류된다. 이는 PGF2a의 폐 대사산물과 가장 밀접하게 관련되어 있다. 이는 또한 안압을 감소시킬 수 있으나, 주로 섬유주 배액 경로를 자극함으로써 작용하는 것으로 보이며, 한편 이는 포도막 공막 유출에는 거의 영향을 미치지 않는다.
본원에 기재된 생물분해성 이식물의 주사 및 전방내 배치의 이점은 전방이 체내의 면역 특별격리부위(immune privileged site)이며, 중합체성 치료제 전달 시스템과 같은 외래 물질과 반응할 가능성이 적다는 점이다.
생물분해성 중합체
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 이식물은 크기, 형상, 조성물, 및 그의 조합물로 조작되어, 인간의 눈의 홍채각막 각에 이식물의 최대 근사치를 제공한다. 특정 실시양태에서, 이식물은 중합체 물질로 제조된다.
실시양태들에서, 본원에 기재된 이식물을 형성시키는데 사용된 중합체 물질은 생물분해성이다. 실시양태들에서, 중합체 물질은 시간 경과에 따라 눈에 치료제의 지속-방출을 제공하는, 폴리락트산, 글리콜산, 및 그의 공중합체의 임의의 조합일 수 있다.
이식물에서 사용하기 위한 적합한 중합체 물질 또는 조성물은 눈의 기능 또는 생리에 대해 어떤 실질적인 개입(interference)도 유발하지 않도록 눈에 적합성인(compatible), 즉 생체적합성인 물질을 포함한다. 이러한 중합체 물질은 생물분해성, 생체내분해성 또는 생물분해성 및 생체내분해성 둘 다일 수 있다.
특정의 실시양태에서, 유용한 중합체 물질의 예는, 제한 없이, 유기 에스테르 및 유기 에테르로부터 유래되고/거나 유기 에스테르 및 유기 에테르를 포함한 이러한 물질을 포함하는데, 이는 분해될 때 생리학상 허용되는 분해 생성물을 초래한다. 또한, 그들 자체로 또는 다른 단량체와 조합하여, 무수물, 아미드, 오르토에스테르 등으로부터 유래되고/거나 무수물, 아미드, 오르토에스테르 등을 포함한 중합체 물질은 또한 본 개시내용에서 용도를 발견할 수 있다. 중합체 물질은 첨가 또는 축합 중합체일 수 있다. 중합체 물질은 가교되거나 가교되지 않을 수 있다. 일부 실시양태의 경우, 탄소 및 수소 이외에, 중합체는 산소 및 질소 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 산소는 옥시, 예를 들어 히드록시 또는 에테르, 카르보닐, 예를 들어 비(non)-옥소-카보닐, 예컨대 카르복실산 에스테르 등으로서 존재할 수 있다. 질소는 아미드, 시아노 및 아미노로서 존재할 수 있다.
한 실시양태에서, 단독중합체 또는 공중합체 중 하나인 히드록시지방족 카르복실산의 중합체, 및 다당류는 이식물에서 유용하다. 폴리에스테르는 D-락트산, L-락트산, 라세미 락트산, 글리콜산, 폴리카프로락톤의 중합체, 그의 공중합체, 및 그의 조합물을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 실시양태에서 사용하기 위한 중합체 또는 중합체 물질의 일부 특성은 생체적합성, 선택된 치료제와의 접합성; 본원에 기재된 치료제 전달 시스템을 제조하는데 있어서 중합체 사용의 용이함, 생리적 환경에서의 목적하는 반감기, 및 친수성을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 이식물을 제조하는데 사용되는 생물분해성 중합체 매트릭스는 합성 지방족 폴리에스테르, 예를 들어, 락트산 및/또는 글리콜산의 중합체이고, 폴리-(D,L-락티드) (PLA), 폴리-(D-락티드), 폴리-(L-락티드), 폴리글리콜산 (PGA), 및/또는 공중합체 폴리-(D,L-락티드-코-글리콜리드) (PLGA)를 포함한다.
PLGA 및 PLA 중합체는 골격 가수분해를 통해 분해되는 것으로 공지되어 있고 (벌크 침식), 최종 분해 생성물은, 무독성이고 천연 대사 화합물인 것으로 간주되는, 락트산 및 글리콜산이다. 락트산 및 글리콜산은 크렙스 회로를 통해 이산화탄소와 물로의 전환에 의해 안전하게 제거된다.
PLGA는 글리콜산 및 락트산의 시클릭 이량체의 랜덤 개환 공중합을 통해 합성된다. 글리콜산 또는 락트산의 연속 단량체 단위는 에스테르 결합에 의해 함께 연결된다. 글리콜리드에 대한 락티드의 비는 달리할 수 있고, 생성물의 생물분해 특성을 변경한다. 비를 변경함으로써 중합체 분해 시간을 조정하는 것(tailoring)이 가능하다. 중요하게는, 약물 방출 특성은 약물 전달 시스템에서 생물분해의 속도, 분자량, 및 결정화도에 의해 영향을 받는다. 생물분해성 중합체 매트릭스를 변경 및 커스터마이징(customizing)함으로써, 약물 전달 프로파일이 변화될 수 있다.
PLA, PGA, 및 PLGA는 주변 조직에서 물의 존재 하에, 중합체 매트릭스 전반에 걸쳐 그의 에스테르 결합의 비-효소적 가수분해에 의해 주로 분해된다. PLA, PGA, 및 PLGA 중합체는 생체적합성인데, 그 이유는 이들이 체내에서 가수분해를 겪어 원래 단량체, 락트산 및/또는 글리콜산을 생산하기 때문이다. 락트산 및 글리콜산은 무독성이고 크렙스 회로를 통해 이산화탄소와 물로의 전환에 의해 안전하게 제거된다. PLA, PGA 및 PLGA 중합체의 생체적합성을 동물 및 인간의 비-안구 및 안구 조직 둘 다에서 추가로 조사하였다. 연구 결과는 중합체가 내용성이 양호(well tolerated)함을 나타낸다.
본 개시내용의 일 실시양태에서 이용될 수 있는, PLA 중합체의 예는 R 207 S, R 202 S, R 202 H, R 203 S, R 203 H, R 205 S, R 208, R 206, 및 R 104로서 식별되나 그에 제한되지는 않는, 에보닉 인두스트리에스(Evonik Industries)로부터 입수가능한 레조머(RESOMER)® 제품 라인을 포함한다. 적합한 PLA 중합체의 예는 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 경우 대략 0.15 내지 대략 2.2 dL/g 범위에 이르는 고유 점도를 갖는 산 및 에스테르 말단 중합체 둘 다를 포함한다.
PLA의 다양한 분자량의 합성은 가능하다. 한 실시양태에서, 대략 1.8 내지 대략 2.2 dl/g의 고유 점도를 갖는, PLA, 예컨대 레조머® R208S가 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 대략 0.25 내지 대략 0.35 dl/g의 고유 점도를 갖는, PLA, 예컨대 레조머® R203S가 사용될 수 있다.
레조머의 R203S 및 R208S는 일반 구조 (1)을 갖는 폴리(D,L-락티드) 또는 PLA 에스테르-말단 중합체이다:
Figure pct00001
(1)
본 개시내용의 일 실시양태에서 이용될 수 있는, PLGA 중합체의 예는 RG 502, RG 502 H, RG 503, RG 503 H, RG 504, RG 504 H, RG 505, RG 506, RG 653 H, RG 752 H, RG 752 S, RG 753 H, RG 753 S, RG 755, RG 755 S, RG 756, RG 756 S, RG 757 S, RG 750 S, RG 858, 및 RG 858 S로서 식별되나 그에 제한되지는 않는, 에보닉 인두스트리에스로부터 입수가능한 레조머® 제품 라인을 포함한다. 이러한 PLGA 중합체는 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v 에서 측정된 경우 대략 0.14 내지 대략 1.7 dl/g 범위에 이르는 고유 점도를 갖는 산 및 에스테르 말단 중합체 둘 다를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 실시양태에서 사용된 예시적 중합체는 50:50, 65:35, 75:25, 및 85:15를 포함하나 그에 제한되지는 않는, 대략 50:50 내지 대략 85:15의 D,L-락티드 대 글리콜리드의 몰비에서의 변화를 포함할 수 있다.
다양한 D,L-락티드-글리콜리드 비를 갖는 PLGA의 다양한 분자량의 합성이 가능하다. 한 실시양태에서, 대략 0.16 내지 대략 0.24 dl/g의 고유 점도를 갖는 PLGA, 예컨대 레조머® RG752S가 사용될 수 있다.
레조머 RG752S는 일반 구조 (2)를 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 또는 에스테르-말단 PLGA 공중합체 (75:25의 락티드:글리콜리드 비)이다:
Figure pct00002
(2)
본 개시내용의 이식물을 형성시키는데 사용되는 중합체는 조합되는 경우 치료 유효량의 치료제의 지속 방출을 제공하는데 필요한 특성을 제공하는 그들과 관련된 독립적인 특성을 갖는다.
치료제 방출 속도를 제어하는 몇 가지 1차 중합체 특성은 분자량 분포, 중합체 말단 기 (즉, 산 또는 에스테르), 및 중합체 매트릭스 중의 중합체 및/또는 공중합체의 비이다. 본 개시내용은 적합한 안구 이식물을 개발하기 위해 상기 언급된 특성 중 하나 이상을 조작함으로써 바람직한 치료제 방출 특성을 갖는 중합체 매트릭스의 예를 제공한다.
이식물의 중합체 매트릭스를 형성시키는데 포함되는 생물분해성 중합체 물질은 종종 효소적 또는 가수분해적 불안정성의 대상이다. 수용성 중합체는 가수분해적 또는 생물분해성의 불안정한 가교로 가교되어 유용한 수불용성 중합체를 제공할 수 있다. 안정성의 정도는 단량체 선택, 단독중합체 또는 공중합체가 사용되는지 여부, 중합체의 혼합물의 사용, 및 중합체가 말단의 산 기를 포함하는지 여부에 의존하여 크게 달리할 수 있다.
중합체의 생물분해성을 제어하는 것은 동일하게 중요하고, 따라서 이식물의 연장된 방출 프로파일은 이식물에서 사용된 중합체 조성물의 상대적 평균 분자량이다. 동일 또는 상이한 중합체 조성물의 상이한 분자량은 1종 이상의 치료제의 방출 프로파일을 조정하도록 포함될 수 있다.
본 개시내용의 일 실시양태에서, 본 발명의 이식물의 중합체는, 방수가 존재하는 경우 실질적으로 팽윤하지 않는, 본원에 개시된 생물분해성 중합체로부터 선택된다. 예로서 그러나 제한 없이, PLGA 중합체는 약물 전달 이식물의 매트릭스 물질로서 사용되는 경우 팽윤하며 한편 PLA 기반 중합체 블렌드는 방수의 존재하에 눈에 띄게 팽윤하지 않는다. 따라서, PLA 중합체 매트릭스 물질은 본 개시내용의 실시양태에서 중합체 매트릭스 물질이다.
약물 방출 프로파일 조작
생물분해성 이식물로부터의 약물 방출 속도는 몇몇 인자, 예를 들어, 이식물의 표면적, 치료제 함량, 및 치료제의 수 용해도, 및 중합체 분해의 속도에 따라 달라진다. 단독중합체 예컨대 PLA의 경우, 약물 방출은 또한 (a) 락티드 입체이성질체 조성 (즉 L- 대 D,L-락티드의 양) 및 (b) 분자량에 의해 결정된다. PLGA 공중합체의 분해 속도를 결정하는 세 가지 추가적 인자는 (a) 락티드:글리콜리드 비, (b) 락티드 입체이성질체 조성 (즉, L- 대 DL-락티드의 양), 및 (c) 분자량이다.
락티드:글리콜리드 비 및 입체이성질체 조성은 일반적으로 PLGA 분해에 가장 중요한 것으로 간주되는데, 그 이유는 이들이 중합체 친수성 및 결정화도를 결정하기 때문이다. 예를 들어, 락트산 대 글리콜산의 1:1 비를 갖는 PLGA가 PLA 또는 PGA보다 더 빨리 분해되고, 분해 속도는 락티드 또는 글리콜리드 중 어느 하나의 함량을 증가시킴으로써 감소시킬 수 있다. 수주 내지 수년 범위에 이르는 분해 시간을 갖는 중합체는 락티드:글리콜리드 비 및 락티드 입체이성질체 조성을 커스터마이징함으로써 간단하게 제조할 수 있다.
PGA, PLA, 및 PLGA의 다용성(versatility)은 여러 가지의 안 질환을 치료하기 위해 약물 방출을 조정하는 전달 시스템의 구축을 가능하게 한다.
다용성의 PGA, PLA, 및 PLGA 중합체를 본 개시내용의 제조 기술, 즉 PRINT® 기술 [엔비지아 테라퓨틱스 인크.(Envisia Therapeutics Inc.)] 입자 제작과 조합한다면, 다수의 특별 주문(custom tailored)되고 고도로 일관되고 예측가능한 약물 방출 프로파일이 창출될 수 있는데, 이는 선행 기술의 기법, 예를 들어 압출 등을 기반으로는 가능하지 않았었다.
