ES2898097T3 - Suspensiones inyectables y métodos para fabricarlas y usarlas - Google Patents

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Lilit Garibyan
Richard Rox Anderson
William A Farinelli
Emilia Javorsky
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Abstract

Una suspensión inyectable que comprende: una pluralidad de partículas de hielo estériles que tienen una dimensión en sección transversal máxima menor que aproximadamente 1,5 mm; y un tensioactivo biocompatible seleccionado de glicerol, urea, polisorbatos, o una combinación de estos.

Description

DESCRIPCIÓN
Suspensiones inyectables y métodos para fabricarlas y usarlas
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional estadounidense núm. de serie 62/042.979, presentada el 28 de agosto de 2014, la solicitud de patente provisional estadounidense núm. de serie 62/121.329, presentada el 26 de febrero de 2015 y la solicitud de patente provisional estadounidense núm. de serie 62/121.472, presentada el 26 de febrero de 2015. La presente solicitud contiene una descripción que está relacionada con la solicitud internacional núm. PCT/US2015/PCT/047292, presentada el 27 de agosto de 2015 (n.° de expediente del representante 051588-22211WO2(00387)).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Si bien varios dispositivos y técnicas buscan dirigirse selectivamente a ciertos tejidos, permanece la necesidad de mayor resolución y especificidad al dirigirse a tejidos seleccionados mientras se evita dañar los tejidos no seleccionados.
Lampe, J. W. et al. Int. J. Transport Phenomena 2011, 12(3-4), 307-17, describen una tecnología de plataforma prototípica diseñada para crear un refrigerante con alta capacidad térmica, biológicamente compatible, estéril para uso clínico que utiliza una suspensión salina de hielo microparticulada especialmente procesada que se puede bombear fácilmente hacia un paciente a través de tubería quirúrgica, jeringas o instrumentos quirúrgicos mínimamente invasivos.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
Un aspecto de la invención proporciona una suspensión inyectable que comprende: una pluralidad de partículas de hielo estériles que tienen una dimensión en sección transversal máxima menor que aproximadamente 1,5 mm; y un tensioactivo biocompatible seleccionado de glicerol, urea, polisorbatos o una combinación de estos.
Este aspecto de la invención puede tener una variedad de realizaciones. La pluralidad de partículas de hielo estériles puede tener una dimensión en sección transversal máxima menor que un valor seleccionado del grupo que consiste en: aproximadamente 1,25 mm, aproximadamente 1 mm, aproximadamente 0,9 mm, aproximadamente 0,8 mm, aproximadamente 0,7 mm, aproximadamente 0,6 mm, aproximadamente 0,5 mm, aproximadamente 0,4 mm, aproximadamente 0,3 mm, aproximadamente 0,2 mm y aproximadamente 0,1 mm.
El tensioactivo biocompatible puede ser uno o más seleccionados del grupo que consiste en: glicerol, urea o polisorbatos. El tensioactivo biocompatible puede ser glicerol. El tensioactivo biocompatible puede ser urea.
La pluralidad de partículas de hielo puede constituir entre aproximadamente 0,1 % y aproximadamente 75 % de la suspensión en peso. La pluralidad de partículas de hielo puede constituir un porcentaje en peso seleccionado del grupo que consiste en: entre aproximadamente 0,1 % y 1 %, entre aproximadamente 1 % y 10 %, entre aproximadamente 10 % y aproximadamente 20 %, entre aproximadamente 20 % y aproximadamente 30 %, entre aproximadamente 30 % y aproximadamente 40 %, entre aproximadamente 40 % y aproximadamente 50 %, entre aproximadamente 50 % y aproximadamente 60 %, entre aproximadamente 60 % y aproximadamente 70 %, y mayor que aproximadamente 50 %. La pluralidad de partículas de hielo puede constituir entre aproximadamente 0,1 % y aproximadamente 50 % de la suspensión en peso.
La suspensión puede incluir, además, un compuesto terapéutico.
El compuesto terapéutico se puede seleccionar del grupo que consiste en: un anestésico y un analgésico. El compuesto terapéutico puede ser un anestésico soluble en agua. El compuesto terapéutico se puede seleccionar del grupo que consiste en: prilocaína, bupivacaína, prilocaína, tetracaína, procaína, mepivicaína, etidocaína, lidocaína, QX-314 y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE).
El compuesto terapéutico puede ser un vasoconstrictor. El vasoconstrictor se puede seleccionar del grupo que consiste en: epinefrina, norepinefrina, un agonista adrenérgico selectivo, un agonista adrenérgico no selectivo y un corticoesteroide.
La suspensión puede incluir, además, uno o más seleccionados del grupo que consiste en: microburbujas, nanoburbujas y sólidos biodegradables.
La suspensión puede incluir, además, una toxina. La toxina puede ser etanol.
La suspensión puede ser hipertónica. La suspensión puede ser hipotónica.
La suspensión puede tener una temperatura media seleccionada del grupo que consiste en: aproximadamente 0 °C, aproximadamente -1 °C, aproximadamente -2 °C, aproximadamente -3 °C, aproximadamente -4 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente -6 °C, aproximadamente -7 °C, aproximadamente -8 °C, aproximadamente -9 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -11 °C, aproximadamente -12 °C, aproximadamente -13 °C, aproximadamente -14 °C o aproximadamente -15 °C, entre aproximadamente -15 °C y aproximadamente -25 °C, entre aproximadamente -25 °C y aproximadamente -50 °C y entre aproximadamente -50 °C y aproximadamente -75 °C.
Otro aspecto de la invención proporciona una suspensión que incluye: una pluralidad de partículas de hielo estériles que tienen una dimensión en sección transversal máxima menor que aproximadamente 1,5 mm; un tensioactivo biocompatible como se define en las reivindicaciones; y una espuma que comprende una pluralidad de burbujas de gas.
Este aspecto de la invención puede tener una variedad de realizaciones. La suspensión puede tener una temperatura media seleccionada dentro del grupo que consiste en: aproximadamente 0 °C, aproximadamente -1 °C, aproximadamente -2 °C, aproximadamente -3 °C, aproximadamente -4 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente -6 °C, aproximadamente -7 °C, aproximadamente -8 °C, aproximadamente -9 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -11 °C, aproximadamente -12 °C, aproximadamente -13 °C, aproximadamente -14 °C, aproximadamente -15 °C, entre aproximadamente -15 °C y aproximadamente -25 °C, entre aproximadamente -25 °C y aproximadamente -50 °C y entre aproximadamente -50 °C y aproximadamente -75 °C.
Un aspecto de la descripción proporciona una suspensión que incluye: una pluralidad de partículas de hielo estériles que tienen una dimensión en sección transversal máxima menor que aproximadamente 1,5 mm; y un excipiente biocompatible.
Este aspecto de la descripción puede tener una variedad de realizaciones. La suspensión puede tener una temperatura media seleccionada del grupo que consiste en: aproximadamente 10 °C, aproximadamente 9 °C, aproximadamente 8 °C, aproximadamente 7 °C, aproximadamente 6 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 4 °C, aproximadamente 3 °C, aproximadamente 2 °C, aproximadamente 1 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente -1 °C, aproximadamente -2 °C, aproximadamente -3 °C, aproximadamente -4 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente -6 °C, aproximadamente -7 °C, aproximadamente -8 °C, aproximadamente -9 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -11 °C, aproximadamente -12 °C, aproximadamente -13 °C, aproximadamente -14 °C, aproximadamente -15 °C, entre aproximadamente -15 °C y aproximadamente -25 °C, entre aproximadamente -25 °C y aproximadamente -50 °C y entre aproximadamente -50 °C y aproximadamente -75 °C.
Otro aspecto de la descripción proporciona una suspensión que incluye: una pluralidad de partículas de hielo estériles que tienen una dimensión en sección transversal máxima menor que aproximadamente 1,5 mm; y un agente lipolítico.
Este aspecto de la descripción puede tener una variedad de realizaciones. El agente lipolítico puede ser un detergente. El detergente puede ser desoxicolato. El agente lipolítico puede ser un alcohol. El agente lipolítico puede ser un disolvente orgánico.
La suspensión puede tener una temperatura media seleccionada del grupo que consiste en: aproximadamente 10 °C, aproximadamente 9 °C, aproximadamente 8 °C, aproximadamente 7 °C, aproximadamente 6 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 4 °C, aproximadamente 3 °C, aproximadamente 2 °C, aproximadamente 1 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente -1 °C, aproximadamente -2 °C, aproximadamente -3 °C, aproximadamente -4 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente -6 °C, aproximadamente -7 °C, aproximadamente -8 °C, aproximadamente -9 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -11 °C, aproximadamente -12 °C, aproximadamente -13 °C, aproximadamente -14 °C, aproximadamente -15 °C, entre aproximadamente -15 °C y aproximadamente -25 °C, entre aproximadamente -25 °C y aproximadamente -50 °C y entre aproximadamente -50 °C y aproximadamente -75 °C.
Otro aspecto de la descripción proporciona un método para tratar a un sujeto. El método incluye: inyectar una suspensión como se describe en la presente memoria en una región de tratamiento del sujeto.
Este aspecto de la descripción puede tener una variedad de realizaciones. La región de tratamiento se puede seleccionar del grupo que consiste en: próxima a un nervio, próxima a tejido adiposo subcutáneo, próxima a tejido mamario, próxima a grasa visceral, tejido graso próximo a la faringe, tejido graso próximo al paladar, tejido graso próximo a la lengua, próxima a un lipoma de la médula espinal, próxima a un lipomielomeningocele, próxima a grasa visceral, próxima a lipomastia, próxima a un tumor, próxima a tejido cardíaco, próxima a grasa visceral pericárdica y próxima a grasa epicárdica.
La región de tratamiento puede incluir uno o más tejidos seleccionados del grupo que consiste en: conectivo, epitelial, neural, articular, cardíaco, adiposo, hepático, renal, vascular, cutáneo y muscular.
El método puede incluir, además, medir una temperatura de la suspensión antes de la inyección.
La suspensión se puede inyectar por gravedad. La suspensión se puede inyectar a través de inyección con presión. La suspensión se puede inyectar a través de uno o más seleccionados del grupo que consiste en: una jeringa, una cánula, un catéter y tubería.
El método puede incluir, además, preenfriar la región de tratamiento antes de la etapa de inyección. El método puede incluir, además, aplicar energía adyacente al tejido diana. El método puede incluir, además, aplicar succión a la región de tratamiento para retirar la suspensión fundida.
La etapa de inyección puede incluir inyectar un volumen suficiente de la suspensión para causar una hinchazón tumescente de la región de tratamiento. La etapa de inyección se puede repetir una pluralidad de veces.
El método puede incluir, además, calcular una cantidad deseada de suspensión para inyectar en función de una cantidad deseada de alteración en la región de tratamiento. La suspensión puede enfriar la región de tratamiento adyacente a un sitio de inyección a una velocidad mayor en magnitud que aproximadamente -2 °C por minuto.
El método puede engrosar tabiques. Los tabiques pueden estar en tejido adiposo y/o la dermis.
El método puede incluir, además, mezclar la suspensión con un líquido relativamente más caliente antes de la etapa de inyección.
La suspensión puede tener una temperatura media seleccionada del grupo que consiste en: aproximadamente 0 °C, aproximadamente -1 °C, aproximadamente -2 °C, aproximadamente -3 °C, aproximadamente -4 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente -6 °C, aproximadamente -7 °C, aproximadamente -8 °C, aproximadamente -9 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -11 °C, aproximadamente -12 °C, aproximadamente -13 °C, aproximadamente -14 °C o aproximadamente -15 °C, entre aproximadamente -15 °C y aproximadamente -25 °C, entre aproximadamente -25 °C y aproximadamente -50 °C y entre aproximadamente -50 °C y aproximadamente -75 °C.
La suspensión puede ser hipotónica con respecto a la región de tratamiento. La suspensión puede ser isotónica con respecto a la región de tratamiento. La suspensión puede ser hipertónica con respecto a la región de tratamiento.
Otro aspecto de la descripción proporciona un método para tratar a un sujeto. El método incluye: inyectar la suspensión como se describe en la presente memoria que tiene una temperatura y capacidad de enfriamiento suficiente para alterar no selectivamente tejido en una región de tratamiento del sujeto.
Este aspecto de la descripción puede tener una variedad de realizaciones. La región de tratamiento se puede seleccionar del grupo que consiste en: una próstata, un riñón, un corazón y un fibroadenoma.
La suspensión puede tener una temperatura media seleccionada del grupo que consiste en: aproximadamente 0 °C, aproximadamente -1 °C, aproximadamente -2 °C, aproximadamente -3 °C, aproximadamente -4 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente -6 °C, aproximadamente -7 °C, aproximadamente -8 °C, aproximadamente -9 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -11 °C, aproximadamente -12 °C, aproximadamente -13 °C, aproximadamente -14 °C o aproximadamente -15 °C, entre aproximadamente -15 °C y aproximadamente -25 °C, entre aproximadamente -25 °C y aproximadamente -50 °C y entre aproximadamente -50 °C y aproximadamente -75 °C.
La suspensión puede ser hipotónica con respecto a la región de tratamiento. La suspensión puede ser isotónica con respecto a la región de tratamiento. La suspensión puede ser hipertónica con respecto a la región de tratamiento.
Otro aspecto de la descripción proporciona un método para tratar a un sujeto. El método incluye inyectar una suspensión en una región de tratamiento del sujeto seleccionada del grupo que consiste en: próxima a un nervio, próxima a tejido adiposo subcutáneo, próxima a tejido mamario, próxima a grasa visceral, tejido graso próximo a la faringe, tejido graso próximo al paladar, tejido graso próximo a la lengua, próxima a un lipoma de la médula espinal, próxima a un lipomielomeningocele, próxima a grasa visceral, próxima a lipomastia, próxima a un tumor, próxima a tejido cardíaco, próxima a grasa visceral pericárdica y próxima a grasa epicárdica.
Este aspecto de la descripción puede tener una variedad de realizaciones. La suspensión puede incluir un componente iónico.
La suspensión puede tener una temperatura y capacidad de enfriamiento suficiente para alterar no selectivamente tejido en una región de tratamiento del sujeto. La suspensión puede tener una temperatura media seleccionada del grupo que consiste en: aproximadamente 0 °C, aproximadamente -1 °C, aproximadamente -2 °C, aproximadamente -3 °C, aproximadamente -4 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente -6 °C, aproximadamente -7 °C, aproximadamente -8 °C, aproximadamente -9 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -11 °C, aproximadamente -12 °C, aproximadamente -13 °C, aproximadamente -14 °C o aproximadamente -15 °C, entre aproximadamente -15 °C y aproximadamente -25 °C, entre aproximadamente -25 °C y aproximadamente -50 °C y entre aproximadamente -50 °C y aproximadamente -75 °C.
Otro aspecto de la invención proporciona un método para preparar una suspensión inyectable. El método incluye: congelar una pluralidad de partículas de hielo estériles que tienen una dimensión en sección transversal máxima menor que aproximadamente 1,5 mm en uno o más micromoldes; y mezclar la pluralidad de partículas de hielo estériles con uno o más tensioactivos biocompatibles seleccionados de glicerol, urea y polisorbatos.
Este aspecto de la invención puede tener una variedad de realizaciones. La pluralidad de partículas de hielo estériles puede tener una forma sustancialmente uniforme. El uno o más micromoldes se pueden fabricar a partir de uno o más materiales seleccionados del grupo que consiste en: polímeros, plásticos, elastómeros, silicios, siliconas y metales. El método puede incluir, además, aplicar esfuerzo mecánico, ondas de tensión, ondas de choque o fuerza centrípeta para retirar la pluralidad de partículas de hielo estériles del uno o más micromoldes.
La suspensión puede tener una temperatura media seleccionada del grupo que consiste en: aproximadamente 0 °C, aproximadamente -1 °C, aproximadamente -2 °C, aproximadamente -3 °C, aproximadamente -4 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente -6 °C, aproximadamente -7 °C, aproximadamente -8 °C, aproximadamente -9 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -11 °C, aproximadamente -12 °C, aproximadamente -13 °C, aproximadamente -14 °C o aproximadamente -15 °C, entre aproximadamente -15 °C y aproximadamente -25 °C, entre aproximadamente -25 °C y aproximadamente -50 °C y entre aproximadamente -50 °C y aproximadamente -75 °C. Otro aspecto de la descripción proporciona una suspensión que comprende: una pluralidad de partículas de hielo estériles que tienen una dimensión en sección transversal máxima menor que aproximadamente 1,5 mm; y un componente iónico seleccionado del grupo que consiste en: iones de hidrógeno, lactato, fosfato, iones de zinc, iones de azufre, nitrato, amonio, hidróxido, iones de hierro, iones de bario.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Para lograr un entendimiento más completo de la naturaleza y los objetos deseados de la presente invención, se hace referencia a la siguiente descripción detallada tomada en conjunto con las figuras adjuntas, en donde los caracteres de referencia similares denotan partes correspondientes a lo largo de las diversas vistas.
La Figura 1 representa un método para preparar una suspensión según una realización de la invención.
La Figura 2 representa un método para preparar una suspensión según una realización de la invención.
La Figura 3 representa un prototipo experimental para generar suspensiones según una realización de la invención. La Figura 4 representa un ejemplo de hielo producido al introducir gotículas generadas mediante un humidificador ultrasónico en un entorno de hielo seco según una realización de la invención.
La Figura 5 representa bolas de hielo recogidas al usar nitrógeno líquido según una realización de la invención. La Figura 6 representa un método general de tratamiento al usar suspensiones inyectables según una realización de la invención.
