JP6833869B2 - 組織冷却中におけるアプリケータと皮膚との温度依存性接着 - Google Patents

Description

本開示内容、すなわち本発明は、例えばクライオリポレーシス（脂肪冷却痩身と呼ばれる場合があり、低温脂肪分解または脂肪凍死法と呼ばれる場合もある）およびクライオリシス（冷凍溶解と呼ばれる場合がある）との関連において組織の冷却に関する。

〔関連出願の説明〕
本願は、２０１６年１月７日に出願された米国特許仮出願第６２／２７６，１３１号の先の出願日に関する権益を主張する出願であり、この米国特許仮出願を参照により引用し、その記載内容全体を本明細書の一部とする。

〔参照による引用〕
本願の譲受人に譲渡された以下の米国特許出願、米国特許出願公開および米国特許を参照により引用し、これらの記載内容全体を本明細書の一部とする。

米国特許出願公開第２００８／０２８７８３９号明細書（発明の名称：METHOD OF ENHANCED REMOVAL OF HEAT FROM SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS AND TREATMENT APPARATUS HAVING AN ACTUATOR）

米国特許第６，０３２，６７５号明細書（発明の名称：FREEZING METHOD FOR CONTROLLED REMOVAL OF FATTY TISSUE BY LIPOSUCTION）

米国特許出願公開第２００７／０２５５３６２号明細書（発明の名称：CRYOPROTECTANT FOR USE WITH A TREATMENT DEVICE FOR IMPROVED COOLING OF SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS）

米国特許第７，８５４，７５４号明細書（発明の名称：COOLING DEVICE FOR REMOVING HEAT FROM SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS）

米国特許出願公開第２０１１／００６６２１６号明細書（発明の名称：COOLING DEVICE FOR REMOVING HEAT FROM SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS）

米国特許出願公開第２００８／００７７２０１号明細書（発明の名称：COOLING DEVICES WITH FLEXIBLE SENSORS）

米国特許出願公開第２００８／００７７２１１号明細書（発明の名称：COOLING DEVICE HAVING A PLURALITY OF CONTROLLABLE COOLING ELEMENTS TO PROVIDE A PREDETERMINED COOLING PROFILE）

２００７年１０月３１日に出願された米国特許出願公開第２００９／０１１８７２２号明細書（発明の名称：METHOD AND APPARATUS FOR COOLING SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS OR TISSUE）

米国特許出願公開第２００９／００１８６２４号明細書（発明の名称：LIMITING USE OF DISPOSABLE SYSTEM PATIENT PROTECTION DEVICES）

米国特許出願公開第２００９／００１８６２３号明細書（発明の名称：SYSTEM FOR TREATING LIPID-RICH REGIONS）

米国特許出願公開第２００９／００１８６２５号明細書（発明の名称：MANAGING SYSTEM TEMPERATURE TO REMOVE HEAT FROM LIPID-RICH REGIONS）

米国特許出願公開第２００９／００１８６２７号明細書（発明の名称：SECURE SYSTEM FOR REMOVING HEAT FROM LIPID-RICH REGIONS）

米国特許出願公開第２００９／００１８６２６号明細書（発明の名称：USER INTERFACES FOR A SYSTEM THAT REMOVES HEAT FROM LIPID-RICH REGIONS）

米国特許第６，０４１，７８７号明細書（発明の名称：USE OF CRYOPROTECTIVE AGENT COMPOUNDS DURING CRYOSURGERY）

米国特許第８，２８５，３９０号明細書（発明の名称：MONITORING THE COOLING OF SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS, SUCH AS THE COOLING OF ADIPOSE TISSUE）

米国特許第８，２７５，４４２号明細書（発明の名称：TREATMENT PLANNING SYSTEMS AND METHODS FOR BODY CONTOURING APPLICATIONS）

米国特許出願第１２／２７５，００２号明細書（発明の名称：APPARATUS WITH HYDROPHILIC RESERVOIRS FOR COOLING SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS）

米国特許出願第１２／２７５，０１４号明細書（発明の名称：APPARATUS WITH HYDROPHOBIC FILTERS FOR REMOVING HEAT FROM SUBCUTANEOUS LIPID- RICH CELLS）

米国特許出願公開第２０１０／０１５２８２４号明細書（発明の名称：SYSTEMS AND METHODS WITH INTERRUPT/RESUME CAPABILITIES FOR COOLING SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS）

米国特許第８，１９２，４７４号明細書（発明の名称：TISSUE TREATMENT METHODS）

米国特許出願公開第２０１０／０２８０５８２号明細書（発明の名称：DEVICE, SYSTEM AND METHOD FOR REMOVING HEAT FROM SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS）

米国特許出願公開第２０１２／００２２５１８号明細書（発明の名称：COMBINED MODALITY TREATMENT SYSTEMS, METHODS AND APPARATUS FOR BODY CONTOURING APPLICATIONS）

米国特許出願公開第２０１１／０２３８０５０号明細書（発明の名称：HOME-USE APPLICATORS FOR NON-INVASIVELY REMOVING HEAT FROM SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS VIA PHASE CHANGE COOLANTS, AND ASSOCIATED DEVICES, SYSTEMS AND METHODS）

米国特許出願公開第２０１１／０２３８０５１号明細書（発明の名称：HOME-USE APPLICATORS FOR NON-INVASIVELY REMOVING HEAT FROM SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS VIA PHASE CHANGE COOLANTS, AND ASSOCIATED DEVICES, SYSTEMS AND METHODS）

米国特許出願公開第２０１２／０２３９１２３号明細書（発明の名称：DEVICES, APPLICATION SYSTEMS AND METHODS WITH LOCALIZED HEAT FLUX ZONES FOR REMOVING HEAT FROM SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS）

米国特許出願第１３／８３０，４１３号明細書（発明の名称：MULTI-MODALITY TREATMENT SYSTEMS, METHODS AND APPARATUS FOR ALTERING SUBCUTANEOUS LIPID-RICH TISSUE）

米国特許出願第１３／８３０，０２７号明細書（発明の名称：TREATMENT SYSTEMS WITH FLUID MIXING SYSTEMS AND FLUID-COOLED APPLICATORS AND METHODS OF USING THE SAME）

米国特許出願第１１／５２８，２２５号明細書（発明の名称：COOLING DEVICE HAVING A PLURALITY OF CONTROLLABLE COOLING ELEMENTS TO PROVIDE A PREDETERMINED COOLING PROFILE）

米国特許第８，２８５，３９０号明細書（発明の名称：MONITORING THE COOLING OF SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS, SUCH AS THE COOLING OF ADIPOSE TISSUE）

引用により参照した本願の譲受人に譲渡された上記米国特許出願、上記米国特許出願公開および米国特許または任意他の文献が本発明と抵触する限りにおいて、本発明の範囲が調整される。

過剰の体脂肪または脂肪組織が患者（被験者）の体の種々の場所に存在している場合があり、そして容姿を損ねる場合がある。あご下および／または首（頸部）の周りの過剰の皮下脂肪は、外見上見栄えが悪い場合があり、場合によっては「二重あご（下あごまたはオトガイ）」を生じさせる場合がある。二重あごは、皮膚の伸びおよび／またはたるみを生じさせる場合があり、その結果、不快感もまた生じる場合がある。さらに、表在性の脂肪区画内の過剰の脂肪組織は、たるんだ顔面構造、例えばたるんだ頬を生じさせる場合があり、それによっても望ましくない外観が生じる。過剰の体脂肪は、腹部、大腿部、臀部、膝、および腕ならびに他の場所にも付く場合がある。

人体の美的改善には、脂肪組織の選択的な除去が必要とされる場合がある。しかしながら、この目的のための侵襲的手技（例えば、脂肪吸引）は、比較的高いコスト、長い回復期間、おおよび合併症の恐れの増大と関連する傾向がある。脂肪組織、例えばオトガイ下のまたは顔面脂肪組織を減少させる薬剤の注入を行うと、相当な腫張、紫斑、疼痛、しびれ、および／または硬化が生じる場合がある。脂肪組織を減少させるための従来の非侵襲的治療は、典型的には、規則的運動、局所用剤の塗布、減量用薬剤の使用、ダイエット、またはこれらの治療の組合せを含む。これら非侵襲的治療の一欠点は、これら非侵襲的治療がある特定の環境のもとでは有効ではない場合があり、それどころか実現可能ではないということにある。例えば、個人が身体的に怪我をしているかまたは病気であるときには、規則的な運動は、選択肢となり得ない。局所用剤および経口投与減量薬は、別の例としてこれらが望ましくない反応（例えば、アレルギーまたは他の陰性反応）を生じさせる場合にはオプションとはならない。加うるに、非侵襲的治療は、脂肪過多の特定の領域を選択的に減少させる上では効果がない場合がある。例えば、首、後、頬などの周りの局所的な脂肪を落とすことは、全体的なまたは全身の減量法を用いては達成できない場合が多い。

さらに、人体の美的および／または治療による改善では、脂質に富んでいない組織ならびに脂質に富んだ組織の治療または変更を伴う場合があり、この場合もまた、従来の治療は、多くの患者（被験者）にとって適当ではない場合があり、しかも効果的な治療に必要なある特定の組織領域を効果的に標的にすることができない。少なくとも上述の理由で、人体のこの美的および／または治療による改善分野において技術革新が要望されている。

本発明の第１の観点によれば、皮膚を有する被験者（患者・ヒト）の組織領域を冷却する方法であって、この方法は、
アプリケータを接着剤がアプリケータの伝熱面と被験者の皮膚との間に介在するように被験者の皮膚に当てるステップを含み、接着剤は、改質または非改質糖類および粘度降下剤を含み、
組織領域のところの組織を損傷させるのに十分に低い温度まで組織領域を冷却しながらアプリケータの伝熱面を経て接着剤を冷却するステップを含むことを特徴とする方法か 提供される。

本発明の別の観点によれば、皮膚を有する被験者（患者・ヒト）の組織領域を冷却するシステムであって、このシステムは、
伝熱面を有するアプリケータを含み、アプリケータは、その伝熱面を経て組織領域を冷却するよう構成され、
アプリケータが組織領域を冷却するために作動可能に位置決めされたときに被験者の皮膚とアプリケータの伝熱面との間に介在するように構成された接着剤を含み、接着剤が被験者の皮膚とアプリケータの伝熱面との間に介在した状態で接着剤を室温から−１０℃に冷却することにより、被験者の皮膚とアプリケータの伝熱面との間の引張り接着力が可逆的に少なくとも１．２５倍になることを特徴とするシステムが提供される。

本発明の別の観点によれば、アプリケータ用の複合構造体であって、複合構造体は、
接着剤を含み、この接着剤は、
改質または非改質糖類と、
粘度降下剤とを含み、接着剤は、２０℃ではヒトの皮膚に対して第１の引張り接着力レベルを有し、接着剤は、−１０℃ではヒトの皮膚に対して第２の引張り接着力レベルを有し、第２の引張り接着力レベルは、第１の引張り接着力レベルの少なくとも１．２５倍であり、
接着剤を担持した吸収性基材を有することを特徴とする複合構造体が提供される。

本発明の別の観点によれば、皮膚を有する被験者（患者・ヒト）の組織領域を冷却して組織領域のところの組織を損傷させるシステムであって、このシステムは、
伝熱面を有するアプリケータを含み、アプリケータは、その伝熱面を経てかつ被験者の皮膚を経て組織領域を冷却して組織領域のところの組織を損傷させるよう構成され、
アプリケータが組織領域を冷却するために作動可能に位置決めされたときにアプリケータの伝熱面と被験者の皮膚との間に介在するよう構成された接着剤を含み、接着剤は、改質または非改質糖類および粘度降下剤を含むことを特徴とするシステムが提供される。

本発明の別の観点によれば、皮膚を有する被験者（患者・ヒト）の組織領域を冷却するシステムであって、このシステムは、
伝熱面を有するアプリケータを有し、アプリケータは、その伝熱面を経てかつ被験者の皮膚を経て組織領域を冷却するよう構成され、
アプリケータが組織領域を冷却するために作動可能に位置決めされたときにアプリケータの伝熱面と被験者の皮膚との間に介在するよう構成された接着剤を含み、接着剤は、２０℃では５００，０００センチポアズ未満の粘度、−１５℃では３，０００，０００センチポアズを超える粘度、および−２０℃よりも低いガラス転移温度を有することを特徴とするシステムが提供される。

本発明の多くの観点は、以下の図面を参照すると良好に理解できる。図中のコンポーネントは、必ずしも縮尺通りにはなっていない。それどころか、本発明の原理を明確に示す上で誇張がなされている。参照しやすくするため、本明細書全体を通じて、同一の参照符号が本発明の２つ以上の実施形態の同一の、ほぼ同じ、または類似のコンポーネントまたは特徴を示すために用いられている場合がある。