즉, 본 발명의 금형 기반 입자 제작 기술을 이용하면, 이식물 마다 고도로 재현가능한 특성을 갖는 약물 방출 프로파일을 나타내는 이식물을 제조할 수 있다. 본 개시내용의 다양한 이식물에 의해 나타낸 약물 방출 프로파일은 이식물 마다 일관되고 통계학적으로 유의하지 않은 변이를 나타낸다. 그 결과, 이식물의 실시양태에 의해 나타난 약물 방출 프로파일은 신뢰 구간 내에 있으며 치료적 전달에 영향을 주지 않는 변이 계수를 나타낸다. 이러한 고도의 일관된 약물 로딩 또는 방출을 나타내는 이식물을 제조하는 능력은 관련 기술분야의 기술적 수준에 비해 진보된다.
약물 방출 동력학
PLA- 및 PLGA-기반 중합체 매트릭스 약물 전달 시스템으로부터의 약물 방출은 일반적으로 의사(pseudo) 일차 또는 제곱근 동력학에 따른다.
약물 방출은, 단지 몇 개만 예를 들자면, 중합체 조성물, 치료제 함량, 이식물 형태, 다공도, 만곡성(tortuosity), 표면적, 제조 방법, 및 싱크(sink) 조건으로부터의 편차를 포함한 많은 인자에 의해 영향을 받는다. 본 발명의 금형 기반 제조 기술은 ― 본 개시내용의 실시양태에서 이용됨 ― 선행 기술의 방법이 수행 불가능했던 방식으로 이식물 형태, 다공도, 만곡성, 및 표면적을 조작할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법에 의해 달성가능한, 고도로 일관된 약물 방출 프로파일, 고도로 일관된 이식물 형태, 및 고도로 일관된 균질한 약물 분산은, 압출을 기반으로 한 제조 방법을 이용하는 것으로 귀속된 선행 기술의 실무자들에서는 이용가능하지 않았었다.
일반적으로, 치료제 방출은 3개의 상으로 일어난다: (a) 표면으로부터 치료제의 초기 버스트 방출, (b) 이어서, 치료제의 고유 용해에 의해 지배되는, 확산 방출의 기간 (주변 매체로의 내부 기공을 통한 확산) 및 마지막으로, (c) 중합체 매트릭스의 생물분해와 관련된 치료제 방출. 높은 치료제 농도의 급속 달성에 이어서 더 장기간의 연속 더 낮은-용량 방출은, 이러한 전달 시스템을, 치료제의 로딩 용량에 이어서 1-일 내지 3-개월 기간에 걸쳐 용량의 점감을 필요로 하는 급성-발병 질환에 이상적으로 적합하게 만든다.
PLGA-기반 약물 전달 시스템에서의 더 최근의 진보는 치료제 방출의 초기 높은 (버스트) 속도에 이어서 더 긴 기간에 걸쳐 실질적으로 지속된 영차 (선형) 운동 방출 (즉, 중합체 매트릭스로부터의 치료제 방출 속도는 꾸준하며 주변 환경의 치료제 농도와 무관함)을 갖는 2상 방출 특성을 가능하게 했다. 게다가, 만성 질환, 예컨대 상승된 IOP를 치료하기를 원하는 경우, 이들 치료제 전달 시스템은 발병으로부터 영차 동력학에 이어서 실질적으로 정상 상태 방출을 갖도록 설계될 수 있다.
치료제
본 개시내용의 다양한 실시양태에서 사용하기 위한 적합한 치료제는 식품의약관리국에 의해 발간된 오렌지 북(Orange Book)에서 찾을 수 있고, 이는 녹내장 및/또는 IOP 강하를 포함한 안 질환을 치료하기 위해 승인된 치료제를 열거한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따라 사용될 수 있는 치료제는 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 전구 약물, 프로스타글란딘 유사체, 프로스타미드, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 조합물을 포함한다.
예는 프로스타글란딘 수용체 효능제, 예를 들어 프로스타글란딘 E1 (알프로스타딜), 프로스타글란딘 E2 (디노프로스톤), 라타노프로스트, 및 트라보프로스트를 포함한다. 라타노프로스트 및 트라보프로스트는 프로스타글란딘 전구 약물 (즉 프로스타글란딘의 I-이소프로필 에스테르)이나; 이들은 프로스타글란딘으로서 칭해지는데, 그 이유는 이들이 1-카르복실산으로 가수분해된 후에, 프로스타글란딘 F 수용체로서 작용하기 때문이다.
프로스타미드 (프로스타글란딘-에탄올아미드로도 칭해짐)는 프로스타글란딘 유사체이고, 이는 프로스타글란딘으로부터 약리학적으로 독특하고 (즉 프로스타미드는 프로스타글란딘보다 상이한 세포 수용체 [프로스타미드 수용체] 상에서 작용한다)하고, 엔도카나비노이드 (예컨대 아난다미드)의 시클로-옥시게나제-2 ("COX-2") 효소 산소 첨가의 생성물로서 형성된 중성 지질이다. 게다가, 프로스타미드는 1-카르복실산으로 계내(in situ) 가수분해하지 않는다. 프로스타미드의 예는 비마토프로스트 (17-페닐 프로스타글란딘 F2α의 합성적으로 제조된 에틸 아미드) 및 프로스타미드 F2α이다. 치료제로서 사용될 수 있는 다른 프로스타글란딘 유사체는 우노프로스톤, 및 EP2/EP4 수용체 효능제를 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 프로스타글란딘은 또한 하나 이상의 유형의 프로스타글란딘 유도체, 프로스타글란딘 유사체, 예를 들어 프로스타미드 및 프로스타미드 유도체, 전구 약물, 그의 염, 및 그의 혼합물을 포함한다.
상기 언급된 약물의 적합한 예는 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트, 타플루프로스트, 및 우노프로스톤 이소프로필을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 트라보프로스트, 라타노프로스트, 및 비마토프로스트를 이용한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 트라보프로스트 및 라타노프로스트를 이용한다.
특정의 실시양태에서, 본 개시내용은 트라보프로스트를 이용한다. 트라보프로스트는 C26H35F3O6의 분자식 및 500.548 g/mol의 분자량을 갖는다.
트라보프로스트의 화학 구조 (3)을 이하에 나타냈다:
Figure pct00003
(3)
IUPAC 명: 프로판-2-일 7-[3,5-디히드록시-2-[3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸) 페녹시]-부트-1-에닐]-시클로펜틸]헵트-5-에노에이트
트라보프로스트, 활성 모이어티 (+)-플루프로스테놀의 프로스타글란딘 유사체 에스테르 전구 약물은, 현재 널리 공지된 부형제를 사용하는, 0.004% 멸균, 보존된, 또는 보존제 미함유, 등장성, 다수회 용량의 안과 용액으로서 시판되고 있다. 제제는 용액의 mL당 40 ㎍의 트라보프로스트를 함유하고 원발성 개방 우각 녹내장 또는 고안압증을 가진 환자에서 하루에 대략 1 ㎍ 트라보프로스트로 1일 1회 점적(drop)으로서 투여되어 안압을 낮춘다 [트라바탄(TRAVATAN) Z®, 트라보프로스트 안과 용액, 첨부 문서(Package Insert). 알콘 라보라토리즈, 인크.(Alcon Laboratories, Inc.), 텍사스주 포트워스, 2004; 및 트라바탄®, 트라보프로스트 안과 용액, 첨부 문서. 알콘 라보라토리즈, 인크., 텍사스주 포트워쓰, 2013]. 트라보프로스트는 맨 먼저 상표명 트라바탄® 하에 2001년에 국소 점안약으로서 FDA에 의해 승인되었고 더 최근에 2006에 상표명 트라바탄 Z® 하에 승인되었다.
트라보프로스트는 합성 프로스타글란딘 유사체이고 그의 유리-산 활성 형태의 이소프로필 에스테르 전구-약물, 프로스타글란딘 FP 수용체의 선택적이고 강력한 완전한 효능제 (EC50이 3.2 nM임)이다 [참조: Sharif NA, Kelly CR, Crider JY. "Agonist Activity of Bimatoprost, Travoprost, Latanoprost, Unoprostone Isopropyl Ester and Other Prostaglandin Analogs at the Cloned Human Ciliary Body FP Prostaglandin Receptor," J Ocul Pharmacol Ther. 2002;18:313-324].
국소 점안약으로서 투여되는 경우, 트라보프로스트는 가수분해되고 유리 산으로서 방수에서 보인다. 트라보프로스트는 방수의 포도막 공막 유출을 증진시킴으로써 IOP를 강하시키는 것으로 여겨지며, 이 효과에 대해 원숭이, 개, 및 고양이를 포함한 몇몇 동물 모델에서 연구되었다 [참조: Gelatt KN, MacKay EO. "Effect of different dose schedules of 트라보프로스트 on intraocular pressure and pupil size in the glaucomatous Beagle," Vet Ophthalmol. 2004;7(1):53-57]; 및 [Bean GW, Camras CB. "Commercially available prostaglandin analogs for the reduction of intraocular pressure: similarities and differences," Surv Ophthalmol. 2008;53 Suppl 1:S69-S84].
눈 조직에서, 트라보프로스트는 유리산으로 급속히 가수분해하는 것으로 공지되어 있다. 트라보프로스트 유리산은 FP 수용체에 대해 매우 강력하고 선택적이고 그의 부류에서 가장 강력하다. 상기 문헌 [Sharif et al.] 참조.
프로스타글란딘 유사체 부류의 상이한 구성원에 대한 모(parent) 및 유리 산의 상대적 비교를 표 1에 제시하였다.
클로닝된 인간 모양체 FP 프로스타글란딘 수용체에서 프로스타글란딘 유사체의 효능제 활성

화합물
기능적 효능, EC50
트라보프로스트 산 EC50 = 3.2 ± 0.6 nM
비마토프로스트 산 EC50 = 5.8 ± 2.6 nM
라타노프로스트 산 EC50 = 54.6 ± 12.4 nM
트라보프로스트 EC50 = 42.3 ± 6.7 nM
비마토프로스트 EC50 = 694 ± 293 nM
라타노프로스트 EC50 = 126 ± 34.2 nM
제약 조성물
실시양태들에서, 제약 조성물은 생물분해성 중합체 매트릭스 및 1종 이상의 치료제로 구성된다.
생물분해성 중합체 매트릭스는 목적하는 특성을 충족하는 중합체로 구성된다. 예를 들어, 목적하는 특성은 특정의 치료제 방출 속도 또는 특정의 작용 지속기간을 포함할 수 있다. 생물분해성 중합체 매트릭스는 1개의 중합체, 2개의 중합체, 또는 다수의 중합체, 예컨대 3개, 4개, 5개 중합체, 또는 그 초과의 중합체로 구성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 동일한 단량체를 이용하는 중합체를 포함할 수 있고, 예컨대 조성물은 다양한 폴리(D,L-락티드) 단독중합체를 포함하거나, 조성물은 다양한 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체를 포함한다. 그러나, 비록 조성물의 중합체가 동일한 단량체를 이용한다 하더라도, 중합체는 다른 특성, 예를 들어, 고유 점도 또는 D,L-락티드 대 글리콜리드의 몰비 등에서 상이할 수 있다.
다른 실시양태에서, 조성물은 상이한 단량체를 이용하는 중합체를 포함할 수 있고, 예컨대 조성물은 폴리(D, L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체 및 폴리(D,L-락티드) 단독중합체를 포함한다. 그러나, 비록 조성물의 중합체가 상이한 단량체를 이용한다 하더라도, 중합체는 다른 특성, 예를 들어, 고유 점도 등에서 유사할 수 있다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 생물분해성 중합체 매트릭스 및 상기 중합체 매트릭스 전반에 걸쳐 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제를 포함한다. 예를 들어, 중합체 매트릭스는 0.1% w/v CHCl3 중 25℃에서 대략 0.16 내지 대략 0.24 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체 및 0.1% w/v CHCl3 중 25℃에서 대략 0.25 내지 대략 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체를 포함하는 중합체의 혼합물을 함유한다. 이 실시양태에서, D,L-락티드 대 글리콜리드의 비는, 예를 들어, 대략 73-77 몰% D,L-락티드 및 23-27 몰% 글리콜리드일 수 있다. 이 실시양태에서, 중합체 매트릭스 중 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 대 폴리(D,L-락티드)의 비는 대략 15:85 내지 대략 30:70로 다를 수 있다. 추가로, 생물분해성 중합체 매트릭스 및 1종 이상의 치료제를 포함하는 현재 논의된 제약 조성물은, 특정 실시양태에서, 또한 다른 중합체를 제외시킬 수 있다. 즉, 일부 실시양태에서, 상기 언급된 중합체 매트릭스는 단지 상기 기재된 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체 및 폴리(D,L-락티드) 단독중합체를 포함하고 다른 중합체는 포함하지 않는다.
제2 실시양태에서, 제약 조성물은 생물분해성 중합체 매트릭스 및 상기 중합체 매트릭스 전반에 걸쳐 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제를 포함한다. 예를 들어, 중합체 매트릭스는 0.1% w/v CHCl3 중 25℃에서 대략 0.25 내지 대략 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 및 0.1% w/v CHCl3 중 25℃에서 대략 1.8 내지 대략 2.2 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체를 포함하는 중합체의 혼합물을 함유한다. 중합체 매트릭스 중 단독중합체의 비는 대략 15:85 내지 대략 35:65 (더 낮은 고유 점도 내지 더 높은 고유 점도)로 다를 수 있다. 추가로, 생물분해성 중합체 매트릭스 및 1종 이상의 치료제를 포함하는 현재 논의된 제약 조성물은, 특정 실시양태에서, 또한 다른 중합체를 제외시킬 수 있다. 즉, 일부 실시양태에서, 상기 언급된 중합체 매트릭스는 단지 상기 기재된 2종의 폴리(D,L-락티드) 단독중합체를 포함하고 다른 중합체는 포함하지 않는다.
