KR20170044199A - 신경 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

신경 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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ice slurry
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릴리트 가립얀
리차드 록스 앤더슨
윌리엄 에이. 파리넬리
에밀리아 자보르스키
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더 제너럴 하스피탈 코포레이션
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Abstract

본 발명은 생체적합성 저온 슬러리를 포함하는 조성물, 및 이를 사용하기 위한 방법, 및 이를 말초 신경의 가역적 억제를 필요로 하는 피검체에게 말초 신경의 가역적 억제를 제공하기 위해 투여하는 방법에 관한 것이다.

Description

신경 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS}
관련 출원
본 출원은 2014년 6월 28일자 출원된 미국 가출원 번호 제62/042,979호, 2015년 2월 26일자 출원된 미국 가출원 번호 제62/121,472호, 및 2015년 2월 26일자 출원된 미국 가출원 번호 제62/121,329호에 대해 우선권을 주장한다. 상기 언급된 가출원의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 본 출원은 전체 개시 내용이 본원에 참조로 포함되는 2015년 8월 27일자 출원된 국제 출원 번호 제PCT/US2015/ (대리인 사건 번호 051588-22211 WOl(000386))와 관련된 개시내용을 포함한다.
만성 말초 신경통은 일반 인구 및 특히 군대 참전 용사의 보편적인 문제이다. 그것은 수술, 외상, 신경종, 대사성 또는 유전적 장애, 감염과 같은 수많은 원인에서 발생할 수 있으며, 특발성일 수 있다. 미군에서 모든 말단 손상 중 20-30%는 말초 신경 손상과 관련이 있는 것으로 추산된다. 중증의 말초 신경 손상 및 절단은 다루기 힘든 신경병증 통증으로 인해 삶의 질에 심각한 영향을 미친다. 내약성 신경 통증의 치료는 마약, 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 고주파(radiofrequency) 및 알코올 제거를 포함하는 외과적 및 다양한 경피 치료와 같은 경구용 진통제를 사용하여 시도되어 왔다. 그러나, 마약 중독 및 여러 절차의 필요성을 포함하여 이러한 치료와 관련된 다수의 합병증이 있다. 전반적으로, 만성 말초 신경통에 대한 현재의 치료 옵션은 만족스러운 결과를 제공하지 못한다.
냉동신경파괴술(Cryoneurolysis)은 타깃(target) 신경에 저온을 사용하는 것이다. 냉동신경파괴술은 중재적 통증 관리 세팅으로 장기적인 통증 완화를 제공하는 전문 기술이다. 신경에 대한 저온의 적용은 국소 마취제의 효과와 유사한 전도 차단을 만들고, 신경이 동결되면 신경의 윌러 퇴행(Wallerian degeneration)을 유도한다. 그럼에도, 냉동신경파괴술은 환상 사지 통증(phantom limb pain), 삼차 신경통에 이차적인 통증, 개흉술후 흉벽 통증(post-thoracotomy chest wall pain), 말초 신경염 통증, 포진 후 통증의 치료를 위해 수년 동안 거의 사용되지 않았다. 이 기술은 주울-톰슨 효과(Joule-Thompson effect) 하에서 단열 냉각을 통해 프로브(probe)의 팁에서 -89℃ 이하 정도의 저온과 같은 온도를 생성하기 위해 600 ~ 800 psi에서에서 가압 가스(예를 들어, 아산화 질소 또는 이산화탄소)를 사용함으로써 타깃 영역에서 얼음 볼(ice ball)을 형성시키는 1.4 내지 2 밀리미터 크기의 프로브를 포함한다. 프로브는 신경에 직접 놓이며, 프로브와 접촉하게 되는 어떠한 조직도 사용된 극저온으로 인해 파괴된다. 주변 조직이 거의 항상 상해를 입거나 손상되기 때문에 이 과정은 선택적이 아니다. 또한, 이러한 온도 범위에서 신경 손상은 영구적일 수 있다.
주변 조직을 손상시키지 않고 말초 신경을 선택적으로 표적화하고, 통증의 지속적인 치료를 제공하는 냉동신경파괴술을 포함하는 절차가 매우 요망될 것이다.
발명의 개요
일 양태에서, 본 발명은 말초 신경의 가역적 억제(reversible inhibition)를 필요로 하는 피검체에 말초 신경의 가역적 억제를 제공하는 방법을 제공한다. 이 방법은 피검체의 말초 신경을 억제하기에 충분한 기간 동안 생체적합성 얼음 슬러리를 말초 신경에 제공하는 것을 포함하며, 상기 억제는 가역적이다. 일부 구체예에서, 억제는 약 5개월 또는 그 미만 후에 반전된다. 억제를 타깃으로 하는 말초 신경은 피하 신경; 감각 신경, 운동 신경, 뇌 신경 또는 척수 신경을 포함하는 체세포 신경; 교감 신경, 부교감 신경 또는 장 신경을 포함하는 자율 신경일 수 있다. 일부 구체예에서, 생체적합성 얼음 슬러리는 말초 신경의 신경초를 따라 제공된다.
일 구체예에서, 생체적합성 얼음 슬러리는 얼음 입자 및 락테이트화 링거액(lactated Linger's solution) 또는 락테이트화 전해질 용액을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 생체적합성 얼음 슬러리는 헤타스타치(hetastarch) 또는 덱스트로스를 추가로 포함한다.
또 다른 구체예에서, 생체적합성 얼음 슬러리는 약 0.1% 내지 약 20% 글루코스를 추가로 포함한다.
또 다른 구체예에서, 생체적합성 얼음 슬러리는 약 0.1% 내지 약 20% 글리세롤을 추가로 포함한다.
또 다른 구체예에서, 생체적합성 얼음 슬러리는 약 0.1% 내지 약 6% 헤타스타치를 추가로 포함한다.
또 다른 구체예에서, 생체적합성 얼음 슬러리는 얼음 입자 및 염수를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 생체적합성 얼음 슬러리는 약 0.1% 내지 약 20% 글리세롤을 추가로 포함한다.
또 다른 구체예에서, 생체적합성 얼음 슬러리는 약 0.1 % 내지 약 20% 덱스트로스를 추가로 포함한다.
또 다른 구체예에서, 생체적합성 얼음 슬러리는 약 0.1% 내지 약 5% 에탄올을 추가로 포함한다.
또 다른 구체예에서, 생체적합성 얼음 슬러리는 약 0.1% 내지 약 10% 폴리 비닐 알코올을 추가로 포함한다.
또 다른 구체예에서, 생체적합성 얼음 슬러리는 적어도 하나의, 이온, 당, 폴리사카라이드, 지질, 오일, 리소레시틴(lysolecithin), 아미노산, 카페인, 계면활성제, 항대사물질 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다. 적어도 하나의 이온은 칼슘, 칼륨, 수소, 클로라이드, 마그네슘, 소듐, 락테이트, 포스페이트, 아연, 황, 니트레이트, 암모늄, 카보네이트, 하이드록사이드, 철, 바륨 또는 이들의 염을 포함하는 이들의 조합을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 적어도 하나의 당은 글루코스, 소르비톨, 만니톨, 헤타스타치, 수크로스, 또는 이들의 조합을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 적어도 하나의 오일은 카놀라유, 코코넛유, 옥수수유, 면실유, 아마인유, 올리브유, 팜유, 땅콩유, 잇꽃유, 대두유, 해바라기유 또는 이들의 조합을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
또 다른 구체예에서, 계면활성제는 세제이다. 세제는 데옥시콜레이트, 소듐 테트라데실 설페이트, 폴리도카놀, 폴리소르베이트 (폴리소르베이트 20 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 포함), 폴리소르베이트 40 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트), 폴리소르베이트 60 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트), 폴리소르베이트 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트)), 소르비탄 에스테르, 폴록사머 또는 이들의 조합을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
또 다른 구체예에서, 생체적합성 얼음 슬러리 복막 투석 용액(peritoneal dialysis solution)을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 생체적합성 얼음 슬러리는 신경을 약 5℃ 내지 약 -40℃로 냉각한다.
또 다른 구체예에서, 생체적합성 얼음 슬러리는 약 4℃ 내지 약 -30℃의 제1 평형 온도를 갖는다.
또 다른 구체예에서, 생체적합성 얼음 슬러리는 약 2℃ 내지 약 -30℃의 제2 평형 온도를 갖는다.
또 다른 구체예에서, 얼음 입자는 직경이 약 1 mm 내지 약 0.01 mm인 구체 또는 둥근형이다.
또 다른 구체예에서, 생체적합성 얼음 슬러리는 혈관수축제, 코르티코스테로이드(corticosteroid), NSAID, 마취제, 글루코코르티코이드(glucocorticoid) 및 리폭시게나제 억제제(lipoxygenase inhibitor) 또는 이들의 조합을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 제제를 추가로 포함한다. 혈관수축제는 에피네프린(epinephrine) 또는 노르에피네프린(norepinephrine)을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 마취제는 리도카인(lidocaine,) 부피바카인(bupivacaine), 프릴로카인(prilocaine), 테트라카인(tetracaine), 프로카인(procaine), 메피비카 인(mepivicaine), QX-314 및 에티도카인(etidocaine) 또는 이들의 조합을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
또 다른 구체예에서, 생체적합성 얼음 슬러리가 주입된다. 주입은 피부 신경, 삼차 신경, 장골서혜 신경(iloinguinal nerve), 늑간 신경, 사각근간 신경(interscalene nerve), 늑간 신경, 쇄골 신경, 쇄골 하 신경, 액와 신경, 척추주위 신경(paravertebral nerve), 복횡근 신경, 요추 신경총 신경, 대퇴 신경, 음부 신경, 복강 신경총 신경, 및 좌골 신경, 통증 감각을 수행하는 어떠한 신경 또는 통증 또는 질병을 유발하는 어떠한 손상된 신경을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아닌 어떠한 말초 신경에 또는 말초 신경 주변에 투여될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 생체적합성 얼음 슬러리는 슬러리의 팽창성 펌핑(tumescent pumping)에 의해 피검체의 말초 신경에 제공된다.
또 다른 구체예에서, 압력이 혈류를 줄이기 위해 주입 부위에 인가된다.
또 다른 구체예에서, 말초 신경을 포함하는 조직은 생체적합성 얼음 슬러리를 제공하기 전, 동안 또는 후에 외부적으로 냉각된다.
또 다른 구체예에서, 생체적합성 얼음 슬러리의 얼음 함량이 초음파 또는 이미징(imaging)에 의해 모니터링된다.
또 다른 구체예에서, 치료를 필요로 하는 피검체는 신경병성 통증, 당뇨성 신경통, 삼차 신경통, 포진후 신경통, 환상 사지 통증, 암 관련 가려움 또는 통증, 화상 가려움 또는 통증, 경화 태선(lichen sclerosus), 두피 가려움, 향수성 감각이상(nostalgia parastethica), 아토피성 피부염, 습진, 건선, 편평 태선(lichen planus), 외음부 가려움증, 외음부 질염, 만성단순태선(lichen simplex chornicus), 결절가려움발진(prurigo nodularis), 감각 신경에 의한 가려움증, 말초 신경증, 말초 신경 손상, 개흉술 후 통증, 절개 통증, 흉통, 미골통(coccydynia), 하부 요통(신경근증 통증을 동반하거나 동반하지 않은), 흉터, 신경종, 급성 수술후 통증, 요추 후관절 증후군(lumbar facet joint syndrome) 및 피부 통증 질환을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 질환을 앓는다.
피부 통증 질환은 반사성교감신경이영양증(reflex sympathetic dystrophy) (RSD), 환상 사지 통증, 신경종, 포진후 신경통, 두통, 후두 신경통, 긴장성 두통 및 외음부통을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
또 다른 구체예에서, 치료를 필요로 하는 피검체는 편측안면연축(hemifacial spasm), 방광 경련, 후두 경련 및 미각 다한증(gustatory hyperhidrosis)을 포함하나, 이로 제한되는 것은 운동 장애를 앓고 있다.
