ES2574823T3 - Suspensiones inyectables con propiedades de inyectabilidad mejoradas - Google Patents

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Stephan E. Zale
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Abstract

Una composición adecuada para inyección a través de una aguja en un huésped, que comprende: micropartículas que tienen un diámetro medio de masa en el intervalo de por lo menos 10 μm a 250 μm y que comprenden un aglutinante polimérico y un agente activo, donde el agente activo se selecciona del grupo que consiste en risperidona, 9-hidroxirisperidona y sus sales farmacéuticamente aceptables y el aglutinante polimérico se selecciona del grupo que consiste en ácido poliglicólico, ácido poli-D,L-láctico; ácido poli-L-láctico, copolímeros de los anteriores, ácidos policarboxílicos alifáticos, copolioxalatos, policaprolactona, polidioxanona, poli(orto carbonatos), poliacetales, poli(ácido láctico-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianhídridos, polifosfazinas, albúmina y caseína; y un vehículo de inyección acuoso que comprende un agente de incremento de la viscosidad, un agente humectante y un agente de ajuste de la tonicidad, donde las micropartículas se suspenden en el vehículo de inyección con una concentración de más de 30 mg/ml para formar una suspensión, el vehículo de inyección acuoso tiene una viscosidad de más de 20 mPa·s (20 cp) de menos de 60 mPa·s (60 cp) a 20 ºC determinado según un viscómetro modelo LVT de Brookfield, equipado con un adaptador UL.

Description

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DESCRIPCION
Suspensiones inyectables con propiedades de inyectabilidad mejoradas Antecedentes de la invencion Sector tecnico de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones inyectables. Mas particularmente, la presente invencion se refiere a suspensiones inyectables con inyectabilidad mejorada, y a procedimientos para la preparacion de dichas suspensiones inyectables.
Tecnica relacionada
Las suspensiones inyectables son sistemas heterogeneos que consisten habitualmente en una fase solida dispersa en una fase lfquida, siendo la fase lfquida acuosa o no acuosa. Para ser eficaces y farmaceuticamente aceptables, las suspensiones inyectables debenan ser preferentemente: esteriles; estables; resuspendibles; manipulables en jeringa; inyectables; isotonicas; y no irritantes. Las caractensticas anteriores tienen como resultado requisitos de fabricacion, almacenamiento y utilizacion que hacen de las suspensiones inyectables una de las formas de dosificacion mas diffciles de desarrollar.
Las suspensiones inyectables son composiciones parenterales porque se introducen en un organismo o huesped por una via diferente al tubo digestivo. Particularmente, las suspensiones inyectables se introducen en un huesped mediante inyeccion subcutanea (SC) o intramuscular (IM). Las suspensiones inyectables se pueden formular como una inyeccion lista para su utilizacion, o requerir una etapa de reconstitucion antes de su utilizacion. Las suspensiones inyectables contienen habitualmente entre el 0,5% y el 5,0% de solidos, con un tamano de partfculas de menos de 5 pm para administracion IM o SC. Las suspensiones parenterales se administran frecuentemente a traves de agujas de aproximadamente 1,27 cm a 5,08 cm (de media a dos pulgadas) de longitud, calibre 19 a 22, con un diametro interno comprendido en el intervalo de 700 a 400 micras, respectivamente.
Para desarrollar una suspension inyectable eficaz y farmaceuticamente aceptable, es necesario evaluar una serie de caractensticas. Estas caractensticas incluyen la capacidad de manipulacion en jeringa, la inyectabilidad, la obstruccion, la capacidad de resuspension y la viscosidad. Tal como resultara evidente para los expertos en la materia, se debenan tener en cuenta otros factores y caractensticas en el desarrollo de una suspension inyectable (ver, por ejemplo, Floyd, A.G. y Jain, S., "Injectable Emulsions and Suspensions" ("Emulsiones y suspensiones inyectables"), capttulo 7, en Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems Vol. 2, editado por Lieberman, H.A., Rieger, M.M., y Banker, G.S., Marcel Dekker, New York (1996) denominado en la presente memoria "el capttulo de Floyd et al.").
La capacidad de manipulacion en jeringa describe la capacidad de una suspension inyectable para pasar facilmente a traves de una aguja hipodermica en la transferencia desde un vial antes de la inyeccion. Incluye caractensticas tales como la facilidad de extraccion, las tendencias a la obstruccion y a la formacion de espuma, y la precision en las mediciones de dosis. Tal como se describe en el capftulo de Floyd et al., el aumento de la viscosidad, de la densidad, del tamano de partfculas y de la concentracion de solidos en suspension dificulta la capacidad de manipulacion en jeringa de las suspensiones.
La inyectabilidad se refiere al comportamiento de la suspension durante la inyeccion. La inyectabilidad incluye factores tales como la presion o la fuerza requeridas para la inyeccion, la homogeneidad del flujo, las calidades de aspiracion y la ausencia de obstruccion.
La obstruccion se refiere al bloqueo de las agujas de jeringa durante la administracion de una suspension. Se puede producir debido a una unica partfcula grande, o a un agregado que bloquea el lumen del aguja debido a un efecto de aglomeracion de las partfculas. La obstruccion en, o cerca del extremo del aguja puede estar provocada por estrechamientos en el flujo desde la suspension. Esto puede implicar una serie de factores, tales como el vehfculo de inyeccion, la humectacion de las partfculas, el tamano y la distribucion de las partfculas, la forma de las partfculas, la viscosidad, y las caractensticas de flujo de la suspension.
La capacidad de resuspension describe la capacidad de la suspension para dispersarse uniformemente con agitacion minima despues de que ha reposado durante algun tiempo. La capacidad de resuspension puede ser un problema para suspensiones que experimentan una sedimentacion compacta ("caking") con el reposo, debido a la decantacion de partfculas defloculadas. La sedimentacion compacta se refiere a un proceso mediante el que las partfculas experimentan crecimiento y fusion para formar una masa no dispersable de material.