患者（被験者）および本発明の実施形態に従って組織を冷却する治療システムの等角図である。 図１のＡ‐Ａ線矢視断面図である。 図１に示されている治療システムのアプリケータの端面図である。 図３のＢ‐Ｂ線矢視断面図である。 図４に対応した断面図であり、取り外し可能なライナの取り付け後の図１に示されている治療システムのアプリケータを示す図である。 図４に対応した断面図であり、図１に示されている患者（被験者）に対して実施されている冷却手技中における図１に示されている治療システムのアプリケータを示す図である。 図６に類似した断面図であり、本発明の別の実施形態に従って冷却治療中の治療インターフェースの周りの領域を示す図である。 図６に類似した断面図であり、本発明のさらに別の実施形態に従って冷却治療中の治療インターフェースの周りの領域を示す図である。 図６に類似した断面図であり、本発明のさらに別の実施形態に従って冷却治療中の治療インターフェースの周りの領域を示す図である。 図９の一部分の拡大図である。 図１０に類似した断面図であり、本発明の別の実施形態に従って治療インターフェースのところの温度センサを示す図である。 図６に類似した断面図であり、本発明のさらに別の実施形態に従って冷却治療中における治療インターフェースの周りの領域を示す図である。 図６に類似した断面図であり、本発明のさらに別の実施形態に従って冷却治療中における治療インターフェースの周りの領域を示す図である。 図６に類似した断面図であり、本発明のさらに別の実施形態に従って冷却治療中における治療インターフェースの周りの領域を示す図である。 図１に示された患者および本発明に従って図１に示されている治療システムを用いて患者に対して実施される冷却治療中の互いに異なる段階のうちの一段階にある近くの構造体の側面図である。 図１に示された患者および本発明に従って図１に示されている治療システムを用いて患者に対して実施される冷却治療中の互いに異なる段階のうちの別の段階にある近くの構造体の側面図である。 図１に示された患者および本発明に従って図１に示されている治療システムを用いて患者に対して実施される冷却治療中の互いに異なる段階のうちの別の段階にある近くの構造体の側面図である。 図１に示された患者および本発明に従って図１に示されている治療システムを用いて患者に対して実施される冷却治療中の互いに異なる段階のうちの別の段階にある近くの構造体の側面図である。 冷却治療中の互いに異なる段階のうちの一段階における図１８のＣ‐Ｃ線矢視断面図である。 冷却治療中の互いに異なる段階のうちの別の段階における図１８のＣ‐Ｃ線矢視断面図である。 図２０の一部分の拡大図である。 本発明の実施形態に従って組織領域を冷却する方法を説明した流れ図である。 純粋な結合剤および希釈結合剤に関する粘度と温度の関係を表わすプロット図である。 ７０％ｖ／ｖスクロースアセテートイソ淵レート（ＳＡＩＢ）および３０％ｖ／ｖジプロピレングリコールを含む接着剤に関する粘度と温度の関係を表わすプロット図である。 ４３％ｗ／ｗ果糖および５７％ｗ／ｗグリセロールを含む接着剤に関する粘度と温度の関係を表わすプロット図である。 ４３％ｗ／ｗ果糖および５７％ｗ／ｗグリセロールを含む接着剤に関する比熱および熱伝導率と温度の関係を表わすプロット図である。 ４３％ｗ／ｗ果糖および５７％ｗ／ｗグリセロールを含む接着剤に関する熱拡散率と温度の関係を表わすプロット図である。

外観

冷却治療中、アプリケータと治療を受ける組織領域との安定した熱的および物理的接触状態を維持することが有用であると言える。この熱的および物理的接触状態が壊されまたは変更されると、組織領域またはその複数の部分は、時期尚早に再び温まる場合があり、それにより治療効果が低下しまたはそれどころか治療効果がなくなる。加うるに、アプリケータは、組織領域とアプリケータとの安定した接触状態に依存する種々のセンサを含む場合が多い。これらセンサは、例えば、例えばアプリケータ温度、組織温度、アプリケータと組織の接触品質、および組織特性（例えば、インピーダンス、音響特性、および光学特性など）のような条件を検出するために用いられる。センサの読みは、凍結事象を検出するために用いられる場合があり、それにより、治療パラメータをこれに応答して変化させる。アプリケータと組織領域との物理的接触状態が何らかの理由で、例えば患者が動くことによって阻害されると、アプリケータと組織領域との何らかの結果としてのＸ、Ｙ、またはＺ軸動作がこれらセンサのうちの少なくとも幾つかからの深刻な信号アーチファクトを生じさせる場合がある。これにより、誤ったセンサの読みが生じるとともに不正確な是正作用、例えば冷却不足または冷却過剰、時期尚早な警告、時期尚早な治療中断、不正確な凍結事象検出などが生じる場合がある。

冷却治療中におけるアプリケータと患者（被験者）の皮膚との安定した熱的および物理的接触状態を維持する従来方式としては、吸引力および／または拘束具（例えば、ストラップ）の使用が挙げられる。これら従来方式は、多くの場合において効果的であるが、欠点を有する。例えば、吸引力は、空隙を経て患者の皮膚に加えられ、この空隙は、アプリケータとの熱的および物理的接触に利用できる皮膚領域を減少させる。空隙と接触状態にある患者の皮膚の領域は、吸引力の強さに正比例する。かくして、相当大きな保持強度が望ましい場合、吸引力によってかかる保持強度を達成するには、広い皮膚領域が空隙と接触状態にあることが必要な場合があり、したがってアプリケータとの熱的および物理的接触状態には利用できない。経皮的冷却との関係において、アプリケータとの熱的および物理的接触に利用される患者の皮膚の領域を減少させることは、典型的には望ましくない。さらに、強力な吸引力は、長時間にわたる治療の間、不快である場合がある。拘束具は、吸引の必要性を減少させまたはなくすことはできるが、これは限定された場合にのみ可能である。例えば、吸引力とは異なり、拘束具は、典型的には、皮膚および下に位置する組織を引っ張ってこれらを三次元表面と接触状態に保持するのには好適ではない。また、吸引力および拘束具の使用は、一般に、患者が種々の理由のうちの何らかの理由で動いたときにアプリケータと組織領域との過度の相対運度を許容し、それにより、上述したように、誤ったセンサ読み、誤った警告、および非効率的な治療が生じる場合がある。

本発明の実施形態に従って組織を冷却する方法ならびに関連構造体およびシステムは、上述した従来技術と関連した１つまたは２つ以上の問題および／または他の問題が本明細書において記載されているにせよそうでないにせよいずれにせよ、かかる問題を少なくとも部分的に解決することができる。本発明の少なくとも幾つかの実施形態としての方法は、アプリケータと組織領域との安定した熱的および物理的接触を促進するための温度依存性接着剤による結合の使用を含む。この結合を生じさせる接着剤を患者の皮膚、アプリケータの伝熱面、および介在する構造体（例えば、ライナ）のうちの１つまたは２つ以上に塗布するのが良い。さらに、接着剤を別個独立に（例えば、粘着性層として）塗布することができ、または複合構造体の一部として吸収性基材によって担持することができる。次に、患者の皮膚およびアプリケータの伝熱面を接着剤がこれらの間に位置した状態で互いに結合するのが良い。アプリケータを用いると、患者の皮膚を経て、アプリケータの伝熱面を経て、接着剤を経て、そして治療インターフェースのところに存在する場合に種々の他の介在する構造体または物質を経て治療領域を冷却することができる。

組織領域を冷却している間、接着剤もまた冷却するのが良い。接着剤のこの冷却は、接着剤を経て患者の皮膚とアプリケータの伝熱面との接着力を著しく強化することができ、それにより治療中における患者の皮膚とアプリケータの伝熱面との相対運動が減少しまたはなくなる。理論により、しかも理論に束縛されるものではないが、冷却に応答した接着剤の粘度の増大と接着剤の粘着力の増大の両方は、接着力の強化に貢献することができる。さらに、接着剤は、塗布の際、患者の皮膚の凸凹に容易に適合するのに足るほど低いが、その形状を維持するのに足るほど高い粘度および粘着力を有することができる。塗布中における粘度および粘着力はまた、アプリケータを皮膚上に理想的に配置して最適位置に動かすことができるのに足るほど低いのが良い。組織冷却中における冷蔵または冷却温度では、接着剤の粘度および粘着力は、アプリケータの伝熱面と組織領域との安定した熱的および物理的接触を促進しかつ治療中における患者の動きにもかかわらずアプリケータを皮膚に対して定位置に固定したままにするのに足るほど高いのが良い。かくして、従来の相当物に対し、本発明の少なくとも幾つかの実施形態による組織の冷却方法ならびに関連構造体およびシステムは、アプリケータと組織領域との安定した熱的および物理的接触状態を維持する上で吸引力、拘束具、および／または他の機構をほとんど必要とせずまたは全く必要としない。

図１〜図２７を参照して本発明の幾つかの実施形態による組織の冷却方法ならびに関連構造体およびシステムの特定の詳細について本明細書において説明する。組織の冷却方法ならびに関連構造体およびシステムを主としてまたは全体的にクライオリポレーシスおよびクライオリシスとの関連で本明細書において開示する場合があるが、本明細書において開示されるこれらに加えて他の関連技術は、本発明の範囲に含まれる。例えば、開示する方法、構造体、およびシステムは、上述するとともに参照により引用して記載内容を本明細書の一部とした特許出願明細書および特許明細書において言及されている任意の適合性のある治療形式との関連において有用な場合がある。一般に、理解されるべきこととして、本明細書において開示する方法、構造体、およびシステムに加えて、他の方法、構造体、およびシステムは、本発明の範囲に含まれる。例えば、本明細書による方法、構造体、およびシステムは、本明細書において開示する形態、コンポーネント、および手技とは異なるかつ／あるいは追加の形態、コンポーネント、および手技を有することができる。例えば、当業者であれば理解されるように、本発明の実施形態としての方法、構造体、およびシステムは、本発明から逸脱しないで本明細書において開示される形態、コンポーネント、および／または手技のうちの１つまたは２つ以上を省いた状態であっても良い。

一般的に本明細書において用いられる「治療システム」という用語は、美容、治療または他の医学的治療システムならびに任意の治療法または医療器具の使用法を意味している。本発明の実施形態に従って構成された少なくとも幾つかの治療システムは、過剰な脂肪組織または他の望ましくない組織を減少させまたはなくしあるいは皮膚の見栄えを良くするために有用である。多くの場合、治療システムは、種々の場所で使用でき、かかる場所としては、例えば患者の顔面、首、腹部、大腿部、臀部、膝、背中、腕、および／または足首が挙げられる。本発明の少なくとも幾つかの実施形態による治療システムは、標的解剖学的領域のところの組織の美容的に有益な変更に好適である。美容目的の処置の中には、美容的に望ましい見た目、感触、サイズ、形状、および／または他の望ましい美容的特性または特徴に適合するよう標的領域を変更する目的のためだけである処置がある。したがって、美容目的の処置の少なくとも幾つかの実施形態は、かなりの治療効果を提供しないで（例えば、治療効果なしで）実施される場合がある。例えば、美容目的の処置には、患者の健康、身体的健全性、または肉体の健康が含まれない処置がある。美容方法は、皮下または真皮領域を標的にして患者の外観を変化させることができ、かかる美容方法は、例えば、患者のオトガイ下領域、顔面、首、足首領域などに対して実施される手技を含む場合がある。しかしながら、他の実施形態では、望ましい治療は、治療結果、例えば血管の奇形の矯正、脂腺および汗腺を含む腺の治療、神経の治療、身体ホルモンレベルの変更（脂肪組織の減少）などを示すことができる。

本明細書全体を通じて、「１つの実施例（one example）」、「一実施例（an example）」、「１つの実施形態（one embodiment）」、または「一実施形態（an embodiment）」と言った場合（なお、“one ”（「１つの〜」）は、“not only one”（「１つだけではない、すなわち１つまたは２つ以上）」を意味し、“an (a)”（「一〜」）は、“at least one”（「少なくとも１つ」）を意味している）、これは、かかる実施例と関連して説明される特定の特徴、構造、または特性が本発明の少なくとも１つの実施例に含まれることを意味する。かくして、本明細書全体を通じて種々の場所に「１つの実施例では」、「一実施例では」、「１つの実施形態」、または「一実施形態」という語句が現れることは、必ずしも、全てが同一の実施例を意味しているわけではない。さらに、特定の特徴、構造、ルーチン、段階、または特性を本発明の１つまたは２つ以上の実施例において任意適当な仕方で組み合わせることができる。本明細書につけられている表題は、便宜上であるに過ぎず、本発明の範囲または意味を制限しまたは解釈するものではない。

治療システム

図１は、患者（被験者）１００および本発明の一実施形態に従って組織を冷却する治療システム１０２の部分概略等角図である。本発明の観点を多くの種々の治療システムで実施でき、これら治療システムのうちの治療システム１０２は、単なる一つの実施例である。図１に示されているように、治療システム１０２は、患者の体の輪郭にぴったりと適合するアプリケータ１０４を含むのが良い。図示の実施形態では、アプリケータ１０４は、患者の下あご１０６の下の治療部位１０５のところに配置される。他の実施形態では、アプリケータ１０４を患者の体の他の適当な場所のところに（例えば、腹部、大腿部、臀部、膝、背中、腕、足首などのところに）配置することができる。再び図１を参照すると、治療システム１０２は、患者の頭１０９をぴったりと受け入れるよう形付けられたヘッドサポート１０８（例えば、ピロー）を含むのが良い。治療システム１０２は、アプリケータ１０４をヘッドサポート１０８に取り外し可能に連結する拘束具１１０（例えば、ストラップ）を更に含むのが良い。拘束具１１０は、アプリケータ１０４を押してこれを治療部位１０５のところで患者の皮膚１１１にしっかりと接触させるよう構成されているのが良い。アプリケータ１０４と患者の皮膚１１１との間の治療インターフェースのところの構造および物質は、図１には示されておらず、これについては次の図を参照して説明する。

図２は、図１のＡ‐Ａ線矢視断面図である。図１および図２を一緒に参照すると、治療システム１０２は、制御モジュール１１２および制御モジュール１１２とアプリケータ１０４との間に延びるコネクタ１１４（例えば、ケーブル）を含むのが良い。制御モジュール１１２は、流体系１１８、電源１２０、吸引システム１２２、およびコントローラ１２４を使用したハウジング１１６を含むのが良い。流体系１１８は、伝熱流体（例えば、水、グリコール、または油）を冷やすとともにアプリケータ１０４を通って伝熱流体を循環させるよう構成されているのが良い。例えば、流体系１１８は、適当な流体冷却および流体循環コンポーネント（図示せず）、例えば流体チャンバ、冷凍ユニット、冷却塔、熱電チラー、および／またはポンプを含むのが良い。伝熱流体は、相変化の有無を問わず熱を伝達する流体であるのが良い。幾つかの実施形態では、流体系１１８は、適当な流体加熱コンポーネント（これまた図示せず）、例えば、アプリケータ１０４が治療部位１０５のところで加熱と冷却をもたらすことができるよう伝熱流体を加熱するよう構成されている熱電ヒータを更に含む。他の実施形態では、治療システム１０２は、冷却だけを可能にするよう構成される。