본 발명의 그 밖의 특징 및 이점은 상세한 설명 및 청구 범위로부터 명백해질 것이다. 따라서, 본 발명의 그 밖의 양태는 하기 기재 내용에서 기술되며, 본 발명의 범위 내에 있다.
예시로서 제시되나, 기술되는 특정 구체예로 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아닌 하기 상세한 설명은 본원에 참고로 포함되는 첨부되는 도면과 함께 이해 될 수 있다.
도 1은 주입된 슬러리의 거동을 설명하기 위한 정량적 모델을 도시한 것이다.
도 2는 슬러리가 조직 내로 주입된 후 열교환의 3 단계를 도시한 것이다.
도 3은 외과적 해부를 통해 노출된 래트 좌골 신경을 도시한 것이다.
도 4는 조직 온도를 기록하기 위해 래트 좌골 신경 아래에 놓인 열전쌍을 도시한 것이다.
도 5는 살아있는 래트 좌골 신경 상부에 6% 헤타스타치 락테이트화 링거 슬러리를 주입한 후의 조직 온도를 도시한 것이다.
도 6은 살아있는 래트 좌골 신경 상부에 6% 헤타스타치 락테이트화 링거 슬러리를 주입한 후의 조직 온도를 도시한 것이다.
도 7은 살아있는 래트 좌골 신경 상부에 6% 헤타스타치 락테이트화 링거 슬러리를 주입한 후의 조직 온도를 도시한 것이다.
도 8은 대퇴 이두근을 통한 일반적인 좌골 신경의 무딘 노출 및 인접한 조직으로부터의 분리를 나타낸다.
도 9는 얼음 슬러리의 주입을 도시한 것이다.
도 10은 만성 수축 좌골 신경 손상을 갖는 래트의 발바닥 열회피 반응 시간을 도시한 것이다. 수축 좌골 신경 손상 후, 반응자(responder) 래트는 슬러리로 처리되거나 처리되지 않은 (비 슬러리) 상태로 남겨졌다. 슬러리 후 20, 25 및 42일에 슬러리에 노출된 래트에서의 열 노출에 대한 열 회피 지연 응답 시간의 증가는 열 자극에 대한 통증 감소를 나타내는 것으로 관찰되었다.
도 11은 내부 대조군에 대한 표준화로 반응자 래트의 열 회피 반응 시간에서의 차이를 비교함으로써 시험 결과를 나타낸다.
도 12는 슬러리 온도에 대한 글리세롤 농도(생리 식염수에서)의 증가 효과를 도시한 것이다.
도 13은 래트 좌골 신경에 인접한 가시화를 위해 타투(tattoo) 잉크로 염색 된 얼음 슬러리의 블라인드 주입(blind injection)을 검증한 것이다.
도 14는 "중증" 등급을 받은 만성 수축 좌골 신경 손상을 갖는 래트의 발바닥 열회피 반응 시간을 도시한 것이다. 실내 온도와 얼음 슬러리 주입 후 기준선으로부터 발바닥 회피 반응 시간의 차이는 얼음 슬러리가 손상 후 통증 감각을 감소시킨다는 것을 보여준다.
도 15는 "중간" 등급을 받은 만성 수축 좌골 신경 손상을 갖는 래트의 발바닥 열회피 반응 시간을 도시한 것이다. 실내 온도와 얼음 슬러리 주입 후 기준선으로부터 발바닥 회피 반응 시간의 차이는 얼음 슬러리가 손상 후 통증 감각을 감소시킨다는 것을 보여준다.
도 16은 "약함" 등급을 받은 만성 수축 좌골 신경 손상을 갖는 래트의 발바닥 열회피 반응 시간을 도시한 것이다. 실내 온도와 얼음 슬러리 주입 후 기준선으로부터 발바닥 회피 반응 시간의 차이는 얼음 슬러리가 손상 후 통증 감각을 감소시킨다는 것을 보여준다.
도 17은 슬러리를 제거하는 방법을 도시한 것이다.
도 18은 기준선 측정치와 비교하여 후속 시기에 왼쪽 뒷발의 열회피 반응 시간에서의 차이를 도시한 것이다. 양의 값은 감각 감소로 인한 열 통증에 대한 내성 증가를 나타낸다.
도 19는 슬러리가 주입된 래트의 평균 열 회피 반응시간을 도시한 것이다. 좌측 좌골 신경 주위에 바늘을 통해 슬러리를 주사하고, 오른쪽 좌골 신경을 대조군으로 사용하기 위해 처리하지 않은 채로 두었다.
발명의 상세한 설명
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 분쟁이 있는 경우, 정의를 포함하는 본 출원이 조절할 것이다.
문맥에서 달리 구체적으로 명시되거나 분명하지 않은 경우, 본원에서 사용되는 용어 "약"은 당해 기술 분야에서 정상적인 허용 범위 내에, 예를 들어, 평균의 2 표준 편차 내에 있는 것으로 이해된다. "약"은 명시된 값의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01% 내에 있는 것으로 이해될 수 있다. 문맥에서 달리 분명하지 않는 한, 본원에 제공되는 모든 수치는 용어 약으로 변형된다.
본원에서 사용되는 용어 "생체적합성"은 해를 끼치지 않고 살아있는 조직이나 유기체와 공존할 수 있는 물질 또는 용액을 나타낸다.
본원에서 사용하는 용어 "얼음"은 고체 상태의 물(즉, 동결된 물)을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "물"은 H2O 및 D20, T20 등을 비롯한 H20의 모든 동위 원소, 및 이들의 혼합물을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "수용액/수성 슬러리"는 H2O 및 D20, T20 등을 비롯한 H20의 모든 동위 원소, 및 이들의 혼합물을 함유하는 용액/슬러리를 나타낸다. 이러한 용액은 고체, 반고체 및/또는 액체 상태의 물을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "평형" 또는 "평형 온도"는 슬러리와 조직 사이의 초기 접촉시 슬러리와 조직의 온도 사이의 온도를 나타낸다.
본원에서 사용되는 말초 신경의 "가역적 억제"는 시간이 지남에 따라 회복되는 신경에서의 기능 상실을 의미한다. 기능 상실은 예를 들어 신경의 열적 또는 기계적 감각 저하를 포함할 것이다.
본원에 제공된 범위는 범위 내의 모든 값에 대한 약칭인 것으로 이해된다. 예를 들어, 1 내지 50의 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50으로 이루어진 군으로부터의 임의의 숫자, 숫자들의 조합, 또는 하위-범위(뿐만 아니라 문맥에서 달리 분명하게 나타내지 않는 한 이의 분율)을 포함하는 것으로 이해된다.
"슬러리"는 생체적합성 액상 용액 중에 현탁된 고상 입자 (예를 들어, 얼음 입자)를 나타낸다. 또한, 슬러리는 가스상 버블을 함유할 수 있다.
"피검체"는 인간, 가축 및 농장 동물, 동물원, 스포츠 또는 애완 동물, 예컨대 말, 고양이, 개, 마우스, 토끼, 돼지, 양, 염소, 소 및 고등 영장류를 포함하는 포유류의 모든 구성원을 포함하는 척추 동물이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다," "치료하는," "치료" 등은 질환 및/또는 이와 관련된 증상을 감소 또는 개선시키는 것을 나타낸다. 배제되지는 않지만, 질환 또는 병태를 치료하는 것은 그것과 관련된 질환, 병태 또는 이와 관련된 증상이 완전히 제거되어야 할 것을 요구하지 않는 것으로 이해되어야 할 것이다.
본 기재 내용에서, "포함하다(comprise)", "포함하는(comprising)", "함유하는(containing)" 및 "갖는(having)" 등은 미국 특허법에서 부과된 의미를 가질 수 있으며, "포함한다(include)", "포함한다(including)" 등을 의미할 수 있으며, "필수적으로 포함하는" 또는 "필수적으로 포함한다" 등은 마찬가지로 미국 특허법에서 규정한 의미를 가지며, 이 용어는 개방적이며, 인용된 내용의 기본적이거나 새로운 특징이 종래 기술의 구체예를 제외하고 인용된 것 이상의 존재에 의해 변화되지 않는 한, 인용된 것 이상의 존재를 허용한다.
그 밖의 정의는 본 기재 내용 전반에 걸쳐 문맥상 나타난다.
본 발명의 조성물 및 방법
일 양태에서, 본 발명은 동맥, 정맥 또는 내장과 같은 신체의 자연 통로를 통과하기 보다는 간질 조직(interstitical tissue)으로, 즉, 직접적으로 조직으로 저온 슬러리(예를 들어, 얼음 슬러리)를 포함하는 조성물을 도입함을 포함한다. 다량의 얼음 슬러리가 다량의 연조직으로 직접 도입되는 경우, 조직과 슬러리 사이에는 신속한 열 교환이 존재한다. 신속하고 국소적으로 주입되는 경우, 슬러리의 푸울(pool)이 생성되고, 이것이 타깃량의 국소 조직과 혼합한다. 대조적으로, 슬러리가 더 느리고 더 많은 양으로 투입되는 경우, 슬러리는 조직 내 공간으로 침투되고 이를 통해 흘러 들어가, 팽창성 마취제의 투여와 유사한 과정으로 슬러리가 충전된 광범위한 통로를 생성시킨다. 투입으로 조직, 특히, 도입 부위 근처의 조직을 통한 슬러리의 흐름을 지속시킬 수 있다. 이러한 조직은 슬러리의 연속적인 또는 지속적인 유동에 의해 슬러리 자체의 온도로 극심하게 냉각될 수 있다.
일반적으로, 슬러리를 조직으로 직접 주입하면 두 개의 열 교환 기간이 존재한다: 슬러리와 국소 조직 사이의 신속한 평형, 이어서, 체온으로의 보다 느린 가온. 신속한 평형 동안, 슬러리와 조직의 초기 온도인 평형 온도에 이를 때까지 슬러리는 가온되고, 국소 조직은 냉각된다. 열 교환에 의한 이러한 신속한 조직 냉각 동안, 다음과 같은 세 가지 경우가 발생한다: (1) 슬러리와 조직의 열용량에 의해 저장되는 열이 교환됨; (2) 조직 지질의 결정화에 의해 방출되는 열이 교환됨; 및 (3) 슬러리 얼음의 용융에 의해 흡수되는 열이 교환됨. 조직 및 슬러리의 파라미터에 따라, 슬러리 중의 얼음의 일부 또는 전부가 용융되고, 조직 중의 지질의 일부 또는 전부가 결정화된다. 신경의 수초(myelin sheath)내 지질의 결정화, 또는 비수초화(non-myelinated) 신경의 직접적인 냉각이 통증의 표적화된 완화를 야기한다.
슬러리와의 신속한 열 교환 후에, 신체와의 열 교환에 의해 점진적인 가온이 있게 된다. 점진적인 가온은 주변 가온 조직으로부터의 열 확산의 조합에 의해 그리고 혈류로부터의 대류적 가열에 의해 발생한다. 혈류는 본원에서 보다 상세하게 논의되는 바와 같이 압력에 의해 또는 약물에 의해 국소 조직에서 감소될 수 있으며, 예를 들어, 혈류는 냉각 조직에 압력을 가함으로써 또는 슬러리에 에피네프린 또는 그 밖의 혈관수축제(들)를 첨가함으로써 멈추거나 크게 감소될 수 있다. 요망되는 통증 완화 수준은 온도, 냉각 속도, 냉각 기간 및 냉각 사이클 횟수에 좌우될 수 있다.
치료의 효능은 지질의 양, 결정화, 표피 신경 섬유의 양 및 수, 진피 수초화 신경 섬유 감소, 최소 온도 달성, 저온 기간 및 저온 사이클의 회수(슬러리 주입이 하나의 치료 세션에서 용이하게 반복될 수 있음)과 관련된다. 이러한 모든 파라미터는 다양한 분율의 얼음 함량을 함유하는 슬러리의 도입량 및 도입 속도를 변화시킴으로써 국소 조직 부피에서 조절될 수 있다.