일 실시양태에서, 제약 조성물은 생물분해성 중합체 매트릭스 및 상기 중합체 매트릭스 전반에 걸쳐 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제를 포함한다. 예를 들어, 중합체 매트릭스는 R203S와 R208S의 혼합물을 함유한다. 중합체 매트릭스 중 단독중합체의 비는 대략 15:85 내지 대략 35:65 (더 낮은 고유 점도 내지 더 높은 고유 점도)로 다를 수 있다. 추가로, 생물분해성 중합체 매트릭스 및 1종 이상의 치료제를 포함하는 현재 논의된 제약 조성물은, 특정 실시양태에서, 또한 다른 중합체를 제외시킬 수 있다. 일 실시양태에서 중합체 매트릭스는 단지 R203S 및 R208S를 포함한다. 일 실시양태에서, 안구 이식물은 i) 활성제 트라보프로스트 (33% 로딩 w/w); 및 ii) R203S (22.11% w/w) 및 R208S (44.89% w/w) 중합체의 폴리(D,L-락티드) (PLA) 블렌드를 포함하는 생물분해성 중합체 매트릭스를 포함하고, 여기서 상기 안구 이식물은 225 ㎛ × 240 ㎛ × 2,925 ㎛의 치수를 갖는 금형 캐비티로부터 성형된다. 또 다른 실시양태에서, 안구 이식물은 i) 활성제 트라보프로스트 (34% 로딩 w/w); 및 ii) R203S (21.78% w/w) 및 R208S (44.22% w/w) 중합체의 폴리(D,L-락티드) (PLA) 블렌드를 포함하는 생물분해성 중합체 매트릭스를 포함하고, 여기서 상기 안구 이식물은 150 ㎛ × 180 ㎛ × 1,500 ㎛의 치수를 갖는 금형 캐비티로부터 성형된다.
안구 이식물을 제작하는데 사용되는 상기 언급된 금형 캐비티는 다양한 측면에서, 언급된 치수에서 ± 50 ㎛, 또는 ± 40 ㎛, 또는 ± 30 ㎛, 또는 ± 20 ㎛, 또는 ± 10 ㎛, 또는 ± 5 ㎛까지 다를 수 있다.
실시양태들에서, 치료제는 생물분해성 중합체 매트릭스와 블렌딩되어 제약 조성물을 형성시킨다. 제약 조성물에서 사용되는 치료제의 양은 몇몇 인자, 예컨대: 몇 개만 예를 들자면, 생물분해성 중합체 매트릭스 선택, 치료제 선택, 방출 속도, 목적하는 방출의 지속기간, 제약 조성물의 구성, 및 눈의 PK에 따라 달라진다.
예를 들어, 전체 이식물의 치료제 함량은 총 이식물 제약 조성물의 대략 0.1 내지 대략 60.0 중량%를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제는 제약 조성물의 대략 10.0 내지 대략 50.0 중량%를 포함한다. 다른 실시양태에서, 치료제는 제약 조성물의 대략 20.0 내지 대략 40.0 중량%를 포함한다. 다른 실시양태에서, 치료제는 제약 조성물의 대략 30.0 내지 대략 40.0 중량%를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 치료제는 제약 조성물의 대략 30.0 내지 대략 35.0 중량%를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 치료제는 제약 조성물의 대략 30.0 중량%를 포함한다. 또는 다른 실시양태에서 치료제는 제약 조성물의 대략 33.0 중량%를 포함한다.
실시양태들에서, 제약 조성물은 중합체 또는 중합체들 및 치료제를 적합한 용매에 용해시켜 균질한 용액을 창출함으로써 제조된다. 예를 들어, 아세톤, 알콜, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 및 에틸 아세테이트를 용매로서 사용할 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 다른 용매도 또한 고려된다. 그 다음에 용매를 증발시키고, 균질한 필름을 잔류시킨다. 용매 증발 전에 용액을 무균 여과할 수 있다.
안구 이식물의 제작
다양한 방법들이 이식물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 방법은 용매 주조(casting), 상 분리, 계면 방법, 몰딩법, 압축 성형, 사출 성형, 압출, 공동 압출, 열 압출, 다이 절단(die cutting), 열 압축 및 그의 조합을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 특정 실시 양태에서, 이식물을 바람직하게는 중합체 금형에서 성형한다.
특정의 실시양태에서, 본 개시내용의 이식물은 PRINT® 기술 [리퀴디아 테크놀로지즈, 인크.(Liquidia Technologies, Inc.)] 입자 제작을 통해 제작한다. 특히, 이식물은 금형 캐비티에서 이식물을 구성하도록 의도된 물질을 성형함으로써 제조된다.
금형은 중합체-기반 금형일 수 있고 금형 캐비티는 임의의 목적하는 형상 및 치수로 형성시킬 수 있다. 특유하게, 이식물이 금형의 캐비티에서 형성됨에 따라, 이식물은 형상, 크기, 및 조성에 관해서 고도로 균일하다. 본 발명의 제약 조성물의 각각의 이식물의 물리적 및 조성 상의 구성에서의 일관성으로 인해, 본 개시내용의 제약 조성물은 매우 균일한 방출 속도 및 투여 범위를 제공한다. 본 개시내용의 이식물의 제조를 위한 방법 및 재료는 출원인의 허여된 특허 및 공계류중인 특허 출원에 기재되고 개시되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다: 미국 특허 번호 8,518,316; 8,444,907; 8,420,124; 8,268,446; 8,263,129; 8,158,728; 8,128,393; 7,976,759; 미국 특허 출원 공개 번호 2013-0249138, 2013-0241107, 2013-0228950, 2013-0202729, 2013-0011618, 2013-0256354, 2012-0189728, 2010-0003291, 2009-0165320, 2008-0131692; 및 계류 미국 출원 번호 13/852,683 (2013년에 3월 28일에 출원됨) 및 13/950,447 (2013년 7월 25일에 출원됨).
금형 캐비티는 다양한 형상 및 크기로 형성시킬 수 있다. 예를 들어, 캐비티는 프리즘, 직사각형 프리즘, 삼각 프리즘, 피라미드, 정사각경 피라미드, 삼각 피라미드, 원추, 원통, 원환체(torus), 또는 막대로서 성형될 수 있다. 금형 내의 캐비티는 동일한 형상을 가질 수 있거나 상이한 형상을 가질 수 있다. 본 개시 내용의 특정 측면에서, 이식물의 형상은 원통형, 직사각형 프리즘, 또는 막대이다. 특정의 실시양태에서, 이식물은 막대이다.
금형 캐비티는 나노미터 내지 마이크로미터 내지 밀리미터 치수 및 그 초과의 치수로 만들 수 있다. 본 개시내용의 특정 실시양태의 경우, 금형 캐비티는 마이크로미터 및 밀리미터 범위의 치수로 만든다. 예를 들어, 캐비티는 대략 50 나노미터 내지 대략 750 ㎛의 최소 치수를 가질 수 있다. 일부 측면에서, 최소 금형 캐비티 치수는 대략 100 ㎛ 내지 대략 300 ㎛일 수 있다. 다른 측면에서, 최소 금형 캐비티 치수는 대략 125 ㎛ 내지 대략 250 ㎛일 수 있다. 금형 캐비티는 또한 대략 750 ㎛ 내지 대략 10,000 ㎛의 최대 치수를 가질 수 있다. 다른 측면에서, 최대 금형 캐비티 치수는 대략 1,000 ㎛ 내지 대략 5000 ㎛일 수 있다. 다른 측면에서, 최대 금형 캐비티 치수는 대략 1,000 ㎛ 내지 대략 3,500 ㎛일 수 있다.
한 실시양태에서, 일반적으로 225 ㎛ × 240 ㎛ × 2,925 ㎛ (W × H x L)의 치수를 갖는 막대 형상을 가진 금형 캐비티를 이용하여 본 개시내용의 이식물을 제작한다.
또 다른 실시양태에서, 일반적으로 150 ㎛ × 180 ㎛ × 1,500 ㎛ (W × H x L)의 치수를 갖는 막대 형상을 가진 금형 캐비티를 사용하여 본 개시내용의 이식물을 제작한다.
추가 실시양태에서, 180 ㎛ × 160 ㎛ × 3,000 ㎛ (W × H x L)의 치수를 갖는 막대 형상을 가진 금형 캐비티를 사용하여 본 개시내용의 이식물을 제작한다.
일단 제작되면, 이식물은 보관을 위한 배열(array) 상에 남을 수 있거나, 보관 및/또는 이용을 위해 즉시 채취될 수 있다. 이식물은 멸균 공정을 사용하여 제작될 수 있거나, 제작 후에 멸균될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 그 위에 부착된 제작된 이식물을 갖는 보관 배열을 포함하는 키트를 고려한다. 이들 보관 배열/이식물 키트는 제조된 이식물의 대량 운송 및 배포를 위한 편리한 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 이식물은 첨가제 제조 기술의 적용을 통해 제작할 수 있다. 미국 공개 출원 US 2013/0295212 등에 개시된 것과 같은 첨가제 제조는, 사용된 매스터 주형을 PRINT 공정으로 제조하는데 이용하거나, 사용된 금형을 달리 본원에 기재된 PRINT 공정으로 제조하는데 이용하거나 이식물을 직접 제작하는데 이용할 수 있다
특정의 실시양태에서, 이식물은 i) 중합체 및 활성제를 용매, 예를 들어 아세톤에 용해시키는 것; ii) 용액을 박막으로 주조하는 것; iii) 박막을 건조시키는 것; iv) 자체 상으로 박막을 접는 것; v) 접힌 박막을 기판 상에서 가열하여 기판을 형성시키는 것; vi) 기판 상에 박막을 금형 캐비티를 갖는 금형 상에 위치시키는 것; vii) 압력, 및 일부 실시양태에서는 열을, 금형-박막-기판 조합물에 적용하여 박막이 금형 캐비티에 진입하도록 하는 것; ix) 냉각하는 것; x) 금형으로부터 기판을 제거하여 금형 캐비티의 크기 및 형상을 실질적으로 모방하는 이식물을 제공하는 것의 공정을 통해 제작된다.
전달 장치
실시양태들에서, 전달 장치를 사용하여 이식물을 안 질환의 치료를 위해 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 삽입할 수 있다.
적합한 장치는 바늘 또는 바늘-유사 어플리케이터를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이식물의 최소 치수는 대략 50 ㎛ 내지 대략 750 ㎛ 범위에 이를 수 있고, 따라서 대략 22 내지 대략 30 범위에 이르는 게이지를 갖는 바늘 또는 바늘-유사 어플리케이터를 이용할 수 있다. 전달 이식물은 적절한 크기의 바늘을 갖는 시린지일 수 있거나 바늘-유사 어플리케이터를 갖는 시린지-유사 이식물일 수 있다. 일 실시양태에서, 장치는 300 +/- 10 마이크로미터의 내경을 갖는 27 게이지 초박벽 바늘을 사용한다. 도 24A에 나타낸 바와 같이 이식물 (2410)은 바늘 (2400)에 로딩된다. 도 24A의 이식물 (2410)은 150 ㎛ x 150 ㎛ x 1,500 ㎛이고 모든 방향에서 이식물 (2410)과 바늘 (2400)의 내경 사이에 50 ㎛ 이상의 간극을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 도 24B에 나타낸 바와 같이, 27 게이지 바늘 (2450)은 팁 (2480) 및 바늘 (2450)의 내부 개구부에 로딩된 이식물 (2460)을 포함한다. 이식물 (2460)은 225 ㎛ x 225 ㎛ x 2,925 ㎛이고 이식물 (2460)과 바늘 (2450)의 내경 사이에 30 +/- 10 ㎛의 간극을 갖는다. 중요하게는, 10 마이크로미터 미만의 이식물 내경 간극은 이식물에 손상을 유발하여 환자에의 상이한 약물 투여량의 전달 또는 다른 부정적인 사건을 유발할 수 있다는 점을 알 수 있다. 도 25는 바늘 (2500)에 로딩되고 이식물 (2510)의 주위와 바늘 (2500)의 내경 사이에 35 +/- 5 마이크로미터 간극을 갖는 또 다른 이식물 (2510)을 나타낸다. 도 26은 바늘 (2600)에 로딩되고 이식물 (2610)의 주위와 바늘 (2600)의 내경 사이에 40 +/- 2 마이크로미터 간극을 갖는 또 다른 이식물 (2610)을 나타낸다.
전달 경로는, 몇 개만 예를 들자면, 천자(punctual), 유리체내, 결막하, 수정체, 공막내, 원개, 전방 안각 건하(anterior sub-Tenon's), 맥락막상, 후방 안각 건하(posterior sub-Tenon's), 망막하, 전방, 및 후방을 포함한다.
실시양태들에서, 이식물 또는 이식물들은 녹내장 및/또는 상승된 안압을 치료하기 위해 환자의 눈에 전방에 전달된다.
키트
실시양태들에서, 이식물 및 전달 장치를 조합하여 사용을 위한 키트로서 제시할 수 있다.
이식물은 전달 장치로부터 별도 포장될 수 있고 사용 직전에 전달 장치에 로딩될 수 있다.