La Figura 7 representa una suspensión de hielo con una concentración alta de partículas de hielo pequeñas según una realización de la invención.
Las Figuras 8A-8C representan los resultados de inyección de una suspensión de hielo en tejido adiposo de abdominoplastia humano según una realización de la invención.
Las Figuras 9A y 9B representan la detección de suspensión inyectada con ecografía en piel humana ex vivo según una realización de la invención. La Figura 9A es una imagen de ecografía de la piel humana antes de la inyección de la suspensión. La Figura 9B es una imagen de ecografía de la piel humana después de la inyección de la suspensión. La Figura 10 representa un gráfico de la temperatura de una muestra de abdominoplastia humana ex vivo que se calienta desde abajo después de la inyección de una suspensión fría según una realización de la invención.
Las Figuras 11A y 11B representa fotografías macroscópicas de piel de cerdo 4 semanas después de inyecciones de una suspensión fundida, a temperatura ambiente (Figura 11A) y una suspensión fría (Figura 11B) según realizaciones de la invención.
Las Figuras 12A y 12B representan imágenes de ecografía de piel de cerdo en un sitio de tratamiento antes de la inyección de suspensión fría (Figura 12A) y 4 semanas después de la inyección de suspensión fría (Figura 12B) según una realización de la invención.
Las Figuras 13A y 13B representan fotografías macroscópicas de piel de cerdo en otro sitio de tratamiento 4 semanas después de inyecciones de suspensión fría según una realización de la invención que demuestran una marcada depresión en la piel causada por la pérdida de grasa subcutánea en el sitio de la inyección.
Las Figuras 14A y 14B representan imágenes de ecografía de piel de cerdo en otro sitio de tratamiento antes de la inyección de suspensión fría (Figura 14A) y 4 semanas después de la inyección de suspensión fría (Figura 14B) según una realización de la invención.
La Figura 15 representa la creación de una suspensión al usar un molino analítico de sobremesa según una realización de la invención.
La Figura 16 representa un sitio de inyección en el área del panículo adiposo inguinal izquierdo de ratas Sprague-Dawley adultos.
Las Figuras 17A, 17B y 17C representan el resultado de la inyección de disoluciones de hetaalmidón a temperatura ambiente, inyección de suspensión de hetaalmidón fría y sin inyección en un sitio testigo, respectivamente, en ratas Sprague-Dawley adultas. Las Figuras 17D-17G representan tejido que rodea el sitio de la inyección que demuestra que no hay efectos sobre el músculo ni el tejido circundante.
Las Figuras 18A y 18B representan el resultado de inyecciones de TWEEN® 20 al 5 % (polisorbato 20) en disolución de Ringer lactada más dextrosa al 5 % a temperatura ambiente (+16 °C) y suspensión fría (-0,6 °C), respectivamente, en ratas Sprague-Dawley adultas. La Figura 18C representa el lado testigo (no inyectado). Las Figuras 18D-18G representan tejido que rodea el sitio de la inyección que demuestra que no hay efecto sobre el músculo ni el tejido circundante.
Las Figuras 19A y 19B representan el resultado de inyecciones de polietilenglicol al 5 % (PEG) en disolución de Ringer lactada más dextrosa al 5 % a temperatura ambiente (+8 °C) y suspensión fría (-0,8 °C), respectivamente, en ratas Sprague-Dawley adultas. La Figura 19C representa el lado testigo (no inyectado). Las Figuras 19D-19G representan tejido que rodea el sitio de la inyección que demuestra que no hay efecto sobre el músculo ni el tejido circundante. La Figura 20A representa sitios de inyección en un cerdo antes de la inyección y la Figura 20B representa sitios de inyección 14 días después de la inyección.
La Figura 21 representa un gráfico de enfriamiento en tres ubicaciones durante la inyección de suspensión en un cerdo. Las Figuras 22A-22D son fotografías del sitio de inyección 11, que recibió una inyección de suspensión normal con glicerol al 10 % a -4,1 °C.
Las Figuras 23A y 23B representan una suspensión espumosa.
La Figura 24 representa el uso de una suspensión espumosa como un aislante para inyección(es) de suspensión adicional(es).
La Figura 25A representa un sitio de inyección para panículos adiposos parafaríngeas y de cuello de porcino. La Figura 25B representa la profundidad de la inyección. Las Figuras 25C y 25D representa la ubicación de la suspensión (que contiene tinta) dentro de los panículos adiposos parafaríngea y de cuello.
Las Figuras 26A-26K son fotografías que representan el resultado de varias composiciones de suspensión en cerdos. Las Figuras 27A-27C representan varias estructuras para retirar la suspensión fundida de un sitio de inyección según una realización de la invención.
La Figura 28 representa una bandeja para moldear micro partículas de hielo y una micro partícula de hielo que se puede formar a partir de dicha bandeja según una realización de la invención.
Las Figuras 29A-29D representan histología de la grasa visceral perigonadal de ratones obesos.
La Figura 30 es una gráfica de la pérdida de peso promedio de ratones obesos tratados con inyección intraperitoneal de suspensión fría en comparación con su cohorte no tratada.
Las Figuras 31A y 31B proporcionan imágenes de biopsias macroscópicas de cerdo tomadas en el momento del sacrificio tres meses después del procedimiento y que muestran un engrosamiento dérmico visible en la región tratada. Las Figuras 32A y 32B proporcionan imágenes de histología de cerdo tomadas en el momento del sacrificio tres meses después del procedimiento y teñidas con hematoxilina y eosina (H&E).
La Figura 33A representa un modelo cuantitativo para ilustrar el comportamiento de las suspensiones inyectadas según una realización de la invención.
La Figura 33B representa tres etapas del intercambio térmico después de la infusión de una suspensión en un tejido. Las Figuras 34A y 34B proporcionan imágenes de tinción inmunohistoquímica (IHC, por sus siglas en inglés) para colágeno tipo I tomadas en el momento del sacrificio tres meses después del procedimiento.
Las Figuras 35A y 35B proporcionan imágenes de tinción inmunohistoquímica (IHC) para colágeno tipo III tomadas en el momento del sacrificio tres meses después del procedimiento.
Las Figuras 36A y 36B son imágenes de resonancia magnética (MR, por sus siglas en inglés) que representan las secciones transversales de una tráquea de ratón testigo y tejido adyacente en un valor inicial y en el seguimiento a las cuatro semanas, respectivamente.
Las Figuras 37A y 37B son imágenes de resonancia magnética (MR) que representan las secciones transversales de una tráquea de ratón tratado y tejido adyacente en un valor inicial y en el seguimiento a las cuatro semanas, respectivamente.
DEFINICIONES
La presente invención se entiende de manera más clara con referencia a las siguientes definiciones.
Según se usa en la presente memoria, la forma singular "un", "una", "el" y "la" incluyen referencias plurales, a menos que el contexto indique claramente de cualquier otra manera.
A menos que se indique específicamente o sea evidente a partir del contexto, según se usa en la presente memoria, se entiende que el término "aproximadamente" está dentro de un rango de tolerancia normal en la técnica, por ejemplo, dentro de 2 desviaciones estándar de la media. "Aproximadamente" puede entenderse como dentro de 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,01 % del valor indicado. A menos que sea claro de cualquier otra manera a partir del contexto, todos los valores numéricos proporcionados en la presente memoria están modificados por el término aproximadamente.
Según se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, los términos "comprende", "que comprende/n", "que contiene/n", "que tiene/n" y similares pueden tener el significado que se les asigna en el derecho patentario estadounidense y puede significar "incluye", "que incluye/n" y similares.
A menos que se indique específicamente o sea evidente a partir del contexto, el término "o", según se usa en la presente memoria, se entiende que es inclusivo.
Se entiende que los rangos proporcionados en la presente memoria son compendios de todos los valores dentro del rango. Por ejemplo, se entiende que un intervalo de 1 a 50 incluye cualquier número, combinación de números o subintervalo del grupo que consiste en 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 o 50 (así como también fracciones de estos, a menos que el contexto dictamine claramente lo contrario).
Según se usa en la presente memoria, el término "suspensión" se refiere a una pluralidad de partículas de hielo en una disolución acuosa.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se define por medio de las reivindicaciones. Cualquier objeto que está fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con fines informativos.
Varios aspectos de la invención implican introducir una composición que incluye una suspensión fría (p. ej., suspensión de hielo) en tejido, p. ej., directamente en el tejido en lugar de a través de un conducto natural del cuerpo tal como arterias, venas o el intestino. Cuando un volumen de la suspensión de hielo se introduce directamente en un volumen de tejido blando, se produce un rápido intercambio térmico entre el tejido y la suspensión. Cuando se inyecta rápidamente y localmente, se produce una concentración de suspensión que entra en contacto con un volumen diana de tejido local. En cambio, si se infunde una suspensión más lentamente y con mayor volumen, la suspensión penetra y fluye a través de espacios en el tejido, produciendo canales ensanchados llenos de suspensión en un proceso similar a la administración de anestesia tumescente. La infusión permite un flujo sostenido de suspensión a través del tejido, especialmente tejido cercano al sitio de introducción. Este tejido se puede enfriar profundamente hasta la temperatura de la propia suspensión mediante el flujo continuo o prolongado de la suspensión.
En general, hay dos períodos de intercambio térmico después de la inyección de suspensión directamente en el tejido: un equilibrio rápido entre la suspensión y el tejido local, con posterior calentamiento más lento hasta la temperatura corporal. Durante el equilibrio rápido, la suspensión se calienta y el tejido local se enfría, hasta que se alcanza una temperatura de equilibrio que está entre las temperaturas iniciales de la suspensión y el tejido. Durante este enfriamiento rápido del tejido por intercambio térmico, se producen tres eventos: (1) el calor almacenado por la capacidad térmica de la suspensión y el tejido se intercambia; (2) el calor liberado por la cristalización de los lípidos del tejido se intercambia; y (3) el calor absorbido por la fusión del hielo de la suspensión se intercambia. Algunos o todo el hielo de la suspensión se funde, y algunos o todos los lípidos del tejido se cristalizan, según los parámetros del tejido y la suspensión.
Después del rápido intercambio térmico con la suspensión, hay un calentamiento gradual por intercambio térmico con el cuerpo. El calentamiento gradual se produce mediante una combinación de difusión de calor desde el tejido caliente circundante y por el calentamiento convectivo desde el flujo sanguíneo. El flujo sanguíneo se puede reducir en el tejido local mediante presión o mediante fármacos como se describe en mayor detalle en la presente memoria. El nivel deseado de alivio del dolor puede depender de la temperatura, velocidad de enfriamiento, duración del enfriamiento y el número de ciclos de enfriamiento.
Suspensiones inyectables
Realizaciones de la invención proporcionan suspensiones inyectables que se pueden usar para crioterapia y/o criólisis selectiva o no selectiva. Sin desear limitarse a la teoría, se cree que dichas suspensiones pueden dirigirse y alterar el tejido deseado a través de la extracción de calor desde el tejido adyacente durante la fusión del componente de hielo de la suspensión.
Además, la osmolalidad u osmolaridad de la suspensión se puede ajustar para inducir de manera sinérgica daño selectivo a través de lesión hipertónica o hipotónica. Por ejemplo, las suspensiones pueden ser suspensiones isotónicas que tienen una osmolaridad de aproximadamente 308 mOsm/L, suspensiones hipotónicas que tienen una osmolaridad menor que aproximadamente 308 mOsm/L, o suspensiones hipertónicas que tienen una osmolaridad mayor que aproximadamente 308 mOsm/L.
Como se describe en la presente memoria, se pueden agregar cantidades variables de aditivos tales como reductores del punto de congelación a las suspensiones. Por ejemplo, los aditivos pueden constituir menos de aproximadamente 20 % p/p de la suspensión, entre aproximadamente 20 % y aproximadamente 40 % p/p de la suspensión, y similares.
En una realización, la suspensión inyectable incluye una pluralidad de partículas de hielo estériles y uno o más reductores del punto de congelación. Los reductores el punto de congelación también pueden alterar la viscosidad de la suspensión, prevenir la aglomeración de las partículas de hielo, aumentar la conductividad térmica de la fase fluida, y de cualquier otra manera mejorar el desempeño de la suspensión.
El grado de reductor de punto de congelación se puede calcular al usar la fórmula idealizada
A7> = Kr bi
en donde ATf es la reducción del punto de congelación (según se define por TF ( disoivente puro) - TF ( disoiuáón)), Kf es la constante crioscópica, b es la molalidad e i es el factor de van 't Hoff que representa el número de partículas iónicas por molécula individual de soluto (p. ej., 2 para NaCl, 3 para BaCk) o en las fórmulas propuestas en X. Ge & X. Wang, "Estimation of Freezing Point Depression, Boiling Point Elevation and Vaporization enthalpies of electrolyte solutions", 48 Ind. Eng. Chem. Res. 2229-35 (2009) y X. Ge & X. Wang, "Calculations of Freezing Point Depression, Boiling Point Elevation, Vapor Pressure and Enthalpies of Vaporization of Electrolyte Solutions by a Modified Three-Characteristic Parameter Correlation Model", 38 J. Sol. Chem. 1097-1117 (2009).
Para garantizar que la suspensión se pueda inyectar en un sujeto a través de una aguja, una cánula o un catéter, se puede controlar el tamaño de las partículas de hielo. Sin desear limitarse a la teoría, se cree que una suspensión será inyectable si todo o la mayoría (p. ej., mayor que aproximadamente 50 % en cantidad, mayor que aproximadamente 75 % en cantidad, mayor que aproximadamente 80 % en cantidad, mayor que aproximadamente 90 % en cantidad, mayor que aproximadamente 95 % en cantidad, mayor que aproximadamente 99 % en cantidad, y similares) de las partículas de hielo tienen una dimensión en sección transversal máxima (es decir, la máxima distancia entre cualesquiera dos puntos sobre la superficie de la partícula de hielo) no mayor que la mitad del diámetro interno de los recipientes (p. ej., agujas, cánulas, catéteres, tuberías y similares) que se van a usar. Por ejemplo, si la suspensión se va a inyectar mediante el uso de un catéter que tiene un diámetro interno de 3 mm, las partículas de hielo preferiblemente tendrán una dimensión en sección transversal máxima menor que o igual a aproximadamente 1,5 mm. En algunas realizaciones, las partículas de hielo tienen una dimensión en sección transversal máxima media de 1 mm o menor.
Como se describe en mayor detalle en la presente memoria, este tamaño controlado se puede lograr mediante la generación o procesamiento controlado de las partículas de hielo y/o al filtrar, tamizar o clasificar las partículas de hielo. El almacenamiento, transporte y/o manipulación controlados de las partículas de hielo y/o suspensiones también pueden promover suspensiones predecibles, fluidas al prevenir la descongelación y recongelación de las partículas de hielo, lo que puede cambiar el tamaño de las partículas de hielo y/o producir superficies puntiagudas y/o dentadas.
Sin desear limitarse a la teoría, los tamaños de partícula de hielo adecuados ilustrativos para diversos diámetros internos de catéter y diámetros internos de aguja se proporcionan en la Tabla 1 y la Tabla 2, respectivamente, a continuación.
Figure imgf000008_0001
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Figure imgf000009_0002
Tabla 2: Secciones transversales máximas recomendadas de partículas de hielo por tamaño de aguja
Calibre de aguja Diámetr Sección transversal máxima recomendada de partículas de hielo nominal
30 0,159 m 0,0795 mm
31 0,133 m 0,0665 mm
32 0,108 m 0,054 mm
33 0,108 m 0,054 mm
34
Figure imgf000010_0002
0,0826
Figure imgf000010_0001
0,0413 mm
Se pueden agregar uno o más reductores del punto de congelación para formar suspensiones sub-0 °C que permanezcan inyectables. Los reductores del punto de congelación también pueden reducir la temperatura de las suspensiones hasta temperaturas por debajo de 0 °C. Los reductores de punto de congelación adecuados incluyen compuestos biocompatibles tales como sales (p. ej., cloruro de sodio), iones, disolución de Ringer lactada, azúcares (p. ej., glucosa, sorbitol, manitol, hetaalmidón, sacarosa, o una combinación de estos), tensioactivos biocompatibles tales como glicerol (también conocido como glicerín o glicerina), otros polioles, otros alcoholes de azúcar y/o urea, y similares. En particular, se cree que algunos tensioactivos biocompatibles tales como glicerol hacen que las partículas de hielo se compriman y se vuelvan más redondeadas y también sirven como un crioprotector para células no ricas en lípidos. Otros tensioactivos biocompatibles ilustrativos incluyen ésteres de sorbitán de ácidos grasos, polisorbatos, monooleato de polioxietileno sorbitán (también conocido como polisorbato 80 y disponible con la marca comercial TWEEN® 80 de Croda Americas LLC de New Castle, Delaware), monooleato de sorbitán monolaurato de polioxietileno sorbitán (también conocido como polisorbato 80 y disponible con la marca comercial TWEEN® 80 de Croda Americas LLC de New Castle, Delaware), polisorbato 20 (monolaurato de polioxietileno (20) sorbitán), polisorbato 40 (monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitán), polisorbato 60 (monoestearato de polioxietileno (20) sorbitán), polisorbato 80 (monooleato de polioxietileno (20) sorbitán), éster de sorbitán, poloxamater, lecitina, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno (disponibles con la marca comercial PLURONICS® de BASF Corporation de Mount Olive, New Jersey), trioleato de sorbitán (disponible con la marca comercial SPAN® 85 de Sigma-Aldrich de St. Louis, Missouri) y similares.