I. 제형(formulation)
액체 및 냉각된 입자 함량 (예를 들어, 얼음 함량) 및 적용 매개 변수, 예를 들어, 주입의 배치, 속도 및 부피를 포함한 적용 매개 변수를 포함한 슬러리 성분의 선택을 통해 예측가능한 타깃 조직 냉각이 달성될 수 있다. 슬러리의 얼음 성분이 용융되는 동안, 슬러리의 온도는 융점 또는 그 근처에 있으며, 슬러리는 조직 내 주입 동안 및 후에 냉각된 상태를 유지한다. 슬러리의 액체 성분의 조성 및 삼투압에 따라, 상기 용융 온도는 약 -30℃ 내지 약 10℃ 범위, 특히 약 -30℃ 내지 약 4℃ 범위, 더욱 특히 약 -30℃ 내지 약 2℃ 범위에 대해, 조직에 대한 요망하는 효과를 위해 선택될 수 있다.
슬러리를 포함하는 용액의 온도는 조절된 어는점 강하를 생성하는 다양한 용매 및 용질 및 이온(예를 들어, NaCl 및 다른 생체적합성 염, 그 밖의 전해질, 예컨대 칼륨 또는 클로라이드, 글리세롤, 당, 폴리사카라이드, 지질 계면활성제, 항대사물질 및 세제의 수용액을 포함하는)을 포함하여 액체상 성분의 선택에 의해 조절될 수 있다.
슬러리를 포함하는 용액은 락테이트화 링거액 또는 염수 용액 또는 헤타스타치 용액을 포함하거나 이를 필수적으로 포함할 수 있다. 슬러리 제형은 덱스트로스, 만니톨, 글루코스, 소르비톨, 만니톨, 헤타스타치, 수크로스, 글리세롤 또는 에탄올 또는 폴리 비닐 알코올로 제조될 수 있다. 약 -40℃로의 어느점 강하는 염수, 글리세롤, 글루코스, 소르비톨, 또는 이들의 혼합물로 달성될 수 있다. 특정 구체예에서, 슬러리 제형은 약 0.1% 내지 약 5% 에탄올 또는 약 0.1% 내지 약 20% 글리세롤 (예를 들어, 특히, 약 5% 내지 약 10% 글리세롤)로 제조될 수 있다.
특정 구체예에서, 슬러리를 포함하는 용액은 약 0.1% 내지 약 20% 글루코스 또는 글리세롤 함유 또는 비함유의 락테이트화 링거액; 약 0.1% 내지 약 20% 덱스트로스 또는 글리세롤 함유 또는 비함유의 염수; 또는 6% 헤타스타치로의 락테이트화 링거액을 포함한다. 또 다른 특정 구체예에서, 슬러리를 포함하는 용액은 락테이트화 전해질 용액에 약 0.1% 내지 약 6% 헤타스타치를 포함할 수 있다.
글리세롤이 한랭보호(cryoprotection) 및/또는 계면활성제로서 사용하기에 바람직하다. 글리세롤-물 용액에 대한 어는 점 강하는 하기 표 1에서 기술되는 바와 같이 달성될 수 있다.
표 1: 글리세롤-물 용액의 어는 점
Figure pct00001
(1) 실제 측정치를 나타냄. 나머지 값들은 곡선으로부터 내삽됨(interpolated).
조절된 어느점 강하를 생성하기 위해 슬러리에 포함될 수 있는 이온은 칼슘, 칼륨, 수소, 클로라이드, 마그네슘, 소듐, 락테이트, 포스페이트, 아연, 황, 니트레이트, 암모늄, 카보네이트, 하이드록사이드, 철, 바륨 또는 이들의 조합(이들의 형성된 염을 포함)을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
국소 혈류는 중요한 요인이며, 예를 들어, 긴 치료 시간이 요망될 경우, 국소 혈류를 제한하거나 제거하는 제제가 사용될 수 있다. 슬러리를 포함하는 용액은 국소 조직의 혈류를 감소시키는 혈관수축제를 포함할 수 있다. 적합한 혈관수축제는 에피네프린 (예를 들어, 1/10,000 또는 그 미만) 및 노르에피네프린을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 또한, 혈류는 지혈대(tourniquet)의 사용, 가압/압박, 및 치료되는 부위의 석션(suction)을 통해 감소될 수 있다. 또한, 혈관 수축은 피부 표면에 펠티어(Peltier) 냉각 또는 얼음 또는 냉각 팩(cold pack)의 형태로 저온을 국부적으로 적용하여 치료할 조직을 사전 냉각(precooling)시킴으로써 달성될 수 있다.
생리적 적합성 계면활성제 분자의 첨가는 흐름 및 조직 효과를 향상시킬 수있다. 또한, 계면 활성제는 발포제(foaming agent)로서 작용할 수 있다. 적합한 계면활성제 분자는 소듐 테트라데실 설페이트, 폴리소르베이트, 폴리소르베이트 20 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 레시틴, 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머, 폴리소르베이트, 폴리소르베이트 20 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트), 폴리소르베이트 40 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트), 폴리소르베이트 60 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트), 폴리소르베이트 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트), 소르비탄 에스테르, 폴록사머 또는 이들의 조합을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
리소레시틴(lysolecithin), 데옥시콜레이트, 또는 그 밖의 계면활성제 또는 세제와 같은 제제의 슬러리로의 첨가는 비수초화 신경의 표적화를 허용할 것이다. 예를 들어, 리소레시틴은 비수초화 액손(non-myelinated axon)의 가역적 퇴행을 야기하는 것으로 알려져 있다(Mitchell J. Degeneration of Nonmyelinated Axons in the Rat Sciatic Nerve Following lysolecithin Injection. Acta Neuropathol (Berl) (1982) 56:187-193). 이 조합은 슬러리 주입을 통한 수초화된 및 비수초화된 신경 섬유의 표적화를 허용하고, 이에 따라 완전한 신경 차단을 유도할 것이다.
따라서, 슬러리를 포함하는 용액은 어느점 강하제 또는 수초를 용해시키는 제제로서 작용할 수 있는 세제를 포함할 수 있다. 이러한 세제는 TWEEN? 폴리소르베이트, 데옥시콜레이트, 콜레이트, 포스파티딜 콜린 및 소듐 데옥시콜레이트를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 예시적 슬러리 제형을 표 2에 나타낸다.
표 2: 예시적 슬러리 제형
Figure pct00002
슬러리를 포함하는 용액은 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드, 리폭시게나제 억제제, 및 NSAID를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 염증을 감소시키기 위한 제제를 포함할 수 있다.
슬러리를 포함하는 용액은 폴리도카놀, 리도카인(lidocaine), 부피바카인(bupivacaine), 프릴로카인(prilocaine), 테트라카인(tetracaine), 프로카인(procaine), 메피비카인(mepivicaine) 및 에티도카인(etidocaine)을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌, 통증을 추가로 감소시키기 위한 마취제를 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 마취제는 QX-314, N-에틸 브로마이드, 오랜 기간(24 시간 초과) 마취를 제공할 수 있는 영구적으로 하전된 분자인 4차 리도카인 유도체이다. 리도카인과 달리, QX-314는 보다 긴 작용 기간 및 보다 적은 부작용으로 보다 선택적인 침해수용체(nociceptor)의 차단을 제공할 수 있다. QX-314는 세포에 들어가서 소듐 채널을 세포 내로 차단해야 하는 하전된 분자이다. QX-314가 신경막의 내부가 아닌 외부로부터 차단하는 능력은 요망하는 뉴런만을 차단하는 데 이용될 수 있다. 본원에서 기술되는 저온 슬러리 주입제와 QX-314를 조합하면 저온 감지 침해수용성 감각 뉴런(cold sensing nociceptive sensory neuron)을 선택적으로 표적화하여 선택적이며 오래 지속되는 마취를 제공할 수 있다.
또 다른 특정 구체예에서, 슬러리는 지질 에멀젼, 예컨대 예를 들어, 대두유, 난(egg) 인지질 및 글리세린의 에멀젼, 예를 들어, 인트라리피드(Intralipid)로 구성될 수 있으며, 이는 10 %, 20 % 및 30 % 농도로 구입할 수 있다. 지질 에멀젼은 총 영양소 혼합물의 일부로서 아미노산 및 덱스트로스와 혼합될 수 있다.
또 다른 특정 구체예에서, 슬러리는 복막 투석 용액으로 구성될 수 있다.
슬러리를 포함하는 용액은 예를 들어, 약 1 mm 미만, 바람직하게는 약 0.1 mm 미만의, 의료용 캐뉼러, 카테터 및 바늘의 내경보다 작은 크기의, 예를 들어 얼음 입자와 같은 냉각 입자를 포함 할 수 있다. 냉각된 입자의 부피 퍼센트, 크기 및/또는 모양(바람직하게는 약 0.5 mm 미만 및 명목상 구형 또는 난형)은 주입 동안 다양한 타깃 조직을 통과하는 바늘 카테터 또는 캐뉼러를 통해 슬러리의 흐름을최적화하도록 조절될 수 있다(참조예: Kauffeld, M et al. Int J Refrig. 2010. 33(8): 1491-1505). 투입된 슬러리 내에서 냉각된 입자(예를 들어, 얼음 입자)의 부피 비율과 투입된 슬러리의 부피가 주입의 냉각 용량을 결정한다. 특정 구체에에서, 투입된 슬러리 내의 얼음의 부피 비율은 용액의 약 0.1 % 내지 약 50 % 범위일 수 있다.
II. 치료 방법
슬러리가 투입되는 타깃 조직의 주어진 부피에서, 3단계의 열교환이 있다. 초기에, 슬러리는 조직 내로 및/또는 조직을 통해 투입될 때 조직보다 훨씬 더 저온이다. 국부적 평형 온도가 달성될 때까지 빠르게 평형을 이루는, 조직과 슬러리 사이에 강한 열적 구배가 있다. 이러한 빠른 평형 단계 동안, 슬러리 얼음이 용융된다. 발생하는 용융 양은 초기 얼음 함량, 조직과 혼합되는 슬러리의 국소 부피 분율, 시작 조직 온도, 조직 지질 함량, 및 슬러리 주입 부피 및 속도를 포함하는 그 밖의 요인에 따른다. 이들 요인은 예를 들어, 유한 요소 모델 (실시예 1 참조)과 함께 전통적이고, 수치적인 유체 및 열 전달 근사치를 사용하여 모델링될 수 있다. 이 초기 평형 기간 이후에 얼음이 남아 있으면, 평형 온도는 슬러리의 얼음 융점에 매우 근접할 것이다. 즉, 약 -20℃ 내지 약 4℃일 수 있다. 슬러리 유체 성분의 조성은 이 평형 온도에 대한 저온 한계를 설정한다. 즉, 평형 온도가 슬러리내 얼음의 강하된 융점보다 더 낮을 수 없다.
국부 평형에 도달한 후, 두번째 단계가 시작되어 열이 주변 조직에서 제거됨에 따라 얼음이 계속해서 용융된다. 이 두 번째 단계는 여러 요인에 따라 몇 초에서 몇 분까지 지속될 수 있다. 이러한 요인에는 초기 평형 후 남은 단위 부피당 얼음의 양, 얼음이 포함된 조직 부피의 크기, 타깃 및 주변 조직의 열 전달 및 조성 및 국소 혈류량이 포함된다. 두 번째 단계는 타깃 조직에 대한 "치료 온도 및 치료 시간"을 제공한다고 볼 수 있는데, 왜냐하면 슬러리 얼음이 모두 녹을 때까지, 온도가 이 시간동안 타깃 조직에서 비교적 안정적으로 유지되기 때문이다. 치료 온도는 주로 슬러리 액체의 조성 및 타깃 조직 내로, 그리고 주변에 투입되는 슬러리의 부피 분율에 의해 설정된다. 치료 시간은 주로 얼음 함량, 및 부피, 속도 및 분포를 포함하는 주입 변수에 의해, 그리고 타깃 조직의 크기 및 모양에 의해, 그리고 타깃 조직의 혈류에 의해 설정된다. 예를 들어, 슬러리 얼음에 대한 더 큰 내용은 두 번째 단계로 확장될 것이고; 보다 큰 투입된 슬러리 부피 분율(타깃 조직 및 투입된 슬러리에 대한 국소 투입 슬러리의 비율)이 두번째 단계를 연장시킬 것이고; 투입된 슬러리 및 타깃 조직의 큰 치수는 치수의 제곱에 대략 비례하여 이 단계를 연장시킬 것이고; 타깃 조직의 혈류가 슬러리 얼음의 빠른 용해를 유발하여 치료 시간을 단축시킬 것이다. 주변(비슬러리가-충전된) 조직으로부터의 열 전달과 혈류에 의해 이 두 번째 단계 동안 슬러리 얼음이 용융된다.