コネクタ１１４は、細長い本体１２６および本体１２６内に設けられたライン１２８（個別的にライン１２８ａ〜１２８ｅとして示されている）を有するのが良い。ライン１２８は、制御モジュール１１２とアプリケータ１０４との間を長手方向に延びるのが良い。図示の実施形態では、ライン１２８は、流体系１１８に作動可能に連結された供給流体ライン１２８ａ、これまた流体系１１８に作動可能に連結された戻り流体ライン１２８ｂ、電源１２０に作動可能に接続された電力ライン１２８ｃ、吸引システム１２２に作動可能に連結された吸引ライン１２８ｄ、およびコントローラ１２４に作動可能に接続された制御ライン１２８ｅを含む。他の実施形態では、コネクタ１１４の対応物は、図示のラインに加えてまたはこれらラインに代えて他の適当なラインを備えることができる。さらに、制御モジュール１１２およびアプリケータ１０４は、コネクタ１１４を介する通信に加えてまたはこれに代えてワイヤレスで通信するよう構成されていても良い。

使用の際、治療システム１０２は、伝熱流体を制御モジュール１１２から供給流体ライン１２８ａ経由でアプリケータ１０４に連続的にまたは間欠的に送り出すことができる。アプリケータ１０４内において、伝熱流体は、循環して熱を治療部位１０５から吸収することができる。伝熱流体は、次に、アプリケータ１０４から戻り流体ライン１２８ｂ経由で制御モジュール１１２に流れることができる。加温期間の間、制御モジュール１１２は、伝熱流体を能動的に加熱するのが良く、その結果、温かい伝熱流体がアプリケータ１０４を通って循環して流れるようにされる。代替的にまたは追加的に、伝熱流体は、受動的に温かくなるようにされても良い。図示の実施形態では、アプリケータ１０４は、治療部位のところの熱勾配を維持し、それにより冷却または加熱を推進するよう伝熱流体の循環を利用している。他の実施形態では、アプリケータ１０４の対応物は、この熱勾配を維持するよう伝熱流体の循環を補完しまたはこれに取って代わる熱電素子を有するのが良い。熱電素子は、冷却可能に（例えば、ペルチエ効果によって）、かつ／あるいは加熱可能に（例えば、抵抗によって）構成されるのが良い。例えば、幾つかの実施形態では、アプリケータ１０４の対応物は、冷却を推進するための伝熱流体の循環を利用するとともに加熱を推進するための熱電素子を利用することができる。

制御モジュール１１２は、吸引システム１２２を制御して吸引力をアプリケータ１０４経由でかつ吸引ライン１２８ｄ経由で治療部位１０５のところに加えることができる。吸引力は、ライナ（図示せず）をアプリケータ１０４に固定するとともに／あるいは治療部位１０５のところの皮膚１１１およびその下に位置する組織を引き込んでこれらをアプリケータ１０４またはアプリケータライナに接触させる目的でおよび／または他の目的で有用であると言える。適当な吸引力レベルは、治療部位１０５のところの組織の特性、患者の快適さ、および／または治療部位１０５のところの温度依存性接着剤（図示せず）の保持力に基づいて選択されるのが良い。電源１２０は、電力ライン１２８ｃを経由してアプリケータ１０４の電気素子（例えば、熱的およびセンサデバイス）に電力供給するために直流電圧をもたらすよう構成されているのが良い。例えば、制御モジュール１１２は、コントローラ１２４に作動可能に接続された入力／出力装置１３０（例えば、タッチスクリーン）を含むのが良い。入力／出力装置１３０は、治療システム１０２の作動状態および／または治療プロトコルの進捗状況を表示することができる。

コントローラ１２４は、アプリケータ１０４と通信状態にあるのが良く、このコントローラは、治療システム１０２がアプリケータ１０４を用いて治療部位１０５のところの組織を冷却するようにするための命令を含むのが良い。少なくとも幾つかの実施形態では、コントローラ１２４は、制御ライン１２８ｅ経由で、ワイヤレス通信リンク経由で、光通信リンク経由で、かつ／あるいは別の適当な通信リンク経由でアプリケータ１０４とデータのやりとりをする。コントローラ１２４は、例えば本願の譲受人に譲渡された米国特許第８，２７５，４４２号明細書に記載されている１つまたは２つ以上の治療プロフィールおよび／または患者特有の治療計画に基づいて（これらには限定されない）治療をモニタするとともに調整することができ、この米国特許を参照により引用し、その記載内容全体を本明細書の一部とする。適当な治療プロフィールおよび患者特有治療計画は、各々が温度プロフィール、真空レベル、および／または持続時間（例えば、１分間、５分間、１０分間、２０分間、３０分間、１時間、２時間など）を含む１つまたは２つ以上のセグメントを含むのが良い。

図３は、アプリケータ１０４の端面図である。図４は、図３のＢ‐Ｂ線矢視断面図である。図５および図６は、図４に対応した断面図であり、取り外し可能なライナ１３１の取り付け後（図５）および患者１００に対して実施された冷却手技中（図６）におけるアプリケータ１００を示す図である。図１〜図６をまとめて参照すると、アプリケータ１０４は、組織受け入れキャビティ１３２を構成することができ、このアプリケータは、キャビティ１３２内に伝熱面１３４を有することができる。伝熱面１３４は、耐久性のある表面であるのが良く、アプリケータ１０４は、この耐久性のある表面を通って治療部位１０５のところの組織１３５を冷却するよう構成されている。この冷却中、ライナ１３１および接着剤１３６が伝熱面１３４と組織１３５との間に配置されるのが良い。ライナ１３１は、例えば、治療中、アプリケータ１０４を清浄に保つのを助ける上で有用であると言える。以下に詳細に説明する接着剤１３６は、例えば、伝熱面１３４と組織１３５との安定した熱的かつ物理的接触状態を維持する上で有用であると言える。ライナ１３１は、ライナ接着剤（図示せず）により、アプリケータ１０４に取り付けられるのが良くかつ／あるいは別の適当な仕方で、例えばアプリケータ１０４により生じる真空によって定位置に保持されるのが良い。ライナ１３１と伝熱面１３４との間にライナ接着剤が存在する場合、かかるライナ接着剤は、接着剤１３６に関して以下に説明するように何らかの特別な特性、例えば温度依存性の接着剤の接着力および／または粘度を有する必要はない。

伝熱面１３４は、例えばコントローラ１２４を介して温度制御されるのが良い。図示の実施形態では、伝熱面１３４は、三次元である。他の実施形態では、伝熱面１３４は、二次元であるのが良い。図４に示されているように、アプリケータ１０４は、キャビティ１３２の本体を構成するカップ１３７およびキャビティ１３２の口を構成する異形リップ１３８を有するのが良い。カップ１３７は、キャビティ１３２中に引き込まれた組織１３５を受け入れるよう輪郭付けられるのが良くかつ組織１３５の冷却を容易にするためのヒートシンクとしての役目を果たすのが良い。リップ１３８は、患者の皮膚１１１に密着するとともに／あるいはライナ１３１、接着剤１３６、または伝熱面１３４と患者の皮膚１１１との間に設けられた別の介在する構造または物質に密着するよう構成されているのが良い。アプリケータ１０４は、キャビティ１３２の最も下方の部分のところにスロット１３９を有するのが良い。アプリケータ１０４は、キャビティ１３２内かつスロット１３９の周りに側部吸引ポート１４０および端部吸引ポート１４２を更に有するのが良い。スロット１３９、側部吸引ポート１４０、および端部吸引ポート１４２は、吸引ライン１２８ｄ経由でかつアプリケータ１０４内の追加の吸引ライン（図示せず）経由で吸引システム１２２に作動可能に連結されるのが良い。図示の実施形態では、アプリケータ１０４は、アプリケータ１０４に向いたライナ１３１の表面に施されたライナ接着剤の使用に加えてまたはこれに代えて、側部および端部吸引ポート１４０，１４２のところの吸引力によってライナ１３１をキャビティ１３２内に保持するよう構成されている。

スロット１３９のところの吸引力は、組織１３５をキャビティ１３２中に引き込んでこの組織１３５を接着剤１３６の助けによりキャビティ１３２内に保持するのが良い。以下に説明するように、接着剤の引張り接着力および粘度は、温度の減少につれて増大するのが良く、その結果、接着剤により提供される初期接着力は、比較的弱いのが良い。他の実施形態では、アプリケータ１０４の対応物は、取り外し可能なライナなしで使用可能に構成されていても良く、側部および端部吸引ポート１４０，１４２ならびにスロット１３９のところの吸引力は、組織１３５をキャビティ１３２内に引き込んでこの組織１３５をキャビティ１３２内に保持することができる。さらに別の実施形態では、アプリケータ１０４の対応物は、他の適当な吸引形態を有することができる。さらに、アプリケータ１０４の対応物は、吸引機能なしであっても良く、例えば、組織１３５をキャビティ１３２内に引き込んで組織１３５をキャビティ１３２内に保持する場合、かかる対応物は、必要とされない。例えば、実質的に平べったいまたは僅かに湾曲したアプリケータ１０４の対応物は、吸引力を用いないで患者の皮膚１１１上に直接置かれてストラップおよび接着剤１３６だけでまたは接着剤１３６だけで定位置に保持されるのが良い。

再び図１〜図６を参照すると、アプリケータ１０４は、スロット１３９の下に位置する流体冷却要素１４４を更に有するのが良い。流体冷却要素１４４は、伝熱面１３４経由で熱伝達を促進する仕方で伝熱流体を運搬するよう形作られたチャネル１４６を含むのが良い。アプリケータ１０４は、供給流体ライン１２８ａおよび戻り流体ライン１２８ｂにそれぞれ結合された入口ポート１４８および出口ポート１５０を有するのが良い。チャネル１４６は、入口ポート１４８と出口ポート１５０との間で曲がりくねったまたは他の適当な経路に沿って延びるのが良い。アプリケータ１０４は、流体冷却要素１４４とスロット１３９との間に設けられた熱電素子１５２を更に有するのが良い。流体冷却要素１４４および熱電素子１５２は、所望の冷却レベルまたは所望の加熱レベルを生じさせるよう一緒にまたは別々に使用可能である。流体冷却要素１４４および／または加熱のための熱電素子１５２を用いることは、例えば、アプリケータ１０４を冷却手技が完了した後に治療部位から離すのを容易にする上で有用な場合がある。

図７〜図９は、図６に類似した断面図であり、本発明の他のそれぞれの実施形態に従って冷却治療中における治療インターフェースの周りの領域を示す図である。特に、図７〜図９は、治療インターフェースのところの互いに異なる接着形態を示している。図７に示されている実施形態では、接着剤１３６は、ライナ１３１が皮膚１１１に接触する前にライナ１３１に塗布される。したがって、接着剤１３６は、ライナ１３１と接触状態にはない治療部位１０５の部分にはないのが良い。幾つかの場合、接着剤１３６は、ライナ１３１上にあらかじめ施される。例えば、ライナ１３１は、接着剤１３６の層を備えた状態で包装されるとともに１回使用後に破棄されるよう構成されるのが良い。他の実施形態では、接着剤１３６は、治療が開始する直前で、例えばライナ１３１がアプリケータ１０４に取り外し可能に連結される直前または直後にライナ１３１に塗布されるのが良い。図８に示されている実施形態では、アプリケータ１０４は、ライナ１３１を備えておらず、接着剤１３６が皮膚１１１と伝熱面１３４との間に直接施される。この形態は、例えば、接着剤１３６を保護することが必要ではない場合、例えば接着剤１３６が水溶性でありかつ伝熱面１３４に接着剤１３６が埋め込み状態になる場合のある隙間および割れ目がない場合に望ましいと言える。これらの場合または他の場合、スロット１３９、側部吸引ポート１４０、および端部吸引ポート１４２は、接着剤１３６が吸引システム１２２中に引き込まれるのを阻止するフィルタ（図示せず）を有するのが良い。

図９に示されている実施形態では、接着剤１３６は、患者の皮膚１１１とアプリケータ１０４の伝熱面１３４との間に配置された吸収性基板１６０によって担持される。接着剤１３６と吸収性基板１６０は、一緒になって、治療インターフェースのところに配置されるよう構成される複合構造体１６２を構成することができる。吸収性基板１６０は、例えば、低い粘度での接着剤１３６の塗布を容易にし、接着剤１３６を治療面のところの定位置に保持し、アプリケータ１０４の配置中における接着剤１３６の変位を減少させまたは阻止するとともに／あるいは連続した材料層がアプリケータ１０４と患者の皮膚１１１との間に存在するようにするのに有用であると言える。同様に、連続した材料層がアプリケータ１０４と患者の皮膚との間に存在するようにすることにより、患者の皮膚１１１に直接触れるアプリケータ１０４の部分がないようにすることができる。過冷却治療温度を用いる場合、アプリケータ１０４と患者の皮膚１１１とのかかる直接的な接触は、望ましくない場合があり、と言うのは、かかる直接的な接触は、皮膚１１１に不用意に菌を付けたり皮膚中に時期尚早な凍結事象を生じさせたりする場合があるからである。

幾つかの実施形態では、吸収性基板１６０を患者の首、腕、脚、胴などの周りにフィットさせることができるよう管状でありかつ伸縮性である。他の実施形態では、吸収性基板１６０は、平べったいまたは湾曲したパッドであっても良く、あるいは治療部位と最適な接触を行うが当てたり取り外したりするのが容易な他の適当な形態を有しても良い。吸収性基板１６０は、伸縮性の布、メッシュ、または接着剤１３６を担持するのに適した他の多孔質材料から成るのが良い。綿、レーヨン、およびポリウレタン生地は、吸収性基板１６０に用いられるのに適した材料の２、３の例である。さらに、吸収性基板１６０は、対応の接着剤１３６の低い熱伝導率を少なくとも部分的に補償する熱伝導性材料を含むのが良い。かくして、幾つかの場合、複合構造体１６２は、接着剤１３６単独よりも熱伝導率が高い。高い熱伝導率は、例えば、冷却手技中における凍結事象の熱的シグナチャの検出を容易にするのに有益であると言える。吸収性基板１６０が伸縮性布を含む場合、この布の繊維の何割かまたは全ては、熱伝導性材料で作られるのが良い。例えば、布は、金属繊維、炭素繊維、および／または熱伝導性被膜を備えた繊維を含むのが良い。炭素繊維は、例えば、カルゴン・カーボン（Calgon Carbon）（ペンシルベニア州ピッツバーグ所在）からFLEXZORB（商標）で入手できる。吸収性基板１６０のこれらの形態および他の形態は、１回使用または多数回使用向けに構成でき、そして接着剤１３６があらかじめ塗布された状態でまたは塗布されない状態で包装できる。吸収性基板１６０に接着剤１３６があらかじめ塗布されている場合、対応の複合構造体１６２は、成分としての接着剤１３６を周囲環境から保護するために不透湿性包装材（図示せず）内に封入されるのが良い。さらに、複合構造体１６２は、ライナ１３１とは別個にまたはライナ１３１と一緒に包装されるのが良い。特定の実施形態では、複合構造体１６２は、複合構造体１６２およびライナ１３１を、複合構造体１６２を別個に位置決めする必要なく、患者の皮膚１１１に単に接触させることができるようライナ１３１上にあらかじめ位置決めされる。別の実施形態では、複合構造体１６２は、ライナ１３１と別個独立であってアプリケータ１０４との熱的および物理的接触を確立する前に、患者の皮膚１１１上に配置されるよう構成されている。