Los tensioactivos también pueden actuar como un disolvente, detergente, agente humectante, emulsionante, agente espumante y/o dispersante. Los tensioactivos pueden ser aniónicos, catiónicos, anfóteros o no iónicos. Según la presente invención, los tensioactivos biocompatibles se incluyen en suspensiones de hielo inyectables y se seleccionan de glicerol, urea y polisorbatos.
Las suspensiones inyectables se pueden configurar para tener una temperatura deseada y para extraer una cantidad deseada de calor por unidad de volumen o masa de la suspensión. Específicamente, la concentración del soluto (es decir, reductor del punto de congelación) determina la temperatura de la suspensión y el contenido de hielo de la suspensión determina la cantidad de calor extraído de la suspensión.
Para suspensiones selectivamente destructivas que se dirigen a la vulnerabilidad relativa de células ricas en lípidos, la suspensión es preferiblemente isotónica con respecto a las células del sujeto, p. ej., con una osmolaridad de aproximadamente 308 mOsm/L. Por ejemplo, las suspensiones que incluyen disolución salina normal y glicerol al 20 % fueron capaces de dirigirse a células ricas en lípidos mientras se evitó la necrosis no selectiva aguda. Las suspensiones ampliamente destructivas pueden lograr temperaturas más frías y un mayor poder destructivo al aumentar la concentración del soluto (p. ej., hasta 20 % p/v de disolución salina) para formar una disolución hipertónica (es decir, una disolución que tiene una osmolaridad mayor que aproximadamente 308 mOsm/L) que también destruirá células a través de presión osmótica. A medida que el hielo se funde, la concentración del soluto disminuirá.
Las suspensiones inyectables pueden contener proporciones variables de hielo. Por ejemplo, las suspensiones pueden contener entre aproximadamente 0,1 % y 75 % de hielo en peso, entre aproximadamente 0,1 % y 1 % de hielo en peso, entre aproximadamente 1 % y 10 % de hielo en peso, entre aproximadamente 10 % y aproximadamente 20 % de hielo en peso, entre aproximadamente 20 % y aproximadamente 30 % de hielo en peso, entre aproximadamente 30 % y aproximadamente 40 % de hielo en peso, entre aproximadamente 40 % y aproximadamente 50 % de hielo en peso, entre aproximadamente 50 % y aproximadamente 60 % de hielo en peso, entre aproximadamente 60 % y aproximadamente 70 % de hielo en peso, y mayor que aproximadamente 50 % de hielo en peso. (Las proporciones de hielo por volumen son ligeramente más altas debido a las densidades de agua sólida y líquida).
En algunas realizaciones, la suspensión inyectable comprende, además, un compuesto terapéutico (que se puede incluir al calcular la concentración de soluto mencionada anteriormente). El compuesto terapéutico puede ser un líquido, un gas o un sólido.
En una realización, el compuesto terapéutico es un anestésico y/o un analgésico, por ejemplo, un anestésico soluble en agua (p. ej., prilocaína), bupivacaína, prilocaína, tetracaína, procaína, mepivicaína, etidocaína, lidocaína, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), esteroides (p. ej., metilprednisona), y similares. La inclusión de un anestésico en la suspensión puede ser particularmente ventajosa cuando la suspensión se usa para proporcionar un bloqueo nervioso debido a que (i) el efecto del anestésico proporcionará una confirmación inmediata de que la suspensión se está inyectando en la ubicación correcta y (ii) el anestésico puede proporcionar alivio para el dolor hasta que el bloqueo nervioso por crioneurólisis sea eficaz (potencialmente después de 48 horas).
En una realización, el anestésico es QX-314, bromuro de N-etilo, un derivado de lidocaína cuaternaria que es una molécula cargada de manera permanente capaz de proporcionar anestesia a largo plazo (más de 24 horas). A diferencia de la lidocaína, QX-314 puede proporcionar un bloqueo más selectivo de nocirreceptores y con mayor duración de la acción y menos efectos secundarios. QX-314 es una molécula cargada que debe ingresar a la célula y bloquear los canales de sodio intracelularmente. La capacidad de QX-314 para bloquear desde el interior, pero no el exterior de las membranas neuronales podría aprovecharse para bloquear solamente neuronas deseadas. Al combinar QX-314 con las inyecciones de suspensión fría descritas en la presente memoria se puede apuntar selectivamente a neuronas sensoriales nocirreceptoras sensibles al frío para proporcionar una anestesia selectiva y de larga duración.
En otra realización, el compuesto terapéutico es un vasoconstrictor tal como epinefrina, norepinefrina, otros agonistas adrenérgicos selectivos o no selectivos o un corticoesteroide. Los vasoconstrictores pueden prolongar ventajosamente el efecto de enfriamiento de la suspensión al reducir el calentamiento desde el flujo sanguíneo. (También se puede usar presión o succión para reducir el flujo sanguíneo y/o aislar el tejido diana como se describe en las patentes estadounidenses núms. 7.367.341 y 8.840.608.)
En incluso otra realización, la suspensión inyectable puede incluir uno o más agentes lipolíticos para potenciar la reducción de las células ricas en lípidos. Los agentes lipolíticos ilustrativos incluyen tensioactivos biocompatibles, sales biliares y sus derivados (p. ej., ácido desoxicólico), fosfatidilcolina (lecitina), catecolaminas, agonistas B (p. ej., isoproterenol), agonistas alfa 2 (p. ej., yohimbina), inhibidores de fosfodiesterasa (p. ej., aminofilina, teofilina), corticoesteroides, cafeína, hialorunidasa, colagenasa, alfa-tocoferol, etanol, alcohol bencílico, carnitina, catequina, cisteína, ácido gálico, laminarina, rutina, mirecetina, alfa MSH, melilotus, resveratrol, genisteína y similares. Dichos agentes pueden alterar la morfología del tejido adiposo cuando se inyectan a temperatura ambiente y pueden ser particularmente útiles para aumentar la alteración de la morfología del tejido adiposo cuando se incluyen en suspensiones preparadas para criolipólisis y/o crioneurólisis. La Tabla 3 proporciona una lista de agentes lipolíticos ilustrativos, dianas celulares y mecanismos de acción hipotetizados.
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Tabla 3: Agentes lipolíticos (que se dirigen a células ricas en lípidos) ilustrativos
Categoría de compuesto Diana ¿Lisis Mecanismo de acción hipotetizado
celular celular?
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En algunas realizaciones, la suspensión inyectable incluye, además, microburbujas o nanoburbujas para auxiliar en la obtención de imágenes (particularmente mediante ecografía) y la verificación del sitio de la inyección. Las microburbujas y nanoburbujas adecuadas y métodos para producirlas se describe en las patentes estadounidenses núms. 7.897.141 y 8.715.622 y la publicación de solicitud de patente estadounidense núm.
2008/0247957, 2008/0279783 y 2009/0028797.
En algunas realizaciones, específicamente las suspensiones inyectables no selectivas, la suspensión puede incluir, además, una toxina o agentes esclerosantes tales como etanol, detergentes, y similares.
Las suspensiones pueden contener otros emulsionantes y excipientes incluidos en otras disoluciones parenterales tales como las descritas en Sougata Pramanick et al., "Excipient Selection In Parenteral Formulation Development," 45(3) Pharma Times 65-77 (2013). Los excipientes ilustrativos se enumeran en la Tabla 4 a continuación. Las sustancias descritas en la presente memoria se pueden administrar en una variedad de dosis que pueden producir efectos variables. Por ejemplo, las dosis bajas de una sustancia particular pueden actuar como un excipiente inerte, pero ejercen un efecto terapéutico a una concentración más alta.
Tabla 4: Excipientes ilustrativos
Categoría Ejemplos
Agentes Sacarosa, lactosa, trehalosa, manitol, sorbitol, glucosa, rafinosa, glicina, histidina, PVP (K40) espesante
Agentes Citrato de sodio, fosfato de sodio, hidróxido de sodio, tris base-65, tris acetato, tris HCl- 65 regulador
Modificad Dextrosa
tonicidad
Modificad Dextrano, ficoll, gelatina, hidroxietil almidón
temperatu
colapso
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Conservantes Cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, clorobutanol, m-cresol, antimicrobianos cloruro de miristol gamma-picolinio, metilparabeno, propilparabeno, fenol, 2-penoxietanol, nitrato fenil mercúrico, timerosal
Agentes quelantes EDTA calcio disódico (ácido etilenodiaminetetra acético), EDTA disódico, versetamida cálcica Na, calteridol, DTPA
Tabla 4: Excipientes ilustrativos
Categoría
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Ejemplos
Agentes Bisulfato de acetona sódico, argón, palmitato de ascorbilo, ascorbato (sodio/ácido), bisulfito antioxidantes y sódico, hidroxil anisol butilado, hidroxil tolueno butilado (BHT), HCl de cisteína/cisteinato, reductores ditionita sódica, ácido gentístico, etanolamina de ácido gentístico, glutamato monosódico, glutatión, formaldehído sulfoxilato sódico, metabisulfito potásico, metabisulfito sódico, metionina, monotioglicerol (tioglicerol), nitrógeno, galato de propilo, sulfito sódico, alfa tocoferol, succinato de alfa tocoferol hidrógeno, tioglicolato sódico, tiourea, cloruro estañoso anhidro
Disolventes y Benzoato de bencilo, aceites, aceite de ricino, aceite de semilla de algodón, N,N-codisolventes dimetilacetamida, etanol, etanol deshidratado, glicerina/glicerol, N-metil-2-pirrolidona, aceite de maní, PEG, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 3350, PEG 4000, aceite de semilla de amapola, propilenglicol, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de frijol de soja, aceite vegetal, ácido oleico, ricino polioxietileno, acetato- anhidro sódico, carbonato- anhidro sódico,
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trietanolamina, desoxicolato
Reguladores y Acetato, sulfato de amonio, hidróxido de amonio, arginina, ácido aspártico, ácida agentes de ajuste bencenosulfónico, benzoato sódico/ácido, bicarbonato sódico, ácido bórico/sodio, del pH carbonato/sodio, dióxido de carbono, citrato, dietanolamina, glucono delta lactona, glicina/HCl de glicina, histidina/HCl de histidina, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, lisina (L), ácido maleico, meglumina, ácido metanosulfónico, monoetanolamina, fosfato (ácido, potasio monobásico, potasio dibásico, sodio monobásico, sodio dibásico y sodio tribásico), hidróxido de sodio, succinato de sodio/disodio, ácido sulfúrico, tartarato de sodio/ácido, trometamina (Tris)
Estabilizante Ácido aminoetil sulfónico, asepsis bicarbonato sódico, L-cisteína, dietolamina, ácido dietilenotriaminapentacético, cloruro férrico, albúmina, gelatina hidrolizada, insitol, D,L-
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metionina
Tensioactivo Monooleato de polioxietileno sorbitán (TWEEN® 80), monooleato de sorbitán, monolaureato de polioxietileno sorbitán (TWEEN® 20), lecitina, copolímeros de polioxietilenopolioxipropileno (PLURONICS®), monlaureato de polioxietileno, fosfatidilcolinas, ésteres de gliceril ácido graso, urea
Agentes de Ciclodextrinas (p. ej., hidroxipropil-B-ciclodextrina, sulfobutiléter-B-ciclodextrina)
complejación /
dispersión
Agentes de Carboximetilcelulosa sódica, acacia, gelatina, metilcelulosa, polivinil pirrolidona
formación d
viscosidad
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Las propiedades ilustrativas de diversos aditivos se resumen en la Tabla 5 a continuación.
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Según se usa en la presente memoria, "intralípido" se refiere a una emulsión de lípidos típicamente usada para nutrición intravenosa, p. ej., una emulsión de emulsión de grasa intravenosa al 20 %, aceite de frijol de soja al 20 %, fosfolípidos de yema de huevo (lecitina) al 1,2 %, glicerina al 2,25 %, agua e hidróxido de sodio para ajustar el pH. Se usa una variedad de otras formulaciones intralípido en medicina.
Otros aditivos incluyen azúcares, monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos, polisacáridos, carbohidratos, lípidos, antimetabolitos, aceites, aceites naturales (p. ej., aceite de canola, coco, maíz, semilla de algodón, lino, oliva, palma, maní, cártamo, frijol de soja y/o girasol), disolución de diálisis peritoneal, iones (p. ej., calcio, potasio, hidrógeno, cloruro, magnesio, sodio, lactato, fosfato, zinc, azufre, nitrato, amonio, carbonato, hidróxido, hierro, bario y similares), y similares.
Espumas y suspensiones espumosas
Con referencia ahora a las Figuras 23A y 23B, la suspensión con TWEEN® 20 al 5 % (polisorbato 20) en disolución de Ringer lactada más dextrosa al 5 % inicialmente tenía una consistencia de suspensión regular, pero se volvió muy espumosa cuando se recombinó. Sin desear limitarse a la teoría, se cree que se pueden formar suspensiones espumosas con otros detergentes.
Las suspensiones espumosas u otras espumas biocompatibles se pueden utilizar como aislantes para proteger adicionalmente el tejido adyacente contra el daño inducido por el frío. Por ejemplo, se puede inyectar primero una suspensión espumosa u otra espuma biocompatible adyacente a una diana de enfriamiento (p. ej., un nervio). Una suspensión que tiene un poder de enfriamiento más alto después se puede inyectar adyacente a la diana y dentro de la suspensión espumosa o espuma biocompatible como se ilustra en la Figura 24. La suspensión espumosa o espuma biocompatible actuará como un aislante, en parte debido al aire atrapado, protegiendo así el tejido adyacente contra el daño inducido por el frío y blindando la segunda suspensión contra el calentamiento mediante el tejido adyacente.
Métodos para preparar suspensiones
Se pueden preparar suspensiones al usar una variedad de métodos.
En una realización, se prepara una suspensión al usar un generador de suspensión de hielo disponible comercialmente tal como los disponibles con la marca comercial MODUPAK™ DEEPCHILL™ de Sunwell Technologies Inc. de Woodbridge, Ontario. Los generadores de suspensión disponibles comercialmente incluyen generadores de superficie raspada que barren (p. ej., con paletas, barrenas, cepillos) cristales de hielo pequeños de una superficie congelada y los mezclan con agua, generadores de contacto directo en los que un refrigerante primario inmiscible se evapora para supersaturar el agua y formar cristales uniformes pequeños, y generadores de súper enfriamiento en los que se superenfría agua y se libera a través de una boquilla hacia un tanque de almacenamiento.
La Figura 1 representa un método ilustrativo 100 para preparar una suspensión.
En la etapa S102, se obtiene hielo. El hielo es preferiblemente hielo estéril y puede consistir pura o esencialmente en agua o puede ser una mezcla congelada de agua y uno o más aditivos como se describen en la presente memoria.
En la etapa S104, uno o más aditivos se combinan opcionalmente con el hielo antes del procesamiento. El uno o más aditivos están preferiblemente a o próximos a la temperatura de la suspensión deseada para evitar la fusión y recongelación de las partículas de hielo.
En la etapa S106, el hielo se procesa en trozos más pequeños. Se puede utilizar una variedad de técnicas y dispositivos para reducir el tamaño del hielo, que incluyen un triturador de paleta (p. ej., una licuadora, un procesador de alimentos y similares) que tienen paletas rotativas, un triturador de hielo, un rasurador de hielo, un molino u otro dispositivo adecuado. Los trituradores de paleta adecuados están disponibles con la marca comercial WARING® de Conair Corporation de Stamford, Connecticut. Los trituradores de hielo y rasuradores de hielo adecuados están disponibles con la marca comercial CLAWSON™ de Clawson Machine Division of Technology General Corp. de Franklin, New Jersey y con la marca comercial SEMCO™ de Semco Inc. de Pharr, Texas. Los molinos adecuados incluyen el molino analítico de sobremesa disponible de Cole-Parmer de Vernon Hills, Illinois y representado en la Figura 15 y puede ser utilizado para moler hielo o hielo seco. En incluso otra realización, se pueden formar partículas de hielo al triturar/molar hielo entre superficies (p. ej., discos o tamices) que rotan en direcciones opuestas. En incluso otra realización, se pueden usar ondas de choque, vibración (p. ej., vibración ultrasónica) y/o choque térmico (p. ej., de láseres o chorros de vapor) para fracturar el hielo. En incluso otras realizaciones, el hielo (y cualesquiera aditivos) se pueden colocar en una bolsa y golpear repetidamente con un mazo u otro implemento.
En la etapa S108, uno o más aditivos (p. ej., glicerol) se agregan al hielo triturado (y cualesquiera aditivos agregados anteriormente).
En un ejemplo de este método, se puede raspar hielo a -80° C en un líquido biocompatible enfriado hasta 1 °C por encima del punto de congelación del líquido biocompatible. A continuación, se agrega un tensioactivo que se enfrió hasta -20 °C y la suspensión resultante se agita vigorosamente.
La Figura 2 representa otro método ilustrativo 200 para preparar una suspensión.
En la etapa S202, se obtiene agua estéril. El agua estéril está disponible de una variedad de fuentes que incluyen Hospira, Inc. de Lake Forest, Illinois.
En la etapa S204, uno o más aditivos se combinan opcionalmente con el agua estéril antes del procesamiento.
En la etapa S206, el agua (y cualesquiera aditivos) se congelan. Se puede utilizar una variedad de técnicas y dispositivos para congelar el agua.
Un ejemplo es una máquina para hacer helado que utiliza un elemento móvil (ya sea una paleta o un recipiente rotativo) para generar cristales de hielo pequeños. Un prototipo experimental que usan una máquina para hacer helado doméstico se representa en la Figura 3.