특정 구체예에서, 생체적합성 얼음 슬러리는 약 4℃ 내지 약 -30℃의 제1 평형 온도 및/또는 약 2℃ 내지 약 -30℃의 제2 평형 온도를 갖는다. 이들 평형 온도는 예를 들어, 하기와 같이 달성된다: 락테이트화 전해질 중 헤타스타치 (500 ml), 염수 (500 ml) 및 글리세롤 (100 ml)의 슬러리 조성물을 사용하여, -5℃의 슬러리 온도가 얻어질 수 있다. 시작 온도 29℃로 약 25ml의 슬러리 조성물의 조직으로의 단일 볼루스 주입에 의해 조직 온도를 -3.2℃로 빠르게 낮추고 약 10-15분 동안 0℃ 미만으로 유지할 수 있다. 락테이트화 전해질 중 헤타스타치(500 ml), 염수 (500 ml) 및 글리세롤 (50 ml)의 슬러리 조성물을 사용하면 -2.1℃의 슬러리 온도가 얻어질 수 있다. 15 게이지 바늘을 사용한 조직으로의 약 50 ml의 첫 번째 볼루스 주입에 의해 약 -2 내지 -1.3℃의 조직 온도가 달성된다. 이 온도는 약 15분 동안 조직에서 0℃ 미만으로 유지될 수 있다. 조직의 온도가 약 -0.1℃인 경우, 다른 40-60 ml의 슬러리의 두 번째 볼루스 주입에 의해 약 -1.1℃ 이하의 온도가 되며, 그러한 온도가 약 15분 넘게 유지된다. 세 번째 볼루스 주입시, 조직 온도는 20 분 넘게 0℃ 미만으로 유지될 수 있다. 슬러리 조성물의 약 4-5 회 주입은 60분 동안 0도 미만의 저온을 유지하여 감각저하(hypoesthesia)를 달성할 수 있다. 말초 신경이 약 60분 동안 0도 미만의 온도로 처리되면 몇 주(예를 들어, 6-8 주) 동안 감각저하가 일어날 것이다. 따라서, 슬러리 주입으로 냉각 효과를 연장시키기 위해 다수 사이클의 슬러리 주입이 이루어질 수 있다.
얼음 용융 속도는 주어진 적용 및 해부학적 상황에서 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 얼음은 얼음 함량, 크기 및 모양, 그리고 타깃 조직으로부터 얼음이 녹는 속도를 모니터링하는 데 사용할 수 있는 의료용 초음파 영상에 의해 용이하게 보인다. 일부 적용에서, 치료 조직내 얼음 함량은 슬러리 주입 중 및 주입 후 초음파로 모니터링될 수 있다. 두 번째 단계에서, 슬러리를 반복적으로 또는 지속적으로 투입함으로써 치료를 크게 연장할 수 있다. 초음파 유도는 얼음 함량을 모니터링하고 이에 따라 슬러리의 반복 또는 연속 주입을 조절하는 데 사용될 수 있다.
요망하는 신경을 표적화하기 위해, 초음파를 사용하여 슬러리 배치의 위치가 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 슬러리를 주입하는 동안, 슬러리의 정확한 배치를 보장하기 위해 초음파를 사용하여 타깃 신경이 모니터링될 수 있다. 이는 슬러리를 정확하게 전달하고 원하는 신경을 표적화할 수 있게 한다.
치료 시간 증가가 요망되는 경우, 일시적으로 국소 혈류를 제한하거나 제거하는 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 슬러리를 주입한 후 단순히 압력을 가하는 것과 경우에 따라 슬러리 주입 전 및 후에 지혈대(tourniquet)를 사용하는 것을 포함하여, 혈류를 제한하기 위해 기계적인 힘이 적용될 수 있다. 또한, 슬러리 주입 전에 조직을 사전 냉각하면 혈관 수축을 유발할 수 있다. 또한, 슬러리 주입 후 지속적인 외부 냉각은 슬러리가 조직에서 효과적인 기간을 연장시키는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 말초 신경의 가역적인 억제를 제공한다. 슬러리 투여 후 약 5 개월 이하 동안 억제가 일어날 수 있다; 예를 들어 슬러리를 한번 투여한 후 몇 분, 며칠, 몇 주 또는 몇 달 동안 말초 신경의 억제가 달성될 수 있다. 필요에 따라 치료를 연장하기 위해 다수 사이클의 슬러리 투여가 제공될 수 있다. 또한, 조직의 온도가 오랜 시간 동안 보다 저온으로 유지되도록 하기 위해 슬러리 주입 전에 미리 차갑게 되거나 사전 냉각될 수 있다.
슬러리 주입 후 세 번째 단계는 얼음 함량이 용융된 후 발생한다. 타깃 조직의 온도는 두 번째 단계인 열 전도 및 혈류를 통한 열 대류 동안 얼음을 용융시키는 것과 동일한 과정에 의해 체온으로 점차 회복될 수 있다. 타깃 조직이 정상적인 체온으로 되돌아오는 데는 또한 관련된 크기, 해부학 및 혈류에 따라 몇 분 또는 심지어 몇 시간이 걸릴 수 있다. 슬러리 얼음이 모두 용융되었기 때문에 세 번째 단계에서 타깃 조직내 온도는 증가한다. 이들 단계들이 도 2에 개략적으로 도시된다.
지질-결정화는 신경 냉각 후 신경 전도의 일시적 및 장기간 손실의 원인이 되는 한 메커니즘이다. 신경 축색돌기를 둘러싸고 있는 수초는 높은 농도의 지질을 함유한다. 지질이 풍부한 수초의 주요 기능은 활동 전위(즉, 신경 신호)가 전파될 수 있도록 축색 돌기를 분리하는 것이다. 국소 냉각 후 수초의 파괴 및/또는 손실은 수초 지질의 결정화와 함께 스트레스와 열화로 이어지는 유사한 메커니즘을 따름을 나타낸다. 수초는 슈반(Schwann) 세포의 세포질 확장으로, 이러한 종류의 손상을 회복하는데 시간이 걸린다. 따라서, 장기간 (최대 약 3 개월 또는 그 초과) 마취, 통증 또는 가려움증 감소가 본 발명에 대한 적용예이다; 예를 들어, 슬러리는 마취제 주입을 사용하여 일시적 신경 블록에 전통적으로 사용되는 많은 해부학적 부위에서의 주입/투입 후 장기 신경 차단을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 통증 또는 가려움을 감소시키거나 신경 질환, 예컨대, 신경병성 통증, 당뇨성 신경통, 삼차 신경통, 포진후 신경통, 환상 사지 통증, 암 관련 가려움 또는 통증, 화상 가려움 또는 통증, 경화 태선, 두피 가려움, 향수성 감각이상, 아토피성 피부염, 습진, 건선, 편평 태선, 외음부 가려움증, 외음부 질염, 만성단순태선, 결절가려움발진, 감각 신경에 의한 가려움증, 말초 신경증, 말초 신경 손상, 개흉술 후 통증, 절개 통증, 흉통, 미골통(coccydynia), 하부 요통(신경근증 통증을 동반하거나 동반하지 않은), 표면 흉터, 신경종, 급성 수술후 통증, 요추 후관절 증후군 및 피부 통증 질환과 관련된 증상을 없앨 수 있다.
피부 통증 질환은 반사성교감신경이영양증(RSD), 환상 사지 통증, 신경종, 포진후 신경통, 두통, 후두 신경통, 긴장성 두통 및 외음부통을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 방법은 말초 신경병증, 대사, 감염, 외상, 유전 또는 화학적 과정으로부터의 말초 신경 손상에 의해 유발된 통증 질환과 관련된 증상을 감소 시키거나 없애는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 방법은 피부 통증을 감소시키거나 없애기 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 방법은 피부를 통해 절개하고 통증을 유발하는 수술과 같은, 수술에 의해 유발되는 통증 질환과 관련된 증상을 감소시키거나 없애기 위해 사용될 수 있다. 이는 흉부 수술로 인한 흉부 수술 통증(예를 들어, 절개 수술 통증의 치료)이 포함된다. 슬러리는 절개 전, 절개 중 또는 절개 후 주입될 수 있다.
특정 구체예에서, 슬러리는 약 3 cm3의 슬러리를 늑막하 공간에 주입하여 흉부 수술 후 통증을 억제하는데 사용될 수 있다. 예시적인 늑막하 신경의 지질 함량은 약 20 % (ftlip = 0.2)이다. 주입 전, 국소 조직을 20 ℃로 냉각시키는(Tt = 20) 얼음 팩이 적용된다. 30% 얼음 (I0 = 0.3)을 혈관수축을 위해 첨가되는 0.001% 에피네프린과 함께 함유하는 슬러리가, 슬러리 및 조직의 대략 동일 용적이 생성되도록 (fs = 0.5) 신경 주위에 주입된다. 열용량에 근거한 빠른 교환 후, 슬러리-조직 혼합물의 온도는 Tm = (1-fs) Tt, = 10 ℃이다. Tm = 10℃이기 때문에 10℃에 도달하는데 추가의 얼음이 용융되지 않았다. Q10℃까지 = (Tm-10)ρC = 0. 지질이 타깃 신경의 수초에서 결정화되는 동안, 슬러리-조직 혼합물 중 얼음이 용융됨에 따라 잠열이 교환된다. 슬러리-조직 혼합물의 초기 얼음 함량은 I0 = fsIs이며, 이는 I0 = (0.5)(0.3) = 0.15 또는 15 %이다. 이 얼음 함량으로, Q총얼음의 값= fsIsH얼음이거나, (0.5)(0.3)(74) = 11 cal/cm3이다. 슬러리-조직 혼합물의 지질 함량은 fmlip = (l-fs)ftlip이고, 이는 (0.5)(0.2) = 0.10 또는 10%이다. 슬러리-조직 혼합물에서 모든 지질의 결정화(발열 과정)은 상기 제시된 바와 같이 지질 함량을 지질에 대한 용적 융합열을 곱한 것과 같은 열에너지 Q총지질을 생성한다. 그것의 지질 함량 fmlip = 0.1, 및 H지질 = 34 cal/cm3의 값으로, 타깃 신경에서 지질 결정화와 관련된 에너지는 Q총지질 = fmlip H지질, = (0.1)(34) = 3.4 cal/cm3이다. 신경 내 모든 지질은 Q총얼름 > Q총지질로 인해 잔류 얼음이 남아있기 때문에 결정화될 것이다. 이러한 잔류 얼음이 용융됨에 따라, 온도는 Q잔류얼음 = Q총얼음 - Q총지질의 값에 따라 강하되고, 이는 Q잔류얼음 = 11-3.4 = 7.6 cal/cm3를 제공한다. 최종 온도는 T최종 ~ 10-Q잔류얼음/ρC에 의해 제시된다. 언급된 바와 같이, 대부분의 연조직에 대한 pC의 값은 1 cal/℃-cm3에 가까움으로써, T최종 ~ 10-7.6, 또는 2.4 ℃이다. 이후, 슬러리-조직 혼합물의 ~6 cm3 부피의 점증적 가온이 발생한다. 구체 부피 v의 직경은 d = (6v/-)1/3에 의해 제시된다. 슬러리-조직 혼합물의 6 cm3 구체 부피에 대해, 이에 따라 직경은 약 22 mm이다. 저온 슬러리-조직 혼합물은 약 (22)2 = 480 초, 또는 약 8분의 시간에 걸쳐 점증적으로 가온된다. 슬러리의 제2 또는 추가 주입이 또한 수행 될 수 있으며; 전형적으로 다수회 냉각 사이클의 효율성이 1회 사이클보다 크다.