図１０は、図９の一部分の拡大図である。図１１は、図１０に類似した断面図であり、本発明の別の実施形態に従って治療インターフェースのところの温度センサ１６４を示す図である。図１１に示されているように、温度センサ１６４は、吸収性基板１６０によって担持されるのが良い（例えば、これに埋め込まれるのが良い）。変形例として、温度センサ１６４の対応物は、アプリケータ１０４の別の適当な部分、例えばアプリケータ１０４の伝熱面１３４によって担持されても良い（例えば、これに埋め込まれても良い）。温度センサ１６４は、例えば、凍結事象と関連した熱エネルギーを検出前に運ばなければならない距離を短くすることによって皮膚１１１のところでの凍結事象の熱的シグナチャの検出を容易にするのに有用であると言える。温度センサ１６４は、吸収性基板１６０から出て外部エレクトロニクスへの接続可能なポート（図示せず）まで延びる電線１６６を有するのが良い。変形例として、温度センサ１６４は、外部エレクトロニクスとワイヤレスで通信するよう構成されていても良い。幾つかの場合、温度センサ１６４は、吸収性基板１６０中に組み込まれる。他の場合、温度センサ１６４は、使用時点で吸収性基板１６０中に挿入される。これらの場合および他の場合、温度センサ１６４は、１回使用であっても良く、多数回使用であっても良い。

図１２および図１３は、互いに異なる形式のアプリケータとの接着剤１３６の使用法を示している。図１２に示されている実施形態では、接着剤１３６は、治療部位１７１のところで「ピンチ（pinch）型」アプリケータ１７０と併用状態で示されている。アプリケータ１７０は、冷却素子１７６にそれぞれ作動可能に連結された側壁１７４を備えたフレーム１７２を有するのが良い。フレーム１７２は、端部隙間１７７を形成することができ、アプリケータ１７０は、この端部隙間のところに吸引ポート１７８を有する。端部隙間１７７のところの吸引力は、組織１３５の冷却が始まる前に組織１３５を側壁１７４相互間で捕捉状態で治療部位１７１のところに保持するのを容易にすることができる。組織１３５の冷却が始まった後、接着剤１３６は、冷えて組織１３５と側壁１７４との強固な接着剤結合部を形成することができる。少なくとも幾つかの場合、端部隙間１７７のところの吸引力は、組織１３５と側壁１７４との接着剤結合部が強化された後、減少する。端部隙間１７７のところの吸引力を減少させることは、例えば、端部隙間１７７の最も近くに位置する組織１３５の一部分のところでの吸引力と関連した血液のたまりを減少させまたはなくすのに有用であると言える。本発明の少なくとも幾つかの実施形態に従って接着剤１３６と併用できる「ピンチ型」アプリケータに関する追加の詳細が例えば米国特許出願公開第２０１５／０３４２７８０号明細書および米国特許出願第１４／６６２，１８１号明細書に見受けられ、これら２つの特許文献を参照により引用し、これらの記載内容全体を本明細書の一部とする。

図１３に示された実施形態では、接着剤１３６は、アプリケータ１０４（図６）に類似した別のカップ型アプリケータ１７９と併用状態で示されている。アプリケータ１７９もまた、皮膚１１１とアプリケータ１７９の伝熱面との間に端部隙間１７７が存在しないことを除き、アプリケータ１７０（図１２）とほぼ同じである。アプリケータ１７９は、カップ１８０およびカップ１８０の基部のところに設けられていて組織１３５をカップ１８０中に完全に引き込む吸引ポート１８１を有するのが良い。アプリケータ１０４（図６）およびアプリケータ１７０（図１２）と同様、アプリケータ１７９は、患者の体から引き離すことができる組織に用いるのに好適な三次元アプリケータである。少なくとも幾つかの場合、これらアプリケータと関連した治療インターフェースもまた、三次元である。しかしながら、理解されるべきこととして、二次元治療インターフェースを介して組織を冷却するアプリケータとも接着剤を使用することができる。

図１４に示されている実施形態では、接着剤１３６は、治療部位１８３のところで「サドルバッグ型」アプリケータ１８２と併用状態で示されている。アプリケータ１８２は、中央裏当て１８６に結合された冷却要素１８４を有するのが良い。アプリケータ１８２は、側方裏当て１９０にそれぞれ結合された吸引要素１８８を更に有するのが良い。側方裏当て１９０は、中央裏当て１８６の互いに反対側のそれぞれの側部で対応して中央裏当て１８６にヒンジ式に連結されるのが良い。ストラップ（図示せず）が当初、アプリケータ１８２を圧縮力によって治療部位１８３のところに固定するために使用されるのが良い。オプションとして、吸引要素１８８のところの吸引力は、組織１３５の冷却が始まる前に組織１３５を側壁１７４相互間で捕捉状態で治療部位１７１のところに保持するのを容易にすることができる。組織１３５の冷却が始まった後、接着剤１３６は、冷え、そしてストラップまたは吸引力を引き続き使用することなくアプリケータ１８２を定位置にほじするのに十分に強固な接着剤結合部を組織１３５と側壁１７４との間に形成することができる。少なくとも幾つかの場合、ストラップからの圧縮力および／または吸引要素１８８からの吸引力を組織１３５と冷却要素１８４との接着剤結合部が強化された後に減少させまたはなくすことができる。ストラップからの圧縮力および／または吸引要素１８８からの吸引力を減少させることは、例えば、患者の快適さを高めるために有用であると言える。本発明の少なくとも幾つかの実施形態に従って接着剤１３６と併用できる「サドルバッグ（saddlebag ）型」アプリケータに関する追加の詳細が例えば米国特許出願公開第２０１５／０３４２７８０号明細書および米国特許出願第１４／６６２，１８１号明細書に見受けられ、これら２つの特許文献を参照により引用し、これらの記載内容全体を本明細書の一部とする。

治療方法

図１５〜図１８は、本発明の一実施形態に従って治療システム１０２（図１）を用いて患者１００に対して実施される冷却治療中の互いに異なるそれぞれの段階にある患者１００の側面図である。図１５では、患者１００は、治療が始まる前の状態で示されている。図１６では、患者１００は、接着剤１３６が粘着性層として治療部位１０５のところで患者の皮膚１１１に塗布された後の状態で示されている。接着剤１３６は、はけ塗りによって、なすり付けによって、配置によって（例えば、接着剤１３６が吸収性基材によって担持されているとき）、および／または別の適当な塗布技術によって治療部位１０５のところで皮膚１１１に塗布されるのが良い。少なくとも幾つかの実施形態では、接着剤１３６は、塗布温度（例えば、室温または体温）では、皮膚上に安定した粘着性層を形成するのに足るほど高い粘度を有するが、典型的には皮膚に存在する凸凹（例えば、しわ）に容易に適合するのに足るほど低い粘度を有する。例えば、接着剤１３６を５，０００センチポアズから５００，０００センチポアズの範囲内にあり、例えば１０，０００センチポアズから１００，０００センチポアズの範囲内にある粘度で治療部位１０５のところで皮膚１１１に塗布するのが良い。加うるに、塗布されるとき、接着剤１３６は、低い粘着度を有するのが良く、この粘着度は、接着剤が冷却された後実質的に増大する。接着剤１３６を塗布した後、アプリケータ１０４を展開するのが良く（図１７）、次にこれを動かして治療部位１０５のところで患者１００に接触させるのが良い（図１８）。この接触が達成されている間およびこの接触が達成された直後、アプリケータ１０４を塗布温度では接着剤１３６の比較的低い粘度および粘着度を考慮して正確に位置決めするのが良い。

図１９および図２０は、冷却治療中の互いに異なるそれぞれの段階における図１８のＣ‐Ｃ線矢視断面図である。アプリケータ１０４が最初に治療部位１０５に接触すると、治療部位１０５のところの皮膚１１１および下に位置する組織１３５は、たいていの場合、キャビティ１３２の外側に位置するのが良い。図１９の矢印１９２で示されている吸引力が皮膚１１１および下に位置する組織１３５をキャビティ１３２中に引き込むことができ、ついには皮膚１１１および下に位置する組織１３５は、動いてアプリケータ１０４の伝熱面１３４と熱的かつ物理的接触関係をなす。組織１３５と伝熱面１３４との熱的かつ物理的接触関係は、皮膚１１１を通り、接着剤１３６を通り、ライナ１３１を通り、そしてライナ１３１とアプリケータ１０４の伝熱面１３４との間のライナ接着剤（図示せず）を通って延びることができる。接着剤１３６は、ライナ１３１経由の皮膚１１１と伝熱面１３４との接着力を促進するのに十分であるが、組織１３５と伝熱面１３４との間の熱伝導性を甚だしくは減少させないほど薄い厚さで存在するのが良い。少なくとも幾つかの場合、接着剤１３６は、０．１ミリメートルから１ミリメートルまでの範囲、例えば０．２ミリメートルから０．５ミリメートルまでの範囲にある平均厚さで存在する。特定の実施形態では、接着剤１３６は、０．３ミリメートルの平均厚さで存在する。

皮膚１１１および下に位置する組織１３５が最初に動いて伝熱面１３４と熱的かつ物理的接触関係をなすと、接着剤１３６は、皮膚１１１と伝熱面１３４との弱い接着剤結合部を形成することができる。かくして、少なくとも幾つかの場合、アプリケータ１０４は、冷却が始まる前に容易に再位置決め可能である。アプリケータ１０４を再位置決めすることは、例えば、アプリケータ１０４の初期位置が最適以下である場合に有用であると言える。アプリケータ１０４をいったん正しく位置決めして組織１３５と伝熱面１３４が互いに熱的かつ物理的接触関係（しかもライナ１３１が存在していない場合でも互いに直接的な物理的接触関係）をなすと、アプリケータ１０４を起動して熱（図２０において矢印１９４で表わされている）を組織１３５から引き出すことができる。このように、アプリケータ１０４は、皮膚１１１経由で、接着剤１３６経由で、ライナ１３１経由で、任意のライナ接着剤経由で、そしてアプリケータ１０４の伝熱面１３４経由で組織１３５を冷却することができる。組織１３５を冷却している間に接着剤１３６を冷却することができる。接着剤１３６を冷却することにより、皮膚１１１と伝熱面１３４との直接的なまたは間接的な接着剤結合部を低温で強化することができ、それにより接着剤１３６経由でかつライナ１３１経由で皮膚１１１と伝熱面１３４との接着力を強化することができる。これは、接着剤１３６が冷やされている間、皮膚１１１に対するアプリケータ１０４の動きを阻みまたは完全に阻止することができる。

皮膚１１１と伝熱面１３４との接着剤結合部を低温で強化した後、アプリケータ１０４は、もはや容易には再位置決め可能ではないと言える。少なくとも幾つかの場合、接着剤１３６を塗布温度から冷却治療と関連した冷却温度に冷却することにより、皮膚１１１と伝熱面１３４との接着剤結合部の引張り強度を少なくとも１．２５倍超、１．５倍超、２倍超、３倍超、４倍超、５倍超、６倍超、７倍超、１０倍超、２０倍超、または３０倍超に高めることができる。例えば、接着力を低温で強化するときに伝熱面１３４に垂直な方向における皮膚１１１と伝熱面１３４との接着状態を壊すのに必要な力は、接着力を低温で強化する前に接着関係を壊すのに必要な対応の力の少なくとも１．２５倍超、１．５倍超、２倍超、３倍超、４倍超、５倍超、６倍超、７倍超、１０倍超、２０倍超、または３０倍超であるのが良い。同様に、接着剤１３６を塗布温度から冷却治療と関連した冷却温度に冷却することにより、少なくとも、皮膚１１１と伝熱面１３４との接着剤結合部の剪断強度を、剪断強度が低温で強化される前の皮膚１１１と伝熱面１３４との接着剤結合部の剪断強度の１．２５倍超、１．５倍超、２倍超、３倍超、４倍超、５倍超、６倍超、７倍超、１０倍超、２０倍超、または３０倍超に高めることができる。例えば、接着力を低温で強化するときに伝熱面１３４に平行な方向における皮膚１１１と伝熱面１３４との接着状態を壊すのに必要な力は、接着力を低温で強化する前に接着関係を壊すのに必要な対応の力の少なくとも１．２５倍超、１．５倍超、２倍超、３倍超、４倍超、５倍超、６倍超、７倍超、１０倍超、２０倍超、または３０倍超であるのが良い。剪断強度の増大は、冷却治療中における皮膚１１１と伝熱面１３４との任意のＸ、Ｙ軸相対運度を阻止する上で重要な場合がある。

「カップ（cup）型」アプリケータ（例えば、図６に示されているアプリケータ１０４）または「ピンチ型」アプリケータ（例えば、図１２に示されているアプリケータ１７０）に関し、組織が側壁を有するカップまたはウェル中に引き込まれる場合、剪断強度の増大は、皮膚と伝熱面との相対運動を減少させまたはなくす上で極めて効果的である場合がある。これは、治療部位のところでのこれらアプリケータと皮膚との「ポップオフ（pop off ）」または他形式の望ましくないシフト動作または分離を減少させまたはなくす上で有用な場合がある。表面アプリケータ（例えば、図１４に示されているアプリケータ１８２）の場合、Ｚ軸に沿う運動を阻止する引張り強度の増大は、Ｚ軸における皮膚と伝熱メントの相対運動を減少させまたはなくす上で極めて効果的な場合がある。この場合もまた、これは、治療部位のところでのこれらアプリケータと皮膚との「ポップオフ（pop off ）」または他形式の望ましくないシフト動作または分離を減少させまたはなくす上で有用な場合がある。