En otra realización, se forman gotículas pequeñas de agua (y opcionalmente aditivos) y después se congelan. Los dispositivos adecuados para formar gotículas de agua pequeñas incluyen atomizadores, inyectores, eyectores, aspiradores, bombas Venturi, nebulizadores, humidificadores, humidificadores ultrasónicos y similares. Las gotículas de agua generadas se pueden introducir en un entorno frío que se puede lograr, por ejemplo, al usar hielo seco. Un ejemplo de hielo producido al introducir gotículas generadas mediante un humidificador ultrasónico en un entorno de hielo seco se representa en la Figura 4.
En incluso otra realización, se dejan caer gotículas pequeñas de agua (y opcionalmente aditivos) en nitrógeno líquido y después se recogen. Se representan bolas de hielo 502 recogidas al usar esta técnica en la Figura 5. Este proceso se puede automatizar a través del uso de un microgotero tal como los disponibles de microdrop Technologies GmbH de Norderstedt, Alemania.
En incluso otra realización, los componentes de la suspensión se pueden proporcionar premezclados líquidos en una bolsa (p. ej., una bolsa de fluido intravenoso y similares) y después congelarse dentro de la bolsa con agitación continua o intermitente, p. ej., mediante ondas de choque, vibración (p. ej., vibración ultrasónica), choque térmico (p. ej., de láseres, chorros de vapor), y similares para producir una suspensión dentro de la bolsa que se puede inyectar después. Esta estrategia proporciona ventajosamente un sistema "cerrado" para la creación de suspensiones para promover la esterilidad.
En incluso otra realización, se puede formar una pluralidad de partículas de hielo en un molde de colada a escala submilimétrica (p. ej., con una dimensión en sección transversal máxima de aproximadamente 0,1 mm o menor) o micro como se ilustra en la Figura 28. El molde de colado se puede fabricar a través de moldeo, moldeo negativo, impresión 3D, fabricación de aditivo, maquinado y similares para definir receptáculos de una variedad de formas y se puede fabricar a partir de una variedad de materiales tales como polímeros, plásticos, elastómeros, silicona, silicio, metales, y similares. La bandeja se puede proporcionar precargada con partículas de hielo o se puede cargar con agua y congelar en un laboratorio. La bandeja se puede flexionar para liberar las partículas de hielo en un componente líquido para formar una suspensión.
La colada se puede llevar a cabo al enfriar rápidamente el molde de colada mientras está en contacto con agua líquido o un flujo de agua líquida sobre o a través del material de colada frío, durante el cual se forma hielo dentro de los moldes. Las partículas de hielo se pueden retirar de los moldes mediante deformación del material de molde al usar esfuerzo mecánico, ondas de tensión u ondas de choque. Las partículas de hielo se pueden retirar de los moldes mediante fusión parcial desde una fuente de energía externa o interna. Las partículas de hielo se pueden retirar o auxiliar su retiro de los moldes mediante fuerza centrípeta, p. ej., mediante centrifugación. Por ejemplo, el molde de colada puede rotarse rápidamente mediante se enfría y se le puede suministrar periódicamente agua para crear partículas de hielo pequeñas cerca de la superficie del molde que son expulsadas mediante fuerza centrípeta hacia un entorno frío para la recogida.
Almacenamiento de la suspensión y procesamiento adicional
Tanto las suspensiones descritas en la presente memoria como las partículas de hielo precursoras pueden ser estables durante años si se mantienen a una humedad y temperatura estables por debajo del punto de congelación de la disolución o las partículas de hielo. Para proteger contra el crecimiento o la aglomeración de cristales de hielo, es preferible almacenar la suspensión a una temperatura estable por debajo de la temperatura de uso previsto y permitir que con la fusión parcial de la suspensión se alcance la temperatura de inyección deseada antes del uso. La fusión parcial se puede lograr al calentar la suspensión (p. ej., mediante exposición de un recipiente que contiene la suspensión a condiciones ambiente o al aplicar activamente una fuente de energía) o introducir soluto adicional (p. ej., glicerina).
Se pueden emplear varias técnicas para prevenir o minimizar la sublimación de partículas de hielo precursoras o suspensiones durante el almacenamiento, transporte y/o manipulación. Por ejemplo, se pueden recubrir partículas de hielo con un tensioactivo que actúa como una barrera para la sublimación y reduce la fricción entre las partículas de hielo. Además, o alternativamente, las partículas de hielo y/o suspensiones pueden almacenarse a presión elevada (p. ej., por encima del punto triple del agua).
Cualquier método descrito anteriormente puede ser llevado a cabo por un único actor en una única ubicación en un solo momento o puede ser llevado a cabo por uno o más actores en una o más ubicaciones en uno o más momentos. Por ejemplo, se pueden envasar y enviar partículas de hielo estables pequeñas al usar métodos de envío en frío estándares y almacenarse en un congelador estándar (p. ej., a -20 °C). Las partículas de hielo se pueden combinar con uno o más aditivos adicionales en la clínica poco tiempo o inmediatamente antes de la inyección. Como se describe en la presente memoria en mayor detalle, los aditivos pueden, por ejemplo, ser disoluciones biocompatibles, contener un tensioactivo biocompatible tal como glicerol, y estar preenfriados (p. ej., hasta una temperatura que se aproxima a la temperatura deseada de la suspensión en el momento de la inyección).
Los aditivos se pueden agregar a través de una variedad de métodos. En una realización, las partículas de hielo se almacenan en un contenedor tal como una bolsa plástica tal como las usadas comúnmente para almacenar fluido intravenoso (IV) y el aditivo se inyecta, bombea o dejar fluir por gravedad hacia las partículas de hielo. En otras realizaciones, el aditivo se vierte sobre las partículas de hielo. En incluso otra realización, el aditivo se proporciona en un sobre frágil o pinchado dentro del mismo contenedor que las partículas de hielo. Este sobre frágil o pinchado se puede apretar para romper el sobre y combinar el aditivo y las partículas de hielo en el momento deseado.
Una vez que las partículas de hielo y los aditivos se mezclan de novo en el punto de atención o las suspensiones premezcladas se retiran de un congelador, la temperatura preferiblemente se monitorea para mantener o lograr una temperatura deseada. Por ejemplo, puede ser necesario que la suspensión se eleve hasta una temperatura deseada, pero se puede preferir que la suspensión no se eleve significativamente más allá de una temperatura deseada. Se pueden usar para medir la temperatura varios termómetros, termopares y otros dispositivos para medir la temperatura de la suspensión. Estas mediciones pueden ser internas o externas con respecto al contenedor que aloja la suspensión. En una realización, se aplica un termómetro de cristal líquido al exterior del contenedor (p. ej., una bolsa de IV) que aloja la suspensión. Los termómetros de cristal líquido adecuados capaces de medir temperaturas entre -30 °C a 0 °C están disponibles con el núm. de pieza 427-1 de Telatemp Corporation de Anaheim, California. En otra realización, un aditivo en la suspensión o el contenedor que aloja la suspensión puede cambiar de color para indicar una temperatura apropiada e/o inapropiada. De manera similar, se puede usar un monitor de temperatura para indicar condiciones de almacenamiento o transporte inapropiadas para la suspensión.
Suministro de la suspensión
La suspensión inyectable se puede introducir al usar varios sistemas y técnicas de suministro parenteral que incluyen gravedad, inyección a través de una jeringa, una cánula, un catéter, tubería y/o una bomba, y similares. Un dispositivo de control puede controlar la velocidad de flujo, el volumen y o la presión de la suspensión inyectada para extraer una cantidad deseada de calor del tejido adyacente al sitio de la inyección.
Opcionalmente, se puede utilizar una técnica de obtención de imágenes tal como ecografía, resonancia magnética, rayos x, y similares para verificar el posicionamiento adecuado del dispositivo de inyección y/o la suspensión. En particular, el hielo es un reflector muy potente de la ecografía, mientras que las células ricas en lípidos son malas reflectoras de la ecografía. La obtención de imágenes por ecografía es una modalidad de obtención de imágenes "a pie de cama" conveniente con suficiente contraste y profundidad de la obtención de imágenes para guiar y/o monitorear la administración de la suspensión.
Aplicaciones terapéuticas de las suspensiones inyectables
Las suspensiones inyectables descritas en la presente memoria se pueden utilizar para dirigirse a todos los tipos de tejidos que incluyen, pero no se limitan a, tejidos conectivo, epitelial, neural, articular, cardíaco, adiposo, hepático, renal, vascular, cutáneo y muscular. La suspensión inyectable ventajosamente puede centrar un efecto de enfriamiento directo en el sitio del tejido diana sin los desafíos de difusión de calor o perfusión de tejido.
Con respecto ahora a la Figura 6, se proporciona un método general de tratamiento 600 al usar suspensiones inyectables. Aunque se representa de manera lineal, la(s) etapa(s) se puede(n) omitir, repetir o ejecutar en diversos órdenes.
En la etapa S602, se determina la cantidad de calor que se va a extraer. La cantidad de calor que se va a extraer puede ser rutinaria y predecible, particularmente para el tratamiento de estructuras pequeñas tales como nervios y se puede especificar a priori, p. ej., como parte de la aprobación de un dispositivo o procedimiento médico, como parte del manual de instrucciones para un dispositivo médico y/o como un parámetro de control prefijado en un dispositivo médico. En otras realizaciones, la cantidad de calor que se va a extraer puede depender de la cantidad de tejido que se va a tratar, la ubicación del sitio de tratamiento y otros atributos del sujeto.
En la etapa S604, se seleccionan los parámetros de tratamiento. Los parámetros de tratamiento pueden incluir la composición de la suspensión (p. ej., el contenido de hielo y el contenido de aditivo) y la temperatura, que juntas (particularmente el contenido de hielo) determinar el poder de enfriamiento de la suspensión. (El contenido de aditivo incluye en gran medida la temperatura de la suspensión.) El contenido de hielo y contenido de aditivo ilustrativos se describen en la presente memoria. Las temperaturas ilustrativas de la suspensión incluyen aproximadamente 0 °C, aproximadamente -1 °C, aproximadamente -2 °C, aproximadamente -3 °C, aproximadamente -4 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente -6 °C, aproximadamente -7 °C, aproximadamente -8 °C, aproximadamente -9 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -11 °C, aproximadamente -12 °C, aproximadamente -13 °C, aproximadamente -14 °C, aproximadamente -15 °C, entre aproximadamente -15 °C y aproximadamente -25 °C, entre aproximadamente -25 °C y aproximadamente -50 °C, entre aproximadamente -50 °C y aproximadamente -75 °C y similares.
Sin desear limitarse a la teoría, el solicitante señala que el calor de fusión para lípidos es aproximadamente la mitad del calor de fusión para agua y cree que se pueden tratar aproximadamente 2 unidades de volumen de grasa con aproximadamente 1 unidad de volumen de suspensión. Puede ser deseable ser conservador en la cantidad de suspensión inyectada, particularmente cuando el sitio de tratamiento está próximo a los nervios, vasos sanguíneos, órganos, y similares.
En la etapa S606, se deja opcionalmente que la suspensión alcance la temperatura deseada. Esto se puede lograr al dejar que la suspensión repose a temperatura ambiente o en un entorno con temperatura controlada hasta que su temperatura se eleve hasta la temperatura deseada. La suspensión opcionalmente se puede agitar o revolver para promover una distribución de la temperatura uniforme. La suspensión se puede colocar opcionalmente en un contenedor aislado para conservar la suspensión en la temperatura deseada. Asimismo, los catéteres, agujas y/o tubería usados para suministrar la suspensión al sujeto opcionalmente se pueden aislar (p. ej., con espacio de aire muerto o gomas tales como neopreno) para minimizar la elevación de la temperatura.
En la etapa S608, se aplica opcionalmente vasoconstricción, p. ej., a través de medios físicos tales como succión o presión o medios químicos tales como inyecciones de epinefrina.
En la etapa S610, el sitio de aplicación se preenfría opcionalmente para minimizar la fusión de la suspensión después de la inyección. En una realización, se puede usar uno o más dispositivos de enfriamiento termoeléctrico (Peltier) para preenfriar tejido hasta una temperatura deseada antes de la inyección de una suspensión. Los enfriadores termoeléctricos adecuados están disponibles de TE Technology, Inc. de Traverse City, Michigan y Quanta Aesthetic Lasers USA de Englewood, Colorado.
En la etapa S612, opcionalmente se puede emplear una o más estrategias crioprotectoras.
Por ejemplo, se puede aplicar energía al tejido adyacente al tejido diana para proteger el tejido adyacente del enfriamiento indeseado y/o permitir un enfriamiento más agresivo del tejido diana. La energía se puede aplicar simultáneamente con la suspensión, de manera oscilante, en respuesta a la retroalimentación y similares. Las fuentes de energía adecuadas incluyen energía de radiofrecuencia (RF) que genera unidades que se pueden adaptar, configurar y/o programar para generar energía de RF monopolar, bipolar, acoplada capacitivamente y/o acoplada conductivamente. La energía de RF puede tener una frecuencia entre aproximadamente 0,3 MHz y aproximadamente 100 MHz. Otras fuentes de energía adecuadas incluyen fuentes de luz coherentes, fuentes de luz incoherentes, fuentes de fluido calentado, calefactores resistivos (Ohmic), generadores de microondas (p. ej., que producen frecuencias entre aproximadamente 915 MHz y aproximadamente 2,45 GHz) y generadores de ultrasonidos (p. ej., que producen frecuencias entre aproximadamente 300 KHZ y aproximadamente 3 GHz).
En otro ejemplo, se puede aplicar uno o más crioprotectores (p. ej., glicerol, propilenglicol, y similares) para proteger tejido no rico en lípidos contra lesiones inducidas por el frío. El crioprotector se puede aplicar tópicamente a la epidermis y/o se puede inyectar en una región deseada.
En la etapa S614, un dispositivo de inyección se inserta en el sujeto. Como se describe en la presente memoria, los dispositivos de inyección adecuados incluyen agujas hipodérmicas, cánulas, catéteres y similares. La ubicación y la profundidad de inserción pueden variar para reflejar la región diana. Por ejemplo, el dispositivo de inyección se puede insertar a una profundidad apropiada para inyecciones parenterales, subcutáneas, intramusculares o intersticiales.
En la etapa S616, la ubicación de la inyección se puede verificar, p. ej., a través de obtención de imágenes por ecografía o rayos x. Alternativamente, la suspensión se puede administrar a través de una inyección "ciega".
En la etapa S618, una suspensión espumosa o espuma biocompatible se inyecta opcionalmente como se describe en la presente memoria para aislar una suspensión inyectada posteriormente.
En la etapa S620, se obtiene retroalimentación sobre la inyección. La retroalimentación puede incluir la obtención de imágenes adicionales de la suspensión, la resistencia a la inyección adicional, entradas del paciente (particularmente cuando la suspensión contiene un anestésico), información sobre el sitio de tratamiento (p. ej., al usar dispositivos de retroalimentación descritos en las patentes estadounidenses núms. 7.367.341 y 8.840.608) y similares. Por ejemplo, las partículas de hielo en la suspensión son radiopacas y se pueden visualizar sin inconvenientes al usar ecografía.
En la etapa S622, se inyecta la suspensión. El solicitante halló que la presión manual típica proporcionada a una jeringa es suficiente para la inyección, pero también se pueden usar una presión mecánica más alta. La suspensión se puede inyectar en volúmenes diferenciadas, predeterminados o se puede inyectar hasta que un profesional médico determine que la inyección debe detenerse, p. ej., debido a mayor presión o resistencia a la inyección adicional o tras haber inyectado un volumen deseado de suspensión.
En la etapa S624, se obtiene retroalimentación sobre la inyección.
En la etapa S626, la suspensión se extrae opcionalmente, por ejemplo, al usar los métodos y dispositivos descritos en la publicación de solicitud de patente estadounidense núm. 2013/0190744. En muchos casos, particularmente con inyecciones subdérmicas, la suspensión se dejará en el cuerpo para que se funda y absorba. En algunas realizaciones, se puede aplicar succión simultáneamente, intermitentemente y/o alternado con la inyección de una suspensión. Por ejemplo, se puede insertar una cánula filtrada o de menor calibre adyacente a o coaxial con un dispositivo de inyección como se representa en las Figuras 27A-27C para retirar el fluido fundido durante un procedimiento mientras se deja la mayor parte o todas las partículas de hielo en el sitio de inyección. Dicha realización puede ser particularmente útil para dianas anatómicamente restringidas tales como nervios en los que la inyección de grandes volúmenes de suspensión plantea desafíos.
En la etapa S628, el dispositivo de inyección se retira del sitio de inyección.
En la etapa S630, se evalúa el sitio de inyección. La evaluación se puede llevar a cabo durante o después del procedimiento para evaluar el efecto de la suspensión inyectada. La evaluación puede ser llevada a cabo por un profesional médico y/o por el sujeto y puede incluir autonotificación, fotografía, plicómetros, MRI, así como los dispositivos de obtención de imágenes descritos en las patentes estadounidenses núms. 7.367.341 y 8.840.608.
Todo o porciones de este método pueden, pero no necesariamente, repetirse una o más veces para el mismo sitio de inyección y/o tejido diana. Se pueden llevar a cabo múltiples inyecciones de manera en serie, superpuesta o paralela.
En una realización, la criosuspensión se inyecta en un volumen suficiente para causar la hinchazón tumescente del sitio de inyección. En otra realización, una pluralidad de sitios de inyección recibe cada uno una cantidad eficaz de suspensión para tratar una región pequeña de tejido. Por ejemplo, se pueden hacer inyecciones de volúmenes sustancialmente uniformes de suspensión en una matriz u otro patrón.