또한, 본 발명의 방법은 방광 또는 안면 경련과 같은 이상한 신경 발작에 의해 유발된 근육 경련을 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 방법은 운동 신경의 지속적인 마비가 요망되는 경우에 운동 신경을 표적화하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 자율 신경계에 의해 조절되는 기능을 감소, 제거 또는 변경하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 교감 신경계는 겨드랑에 있는 에크린 땀샘(eccrine gland)을 자극하는 교감 신경 섬유를 통해 다한증을 억제한다. 본 발명의 방법은 다한증을 감소시키기 위해 자율 신경 섬유를 표적화하는데 사용될 수 있다.
슬러리를 포함한 용액은 피부 신경, 삼차 신경, 장골서혜 신경, 늑간 신경, 사각근간 신경, 쇄골 신경, 쇄골 하 신경, 액와 신경, 흉추 신경, 척추주위 신경, 복횡근 신경, 요추 신경총 신경, 대퇴 신경 및 좌골 신경으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경 또는 신경들로의 주입에 의한 대상체의 말초, 피하 또는 자율 신경과 같은 신경 또는 신경들로의 슬러리의 주입, 투입 또는 팽창성 펌핑(tumescent pumping)에 의해 대상체의 말초 신경으로 투여될 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 머리, 목 및 어깨를 제공하는 경부 신경총, 가슴 어깨, 팔 및 손을 제공하는 완신경총, 등, 복부, 사타구니, 허벅지, 무릎, 및 종아리를 제공하는 요신경총, 골반, 엉덩이, 생식기, 허벅지, 종아리, 및 발을 제공하는 천골 신경총, 장기를 제공하는 복강 신경총(명치), 미골 상의 작은 영역을 제공하는 미골 신경총, 위장관를 제공하는 어우어바흐 신경총(Auerbach's plexus) 및 위장관을 제공하는 마이스너 신경총(Meissner's plexus)(점막하 신경총)을 포함하지만 이로 제한되지 않는 신경총(즉, 교차 신경의 군)과 관련된 통증을 감소시키거나 없앨 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 중증 및/또는 저항성 고혈압의 치료를 위한 급부상중인 치료법인 신장 교감신경계 탈신경(renal sympathetic denervation)에 사용될 수 있다.
조직을 통해 슬러리를 흐르게 하면 예를 들어 감각 신경이나 운동 신경의 신경초를 따라 흐르는, 특히 유체 흐름에 대한 최소 저항으로 조직 구조를 통해 주입점으로부터 먼 거리를 냉각시킬 수 있다. 또한, 용액은 주사기 바늘에 의해 경피적으로 또는 카테터를 통한 순환계를 통해 접근할 수 있는 어떠한 말초 또는 피부 신경에 투여될 수 있다.
슬러리 주입하기 위한 수단(예를 들어, 바늘)은 추가 특징, 예컨대 예를 들어, 타깃 조직 온도를 모니터링할 수 있도록 온도 판독을 제공하기 위한 센서를 포함할 수 있다. 슬러리를 주입하기 위한 수단은 임의로, 도 17에 도시된 바와 같이 새로운 슬러리를 주입하도록 하면서 슬러리의 용융된 성분들을 검색할 수 있는 능력을 가질 수 있다.
주입의 위치는 예를 들어, 슬러리가 당해 공지되어 있는 조영제를 함유하는 경우, 예를 들어 MRI 또는 X선 촬영을 통해 검증될 수 있다. 또한, 전기 자극 또는 화학적 자극에 의한 신경의 사전 활성화 및/또는 바늘 위치 확인은 본 발명의 방법과 관련하여 수행될 수 있다. 여기서 슬러리의 정확한 배치는 슬러리 주입 전에 표적화된 신경을 따라 감각 또는 마취를 일으키기 위해 마취 또는 전기 자극을 주입함으로써 용이하게 될 수 있다.
슬러리가 투여되는 기간은 투여되는 슬러리의 제형에 의거하여 의사 또는 다른 자격을 갖춘 전문가 또는 기술자가 결정할 수 있으며, 필요에 따라 관찰되는 치료 효과에 맞게, 또는 필요에 따라 조정될 수 있다. 본원에 기재된 방법에 따라 치료 기간을 조정하는 것은 충분히 당해 분야의 기술 범위 내에 있다.
본 발명의 방법은 또한 요실금을 치료하는데 사용될 수 있다. 최근 조사에서, 미국의 25-84세 여성 중에 추정치로 15%가 스트레스성 실금(stress incontinence)을 경험하는 것으로 보고되고 13%가 절박 요실금(urge incontinence)/"과민성 방광(Overactive bladder)"을 경험하는 것으로 보고되었다. 실금에 대한 이러한 두 가지 병인은 개별적인 메카니즘 때문이지만, 이 둘 모두의 메카니즘이 단일 환자에 의해 경험될 수 있다.
스트레스성 실금은 흔히 요도 과운동성(urethral hypermobility)으로부터의 나이가 더 적은 여성에게서 가장 흔한 유형의 실금인데, 이는 골반 저부로부터 방광의 불충분한 지지 때문이다. 이러한 지지 부족은 결합 조직의 손실 때문이다. 이러한 지지 손실은 또한 골반 기관 탈출과 같은 다른 병태 및 배변 문제(변비와 실금 둘 모두)와 관련된다. 현재 주요 치료 전략에는 약물 치료법, 페서리(pessary) 및 외과적 개입이 포함되며, 이에 대한 성공 정도는 다양하다. 부교감 신경, 교감 신경 및 체세포 신경은 하부 요로 기능을 조절하는데 중요한 역할을 한다. 보다 구체적으로, 방광의 평활근-배뇨근-은 주로 부교감 신경에 의해 자극되고; 방광 경부 및 요도- 내부 괄약근-은 교감 신경에 의해 자극된다. 외부 요도 괄약근(external urethral sphincter)(EUS)의 가로무늬근은 체세포 신경으로부터 들의 1차적인 자극을 받는다. 본원에 기술된 슬러리는 이들 신경 중 하나 이상을 표적화함으로써 스트레스성 실금을 치료하기 위한 주입가능한 치료제로서 사용될 수 있다.
절박성 요실금은 배뇨근 근육의 과활동성에 기인한다. 절박성 요실금을 치료하는 치료법은 주로 약리학적이며(예를 들어, 보툴리눔 독소(Botulinum toxin)), 방광 근으로의 신경 입력을 줄여서 빈번한 방광 경련을 예방하는 것을 목표로 한다. 신경 기능을 감소시키는 본원에서 기술되는 얼음 슬러리의 능력을 고려하면, 본 발명의 또 다른 실시예는 방광에 대한 신경 입력을 억제함으로써 절박성 요실금 치료를 제공한다. 일 구체예에서, 치료는 얼음 슬러리가 예를 들어 신경근 접합부(neuromuscular junction)에 투여되어 방광에 대한 신경 입력을 억제하는, 주사가능 치료법을 포함한다.
본 발명은 본 발명 및 이의 다수의 이점에 대한 더 나은 이해를 제공하는 하기의 예시적이고 비제한적인 실시예에 의해 추가로 기술된다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 일부 구체예 및 양태를 설명한다. 관련 기술 분야의 당업자에게는 본 발명의 사상 및 범위를 변경하지 않고 다양한 변형, 추가, 대체 등을 수행할 수 있으며, 그러한 변형 및 변경은 하기 청구범위에서 정의되는 바와 같은 본 발명의 범위 내에 포함됨이 명백할 것이다. 하기 실시예는 본 발명을 어떤식으로든 제한하지 않는다.
실시예 1: 주입된 슬러리의 거동을 설명하기 위한 정량적 모델
간단하고 타당한 추정이 도 1에 도시된 바와 같이 주입된 슬러리의 거동을 예시하기 위한 정량적 모델에서 이루어졌다.
열용량은 슬러리와 조직 사이의 열 교환의 중요한 요소이다. 고려되는 첫 번째 열 교환은 슬러리 및 조직의 열용량에 의해 저장되는 에너지의 열용량이다. 열용량에 의해 저장되는 매질 중의 단위 부피 당 에너지는
Figure pct00003
에 의해 주어지고, 여기서 H는 에너지 밀도(cal/cm3)이고, T는 온도(℃)이고, ρ는 밀도(gm/cm3)이고, C는 비열용량(cal/℃ gm)이다. ρC는 슬러리 및 조직에 대하여 동일하고, 물은, 즉, ρC = 1 cal/gm-℃로 가정된다. 이러한 가정은 지방을 제외한 모든 연조직의 경우에 대체적으로 사실이며, 이러한 ρC는 약 2배까지 더 낮다.
슬러리가 도입되는 국소 부피의 조직이 고려된다. 슬러리가 국소 조직으로
Figure pct00004
의 부피 분율로 도입되는 경우, 국소 조직은
Figure pct00005
의 부피 분율을 차지한다. 슬러리의 열 용량으로 인해 생성된 슬러리-조직 혼합물의 단위 부피 당 저장된 열은
Figure pct00006
이고, 조직의 열용량으로 인한 단위 부피당 저장된 열은
Figure pct00007
이다. 열용량으로 인한 열 에너지의 신속한 교환 후에, 새로운 온도 Tm에 이르게 된다. 혼합물의 열용량으로 인한 열 에너지는
Figure pct00008
로 주어진다. 국소적 열 교환에 필요한 에너지의 보존에는
Figure pct00009
이 필요하다. 식을 하기와 같이 더해진다:
Figure pct00010
이러한 초기 열 용량 부분 후의 슬러리-조직 혼합물 온도 Tm은 하기와 같이 해결된다:
Figure pct00011
생리학적 얼음 슬러리의 온도는 일반적으로 0에 가깝기 때문에, 이는 하기와 같이 간소화된다:
Figure pct00012
오로지 열용량으로 인한 혼합 시의 신속한 열 교환은 두 개의 출발 온도의 부피-칭량 평균이다. 예를 들어,
Figure pct00013
= 0인 경우, 슬러리는 첨가되지 않고, Tm = Tt, 즉, 출발 조직 온도이다.
Figure pct00014
= 1인 경우, 혼합물은 모든 슬러리이고, Tm = 0이다.
Figure pct00015
= 0.5인 경우, 슬러리와 조직의 50-50 혼합물이 존재하고, 혼합 후 생성된 온도는 슬러리와 조직 출발 온도의 평균이다. 약 0.2 내지 약 0.8의 슬러리 범위의 주입 간 전형적인
Figure pct00016
값, 즉, 혼합된 슬러리-조직 부피는 약 20% 내지 80%의 슬러리 함량을 지닐 수 있다. 또한,
Figure pct00017
= 0.5의 경우가 고려된다. 출발 조직 온도 Tt가 37℃인 경우, 열용량으로부터의 열 교환 후 Tm = 18.5℃이다.
이러한 모델에서 생리학적 슬러리 중의 얼음의 부피 분율은 슬러리의 단위 부피 당 얼음의 부피인 Is로서 정의된다. 조직으로의 주입 직후, 국소적 슬러리-조직 혼합물 중의 얼음의 초기 부피 분율은 따라서 하기와 같다:
Figure pct00018
여기서, IO는 슬러리-조직 혼합물의 단위 부피 당 용융에 이용가능한 얼음의 총량이다.