温度変化に応答した接着力および粘度の大きな可逆的変化を示す上述した接着剤の使用に加えて、当業者であれば理解されるように、接着剤吸収剤（用いられる場合）、ライナ（用いられる場合）、伝熱面、および接着剤に接触することができる任意他のコンポーネントを形成するのに用いられる材料であればどんなものでも接着剤と適合性があるはずである。例えば、これら他の構造体および材料は、接着剤に対して好ましくは濡れ状態であって室温ではこれに対して強固な結合部を形成するよう選択されるのが良い。少なくとも１つの試験された接着剤フォーメーションに関し、アルミニウム、綿、レーヨン、およびポリウレタンが強固な接着剤結合部のフォーメーションと適合性のあることが判明した。結合強度は、接着剤を担持した吸収性基材が少なくとも幾分多孔質の表面を有する場合に増大することが判明した。

皮膚１１１と伝熱面１３４との接着剤結合部が低温で強化された後、組織１３５をキャビティ１３２中に押し込むために当初用いられる吸引力および／または圧縮力のレベルは、キャビティ１３２内の組織１３５の位置を維持する上では不必要な場合がある。したがって、吸引力および／または圧縮力のレベルを減少させることができ、このことは例えば、長期間にわたる治療中に患者の快適さを高めるとともに／あるいは吸引力および／または圧縮力の望ましくない副作用を減少させる上で有益な場合がある。幾つかの場合、組織１３５と伝熱面１３４との熱的かつ物理的接触状態は、組織１３５が冷却されている間、主として、接着力によって起こりまたは接着性だけで起こる。他の場合、組織１３５と伝熱面１３４との熱的かつ物理的接触状態を維持することは、組織１３５が冷却されている間、主として、接着力によって補完される吸引力によって起こるのが良い。

少なくとも幾つかの実施形態では、接着剤１３６を塗布温度から冷却治療と関連した冷蔵温度まで冷却することにより、接着剤１３６の粘度がセンチポアズ尺度で少なくとも１，０００％（例えば少なくとも１０，０００％）増大する。これらの実施形態および他の実施形態では、接着剤１３６をこのように冷却することにより、接着剤１３６は、接着剤１３６のガラス転移温度よりも高い温度では３，０００，０００センチポアズから接着剤１３６の最大粘度までの範囲にある粘度を有することができる。接着剤１３６をそのガラス転移温度よりも低い温度まで冷却することにより、接着剤１３６を介する皮膚１１１と伝熱面１３４との間の接着力を弱くすることができる。したがって、接着剤１３６は、冷却治療中に接着剤１３６を冷却する目標である最も低い温度よりも低いガラス転移温度を有するよう選択されるのが良い。例えば、接着剤１３６は、−２０℃よりも低い、例えば−３０℃よりも低いガラス転移温度を有するよう選択されるのが良い。

特定の実施形態によれば、室温でまたは別の適当な塗布温度では、接着剤１３６は、アプリケータ１０４を皮膚１１１上に容易に置いたり取り外したりすることができ、そしてアプリケータ１０４を正しく位置決めするための必要に応じて側方に動かしまたはねじることができるよう最小接着力を有する。例えば、冷却前の接着力は、アプリケータ１０４を正確な位置に保ち、そして他の何らかの保持力を用いないで相当長い期間にわたってその位置に固定したままにするのには不十分な場合がある。しかしながら、治療温度では、接着力は、他の何らかの取り付け力を用いないで接着力だけでアプリケータ１０４を定位置に保つのに足るほど強力であるように劇的に増大する。不必要になる場合のある他の取り付け力としては、吸引力、ストラップ、またはそれどころか重力の助けによる患者の組織１３５の支持（例えば、患者１００が横になっていてかつアプリケータ１０４が患者１００の上に乗っかっている場合）を含む場合がある。換言すると、接着剤１３６は、アプリケータ１０４を任意の向きで定位置に固定するのに足るほど強固である。したがって、患者１００が立っていてアプリケータ１０４が患者１００から、例えば患者の腹部または脇腹から単にぶら下がっている場合であっても、接着剤１３６は、アプリケータ１０４を固定するとともにこれを定位置にかつアプリケータ１０４によって治療を受けている治療部位のところでは皮膚１１１に対して動かないように保つに足るほど強固である。さらに、接着剤１３６は、アプリケータ１０４を定位置に保持するとともに患者が立っていてかつアプリケータ１０４が患者からぶら下がっている場合、アプリケータ１０４が患者の皮膚１１１に対して動くのを阻止するのに足るほど強固であるだけでなく、患者が動き、揺れ、あるいは急に立ち上がったり飛び降りたりする場合であっても上述のように強固であることができる。

図２１は、図２０の一部分の拡大図である。図２１に示されているように、ライナ１３１は、スロット１３９の周囲のところに位置する丸形縁部１９６を有するのが良い。図２０および図２１を一緒に参照すると、接着剤１３６が皮膚１１１とライナ１３１との間から絞り出され、それによりスロット１３９に向かって、リップ１３８の上方の領域に向かってかつ／あるいはライナ１３１が存在していない他の領域に向かってずらされるのが良い。例えば、接着剤１３６は、スロット１３９から見て遠くに位置する丸形縁部１９６の側部のところよりもスロット１３９の近くに位置する丸形縁部１９６の側部のところの方が厚いのが良い。接着剤１３６は、塗布時、これがライナ１３１にしっかりと圧接された治療部位１０５の領域から全く絞り出されることはないほど高い粘度を有するのが良い。接着剤１３６は、図示の実施形態では、患者の皮膚１１１をライナ１３１に接触させる前に患者の皮膚１１１に塗布されるので、接着剤１３６は、ライナ１３１と接触状態にはない治療部位１０５の部分、例えばスロット１３９のところの治療部位１０５の一部分のところに存在するのが良い。接着剤１３６は、塗布時、これをライナ１３１と接触状態にはない治療部位１０５の部分のところの吸引力によって皮膚１１１から引き離されないほど高い粘度を有するのが良い。しかしながら、幾つかの場合、治療部位１０５のこれらの部分のところの接着剤１３６の何割かまたは全ては、吸引力によって皮膚１１１から引き離されるのが良い。これらの場合、アプリケータ１０４は、遊離した接着剤１３６が引き込まれる吸引ラインおよび／またはポートの詰まりを減少させまたはなくすフィルタ（図示せず）を有するのが良い。

図２２は、本発明の一実施形態に従って患者の組織領域を冷却する方法２００を説明した流れ図である。説明を簡単にするために、主としてアプリケータ１０４に関してこの方法２００について更に説明する。しかしながら、理解されるべきこととして、本発明の実施形態に従って、この方法２００（適当な場合）および／またはこの方法２００の諸部分（適当な場合）をアプリケータ１０４，１７０，１７９，１８２または他のアプリケータのうちの任意のものに関して実施することができる。図２０〜図２２および上述した種々の先の図を一緒に参照すると、方法２００は、皮膚１１１とアプリケータ１０４を接着剤１３６がこれらの間に位置した状態で互いに接触させるステップを含むのが良い（ブロック２０２）。上述したように、これは、接着剤１３６を皮膚１１１上に、ライナ１３１上に、かつ／あるいはアプリケータ１０４の伝熱面１３４上に塗布する（例えば、刷毛塗りする、なすり付ける、配置するなど）ステップ、および次に皮膚１１１とアプリケータ１０４を互いに熱的かつ物理的接触状態にするステップを含むのが良い。接着剤１３６は、別個独立であっても良くあるいは吸収性基材（例えば図９に示されている吸収性基材１６０）によって担持されても良い。少なくとも幾つかの実施形態では、方法２００は、皮膚１１１をキャビティ１３２中に押し込むステップを含む（ブロック２０４）。例えば、方法２００は、皮膚１１１を吸引力によって少なくとも部分的にかつ／あるいは圧縮力によって少なくとも部分的にキャビティ１３２中に押し込むステップを含むのが良い。

組織１３５が皮膚１１１経由でかつ接着剤１３６経由で伝熱面１３４と熱的かつ物理的接触状態にあるとき、方法２００は、接着剤１３６を冷却するステップ（ブロック２０６）および組織１３５を冷却するステップ（ブロック２０８）を含むのが良い。接着剤１３６を冷却するステップは、接着剤１３６を接着剤１３６のガラス転移温度よりも低い温度、例えば接着剤１３６のガラス転移温度よりも１℃高い温度から接着剤１３６のガラス転移温度よりも１０℃高い温度まで、例えば１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、または１０℃のうちのいずれかだけ高い温度まで冷却するステップを含むのが良い。少なくとも幾つかの場合、接着剤１３６を冷却する目標である温度は、−２５℃から−１℃まで、−２５℃から−５℃まで、−２０℃から−８℃まで、または−１８℃から−１０℃までのいずれかの範囲内にある。接着剤１３６を冷却することにより、皮膚１１１と伝熱面１３４との接着剤結合部を低温で強化することができる。組織１３５を冷却することは、接着剤結合部の低温強化中にかつ／あるいは接着剤結合部の低温強化後に起こるのが良い。組織１３５を冷却することは、接着剤１３６の粘着性層経由で、吸収性基材１６０および接着剤１３６を含む複合構造体経由で（図９）かつ／あるいはアプリケータ１０４と皮膚１１１との間の塗布向きの別の適当な形態をなす接着剤１３６経由で組織１３５を冷却するステップを含むのが良い。少なくとも幾つかの実施形態では、組織１３５は、皮下の脂質に富んだ細胞および／または皮膚または皮下層中の任意他の標的構造を損傷させまたは違ったやり方で崩壊させるのに十分に低い温度まで冷却される。これらの実施形態および他の実施形態では、組織１３５を冷却することは、組織１３５を０℃、−５℃、−１０℃よりも低い温度までまたは少なくとも１５分間、別の適当なしきい値よりも低い温度まで冷却するステップを含むのが良い。

組織１３５を冷却している間、方法２００は、組織１３５と伝熱面１３４との熱的かつ物理的接触状態を維持するステップを含むのが良い（ブロック２１０）。接着剤１３６により、この熱的かつ物理的接触状態は、接着剤１３６が存在していなかった場合よりも信頼性が高い状態になることができる。少なくとも幾つかの場合、皮膚１１１と伝熱面１３４との接着剤結合部は、組織１３５を冷却している間、組織１３５をキャビティ１３２中に押し込むために用いられる吸引力および／または圧縮力に少なくとも部分的にまたは全体が取って代わるに足るほど強固になるのが良い。これらの場合または他の場合、方法２００は、接着剤結合部を低温で強化した後かつ組織１３５を冷却している間、吸引力および／または圧縮力を減少させまたはゼロにするステップを含むのが良い。方法２００は、組織１３５を冷却している間、ライナ１３１の一部分をキャビティ１３２内に維持するステップを更に含むのが良い（ブロック２１２）。例えば、キャビティ１３２内のライナ１３１の位置は、少なくとも主として、吸引力によってかつ／あるいは任意特定の特性を有する必要がないに過ぎない別の接着剤によって維持されるのが良い。皮膚１１１と伝熱面１３４との強固な接着剤結合部が接着剤１３６経由で存在している間、組織１３５をアプリケータ１０４から迅速に離す場合、ライナ１３１をキャビティ１３２内に保持する吸引力を解除するのが良く、そして組織１３５をライナ接着剤が存在していない場合、ライナ１３１と一緒にキャビティ１３２から取り出すのが良い。ライナ接着剤が存在しているときであってまたはライナ１３１が用いられない場合であってアプリケータ１０４からの組織１３５の迅速な解除が必要な場合、アプリケータ１０４を迅速に再加温して、組織１３５をキャビティ１３２から容易に取り出すことができるのに足るほど高い温度まで接着剤１３６を加温するのが良い。

図２２に示されているように、方法２００は、接着剤１３６を冷却した後、接着剤１３６を加温するステップ（ブロック２１４）を更に含むのが良い。これは、皮膚１１１と伝熱面１３４との接着力を弱くすることができる。少なくとも幾つかの実施形態では、接着剤１３６を加温するステップは、接着剤１３６を少なくとも１０℃だけ加温するステップを含む。さらに、接着剤１３６を加温するステップは、接着剤１３６を能動的に加温するステップ（例えば、熱電素子１５２を用いて）および／または接着剤１３６を受動的に加温するステップ（例えば、非冷却伝熱流体を流体冷却要素１４４に通すことによって）を含むのが良い。接着剤１３６を加温することにより、接着剤１３６の粘度を１，０００，０００センチポアズ未満に減少させることができる。接着剤１３６を加温した後、方法２００は、皮膚１１１と伝熱面１３４を分離するステップを含むのが良い（ブロック２１６）。

本発明の少なくとも幾つかの実施形態による冷却治療を用いると、皮膚、皮下層または他の層のいずれかの中の標的組織を減少させまたはなくし、それにより組織が所望の外観を有することができるようにする。例えば、本発明の実施形態としての治療システムは、医学的処置を実施して治療効果および／または美容手技を提供して美容的に有益な効果を得ることができる。理論に束縛されるものではないが、冷却の選択的作用は、結果として、例えば、細胞膜の崩壊、細胞収縮、無効化、崩壊、損傷、破壊、除去、殺傷、減少および／または脂質に富んだ細胞および脂質に富んでいない細胞の他の変更方法、皮膚中の他の組織、皮下の組織または他の組織の変更をもたらすと考えられる。このような変更は、単独または組合せで作用する１つまたは２つ以上の機序から生じると考えられる。このような１つまたは複数の機序は、アポトーシスカスケードをトリガし、これは、非侵襲的冷却による脂質に富んだ細胞死の顕著な形態であると考えられる。これらの実施形態のうちの任意の実施形態において、組織冷却効果は、所望の作用機構、例えばアポトーシス、リポリシスなどによって脂質に富んだ細胞の選択的減少であるのが良い。幾つかの手技では、アプリケータ１０４は、患者の標的組織を約−２５℃から約２０℃までの範囲の温度まで冷却することができる。他の実施形態では、冷却温度は、約−２０℃〜約１０℃、約−１８℃〜約５℃、約−１５℃〜約５℃、または約−１５℃〜約０℃であるのが良い。別の実施形態では、冷却温度は、−５℃以下、−１０℃以下、−１５℃以下であるのが良く、あるいは、さらに別の実施形態では、約−１５℃〜約−２５℃であるのが良い。他の冷却温度および温度範囲を用いることができる。