En algunas realizaciones, se hacen inyecciones en serie dentro de una única sesión de tratamiento. Por ejemplo, se puede hacer una primera inyección para preenfriar el área antes de una segunda inyección para lograr el efecto de enfriamiento clínico o cosmético deseado. La formulación de estas inyecciones en serie puede variar. Por ejemplo, la segunda inyección puede tener un poder de enfriamiento más alto o más bajo que la primera inyección.
Crioneurólisis
Una de las principales limitaciones de los bloqueos nerviosos médicos es su duración limitada, que dura horas, pero no un día. Cuando se necesita un alivio del dolor algo más prolongado, a veces se llevan a cabo infusiones constantes o repetidas de anestésicos a través de una aguja o a través de una sonda permanente, pero típicamente el dolor crónico es el entorno para el uso de analgésicos potentes tales como opiáceos, con el riesgo elevado asociado de efectos secundarios que incluyen la adición.
Como se describe en la solicitud de patente provisional estadounidense núm. de serie 62/042.979, presentada el 28 de agosto de 2014, las suspensiones frías particularmente se pueden usar para proporcionar una inhibición a largo plazo, pero reversible de la función nerviosa. Las suspensiones descritas en la presente memoria pueden proporcionar una reducción de larga duración sin precedentes o el alivio total del dolor, independientemente de su causa.
Los métodos de la invención también se pueden usar para reducir o eliminar síntomas asociados con trastornos del dolor causados por cirugía, tales como cualquier cirugía que hace una incisión a través de la piel e induce dolor. Esto incluye dolor por cirugía torácica (p. ej., tratamiento del dolor quirúrgico incisional) causado por cirugía torácica. La suspensión se puede inyectar antes, durante o después de la incisión.
Los métodos de la invención también pueden reducir o eliminar síntomas asociados con trastornos motores que incluyen, pero no se limitan a, espasmo hemifacial, laringoespasmo e hiperhidrosis gustativa. Los métodos de la invención también se pueden usar para reducir espasmos musculares causados por el disparo nervioso aberrante tales como espasmos de vejiga o faciales. Los métodos de la invención también se pueden usar para dirigirse a nervios motores si se desea una parálisis prolongada de un nervio motor.
La disolución que comprende la suspensión se puede administrar a los nervios periféricos del sujeto mediante inyección, infusión o bombeo tumescente de la suspensión hacia un nervio o nervios tales como los nervios periféricos, subcutáneos o autonómicos del sujeto mediante inyección en un nervio o nervios seleccionados del grupo que consiste en el nervio cutáneo, el nervio trigémino, el nervio ilioinguinal, el nervio intercostal, el nervio interescaleno, el nervio supraclavicular, el nervio infraclavicular, el nervio axilar, el nervio pudendal, el nervio paravertebral, el nervio transverse abdominis, el nervio del plexo lumbar, el nervio femoral y el nervio ciático.
Los métodos de la invención también pueden reducir o eliminar el dolor asociado con un plexo nervioso (es decir, un grupo de nervios que se intersecan) que incluye, pero no se limita a, el plexo cervical que sirve a la cabeza, cuello y hombros, el plexo braquial que sirve al tórax, hombros, brazos y manos, el plexo lumbar que sirve a la espalda back, el abdomen, la ingle, los mismos, las rodillas y las pantorrillas, el plexo sacro que sirve a la pelvis, los glúteos, los genitales, los muslos, las pantorrillas y los pies, el plexo celíaco (plexo solar) que sirve a los órganos internos, el plexo coccígea que sirva a una región pequeña sobre el coxis, el plexo de Auerbach que sirve al tubo gastrointestinal y el plexo de Meissner (plexo submucosal) que sirve al tubo gastrointestinal.
Los métodos de la invención también pueden usarse para la denervación simpática, que es una terapia emergente para el tratamiento de la hipertensión grave y/o resistente.
Inyectar una suspensión fisiológica alrededor de un nervio sensorial particular bloquea específicamente la conducción de dicho nervio, lo que conduce a pérdidas sensoriales en toda la distribución del nervio diana. Por lo tanto, la inyección de suspensión puede aliviar el dolor y/o escozor en una región de la piel muy grande, músculo, articulaciones y similares que son "servidos" por un nervio diana particular. En estudios previos en animales, se ha demostrado que el enfriamiento también puede bloquear nervios motores. Muchos nervios en el cuerpo humano tienen una función sensorial y motriz mixta. Para un nervio mixto, a menudo es deseable bloquear la sensibilidad, pero no la función motriz. (La pérdida motriz temporal puede ser una preocupación menor si el sujeto ya ha perdido la función motriz, p. ej., a través de amputación). La anatomía del sistema nervioso periférico es tal de modo que las fibras nerviosas motrices y sensoriales se vuelven completamente separadas cerca de la médula espinal. Un bloqueo prolongado y específico de las funciones sensoriales asociadas con el(los) nivel(es) nervioso(s) espinal(es) se puede obtener mediante el bloqueo prolongado de la raíz del nervio sensorial al usar inyección de suspensión. La inyección de suspensión, con o sin guía por ecografía, a la porción sensorial del nervio periférico puede proporcionar un alivio del dolor específico, prolongado. La etapa de inyección para la suspensión es similar a la inyección de bloqueos nerviosos anestésicos médicos.
Se señala, además, que las suspensiones descritas en la presente memoria se pueden usar para proporcionar una inhibición a largo plazo, pero reversible de los nervios simpáticos autonómicos adyacentes a la arteria renal para tratar la hipertensión. Otras dianas nerviosas ilustrativas incluyen los nervios simpáticos y parasimpáticos.
Criolipólisis
Las suspensiones descritas en la presente memoria se pueden utilizar para proporcionar una reducción selectiva de células ricas lípidos.
La inyección de suspensión proporciona varias mejoras con respecto a la criolipólisis al usar un dispositivo de enfriamiento externo para la reducción de la grasa subcutánea, debido, en parte, al alto poder de enfriamiento de las suspensiones inyectables. En primer lugar, la inyección de suspensión local requiere solo unos pocos minutos de tiempo activo para lograr las temperaturas deseadas. En segundo lugar, la inyección de suspensión parece inducir la pérdida de un espesor mayor de grasa subcutánea más rápidamente (p. ej., dentro de 3 semanas a 5 semanas). La mayor eficacia probablemente surge debido a que, a diferencia del enfriamiento superficial, la suspensión extrae calor directamente de la capa de tejido diana y proporciona una velocidad de enfriamiento mucho más rápida en el tejido diana. En tercer lugar, las inyecciones de suspensión pueden evitar la epidermis y la dermis y las estrategias que se utilizan comercialmente para detectar temperaturas epidérmicas y proteger contra el daño a células no ricas en lípidos. Por ejemplo y sin ánimo de ceñirse a la teoría, se cree que la dermis y/o la epidermis permanecerán dentro de 15 °C de la temperatura fisiológica normal durante la mayoría d las inyecciones de suspensión subcutáneas en tejido adiposo. Antes, durante y/o después de la inyección de suspensión en el tejido subcutáneo, se puede llevar a cabo el calentamiento de la piel, p. ej., mediante aplicación de un objeto caliente o mediante calentamiento radiante. En cuarto lugar, la inyección de suspensión no se limita por la profundidad o ubicación del tratamiento. La suspensión se puede inyectar superficialmente, profundamente o a lo largo de toda la capa de grasa subcutánea y no está limitada por las geometrías de la piel del sujeto y el aplicador tópico. En quinto lugar, la inyección de suspensión se puede realizar con mayor precisión anatómica. Los médicos generalmente tienen mucha habilidad para realizar inyecciones, incluso sin guía por ecografía. Con la guía por ecografía, en la que la aguja, cánula o catéter usado para la inyección se puede ver directamente, la suspensión se puede colocar con elevada precisión. Como se señaló anteriormente, la suspensión en sí misma se puede visualizar por ecografía, de modo que el tejido tratado esté bien definido y conocido durante el tratamiento. Finalmente, las suspensiones se pueden administrar sin el uso de grandes dispositivos termoeléctricos usados en sistemas de criolipólisis comerciales.
Las inyecciones de suspensión también pueden adormecer rápidamente los nervios adyacentes al(a los) sitio(s) de tratamiento, eliminado potencialmente o reduciendo el uso de la anestesia usada en procedimientos de criolipólisis comerciales.
Sin desear limitarse a la teoría, se cree que se puede lograr la criolipólisis a través de inyecciones de suspensiones a temperaturas de aproximadamente 5 °C y menores. Sin desear limitarse a la teoría, se cree que suspensiones con un contenido de hielo más alto serán más eficaces para extraer suficiente calor para lograr la criolipólisis en cantidades clínicamente y/o cosméticamente significativas de células adiposas. Por ejemplo, pueden preferirse las suspensiones que tienen al menos aproximadamente 50 % (±30 %) de hielo en peso. Para mejorar la inyectabilidad de la suspensión y la capacidad de la suspensión para infiltrar el tejido adiposo subcutáneo, se pueden usar técnicas químicas (p. ej., reductores del punto de congelación) y térmicas (p. ej., refrigerante más caliente) para hacer que cualesquiera partículas de hielo con forma de dendritas sean más globulares. Antes de la inyección de suspensión, se puede proceder a la adición de un soluto exotérmico biocompatible para disminuir adicionalmente la temperatura de la suspensión. En algunas realizaciones, la suspensión incluye una cantidad eficaz de un agente lipolítico tal como los descritos en la presente memoria.
La cantidad de suspensión y/o el contenido de hielo de la suspensión que se va a inyectar se puede calcular y calibrar para producir una cantidad deseada de criolipólisis. Sin desear limitarse a la teoría, se cree que los efectos de enfriamiento de las suspensiones se pueden controlar de cerca de modo que dos suspensiones que tienen la misma composición y características físicas producirán sustancialmente la misma cantidad de criolipólisis si se inyectan en la misma ubicación en las mismas condiciones fisiológicas.
Sin desear limitarse a la teoría, se cree que las suspensiones descritas en la presente memoria se pueden utilizar para lograr velocidades de enfriamiento mayores que aproximadamente -2 °C por minuto. Por ejemplo, la velocidad de enfriamiento puede ser mayor que aproximadamente -10° C por minuto, mayor que aproximadamente -20° C por minuto, mayor que aproximadamente -30° C por minuto, mayor que aproximadamente -40° C por minuto, mayor que aproximadamente -50° C por minuto, mayor que aproximadamente -60° C por minuto, mayor que aproximadamente -70° C por minuto, mayor que aproximadamente -80° C por minuto, mayor que aproximadamente -90° C por minuto, mayor que aproximadamente -100° C por minuto, mayor que aproximadamente -110° C por minuto, mayor que aproximadamente -120° C por minuto, y similares. Por ejemplo, el solicitante ha logrado velocidades de enfriamiento de aproximadamente -117 °C por minuto en tejido en contacto con suspensión y aproximadamente y -26 °C por minuto en tejido adiposo adyacente. La criolipólisis a través de inyección de suspensión se puede aplicar a una variedad de regiones en las que se desea la reducción de grasa por motivos médicos y/o cosméticos. Las regiones ilustrativas incluyen el abdomen, flancos (también conocidos como "flotadores"), glúteos, muslos, brazos, cuello, mentón (p. ej., tratamiento de la amplitud submental también conocida como "doble mentón"), y similares.
Tratamiento de la apnea del sueño obstructiva
La apnea del sueño se debe a la obstrucción de las vías aéreas superiores durante el sueño. La apnea del sueño causa una mala calidad del sueño, permanecer despierto, daño orgánico por hipoxia (incluidos infartos de miocardio, accidente cerebrovascular, y lesión cerebral acumulada), y es una causa frecuente de muerte en individuos obesos. La prevalencia de la apnea del sueño ha aumentado de manera constante en los Estados Unidos debido a la obesidad. Los presentes tratamientos generalmente tienen el objetivo de reducir el grado de obesidad (a través de dieta, ejercicio, medicamentos y/o cirugía) y al mantener las vías aéreas abiertas durante el sueño. La presión de la vía aérea positiva continua (CPAP, por sus siglas en inglés) ayuda a mantener la vía aérea abierta, pero requiere el uso de una máscara con ajuste total y aparato de presión durante toda la noche. Estos a menudo se caen durante el sueño, tienen fugas o son incómodos como para interrumpir el sueño simplemente por usarlos. La oclusión de la vía aérea está estrechamente relacionada con la cantidad de grasa ubicada en panículos adiposos profundos ubicados en la base de la lengua y a lo largo del paladar blando y la faringe lateral. Se han desarrollado procedimientos quirúrgicos, por ejemplo, para suspender el paladar o limpiar quirúrgicamente la grasa faríngea, pero estos en última instancia también causan cicatrización que a menudo no lograr abrir la vía aérea suficientemente, son dolorosos y causan edema local durante la curación que puede precipitar una apnea del sueño peor, obstrucción de la vía aérea, dificultad para respirar y la muerte.
La inyección de suspensión de hielo fisiológica en la grasa subglótica, palatal y/o faríngea es un nuevo tratamiento para la apnea del sueño. La guía mediante ecografía para la colocación precisa y la inyección de suspensión dentro del tejido diana es también un método nuevo. Estos compartimientos de grasa son diferentes de la grasa subcutánea. Se pueden visualizar mediante ecografía, como regiones de ecolucencia (baja señal) en comparación con el músculo, la fascia y otras estructuras circundantes. La suspensión con un alto contenido de hielo es particularmente deseable para minimizar el volumen de suspensión inyectada necesario para la reducción eficaz de la grasa diana. Durante aproximadamente 6 semanas después del tratamiento, la inyección de suspensión en la grasa inducirá la reducción gradual en la cantidad de grasa que resultará en la mejora o cura de la apnea del sueño del paciente. La selectividad intrínseca de este tratamiento para la grasa es tal de modo que el músculo, la fascia, la glándula salival y otros tejidos adyacentes no sufren lesión, mientras se puede lograr una reducción fiable de la grasa diana. A diferencia de la cirugía, este sería un procedimiento de consultorio realizado con escasa o ninguna anestesia. A diferencia de la cirugía, no habría cicatrización debido a que el tratamiento es intrínsecamente selectivo para el tejido adiposo rico en lípidos que causa la apnea del sueño. El dolor, la inflamación y el riesgo de afectación de la vía aérea postratamiento serán menores que en procedimientos quirúrgicos, debido a que los tejidos adyacentes no se ven afectados. A diferencia de CPAP, la inyección de suspensión de hielo fisiológica proporciona una mejora permanente y no interfiere en el sueño.
Las regiones ilustrativas que pueden ser diana incluyen la vía aérea superior anterolateral, los panículos adiposos faríngeos (por ejemplo, depósitos grasos en la laringofaringe, nasofaringe, orofaringe y palatofaringe), panículos adiposos parafaríngeos (por ejemplo, depósitos grasos en las regiones retropalatal y retroglosal), grasa ubicada dentro de la lengua (p. ej., dentro de la lengua posterior) y el paladar blando. Sin desear limitarse a la teoría, también se cree que el tratamiento con las suspensiones descritas en la presente memoria engrosará los tabiques y estrechará la piel, lo que también puede reducir la tendencia al colapso de la vía aérea.
Las inyecciones se pueden realizar a través de la boca o a través del cuello para dirigirse mejor a una región particular de grasa mientras se evitan los nervios, vasos sanguíneos y otras estructuras adyacentes. La cantidad de grasa retirada por tratamiento se puede ajustar al ajustar el volumen y/o contenido de hielo de la suspensión inyectada, y la ubicación exacta de la grasa retirada se puede ajustar mediante la ubicación de la(s) inyección(es). Se pueden preferir múltiples ciclos de tratamiento donde cada uno puede retirar un pequeño volumen de grasa de la grasa ubicada en la lengua, cuello, paladar, faringe y/o amígdala para minimizar la constricción temporal de la vía aérea debido al volumen de suspensión agregado.
Este nuevo método para el tratamiento de la apnea del sueño puede tener un impacto importante en la atención sanitaria, incluida la reducción de la morbilidad, infartos cardíacos, accidente cerebrovascular y muerte asociada con obesidad.
Tratamiento de lipomas de la médula espinal y Lipomielomeningocele
Los lipomas de la médula espinal y lipomielomeningocele están ambos asociados con la acumulación de grasa anormal en y alrededor de la médula espinal. Un lipoma de médula espinal es grasa dentro de la médula espinal posicionada normalmente sin anomalías cutáneas ni óseas. Estas lesiones están en su mayoría ubicadas comúnmente dentro de la médula espinal torácica. Aunque son raras, estas lesiones pueden causar morbilidad grave. Pueden ser sintomáticas y aparecen con mayor frecuencia en adultos. Los pacientes pueden presente compresión de la médula espinal que puede causar adormecimiento y hormigueo, debilidad, dificultad para orinar o defecar, incontinencia y rigidez de las extremidades.
El tratamiento actual para los lipomas sintomáticos alrededor de la médula espinal es el tratamiento de elección que es una laminectomía para acceder a la médula espinal. El objetivo de la cirugía es reducir el tamaño del lipoma, no la extracción total de la grasa. No se recomienda ningún otro método de tratamiento.