La viscosidad describe la resistencia que un sistema lfquido presenta al flujo cuando se somete a una tension de cizalladura aplicada. Un sistema mas viscoso requiere una fuerza o tension mayor para hacer que fluya a la misma velocidad que un sistema menos viscoso. Un sistema lfquido presentara flujos newtoniano o bien no newtoniano en base a un aumento lineal o no lineal, respectivamente, en el regimen de cizalladura con la tension de cizalla. Los vehfculos estructurados utilizados en suspensiones presentan flujo no newtoniano y son habitualmente plasticos,
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seudoplasticos o adelgazan en cizalladura con cierta tixotrc^a (presentando una reduccion en la viscosidad al aumentar el regimen de cizalladura).
En el diseno de los vetnculos de inyeccion, se anaden potenciadores de la viscosidad para retardar la decantacion de las partfculas en el vial y la jeringa. Sin embargo, habitualmente la viscosidad se mantiene baja, para facilitar el mezclado, la resuspension de las partfculas con el vetnculo, y para hacer la suspension mas facil de inyectar (es decir, menos fuerza en el embolo de la jeringa). Por ejemplo, Lupron Depot, de la firma TAP Pharmaceuticals (tamano medio de las partfculas de aproximadamente 8 pm) utiliza un vetnculo de inyeccion con una viscosidad de aproximadamente 5,4 mPas (5,4 cp). La fase fluida de una suspension de Decapeptyl, de la firma DebioPharm (tamano medio de partfculas de aproximadamente 40 pm), cuando se prepara segun prescripcion, tiene una viscosidad de aproximadamente 19,7 mPa s (19,7 cp). Las suspensiones parenterales convencionales son diluidas, con limitaciones en viscosidad debidas a limitaciones en la capacidad de manipulacion en jeringa y en la inyectabilidad. Ver, por ejemplo, el capftulo de Floyd, et al. indicado anteriormente.
En la tecnica anterior, la memoria WO95/13799 da a conocer micropartfculas biodegradables que comprenden un aglutinante polimerico biodegradable (p. ej., polilactida-co-glicolido) y un agente biologicamente activo, risperidona. Tambien da a conocer suspensiones de estas micropartfculas en un vetnculo de inyeccion acuoso que comprende carboximetilcelulosa, manitol y polisorbato 80.
Las composiciones inyectables que contienen preparaciones de micropartfculas son particularmente sensibles a problemas de inyectabilidad. Las suspensiones de micropartfculas pueden contener del 10 al 15% de solidos, en comparacion con el intervalo del 0,5 al 5% de solidos en otros tipos de suspensiones inyectables. Las micropartfculas, en particular las micropartfculas de liberacion controlada que contienen un agente activo u otro tipo de sustancia a liberar, estan comprendidas en un tamano de hasta aproximadamente 250 pm, en comparacion con el tamano de partfculas de menos de 5 pm recomendado para la administracion IM o SC. Las mayores concentraciones de solidos, asf como los tamanos mayores de partfculas solidas, hacen mas diffcil inyectar satisfactoriamente suspensiones de micropartfculas. Esto es particularmente cierto dado que se desea asimismo inyectar las suspensiones de micropartfculas utilizando una aguja lo mas pequena posible con el fin de minimizar las molestias del paciente.
Por lo tanto, existe en la tecnica la necesidad de una composicion inyectable con inyectabilidad mejorada. Existe en la tecnica una necesidad particular de una composicion inyectable que resuelva los problemas de inyectabilidad asociados con las suspensiones de micropartfculas. La presente invencion, cuya descripcion se expone detalladamente a continuacion, resuelve la necesidad en la tecnica de dichas composiciones inyectables.
Resumen de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones inyectables con inyectabilidad mejorada. La invencion da a conocer una composicion adecuada para inyeccion a traves de una aguja en un huesped, que comprende:
micropartfculas que tienen un diametro medio de masa en el intervalo de por lo menos 10 pm a 250 pm y que comprenden un aglutinante polimerico y un agente activo, donde el agente activo se selecciona del grupo que consiste en risperidona, 9-hidroxirisperidona y sus sales farmaceuticamente aceptables y el aglutinante polimerico se selecciona del grupo que consiste en acido poliglicolico, acido poli-D,L-lactico; acido poli-L-lactico, copolfmeros de los anteriores, acidos policarboxflicos alifaticos, copolioxalatos, policaprolactona, polidioxanona, poli(orto carbonatos), poliacetales, poli(acido lactico-caprolactona), poliortoesteres, poli(acido glicolico-caprolactona), poliantndridos, polifosfazinas, albumina y casema; y
un vetnculo de inyeccion acuoso que comprende un agente de incremento de la viscosidad, un agente humectante y un agente de ajuste de la tonicidad, donde las micropartfculas se suspenden en el vetnculo de inyeccion con una concentracion de mas de 30 mg/ml para formar una suspension, el vetnculo de inyeccion acuoso tiene una viscosidad de mas de 20 mPas (20 cp) de menos de 60 mPas (60 cp) a 20 °C determinado segun un viscometro modelo LVT de Brookfield, equipado con un adaptador UL.
Se exponen caractensticas preferidas de la invencion en las reivindicaciones dependientes de la presente memoria.
En ciertas realizaciones, la fase fluida de la suspension tiene una viscosidad a 20 °C de mas de 50 mPa s (50 cp) y menos de 60 mPa s (60 cp). La viscosidad de la fase fluida de la suspension puede ser de 40 mPa s (40 cp) a 20 °C. La composicion puede ser administrada a un huesped mediante inyeccion.
En la presente de da a conocer y se proporciona un procedimiento de fabricacion de una composicion adecuada para inyeccion a traves de una aguja en un huesped, que comprende:
(a) proporcionar micropartfculas que comprenden un aglutinante polimerico, teniendo dichas micropartfculas un diametro medio de masa de por lo menos aproximadamente 10 pm;
(b) proporcionar un vehfculo de inyeccion acuoso con una viscosidad de por lo menos 20 mPa s (20 cp) a 20 °C, donde dicho vehfculo de inyeccion no es el vehfculo acuoso que consiste en el 3% en volumen de
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carboximetilcelulosa sodica, el 1% en volumen de polisorbato 20, el 0,9% en volumen de cloruro de sodio, y un porcentaje en volumen restante de agua; y
(c) suspender las micropartfculas en el vehnculo de inyeccion acuoso a una concentracion de mas de aproximadamente 30 mg/ml para formar una suspension.