「プログラムされた細胞死」とも称されるアポトーシスは、周囲組織にダメージを及ぼすことなく細胞が自爆するという遺伝学的に誘起される死のメカニズムである。順序付けされた一連の生化学的事象は、細胞に形態学的変化を誘起させる。これらの変化は、細胞の泡状突起、細胞膜の非対称性および取り付けのロス、細胞収縮、クロマチンの凝縮、および染色体ＤＮＡ分裂を含む。低温露出（cold exposure）のような外部刺激による傷は、細胞に細胞アポトーシスを誘起することのできる１つの機序である。これについては、ダブリュー・エー・ネーグル（Nagle, W. A.），ビー・エル・ソロフ（Soloff, B. L.），エー・ジェー・モス・ジュニア（Moss, A. J. Jr.），「カルチャード・チャイニーズ・ハムスター・セルズ・アンダーゴー・アポトーシス・アフター・エクスポージャ・トゥ・コールド・バット・ノンフリージング・テンプリチャーズ（Cultured Chinese Hamster Cells Undergo Apoptosis After Exposure to Cold but Nonfreezing Temperatures）」，クライオバイオロジー（Cryobiology），１９９０年，第２７巻，ｐ．４３９〜４５１を参照されたい。

細胞壊死（局部的な炎症を生じる細胞死のトラウマ形態）とは対照的なアポトーシスの一観点は、アポトーシス細胞が細胞膜の表面に食作用マーカを表現および表示し、従って、食作用に対する細胞をマクロファージによってマークすることである。その結果、食細胞は、免疫応答を引き出すことなく、死につつある細胞（例えば、脂質に富んだ細胞）を吸収して除去することができる。脂質に富んだ細胞にこれらのアポトーシス事象を引き出す温度は、皮下脂肪組織の長期持続および／または永久的減少および再整形に貢献することができる。

冷却によるアポトーシスの脂質に富んだ細胞死の１つの機序は、非脂質に富んだ細胞に結晶化を誘起しない温度において脂肪細胞内に脂質の局部的結晶化を伴うと考えられる。結晶化された脂質は、これらの細胞を選択的に傷付け、アポトーシスを誘起することがある（また、結晶化された脂質が脂肪細胞の二脂質膜を損傷または破壊する場合には壊死も誘起することがある）。傷付ける別のメカニズムは、細胞の二脂質膜内におけるこれら脂質の脂質相遷移を伴い、これは、膜を破壊して、アポトーシスを誘起させる。このメカニズムは、多数の細胞形式について記録が詳細に文書に残されており、脂肪細胞または脂質に富んだ細胞が冷却されたときにアクティブとなる。これについては、ピー・マズロー（Mazur, P.），「クライオバイオロジー：ザ・フリージング・オブ・バイオロジカル・イステムズ（Cryobiology: the Freezing of Biological Systems）」，サイエンス（Science），１９７０年，第６８巻，ｐ．９３９〜９４、ピー・ジェイ・クイン（Quinn, P. J.），「ア・リピッド・フェーズ・セパレーション・モデル・オブ・ロー・テンプリチャ・ダメージ・トゥ・バイオロジカル・メンブレンズ（A Lipid Phase Separation Model of Low Temperature Damage to Biological Membranes）」，クライオバイオロジー（Cryobiology ）１９８５年，第２２巻，ｐ．１２８〜１４７、ビー・ルビンスキー（Rubinsky, B.），「プリンシパルズ・オブ・ロー・テンプリチャー・プリザベーション（Principles of Low Temperature Preservation）」，ハート・フェイリュア・レビューズ（Heart Failure Reviews），２００３年，第８巻，ｐ．２７７〜２８４を参照されたい。

米国特許第８，１９２，４７４号明細書に記載されている脂肪細胞損傷の考えられる機序は、かかる細胞が本命債において説明されているように冷却されたときにある特定の条件下で起こる場合のある虚血／再灌流外傷に関連している。例えば、本明細書において説明するような冷却による治療中、標的脂肪組織は、血液供給の際に絞りを受ける場合があり、かくして、加えられた圧力、冷却組織中の血管収縮に影響を及ぼす場合のある冷却などの結果としての隔離に起因して酸素が欠乏する場合がある。酸素欠乏および絞られた血流の期間中における組織中の代謝廃棄物の蓄積によって生じる虚血損傷に加えて、冷却治療後における血流の回復は、さらに、虚血期間を生じた組織に酸素化血液が元通りに流されると起こることが知られている炎症および酸化による損傷に起因して脂肪細胞に対して再灌流外傷を生じさせる場合がある。この種の外傷は、脂肪細胞をエネルギー源に当てることによって（例えば、熱的手段、電気的手段、化学的手段、機械的手段、音響的手段、または他の手段によって）または本明細書において説明するように冷却治療と関連してまたは冷却治療後に血流量を増大させることによって促進される場合がある。例えば種々の機械的手段によって（例えば、圧力を加えることによりまたはマッサージを施すことにより）、化学的手段によってまたはある特定の冷却条件によって、ならびに脂肪組織中の炎症および／または白血球の活動を刺激するための酸素ラジカル形成化合物を局所的に導入することによってかかる脂肪組織中の血管収縮を増大させることもまた、かかる細胞に対する外傷の促進の一因となる場合がある。外傷の他のまだ解明されていない機序が存在する場合がある。

脂質リッチ細胞死に関するアポトーシスメカニズムに加えて、局部的低温露出も、脂質リッチ細胞の脂質分解（すなわち、脂肪代謝）を誘起すると考えられ、皮下の脂質に富んだ細胞の減少を更に増やすように働く既存の脂質分解を増強することが示されている。これについては、エー・エル・バレランド（Vallerand, A. L.），ジェイ・ザメクニック（Zamecnik. J.），ピー・ジェイ・エイチ・ジョーンズ（Jones, P. J. H.），アイ・ジェイコブス（Jacobs, I），「コールド・ストレス・インクリーシズ・リポリシス，ＦＦＡ ＲａアンドＴＧ／ＦＦＡサイクリング・イン・ヒューマンズ（Cold Stress Increases Lipolysis, FFA Ra and TG/FFA Cycling in Humans）」，アビエーション、スペース・アンド・エンバイロメンタル・メディスン（Aviation, Space and Environmental Medicine），１９９９年，第７０巻，ｐ．４２〜５０を参照されたい。

上記技術の予想される一利点は、標的組織中の皮下の脂質に富んだ細胞を全体として減少させることができ、この場合、同一領域中の脂質に富んでいない細胞に対する付随的な損傷をもたらさないということにある。一般に、脂質に富んでいない細胞に悪影響を及ぼさない低い温度で脂質に富んだ細胞に影響を及ぼすことができる。その結果、脂質に富んだ細胞、例えば高い局在性の脂肪組織（例えば、オトガイ下脂肪過多所、下顎下脂肪過多所、顔面脂肪過多所など）と関連した脂質に富んだ細胞に影響を及ぼすことができる一方で、全体として同一中の脂質に富んでいない細胞（例えば、筋細胞）に損傷を及ぼさない。影響を受けなかった脂質に富んでいない細胞は、脂質に富んだ細胞（例えば、皮下脂肪層よりも深いところに位置する細胞）の下に、真皮中に、表皮中にかつ／あるいは他の場所に位置することができる。

幾つかの手技では、治療システムは、上側の組織層を通って下に位置する組織から熱を除去することができ、そして最も低い温度がアプリケータの１つまたは複数の冷却面の近くに位置した状態で（すなわち、皮膚の上側層の温度は、標的とされている下に位置する細胞の温度よりも低いのが良い）温度勾配を生じさせることができる。標的細胞の温度をこれら標的細胞に対して破壊的であるのに足るほど低く減少させる（例えば、アポトーシス、細胞の死などを誘起させる）一方で、上側および表面の皮膚細胞の温度を保護状態（例えば、非破壊的）であるようにするのに足るほど高く維持することは、難題である場合がある。これら２つのしきい値相互間の温度差は、小さい場合がある（例えば、約５℃〜約１０℃、１０℃未満、１５℃未満など）。上に位置する細胞（例えば、典型的には水分に富んだ真皮および表皮皮膚細胞）を低温への持続性の暴露を必要とする皮膚科学的手技および関連美容的手技中、凍結による損傷から保護することは、例えばかかる凍結による損傷を阻みまたは阻止するための凍結保護剤を用いることによってこれら皮膚細胞の凍結耐性および／または凍結回避を向上させることを伴うことができる。少なくとも幾つかの場合、接着剤１３６は、かかる凍結保護剤として作用する。接着剤は、組織が組織の凍結点よりも高い温度まで冷却される場合、凍結が過冷却に起因して起こることのない場合に組織の凍結点よりも低い温度まで組織が冷却される場合に使用でき、あるいは変形例として、組織の凍結が意図されてこれが起こるようになっている手技において使用できる。本発明の少なくとも幾つかの実施形態と適合性のある凍結保護剤に関する追加の詳細は、例えば、米国特許出願公開第２００５／０２５１１２０号明細書に見受けられ、この米国特許出願公開を参照により引用し、その記載内容全体を本明細書の一部とする。

接着剤配合内容

本発明の実施形態による接着剤（例えば、上述の接着剤１３６）は、冷却時に粘度および粘着度（すなわち、粘着性）が著しく増大する結合剤を含むのが良い。接着剤は、結果的に得られる接着剤の粘度温度依存性を変更し、結果的に得られる接着剤の粘着度温度依存性を変更するとともに／あるいは結果的に得られる接着剤のガラス転移温度を低下させるよう結合剤と混ぜ合わされる粘度降下剤を更に含むのが良い。図２３は、純粋な結合剤（右側）および粘度降下剤で希釈された結合剤（左側）に関する粘度と温度の関係を表わすプロット図である。図２３に示されているように、粘度降下剤を添加することにより、接着剤のガラス転移温度が低下するとともに接着剤に関する高い温度依存性粘度の領域がシフトされて−２０℃〜２０℃になる。幾つかの場合、結合剤は、室温では固体であり、粘度降下剤は、室温では液体溶剤であり、結合剤について比較的高い溶解限度、例えば５０％ｗ／ｗを超え、６０％ｗ／ｗを超え、７０％ｗ／ｗを超えまたはこれよりも高いしきい値を有する。他の場合、粘度降下剤および結合剤は、室温では混和性液体であるのが良い。

接着剤中の結合剤と粘度降下剤の相対的な比率は、接着剤の粘度および粘着度が著しく増大する冷却温度範囲が、接着剤が用いられるべき治療の冷却温度範囲に対応するよう選択されるのが良い。標的温度範囲は、例えば、塗布温度（例えば、室温または体温）から皮下の脂質に富んだ細胞および／または皮膚または皮下層中の任意他の標的構造を損傷させまたは違ったやり方で壊すのに適した冷却温度（例えば、−２０℃、−１５℃、−１０℃、または−５℃）まで延びるのが良い。追加的にまたは代替的に、接着剤中の結合剤と粘度降下剤の相対的比率は、粘度降下剤中における結合剤の溶解限度に基づいて選択されても良い。例えば、接着剤中の結合剤の濃度は、接着剤の通常の貯蔵および使用中、結合剤の再結晶化を依然として適切に抑制する最大濃度であるように選択されるのが良い（それにより、接着剤の粘度および粘着度が最大になる）。

本発明の少なくとも幾つかの実施形態による接着剤は、２０℃で５００，０００センチポアズ未満（例えば、５，０００センチポアズから５００，０００センチポアズまでの範囲内にある）粘度および−１５℃では、３，０００，０００センチポアズを超える粘度を有する。これらの場合および他の場合、−１０℃における接着剤の粘度は、２０℃における接着剤の粘度のセンチポアズ尺度で少なくとも１，０００％だけ（例えば、少なくとも３，０００％だけ、少なくとも５，０００％だけ、または少なくとも１０，０００％だけ）高いのが良い。さらに、接着剤は、２０℃におけるヒトの皮膚に対する第１の引張り接着力レベルおよび第１の引張り接着力レベルの１．２５倍超、１．５倍超、２倍超、３倍超、４倍超、５倍超、６倍超、７倍超、１０倍超、２０倍超、または３０倍超の−１０℃におけるヒトの皮膚に対する第２の引張り接着力レベルを有するのが良い。ヒトの皮膚に対するこの引張り接着力を試験するには、通常の引張り力をアプリケータと皮膚類似物との間に挟んだ扁平な接着剤層に加えるのが良い。

結合剤は、改質または非改質単糖類であるのが良い。これら化合物は、この用途に好適であるといえ、と言うのは、これら化合物は、これらのガラス転移温度を超える温度まで冷却されると、粘度が増大するとともに粘着度が増大するようになる傾向があるからである。上述したように、この挙動は、アプリケータを用いて皮下の脂質に富んだ細胞および／または皮膚または皮下層中の任意他の標的構造を冷却し、それにより損傷させ、または違ったやり方で壊す段階を含む冷却治療中、皮膚とアプリケータとの接着度を高めるのに望ましい。皮膚とアプリケータとの結合強度は、高い粘度（例えば、結合部の内部健全性を維持するため）と高い粘着度（例えば、接着剤と皮膚との結合インターフェースの健全性を維持するため）の両方から恩恵を受けることができる。単糖類はまた、生体適合性であり、非毒性であり、しかも水溶性である傾向があり、後者は、洗浄を容易にするのに有用である。本発明の少なくとも幾つかの実施形態としての方法に用いるのに適した単糖類の例としては、改質および非改質単糖類（例えば、ブドウ糖および果糖）および改質および非改質二糖類（例えば、スクロース、マルトース、およびトレハロース）が挙げられる。ブドウ糖、果糖、およびスクロースアセテートイソブチレン（ＳＡＩＢ）に関する実験データを後述するが、理解されるべきこととして、他の改質および非改質単糖類もまた、本発明の実施形態としての方法に使用するのに適していることが見込まれる。