Las realizaciones de la invención utilizan inyección de suspensión fría para dirigirse específicamente a los lipomas espinales sin la necesidad de realizar la laminectomía, ya que la suspensión fría podría inyectarse directamente en el lipoma a través de una aguja. Con el uso de guía por ecografía, el lipoma se puede ubicar y destruir específicamente a través de una inyección de suspensión fría. Este método nuevo para tratar lipomas reducirá la morbilidad asociada con los procedimientos quirúrgicos
El método de inyección de suspensión de tratamiento puede usar para cualesquiera lipomas alrededor de los nervios, incluidos los nervios periféricos. Los lipomas también pueden crecer cerca de o rodeando nervios periféricos importantes. Por lo tanto, su extracción puede causar lesión nerviosa y posible parálisis. Las ubicaciones comunes incluyen el cuello, glúteo y antebrazo. Nuevamente, la inyección de la suspensión en los lipomas para dirigirse selectivamente a ellos reducirá la necesidad de cirugía.
El lipomielomeningocele (LMM) es un defecto del tubo neural cerrado común y grave en niños. El lipomielomeningocele se encuentra dentro del espectro de defectos del tubo neural cerrado. Representa un trastorno complejo que puede presentarse con déficits neurológicos secundarios con respecto a la médula anclada inherente. Esta es una lesión presente en el nacimiento y se asocia comúnmente con la spina bifida (falla congénita en el cierre de los huesos espinales). La afección se asocia con la acumulación anormal de grasa que comienza debajo de la piel y se extiende a través de la apertura ósea hasta la médula espinal. Estas lesiones se vuelven evidentes en los primeros pocos meses a años de vida y afectan más a mujeres que a hombres en una relación de 1,5 a 1. Más del 90 por ciento de los pacientes tendrán una hinchazón de tejido blando obvia sobre la columna en la parte inferior de la espalda. Estas lesiones están cubiertas con piel y no son dolorosas. Los pacientes pueden perder la función neurológica en las primeras pocas semanas después del nacimiento, pero más típicamente, la función se deteriora en un período de meses a años. Los síntomas neurológicos habitualmente incluyen debilidad e incontinencia de vejiga e intestino. La debilidad puede ser simétrica o asimétrica y puede dar como resultado una atrofia de las extremidades inferiores. El adolescentes mayores y adultos, el dolor puede ser la fuerza que impulsa al paciente hacia un doctor. El dolor puede irradiarse y ser difícil de describir. La movilidad de la espalda puede ser limitada. La cirugía es el tratamiento de elección cuando sea posible, pero la mayoría de los casos son inoperables. Los objetivos de la cirugía son liberar el acoplamiento de la grasa (anclaje) de la médula espinal y reducir el volumen del tumor graso. Con la cirugía, 19 por ciento de los pacientes mejorará, 75 por ciento permanecerá sin cambios y 6 por ciento empeorará. Un tratamiento mínimamente invasivo, selectivo para la grasa tiene probabilidades de producir una seguridad y eficacia que son superiores frente a la cirugía y posibilitaría tratar casos inoperables.
La inyección de suspensión fría puede dirigirse específicamente al lipoma y disminuir su tamaño, y prevenir así el daño neurológico asociado con su crecimiento. La aguja de inyección puede guiarse mediante ecografía o MRI (obtención de imágenes por resonancia magnética) para la colocación precisa y la inyección de suspensión dentro del tejido diana. La MRI puede proporcionar un "mapa" pretratamiento preciso de la anatomía local que incluye los huesos, la médula espinal y el lipomeningiocele diana. El uso de suspensión para tratar el LMM ofrecerá un tratamiento nuevo, menos mórbido y que puede salvar vidas a estos pacientes pediátricos.
Reducción de mama
La pseudoginecomastia o lipomastia en hombres se debe a la presencia de depósitos de grasa en la mama. Esta afección es más prevalente en hombres que están envejeciendo, con sobrepeso, que usan ciertos fármacos, o la exposición a estrógenos incluidas fuentes de alimentación. En la actualidad, la extracción quirúrgica es el tratamiento preferido. El solicitante cree que la inyección de realizaciones de las suspensiones descritas en la presente memoria en el exceso de grasa alrededor del tejido mamario es una técnica menos invasiva con menor morbilidad.
Además, se pueden usar inyecciones de suspensión para procedimientos de reducción de mama femenina, particularmente, como un sustituto para las técnicas con solo liposucción indicadas para una reducción de volumen menor a moderada. El aumento de tejido conectivo descrito en mayor detalle en la presente memoria también puede proporcionar un efecto reafirmante y de elevación a la mama o región pectoral.
Tratamiento de grasa epicárdica y pericárdica
Las suspensiones descritas en la presente memoria se pueden utilizar para tratar la grasa epicárdica y/o pericárdica. Dichos tratamientos pueden usarse para la prevención de arteriopatía coronaria y ateroesclerosis coronaría, la prevención y tratamiento de fibrilación auricular y taquiarritmias auriculares, y la prevención y tratamiento de taquiarritmia ventricular.
La grasa torácica incluye tejido adiposo extrapericárdico (fuera del pericardio visceral) e intrapericárdico (dentro del pericardio visceral). Se denomina tejido adiposo ectópico, aunque es una estructura anatómica normal. El tejido adiposo intrapericárdico, que está compuesto predominantemente por tejido adiposo epicárdico y pericoronario, tiene una función significativa en el funcionamiento del sistema cardiovascular. La grasa epicárdica está ubicada entre el miocardio y el pericardio visceral, y la grasa pericárdica está ubicada fuera del pericardio visceral y en la superficie externa del pericardio parietal. La grasa epicárdica y pericárdica son embriológicamente diferentes.
Estudios recientes sugirieron que más grasa epicárdica podría ser un factor de riesgo importante para enfermedad cardíaca. Secreta citocinas proinflamatorias que pueden conducir al desarrollo de arteriopatía coronaria (CAD, por sus siglas en inglés). En seres humanos, hay una asociación positiva entre el volumen de tejido adiposo epicárdico (EAT, por sus siglas en inglés) y la carga de ateroesclerosis coronaria. Los estudios prospectivos con cohorte de casos y control de casos han demostrado que el volumen de EAT predice eventos de CAD futuros e isquemia de miocardio. Estos hallazgos sugieren que el EAT podría contribuir localmente a la aterogénesis coronaria. En modelos en cerdos, se ha demostrado que la escisión quirúrgica selectiva de tejido adiposo contiguo directamente a una de las arterias epicárdicas coronarias atenúa la progresión de la ateroesclerosis, lo que sugiere, por lo tanto, que la extracción de la grasa epicárdica puede servir como medida preventiva para CAD
La grasa pericárdica puede representar un factor de riesgo importante para enfermedad cardiovascular debido a sus propiedades únicas y su proximidad a estructuras cardíacas. La grasa pericárdica se ha asociado con un perfil de riesgo cardiovascular adverso, calcio en la arteria coronaria y enfermedad cardiovascular prevalente en varios estudios. Recientemente se ha notificado que el volumen de grasa pericárdica (PFV, por sus siglas en inglés) está estrechamente asociado con la gravedad y presencia de CAD. La grasa pericárdica también está asociada con arritmias comunes, tales como fibrilación auricular (AF, por sus siglas en inglés). La AF es la arritmia cardíaca más común en la práctica clínica y está asociada con una mayor morbilidad y mortalidad. Se ha proyectado que la prevalencia de AF aumentará en las próximas décadas y se espera que afecte a más 7,5 millones de estadounidenses para el año 2050. La grasa pericárdica también se ha asociado con taquiarritmia ventricular y mortalidad por insuficiencia cardíaca sistólica.
Las suspensiones descritas en la presente memoria se pueden utilizar para tratar la grasa epicárdica y/o pericárdica mediante inyección de suspensión en y/o alrededor de la grasa pericárdica y/o epicárdica durante la cirugía cardíaca. Además o alternativamente, se puede utilizar obtención de imágenes por tomografía computarizada (TC) o ecografía (US, por sus siglas en inglés) para guiar una aguja hacia la grasa pericárdica y/o epicárdica para las inyecciones de suspensión. Las inyecciones también se pueden llevar a cabo bajo la visión directa de cirugía torascópica asistida por video.
En incluso otra realización, la suspensión se puede inyectar en el pericardio con o sin el uso de guía con ecografía. Las estrategias principales para acceder al pericardio son subcostales, paraesternales y apicales. En un ejemplo, la pericardiocentesis se puede llevar a cabo al usar una aguja o catéter delgado, largo (p. ej., 7-9 cm, 18 G). En condiciones fisiológicas normales, hay menos de 50 ml de fluido en el espacio pericárdico. En condiciones agudas, este espacio puede alojar un volumen de hasta 200 ml sin afectación hemodinámica y puede alojar más de 500 ml si el fluido se acumula crónicamente. Por consiguiente, se podría postular que hay una ventana terapéutica segura en la que se podrían inyectar volúmenes de suspensión y retirarlos del pericardio o dejarlos en el pericardio.
Tratamiento de grasa visceral
Las suspensiones descritas en la presente memoria se pueden utilizar para proporcionar una reducción selectiva de células ricas lípidos tales como grasa visceral según los métodos descritos en la publicación de solicitud de patente estadounidense núm. 2013/0190744. Por ejemplo, las suspensiones descritas en la presente memoria se pueden introducir en la cavidad abdominal y/o peritoneal. Dichas inyecciones pueden reducir las células ricas en lípidos en estructuras tales como el epiplón y el perinefrio y regiones tales como las regiones perigonadales, retroperitoneales y mesentéricas del cuerpo.
Crioablación no selectiva
Además de dirigirse selectivamente a células ricas lípidos en los métodos descritos anteriormente, las realizaciones de las suspensiones descritas en la presente memoria se pueden utilizar en técnicas de crioablación tradicionales que incluyen crioablación de próstata, crioablación renal, crioablación cardíaca, crioablación de fibroadenoma y similares. La crioablación tradicional se lleva a cabo con diversos dispositivos de sonda invasiva a temperaturas muy bajas, típicamente aproximadamente -30 °C a -100 °C. La destrucción del tejido no es selectiva para células ricas en lípidos a estas temperaturas. Una suspensión inyectada con elevada osmolalidad y alto contenido de hielo puede lograr temperaturas menores que -20 °C y podría usarse para estos procedimientos no selectivos con algunas ventajas con respecto a los dispositivos de sonda criógenos existentes.
Mejora del tejido conectivo
La pérdida selectiva de grasa produce un aumento en la cantidad relativa de tejido conectivo en y/o cerca del sitio de inyección de la suspensión. Al afectar principalmente a los adipocitos y eliminar grasa, los tabiques de tejido conectivo que soportan la grasa permanecen y se vuelven más gruesos. Esto se observa claramente en las imágenes de histología y tejido macrocópicas de experimentos con cerdos. La grasa es generalmente móvil y da escaso soporte. El aumento relativo en el tejido conectivo después del tratamiento proporciona mejor soporte para la piel superpuesta. Después de los tratamientos de criolipólisis, el solicitante observó clínicamente que la laxitud (flacidez) mejora drásticamente.
En otras palabras, el tejido adiposo es un tejido conectivo, pero tiende a volverse más laxo. La inyección de suspensión retira los adipocitos, pero conserva y estimula los tabiques, lo que resulta en menor laxitud y mayor soporte mecánico. Las imágenes de histología y también macroscópicas tales como las Figuras 13A y 13B muestran claramente que la inyección de suspensión en el tejido adiposo causa este cambio.
Este efecto proporciona un beneficio agregado a procedimientos tales como criolipólisis, reducción de mama y tratamiento de la apnea del sueño obstructiva, pseudoginecomastia y lipomastia, pero puede usarse para el único fin de afirmar la piel.
Fortalecimiento y/o refuerzo del suelo pélvico
El suelo pélvico es el aparato de soporte que mantiene los órganos pélvicos en su lugar. La disfunción del suelo pélvico (p. ej., debido a la laxitud del suelo pélvico) puede causar defecación anormal, disfunción urinaria, prolapso, dolor y disfunción sexual.
Las suspensiones y métodos descritos en la presente memoria pueden aplicarse para fortalecer y/o reforzar el suelo pélvico. Por ejemplo, las suspensiones pueden inyectarse (p. ej., a través de inyecciones transuretrales, transvaginales o transperitoneales) adyacentes al suelo pélvico para inducir el refuerzo y/o engrosamiento del suelo pélvico para dar mejor soporte a uno o más órganos pélvicos.
Tratamiento de la incontinencia urinaria
En una encuesta reciente entre mujeres con edades entre 25-84 en los Estados Unidos, un estimado de 15 % notificó experimentar incontinencia por estrés y 13 % notificó experimentar incontinencia imperiosa/"vejiga hiperactiva". Estas dos etiologías de la incontinencia se deben a mecanismos separados, aunque un único paciente puede experimentar ambos mecanismos.
La incontinencia por estrés es el tipo más común de incontinencia en mujeres más jóvenes, a menudo por hipermovilidad uretral, que se debe a un soporte insuficiente del suelo pélvico. Esta falta de soporte se debe a una pérdida de tejido conectivo. Esta pérdida de soporte también se asocia con otras afecciones tales como prolapso de órgano pélvico y problemas de defecación (tanto estreñimiento como incontinencia). La administración de las suspensiones descritas en la presente memoria en el área pélvica puede engrosar el tejido conectivo y aumentar así el soporte del suelo pélvico. Por lo tanto, en una realización, la invención proporciona un método para tratar la incontinencia urinaria por estrés en un sujeto que lo necesita. El método comprende administrar al tejido conectivo del suelo pélvico del sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una suspensión descrita en la presente memoria.
En cambio, la incontinencia imperiosa se debe a la hiperactividad del músculo detrusor. Las suspensiones descritas en la presente memoria pueden usarse como una terapia inyectable para inhibir la entrada neural hacia la vejiga.
Fortalecimiento de la pared abdominal
La laxitud abdominal puede conducir a hernias o protrusiones abdominales molestas cosméticamente. Las suspensiones descritas en la presente memoria se pueden usar para causar la reafirmación de la piel y/o la reafirmación de la fascia que soporta la pared abdominal para prevenir y/o remediar hernias o protrusiones abdominales.
EJEMPLOS DE TRABAJO
Modelo cuantitativo para ilustrar el comportamiento de las suspensiones inyectadas
Se hacen supuestos simplificadores y razonables en un modelo cuantitativo para ilustrar el comportamiento de las suspensiones inyectadas, como se representa en la Figura 33A.
La capacidad térmica es un componente importante del intercambio térmico entre una suspensión y un tejido. El primer intercambio térmico a considerar es el de la energía almacenada por la capacidad térmica de la suspensión y el tejido. La energía por volumen de unidad en un medio almacenado por capacidad térmica se proporciona mediante H = TpC, cuando H es densidad de energía (cal/cm3), T es temperatura (°C), p es densidad (gm/cm3), y C es capacidad térmica específica (cal/° C gm). Suponemos que pC es igual para la suspensión y el tejido y el agua, es decir, pC = 1 cal/gm-° C. Este supuesto es aproximadamente verdadero para todos los tejidos blandos excepto para la grasa, para la cual pC es inferior en aproximadamente un factor de 2.
Consideramos un volumen local de tejido en el que se ha introducido la suspensión. Cuando la suspensión se introduce con una fracción de volumen de fs en tejido local, el tejido local ocupa una fracción de volumen de (1 -fs). El calor almacenado por unidad de volumen de la mezcla de suspensión-tejido resultante debido a la capacidad térmica de la suspensión es Hs =fs TspC, y el calor almacenado por unidad de volumen debido a la capacidad térmica del tejido es Ht = (1-fs)TpC. Después del rápido intercambio de la energía térmica debido a la capacidad térmica, se logra una nueva temperatura Tm. La energía térmica debido a la capacidad térmica de la mezcla es dada por Hm = TmpC. La conservación de la energía en el intercambio de calor local requiere que Hs + Ht = Hm . Combinar las ecuaciones:
f sTspC ( \- fs)TtpC - TmpC
Para resolver Tm, la temperatura de la mezcla de suspensión-tejido después de esta parte inicial de intercambio térmico:
Figure imgf000025_0001
Debido a que la temperatura de las suspensiones de hielo fisiológicas es generalmente cercana a 0, esto se simplifica como:
Tm = (\-fs)Tt
El intercambio térmico rápido después de la mezcla debido a la capacidad térmica solo es el promedio ponderado por volumen de las dos temperaturas de partida. Por ejemplo, si fs = 0, no se agrega suspensión y Tm = Tt, la temperatura de partida del tejido. Si fs = 1, la mezcla es toda suspensión y Tm = 0. Si fs = 0,5, hay una mezcla 50 %-50 % de suspensión y tejido, y la temperatura resultante después de la mezcla es el promedio de las temperaturas de partida de la suspensión y el tejido. Los valores típicos de fs para la inyección intersticial de un rango de suspensión de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,8, es decir, el volumen de suspensión-tejido mezclados puede tener aproximadamente 20 % a 80 % de contenido de suspensión. También consideramos la situación de fs = 0,5. Si la temperatura de partida del tejido Tt es 37 °C, entonces Tm = 18,5 °C después del intercambio de calor a partir de la capacidad térmica.
La fracción de volumen de hielo en una suspensión fisiológica en este modelo se define como Is, que es el volumen de hielo por unidad de volumen de suspensión. Inmediatamente después de la inyección en el tejido, la fracción de volumen inicial de hielo en la mezcla de suspensión-tejido local es, por lo tanto:
Figure imgf000026_0001
en donde lo es la cantidad total de hielo disponible para fusión, por unidad de volumen de la mezcla de suspensióntejido.