En otro procedimiento para preparar una composicion adecuada para inyeccion a traves de una aguja en un huesped, se mezclan partfculas secas con un vehnculo de inyeccion acuoso para formar una primera suspension. La primera suspension se mezcla con un agente de incremento de la viscosidad para formar una segunda suspension. El agente de incremento de la viscosidad aumenta la viscosidad de la fase fluida de la segunda suspension. La primera suspension puede ser extrafda a una primera jeringa, antes de la mezcla con el agente de incremento de la viscosidad. La primera suspension se puede mezclar con el agente de incremento de la viscosidad acoplando la primera jeringa que contiene la primera suspension, con una segunda jeringa que contiene el agente de incremento de la viscosidad. A continuacion, la primera suspension y el agente de incremento de la viscosidad se hacen pasar repetidamente entre la primera y la segunda jeringas.
Un procedimiento para administrar una composicion a un huesped puede comprender:
(a) mezclar micropartfculas secas con un vehfculo de inyeccion acuoso para formar una primera suspension;
(b) mezclar la primera suspension con un agente de incremento de la viscosidad para formar una segunda suspension, donde el agente de incremento de la viscosidad aumenta la viscosidad de la fase fluida de la segunda suspension; y
(c) inyectar la segunda suspension en el huesped.
Otro procedimiento para administrar una composicion a un huesped puede comprender:
(a) mezclar micropartfculas secas con un vehfculo de inyeccion acuoso para formar una suspension, donde el vehfculo de inyeccion acuoso tiene una viscosidad a 20 °C de menos de aproximadamente 60 mPa s (60 cp);
(b) cambiar la viscosidad de la fase fluida de la suspension;
(c) extraer la suspension a una jeringa; e
(d) inyectar la suspension de la jeringa al huesped.
La etapa (b) se puede llevar a cabo variando la temperatura de la fase fluida de la suspension. La etapa (c) se puede llevar a cabo antes que la etapa (b). La etapa (b) se puede llevar a cabo anadiendo un agente de incremento de la viscosidad a la suspension en la jeringa para aumentar de ese modo la viscosidad de la fase fluida de la suspension.
Un procedimiento para preparar una composicion adecuada para inyeccion a traves de una aguja en un huesped proporcionado, puede comprender:
(a) mezclar micropartfculas secas con un vehfculo de inyeccion acuoso que comprende un agente de incremento de la viscosidad para formar una suspension;
(b) retirar el agua de la suspension; y
(c) reconstituir la suspension con una cantidad de agua esteril para inyeccion con el fin de formar una suspension inyectable, donde la cantidad de agua esteril para inyeccion es suficiente para conseguir una viscosidad de una fase fluida de la suspension inyectable que proporciona la inyectabilidad de la composicion a traves de una aguja con un diametro comprendido en el intervalo de calibres 18 a 22.
Caractensticas y ventajas
Una caractenstica de la presente invencion es que las composiciones inyectables pueden ser utilizadas para inyectar varios tipos de micropartfculas, y risperidona, 9-hidroxirisperidona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en un huesped.
Otra caractenstica de la presente invencion es que permite la humectacion de las micropartfculas para conseguir una suspension homogenea, mejorando al mismo tiempo la inyectabilidad en un huesped y reduciendo los fallos de inyectabilidad in vivo.
La presente invencion proporciona ventajosamente tasas de inyectabilidad medicamente aceptables para suspensiones de alta concentracion, y para suspensiones con un gran tamano de partfculas.
La presente invencion da a conocer asimismo ventajosamente un procedimiento eficiente de mejora de la inyectabilidad in vivo sin introducir contaminacion microbiana o comprometer las condiciones asepticas.
Descripcion detallada de las realizaciones preferidas
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Vision general
La presente invencion se refiere a composiciones inyectables con inyectabilidad mejorada, y a procedimientos para la preparacion de dichas composiciones inyectables. Las composiciones inyectables de la presente invencion superan problemas de inyectabilidad, en particular fallos de inyectabilidad que se producen tras la inyeccion el musculo o en tejido subcutaneo. Dichos fallos de inyectabilidad se denominaran en la presente memoria "fallos de inyectabilidad in vivo". Los fallos de inyectabilidad in vivo se manifiestan a menudo por sf mismos en forma de un tapon en la punta de la aguja, y se producen inmediatamente o poco despues del inicio de la inyeccion. Habitualmente, los fallos de inyectabilidad in vivo no se predicen mediante pruebas de laboratorio u otras in vitro.
Los inventores han descubierto inesperadamente que la inyectabilidad se mejora, y los fallos de inyectabilidad in vivo se reducen de manera significativa e inesperada, aumentando la viscosidad de la fase fluida de una suspension inyectable. Esto contrasta con la opinion convencional de que un aumento en la viscosidad perjudica la inyectabilidad y la capacidad de manipulacion en jeringa.
No obstante, los vehnculos viscosos no son optimos para preparar suspensiones homogeneas de micropartfculas debido a la relativa incapacidad de los vehnculos viscosos para penetrar, y humedecer una masa de partfculas secas. Las suspensiones preparadas con vehnculos viscosos son propensas a aglomerarse irreversiblemente. Por consiguiente, dicha suspensiones no son inyectables mediante agujas de tamano medicamente aceptable. Otra desventaja de las suspensiones viscosas es la dificultad para transferir dichas suspensiones desde el vial o recipiente utilizado para preparar la suspension a la jeringa utilizada para la inyeccion.
La presente invencion resuelve asimismo los problemas adicionales que surgen de la utilizacion de un vehnculo de inyeccion viscoso. De acuerdo con la presente invencion, las micropartfculas se suspenden en un vetnculo de inyeccion con caractensticas de humectacion adecuadas. La viscosidad de la fase fluida de la suspension inyectable se aumenta antes de inyectar la suspension, con el fin de mejorar la inyectabilidad y de reducir los fallos de inyectabilidad in vivo.