대안으로, 이식물은 포장 전에 전달 이식물 내에 로딩될 수 있다. 이 경우에, 일단 키트가 개방되면, 전달 이식물은 사용할 수 있는 상태이다.
구성 요소는 개별적으로 멸균되고 키트 내로 조합될 수 있거나, 키트 내로 조합된 후에 멸균될 수 있다.
추가로, 상기 언급된 바와 같이, 키트는 그 위에 결합된 이식물을 갖는 배열을 포함할 수 있다.
치료를 위한 안구 이식물의 용도
본 개시내용의 한 측면에서, 녹내장 및/또는 상승된 IOP를 치료하는 방법에 제시된다. 방법은 생물분해성 이식물을 눈에 배치하고, 이식물을 분해시키고, IOP를 강하시키는데 효과적인 치료제를 방출시키고, 그로 인해 녹내장 및/또는 고안압증을 치료하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 측면에서, 눈은 동물, 예를 들어, 개, 고양이, 말, 소 (또는 임의의 농업용 가축), 또는 인간의 눈이다.
치료 과정
치료 과정에 걸쳐, 생물분해성 중합체 매트릭스는 분해하여 치료제를 방출시킨다. 일단 치료제가 완전히 방출되면, 중합체 매트릭스는 사라질 것으로 예상된다. 완전한 중합체 매트릭스 분해는 치료제의 완전 방출보다 더 오래 걸릴 수 있다. 중합체 매트릭스 분해는 치료제의 방출과 동일한 속도로 일어날 수 있다.
녹내장 및/또는 상승된 안압을 위한 현재 치료는 환자가 매일 그들의 눈에 점안약을 넣는 것을 필요로 한다. 본 개시내용의 제약 조성물은 유효량의 치료제의 지속 방출을 위해 설계되어 있어, 매일 점적할 필요가 없도록 한다.
예를 들어, 제약 조성물은 유효량의 치료제를 대략 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 초과동안 방출하도록 설계될 수 있다. 측면들에서, 제약 조성물은 유효량의 치료제를 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 또는 6개월 동안 방출하도록 설계된다. 다른 측면에서, 제약 조성물은 유효량의 치료제를 3개월, 4개월, 5개월, 또한 6개월 동안 방출하도록 설계된다.
일 실시양태에서, 제약 조성물은 반복적인 방식으로 투여된다. 투여 요법은 제1 용량이 그의 약물 적하(drug cargo)를 방출한 후에 제약 조성물 이식물의 제2 용량이 투여되는 것을 제공한다. 투여 요법은 또한 제1 투여의 이식물의 중합체 매트릭스가 충분히 분해될 때까지 제약 조성물 이식물의 제4 용량을 투여하지 않는 것을 제공한다. 일 실시양태에서 제1 용량의 이식물은 제3 투여가 투여되기 전에 완전히 분해한다.
하기 비-제한적 실시예는 본 개시내용의 특정 측면을 설명한다.
실시예
실시예 1: 중합체 매트릭스/치료제 블렌드의 제조
일련의 중합체 매트릭스/치료제 블렌드를 이식물의 제작 전에 제조하였다. 아세톤을 사용하여 중합체 및 치료제를 용해시켜 균질한 혼합물을 창출하였다. 모든 블렌드는 치료제로서 트라보프로스트를 함유하였다. 생성된 용액을 무균 여과하였다. 여과 후에, 아세톤을 증발시켜 균질한 물질의 박막을 수득하였다. 표 2는 다양한 블렌드의 조성을 상세히 열거한다.
중합체 매트릭스/치료제 블렌드 비
ID 중합체 매트릭스 블렌드 R 208 S (PLA)
wt %		 R 203 S (PLA)
wt %		 RG 752 S (PLGA)
wt %		 트라보프로스트
wt %
515-47-11 R203S/R208S
33%/67%		 47.302 23.298 0.0 29.4
515-55-8 RG752S/R203S
30%/70%		 0.0 49.42 21.18 29.4
515-60-3 RG752S/R203S
30%/70%		 0.0 49.42 21.18 29.4
515-60-4 RG752S/R203S
30%/70%		 0.0 49.42 21.18 29.4
515-60-5 R203S/R208S
33%/67%		 47.302 23.298 0.0 29.4
0003-001-4B RG752S/R203S
15%/85%		 0.0 59.5 10.5 31.8
0003-001-6A R203S/R208S
33%/67%		 54.56 13.64 0.0 31.8
0003-001-6B R203S/R208S
33%/67%		 45.694 22.506 0.0 31.8
0003-001-7A R203S/R208S
20%/80%		 54.56 13.64 0.0 31.8
0003-001-8A R203S/R208S
15%/85%		 57.97 10.23 0.0 31.8
0003-001-14A RG752S/R203S
30%/70%		 0.0 47.74 20.46 31.8
0003-001-14B RG752S/R203S
30%/70%		 0.0 47.74 20.46 31.8
515-1-G-14015-A R203S/R208S
33%/67%		 44.86 22.14 0.0 33.00
515-3-G-14014-A R203S/R208S
33%/67%		 44.21 21.83 0.0 33.96
실시예 2: 금형의 제작
일련의 다양한 치수의 금형을 리퀴디아 테크놀로지즈, 인크. (노스 캐롤라이나)로부터 획득하였다
이용된 금형은 a) 225 ㎛ × 225 ㎛ × 2,925 ㎛의 치수를 갖는 막대 형상, b) 150 ㎛ × 150 ㎛ × 1,500 ㎛의 치수를 갖는 막대 형상, 및 c) 180 ㎛ × 160 ㎛ × 3,000 ㎛의 치수를 갖는 막대 형상을 포함하였다.
실시예 3: 이식물 제작
일련의 이식물을 실시예 1의 중합체 매트릭스/치료제 블렌드 및 실시예 2의 금형을 이용하여 제작하였다. 무균 조건 하에, 약간의 중합체 매트릭스/치료제 블렌드를 PET 시트에 퍼지게 하고 대략 30 내지 90초 동안 유체가 될 때까지 가열하였다. 일단 가열되면, 블렌드를 목적하는 치수를 갖는 실시예 2의 금형으로 덮었다. 롤러를 사용하여 가벼운 압력을 적용하여 블렌드를 금형 영역에 퍼지게 하였다. 그 다음에 금형/블렌드 적층물을 아래의 표 3의 파라미터를 사용하여 시판되는 열 라미네이터(thermal laminator)에 통과시켰다. 블렌드를 금형 캐비티에 유입시키고 금형 캐비티의 형상을 추정하였다. 블렌드를 실온으로 냉각하고, 금형 캐비티에서 개별 이식물을 창출하였다. 그 다음에 금형을 제거하여 필름 상에 위치하는 이식물의 2차원 배열을 수득하였다. 개별 이식물은 집게를 사용하여 PET 필름으로부터 꺼냈다.
이식물 제작 조건
공정 파라미터 R 203 S / R 208 S 매트릭스 RG 752 S / R 203 S 매트릭스
열판 온도, ℃ 120-140 40-50
열판 시간, 초 30-90 30-90
라미네이터 온도, ℉ 320-360 100-150
라미네이터 속도, ft/분 0.1-1.0 0.1-1.0
라미네이터 압력, psi 60-80 60-80
통과 횟수 5-8 1-3
표 4는 실시에 3의 제작 공정을 사용하여 실시예 1의 블렌드 및 실시예 2의 금형으로 제조된 이식물을 상세히 열거한다. 블렌드에 사용된 동일 ID를 또한 생성된 이식물에 사용하였다
이식물 구성
ID 이식물 치수
515-47-11 225 ㎛ X 225 ㎛ X 2,925 ㎛
515-55-8 225 ㎛ X 225 ㎛ X 2,925 ㎛
515-60-3 225 ㎛ X 225 ㎛ X 2,925 ㎛
515-60-4 150 ㎛ X 150 ㎛ X 1,500 ㎛
515-60-5 225 ㎛ X 225 ㎛ X 2,925 ㎛
0003-001-4B 150 ㎛ X 150 ㎛ X 1,500 ㎛
0003-001-6A 180 ㎛ X 160 ㎛ X 3,000 ㎛
0003-001-6B 150 ㎛ X 150 ㎛ X 1,500 ㎛
0003-001-7A 180 ㎛ X 160 ㎛ X 3,000 ㎛
0003-001-8A 180 ㎛ X 160 ㎛ X 3,000 ㎛
0003-001-14A 180 ㎛ X 160 ㎛ X 3,000 ㎛
0003-001-14B 150 ㎛ X 150 ㎛ X 1,500 ㎛
실시예 4: 트라보프로스트 함량의 분석
개별 이식물을 2 mL HPLC 바이알에 넣고 아세토니트릴을 첨가하여 계산된 트라보프로스트 함량을 기준으로 대략의 농도의 200 ㎍/mL 트라보프로스트를 달성하였다. 용액을 동일한 부피의 물에 희석시켜, 트라보프로스트의 농도를 50/50 v/v 아세토니트릴/물 중에서 대략 100 ㎍/mL로 감소시켰다. 아래의 실시예 5에 기재된 바와 같이 HPLC를 사용하여 트라보프로스트-이소프로필 에스테르의 검출을 통해 트라보프로스트 농도를 측정하였다. 총 10개 이식물을 각각의 구성에 관해 분석하였다. 표 5는 시험 결과를 상세히 열거한다.
이식물에 대한 트라보프로스트 함량
ID 평균 ㎍ STDEV ㎍ RSD
%		 최소
㎍		 최대
㎍		 범위
㎍
515-47-11 43.3 4.1 9.5 36.8 50.8 14.0
515-55-8 40.2 1.7 4.2 36.1 42.3 6.2
515-60-3 30.4 7.1 23.3 19.9 37.2 17.3
515-60-4 6.4 0.3 5.4 5.8 6.8 1.0
515-60-5 40.4 1.8 4.5 38.2 44.0 5.8
0003-001-4B 8.0 0.3 4.3 7.6 8.9 1.3
0003-001-6A 25.7 2.8 10.8 23.0 32.7 9.7
0003-001-6B 12.5 2.5 20.3 8.3 17.8 9.5
0003-001-7A 32.3 3.0 9.2 25.0 34.6 9.6
0003-001-8A 24.6 2.9 12.0 19.0 29.0 10.0
0003-001-14A 22.2 1.8 8.0 18.5 24.6 6.1
0003-001-14B 9.9 0.4 3.9 9.3 10.4 1.1
실시예 5: 트라보프로스트 -이소프로필 에스테르의 결정을 위한 HPLC 방법
대략 900 mL 물, 대략 100 mL 아세토니트릴, 및 대략 1 mL 트리플루오로아세트산을 조합함으로써 이동상 A를 제조하였다. 대략 900 mL 아세토니트릴, 대략 100 mL 물, 및 대략 1 mL 트리플루오로아세트산을 조합함으로써 이동상 B를 제조하였다. USP 표준 트라보프로스트를 희석함으로써 일련의 표준을 제조하였다. 표준을 70/30 물/아세토니트릴 중 대략 0.5 mg/mL로 공급하여, 30/70 아세토니트릴/물을 사용하여 이를 희석하여 50/50 아세토니트릴/물 중 희석물을 달성하였다. 표준에 적합한 범위는 대략 0.1 ㎍/mL 내지 대략 100 ㎍/mL이었다.
분석 조건에 관해, 칼럼은 워터스 시메트리(Waters Symmetry) C18, 4.6 X 75 mm, 3.5 ㎛이고, 유량은 분당 1.5 mL이고, 파장은 210 nm이고, 온도는 30℃이고, 주입 부피는 80 μL이고, 시행 시간은 5분이었다. 구배를 표 6에 상세히 열거하였다. 바이알 프리페치(prefetch)는 2.95분에서 가능하였다.
트라보프로스트 분석을 위한 HPLC 구배
시간, 분 이동상 A, % 이동상 B, %
0 40 60
2.2 40 60
2.3 5 95
2.7 5 95
2.8 40 60
이식물 중 치료제 함량을 결정하기 위해, 표준 곡선과 관련된 반응으로부터 결정된 측정된 ㎍/mL를 이식물을 용해시키는데 사용된 부피 (총 부피의 아세토니트릴 및 물)와 곱하였다.
실시예 6: 시험관내 트라보프로스트 방출 연구
트라보프로스트의 시험관내 방출을 실시예 3의 이식물에 관해 측정하였다. 본 연구에서, 단일의 이식물을 2 mL HPLC 바이알에 넣고 37℃에서 0.1% w/w 트리톤(Triton) X-100 계면활성제 매질과 함께 0.75 mL의 1X PBS (인산염 완충 식염수)에서 인큐베이션하였다. 각각의 관심 시점에서, 매질을 분석을 위해 제거하였다. 그 다음에 매질을 0.75 mL의 새로운 매질로 대체하였다. 제거된 매질을 실시예 5의 HPLC 방법을 통해 방출된 트라보프로스트에 관해 분석하였다.
도 2A, 2B, 및 2C는 PLGA/PLA 중합체 매트릭스를 이용한 이식물에 관한 연구로부터의 특정 결과를 상세히 열거한다. 도 2D, 2E, 및 2F는 PLA/PLA 중합체 매트릭스를 이용한 이식물에 관한 연구로부터의 특정의 결과를 상세히 열거한다.