Después del rápido intercambio de calor a partir de la capacidad térmica, el hielo en el componente de suspensión de la mezcla de suspensión-tejido comienza a fundirse, absorbiendo calor y enfriando la mezcla de suspensión-tejido. El hielo en la mezcla de suspensión-tejido se funde hasta desaparecer o hasta que se alcanza una temperatura de equilibrio, antes del período de calentamiento gradual por intercambio de calor corporal descrito brevemente anteriormente. En agua pura, el hielo y el agua líquida pueden coexistir en temperaturas de equilibrio entre 0 °C y 4 °C. En tejido, hay numerosos solutos que causan la reducción del punto de congelación, de modo que el hielo y el agua coexisten en un rango de temperatura algo más bajo, p. ej., aproximadamente -8 °C a 0 °C en la piel. Los lípidos en el tejido están en estado líquida a la temperatura corporal normal. A medida que se produce el enfriamiento de la mezcla de suspensión-tejido debido a la fusión del hielo, por debajo de una cierta temperatura los lípidos se pueden cristalizar. En esencia, hay un intercambio térmico entre el calor latente de la fusión del hielo que se funde y el calor latente de la fusión de la cristalización de lípidos. Estos dos procesos proceden en direcciones opuestas (p. ej., el agua se funde, los lípidos se cristalizan) porque la cristalización de lípidos se produce a temperaturas considerablemente más altas que el punto de congelación del agua. La mayoría de las grasas animales se cristalizan a entre 10° C y 15° C, dependiendo de la longitud y saturación de las cadenas lipídicas en las moléculas de triglicérido. Los ésteres de cera y ácidos grasos libres se cristalizan a temperaturas similares. Los lípidos polares se cristalizan a temperaturas más bajas, por ejemplo, los fosfolípidos de membranas celulares pueden permanecer algo fluidos incluso bastante por debajo de 0 °C.
Las suspensiones fisiológicas inyectadas son eficaces para inhibir el dolor o el escozor al afectar los lípidos de la vaina de mielina de los nervios. Los lípidos de la vaina se cristalizan bastante por encima de 0 °C. El tratamiento eficaz depende de variables que incluyen la temperatura de partida del tejido Tt, el contenido de hielo de la suspensión Is, la cantidad y velocidad de suspensión inyectada para lograr una fracción de suspensión adecuada fs en la mezcla de suspensión-tejido, el contenido de lípidos diana del tejido Lt, su temperatura de cristalización Tc, y el tiempo en que algo del hielo permanece en la mezcla de suspensión-tejido.
La entalpía de fusión (también llamada calor de fusión) describe cuánta energía térmica se absorbe (endotérmica) o libera (exotérmica) debido al cambio de un estado sólido a líquido. La fusión del hielo es una transición endotérmica que requiere una gran cantidad de energía térmica. Para el agua, el calor de fusión es 80 cal/gm. La densidad del hielo a 0 °C es 0,92, de modo que el calor volumétrico de fusión, Hhieio (la energía térmica necesario para fundir un volumen de hielo) es:
Figure imgf000026_0002
El calor total por unidad de volumen que se puede absorber al fundir todo el hielo en la mezcla de suspensióntejido, Qhieiototai, es simplemente su contenido de hielo total multiplicado por Hhieio:
Figure imgf000026_0003
Los valores típicos según se mencionaron anteriormente para fs varían de aproximadamente 0,2 a 0,8, y el contenido de hielo de la suspensión fisiológica puede ser hasta aproximadamente 50 % (Is ~0,5). Para el máximo aproximado de Is = 0,5, el rango (sin limitación) para Qhieiototai en la mezcla de suspensión-tejido es, por lo tanto, aproximadamente 7 a 30 cal/cm3.
El calor de fusión para lípidos de grasa animal varía de aproximadamente 30-50 cal/gm. La densidad de los lípidos varía de aproximadamente 0,8-0,9 gm/cm3 (p. ej., el triglicérido palmítico en fase sólida es 0,85 gm/cm3). Al tomar el valor medio de 40 cal/gm como el calor de fusión, el calor latente por unidad de volumen para la cristalización de lípidos es aproximadamente:
Hupui=3A cal/cm3
Por lo tanto, el calor latente para la cristalización de lípidos es menor que la mitad del necesario para fundir el hielo. El enfriamiento de la mezcla de suspensión-tejido procede mediante fusión de algo de hielo, hasta que la temperatura alcanza aproximadamente 10 °C, la temperatura necesaria para que comience la cristalización de los lípidos. La energía térmica consumida por la caída de la temperatura de la mezcla de suspensión-tejido a aproximadamente 10 °C es dada por:
Q .‘laaSírc — (JnrlOJpC.
A aproximadamente dicha temperatura, todo hielo que permanezca de la suspensión se fundirá, absorbiendo la energía necesaria para cristalizar aproximadamente el doble de su propio volumen de lípidos. Si todo el lípido del tejido se cristaliza, se fundirá más hielo y la temperatura caerá por debajo de aproximadamente 10 °C, potencialmente hacia aproximadamente un rango de -8 °C a 0 °C en el que el hielo y el agua líquida pueden coexistir en el tejido. El contenido de lípido de la mezcla de suspensión-tejido es, por lo tanto, otro factor importante. Al definir el contenido de lípidos del tejido como ftiip, el contenido de lípidos de la mezcla de suspensión-tejido es:
Figure imgf000027_0001
El valor de ftp depende del tipo de tejido. El contenido de lípidos de la mayoría de los tejidos blandos varía de aproximadamente 5 % (la mayoría de los tejidos conectivos) a aproximadamente 80 % (grasa), es decir, ftnp = 0,05 a 0,8. La energía por unidad de volumen de la mezcla de suspensión-tejido que se produce por la cristalización de todo el lípido presente es:
Figure imgf000027_0002
Durante el período de intercambio de calor latente entre la fusión de hielo y la cristalización de lípidos en la mezcla de suspensión-tejido, el hielo en la suspensión se funde hasta que todo el lípido se cristaliza o hasta que el hielo desaparece.
La fracción de lípido en la mezcla de suspensión-tejido que se cristaliza es simplemente dada por el equilibrio de energía:
Figure imgf000027_0003
Si (Qhieiototai - Qhastaio °c) <Qiiptotai, una fracción del lípido se cristalizará, dada anteriormente por flipxtal. Si (Qhieiototai -Qhastaio°c) = Qiiptotai, todo el lípido se cristalizará y todo el hielo se fundirá; la temperatura permanecerá próxima a aproximadamente 10 °C, la temperatura de transición de fases para la mayoría de los lípidos animales. Si (Qhieiototai -Qhastaio°c) > Qiiptotai, todo el lípido se cristalizará y la temperatura, a continuación, disminuirá por debajo de aproximadamente 10 °C hasta que todo el hielo se funda o hasta que exista un equilibrio entre el hielo y el agua líquida en el tejido, es decir, en el rango de temperatura de aproximadamente -8 °C a 0 °C. La temperatura más baja alcanzada se determinar mediante el intercambio térmico entre la fusión de hielo residual y la capacidad térmica de la mezcla de suspensión-tejido. La temperatura más baja Tfmai, por lo tanto, se puede estimar al equiparar el calor latente por unidad de volumen absorbido por la fusión del hielo residual, con el calor asociado con la capacidad térmica de la caída de temperatura por debajo de aproximadamente 10 °C.
El calor latente asociado con la fusión del hielo residual después de que el lípido se cristaliza es Qhieioresiduai = Qhieiototai - Qhasta10°C - Qiiptotai, y la cantidad de hielo residual por unidad de volumen es
Figure imgf000027_0004
La caída de temperatura hasta Tmai debido a la fusión de hielo residual puede estimarse mediante: Qhieioresiduai ~ (10-Tfinai)pC, que se redispone en
Figure imgf000027_0005
Los intercambios de calor locales modelados anteriormente se producen en una escala de tiempo de segundos porque la suspensión está en contacto estrecho con el tejido, al mezclar, fluir y/o disecar a través de tejido blando durante la inyección intersticial. Después del intercambio de los calores latentes del hielo fundido y los lípidos cristalizados, la temperatura de la mezcla de suspensión-tejido se fija en aproximadamente Trina,, después se calienta gradualmente debido a la conducción y convección. La velocidad del calentamiento gradual depende, por lo tanto, de las velocidades de conducción y convección. En la ausencia de flujo sanguíneo (convección), el calentamiento mediante conducción implica un tiempo característico mínimo, proporcional al cuadrado del diámetro de la mezcla de suspensión-tejido local. Típicamente en tejidos blandos, el tiempo en segundos para el calentamiento sustancial de una región por conducción (hasta 1/e de un valor de equilibrio final) es aproximadamente igual al cuadrado del diámetro en milímetros. Por ejemplo, una mezcla de suspensión-tejido con un diámetro de 10 mm típicamente necesitaría aproximadamente 100 segundos para el calentamiento sustancial y una mezcla de suspensión-tejido de 30 mm de diámetro típicamente necesitaría aproximadamente 900 segundos (es decir, 15 minutos) para el calentamiento sustancial por conducción. Dependiendo del contenido de hielo, algo de hielo puede permanecer incluso después del período estimado de calentamiento sustancial. El modelo presentado aquí es ilustrativo, no exacto. Se puede llevar a cabo la medición directa de las temperaturas de la suspensión y el tejido. Como se muestra a continuación, dichas mediciones están generalmente en consonancia con este modelo aproximado.
Experimentos con tejido de abdominoplastia humano ex-vivo
Al usar muestras de tejido de cerdo y de abdominoplastia humano ex vivo, el solicitante evaluó la capacidad de una suspensión estéril, inyectable fría para reducir la temperatura de tejido adiposo.
La Figura 7 representa una suspensión de hielo con una concentración alta de partículas de hielo pequeñas que puede inyectarse fácilmente a través de una aguja de calibre 15-19 en el tejido graso subcutáneo.
Las Figuras 8A-8C representan los resultados de inyección de una suspensión de hielo en tejido adiposo de abdominoplastia humano. Los cristales de hielo 802 son claramente visibles en el tejido adiposo.
Estas inyecciones de suspensión en tejido crean un área de recogida de hielo localizada en la grasa subcutánea, que se puede detectar mediante ecografía como se representa en la Figura 9B en contraste con la imagen de ecografía de la piel humana antes de la inyección de suspensión en la Figura 9A. Este hielo inyectado estaba en contacto directo con el tejido adiposo. Esta inyección de la suspensión fue capaz de reducir el tejido adiposo del tejido adiposo por debajo de 0 °C, que es bastante por debajo de la temperatura de cristalización de la grasa. Este experimento demuestra que el intercambio de calor entre la suspensión y el tejido graso local es capaz de bajar la temperatura del tejido adiposo hasta un nivel suficiente para dañar el tejido graso y producir la pérdida de grasa local.
La suspensión tiene muchas veces (típicamente 5-8 veces, dependiendo del contenido de hielo) la capacidad de enfriamiento de refrigerantes líquidos (tales como disolución salina fría) y es, por lo tanto, capaz de extraer mucha más energía térmica para dañar selectivamente tejido rico en lípidos tal como grasa. Por ejemplo, realizaciones de las suspensiones estériles y biocompatibles descritas en la presente memoria generar una temperatura de tejido diana de -3 °C a -2 °C. El daño al tejido rico en lípidos diana tiende a potenciarse cuando la velocidad de enfriamiento es alta al menos en parte debido al tiempo limitado para varias respuestas de tejido protector. Por ejemplo, cuando se inyectaron 20-25 cc de suspensión en grasa subcutánea, se produjeron temperaturas del tejido en el rango de -3 °C a -2 °C casi instantáneamente como se ilustra en la Figura 10.
La Figura 10 representa los resultados de inyección de una suspensión en una muestra de abdominoplastia humana ex vivo. Antes de la inyección, se colocó una almohadilla de calentamiento a 38 °C debajo de la muestra para proporcionar calor constante imitando la temperatura central humana. La suspensión se inyectó en tejido graso humano al usar una jeringa de 60 ml y aguja de calibre 15 con la temperatura de partida de la grasa de 23 °C según se midió mediante un termopar incrustado en el tejido adiposo. Después de la inyección de la suspensión, la temperatura del tejido adiposo disminuyó inmediatamente hasta -3 °C. A medida que el hielo se funde en la suspensión, la temperatura del tejido en el tejido inmediatamente adyacente a la suspensión se mantiene en o por debajo de 0 °C hasta que todo el hielo se funde. Una única inyección de suspensión fue capaz de mantenerla por debajo de 0 °C durante al menos 10-15 minutos.
Las bajas temperaturas generadas por la suspensión inyectada causan daño localizado y selectivo a tejido diana rico en lípidos tal como tejido adiposo y nervios mielinados.
Experimentos con cerdos in vivo
Investigación de criolipólisis en cerdos
El solicitante llevó a cabo experimentos al inyectar suspensión de hielo estéril fisiológica en la grasa subcutánea de cerdos vivos. En este estudio controlado, los efectos de las inyecciones de suspensión se compararon con la inyección de suspensión fundida y de disolución salina normal en otros sitios en el mismo animal. Las inyecciones se llevaron a cabo según un estudio en animales aprobado con anestesia general.
El solicitante generó la suspensión biocompatible estéril con una temperatura en la inyección que varió de 1 °C a -3 °C. Antes de la inyección, se obtuvieron mediciones con ecografía y fotografías estandarizadas de los sitios que se inyectaron en los cerdos. Los sitios se inyectaron con suspensión fría, suspensión fundida a temperatura ambiente (una disolución sin hielo), agua o disolución salina normal. Otro sitio testigo no se inyectó y recibió un breve enfriamiento de la piel solo. Se usó una aguja de calibre 15, sin embargo, el solicitante confirmó en otros experimentos que la misma composición de suspensión es inyectable a través de una aguja de calibre 19.
Los sitios se inyectaron a través de la piel solo en un área de aproximadamente 4 cm x 4 cm. Aproximadamente 20 cc de suspensión fría o a temperatura ambiente disolución salina testigo se suministraron satisfactoriamente a la grasa subcutánea en los sitios previstos.
Después de que se inyectó la suspensión fría, la temperatura dentro del sitio de inyección fue tan fría como de -2 °C. La duración del enfriamiento (definida como el período en el que la temperatura del sitio de tratamiento permanece por debajo de 5 °C) varió de aproximadamente 5 a 19 minutos. Después de la inyección, la superficie de la piel superpuesta sobre todos los sitios de inyección (experimentales y testigo) se eleva debido al volumen agregado a la grasa debajo de la piel. Esta reacción cede rápidamente a medida que la suspensión o líquidos inyectados se diseminan gradualmente por los tejidos circundantes.
Aproximadamente a las 3 a 4 semanas de seguimiento, los sitios de inyección demostraron una depresión obvia en la inspección macroscópica en los sitios donde se inyectó la suspensión fría como se representa en las Figuras 11B, 13A y 13B, correspondientes a la pérdida de grasa subcutánea. En cambio, no hubo depresión evidente en los sitios donde se inyectaron suspensión a temperatura ambiente, agua y disolución salina. Es importante señalar que en el examen macroscópico no hubo ningún sigo de daño al tejido cutáneo circundante. Además, no hubo ningún signo de infección o daño no específico en los sitios.
Las imágenes por ecografía de los sitios en el valor inicial (Figuras 12A y 14A) y a las 4 semanas después de la inyección (Figuras 12B y 14B) claramente demuestran una pérdida de aproximadamente 40-50 % de tejido graso subcutáneo superficial solo en los sitios inyectados con la suspensión fría.
Con referencia ahora a las Figuras 20A y 20B, se llevaron a cabo experimentos adicionales en otro cerdo al usar disolución salina normal más suspensión de glicerol al 10 %, suspensión a temperatura ambiente (fundida), ambos con y sin preenfriamiento. La Figura 20A representa sitios de inyección antes de la inyección y la Figura 20B representa sitios de inyección 14 días después de la inyección. En la observación macroscópica, no hay diferencia entre la pérdida de grasa en el preenfriamiento más suspensión y la suspensión sola, lo que indica que una única inyección de suspensión profunda en la capa de grasa subcutánea, superficial con respecto a la fascia muscular es capaz de inducir una pérdida muy rápida, eficaz de grasa subcutánea incluso cuando el tejido no está preenfriado.
En sitios cuando la suspensión se inyectó profundamente en el músculo, el solicitante todavía no ha observado anomalías musculares, depresiones ni efectos obvios de la suspensión en tejido muscular. El análisis histológico por el solicitante también ha demostrado que el tejido muscular no ha sido afectado por la suspensión, lo que respalda, por lo tanto, la hipótesis de que solo el tejido rico en lípidos es diana de la criosuspensión.
La Figura 21 representa un gráfico de enfriamiento en tres puntos. T3 representa la temperatura del tejido adiposo dentro del bolsillo de la inyección de suspensión. T2 representa la temperatura del tejido adiposo adyacente al bolsillo de la inyección de suspensión. T4 representa la temperatura de la piel adyacente al bolsillo de la inyección de suspensión.
Las Figuras 22A-22D son fotografías del sitio de inyección 11, que recibió una inyección de suspensión normal con glicerol al 10 % a -4,1 °C. Las Figuras 22A y 22B representan el sitio preinyección mientras que las Figuras 22C y 22D representan la depresión prominente 8 semanas después de la inyección.