Para asegurar la claridad de la descripcion que sigue, se proporcionan las definiciones siguientes. "Micropartfculas" o "microesferas" significan partfculas que contienen un agente activo u otra sustancia dispersa o disuelta en el interior de un polfmero que sirve como matriz o aglutinante de la partfcula. El polfmero es preferentemente biodegradable y biocompatible. "Biodegradable" significa un material que se degrade mediante procesos corporales en productos facilmente desechables por el cuerpo y que no se acumulen en el cuerpo. Los productos de la biodegradacion seran asimismo biocompatibles con el cuerpo. "Biocompatible" significa no toxico para el cuerpo, farmaceuticamente aceptable, no cancengeno, y que no induce significativamente a inflamacion en los tejidos corporales. Tal como se utiliza en la presente memoria, "cuerpo" se refiere preferentemente al cuerpo humano, pero se debe entender que el cuerpo se puede referir asimismo un cuerpo de animal no humano. "Porcentaje en peso" o "% en peso" significa las partes en peso por un peso total de micropartfculas de cien. Por ejemplo, 10% en peso de agente activo significana 10 partes de agente activo en peso y 90 partes de polfmero en peso. Salvo que se indique lo contrario, los porcentajes (%) indicados en la presente memoria son en volumen. "Micropartfcula de liberacion controlada" o "micropartfcula de liberacion prolongada" significan una micropartfcula desde la que se libera un agente activo u otro tipo de sustancia, en funcion del tiempo. "Diametro medio de masa" significa el diametro en el que la mitad la distribucion (porcentaje en volumen) tiene un diametro mayor y la mitad tiene un diametro menor.
Procedimiento y ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan para explicar la invencion, y para describir los materiales y procedimientos utilizados en la realizacion de la invencion. Los ejemplos no estan destinados a limitar la invencion en modo alguno.
Ejemplo 1 - Estudio de pruebas de tamiz in vitro
Para valorar los fallos de inyectabilidad in vivo, se realizo un estudio de pruebas de tamiz in vitro para estimar y predecir la inyectabilidad in vivo, y para determinar los factores clave que afectan a la inyectabilidad. Se investigaron los factores siguientes durante el estudio de pruebas de tamiz in vitro: la formulacion del vehnculo de inyeccion; la morfologfa de las micropartfculas; el diametro de la aguja; la suspension-concentracion; y el tamano de las partfculas mostrado por el tamano del filtro de tamiz utilizado para filtrar las micropartfculas durante el proceso de fabricacion.
Se fabricaron tres lotes de micropartfculas de risperidona a una escala de 125 g utilizando un proceso sustancialmente igual al dado a conocer en la patente U.S.A. numero 5.792.477 (ver, por ejemplo, el ejemplo 1 en la patente U.S.A. numero 5.792.477). Se fabricaron tres lotes de micropartfculas de risperidona una escala de 1 kg utilizando el proceso descrito a continuacion en el ejemplo 5. Todos los lotes tuvieron tamanos de partfculas similares (comprendidos en el intervalo de diametro medio de masa de 91 pm a 121 pm), en base al analisis de Hyac-Royco de material a granel representativo, tamizado a traves de un filtro de tamiz de 180 pm. Se transfirio una cantidad de 160 mg o 320 mg de micropartfculas (equivalente a una dosis de 50 o 100 mg del agente activo de risperidona), utilizando un relleno de polvo Perry manual con un cilindro de 7,9 mm (5/16 pulgadas) de ID, en un vial de vidrio de 5 cm3, y tapado con un tabique forrado de teflon.
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Se utilizaron dos vetnculos de inyeccion en el estudio de pruebas de tamiz in vitro. El primer vetnculo de inyeccion ("Formula 1") fue un vetnculo acuoso consistente en un 1,5 % en volumen de carboximetilcelulosa (CMC), un 30 % en volumen de sorbitol y un 0,2 % en volumen de Tween 20 (polisorbato 20). La viscosidad del primer vetnculo de inyeccion fue de aproximadamente 27 mPas (27 cp) a 20 °C. El segundo vetnculo de inyeccion ("Formula 2") fue un vetnculo acuoso consistente en un 0,75 % en volumen de CMC, un 15 % en volumen de sorbitol y un 0,2 % en volumen de Tween 20 (polisorbato 20). La viscosidad del segundo vetnculo de inyeccion fue de aproximadamente 7 mPas (7 cp) a 20 °C.
La suspension de micropartfculas se preparo como sigue. Se aspiro el vetnculo de inyeccion a una jeringa de 5 cm3 a traves de una aguja. A continuacion se inyecto el vetnculo en el vial de vidrio que contema las micropartfculas, y se retiro la aguja. A continuacion se hizo rotar el vial de vidrio entre las palmas hasta que las micropartfculas estuvieron completamente suspendidas, aproximadamente durante un minuto. La aguja se reintrodujo en el vial de manera que el bisel de la aguja justo atraveso el tabique con la abertura orientada hacia el fondo del vial. El vial fue invertido y la suspension extrafda. La jeringa se roto 180° en torno a su eje, y la suspension restante se aspiro a la jeringa.
Se utilizaron filtros de tamiz con tamanos de abertura de malla de 180, 212, 250, 300, 355 y 425 pm. El bisel de la aguja de la jeringa se situo sobre la malla del filtro de tamiz de tal modo que el bisel estaba en pleno contacto con la malla. La aguja se oriento de manera que la abertura de la aguja estaba enrasada contra la malla del filtro. Esto impidio que la malla entrara en el bisel, manteniendo al mismo tiempo el area restrictiva necesaria. La suspension se probo primero con la malla de tamiz menor (resistencia de filtro maxima). Si la suspension atascaba la aguja en esta malla de tamiz, la aguja se desobstrrna retirando el embolo de la jeringa, presionando el embolo mientras la jeringa estaba en posicion hacia arriba, y pasando una alfcuota de suspension a traves de la aguja. El proceso de inyeccion se probo de nuevo utilizando el siguiente tamano de malla mayor, y se repitio hasta que la suspension se inyecto satisfactoriamente. Todos las preparaciones se realizaron por triplicado.
Se construyo un experimento de diseno estadfstico de Box-Behnken de tres factores, para evaluar las siguientes variables independientes: tamano del tamiz de fabricacion a granel (125, 150 y 180 pm); ID de la aguja (calibre 19 TW, 20 RW y 22 RW - ID de 19 TW (pared delgada) equivalente a 18 RW (pared regular)); y concentracion de la suspension (0,074, 0,096 y 0,138 w/w - corresponde a una dosis de micropartfculas de aproximadamente 300 mg diluida con 4, 3 y 2 cm3, respectivamente, del vetnculo de inyeccion).