열용량으로부터의 신속한 열 교환 후, 슬러리-조직 혼합물의 슬러리 성분 중의 얼음은 용융되기 시작하여 열을 흡수하고 슬러리-조직 혼합물을 냉각시킨다. 슬러리-조직 혼합물 중의 얼음은 상기 간략하게 논의된 신체 열 교환에 의한 점진적 가온 기간 전에 없어질 때까지 또는 평형 온도에 이를 때까지 용융된다. 순수한 물에서, 얼음 및 액체 물은 0℃ 내지 4℃의 평형 온도에서 함께 존재할 수 있다. 조직에서, 어는점 강하를 초래하는 다수 용질이 존재하여 얼음과 물은 피부에서 다소 더 낮은 온도 범위, 예를 들어, 약 -8℃ 내지 0℃에 걸쳐 함께 존재한다. 조직 중의 지질은 정상 체온에서 액체 상태이다. 얼음 용융으로 인해 슬러리-조직 혼합물의 냉각이 발생함에 따라서, 특정 온도 아래에서 지질은 결정화될 수 있다. 본질적으로, 용융된 얼음으로부터의 융합의 잠열과 지질 결정화로부터의 융합의 잠열 사이에는 열 교환이 존재한다. 이러한 두 과정은 반대 방향으로 진행되는데(예를 들어, 물은 용융되고, 지질은 결정화됨), 그 이유는 결정화가 물의 어는점보다 상당히 높은 온도에서 발생하기 때문이다. 대부분의 동물 지방은 트리글리세라이드 분자에서 지질 사슬의 길이 및 포화에 좌우하여 10℃ 내지 15℃에서 결정화된다. 왁스 에스테르 및 유리 지방산은 유사한 온도에서 결정화된다. 극성 지질은 더 낮은 온도에서 결정화되는데, 예를 들어, 세포막의 인지질은 0℃ 훨씬 아래에서 어느정도 유체인 채로 유지될 수 있다.
주입된 생리학적 슬러리는 신경 수초 지질에 영향을 미침으로써 통증 또는 가려움을 억제하는데 효과적이다. 수초의 지질은 0℃ 훨씬 위에서 결정화된다. 효과적인 치료는 출발 조직 온도(Tt), 슬러리의 얼음 함량(Is), 슬러리 조직 혼합물 중에 충분한 슬러리 분율(
Figure pct00019
)을 달성하기 위해 주입되는 슬러리의 양 및 속도, 조직의 타깃 지질 함량(Lt), 이의 결정화 온도(Tc), 일부 얼음이 슬러리-조직 혼합물에서 유지되는 시간을 포함하는 변수에 좌우된다.
융합 엔탈피(융합열로도 불림)는 열 에너지가 고체에서 액체로의 상태 변화로 인해 얼마나 많이 흡수되는지(흡열) 또는 방출되는지(발열)를 나타낸다. 얼음의 용융은 다량의 열 에너지를 필요로 하는 흡열 전이이다. 물의 경우, 융합열은 80 cal/gm이다. 0℃에서 얼음의 밀도는 0.92라서 부피측정의 융합열(H얼음)(소정 부피의 얼음을 용융시키는데 필요한 열 에너지)는 하기와 같다:
Figure pct00020
슬러리-조직 혼합물 중의 모든 얼음을 용융시킴으로써 흡수될 수 있는 단위 부피당 총 열, 즉, Q총얼음은 간단히 H얼음이 곱해지는 이의 총 얼음 함량이다:
Figure pct00021
Figure pct00022
에 대하여 상기 언급된 바와 같은 전형적인 값은 약 0.2 내지 0.8의 범위이고, 생리학적 슬러리의 얼음 함량은 약 50% 이하일 수 있다(Is ~ 0.5). Is의 근사 최대치 = 0.5인 경우, 슬러리-조직 혼합물 중의 Q총얼음에 대한 범위(제한 없음)는 이에 따라서 약 7 내지 30 cal/cm3이다.
동물 지방 지질에 대한 융합열은 약 30 내지 50 cal/gm 범위이다(Cooling Technology in the Food Industry; Taylor and Francis, 1976). 지질의 밀도는 약 0.8-0.9 gm/cm3의 범위이다(예를 들어, 고체 상 중의 팔미트 트리글리세라이드는 0.85 gm/cm3이다). 융합열로서 40 cal/gm의 평균 값을 취하면, 지질의 결정화에 대한 단위 부피당 잠열은 대략적으로 하기와 같다:
Figure pct00023
따라서, 지질의 결정화에 대한 잠열은 얼음의 용융에 대한 잠열의 절반보다 적다. 슬러리-조직 혼합물의 냉각은, 온도가 지질 결정화가 시작되는데 필요한 온도인 약 10℃에 이를 때까지 일부 얼음 용융에 의해 진행된다. 슬러리-조직 혼합물의 온도를 약 10℃까지 떨어뜨림으로써 소비된 열 에너지는 하기로 주어진다:
Figure pct00024
대략적으로 그러한 온도에서, 얼음이 슬러리로부터 유지되는 한 용융되어 지질 자체의 부피의 약 2배를 결정화시키는데 필요한 에너지를 흡수할 것이다. 조직의 지질 모두가 결정화되는 경우, 더 많은 얼음이 용융될 것이고 온도는 약 10℃ 미만으로, 가능하게는, 얼음과 액체 물이 조직에서 함께 존재할 수 있는 대략 -8℃ 내지 0℃ 범위로 떨어질 것이다. 따라서, 슬러리-조직 혼합물의 지질 함량은 또 다른 중요한 요인이다. 조직의 지질 함량을
Figure pct00025
로 정의하면, 슬러리-조직 혼합물의 지질 함량은 하기와 같다:
Figure pct00026
Figure pct00027
의 값은 조직 유형에 좌우된다. 대부분의 연조직의 지질 함량은 약 5%(대부분의 결합 조직) 내지 약 80%(지방)의 범위이다. 즉,
Figure pct00028
= 0.05 내지 0.8이다. 존재하는 모든 지질을 결정화시킴으로써 생성되는 슬러리-조직 혼합물의 단위 부피 당 에너지는 하기와 같다:
Figure pct00029
슬러리-조직 혼합물에서 얼음 용융과 지질 결정화 사이의 잠열 교환 기간 동안, 슬러리 중의 얼음은 모든 지질이 결정화되거나 얼음이 없어질 때까지 용융된다.
결정화되는 슬러리-조직 혼합물 중의 지질의 분율은 간단히 에너지 수지(energy balance)에 의해 주어진다:
Figure pct00030
(Q총얼음 - Q10℃까지) < Q총지질인 경우, flipxtal로 상기에 주어진 지질의 분율은 결정화될 것이다. (Q총얼음 - Q10℃까지) = Q총지질인 경우, 모든 지질은 결정화될 것이고, 얼음은 용융될 것이고; 온도는 대부분의 동물 지질에 대한 상 전이 온도인 약 10℃ 부근에서 유지될 것이다. (Q총얼음 - Q10℃까지) > Q총지질인 경우, 모든 지질이 결정화되고, 그 후에 온도는, 모든 얼음이 용융될 때까지 또는 조직에서 얼음과 액체 사이에 평형이 존재할 때까지, 즉, 약 -8℃ 내지 0℃의 온도 범위가 될 때까지, 약 10℃ 미만으로 감소될 것이다. 도달되는 최저 온도는 슬러리-조직 혼합물의 잔여 얼음 용융과 열용량 사이의 열 교환에 의해 결정된다. 따라서, 최저 온도(T최종)는, 약 10℃ 미만으로의 온도 하강의 열용량과 관련된 열과, 잔여 얼음의 용융에 의해 흡수되는 단위 부피당 잠열을 동등화시킴으로써 추정될 수 있다.
지질이 결정화된 후 잔여 얼음 용융과 관련된 잠열은 Q잔여얼음 = Q총얼음 - Q10℃까지 - Q총지질이고, 단위 부피당 잔여 얼음의 양은 I잔여 = Q잔여얼음/H얼음이다. 잔여 얼음 용융으로 인한 T최종으로의 온도 하강은 Q잔여얼음 ~ (10-T최종)ρC로 추정될 수 있으며, 이는 T최종~10-Q잔여얼음/ρC로 재배열된다.
상기 모델링된 국소적 열 교환은 초시간 단위에 걸쳐 발생하는데, 그 이유는 조직과 주입 중 연조직을 통한 절개 및/또는 혼합 유동에 의해 슬러리가 조직과 밀접하게 접촉되기 때문이다. 용융되는 얼음과 결정화되는 지질로부터의 잠열의 교환 후, 슬러리-조직 혼합물의 온도는 약 T최종에서 정체된 후, 전도 및 대류로 인해 점진적으로 가온된다. 따라서, 점진적 가온의 속도는 전도 및 대류의 속도에 좌우된다. 혈류(대류)의 부재하에, 대류에 의한 가온은 국소적 슬러리-조직 혼합물의 직경의 제곱에 비례하는 최소 특정 시간을 포함한다. 전형적으로 연조직에서, 전도에 의한 영역의 실질적 가온에 대한 시간(초)(최종 평형값의 1/e로)은 직경(밀리미터)의 제곱과 거의 같다. 예를 들어, 10 mm 직경의 슬러리-조직 혼합물은 전형적으로 실질적인 가온을 위하여 약 100초가 소요되고, 30 mm 직경의 슬러리-조직 혼합물은 전형적으로 전도에 의한 실질적인 가온을 위하여 약 900초(즉, 15분)가 소요된다. 얼음 함량에 좌우하여, 일부 얼음은 이러한 추정되는 실질적인 가온 기간 후에도 유지될 수 있다. 본원에 제시된 모델은 예시적인 것이고 정확한 것은 아니다. 슬러리 및 조직 온도의 직접적인 측정이 수행될 수 있다. 하기 나타나 있는 바와 같이, 그러한 측정은 일반적으로 이러한 유사 모델과 일치한다.
실시예 2: 래트의 좌골 신경 기능의 억제
6% 헤타스타치 락테이트화 링거 슬러리(즉, 헤타스타치 (500 ml), 염수 (500 ml) 및 글리세롤 (50 ml), 함께 블렌딩됨)를 체중이 약 250-271 g인 수컷 래트의 좌골 신경 상부에 주입하였다. 절차는 다음과 같이 수행되었다: 래트를 이소플루란 및 산소 흡입을 사용하는 전신 마취하에 두었다. 좌골 신경을 수술 절개를 통해 노출시켰다(도 3). -3.2℃ 내지 -2.7℃의 출발 슬러리 온도를 얻고, 실험 전반에 걸쳐 유지시켰다. 5회 주사 각각에 대해 5 ml의 슬러리를 좌골 신경 상부에 주입하였다. 좌골 신경 아래에 놓인 열전쌍을 사용하여 조직 온도를 기록하였다(도 4).
6% 헤타스타치 락테이트화 링거 슬러리는 평균 5분 동안 신경 조직 온도를 0 ℃ 미만으로 유지할 수 있으며, 슬러리에 얼음이 존재하는 한 조직 온도가 유지되었다(도 5, 도 6, 및 도 7). 신경 블록은 수일, 수주 또는 수개월 지속될 것으로 예상된다. 얼음이 액체로 바뀔 때, 조직 온도가 제로보다 높게 급상승하였다. 신경 주위 조직의 사전 냉각은 얼음의 용융이 보다 느린 속도로 일어남에 따라 슬러리를 더 오래 지속되게 하였다(도 6).
실시예 3: 래트 감각 테스트(sensory testing)
좌골 신경과 같은 큰 운동 및 감각 신경에서의 저온 치료의 효능은 설치류 모델에서 저온 슬러리 주입 후 신경 조직 염색 및 운동 및 감각 기능을 측정하기 위한 검정을 수행함으로써 입증될 수 있다. 감각 실험을 250g 내지 350g 사이의 질량을 가진 12 마리의 성체 수컷 래트에 대해 수행하였다. 래트를 1-12로 라벨링 된 시험 환경에 익숙하게 하고 각각 6 마리 래트의 2 그룹으로 무작위 추출하였다. 기준 감각 테스트는 수술 1일 전에 시행되었다.
모든 래트는 만성 신경통을 모델로 하는 만성 수축 손상(CCI)을 입었다. 일반적인 좌골 신경을 대퇴 이두근을 통해 무딘 절개를 사용하여 노출시키고, 도 8에 도시된 바와 같이 인접 조직으로부터 분리시켰다. 4-0 크로믹 거트(chromic gut) 봉합사를 2 지점에서 서로 약 1 mm 간격으로 신경 주위에 느슨하게 묶었다. 요망하는 수축 정도는 표면 상피 혈관계를 통한 혈액 순환을 지연시키는 것이지 저지시키는 것은 아니다.