도 2A는 시간 (일수)의 함수로서 방출된 퍼센트 트라보프로스트 (%)를 나타낸다. 도 2B는 시간 (일수)의 함수로서 방출된 트라보프로스트의 양 (㎍)을 나타낸다. 도 2C는 시간 (일수)의 함수로서 트라보프로스트의 방출 속도 (ng/일)를 나타낸다.
연구의 추가 세부 사항은 도 2D, 2E, 및 2F에 나타냈다.
도 2D는 시간 (일수)의 함수로서 방출된 퍼센트 트라보프로스트 (%)를 나타낸다. 도 2E는 시간 (일수)의 함수로서 방출된 트라보프로스트의 양 (㎍)을 나타낸다. 도 2F는 시간 (일수)의 함수로서 트라보프로스트의 방출 속도 (ng/일)를 나타낸다.
데이터는 조사 중인 PLA/PLGA 블렌드에 관해, 예를 들어 0003-001-14A 및 0003-001-14B, 더 소형 이식물은 치료제를 더 큰 이식물과 비교시 백분율 기준으로 더 급속히 방출하는 것으로 나타난다. 또한, 데이터는 PLGA 함량이 증가함에 따라, 치료제의 방출 속도가 증가된다 (예를 들어, 0003-001-4B 및 0003-001-14B). PLA/PLGA 매트릭스를 PLA/PLA 매트릭스와 비교하면, 동일한 대략의 치료제 로딩 및 동일한 이식물 구성을 위해, PLA/PLGA 매트릭스는 치료제를 더욱 급속히 방출한다 (예를 들어, 0003-001-6A 및 0003-001-14A 참조). 데이터는 치료제에 대한 방출 속도가 조정될 수 있다는 점을 나타낸다.
연구의 추가 세부 사항은 도 3A, 3B, 및 3C로부터 얻을 수 있다.
도 3A-3C는 이전 도 2A-2F로부터의 이식물의 치료제 용량 함량 균일성을 나타낸다. 도 3A에서의 데이터는 본 개시내용의 이식물로 달성가능한 고도로 일관된 치료제 함량 (낮은 가변성)을 나타낸다. 도 3B 및 3C는 다른 엄선된 이식물에 대한 치료제 함량 균일성 그래프를 나타낸다. 이들 그래프는 이식물 크기 및 중합체 매트릭스 조성 둘 다에 걸쳐 본 발명의 이식물의 고도의 치료제 함량 일관성을 나타낸다.
또한, 표 7은 엄선된 이식물에 대한 263일 기간에 걸쳐 시험관내 방출된 트라보프로스트 (㎍), 방출된 트라보프로스트(%), 및 트라보프로스트 방출 속도 (ng/일)를 나타낸다. 추가로 여전히, 표 8은 263일 기간에 걸쳐 엄선된 이식물에 대한 시험관내 트라보프로스트 방출 (㎍), % 방출된 트라보프로스트, 및 트라보프로스트 방출 속도 (ng/일)를 도시한다.
추가 방출 속도 데이터는 도 4A-4C로부터 확인할 수 있다.
도 4A는 180일의 기간에 걸쳐 이식물 515-55-8 (2개의 이식물) 및 515-47-11 (3개의 이식물)의 시간 경과에 따른 시험관내 방출된 트라보프로스트(%)를 나타낸다. 도 4B는 180일의 기간에 걸쳐 이식물 515-55-8 (2개의 이식물) 및 515-47-11 (3개의 이식물)의 시간 경과에 따른 시험관내 누적 트라보프로스트를 나타낸다. 도 4C는 180일의 기간에 걸쳐 이식물 515-55-8 (2개의 이식물) 및 515-47-11 (3개의 이식물)의 시간 경과에 따른 시험관내 트라보프로스트 방출 속도를 나타낸다. 515-55-8 이식물의 R203S/RG752S 중합체 매트릭스가 R208S/R203S 515-47-11 이식물보다 훨씬 더 급속히 약물 방출을 달성한다는 것이 분명하다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
실시예 7: 생체내 연구에 이용된 이식물
일련의 생체내 연구를 수행하여 안압에 대한 영향을 측정하였다. 표 9는 연구를 위한, 이식물의 ID, 투여에 이용된 이식물의 수, 및 투여된 눈의 수를 상세히 열거한다. 이전 실시예에서의 표는 이식물에 대한 조성 및 치수에 관한 정보를 제공한다.
생체내 이식물
ID 투여된 이식물의 수 투여된 눈의 수 총 트라보프로스트 용량
㎍		 이식물 당 평균 트라보프로스트 함량
㎍		 연구
515-47-11 3 6 130 43.3 PRE004
515-55-8 2 6 80 40.2 PRE004
515-60-3 1 및 3
(2개의 시험 사례)		 시험 사례당 4 30.4 및 91.2 30.4 PRE006
515-60-4 3 4 19 6.4 PRE006
515-60-5 1 및 3
(2개의 시험 사례)		 시험 사례당 6 40.4 및 121 40.4 PRE006
0003-001-4B 1 및 3 (2개의 시험 사례) 시험 사례당 4 8 및 24 8.0 PRE009
0003-001-6A 1 및 3
(2개의 시험 사례)		 시험 사례당 4 25.7 및 77.1 25.7 PRE009
0003-001-6B 1 및 3
(2개의 시험 사례)		 시험 사례당 4 12.5 및 37.5 12.5 PRE009
0003-001-7A 1 4 32.3 32.3 PRE009
0003-001-8A 1 및 3
(2개의 시험 사례)		 시험 사례당 4 24.6 및 73.8 24.6 PRE009
0003-001-14A 1 및 3 (2 시험 사례) 시험 사례당 4 22.2 및 66.6 22.2 PRE009
0003-001-14B 1 및 3
(2개의 시험 사례)		 시험 사례당 4 9.9 및 29.7 9.9 PRE009
실시예 8: 정상 혈압의 비글 개에서 생체내 연구
세 가지 별도의 비(non)-GLP 연구를 수행하여 다양한 제약 조성물을 평가하였다. 순종의 정상 혈압의 비글 개를 각각의 연구에서 이용하였다. 이식물(들)을 22-게이지 내지 27-게이지 범위에 이르는 적절한 크기의 바늘을 이용하여 전방에 삽입하였다. 안압을 주기적으로 모니터링하였다. 이식물의 수를 달리하였고 1개, 2개, 또는 3개의 이식물이었다.
실시예 8A: 생체내 연구 PRE004
도 5는 224일의 과정에 걸쳐 이식물 515-47-11 (3개의 이식물) 및 515-55-8 (2개의 이식물)에 대한 시간의 함수로서 IOP를 도시한다. 이 데이터는 22-게이지 내지 27-게이지 바늘 단독으로의 전방의 천자술은 절차에 이어서 28일째까지 기준선으로 복귀한 IOP-강하 효과를 초래하였다는 점을 나타낸다 (플롯에서 위약). 제약 조성물 둘 다는 대략 84일 동안 기준선에서 30% 초과의 IOP-강하 효과를 제공하였다. 515-47-11은 224일 동안 (7개월에 걸쳐), 표준 편차 내에서, 대략 30%의 IOP-강하 효과를 제공하였다.
적용 바늘로의 전방의 천자술이 28일째까지 기준선으로 복귀한 IOP 강화 효과를 초래하였기 때문에, IOP 치료 효과는 24일과 84일 사이에 기준선으로부터 평균 IOP 변화로서, 또는 도 5의 경우에는, 28일과 224일 사이에 기준선으로부터의 변화로서 계산되었다.
6개월 기간에 걸쳐 515-55-8 (2개의 이식물) 및 515-47-11 (3개의 이식물)에서 관찰된 치료 효과를 아래의 표 10에서 알 수 있다.
Figure pct00012
추가로, 도 6에 나타낸 바와 같이, 225 ㎛ × 225 ㎛ × 2,925 ㎛ 크기의 2개의 이식물 내에 함유된 80 ㎍의 용량의 트라보프로스트의 단일 전방내 투여는 강건한 IOP-강하 효과를 초래하였다. 도 6에서의 데이터는 80 ㎍의 트라보프로스트 용량을 사용하면 515-55-8은 IOP를 84일에 걸쳐 7.9±1.4 mmHg까지 감소시켰다는 점을 나타낸다.
추가로, 도 7은 130 ㎍의 트라보프로스트 용량을 사용하면 515-47-11은 (3개의 이식물) 84일에 걸쳐 8.8±1.3 mmHg까지 IOP의 감소를 초래하였다는 점을 나타낸다.
실시예 8B: 생체내 연구 PRE006
도 8은 이식물 515-60-5 (1개의 이식물), 515-60-5 (3개의 이식물), 및 이식물 515-60-4 (3개의 이식물)에 대한 시간의 함수로서 IOP를 도시한다. 20% w/w 락토스 및 80% w/w RG 752 S (150 ㎛ X 150 ㎛ X 1,500 ㎛ 및 225 ㎛ X 225 ㎛ X 2,925 ㎛의 치수를 가짐)를 포함하는 2개의 위약 이식물을 또한 대조군으로서 이식하였다. 제1 연구에서와 같이, 치료제 미함유 이식물을 이용한 절차를 이용한 IOP의 일시적 강하는 대략 28일 내에 기준선으로 복귀한다. 위약 둘 다에 대한 IOP는 수집된 데이터를 통해 기준선에서 유지된다 (126-140일). 이 데이터는 조사 중인 모든 세 가지 구성이 대략 84일을 통해 기준선의 30% 초과의 IOP-강하 효과를 제공하였다는 점을 나타낸다. 대략 84일 후에, 515-60-4 및 515-60-5 (1개의 이식물) 둘 다는 기준선으로의 일시적 편위(excursion)로, 감소된 효능을 가진 것으로 보인다. 515-60-5 (3개의 이식물)는 168일 (5개월에 걸쳐)의 수집된 데이터를 통해 기준선으로루터 대략 30%의 IOP-강하 효과를 유지하는 것으로 보인다.
5개월에 걸쳐, 515-60-4 (3개의 이식물); 515-60-5 (1개의 이식물); 및 515-60-5 (3개의 이식물)로부터, 추가로 시험된 이식물 515-60-3 (1 및 3개의 이식물)과 함께, 관찰된 치료 효과를 아래의 표 11에서 알 수 있다.
Figure pct00013
추가로, 도 9는 84일에 걸쳐, 19 ㎍의 총 트라보프로스트 용량을 이용한 515-60-4 (3개의 이식물)는 IOP를 6.4±1.0 mmHg까지 감소시켰고; 30 ㎍의 총 트라보프로스트 용량을 이용한 515-60-3 (1개의 이식물)은 IOP를 7.6±1.1 mmHg까지 감소시켰고; 91 ㎍의 총 트라보프로스트 용량을 이용한 515-60-3 (3개의 이식물)은 IOP를 8.9±0.6 mmHg꺼지 감소시켰다는 점을 나타낸다.
또한, 도 10A는 84일에 걸쳐, 40 ㎍의 트라보프로스트 용량을 이용한 515-60-5 (1개의 이식물)는 IOP를 6.8±1.6 mmHg까지 감소시켰고, 121 ㎍의 총 트라보프로스트 용량을 이용한 515-60-5 (3개의 이식물)는 IOP를 7.8±1.2 mmHg까지 감소시켰다는 점을 나타낸다.
도 10B는 눈당 1 내지 3개의 이식물이 투여된 동물이 단일회 용량 투여 후에 8개월을 통해, 각각 26.0% 및 34.5%의 기준선으로부터의 IOP에서의 평균 감소를 표시하였다는 점을 나타낸다. 위약 투여는 주입 절차와 관련하여 IOP에서의 일시적 감소를 초래한 후에 28일까지 기준선으로 복귀하였다.
실시예 8C: 생체내 연구 PRE009
본 연구에서 다수의 제약 조성물을 평가하였다. 180 ㎛ X 160 ㎛ X 3,000 ㎛의 치수를 갖는, 7% w/w 락토스 및 93% w/w 중합체 매트릭스 (70% R203S/30% RG752S)를 포함하는 1개의 위약 이식물을 또한 대조군으로서 이식하였다.
도 11A는 이식물 0003-001-6A (3개의 이식물), 0003-001-6B (3개의 이식물), 및 0003-001-8A (3개의 이식물)에 대한 시간의 함수로서 IOP를 도시한다. 이 데이터는 이전의 실시예에서 나타낸 바와 같이, 단일 이식물과 동일한 총 치료제 함량을 함유하는 다수의 이식물의 사용이 동등한 IOP-강하 효과를 제공할 수 있다는 점을 나타낸다.
도 11B는 이식물 0003-001-6A (1개의 이식물), 0003-001-6B (1개의 이식물), 0003-001-7A (1개의 이식물), 및 0003-001-8A (1개의 이식물)에 대한 시간의 함수로서 IOP를 나타낸다. 이 데이터는 주어진 형상 및 대략의 치료제 함량에 대해 PLGA/PLA 블렌드 중에서 PLA 함량를 증가시키는 것은 IOP-강하 효과를 증가시킨다 (0003-001-8A를 0003-001-7A 내지 0003-001-6A와 비교)는 점을 나타낸다. 그러나, 주어진 PLGA/PLA 블렌드에서, 더 낮은 치료제 함량을 갖는 더 소형의 형상은 IOP를 강하시키는데 효과적이거나 더 효과적일 수 있다 (0003-001-6A를 0003-001-6B와 비교)는 점을 나타낸다.