Se utilizo el siguiente sistema de puntuacion:
Puntuacion Resultado
0 Bloqueo de la aguja

1 Pasa a traves de un filtro de 425 pm

2 Pasa a traves de un filtro de 355 pm

3 Pasa a traves de un filtro de 300 pm

4 Pasa a traves de un filtro de 250 pm

5 Pasa a traves de un filtro de 212 pm
La siguiente tabla 1 muestra la puntuacion obtenida para pruebas de resistencia de filtros utilizando este sistema de puntuacion para los lotes de 1 kg y de 125 g para cada uno de los vetnculos de inyeccion probados.
TABLA 1
Tamano de fab. del tamiz a granel
Puntuacion media
Formula 2 “ 7 Formula 1 “27 mPa s (7 cp) mPa s (27 cp)
Lotes de 1 kg
<180
9 2,3 2,3
<125
9 3,4 3,7
Lotes de 125 g
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<180
6 1,5 2,0
<150
6 3,0 2,8
<125
6 3,0 2,5
Tal como se muestra en la tabla 1, las pruebas de resistencia de los filtros no mostraron ninguna diferencia significativa entre los dos vetnculos de inyeccion probados. Las variaciones en la concentracion de la suspension y en la viscosidad del vetnculo de inyeccion mostraron poca o ninguna repercusion. Para lotes de 1 kg, los resultados medios fueron identicos para un tamano de tamiz de fabricacion a granel < 180, a pesar de que la viscosidad del vetnculo de inyeccion de la formula 1 fue de aproximadamente 27 mPas (27 cp), y la viscosidad del vetnculo de inyeccion de la formula fue significativamente menor, de aproximadamente 7 mPas (7 cp). Las puntuaciones para los otros lotes de 1 kg y para los lotes de 125 g variaron moderadamente (de 0,2 a 0,5) entre los dos vetnculos de inyeccion, indicando por lo tanto que la viscosidad del vetnculo de inyeccion tuvo poca repercusion. Las pruebas llevadas a cabo durante el estudio de pruebas de tamiz in vitro mostraron que la inyectabilidad in vitro esta fuertemente controlada por la morfologfa y el tamano de las micropartfculas. El calibre de la aguja tuvo una repercusion mas modesta. Tal como se explicara en mayor detalle a continuacion, los datos in vivo apoyaron las respuestas de la morfologfa, del tamano de las micropartfculas y de la concentracion de la suspension, pero contradijeron la repercusion de la viscosidad del vetnculo de inyeccion. Particularmente, los estudios in vivo mostraron una mejora espectacular en la inyectabilidad con el aumento de la viscosidad del vetnculo de inyeccion.
Inyectabilidad in vivo
Ejemplo 2 - Estudio con cerdos
La inyectabilidad de las micropartfculas de risperidona se evaluo con cerdos Yorkshire destetados. El estudio revelo que la inyectabilidad IM de micropartfculas de risperidona depende de la viscosidad del vetnculo de inyeccion y del tamano de las micropartfculas. Reducir la viscosidad del vetnculo de inyeccion condujo a una tasa mayor de fallos de inyeccion debidos a la obstruccion de la aguja.
Se fabricaron micropartfculas de risperidona a una escala de 125 g, del mismo modo que se ha indicado anteriormente para el estudio de pruebas de tamiz in vitro. Se tomaron micropartfculas de dimensiones < 125 pm y < 150 pm utilizando tamices de prueba estandar U.S.A. de numeros 120 y 100, respectivamente. En el estudio con cerdos se utilizaron los mismos dos vetnculos de inyeccion (formula 1 y formula 2) descritos anteriormente para el estudio de pruebas de tamiz in vitro. Se utilizaron agujas hipodermicas de calibre 19 TW x 3,81 cm (1,5 pulgadas) (numero 305187 del catalogo Becton-Dickinson Precisionglide®) y jeringas hipodermicas de 3 cm3 (numero 309585 del catalogo Becton-Dickinson).
Los experimentos de inyeccion se realizaron en cerdos machos y hembras de Yorkshire destetados de aproximadamente 6 semanas de edad (de 10 a 15 kg). Los animales se anestesiaron con dosis reducidas de Telazole y xilazina y con halotano si era necesario. Los puntos de inyeccion se afeitaron y se limpiaron con hisopos de Betadine antes de la administracion de micropartfculas.
Las inyecciones en los cuartos traseros se administraron en el biceps femoral en la parte superior de la extremidad posterior. Los puntos de inyeccion en las patas fueron los musculos flexores digitales superficiales en la extremidad superior, y el musculo tibial craneal en la extremidad posterior. Las micropartfculas y los vetnculos de inyeccion se equilibraron a temperatura ambiente durante por lo menos 30 minutos. Utilizando una jeringa de 3 ml equipada con una aguja de pared delgada de calibre 19 de 3,81cm (1,5 pulgadas), se extrajo a la jeringa el volumen prescrito de vetnculo de inyeccion, y se inyecto al vial que contema las micropartfculas. Las micropartfculas se suspendieron en el vetnculo de inyeccion orientando horizontalmente el vial y rotandolo entre las palmas de las manos del operario. Esto se llevo a cabo sin retirar la aguja/jeringa respecto del tabique. El tiempo necesario para suspender totalmente las micropartfculas fue de aproximadamente un minuto.
Las micropartfculas suspendidas se extrajeron a continuacion a la misma aguja/jeringa y se inyectaron. Despues de la introduccion de la aguja y antes de la inyeccion de la suspension, el embolo de la jeringa se hizo retroceder ligeramente para confirmar que la aguja estaba situada en el espacio extravascular. El intervalo de tiempo entre la aspiracion de la suspension y la inyeccion fue normalmente de menos de un minuto. Las zonas de inyeccion se evaluaron para identificar el punto de deposicion de micropartfculas y evaluar la distribucion de micropartfculas en el tejido.
La siguiente tabla 2 muestra la repercusion sobre la inyectabilidad, en funcion de la viscosidad del vetnculo de inyeccion, del punto de inyeccion y de la concentracion de micropartfculas. Una viscosidad "alta" del vetnculo se refiere al vetnculo de inyeccion de la formula 1 descrito anteriormente, que tiene una viscosidad de aproximadamente 27 mPa s (27 cp) a 20 °C. Analogamente, una viscosidad "baja" del vetnculo se refiere al vetnculo de inyeccion de la formula 2 descrito anteriormente, que tiene una viscosidad de aproximadamente 7 mPa s (7 cp) a 20 °C. El tamano de las micropartfculas para los resultados mostrados en la tabla 2 es de 180 pm.