감각 테스트를 수술의 효능을 입증하기 위해 CCI 후 6일에 래트에 대해 반복하였다. 즉, 래트는 손상되지 않은 발보다 부상당한 발에 대한 열 손상에 더 민감했으며 열 통증에 노출되었을 때 부상당한 발을 훨씬 더 빨리 회피하였다. 모든 래트는 CCI후 1주 후에 무딘 절재를 사용하여 좌골 신경을 노출시켰다. 6 마리의 래트에 도 9에 나타낸 바와 같이 얼음 슬러리를 주사하였다. 6 마리의 래트를 슬러리 주입없이(비슬러리) 개방하고, 닫았다.
실험군에서 여섯 마리의 래트에게 주입된 슬러리는 주입 전에 생리식염수 중 5 중량%의 글리세롤과 5중량%의 글리세롤 스파이크(glycerol spike)로 구성되었다. 10cc의 슬러리를 각 래트의 좌골 신경 주위에 주입하였다. 온도를 기록하기 위해 열전쌍을 신경 옆에 배치하였다. 주사시 좌골 신경을 덮고 있는 슬러리의 평균 온도는 약 -1.1 ℃였다. 온도가 + 5 ℃에 도달하면, 그 부위를 멸균 거즈로 닦아내고, 추가의 10cc의 슬러리를 좌골 신경 주변에 다시 주입하였다. 주입 부위의 조직 온도는 평균 약 5분 동안 + 5℃에 도달하였다.
모든 래트는 슬러리 주입을 잘 견뎌냈다. 괴사, 감염, 궤양 또는 자해 행위에 대한 증거는 없었다.
슬러리 주입 후 14 일, 20 일, 25 일, 32 일, 36 일 및 42일에 얼음 슬러리의 잠재적 진통 효과를 시험하기 위해 감각 테스트를 수행하였다. 모든 래트가 무작위로 분류되었지만 일부 래트는 예상한 바대로 열 통증에 보다 과민하게 됨으로써 만성 수축 손상에 더 잘 반응했다. 이들 래트를 사용하여 얼음 슬러리 주입에 의한 열 통증 감소를 평가하였다. 결과가 하기 기술되는 도에 나타난다.
도 10은 슬러리 주입 후 20 일, 25 일 및 42 일에서 래트의 열 노출에 대해 보다 긴 반응 시간을 나타내는 반응자 래트의 뒷발 열 회피 반응 시간을 나타낸다. 반응 시간이 길수록 열 자극으로 인한 통증이 적음을 나타내며, 이는 슬러리가 열 통증을 감소시킴을 나타낸다.
래트의 감각 테스트가 가변적이기 때문에, 가변성을 줄이는 한 가지 방법은 시험 부위 (왼쪽 뒷발)와 내부 대조군 (오른쪽 뒷발) 간의 차이, 즉, 오른쪽 뒷발 반응시간에서 왼쪽 뒷발 반응 시간을 뺀 시간을 보고하는 것이다. 도 11은 테스트 결과를, 반응자 래트의 열 회피 반응시간의 차이를 내부 대조군에 대한 표준화와 비교함으로써 나타낸 것이다. 양의 값은 왼쪽 발이 오른쪽보다 열 통증에 대해 더 빨리 회피함을 나타낸다. 슬러리 주입 후 왼쪽 발과 오른쪽 발 간의 반응 시간의 차이의 감소를 알 수 있으며, 이는 슬러리가 열 통증을 감소시킴을 나타낸다.
실시예 4: 여러 슬러리 조성물에 대한 내성
표 3에 열거된 슬러리를 생성시키고, 래트 좌골 신경 주위에 성공적으로 주입시켰다. "NS"는 "생리식염수" (1 ml H20 당 0.90% 그램 NaCl)의 약어이다. "헤타스타치"는 비이온성 전분 유도체인 "하이드록시에틸 스타치"에 대한 또 다른 용어이다. HEXTEND? (670,000 달톤의 평균 분자량을 갖고, Hospira, Inc.(Lake Forest, Illinois)로부터 입수가능한 6% 헤타스타치 락테이트화 전해질 주입물)을 여기서 수행되는 실험에 사용하였다. "LR"은 락테이트화 링거액에 대한 약어이다. 글리세롤의 백분율은 g/ml로 표현된다.
표 3: 예시적 슬러리
Figure pct00031
1주 주입 후, 모든 래트를 관찰 및 주입 영역의 해부 및 실제 조사를 통한 내약성 부작용(tolerability side effect)을 검사하였다. 모든 동물은 감염 후 1 주일까지 감염, 궤양, 괴사 또는 부작용의 징후없이 주입을 견뎌냈다.
하기 표 4는 래트에 대한 추가적인 안전성 및 내약성 테스트를 상세히 나타낸다. 좌골 신경 주위에 주입된 슬러리의 국소화를 보여주기 위해 타투 잉크를 추가하였다.
표 4: 추가의 안정성 및 내약성 시험
Figure pct00032
어느 한 래트에서 주입 후 24, 48 및 72 시간에 어느 래트에서도 감염, 조직 괴사 또는 궤양의 증거는 보이지 않았다. 근육은 심하게 손상되지 않았다. 슬러리를 주입한 쪽과 주입 후 1 주일을 주입하지 않은 쪽의 부검 관찰에서는 차이가 없었다. 타투 잉크가 신경 주변에 국한되어 있음을 확인하였으며, 이는 슬러리가 타깃 조직 주위로 정확히 주입되었음을 나타낸다(도 13).
래트의 좌골 신경 주변에 주입된 글리세롤의 양이 증가함에 따라 동결슬러리의 안정성과 내약성 한계를 조사하기 위한 추가적인 연구를 수행하였다. 래트를 주입 후 1주일 동안 매일 관찰하고, 관찰, 사진 및 조직학을 통한 부작용의 내약성을 검사하였다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.
표 5: 추가의 안정성 및 내약성 시험
Figure pct00033
모든 동물은 주입 후 1주일까지 감염, 궤양, 괴사 또는 부작용의 징후없이 주입을 견뎌냈고, 이때 동물을 희생시켜다. 부검시 이상은 발견되지 않았다
실시예 5: 슬러리 온도에 대한 용질 농도의 관계
도 12에서, 슬러리 온도에 대한 글리세롤 농도(생리식염수중)의 증가 효과가 도시된다. 슬러리 중 글리세롤의 양의 증가는 슬러리 온도를 급격히 떨어뜨렸다. 최저 허용가능 슬러리 온도의 안전성 및 내약성 한계를 표 5에 나타낸 슬러리 주입으로 시험하였다. 모든 동물은 주입 후 1 주일까지 감염, 궤양 화, 괴사 또는 부작용의 징후없이 주입을 견뎌냈으나, 이때 동물들을 희생하였다. 부검시 이상은 발견되지 않았다.
실시예 6: 블라인드 냉동신경파괴술 주입의 가능성
이제 도 13과 관련하면, 생리식염수 및 20 % 글리세롤로 구성된 슬러리에 타크 잉크(검은 색 안료)를 첨가하였다. 이 슬러리를 스프라그-도울리(Sprague-Dawley) 래트에서 좌골 신경이 들어있는 해부학적 포켓(anatomic pocket)에 주입하였다. 주입 후 1 주일 후, 래트를 희생시키고, 좌골 신경을 포함하는 해부학적 포켓을 감싸는 피부를 절개하여 좌골 신경에 인접한 슬러리(타투 잉크로 인해 보임)의 위치를 확인하였다. 이 이미지는 피부를 통한 블라인드 주사에 의해 좌골 신경 주위에 슬러리를 전달할 가능성을 보여준다.
실시예 7: 래트 감각 시험
추가의 감각 시험을 기준치를 얻기 전 3일 연속 감각 테스트 환경에 적응시킨 스프라그-도울리 래트로 수행하였다. 열 회피 반응 시간의 기준 감각 테스트를 수행하였다. 열 회피 반응 시간은 래트가 적외선 열원에서 뒷다리를 회피하는데 걸리는 시간을 나타내므로 보다 높은 값은 통증의 더 높은 역치를 의미하고 보다 낮은 값은 래트가 통증에 대한 증가된 민감도를 의미한다. 모든 래트는 만성 신경통을 모델로 하는 만성 수축 손상(CCI)을 입었다. 일반적인 좌골 신경을 대퇴 이두근을 통해 무딘 절개를 사용하여 노출시키고, 인접 조직으로부터 분리시켰다. 4-0 크로믹 거트 봉합사를 2 지점에서 서로 약 1 mm 간격으로 신경 주위에 느슨하게 묶었다. 요망하는 수축 정도는 표면 상피 혈관계를 통한 혈액 순환을 지연시키는 것이지 저지시키는 것은 아니다. 감각 테스트를 수술의 효능을 입증하기 위해 CCI 후 6일에 래트에 대해 반복하였다. 모든 래트는 CCI후 1주 후에 무딘 절재를 사용하여 좌골 신경을 노출시켰다.
실험군의 래트에게 주입된 슬러리는 생리식염수 중 10 중량%의 글리세롤로 구성되었으며, 평균 온도가 -3.9℃였다. 온도를 기록하기 위해 열전쌍을 신경 옆에 배치하였다. 초기에, 5 cc의 슬러리를 각각의 래트의 신경에 주입시켰다. 이후, 투여 주사기보다 작은 주사기를 사용하여 슬러리가 용융됨에 따라 그 부위에서 지속적으로 제거하고 새로운 얼음 슬러리로 교체하였다. 신경 부위에서 + 5 ℃ 미만의 온도로 규정되는, 신경의 15 분간 냉각 지속 시간을 보장하였다. 슬러리 샘플을 용기에서 꺼내 실온으로 가온시켰다. 슬러리와 동일한 조성의 이 실온 용액을 대조군(실온 슬러리) 래트에 주입하였다.
모든 래트는 슬러리 주입을 잘 견뎌 냈다. 괴사, 감염, 궤양 또는 자해 행위에 대한 증거는 없었다. 중간 시점 (슬러리 주입 후 5일 및 6일) 및 장기간 시점(주입 후 28일)에 얼음 슬러리의 잠재적 진통 효과를 시험하기 위해 감각 테스트를 수행하였다. 선택된 래트는 CCI후의 평균 상해 중증도에 기초하여 매칭되게 할 수 있었다. 손상 중증도를 평균 기준 측정치와 비교하여 열 회피 반응시간의 감소로 결정하였다. 손상 중증도 = (기준선 열 회피 시간) - (시간 X에서의 열 회피 시간). 따라서 판독치 0은 래트가 기준(통증 전) 통증 역치로 되돌아갔음을 나타낼 것이다. 완전 일치 (≤0.2s 차이)를 보인 4 마리의 래트가 있었고, 추가로 2 마리의 래트는 그룹에서 가장 높은 수준의 중증도(≤0.5s 차이)와 매칭되었다.
심각한 좌골 수축 손상을 가진 래트에서, 얼음 슬러리의 첨가는 주입 후 6 일 및 28 일에 열 자극에 대한 통증 수준을 감소시켰다(도 14). 실온 슬러리(적색으로 표시)를 주입한 래트와 비교하여, 얼음 슬러리 (청색으로 표시)를 주입한 래트는 얼음 슬러리 주입 후 28일 열 회피 반응 시간이 4.4 배 감소하였으며(1.4초 대 6.2초), 이는 열 통증 민감도가 상당히 감소되었음을 나타낸다.
중간 정도의 좌골 수축 손상을 가진 래트에서, 얼음 슬러리의 첨가는 주입 후 6일 및 28일에 열 자극에 대한 통증 수준을 감소시켰다(도 15). 실온 슬러리(적색으로 표시)를 주입한 래트와 비교하여, 얼음 슬러리 (청색으로 표시)를 주입한 래트는 얼음 슬러리 주입 후 28일 열 회피 반응 시간이 2배 감소하였으며(2.1초 대 4.1초), 이는 열 통증 민감도가 상당히 감소되었음을 나타낸다.