2.5개월에 걸쳐, 도 11A 및 11B의 이식물로부터, 추가로 시험된 이식물과 함께 관찰된 치료 효과는 아래의 표 12에서 알 수 있다.
Figure pct00014
도 11C는 이식물 0003-001-4B (1개의 이식물), 0003-001-4B (3개의 이식물), 0003-001-14A (1개의 이식물), 및 0003-001-14B (3개의 이식물)에 대한 시간의 함수로서 IOP를 나타낸다. 이 데이터는 주어진 양의 치료제를 전달시키기 위해, 1개의 이식물 또는 3개의 이식물을 이용하는 것은, 적어도 대략 98일 내내 동등하게 효과적일 수 있다 (0003-001-14A 및 0003-001-14B를 비교)는 점을 나타낸다.
2.5개월에 걸쳐, 도 11C의 이식물로부터, 추가로 시험된 이식물과 함께 관찰된 치료 효과는 아래의 표 13에서 알 수 있다.
Figure pct00015
도 11D는 이식물 0003-001-6B (1개의 이식물) 및 0003-001-6B (3개의 이식물)에 대한 시간의 함수로서 IOP를 도시한다. 눈당 1 또는 3개의 이식물이 투여된 동물은 단일회 용량 후에 7개월 동안, 각각 19.8% 및 27.8%의 기준선으로부터의 IOP에서의 평균 감소를 나타냈다.
실시예 9: 정상 혈압의 비글 개에서의 동공 축동
동공 축동을 초래하는, 동공에 대한 트라보프로스트의 약리학적 효과는 이전에 기재되었고, 도 12A-12D에 도시된 바와 같이 본 발명의 제제에서 관찰되었다.
현재 개시된 트라보프로스트 전방내 이식물의 안전성 프로파일은 정상 혈압의 개 모델을 사용하여 비-GLP 평가로 평가되었다. 비글 개는 눈의 크기, 전방 및 각도의 해부학과 생리학, 및 이러한 부류의 작용제에 대해 약리학적으로 유사한 반응으로 인해 전방내 이식물의 안전성을 평가하기 위한 허용되는 모델이다[참조: Dorairaj S, Liebmann JM, Ritch R. "Quantitative evaluation of anterior segment parameters in the era of imaging," Trans Am Ophthalmol Soc. 2007;105:99-108; discussion 108-10]; 및 [Tsai S, Almazan A, Lee SS, Li H, Conforti P, Burke J, Miller PE, Robinson MR. "The effect of topical latanoprost on anterior segment anatomic relationships in normal dogs," Vet Ophthalmol. 2013;16(5):370-376].
각 동물의 양쪽 눈을 변형 미세 안구 등급 시스템(modified microscopic ocular grading system)에 따른 휴대용 세극 등(split lamp) 및 간접 검안경을 사용하여 조사하였다 [참조: Hackett RB, McDonald TO. "Ophthalmic Toxicology and Assessing Ocular Irritation," Dermatoxicology, 5th Edition. Ed. F.N. Marzulli and H.I. Maibach. Washington, DC: Hemisphere Publishing Corporation. 1996, 299-305 and 557-566]; 및 [Draize JH. "Appraisal of the safety of chemicals in foods, drugs, and cosmetics," Association of Food and Drug Officials of the United States, Austin, TX, 1959:46-59]; 및 또한 [McDonald TO, Shadduck JA. "Eye irritation in dermatoxicology," Marzulli FN, Hemisphere Publishing corp. New York, NY, 1977:579-582].
복합 안구 내약성(tolerability) 점수는 맥도날드-섀덕(McDonald-Shadduck) 채점 시스템을 이용하여 평가하였다. 안구 내약성은 안구의 안전성의 초기 평가를 제공하기 위해 사용하였고, 내약성은 모든 도메인에 걸쳐 모든 점수의 합이다. "완벽한 점수"는 0과 동일하지만, 0과 동일하지 않은 점수가 임상적으로 허용되지 않는 제약 조성물을 지시하는 것은 아니다.
다양한 제제의 안전성 및 내약성은 상기 설명된 바와 같은 안구 안전성 지수에 따라 정상 혈압의 비글 개에서 평가하였다. 전방내 트라보프로스트 이식물 제제를 PRE004, PRE006, 및 PRE009 연구에 대해 상기에서 설명된 방출 속도 및 용량으로 전방에의 1 내지 3개의 이식물 (연구 PRE004, PRE006, 및 PRE009)의 단일 삽입을 통해 투여하였다. 위약 이식물 제제를 대조군으로서 사용하고 22 내지 27- 게이지 바늘을 사용하여 이식물을 전방내로 투여하였다.
트라보프로스트 및 다른 PGA는 개에서 종-특이적 홍채 축동을 도출하고, 이는 인간 대상체에는 존재하지 않는 것으로 나타났다. 이러한 현상은 또한 현재의 이식물을 사용한 경우 나타났다 [도 12A (PRE004 연구), 12B (PRE006 연구), 12C 및 12D (PRE009 연구)].
개-특이적 동공 축동은 결과적으로, 변형 미세 안구 등급 시스템에서 비정상으로 등급된, 감소된 동공 대광 반사를 야기한다. 이 때문에, 안전성 데이터는, 결과적으로 동공 대광 반사를 감소시키는 개-특이적 축동을 제외하고, 동공 대광 반사 점수 없이 복합 지수로서 제시된다 (도 13).
정상 혈압의 비글 개에서 PRE006 연구에서, 트라보프로스트 용량은 19 내지 121 ㎍의 트라보프로스트 범위에 이르고 RG752S/R203S 및 R203S/R208S 이식물 제제로 제제화되었다. 이식물은 전반적인 양호한 안구 안전선 및 내약성을 나타냈고, 여기서 피크 안구 자극 점수는 1일 및 3일째 전방에 천자술을 통해 이식물 삽입 직후에 위약 및 트라보프로스트 이식물에 대해 동일하게 일어났다 (도 13, 연구 PRE006). 트라보프로스트 이식물의 복합 안구 안전성 및 내약성 점수는 연구의 지속기간에 걸쳐 위약 이식물 점수에 일반적으로 동일하거나 필적하고 낮은 상태를 유지하였다. PRE004로부터의 안전성 데이터는 유사한 안전성 및 내약성 프로파일을 초래하였다 (데이터는 나타내지 않음). PRE009 연구에 대한 데이터는 또한 설명되어 있지 않으나, PRE006과 유사한 내약성 점수를 나타낸다.
가장 일반적인 연구 결과는 축동으로 인한, 결막 충혈, 결막 부종, 및 손상된 동공 대광 반사이었다. 결막 충혈 및 부종은 트라보프로스트 용량과 위약 이식물에서 필적하였다. 감소된 동공 대광 반사는 트라보프로스트 이식물에 대해 주목할 만하였다. 상기 논의된 바와 같이, 후자의 효과는 개의 눈에서 트라보프로스트의 예상된 약리학에 직접 기인한다. 트라보프로스트 및 다른 프로스타글란딘 유사체의 이전 연구를 기반으로, 이들 연구 결과는 유독성 사례(toxic event)라기보다는 일시적 약리학적 반응으로 간주된다.
요컨대, 비글 개의 전방에 삽입된 트라보프로스트 전방내 이식물은 3개월에 걸쳐 인용성이 양호한 것으로 보인다. 안구 안전성 점수에서의 일시적 증가가 이식물 삽입 직후에 관찰되었으며, 이는 천자술 절차 단독에 의해 유발된 것일 수 있다.
실시예 11: 다양한 이식물 제제
다양한 실험에서 이용된 상기 언급된 이식물 제제 외에, 표 17에 도시한 바와 같이, 유도되고 분석된 다수의 다른 제제가 있었다.
다양한 이식물 제제
샘플 ID 이식물 디자인 트라보프로스트 로딩 w/w % 중합체 로딩
w/w %		 레조머 중합체 (중합체 비) 총 질량 (㎍)
(STDEV,㎍)
515-20-8 250 x 250 x 1,500 ㎛ 30% 70% R203S/R208S
(50/50)
515-57-2 225 x 225 x 2,925 ㎛ 20.7% 79.3% RG752S/RG755S
(63/37)
515-57-3 225 x 225 x 2,925 ㎛ 20.7% 79.3% R202H/RG755S
(63/37)
515-47-2 225 x 225 x 2,925 ㎛ 29.4% 70.6% RG503S
515-47-9 225 x 225 x 2,925 ㎛ 29.4% 70.6% RG752S/R208S
(15/85)
515-47-10 225 x 225 x 2,925 ㎛ 29.4% 70.6% RG755S/R208S
(15/85)
515-47-11 225 x 225 x 2,925 ㎛ 29.4% 70.6% R203S/R208S
(33/67)
515-47-12 225 x 225 x 2,925 ㎛ 29.4% 70.6% R203S/R208S
(15/85)
515-47-13 225 x 225 x 2,925 ㎛ 29.4% 70.6% R205S/R208S
(33/67)
515-47-14 225 x 225 x 2,925 ㎛ 29.4% 70.6% R205S/R208S
(15/85)
515-49-2 225 x 225 x 2,925 ㎛
29.4%
70.6%		 RG752S
515-53-9 150 x 150 x 1,500 ㎛ 29.4% 70.6 % RG752S/R208S
(15/85)
515-53-10 150 x 150 x 1,500 ㎛ 29.4% 70.6 % RG755S/R208S
(15/85)
515-53-11 150 x 150 x 1,500 ㎛ 29.4% 70.6% R203S/R208S
(33/67)
515-53-12 150 x 150 x 1,500 ㎛ 29.4% 70.6% R203S/R208S
(15/85)
515-53-13 150 x 150 x 1,500 ㎛ 29.4% 70.6% R205S/R208S
(33/67)
515-53-14 150 x 150 x 1,500 ㎛ 29.4% 70.6% R205S/R208S
(15/85)
515-65-9 150 x 150 x 5,150 ㎛ 40% 60% R203S/R205S
(33/67)
515-65-10 150 x 150 x 5,150 ㎛ 40% 60% R203S/R205S
(15/85)
515-65-13 150 x 150 x 5,150 ㎛ 40% 60% R205S/R208S
(33/67)
515-65-14 150 x 150 x 5,150 ㎛ 40% 60% R205S/R208S
(15/85)
515-65-17 150 x 150 x 5,150 ㎛ 40% 60% RG757S/R207S
(33/67)
515-65-18 150 x 150 x 5,150 ㎛ 40% 60% RG757S/R207S
(15/85)
515-65-19 150 x 150 x 5,150 ㎛ 50% 50% RG757S/R207S
(15/85)
515-66-1 150 x 150 x 5,150 ㎛ 30% 70% R205S
515-66-6 150 x 150 x 5,150 ㎛ 30% 70 % R203S/R208S
(33/67)
515-66-7 150 x 150 x 5,150 ㎛ 30% 70 % R203S/R208S
(15/85)
515-66-8 150 x 150 x 5,150 ㎛ 30% 70 % R205S/R208S
(15/85)
515-66-9 250 x 250 x 1,500 ㎛ 30% 70% R208S/RG750S
(85/15)
003-001-1A 180 x 160 x 3,000 ㎛ 31.8% 68.2% RG750S 89.7 ㎍
(2.8 ㎍)
003-001-2A 180 x 160 x 3,000 ㎛ 31.8% 68.2% R203S 64.2 ㎍
(2.3 ㎍)
003-001-3A 180 x 160 x 3,000 ㎛ 31.8% 68.2% RG752S/R203S
(33/67)		 109.3 ㎍
(4.8 ㎍)
003-001-4A 180 x 160 x 3,000 ㎛ 31.8% 68.2% RG752S/R203S
(15/85)		 N/A
003-001-5A 180 x 160 x 3,000 ㎛ 31.8% 68.2% RG750/R203
(85/15)		 70.8 ㎍
(2.0 ㎍)
003-001-6A 180 x 160 x 3,000 ㎛ 31.8% 68.2% R203S/R208S
(33/67)		 80.2 ㎍
(6.7 ㎍)
003-001-7A 180 x 160 x 3,000 ㎛ 31.8% 68.2% R203S/R208S
(20/80)		 94.8 ㎍
(2.1 ㎍)
003-001-8A 180 x 160 x 3,000 ㎛ 31.8% 68.2% R203S/R208S
(15/85)		 89.8 ㎍
(5.5 ㎍)
003-001-9A 180 x 160 x 3,000 ㎛ 31.8% 68.2% RG750S/R208S
(15/85)		 N/A
003-001-10A 180 x 160 x 3,000 ㎛ 31.8% 68.2% RG750S/R203S/ R208S
(10/30/60)		 90.4 ㎍
(3.0 ㎍)
003-001-11A 180 x 160 x 3,000 ㎛ 31.8% 68.2% RG750S/R203S/ R208
(10/60/30)		 77.5 ㎍
(1.3 ㎍)
003-001-12A 180 x 160 x 3,000 ㎛ 31.8% 68.2% RG752S/R203S/ R208S
(10/30/60)		 86.2 ㎍
(1.8 ㎍)
003-001-13A 180 x 160 x 3,000 ㎛ 31.8% 68.2% RG750S/R205S/ R207S
(10/60/30)		 78.7 ㎍
(4.2 ㎍)
003-001-14A 180 x 160 x 3,000 ㎛ 31.8% 68.2% RG752S/R203S
(30/70)		 94.4 ㎍
(3.9 ㎍)
003-001-1B 150 x 150 x 1,500 ㎛ 31.8% 68.2% RG750S 40.1 ㎍
(1.2 ㎍)
003-001-2B 150 x 150 x 1,500 ㎛ 31.8% 68.2% R203S 32.5 ㎍
(1.5 ㎍)
003-001-3B 150 x 150 x 1,500 ㎛ 31.8% 68.2% RG752S/R203S
(33/67)		 32.8 ㎍
(3.3 ㎍)
003-001-4B 150 x 150 x 1,500 ㎛ 31.8% 68.2% RG752S/R203S
(15/85)		 41.2 ㎍
(2.0 ㎍)
003-001-5B 150 x 150 x 1,500 ㎛ 31.8% 68.2% RG750/R203
(85/15)		 38.3 ㎍
(1.6 ㎍)
003-001-6B 150 x 150 x 1,500 ㎛ 31.8% 68.2% R203S/R208S
(33/67)		 39.9 ㎍
(1.3 ㎍)
003-001-7B 150 x 150 x 1,500 ㎛ 31.8% 68.2% R203S/R208S
(20/80)		 37.1 ㎍
(2.5 ㎍)
003-001-8B 150 x 150 x 1,500 ㎛ 31.8% 68.2% R203S/R208S
(15/85)		 N/A
003-001-9B 150 x 150 x 1,500 ㎛ 31.8% 68.2% RG750S/R208S
(15/85)		 37.6 ㎍
(1.3 ㎍)
003-001-10B 150 x 150 x 1,500 ㎛ 31.8% 68.2% RG750S/R203S/ R208S
(10/30/60)		 40.6 ㎍
(1.9 ㎍)
003-001-11B 150 x 150 x 1,500 ㎛ 31.8% 68.2% RG750S/R203S/ R208
(10/60/30)		 39.5 ㎍
(1.1 ㎍)
003-001-12B 150 x 150 x 1,500 ㎛ 31.8% 68.2% RG752S/R203S/ R208S
(10/30/60)		 40.5 ㎍
(1.6 ㎍)
003-001-13B 150 x 150 x 1,500 ㎛ 31.8% 68.2% RG750S/R205S/ R207S
(10/60/30)		 37.0 ㎍
(2.0 ㎍)
003-001-14B 150 x 150 x 1,500 ㎛ 31.8% 68.2% RG752S/R203S
(30/70)		 39.6 ㎍
(2.2 ㎍)
실시예 12: 생체내 방출 프로파일
생체내 연구 PRE008을 착수하여, 개시된 이식물의 트라보프로스트 방출 프로파일을 직접 측정하였다.