TABLA 2
Viscosidad del vetnculo Dosis de micropartfculas Volumen Punto Tasa de fallos
Alta
160 mg 1 ml Cuarto trasero 0/10
Alta
160 mg 1 ml Pata 1/8
Baja
160 mg 1 ml Cuarto trasero 4/7
Alta
320 mg 1 ml Cuarto trasero 0/4
Tal como se puede ver a partir de la tabla 2, se observaron tasas de fallo mayores con el vetnculo de inyeccion de viscosidad menor (4 fallos con 7 inyecciones), y cuando el punto de inyeccion fue la pata (1 fallo por 8 inyecciones). 5 La mayor tasa de fallos debida a una viscosidad reducida fue estadfsticamente significativa al nivel del 1% (prueba exacta de Fisher).
La siguiente tabla 3 resume los datos de inyectabilidad para micropartfculas fraccionadas por tamano. Se observaron tendencias similares cuando el sistema se forzo reduciendo la viscosidad del vetnculo, siendo mayores las tasas de fallo con la fraccion de < 180 pm. La fraccion de < 125 pm y la fraccion de < 150 pm fueron 10 indistinguibles en terminos de la tasa de fallos. Los datos de baja viscosidad mostraron diferencias estadfsticamente significativas entre la fraccion de < 180 pm y la fraccion de < 150 pm, y entre la fraccion de <180 pm y la fraccion de < 125 pm, a niveles de confianza en el 1% y el 3%, respectivamente (prueba exacta de Fisher).
TABLA 3
Tamano maximo de partfcula (pm)
Viscosidad del vetnculo Volumen (ml) Punto Tasa de fallos % prom. suministrado (inyecciones fallidas)1
180
Alta 2,0 Pata 0/5 n/a
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Alta 2,0 Pata 0/5 n/a
125
Alta 2,0 Pata 0/5 n/a
180
Alta 1,0 Pata 2/4 0
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Alta 1,0 Pata 0/4 n/a
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Alta 1,0 Pata 0/4 n/a
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Baja 2,0 Cuarto trasero 8/10 33
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Baja 2,0 Cuarto trasero 2/10 18
125
Baja 2,0 Cuarto trasero 3/10 80
'Fraccion promedio de dosis suministrada antes de la obstruccion de la aguja (solamente inyecciones fallidas)
15 El estudio con cerdos in vivo muestra una tasa de fallos de inyectabilidad menor con un vetnculo de inyeccion de viscosidad mayor, sobre un intervalo de tamanos de partfcula. El estudio de pruebas de tamiz in vitro no predijo la dependencia con la viscosidad observada en el estudio con cerdos.
Ejemplo 3 - Estudio con ovejas
Se llevo a cabo un estudio con ovejas en dos partes para investigar la inyectabilidad in vivo en funcion de la 20 composicion y la viscosidad del vetnculo de inyeccion, y de la concentracion de la suspension. En la parte I, se prepararon micropartfculas de risperidona a la escala de 1 kg utilizando el proceso descrito anteriormente en el ejemplo 7. Se preparo un lote de micropartfculas placebo utilizando el proceso mostrado y descrito en la patente U.S.A. numero 5.922.253. Los dos tipos de micropartfculas se estudiaron en dos concentraciones de suspension de
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150 y 300 mg/ml. Se realizaron pruebas de inyectabilidad en animales utilizando jeringas de 3 cm3 y agujas de calibre 22 TW x 3,81cm (1,5 pulgadas) (Becton-Dickinson).
Se utilizaron cinco vetnculos de inyeccion en la parte I. Los cinco vetnculos de inyeccion se fabricaron utilizando una o varias de las tres formulaciones de vetnculo de inyeccion mostradas a continuacion:
Vetnculo A 0,9% de suero fisiologico; 0,1% de Tween 20
Vetnculo B 1,5% de CMC; 30% de sorbitol; 0,2% de Tween 20
Vetnculo C 3% de CMC; 0,1% de Tween 20; 0,9% de suero fisiologico
Los estudios con animales se realizaron utilizando oveja domestica de aproximadamente 45 a 68 kg (100 a 150 libras) de peso. Los animales se anestesiaron intramuscularmente con Telazole/xilazina/atropina y con el suplemento adicional de gas isoflurano (aproximadamente del 1 al 2%) durante el procedimiento de inyeccion. Antes de la inyeccion, las zonas dorsal, glutea y de las patas superiores se afeitaron y se limpiaron con alcohol. Los puntos de inyeccion se visualizaron antes y durante la dosificacion utilizando ultrasonidos (EI Medical).
Las micropartfculas y los vetnculos de inyeccion se equilibraron a temperatura ambiente antes de la suspension de la dosis. Utilizando una jeringa de 3 cm3 y una aguja de pared delgada de calibre 22, el vetnculo fue aspirado e inyectado en el vial de micropartfculas. Las micropartfculas de risperidona se suspendieron en 1 ml de vetnculo a concentraciones aproximadas de 150 o 300 mg/ml. Se suspendieron micropartfculas placebo en 2 o 1 ml de vetnculo a concentraciones aproximadas de 150 o 300 mg/ml. A continuacion el vial se agito a mano durante aproximadamente 1 minuto hasta que las micropartfculas estuvieron suspendidas. La suspension fue aspirada de vuelta a la jeringa utilizando la misma aguja. Se tuvo cuidado para recuperar la maxima cantidad de suspension desde el vial. La preparacion de suspensiones de dosis se llevo a cabo aleatoriamente por tres individuos.
Todas las dosis fueron inyectadas en el animal por un unico individuo, casi inmediatamente despues de la preparacion. La tasa de inyeccion se mantuvo constante aproximadamente de 5 a 10 segundos.
Los resultados de la parte I se muestran en la siguiente tabla 4. Las viscosidades se determinaron mediante un viscosfmetro Brookfield Model LVT montado en un adaptador UL. Se midieron las densidades para los vetnculos A, B y C. Las densidades para los vetnculos de combinacion compuestos de los vetnculos A, B y C se determinaron por interpolacion en base a la proporcion de los vetnculos A, B y C en el vetnculo de combinacion.