単糖類および単糖類誘導体が冷却時に、粘度が増大するとともに粘着度が増大するようになる傾向は、これらのガラス転移温度未満では当てはまらない。例えば、純粋ＳＡＩＢ、純粋ブドウ糖、純粋果糖がそのガラス状態に移行するとき、これは、もろくなってもはや粘着性を示さない。純粋ＳＡＩＢ、純粋ブドウ糖、および純粋果糖に関するガラス転移温度は、全て０℃またはこれよりも高い。かくして、これら単糖類は、０℃未満まで冷却段階を含む冷却手順においてこれらの純粋な形態で用いられた場合にガラスになり、かかる冷却段階は、皮下の脂質に富んだ細胞を壊す冷却手順に特有である。この問題を解決するため、結合剤は、結果として得られる結合剤のガラス転移温度を接着剤が用いられるべき冷却手順の冷却温度特性よりも低い温度にする割合で粘度降下剤と混ぜ合わされるのが良い。少なくとも幾つかの場合、結合剤のガラス転移温度は、このように改質され、その結果、対応の接着剤のガラス転移温度は、−２０℃よりも低く、例えば−３０℃よりも低くなる。適当な粘度降下剤としては、グリコール（例えば、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、およびグリセロール）および他の極性のある生体適合性油状化合物が挙げられる。これら化合物は、単糖類の良好な溶剤でありかつ比較的低いガラス転移温度を有する傾向がある。

本発明の少なくとも幾つかの実施形態としての接着剤は、３％ｗ／ｗ未満の水を含む。例えば、本発明の実施形態としての結合剤、粘度降下剤、および接着剤は、無水であるのが良い。補助溶剤としての水の存在により、改質または非改質単糖類について粘度降下剤の溶解限度が減少する傾向がある。かくして、単糖類を主成分とする結合剤を含む接着剤から水を減少させまたはなくすことにより、これら成分としての結合剤に関するこれら接着剤の溶解限度を大きくすることができる。これにより、接着剤の通常の貯蔵および使用中における結合剤の再結晶化を依然として適切に抑制しながら冷却手順のための標的温度範囲内で接着剤の最大粘度および粘着度を増大させることができる。単糖類を主成分とする結合剤を含む接着剤から水を減少させまたはなくすことにより、接着剤の抗微生物性もまた高めることができる。水が存在していない場合、単糖類を主成分とする結合剤は、典型的には、細菌および菌類の成長をサポートしない。これにより、これら結合剤を含む接着剤の製造および貯蔵を容易にすることができる。

少なくとも幾つかの場合、接着剤ができるだけ粘性が高いことが望ましい。例えば、冷却手技中、アプリケータを患者の皮膚にくっつけるのに十分に高い冷却状態の粘度を有することに加えて、接着剤が冷却の始まる前にまたは相当な冷却が達成される前に接着剤の塗布を容易にするのに十分に高い塗布状態の（例えば、室温および／または体温での）粘度を有することもまた、有用であると言える。高い塗布状態の粘度は、例えば、接着剤の過剰の滴りおよび／またはアプリケータと患者の皮膚とのインターフェースからの接着剤のはみ出しを抑制することができる。これと関連して、接着剤は、塗布時にその形状を保持するその能力を高めるゲル化剤を含むのが良い。適当なゲル化剤の例としては、多糖類（例えば、アガール）およびタンパク質（例えば、ゼラチン）が挙げられる。ゲル化剤は、それが存在していても接着剤の他の望ましい特性を甚だしくは妨害することがないように比較的低い濃度（例えば、５％ｗ／ｗ未満）で存在するのが良い。

補助溶剤としての水を減少させまたはなくすことに加えてまたはこれに代えて、本発明の少なくとも幾つかの実施形態としての接着剤は、２種類以上の改質または非改質単糖類を含む結合剤を含む。例えば、本発明の特定の実施形態としての接着剤は、改質または非改質の第１の単糖類（例えば、スクロース、果糖、およびブドウ糖のうちの１つ）と改質または非改質の第２の単糖類（例えば、スクロース、果糖、およびブドウ糖のうちの別の１つ）の組み合わせである結合剤を含む。改質または非改質の第１の単糖類および改質または非改質の第２の単糖類の各々は、結合剤全体に対して５％ｗ／ｗから９５％ｗ／ｗまでの範囲内の濃度で存在するのが良い。水を減少させまたはなくす場合と同様、結合剤中の２種類以上の改質または非改質単糖類の存在は、結合剤に関する対応の接着剤の溶解限度を増大させることができる。本発明の特定の実施形態としての接着剤は、改質または非改質果糖および改質または非改質ブドウ糖を含む結合剤を含む。改質または非改質単糖類の他の組み合わせもまた、結合剤としての使用に望ましいことが見込まれる。

組み込み状態の温度センサ１６４（図１１）に関して上述したように、冷却手技中、皮膚の凍結と関連した熱的シグナチャを検出することが有用であると言える。少なくとも幾つかの場合、本発明の実施形態としての接着剤の熱的性質は、この検出を容易にする。例えば、接着剤の熱伝導率は、接着剤が塗布温度（例えば、室温または体温）から皮下の脂質に富んだ細胞および／または皮膚または皮下層中の任意他の標的構造を損傷させまたは違ったやり方で壊すのに適した冷却温度（例えば、−２０℃、−１５℃、−１０℃、または−５℃）まで冷却されると増大することができる。かくして、接着剤が温度信号を運ぶ速度を、皮膚凍結を検出する必要性が最も高いときに冷却プロセスの最も低温の部分の間に高めることができる。さらに、接着剤の熱伝導率は、皮下の脂質に富んだ細胞および／または皮膚または皮下層中の任意他の標的構造を損傷させまたは違ったやり方で壊すのに適した冷却温度の範囲（例えば、−５℃から−２０℃までの範囲）内で相対的に一貫しているのが良い。例えば、−５℃における接着剤の熱伝導率と−２０℃における接着剤の熱伝導率の差は、ワット／メートル・ケルビン尺度で２％未満であるのが良い。これは、冷却手技中のバックグラウンド熱的情報から皮膚凍結と関連した熱的シグナチャを識別するのを容易にする上で有用であると言える。

本発明の実施形態としての接着剤は、これらの熱伝導率を高める添加剤を更に含むのが良い。例えば、所与の接着剤は、熱伝導率の高い物質、例えば酸化亜鉛の分散粒子を含むのが良い。熱伝導性粒子は、凝集を回避するための超音波処理または類似の混合プロセスによって接着剤中に取り込まれるのが良い。さらに、接着剤は、接着剤全体を通じての粒子の均等な分布を促進する安定化剤（例えば、適合性のある静電および立体安定化剤）を含むのが良い。したがって、接着剤は、室温では安定した懸濁液であるのが良い。幾つかの場合、粒子は、接着剤内でランダムな分布状態にあるときに接着剤の熱伝導率を高めるよう構成される。他の場合、粒子は、接着剤内で順序づけられた分布状態にあるときに接着剤の熱伝導率が高まるよう構成される。例えば、本発明の特定の実施形態としての接着剤内の熱伝導性粒子は、接着剤の熱伝導率を高めるよう現場で磁気的にずらされるよう構成される。接着剤用のアプリケータは、粒子がアプリケータと患者の皮膚との間での熱エネルギーの優先的な伝達を可能にするチャネルを形成するようにする磁界を加えるよう構成されるのが良い。本発明の実施形態によるこれらの熱伝導性粒子および他の熱伝導性粒子は、冷却手順の間、患者の皮膚を通るこれらの移動を減少させまたはなくすために１００ナノメートルを超える平均有効直径を有するのが良い。

本発明の実施形態としての接着剤は、冷却手順の間、アプリケータと患者の皮膚との接着性を提供することに加えて諸利益を有することができる。例えば、幾つかの接着剤の粘度降下剤は、潜在的な氷核形成部位を働かせないようにすることによって皮膚凍結を抑制することができる。別の例として、幾つかの接着剤の結合剤は、患者の皮膚中に吸収可能でありまたはそれどころか患者の皮膚を通って吸収可能であり、そして非標的細胞に対する凍結保護をもたらすことができる。同様に、単糖類を利用した前処置が凍結防止のために患者の皮膚に用いられた場合、前処置後に塗布された接着剤中の単糖類を主成分とする結合剤の存在は、前処理中に吸収される凍結保護単糖類の外への移動を抑制する濃度勾配を確立することができる。本発明の実施形態としての接着剤の他の利点もまた、上述の利点に加えてまたはこれらに代えて、達成可能である。

実験例

１．）濃度への粘度依存性（ＳＡＩＢ／ＤＰＧ接着剤）

スクロースアセテートイソブチレート（ＳＡＩＢ）とジプロピレングリコール（ＤＰＧ）を６０℃で混合することによってこれら２つの成分物質を含む接着剤を調製した。具体的に説明すると、７０％、７５％および８０％ｖ／ｖＳＡＩＢ含有量を含むＳＡＩＢ／ＤＰＧ接着剤を調製し、ブルックフィールド（Brookfield）粘度計を用いてこれらの粘度を測定した。以下の表１は、ＤＰＧをＳＡＩＢに添加することによって混合物の粘度を調整することができ、多量のＤＰＧ含有量が固定された温度では粘度の低下を招くことを示している。

２．）剪断速度に対する粘度依存性（ＳＡＩＢ／ＤＰＧ接着剤）

ブルックフィールド粘度計を用いて７０％ｖ／ｖＳＡＩＢおよび３０％ｖ／ｖＤＰＧを含む接着剤の粘度を試験して剪断速度依存性を求めた。以下の表２に示された結果の示すところによれば、試験された接着剤は、剪断速度依存性であり、かくして、非ニュートン流体としてモデル化できた。

３．）温度に対する粘度依存性（ＳＡＩＢ／ＤＰＧ接着剤）

ブルックフィールド粘度計を用いて７０％ｖ／ｖＳＡＩＢおよび３０％ｖ／ｖＤＰＧを含む接着剤の粘度を試験して剪断速度依存性を求めた。図２４に示された結果の示すところによれば、試験された接着剤の粘度は、接着剤の温度が約２０℃から約０℃に減少すると３桁増大した。

４．）ガラス転移温度（ＳＡＩＢ／ＤＰＧ接着剤）

ガラス転移を互いに異なるＳＡＩＢ濃度のＳＡＩＢ／ＤＰＧ接着剤について温度に対して観察した。以下の表３に示されている結果の示すところによれば、８０％ｖ／ｖＳＡＩＢおよび２０％ｖ／ｖＤＰＧを含む試験された接着剤は、−１５℃という低い温度でも冷却治療をサポートすることができ、７０％ｖ／ｖＳＡＩＢおよび３０％ｖ／ｖＤＰＧを含む試験された接着剤は、−２０℃という低い温度でも冷却治療をサポートすることができた。表３では、Ｙ＝ガラス状態であり、Ｎ＝非ガラス状態である。

５．）凍結防止（ＳＡＩＢ／ＤＰＧ接着剤）

−１０℃における７０％ｖ／ｖＳＡＩＢおよび３０％ｖ／ｖＤＰＧを含む接着剤は、−１０℃で過冷却された皮膚と接触させられると、即時命令的皮膚凍結をトリガすることのないことが判明した。したがって、接着剤が存在している状態で皮膚を−１０℃まで冷却し、そして凍結が温度カメラによって検出されるまで組織を−１０℃に保持することによって、試験された接着剤が凍結を生じさせる潜在的可能性について試験した。このようにして検出された凍結は、全て皮膚内で開始された。これは、試験された接着剤が凍結の開始にあたって役割があったとしてもおそらく僅かであったことを示している。

６．）非接着性凍結保護剤との比較（ＳＡＩＢ／ＤＰＧ接着剤）

７０％ｖ／ｖＳＡＩＢおよび３０％ｖ／ｖＤＰＧを含む接着剤を自然な皮膚凍結温度および熱的性質について非接着性凍結保護剤と比較した。試験した非接着性凍結保護剤は、５０％ｗ／ｗプロピレングリコール、１．５％ｗ／ｗヒドロキシメチルセルロース、および４８．５％ｗ／ｗ水の混合物であった。試験されるべき皮膚を前処理皮膚拭き取り紙によって清浄にし、その後１００μＬの試験された接着剤か非接着性凍結保護剤かのいずれかを治療部位（１平方インチ（なお、１インチは、２．５４ｃｍ））上に塗布した。１０℃から−１８℃への初期低下、次に約２．４分で２℃の低下、約３．６分で２℃の低下、約４．８分で２℃の低下、そして約６．０分で１℃の低下を含み、結果として−２５℃の温度にする温度設定値プロフィールを用いて冷却を行った。試験された接着剤および非接着性凍結保護剤は、それぞれ、−２２．７９℃および−２３．２６℃の平均自然皮膚凍結温度に対応することが判明した。統計学的試験（両側Ｔ検定）は、α＝０．０５の有意水準を用いてｐ＝０．９３のｐ値を与えたが、このことは、試験された接着剤および非接着性凍結保護剤がおそらくは同じ皮膚自然凍結温度に対応していることを示している。

試験された接着剤および非接着性凍結保護剤に関する皮膚温度の経時的変化のプロフィールもまた比較した。１．５５℃／秒の一定速度の増減割合および−１８℃の標的温度で試験された接着剤および非接着性凍結保護剤を用いた試験的治療を実施した。皮膚温度の経時的変化および標的温度に達するまでの時間のプロフィールは、試験された接着剤および非接着性凍結保護剤についてほぼ同一であることが判明した。

７．）温度に対する粘度依存性（果糖／グリセロール接着剤）

ブルックフィールド粘度計を用いて４３％ｖ／ｖ果糖および５７％ｖ／ｖグリセロールを含む接着剤の粘度を試験して剪断速度依存性を求めた。図２５に示された結果の示すところによれば、試験された接着剤の粘度は、接着剤の温度が約８０℃から約０℃に減少すると数桁増大した。零下の温度に関し、接着剤の粘度は、粘度計の測定可能な範囲を超えていた。