Los resultados de estos experimentos indican que la suspensión inyectada en la grasa subcutánea conduce a una pérdida drástica de grasa en las 2-3 semanas posteriores a una inyección en función de las imágenes de ecografía y la observación macroscópica. Además, la inyección IM (intramuscular) de la suspensión no causó ninguna anomalía en el tejido macroscópica. La criosuspensión es segura y eficaz para dirigirse a tejido rico en lípidos tal como grasa subcutánea incluso cuando está adyacente a músculo u otro tejido no rico en lípidos. No se observó ningún efecto secundario indeseado tal como necrosis cutánea, necrosis muscular, infección, daño a otras estructuras cutáneas después de la inyección en función de las fotografías y la histología. El cerdo fue capaz de tolerar cerca de 600 ml de inyecciones de suspensión en grasa subcutánea sin ningún signo de sobrecarga de volumen ni anomalías sistémicas. Además, la velocidad de enfriamiento es muy rápida y la velocidad y extensión del enfriamiento está relacionada con la suspensión inyectada como se ilustra en la Figura 21.
Se llevaron a cabo inyecciones adicionales en otro cerdo como se resume en la Tabla 6, a continuación. Se inyectaron 1-2 ciclos de 30 cc de suspensión en la grasa subcutánea. Para demostrar la presencia o ausencia de mella de la grasa subcutánea, se colocó una regla de manera horizontal sobre la piel y se alumbró desde abajo. La luz que pasa por debajo (es decir, entre la superficie de la piel y el borde recto) es indicativa de mella debido a pérdida de grasa.
Cabe señalar que las composiciones de la suspensión que no están abarcadas por el alcance de las reivindicaciones no forman parte de la presente invención.
Tabla 6: Experimentos con cerdos
Las Sitio Composición de suspensión Temperatura de suspensión Figuras
26A y 23 Hetaalmidón al 6 % disolución de Ringer lactada (+ 25 cc -0,8 °C
26B disolución salina normal a Temp. ambiente para uniformidad
térmica)
26C y 25 Hetaalmidón al 6 % disolución de Ringer lactada (+ 25 cc -0,2 °C (primera inyección) -26D disolución salina normal a Temp. ambiente para uniformidad 0,4 °C (segunda inyección) térmica)
26E y 26F 27 Disolución de Ringer lactada glicerol al 10 % (5 % en -3,2 °C
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Estos experimentos resaltan la función de los iones (p. ej., potasio, cloruro, magnesio, calcio, y similares) para aumentar el poder de enfriamiento de las suspensiones, así como la función de las suspensiones de dos fases (es decir, hielo y líquida) en la pérdida de grasa. Además, la uniformidad térmica como se usa en los Sitios 23 y 25 y la uniformidad química en el Sitio 27 mejoraron la fluidez de la suspensión y la reducción de grasa. La uniformidad térmica se refiere a dejar que una suspensión se funda parcialmente antes de la inyección. Las partículas de hielo en una suspensión recién preparada mediante pulverización mecánica de hielo tienen diversas formas poligonales, similares a la gravilla producida cuando se pulverizan rocas. Dichas partículas tienden a interbloquearse, limitando la fluidez. La fusión parcial produce partículas de hielo más redondeadas y una suspensión con mayor fluidez para un tamaño de partícula y contenido de hielo dados. Otros métodos para mejorar la fluidez incluyen usar partículas de hielo más pequeñas, un contenido de hielo más bajo, agregar soluto y/o tensioactivos antes del uso de la suspensión. Ambas disoluciones isotónica e hipertónica demostraron ser capaces de inducir la pérdida de grasa. Además, las suspensiones que contenían disoluciones coloides tales como hetaalmidón al 6 % en disolución de Ringer lactada son capaces de inducir pérdida de grasa como se observa en los Sitios 23 y 25.
Tratamiento de grasa faríngea con suspensión de hielo
En el momento de la necropsia en un cerdo, el solicitante demostró que la suspensión puede suministrarse a los panículos adiposos parafaríngeos al usar guía con ecografía e inyección no invasiva. Se agregaron varias gotas de tinta negra india (tinta para tatuar) a una suspensión compuesta por glicerol al 10 % (en peso) en disolución salina normal. La adición de tinta permite la visualización del depósito de la suspensión. Se usó obtención de imágenes por ecografía para visualizar el área inyectada. La Figura 25A representa el sitio de la inyección. La Figura 25B representa la profundidad de la inyección. Las Figuras 25C y 25D representan la ubicación de la suspensión (que contiene tinta) dentro de los panículos adiposos parafaríngeos.
Engrosamiento dérmico
Las Figuras 31A y 31B proporcionan imágenes de biopsias macroscópicas tomadas en el momento del sacrificio tres meses después del procedimiento. La Figura 31A es una sección transversal de tejido en un sitio inyectado con una suspensión fría disolución salina normal glicerol al 10 %. La Figura 31B es una sección transversal de tejido en un sitio inyectado con una disolución a temperatura ambiente de disolución salina normal glicerol al 10 %. En el sitio que recibió la inyección de suspensión fría que se muestra en la Figura 31A, se notó un engrosamiento dérmico de 38,1 % en el momento del sacrificio. En cambio, el sitio que recibió una disolución a temperatura ambiente de la misma composición como suspensión se muestra en la Figura. 31A no mostró ningún cambio en el espesor de la dermis.
Las Figuras 32A y 32B proporcionan imágenes de histología tomadas en el momento del sacrificio tres meses después del procedimiento y teñidas con hematoxilina y eosina (H&E). En el sitio que recibió la inyección de suspensión fría en la Figura 32A, se notó un engrosamiento del tabique y aumento de colágeno en el momento del sacrificio. En cambio, el sitio no tratado en la Figura 32B demuestra una morfología de tejido conectivo normal con tabique delgado y sin producción de colágeno observada. Las Figuras 34A y 34B proporcionan imágenes de tinción inmunohistoquímica (IHC, por sus siglas en inglés) para colágeno tipo I tomadas en el momento del sacrificio tres meses después del procedimiento. Las Figuras 35A y 35B proporcionan imágenes de tinción inmunohistoquímica (IHC) para colágeno tipo III tomadas en el momento del sacrificio tres meses después del procedimiento.
Experimentos con ratas in vivo
Experimentos de seguridad y tolerabilidad
Se inyectaron ratas con una variedad de formulaciones de suspensión detalladas en la Tabla 7 para evaluar la seguridad y tolerabilidad de las suspensiones. Todos los animales toleraron la inyección sin signos de infección, ulceración, necrosis ni efectos secundarios.
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Comparación de eficacia de composiciones de suspensión y temperaturas
Se anestesiaron ratas adultas Sprague-Dawley y se les dio una sola inyección subcutánea de 10 cc de suspensión fría o un fluido a temperatura ambiente de la misma composición como suspensión fría. La inyección se dio en el área del panículo adiposo inguinal izquierdo representada en el área enmarcada en la Figura 16. El lado derecho no se inyectó y se usa como testigo.
Se evaluaron tres composiciones de suspensión en este experimento: (a) hetaalmidón al 6 % en disolución de Ringer lactada, (b) TWEEN® 20 al 5 % (polisorbato 20) en disolución de Ringer lactada más dextrosa al 5 % y (c) polietilenglicol (PEG) al 5 % en disolución de Ringer lactada más dextrosa al 5 %.
La disolución de Ringer lactada es un fluido intravenoso usado comúnmente que es isotónico. Está compuesta por 120 mEq iones de sodio, 109 mEq iones de cloruro, 28 mEq lactato, 4 mEq iones de potasio y 3 mEq iones de calcio. Por lo tanto, difiere de la disolución salina normal en su composición.
Las Figuras 17A y 17B representan el resultado de inyecciones de hetaalmidón al 6 % en disolución de Ringer lactada a temperatura ambiente (+15,4 °C) y suspensión fría (+0,3 °C), respectivamente. La Figura 17C representa el lado testigo (no inyectado). Las Figuras 17D-17G representan tejido que rodea el sitio de la inyección que demuestra que no hay efectos sobre el músculo ni el tejido circundante.
Todas las fotografías se tomaron 10 días después del procedimiento de inyección. La suspensión de hetaalmidón fría resultó en la alteración de la morfología de la grasa normal (como se representa con una flecha delgada). El tejido adiposo se resalta entre paréntesis. La suspensión a temperatura ambiente no mostró alteración del tejido graso en la observación macroscópica. La suspensión fría no mostró cambios macroscópicos en el músculo ni la piel cercanos al área inyectada. El enfriamiento solo a través de la inyección de la suspensión causó la alteración selectiva de la grasa.
Las Figuras 18A y 18B representan el resultado de inyecciones de TWEEN® 20 al 5 % (polisorbato 20) en disolución de Ringer lactada más dextrosa al 5 % a temperatura ambiente (+16 °C) y suspensión fría (-0,6 °C), respectivamente, en ratas Sprague-Dawley adultas. La Figura 18C representa el lado testigo (no inyectado). Las Figuras 18D-18G representan tejido que rodea el sitio de la inyección que demuestra que no hay efecto sobre el músculo ni el tejido circundante.
La suspensión a temperatura ambiente y fría alteró la morfología adiposa normal con respecto al testigo como se muestra con la flecha discontinua. El tejido adiposo se resalta entre paréntesis. La suspensión fría resultó en mayor alteración y potencialmente mayor pérdida de grasa como se presenta con la flecha continua. Es posible que los adipocitos sean sensibles a detergentes en general. La suspensión fría no produjo cambios macroscópicos en el músculo ni la piel.
Las Figuras 19A y 19B representan el resultado de inyecciones de polietilenglicol al 5 % (PEG) en disolución de Ringer lactada más dextrosa al 5 % a temperatura ambiente (+8 °C) y suspensión fría (-0,8 °C), respectivamente, en ratas Sprague-Dawley adultas. La Figura 19C representa el lado testigo (no inyectado). Las Figuras 19D-19G representan tejido que rodea el sitio de la inyección que demuestra que no hay efecto sobre el músculo ni el tejido circundante.
La suspensión a temperatura ambiente y fría alteró la morfología adiposa normal como se muestra con las flechas discontinuas con respecto al testigo. El tejido adiposo se resalta entre paréntesis. El PEG actúa como un detergente. Es posible que los adipocitos sean sensibles a detergentes en general. La suspensión fría no mostró cambios macroscópicos en el músculo ni la piel. Es posible que el líquido de fase simple también haya tenido algún efecto de enfriamiento, dado que 8 °C está por debajo del punto de cristalización de lípidos (aproximadamente 14 °C).
Estos experimentos muestran varios resultados. En primer lugar, las suspensiones que no contienen glicerol son también capaces de alterar la grasa. En segundo lugar, la alteración del tejido es selectiva para grasa; no se observan cambios macroscópicos en el músculo ni la piel superpuesta. En tercer lugar, en ausencia de un aditivo lipolítico, solo la suspensión fría es capaz de alterar la grasa, dado que un líquido frío o temperatura ambiente de la misma composición que la suspensión no da como resultado ningún cambio. Los resultados respaldan la teoría de que los adipocitos pueden volverse más sensibles a la lesión mediante sustancias con propiedades detergentes, dado que se observó alteración leve del tejido adiposo en la variante de temperatura ambiente de suspensiones que contienen aditivos detergentes. En quinto lugar, la alteración del tejido fue más pronunciada en la condición de suspensión fría y un aditivo detergente, lo que proporciona indicios de que puede haber un efecto aditivo o sinérgico de la suspensión y el detergente.
Tratamiento de grasa visceral
Se llevó a cabo una laparotomía abierta en ratones obesos. La grasa perigonadal, un depósito de grasa visceral, se expuso y en ratones de prueba, se enfrió con la suspensión compuesta por disolución salina normal. En ratones testigo, la disolución salina normal calentada hasta 37 °C se colocó sobre la grasa visceral. Los animales se cerraron al usar una técnica quirúrgica estándar y después se sacrificaron una semana después del procedimiento. La histología de la grasa visceral perigonadal en el momento del sacrificio en el grupo con disolución salina caliente se muestra en las Figuras 29A y 29C y la histología en el momento del sacrificio en el grupo con suspensión se muestra en las Figuras 29B y 29D, respectivamente. Las Figuras 29A y 29C muestran la morfología de grasa visceral normal en el grupo con disolución salina normal calentada. Sin embargo, se observa alteración de la morfología de la grasa en el grupo con suspensión de disolución ilustrado en las Figuras 29B y 29D, en la histología macroscópica y ampliación alta, respectivamente.
Con respecto ahora a la Figura 30, se tomaron cinco ratones obesos de una cohorte más grande, se anestesiaron, se pesaron y se administró a cada uno 2 cc de inyección intraperitoneal de suspensión. La suspensión inyectada estaba compuesta por disolución de diálisis peritoneal (DIANEAL® disponible de Baxter International Inc. de Deerfield, Illinois) y glicerol al 5 % (p/v). La temperatura de inyección fue aproximadamente -1,9 °C. Los ratones se sacrificaron 1,5 semanas después de la inyección. En el momento del sacrificio, los ratones tratados y la cohorte general se pesaron. Como se representa en el gráfico a continuación, los ratones que recibieron tratamiento con la suspensión perdieron, en promedio, 7,9 % de su peso corporal. En cambio, la cohorte normal no tratada, aumentó un promedio de 21,8 % de su peso corporal.
Tratamiento de apnea del sueño
Con referencia ahora a las Figuras 36A-37B, se utilizaron inyecciones de suspensión para tratar la apnea del sueño en un modelo de ratón. Las Figuras 36A y 36B son imágenes de resonancia magnética (MR) que representan las secciones transversales de una tráquea de ratón testigo y tejido adyacente en un valor inicial y en el seguimiento a las cuatro semanas, respectivamente. Las Figuras 37A y 37B son imágenes de resonancia magnética (MR) que representan las secciones transversales de una tráquea de ratón tratado y tejido adyacente en un valor inicial y en el seguimiento a las cuatro semanas, respectivamente. El ratón tratado en las Figuras 37A y 37B se inyectó con suspensión a una temperatura de -1,9 °C.
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Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una suspensión inyectable que comprende:
una pluralidad de partículas de hielo estériles que tienen una dimensión en sección transversal máxima menor que aproximadamente 1,5 mm; y
un tensioactivo biocompatible seleccionado de glicerol, urea, polisorbatos, o una combinación de estos.
2. La suspensión inyectable de la reivindicación 1, en donde la pluralidad de partículas de hielo estériles tiene una dimensión en sección transversal máxima menor que un valor seleccionado del grupo que consiste en: aproximadamente 1,25 mm, aproximadamente 1 mm, aproximadamente 0,9 mm, aproximadamente 0,8 mm, aproximadamente 0,7 mm, aproximadamente 0,6 mm, aproximadamente 0,5 mm, aproximadamente 0,4 mm, aproximadamente 0,3 mm, aproximadamente 0,2 mm y aproximadamente 0,1 mm.
3. La suspensión inyectable de la reivindicación 1, en donde el tensioactivo biocompatible es glicerol.
4. La suspensión inyectable de la reivindicación 1, en donde el tensioactivo biocompatible es urea.
5. La suspensión inyectable de la reivindicación 1, en donde la pluralidad de partículas de hielo constituye entre aproximadamente 0,1 % y aproximadamente 75 % de la suspensión inyectable en peso.
6. La suspensión inyectable de la reivindicación 1, en donde la pluralidad de partículas de hielo constituye un porcentaje en peso seleccionado del grupo que consiste en: entre aproximadamente 0,1 % y 1 %, entre aproximadamente 1 % y 10 %, entre aproximadamente 10 % y aproximadamente 20 %, entre aproximadamente 20 % y aproximadamente 30 %, entre aproximadamente 30 % y aproximadamente 40 %, entre aproximadamente 40 % y aproximadamente 50 %, entre aproximadamente 50 % y aproximadamente 60 %, entre aproximadamente 60 % y aproximadamente 70 %, y mayor que aproximadamente 50 %.
7. La suspensión inyectable de la reivindicación 1, que comprende, además:
un compuesto terapéutico.
8. La suspensión inyectable de la reivindicación 1, que comprende, además:
uno o más seleccionados del grupo que consiste en: microburbujas, nanoburbujas y sólidos biodegradables.
9. La suspensión inyectable de la reivindicación 1, que comprende, además:
una toxina.
10. La suspensión inyectable de la reivindicación 1, en donde la suspensión inyectable tiene una temperatura media seleccionada del grupo que consiste en: aproximadamente 0 °C, aproximadamente -1 °C, aproximadamente -2 °C, aproximadamente -3 °C, aproximadamente -4 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente -6 °C, aproximadamente -7 °C, aproximadamente -8 °C, aproximadamente -9 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -11 °C, aproximadamente -12 °C, aproximadamente -13 °C, aproximadamente -14 °C, aproximadamente -15 °C, entre aproximadamente -15 °C y aproximadamente -25 °C, entre aproximadamente -25 °C y aproximadamente -50 °C y entre aproximadamente -50 °C y aproximadamente -75 °C.
11. La suspensión inyectable de la reivindicación 1, que comprende, además, una espuma que comprende una pluralidad de burbujas de gas.
12. Un método para preparar una suspensión inyectable, el método comprende:
congelar una pluralidad de partículas de hielo estériles que tienen una dimensión en sección transversal máxima menor que aproximadamente 1,5 mm en uno o más micromoldes; y
mezclar la pluralidad de partículas de hielo estériles con uno o más tensioactivos biocompatibles seleccionados de glicerol, urea y polisorbatos.
13. El método de la reivindicación 12, en donde el uno o más micromoldes se fabrican a partir de uno o más materiales seleccionados del grupo que consiste en: polímeros, plásticos, elastómeros, silicios, siliconas y metales.
14. El método de la reivindicación 12, que comprende, además:
aplicar esfuerzo mecánico, ondas de tensión, ondas de choque o fuerza centrípeta para retirar la pluralidad de partículas de hielo estériles del uno o más micromoldes.
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