TABLA 4
Vetnculo
Fallos de viscosidad (mg/ml) Densidad (mPas) (mg/ml)2 Cono
Vetnculo A
1,0 1 ,01 150 8/10
Vetnculo B
24,0 1 ,11 150 1/10
24,0 1 ,11 300 0/10
Vetnculo C
56,0 1 ,04 150 0/10
56,0 1 ,04 150 1/101
56,0 1 ,04 300 0/10
3 partes vetnculo B: 1 parte vetnculo A
11,1 1 00 o 300 0/5
1 parte vetnculo B: 3 partes vetnculo A
2,3 1 CO o 300 7/10
1 Micropartfculas placebo. Todos los demas resultados son micropartfculas de risperidona 2 mg de micropartfculas/ml de diluyente
Con el fin de aislar la repercusion de la viscosidad del vetnculo de inyeccion sobre la inyectabilidad, se llevaron a cabo pruebas adicionales de inyectabilidad en ovejas (parte II). Los resultados de inyectabilidad se muestran a
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continuacion en la tabla 5. Las viscosidades se determinaron mediante un viscos^etro Brookfield Model LVT montado en un adaptador UL. En la parte II, la concentracion de la suspension se fijo a 300 mg/ml. Las pruebas en la parte II se llevaron a cabo utilizando micropartfculas de risperidona preparadas del mismo modo que en la parte I, utilizando el mismo protocolo de inyeccion. Los vetnculos de inyeccion incluyeron el vetnculo C y el vetnculo A tal como se ha descrito anteriormente, asf como vetnculos de inyeccion preparados diluyendo el vetnculo C con el vetnculo A. Por ejemplo, la formulacion del vetnculo de inyeccion con una viscosidad de 22,9 mPas (22,9 cp) se formulo combinando el vetnculo C y el vetnculo A en una relacion de 1:1, formando de ese modo el diluyente 1.
TABLA 5
Vetnculo (mg/ml) (mg/ml)
Fallos de viscosidad Densidad (mPa s) Cono
Vetnculo C
63,8 1,04 300 2/10
1:1 vetnculo C: diluyente 1
37,6* 1,03 300 2/10
1:1 vetnculo C: vetnculo A (diluyente 1)
22,9 1,03 300 1/10
1:1 diluyente 1: vetnculo A 1:1: vetnculo A (diluyente 2)
11,3 1,02 300 5/10
1:1 diluyente 2: vetnculo A 1:1 diluyente 2: vetnculo A
1,4 1,01 300 7/10
Vetnculo A
1 1,01 300 10/10
*estimado, muestra insuficiente
Los datos para las partes I y II mostrados en las tablas 4 y 5 muestran claramente que la viscosidad del vetnculo de inyeccion tiene una repercusion sobre la inyectabilidad. Son necesarias viscosidades de por lo menos aproximadamente 20 mPas (20 cp) para tasas de inyectabilidad satisfactorias y medicamente aceptables. A viscosidades menores o iguales de aproximadamente 11 mPas (11 cp), los fallos de inyectabilidad in vivo aumentaron significativamente.
La repercusion de un agente de incremento de la densidad se puede observar comparando los fallos de inyectabilidad utilizando el vetnculo de la tabla 4 con una viscosidad de 11,1 mPas (11,1 cp) con el vetnculo de la tabla 5 con una viscosidad de 11,3 mPa s (11,3 cp).
La viscosidad estos dos vetnculos es casi la misma. Sin embargo, el vetnculo de la tabla 4 tuvo 0/5 fallos mientras que el vetnculo de la tabla 3 tuvo 5/10 fallos. El vetnculo de la tabla 4 tiene una densidad mayor (1,08 mg/ml) en comparacion con el vetnculo de la tabla 5 (1,02 mg/ml). El vetnculo de la tabla 4 incluye un agente de incremento de la densidad, sorbitol, mientras que el vetnculo de la tabla 5 no contiene sorbitol u otro agente de incremento de la densidad.
Ejemplo -Pruebas de inyectabilidad ex vivo
Se realizaron pruebas de inyectabilidad con varios vetnculos de inyeccion preparados a viscosidades por encima de 50 mPa s (~50 cp). Se mezclaron vetnculos de inyeccion con viscosidades por encima de 50 mPa s (50 cp), utilizando un procedimiento de mezclado jeringa-jeringa descrito en mayor detalle en el ejemplo 5 a continuacion, en los que se introdujo el agente de incremento de la viscosidad despues de suspender las micropartfculas en el vetnculo de 50 mPa s (50 cp).
Se realizaron inyecciones subcutaneas de micropartfculas de PLGA (acido poli(D,L-lactico-co-glicolico)) de ensayo en blanco (placebo), con un diametro medio de masa aproximado de 50 pm, en piel de cerdo extrafda previamente, utilizando cuatro vetnculos de inyeccion con viscosidades, a ~25 °C, de aproximadamente 53,1 a >1000 mPa s (cp) en el momento de la formulacion. A continuacion, los vetnculos se trataron en autoclave antes de su utilizacion, y la viscosidad final (viscosidad de la fase fluida de la suspension inyectable) vario entre aproximadamente el 5 y el 60% del valor de viscosidad inicial nominal. El vetnculo de inyeccion mas viscoso tuvo aproximadamente 13 veces la viscosidad de la formulacion de 50 mPa s (50 cp). En este modelo ex vivo, aumentar la viscosidad de la fase fluida de la suspension inyectable redujo la tasa de fallos de la inyeccion, incluso cuando la concentracion de micropartfculas se aumento de 175 a 250 mg/ml, con un tamano de aguja de 22 G. La mejora maxima en la inyectabilidad, dentro de este intervalo de concentracion y tamano de la aguja, se consiguio con vetnculos de inyeccion con una viscosidad de aproximadamente 250 mPa s (250 cp).
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En otro estudio, se evaluo la inyectabilidad subcutanea en cerdos anestesiados para cuatro vetnculos de inyeccion que teman viscosidades medidas de 53 a 251 mPas (cp). Las concentraciones de micropartfculas fueron de 150 y 190 mg/ml. El fallo de inyeccion fue directamente proporcional a la concentracion de micropartfculas, e inversamente proporcional al nivel de viscosidad. A 53 mPas (53 cp), fallaron aproximadamente el 50% de las inyecciones, mientras que a viscosidades mayores los fallos se redujeron. A la viscosidad maxima (251 mPas) (251 cp)), se registraron cero fallos en ambas concentraciones de micropartfculas.