이식물을 뉴질랜드 화이트(New Zealand White)(NZW) 토끼에서 전방내 투여하고 회수된 이식물 내에 함유된 잔존 트라보프로스트의 분석을 위해 상이한 간격으로 제거하였다.
방출된 트라보프로스트의 양은 이식물 내에 함유된 트라보프로스트의 초기 양에서 회수된 이식물에 함유된 트라보프로스트의 양을 마이너스한 것으로서 계산되었다.
표 15는 엄선된 이식물에 대해 28일 및 56일째 실험 동안에 생체내 회수된 트라보프로스트를 나타낸다. 도 14는 시간 경과에 따른 회수된 ㎍ 트라보프로스트를 도시한다. 도 15는 시간 경과에 따른 회수된 트라보프로스트(%)를 도시한다. 도 16은 시간 경과에 따른 방출된 트라보프로스트(%)를 도시한다. 도 17은 시간 경과에 따른 방출 속도를 도시한다.
생체내 회수된 트라보프로스트
515-60-5 T=0 ug 일 0 28 56
　 40.4 ug (회수) 40.4 22.6 　
　 　 % (회수) 100.0% 55.9% 0.0%
　 　 ug (방출됨) 0.0 17.8 40.4
　 　 % (방출됨) 0.0% 44.1% 100.0%
　 　 ng/일 방출됨 NA 635.7 721.4
0003-001-6A T=0 ug Day 0 28 56
　 25.7 ug (회수) 25.7 20.0 20.1
　 　 % (회수) 100.0% 77.8% 78.2%
　 　 ug (방출됨) 0.0 5.7 5.6
　 　 % (방출됨) 0.0% 22.2% 21.8%
　 　 ng/일 방출됨 NA 203.6 100.0
0003-001-14A T=0 ug Day 0 28 56
　 22.2 ug (회수) 22.2 20.9 13.3
　 　 % (회수) 100.0% 94.1% 59.9%
　 　 ug (방출됨) 0.0 1.3 8.9
　 　 % (방출됨) 0.0% 5.9% 40.1%
　 　 ng/일 방출됨 NA 46.4 158.9
0003-001-14B T=0 ug Day 0 28 56
　 9.9 ug (회수) 9.9 7.7 5.3
　 　 % (회수) 100.0% 77.8% 53.5%
　 　 ug (방출됨) 0.0 2.2 4.6
　 　 % (방출됨) 0.0% 22.2% 46.5%
　 　 ng/일 방출됨 NA 78.6 82.1
0003-001-4B T=0 ug Day 0 28 56
　 8.0 ug (회수) 8.0 5.3 4.9
　 　 % (회수) 100.0% 66.3% 61.3%
　 　 ug (방출됨) 0.0 2.7 3.1
　 　 % (방출됨) 0.0% 33.8% 38.8%
　 　 ng/일 방출됨 NA 96.4 55.4
실시예 15: 생체내 및 시험관내 상관 관계에서 투여 후 약물동태학
상기 언급된 생체내 및 시험관내 실험으로부터의 데이터를 통계학적으로 분석하여 이식물 약물동태학적 거동에서의 상관 관계를 측정하였다.
도 18은 투여 후 1개월에 트라보프로스트의 생체내 방출 속도 대 방수 농도를 나타낸 것이다. 그래프는 x-축 상에 생체내 방출 속도 (ng/일) 및 y-축 상에 방수 중 트라보프로스트 유리 산 농도 (pg/mL)를 도시한다 .
도 19는 투여 후 2개월에 트라보프로스트의 생체내 방출 속도 대 방수 농도를 나타낸 것이다. 그래프는 x-축 상에 생체내 방출 속도 (ng/일) 및 y-축 상에 방수 중 트라보프로스트 유리 산 농도 (pg/mL)를 도시한다.
도 20은 투여 후 1 및 2개월에 합해진 트라보프로스트의 생체내 방출 속도 대 방수 농도 데이터를 나타낸 것이다. 그래프는 x-축 상에 생체내 방출 속도 (ng/일) 및 y-축 상에 방수 중 트라보프로스트 유리 산 농도 (pg/mL)를 도시한다.
도 21은 투여 후 1개월에 트라보프로스트의 IOP 대 방수 농도를 나타낸 것이다. 그래프는 x-축 상에 방수 중 트라보프로스트 유리 산 농도 (pg/mL) 및 y-축 상에 IOP 치료 효과 (mmHg)를 도시한다.
도 22는 투여 후 2개월에 트라보프로스트의 IOP 대 방수 농도를 나타낸 것이다. 그래프는 x-축 상에 방수 중 트라보프로스트 유리 산 농도 (pg/mL) 및 y-축 상에 IOP 치료 효과 (mmHg)를 도시한다.
도 23은 투여 후 1 및 2개월에 합해진 트라보프로스트의 IOP 대 방수 농도 데이터를 나타낸 것이다. 그래프는 x-축 상에 방수 중 트라보프로스트 유리 산 농도 (pg/mL) 및 y-축 상에 IOP 치료 효과 (mmHg)를 도시한다.
실시예 15: 생체내 연구로부터의 방수 약물동태학적 데이터
생체내 비글 개 실험 PRE006B로부터의 방수 데이터를 수집하고 분석하였다.
표 16은 14, 28, 및 60일째 수득된 방수 (에스테르 + 산) 데이터 결과를 나타낸다.
Figure pct00016
실시예 16: 전방내 이식물 투여
상기 언급된 실험은 23-게이지 내지 27-게이지 범위에 이르는 적절한 크기의 바늘을 이용하였다. 도 24A는 27G 박벽의 바늘 중의 150 ㎛ x 150 ㎛ x 1,500 ㎛ 이식물을 나타내는 전자 현미경 사진이다. 도 24B는 27G 초박벽의 바늘 중의 225 ㎛ x 225 ㎛ x 2,925 ㎛ 이식물을 나타내는 전자 현미경 사진이다.
225 ㎛ x 225 ㎛ x 2,925 ㎛ 이식물이 27G 초박벽의 (UTW) 바늘에 딱 들어맞는다.
또한, 150 ㎛ × 150 ㎛ × 1,500 ㎛ 이식물은 27G 박벽의 (TW) 바늘에 들어 맞고 27G UTW 바늘에는 느슨하게 들어맞는다.
추가로, 150 ㎛ × 150 ㎛ × 1,500 ㎛ 이식물은 30G UTW 바늘에 들어맞지 않는다.
따라서, 특정 실시양태에서, ~200 ㎛ 미만의 임계 치수를 갖는 이식물 디자인은 주문 제작한 28G 또는 29G UTW 바늘에 들어맞을 수 있다.
일부 실시양태에서, ~200 ㎛ 초과의 임계 치수를 갖는 이식물 디자인은 주문 제작한 28G 또는 29G UTW 바늘에 들어맞지 않을 것이다.
예시적 실시양태가 본원에서 기재되었다. 다른 데서 언급될 수 있는 바와 같이, 이들 실시양태는 단지 예시를 목적으로 기재되었으며 제한하는 것이 아니다. 다른 실시양태가 가능하며, 본 개시내용에 의해 포함되고, 이는 본원에 함유된 교시내용으로부터 명백할 것이다. 따라서, 본 개시내용의 폭 및 범위는 상술된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 의해 제한되는 것이 아니라, 본 개시내용 및 그 등가물에 의해 뒷받침되는 특색 및 청구범위에 따라서만 규정되어야 한다. 더욱이, 본 개시내용의 실시양태는 제제, 화합물, 방법, 시스템 및 장치를 포함할 수 있고 이는 추가로 그의 제조 및 용도를 포함한, 임의의 다른 개시된 제제, 화합물, 방법, 시스템, 및 장치로부터의 임의의 및 모든 요소/특색을 포함할 수 있다. 환언하면, 하나 및/또는 또 다른 개시된 실시양태로부터의 특색은 다른 개시된 실시양태로부터의 특색과 상호교환될 수 있고, 이는, 결국, 또 다른 실시양태와 상응한다. 개시된 실시양태의 하나 이상의 특색/요소는 제거될 수 있고 여전히 특허가능한 주제를 초래할 수 있다 (그리고 따라서, 본 개시내용의 또 다른 실시양태를 초래할 수 있다). 더욱이, 본 개시내용의 일부 실시양태는 선행 기술에 포함되는, 하나 및/또는 또 다른 특색, 기능성, 성분 또는 구조가 구체적으로 결여됨으로써 선행 기술과 구별될 수 있다 (즉, 이러한 실시양태에 관한 청구항은 "부정적 한정" 또는 "부정적 단서 조항"을 포함할 수 있다").
참고문헌 포함
본원에 인용된 모든 참고문헌, 논문, 간행물, 특허, 특허 공보, 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 포함된다. 그러나, 본원에 인용된 임의의 참고문헌, 논문, 간행물, 특허, 특허 공보, 및 특허 출원의 언급은 이들이 세계의 임의의 국가에서 통상의 일반적인 지식의 일부를 형성하거나 타당한 선행 기술을 구성한다는 점을 인정하거나 임의의 형태의 시사가 아니고, 그리고 그로서 간주되어서는 안된다.