８．）ガラス転移温度（果糖／グリセロール接着剤）

４３％ｗ／ｗ果糖および５７％ｗ／ｗグリセロールを含む接着剤のガラス転移温度を理論的にかつ実験的に求めた。以下に示されている理論的計算により、−４５．０８２℃というガラス転移温度が得られた。

ω₁＝第１の成分（果糖）の重量分率＝０．５７１
ω₂＝第２の成分（グリセロール）の重量分率＝０．４２９
ｋ＝第１の成分と第２の成分とのこれらのガラス転移を介する比熱容量の変化＝１．０８５／０．７５
Ｔ_g1＝第１の成分（果糖）のガラス転移温度＝７℃
Ｔ_g2＝第２の成分（グリセロール）のガラス転移温度＝−９３℃

接着剤のガラス転移温度の実験による測定を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）の熱分析によって実施した。ＤＳＣ装置では、同一温度でのサンプルへの熱流と基準サンプルへの熱流の差を温度の関数として記録した。これにより、ガラス転移を含む相転移と関連した熱的効果を温度の関数として測定することができる。実験による測定は、試験された接着剤に関し−４５．３５℃のガラス転移温度が得られ、これは、理論的計算と良好に一致した。

９．）引張り接着力（果糖／グリセロール接着剤）

４３％ｗ／ｗ果糖および５７％ｗ／ｗグリセロールを含む接着剤が施されたレーヨン生地片をアプリケータとプリングブロックとの間に配置した。次に、アプリケータを用いて接着剤が施された生地を所定の温度まで冷却した。接着剤が施された生地を所定の温度で釣り合わせた後、ＥＳＭ３０３電動力試験装置（ニューヨーク州コピアグー所在のマーク‐１０・コーポレーション（Mark-10 Corporation ））を０．５インチ／ｍｉｎの一定速度でかつ０．２５インチの移動距離で用いて通常の引張り力を加えた。プリングブロックの取り外し前にピーク力を記録した。以下の表４に示されている結果の示すところによれば、ピーク引張り接着力は、接着剤の温度が４０℃から−２２℃に減少すると、３．４ｌｂＦから３４．３ｌｂＦに増大した（なお、１ポンドは、約０．４５４ｋｇである）。

１０．）熱的性質（果糖／グリセロール接着剤）

リンセイス・トランジエント・ホット・ブリッジ（Linseis Transient Hot Bridge：ＴＨＢ）を用いて４３％ｗ／ｗ果糖および５７％ｗ／ｗグリセロールを含む接着剤が施された布片の熱的性質を試験した。ＴＨＢは、０．０１Ｗ／ｍＫから１Ｗ／ｍＫまでの範囲の熱伝導率を測定することができた。冷却チャンバを用いて平衡状態において温度依存性特性を測定した。試験した接着剤の密度を１．３６３ｇ／ｃｍ³であると仮定した。この試験結果は、図２６（比熱および熱伝導率と温度の関係を表わすプロット図）および図２７（熱拡散率と温度との関係を表わすプロット図）に示されている。熱的データの示すところによれば、試験したサンプルが冷えると、このサンプルは、熱伝導性層としてより効果的になる。さらに、熱伝導率は、０℃未満で比較的一定である。０℃未満の温度において約０．３Ｗ／（ｍ・Ｋ）の熱伝導率は、皮膚凍結によって放出される熱の迅速な検出を許容するのに十分に高い。

１１．）ガラス転移温度（果糖／グリセロール接着剤）

４４および２０％ｖ／ｖグリセロールのデキストローズ均等物を含む８０％ｖ／ｖブドウ糖シロップを含む接着剤が施されたペーパータオル片をアプリケータと５００ｇ重りとの間に配置した。次に、アプリケータを用いて接着剤が施されたペーパータオルを０．５℃／ｓの冷却速度で１０℃から−１０℃まで冷却した。冷却後かつ３分間−１０℃に保持した後、アプリケータを裏返し、重りをつり下げた。この試験により、接着剤が施されたペーパータオルの引張り強度は、重りが重力に対応してアプリケータから外れるのを阻止するのに十分であることが判明した。

１２．）２１．５℃における粘度（果糖／グリセロール接着剤および果糖／ブドウ糖／グリセロール接着剤）

ブルックフィールド粘度計を用いて、３つの互いに異なる配合内容を有する接着剤の２１．５℃における粘度を試験した。以下の表５に示された結果の示すところによれば、全単糖類濃度を４３％ｗ／ｗから５５％ｗ／ｗに増大させると、２１．５℃における接着剤の粘度は著しく増大する。２つの互いに異なる単糖類（この場合、果糖およびブドウ糖）の使用により、この増大が許容された一方で、依然として単糖類の再結晶化が適切に抑制された。

１２．）熱的性質（果糖／ブドウ糖／グリセロール接着剤）

上述の実施例１０で説明したように、３つの互いに異なる配合内容を有する接着剤の−９．２℃、６．４℃および２２．４℃における熱伝導率を試験した。以下の表６に示されている試験結果の示すところによれば、試験した接着剤の３つ全ては、冷却手順の間、凍結検出を許容するのに十分な熱伝導率を有していた。

１３．）他の試験した接着剤

上述した接着剤配合内容に加えて、以下の配合内容を有する接着剤を温度依存性接着度について試験したが、これらは、（ａ）４３％ｗ／ｗ果糖および５７％ｗ／ｗポリプロピレングリコール、（ｂ）４３％ｗ／ｗ果糖および５７％ｗ／ｗジプロピレングリコール、および（ｃ）３３％ｗ／ｗブドウ糖および６７％ｗ／ｗグリセロールであった。これら接着剤は全て、上述の実施例９において説明したように４３％ｗ／ｗ果糖および５７％ｗ／ｗグリセロールを含む接着剤の温度依存性接着度とほぼ同じ温度依存性接着度を有することが判明した。

結論

本発明の種々の実施形態について上述した。理解されるように、上述した細部は、当業者が開示した実施形態を構成して使用することができるようにするのに十分な仕方で実施形態を説明するために提供されている。しかしながら、これら細部および利点のうちの幾つかは、幾つかの実施形態を実施するのにあたって必要ではない場合がある。加うるに、周知の構造または機能の中には、詳細には示されまたは説明されていない場合があり、その目的は、種々の実施形態の適切な説明を不必要にぼかすのを回避することにある。幾つかの実施形態は、本発明の範囲内に含まれると言えるが、これらは、図を参照して詳細には説明されていない場合がある。さらに、種々の実施形態の特徴、構造、または特性は、任意適当な仕方で組み合わせ可能である。さらに、当業者には認識されるように、上述の機能に類似した機能を実行するよう使用できる他の多くの技術が存在する。プロセスまたは行為が所与の順序で提供されるが、変形実施形態は、異なる順序でプロセスまたは行為を実行することができ、幾つかのプロセスまたは行為は、改造可能であり、削除可能であり、かつ／あるいは移動可能である。本明細書において提供される見出しは、便宜上のものであるに過ぎず、説明した本発明の範囲または意味を解釈するものではない。

別段の明示の必要がなければ、原文明細書全体を通じ、“comprise”、“comprising”（これらは、訳文では「〜を有する」としている場合が多い）などという用語は、排他的なまたは網羅的な意味とは対照的に包括的な意味で解されるべきであり、すなわち、“including, but not limited to” （「〜を含むが、〜には限定されない」）という意味で解されるべきである。単数形または複数形を用いた用語もまた、それぞれ、複数または単数を含む。２つまたは３つ以上のアイテムのリストを参照した“or”（「または」）という用語の使用は、その用語の以下の解釈の全て、すなわち、リスト中のアイテムの任意のもの、リスト中のアイテムの全て、およびリスト中のアイテムの任意の組み合わせを含む。さらに、「Ａ、Ｂ、およびＣなどのうちの少なくとも１つ」は、当業者が慣例を理解する意味が意図されている（例えば、「Ａ、Ｂ、およびＣのうちの少なくとも１つを含むシステム」は、Ａだけ、Ｂだけ、Ｃだけ、ＡとＢの両方、ＡとＣの両方、ＢとＣの両方、および／またはＡとＢとＣの全てなどを含むシステムを含むが、これらには限定されない）。「Ａ、Ｂ、またはＣなどのうちの少なくとも１つ」に対する慣例的類似表現が用いられる場合、一般に、かかる言い方は、当業者が慣例（例えば、「Ａ、Ｂ、またはＣなどのうちの少なくとも１つを含むシステム」がＡだけ、Ｂだけ、Ｃだけ、ＡとＢの両方、ＡとＣの両方、ＢとＣの両方、および／またはＡとＢとＣの全てなどを含むシステムを含むが、これらには限定されない）を理解する意味が意図されている。

添付の出願書類に一覧表示されている場合のある任意の文献を含む任意の特許、出願および他の文献を参照により引用し、これらの記載内容を本明細書の一部とする。説明した本発明の観点を必要に応じて改造して上述の種々の文献のシステム、機能、および概念を用いて更に別の実施形態を提供することができる。これらの変更および他の変更は、上述の詳細な説明に照らして実施できる。上述の説明は、ある特定の実施形態を詳細に説明するとともに想定した最適実施態様を説明しているが、どのように詳細であろうとも、所与の変更を行うことができる。具体化例における細部は、本明細書において開示した本発明によって依然として含まれる限り、相当なばらつきがあっても良い。上述したように、本発明のある特定の特徴または観点を説明する際に用いられる特定の用語は、その用語が関連している本発明の任意特定の特性、特徴、または観点に制限されるようその用語が本明細書において再提示されていることを示唆しているものと解されてはならない。

Claims (16)

1. 皮膚を有する被験者の組織領域を冷却するシステムであって、前記システムは、
   伝熱面を有するアプリケータを含み、前記アプリケータは、その伝熱面を経て前記組織領域を冷却するよう構成され、
   前記アプリケータが前記組織領域を冷却するために作動可能に位置決めされたときに、前記被験者の皮膚と前記アプリケータの前記伝熱面との間に介在するように構成された接着剤を含み、前記接着剤が前記被験者の皮膚と前記アプリケータの前記伝熱面との間に介在した状態で前記接着剤を室温から−１０℃に冷却することにより、前記被験者の皮膚と前記アプリケータの前記伝熱面との間の引張り接着力が可逆的に少なくとも１．２５倍になる、システム。
2. 前記接着剤が前記被験者の皮膚と前記アプリケータの前記伝熱面との間に介在した状態で、前記接着剤を冷却することにより、前記被験者の皮膚と前記アプリケータの前記伝熱面との間の引張り接着力が可逆的に少なくとも２倍になる、請求項１記載のシステム。
3. 前記接着剤は、−２０℃よりも低いガラス転移温度を有する、請求項１または２記載のシステム。
4. 前記接着剤の冷却は、前記接着剤を少なくとも１５分間、−５℃よりも低い温度に冷却することを含む、請求項１−３のいずれか１項に記載のシステム。
5. 前記接着剤の冷却は、前記接着剤を−２０℃から−１０℃までの範囲内の温度まで冷却することを含む、請求項１−４のいずれか１項に記載のシステム。
6. 前記接着剤の冷却は、前記接着剤を前記接着剤のガラス転移温度以上の温度まで冷却することを含み、前記接着剤を冷却することにより、前記接着剤の粘度がｍPa・s（センチポアズ）尺度で少なくとも１，０００％増大する、請求項１−５のいずれか１項に記載のシステム。
7. 前記接着剤の冷却は、前記接着剤を前記接着剤のガラス転移温度以上の温度まで冷却することを含み、前記接着剤を冷却することにより、前記接着剤の粘度がｍPa・s（センチポアズ）尺度で少なくとも１０，０００％増大する、請求項１−６のいずれか１項に記載のシステム。
8. 前記接着剤の冷却は、前記接着剤を前記接着剤のガラス転移温度よりも１℃高い温度から前記接着剤のガラス転移温度よりも１０℃高い温度までの範囲内の温度まで冷却することを含む、請求項１−７のいずれか１項に記載のシステム。
9. 前記接着剤は、前記アプリケータが前記被験者の皮膚に当てられる前であってかつ前記接着剤が５，０００ｍPa・s（センチポアズ）から５００，０００ｍPa・s（センチポアズ）までの範囲内の粘度を有する間に、前記被験者の皮膚に塗布されるよう構成されている、請求項１−８のいずれか１項に記載のシステム。
10. 前記接着剤を冷却することにより、前記接着剤の粘度は、３，０００，０００ｍPa・s（センチポアズ）から前記接着剤のガラス転移温度よりも高い温度での前記接着剤の最大粘度までの範囲内の粘度まで増大する、請求項９記載のシステム。
11. 前記アプリケータは、前記接着剤を冷却した後に前記伝熱面を経て前記接着剤を加熱して前記引張り接着力を可逆的に減少させ、それにより前記アプリケータから前記被験者の皮膚を分離しやすくするよう構成されている、請求項１−９のいずれか１項に記載のシステム。
12. 前記接着剤を担持するよう構成された吸収性基材を更に含み、前記アプリケータは、前記吸収性基材が前記アプリケータの前記伝熱面と前記被験者の皮膚との間に配置されるよう前記被験者の皮膚に当てられるよう構成されている、請求項１−１１のいずれか１項に記載のシステム。
13. 前記アプリケータは、前記被験者の皮膚を受け入れるよう構成された三次元キャビティを構成し、
    前記アプリケータは、前記皮膚を少なくとも部分的に吸引力によって前記キャビティ中に押し込むよう構成されている、請求項１−１２のいずれか１項に記載のシステム。
14. 前記接着剤は、ゲル化剤を含み、
    前記ゲル化剤は、多糖類又はタンパク質である、請求項１−１３のいずれか１項に記載のシステム。
15. 前記接着剤は室温では、１００ナノメートルを超える平均有効直径を有する熱伝導性粒子を含む懸濁液である、請求項１−１４のいずれか１項に記載のシステム。
16. 前記接着剤中の前記粒子は、印加された磁界に応答してシフトして前記接着剤の熱伝導率を増大させるよう構成されている、請求項１５記載のシステム。

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