약한 좌골 수축 손상을 가진 래트에서, 얼음 슬러리의 첨가는 주입 후 6일 및 28일에 열 자극에 대한 통증 수준을 감소시켰다(도 16). 실온 슬러리(적색으로 표시)를 주입한 래트와 비교하여, 얼음 슬러리 (청색으로 표시)를 주입한 래트는 얼음 슬러리 주입 후 28일 열 회피 반응 시간이 11배 감소하였으며(0.2초 대 2.2초), 이는 열 통증 민감도가 상당히 감소되었음을 나타낸다. 실제로, 28일째에 얼음 슬러리 주입 래트는 열 민감도가 기준 수준과 동일하였으며, 이는 얼음 슬러리의 첨가가 통증 수준을 다시 기준 상태로 감소시켰음을 의미한다.
실시예 8: 순수(손상되지 않은) 래트의 좌골 신경 주위로의 슬러리 주입
체중이 250-271g인 수컷 스프라그-도울리 래트를 얻고, 기준 감각 테스트를 받았다. 뒷발의 열 회피 반응시간을 얻었다. 이어서, 이소플루란 및 산소 흡입으로 래트를 마취시키고, 좌측 대퇴부 부위를 면도 및 세척하였다. 하기 표 6에 나타낸 조성의 슬러리를 좌측 좌골 신경을 함유하는 해부학적 포켓에 주입하였다:
표 6: 주입된 슬러리 조성
Figure pct00034
*인트라리피드: 20% 정맥내 지방 에멀젼: 20% 대두유, 1.2 % 난황 인지질(레시틴), 2.25 % 글리세린, pH 조절을 위한 물 및 수산화나트륨
** 화학 제제의 투여: 에피네프린: 1:1,000 희석됨, lOcc의 슬러리 중 0.05cc, 이소레시틴: lOmg/ml lOcc의 슬러리 중 1 ml
모든 래트는 절차를 잘 견뎌 냈고, 후속일 동안 주입 부위에 부작용이 관찰되지 않았다. 래트는 슬러리 주입 후 7, 14, 25일에 후속 감각 테스트를 받았다 (도 18). 기준선과 비교했을 때, 슬러리 주입 후 후속일 7, 14, 25 일째 슬러리 주입된 뒷발의 열 회피 반응 시간의 증가가 있었다. 이러한 열 회피 반응 시간의 증가는 열 통증에 대한 내약성 증가를 반영하는 것이며, 이는 왼쪽 뒷발에의 마취의 징표이다. 왼쪽(슬러리 주입)과 오른쪽 (주입 없음) 열 방출 대기 시간의 차이는도 1에 나와 있다. 왼쪽 뒷다리 (슬러리 주입을받은)의 열 회피 반응시간은 증증가하지만, 오른쪽은 상대적으로 정체 상태로 있었다(변화 없음).
전술한 설명으로부터, 다양한 용도 및 조건에 적용하기 위해 본원에서 기술된 본 발명에 변형 및 수정이 이루어질 수 있음이 명백할 것이다. 또한, 이러한 구체예는 하기 청구범위의 범위 내에 있다. 본원에서 변수의 어떠한 정의에서 열거되는 요소의 언급은 열거되는 요소의 단일 요소 또는 조합(또는 하위 조합)으로서 그러한 변수의 정의를 포함한다. 본원에서 구체예의 언급은 어떠한 단일 구체예 또는 어떠한 다른 구체예 또는 그 일부와 결합된 것으로서 그러한 구체예를 포함한다.
참고문헌
본 명세서에서 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보는 각각의 독립된 특허 및 공보가 구체적으로, 그리고 개별적으로 참조로 본원에서 포함되는 것으로 표시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다. 본원에 참조로 포함되는 것은 하기를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다:
Figure pct00035

Claims (42)

  1. 말초 신경의 가역적 억제(reversible inhibition)를 필요로 하는 피검체에 말초 신경의 가역적 억제를 제공하는 방법으로서, 피검체의 말초 신경을 억제하기에 충분한 기간 동안 생체적합성 얼음 슬러리를 말초 신경에 제공하는 것을 포함하며, 상기 억제는 가역적인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 생체적합성 얼음 슬러리가 얼음 입자 및 락테이트화 링거액(lactated Linger's solution), 전해질 용액 또는 락테이트화 전해질 용액을 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 생체적합성 얼음 슬러리가 헤타스타치(hetastarch) 또는 덱스트로스를 추가로 포함하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 생체적합성 얼음 슬러리가 약 0.1% 내지 약 20% 글루코스를 추가로 포함하는 방법.
  5. 제2항에 있어서, 생체적합성 얼음 슬러리가 약 0.1% 내지 약 20% 글리세롤을 추가로 포함하는 방법.
  6. 제2항에 있어서, 생체적합성 얼음 슬러리가 약 0.1% 내지 약 6% 헤타스타치를 추가로 포함하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 생체적합성 얼음 슬러리가 얼음 입자 및 염수(saline)를 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 생체적합성 얼음 슬러리가 약 0.1% 내지 약 20% 글리세롤을 추가로 포함하는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 생체적합성 얼음 슬러리가 약 0.1 % 내지 약 20% 덱스트로스를 추가로 포함하는 방법.
  10. 제7항에 있어서, 생체적합성 얼음 슬러리가 약 0.1% 내지 약 5% 에탄올을 추가로 포함하는 방법.
  11. 제7항에 있어서, 생체적합성 얼음 슬러리가 약 0.1% 내지 약 10% 폴리 비닐 알코올을 추가로 포함하는 방법.
  12. 제7항에 있어서, 생체적합성 얼음 슬러리가 적어도 하나의, 당, 이온, 폴리사카라이드, 지질, 오일, 리소레시틴(lysolecithin), 아미노산, 카페인, 계면활성제, 항대사물질, 세제 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 적어도 하나의 당이 글루코스, 만니톨, 헤타스타치, 수크로스, 소르비톨 또는 이들의 조합인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 적어도 하나의 이온이 칼슘, 칼륨, 수소, 클로라이드, 마그네슘, 소듐, 락테이트, 포스페이트, 아연, 황, 니트레이트, 암모늄, 카보네이트, 하이드록사이드, 철, 바륨, 이들의 염 또는 이들의 조합인 방법.
  15. 제12항에 있어서, 적어도 하나의 오일이 카놀라유, 코코넛유, 옥수수유, 면실유, 아마인유, 올리브유, 팜유, 땅콩유, 잇꽃유, 대두유, 해바라기유 또는 이들의 조합인 방법.
  16. 제12항에 있어서, 계면활성제가 세제인 방법.
  17. 제12항에 있어서, 세제가 데옥시콜레이트, 소듐 테트라데실 설페이트, 폴리도카놀, 데옥시콜레이트, 소듐 테트라데실 설페이트, 폴리도카놀, 폴리소르베이트 20 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트), 폴리소르베이트 40 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트), 폴리소르베이트 60 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트), 폴리소르베이트 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트), 소르비탄 에스테르, 폴록사머 또는 이들의 조합 중 적어도 하나인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 생체적합성 얼음 슬러리가 복막 투석 용액을 포함하는 방법.
  19. 제1항에 있어서, 생체적합성 얼음 슬러리가 말초 신경의 신경초(perineural sheath)를 따라 제공되는 방법.
  20. 제1항에 있어서, 말초 신경이 피하 신경인 방법.
  21. 제1항에 있어서, 말초 신경이 자율 신경인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 자율 신경이 교감 신경, 부교감 신경 또는 장 신경인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 말초 신경이 체세포 신경인 방법.
  24. 제1항에 있어서, 체세포 신경이 감각 신경, 운동 신경, 뇌신경 또는 척수 신경인 방법.
  25. 제1항에 있어서, 생체적합성 얼음 슬러리가 신경을 약 5℃ 내지 약 -40℃로 냉각시키는 방법.
  26. 제1항에 있어서, 생체적합성 얼음 슬러리가 약 4℃ 내지 약 -30℃의 제1 평형 온도를 갖는 방법.
  27. 제1항에 있어서, 생체적합성 얼음 슬러리가 약 2℃ 내지 약 -30℃의 제2 평형 온도를 갖는 방법.
  28. 제2항에 있어서, 얼음 입자가 직경이 약 1 mm 내지 약 0.01 mm인 구체 또는 둥근형인 방법.
  29. 제1항에 있어서, 생체적합성 얼음 슬러리가 혈관수축제, 코르티코스테로이드(corticosteroid), 비스테로이드성 항염증제(nonsteroidal antiinflammatory drug)(NSAID), 마취제, 글루코코르티코이드(glucocorticoid), 리폭시게나제 억제제(lipoxygenase inhibitor) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 추가로 포함하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 혈관수축제가 에피네프린(epinephrine) 또는 노르에피네프린(norepinephrine)인 방법.
  31. 제29항에 있어서, 마취제가 리도카인(lidocaine), 부피바카인(bupivacaine), 프릴로카인(prilocaine), 테트라카인(tetracaine), 프로카인(procaine), 메피비카 인(mepivicaine), 에티도카인(etidocaine), QX-314 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  32. 제1항에 있어서, 생체적합성 얼음 슬러리가 주입되는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 생체적합성 얼음 슬러리가 피부 신경, 삼차 신경, 장골서혜 신경(iloinguinal nerve), 늑간 신경, 사각근간 신경(interscalene nerve), 늑간 신경, 쇄골 신경, 쇄골하 신경, 액와 신경, 척추주위 신경(paravertebral nerve), 복횡근 신경, 음부대퇴 신경, 요추 신경총 신경, 대퇴 신경, 음부 신경, 복강 신경총 신경, 및 좌골 신경으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경 또는 신경들에 또는 주위에 주입됨으로써 피검체의 말초 신경에 제공되는 방법.
  34. 제1항에 있어서, 생체적합성 얼음 슬러리가 슬러리의 팽창성 펌핑(tumescent pumping)에 의해 피검체의 말초 신경에 제공되는 방법.
  35. 제1항에 있어서, 주입 부위에서 혈류를 줄이기 위해 압력을 투입하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  36. 제1항에 있어서, 초음파 또는 이미징(imaging)에 의해 생체적합성 얼음 슬러리를 모니터링하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  37. 제1항에 있어서, 억제가 약 5개월 또는 그 미만 이후에 반전되는 방법.
  38. 제1항에 있어서, 치료를 필요로 하는 피검체가 신경병성 통증, 당뇨성 신경통, 삼차 신경통, 포진후 신경통, 환상 사지 통증, 암 관련 가려움 또는 통증, 화상 가려움 또는 통증, 경화 태선(lichen sclerosus), 두피 가려움, 향수성 감각이상(nostalgia parastethica), 아토피성 피부염, 습진, 건선, 편평 태선(lichen planus), 외음부 가려움증, 외음부 질염, 만성단순태선(lichen simplex chornicus), 결절가려움발진(prurigo nodularis), 감각 신경에 의한 가려움증, 말초 신경증, 말초 신경 손상, 개흉술 후 통증, 절개 통증, 흉통, 미골통(coccydynia), 하부 요통, 표면 흉터, 신경종, 급성 수술후 통증, 요추 후관절 증후군(lumbar facet joint syndrome), 피부 통증 질환 및 요실금으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 앓고 있는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 피부 통증 질환이 반사성교감신경이영양증(reflex sympathetic dystrophy)(RSD), 환상 사지 통증, 신경종, 포진후 신경통, 긴장성 두통, 후두 신경통 및 외음부통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  40. 제1항에 있어서, 치료를 필요로 하는 피검체가 편측안면연축(hemifacial spasm), 방광 경련, 및 후두 경련으로 이루어진 군으로부터 선택된 운동 장애를 앓고 있는 방법.
  41. 제1항에 있어서, 치료를 필요로 하는 피검체가 다한증 질환을 앓고 있는 방법.
  42. 제1항에 있어서, 말초 신경을 포함하는 조직이 생체적합성 얼음 슬러리를 제공하기 전, 동안, 또는 제공한 후 외부적으로 냉각되는 방법.
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