Claims (55)

  1. A) 생물분해성 중합체 매트릭스; 및
    B) 상기 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제
    를 포함하는, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물로서,
    여기서 생물분해성 중합체 매트릭스가
    i) 우베로데(Ubbelhode) 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 22 +/- 5%; 및
    ii) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 1.8 내지 2.2 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 45 +/- 5%
    를 포함하는 중합체의 혼합물을 함유하는 것인, 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 생물분해성 중합체 매트릭스가
    i) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 22 +/- 3%; 및
    ii) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 1.8 내지 2.2 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 45 +/- 3%
    를 포함하는 중합체의 혼합물을 함유하는 것인, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 생물분해성 중합체 매트릭스가
    i) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 22 +/- 1.0%; 및
    ii) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 1.8 내지 2.2 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 45 +/- 1.0%
    를 포함하는 중합체의 혼합물을 함유하는 것인, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 생물분해성 중합체 매트릭스가 제약 조성물의 65% ± 5% w/w를 포함하는 것인, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제가 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 전구 약물, 프로스타글란딘 유사체, 프로스타미드, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제가 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트, 타플루프로스트, 우노프로스톤 이소프로필, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제가 트라보프로스트를 포함하는 것인, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 생물분해성 중합체 매트릭스가 제약 조성물의 65% ± 3% w/w를 포함하고
    i) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 22 +/- 1.0%; 및
    ii) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 1.8 내지 2.2 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 45 +/- 1.0%
    를 포함하는 중합체의 혼합물을 함유하고,
    중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제가 트라보프로스트를 포함하는 것인, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 생물분해성 중합체 매트릭스가 제약 조성물의 65% ± 3% w/w를 포함하고
    i) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 22 +/- 0.5%; 및
    ii) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 1.8 내지 2.2 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 44.5 +/- 0.5%
    를 포함하는 중합체의 혼합물을 함유하고,
    중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제가 트라보프로스트를 포함하고 제약 조성물의 33% ± 3% w/w의 양으로 존재하는 것인, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 생물분해성 중합체 매트릭스가 제약 조성물의 약 67% w/w를 포함하고
    i) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 약 22.14%; 및
    ii) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 1.8 내지 2.2 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 약 44.86%
    를 포함하는 중합체의 혼합물을 함유하고,
    중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제가 트라보프로스트를 포함하고 제약 조성물의 약 33% w/w의 양으로 존재하는 것인, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 생물분해성 중합체 매트릭스가 제약 조성물의 65% ± 3% w/w를 포함하고
    i) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 21.5 +/- 0.5%; 및
    ii) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 1.8 내지 2.2 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 44.5 +/- 0.5%
    를 포함하는 중합체의 혼합물을 함유하고,
    중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제가 트라보프로스트를 포함하고 제약 조성물의 34% ± 3% w/w의 양으로 존재하는 것인, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 생물분해성 중합체 매트릭스가 제약 조성물의 약 66% w/w를 포함하고
    i) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 약 21.83%; 및
    ii) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 1.8 내지 2.2 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 약 44.21%
    를 포함하는 중합체의 혼합물을 함유하고,
    중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제가 트라보프로스트를 포함하고 제약 조성물의 약 34% w/w의 양으로 존재하는 것인, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 안구 이식물로서 제작되는, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 조성물이 안구 이식물로서 제작되며 상기 제작이 핫 멜트 압출을 포함하지 않는 것인, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 조성물이 안구 이식물로서 제작되며 상기 제작이 약 340℉ 내지 약 350℉의 온도 범위에서 일어나는 것인, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 약 145-245 ㎛ 길이의 최단 치수 및 약 1,500-3,000 ㎛ 길이의 최장 치수를 포함하는 막대 형상의 안구 이식물로서 제작되는, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  17. 제1항에 있어서,
    150 ㎛ × 180 ㎛ × 1,500 ㎛ (W × H × L)의 치수 ± 각각의 치수에 대해 50 ㎛를 갖는 막대 형상의 안구 이식물, 또는
    225 ㎛ × 240 ㎛ × 2,925 ㎛ (W × H × L)의 치수 ± 각각의 치수에 대해 50 ㎛를 갖는 막대 형상의 안구 이식물
    로서 제작되는, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  18. 제1항에 있어서,
    약 150 ㎛ × 180 ㎛ × 1,500 ㎛ (W × H × L)의 치수를 갖는 막대 형상의 안구 이식물, 또는
    약 225 ㎛ × 240 ㎛ × 2,925 ㎛ (W × H × L)의 치수를 갖는 막대 형상의 안구 이식물
    로서 제작되는, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 조성물이 막대 형상의 안구 이식물로서 제작되며 여기서 이식물이 인간 눈의 전방에서 90일 이후에 분해되고 치료제를 90일 초과 동안 방출하는 것인, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 눈의 병태가 녹내장, 또는 상승된 안압, 또는 고안압증인 것인, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  21. a) 환자에게 치료제를 삽입하기 위한 바늘; 및
    b) 환자를 치료하기 위한 생물분해성 이식물을 포함하고, 여기서 생물분해성 이식물이 바늘의 내경보다 10 ㎛ 이상 더 작은 최대 선형 단면 치수로 구성되는 것인, 생물분해성 이식물의 전달을 위한 키트.
  22. 제21항에 있어서, 이식물의 최대 선형 단면 치수가 바늘의 내경보다 20, 30, 40, 또는 50 ㎛ 이상 더 작은 것인 키트.
  23. A) 생물분해성 중합체 매트릭스; 및
    B) 상기 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제
    를 포함하는, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물로서,
    여기서 생물분해성 중합체 매트릭스가
    i) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.16 내지 0.24 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체; 및
    ii) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 측정된 25℃에서 0.1% w/v CHCl3에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체
    를 포함하는 중합체의 혼합물을 함유하는 것인, 제약 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체가 73-77 몰% D,L-락티드 및 23-27 몰% 글리콜리드를 포함하는 것인 제약 조성물.
  25. 제23항에 있어서, 생물분해성 중합체 매트릭스가 제약 조성물의 약 68% 내지 약 71% w/w를 포함하는 것인 제약 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 생물분해성 중합체 매트릭스가 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.16 내지 0.24 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체 약 10% 내지 약 30% 및 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 0.1% w/v CHCl3에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 약 70% 내지 약 90%를 포함하는 것인 제약 조성물.
  27. 제23항에 있어서, 1종 이상의 치료제가 약 29% 내지 약 32% w/w의 제약 조성물을 포함하는 것인 제약 조성물.
  28. 제23항에 있어서, 1종 이상의 치료제가 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 전구 약물, 프로스타글란딘 유사체, 프로스타미드, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  29. 제23항에 있어서, 1종 이상의 치료제가 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트, 타플루프로스트, 및 우노프로스톤 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  30. 제23항에 있어서, 1종 이상의 치료제가 트라보프로스트를 포함하는 것인 제약 조성물.
  31. 안구 이식물을 포함하는 제약 조성물로서, 여기서 상기 안구 이식물이
    A) 생물분해성 중합체 매트릭스; 및
    B) 상기 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제
    를 포함하고;
    여기서 생물분해성 중합체 매트릭스가
    i) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.16 내지 0.24 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체; 및
    ii) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 측정된 25℃에서 0.1% w/v CHCl3에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체
    를 포함하는 중합체의 혼합물을 함유하는 것인, 제약 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 안구 이식물이 약 150-225 ㎛ 길이의 최단 치수 및 약 1,500-3,000 ㎛ 길이의 최장 치수를 포함하는 막대 형상의 이식물인 것인 제약 조성물.
  33. 제31항에 있어서, 안구 이식물이 약 150 ㎛ × 150 ㎛ × 1,500 ㎛의 치수를 갖는 막대 형상의 이식물, 약 160 ㎛ × 180 ㎛ × 3,000 ㎛의 치수를 갖는 막대 형상의 이식물, 및 약 225 ㎛ × 240 ㎛ × 2,925 ㎛의 치수를 갖는 막대 형상의 이식물로 이루어진 군으로부터 선택된 막대 형상의 이식물인 것인 제약 조성물.
  34. A) 생물분해성 중합체 매트릭스; 및
    B) 상기 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제를 포함하는, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물로서,
    여기서 생물분해성 중합체 매트릭스가
    i) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체; 및
    ii) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 1.8 내지 2.2 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체
    를 포함하는 중합체의 혼합물을 함유하는 것인, 제약 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 생물분해성 중합체 매트릭스가 제약 조성물의 약 68% 내지 약 71% w/w를 포함하는 것인 제약 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 생물분해성 중합체 매트릭스가
    i) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 약 15% 내지 약 35%; 및
    ii) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 1.8 내지 2.2 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체 약 65% 내지 약 85%를 포함하는 것인 제약 조성물.
  37. 제34항에 있어서, 1종 이상의 치료제가 제약 조성물의 29%-32% w/w를 포함하는 것인 제약 조성물.
  38. 제34항에 있어서, 1종 이상의 치료제가 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 전구 약물, 프로스타글란딘 유사체, 프로스타미드, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  39. 제34항에 있어서, 1종 이상의 치료제가 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트, 타플루프로스트, 및 우노프로스톤 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  40. 제34항에 있어서, 1종 이상의 치료제가 트라보프로스트를 포함하는 것인 제약 조성물.
  41. 안구 이식물을 포함하는 제약 조성물로서, 여기서 상기 안구 이식물이
    A) 생물분해성 중합체 매트릭스; 및
    B) 상기 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 1종 이상의 치료제를 포함하고;
    여기서 생물분해성 중합체 매트릭스가
    i) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 0.25 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체; 및
    ii) 우베로데 크기 0c 유리 모세관 점도계로 25℃에서 CHCl3 중 0.1% w/v에서 측정된 1.8 내지 2.2 dL/g의 고유 점도를 갖는 에스테르 말단-캡핑된 생물분해성 폴리(D,L-락티드) 단독중합체
    를 포함하는 중합체의 혼합물을 함유하는 것인, 제약 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 안구 이식물이 약 150-225 ㎛ 길이의 최단 치수 및 약 1,500-3,000 ㎛ 길이의 최장 치수를 포함하는 막대 형상의 이식물인 것인 제약 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 안구 이식물이 약 150 ㎛ × 150 ㎛ × 1,500 ㎛의 치수를 갖는 막대 형상의 이식물, 약 160 ㎛ × 180 ㎛ × 3,000 ㎛의 치수를 갖는 막대 형상의 이식물, 및 약 225 ㎛ × 225 ㎛ × 2,925 ㎛의 치수를 갖는 막대 형상의 이식물로 이루어진 군으로부터 선택된 막대 형상의 이식물인 것인 제약 조성물.
  44. 제1 중합체, 제2 중합체를 포함하는 생물분해성 이식물; 및
    제1 및 제2 중합체 내에 균질하게 분산된 치료제를 포함하는, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물로서,
    여기서 이식물이
    3000 ㎛의 약 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 또는 0.1% 내의 길이;
    160 ㎛의 약 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 또는 0.1% 내의 폭; 및
    180 ㎛의 약 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 또는 0.1% 내의 높이를 포함하는 것인, 제약 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 이식물이 눈의 전방에서 90일 이후에 분해되고 90일 초과 동안 치료제를 방출하여, 그로 인해 90일 지속 기간에 걸쳐 20% 초과의 안압의 감소를 유지하는 것인 제약 조성물.
  46. 제1 중합체, 제2 중합체를 포함하는 생물분해성 이식물; 및
    제1 및 제2 중합체 내에 균질하게 분산된 치료제를 포함하는, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물로서,
    여기서 이식물이
    1500 ㎛의 약 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 또는 0.1% 내의 길이;
    150 ㎛의 약 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 또는 0.1% 내의 폭; 및
    150 ㎛의 약 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 또는 0.1% 내의 높이를 포함하는 것인, 제약 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 이식물이 눈의 전방에서 90일 이후에 분해되고 90일 초과 동안 치료제를 방출하여, 그로 인해 90일 지속 기간에 걸쳐 20% 초과의 안압의 감소를 유지하는 것인 제약 조성물.
  48. 제1 중합체, 제2 중합체를 포함하는 생물분해성 이식물; 및
    제1 및 제2 중합체 내에 균질하게 분산된 치료제를 포함하는 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물로서,
    여기서 이식물이
    2925 ㎛의 약 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 또는 0.1% 내의 길이;
    225 ㎛의 약 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 또는 0.1% 내의 폭; 및
    225 ㎛의 약 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 또는 0.1% 내의 높이를 포함하는 것인, 제약 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 이식물이 눈의 전방에서 90일 이후에 분해되고 90일 초과 동안 치료제를 방출하여, 그로 인해 90일 지속 기간에 걸쳐 20% 초과의 안압의 감소를 유지하는 것인 제약 조성물.
  50. 제1 중합체, 제2 중합체를 포함하는 생물분해성 이식물; 및
    제1 및 제2 중합체 내에 균질하게 분산된 치료제를 포함하는, 눈의 병태를 치료하기 위한 제약 조성물로서,
    여기서 이식물이
    이식물 전체 중량의 30%의 약 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 또는 0.1% 내의 약물 중량%;
    이식물 전체 중량의 70%의 약 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 또는 0.1% 내의 제1 및 제2 중합체의 중량%를 포함하는 것인, 제약 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 이식물이 눈의 전방에서 90일 이후에 분해되고 90일 초과 동안 치료제를 방출하여, 그로 인해 90일 지속 기간에 걸쳐 20% 초과의 안압의 감소를 유지하는 것인 제약 조성물.
  52. 다수의 이식물을 상승된 안압을 가진 환자의 눈에 이식하는 것을 포함하는, 눈의 병태를 치료하는 방법으로서,
    여기서 각각의 이식물이 86,400,000 ㎛3의 약 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 또는 0.1% 내의 부피를 갖는 것인, 눈의 병태를 치료하는 방법.
  53. 다수의 이식물을 상승된 안압을 가진 환자의 눈에 이식하는 것을 포함하는, 눈의 병태를 치료하는 방법으로서,
    여기서 각각의 이식물이 33,750,000 ㎛3의 약 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 또는 0.1% 내의 부피를 갖는 것인, 눈의 병태를 치료하는 방법.
  54. 다수의 이식물을 상승된 안압을 가진 환자의 눈에 이식하는 것을 포함하는, 눈의 병태를 치료하는 방법으로서,
    여기서 각각의 이식물이 148,078,125 ㎛3의 약 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 또는 0.1% 내의 부피를 갖는 것인, 눈의 병태를 치료하는 방법.
  55. 눈의 전방에,
    148,078,125 ㎛3의 약 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 또는 0.1% 내의 부피 및 약 20% 내지 약 40%의 약물 부하를 갖는 1개의 이식물; 또는
    각각이 86,400,000 ㎛3의 약 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 또는 0.1% 내의 부피 및 약 20% 내지 약 40%의 약물 부하를 갖는 2개의 이식물; 또는
    각각이 33,750,000 ㎛3의 약 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 또는 0.1% 내의 부피 및 약 20% 내지 약 40%의 약물 부하를 갖는 3개의 이식물
    을 삽입한 후에 90일 초과 동안 상승된 안압을 갖는 눈의 안압을 감소시키는 것을 포함하는, 눈의 병태를 치료하는 방법.

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