Procedimientos para la preparacion de composiciones inyectables
A continuacion se describiran procedimientos para preparar composiciones inyectables de acuerdo con la presente invencion. En un procedimiento, las micropartfculas se mezclan en primer lugar con un vetnculo de inyeccion que tiene caractensticas adecuadas de viscosidad y humectacion para conseguir una suspension homogenea monopartfcula. La viscosidad de la fase fluida de la suspension se modifica, preferentemente se aumenta, para conseguir una viscosidad que inhiba la separacion de la suspension y la obstruccion, en condiciones de uso clmico normal. En un procedimiento, se mezclan micropartfculas secas con un vetnculo de inyeccion acuoso para formar una primera suspension. La primera suspension se mezcla con un agente de incremento de la viscosidad para formar una segunda suspension. El agente de incremento de la viscosidad aumenta la viscosidad de la fase fluida de la segunda suspension. La segunda suspension se inyecta a continuacion en un huesped.
Se describira a continuacion un procedimiento de este tipo. Se mezclan micropartfculas secas en un vial con un vetnculo de inyeccion acuoso que tiene una viscosidad mayor de 20 mPas (20 cp) y menor de 60 mPas (60 cp) a 20°C, preferentemente de 20 a 50 mPa s (cp).
La concentracion de micropartfculas en la mezcla es mayor de 30 mg/ml, preferentemente de 100 a 400 mg de micropartfculas/mililitro. La mezcla se agita hasta que se forma una suspension homogenea. La suspension homogenea se extrae a una primera jeringa hipodermica. La primera jeringa se conecta a una segunda jeringa que contiene un agente de incremento de la viscosidad. Un agente de incremento de la viscosidad adecuado para su utilizacion con la presente invencion es carboximetilcelulosa sodica (CMC), preferentemente con una viscosidad desde aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 2000 mPa s (cp) a 20°C. Se debe entender que la presente invencion no se limita a la utilizacion de CMC como agente de incremento de la viscosidad, y que se pueden utilizar otros agentes de incremento de la viscosidad adecuados. El volumen anadido de agente de incremento de la viscosidad es aproximadamente del 10 al 25% del volumen de la suspension de micropartfculas.
La suspension de micropartfculas y el agente de incremento de la viscosidad se mezclan para formar la composicion inyectable, haciendo pasar repetidamente la suspension de micropartfculas y el agente de incremento de la viscosidad entre la primera y la segunda jeringas. Dicho procedimiento de mezclado jeringa-jeringa se utilizo en las pruebas de inyectabilidad descritas en el anterior ejemplo 4. Despues del mezclado con el agente de incremento de la viscosidad, la viscosidad de la fase fluida de la suspension de micropartfculas esta comprendida entre aproximadamente 200 mPa s 200 (cp) y aproximadamente 600 mPa s (60 cp) a 20 °C. Se acoplo una aguja hipodermica a la jeringa que contema la composicion inyectable, y se inyecto la composicion inyectable en un huesped de manera bien conocida por los expertos en la materia.
Se describira a continuacion un procedimiento alternativo. Se mezclaron micropartfculas secas con un vetnculo de inyeccion acuoso con una viscosidad de menos de aproximadamente 60 mPa s (60 cp) a 20 °C para formar una suspension. La viscosidad de la fase fluida de la suspension se modifico de la manera que se describira a continuacion en mayor detalle. La suspension que constituye la composicion inyectable se extrae a una jeringa, y la composicion inyectable se inyecta de la jeringa al huesped. Preferentemente, la viscosidad de la fase fluida de la suspension se modifica despues de que la suspension ha sido extrafda a la jeringa.
En este procedimiento alternativo, la viscosidad se modifica anadiendo a la suspension un agente de incremento de la viscosidad. La suspension se extrae a la jeringa, y a continuacion se anade el agente de incremento de la viscosidad a la suspension en la jeringa, aumentando de ese modo la viscosidad del vetnculo de inyeccion acuoso que constituye la fase fluida de la suspension. La suspension tiene en este momento la viscosidad deseada de la fase fluida para su inyeccion en un huesped, y constituye la composicion inyectable. La suspension se inyecta a continuacion en el huesped. Preferentemente, el agente de incremento de la viscosidad se anade a la suspension inmediatamente antes de la inyeccion al huesped. Los agentes de incremento de la viscosidad adecuados incluyen carboximetilcelulosa sodica, polivinilpirrolidona (PVP), tal como PLASDONE, disponible en la firma GAF Chemicals Corp., Wayne, NJ, e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), tal como Methocel, disponible en la firma Dow Chemical Co., Midland, MI. Sin embargo, se pueden utilizar otros agentes de incremento de la viscosidad, como sera aparente para el experto en la tecnica.
Las composiciones inyectables de la presente invencion se pueden preparar proporcionando micropartfculas que comprenden un aglutinante polimerico y que tienen un diametro medio de masa de por lo menos 10 pm hasta 250 pm y, mas preferentemente, comprendido en el intervalo desde 20 pm hasta 150 pm. Dichas micropartfculas se pueden fabricar de la manera dada a conocer y descrita en la presente memoria, o de cualquier otra manera conocida por los expertos en la materia. Se proporciona un vehfculo de inyeccion acuoso. Dicho vetnculo de inyeccion acuoso se puede fabricar de la manera dada a conocer y descrita en la presente memoria, o de cualquier otra manera conocida por los expertos en la materia. Las micropartfculas se suspenden en el vetnculo de inyeccion
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acuoso a una concentracion mayor de 30 mg/ml para formar una suspension, teniendo la fase fluida de la suspension una viscosidad de por lo menos 20 mPas (20 cp) y menos de 60 mPas (60 cp) a 20 °C.
En otro procedimiento mas las micropartfculas secas se mezclan con un vehnculo de inyeccion acuoso que contiene un agente de incremento de la viscosidad para formar una suspension. Los agentes de incremento de la viscosidad adecuados incluyen carboximetilcelulosa sodica, polivinilpirrolidona (PVP), tal como PLASDONE, disponible en la firma GAF Chemicals Corp., Wayne, NJ, e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), tal como Methocel, disponible en la firma Dow Chemical Co., Midland, MI. Sin embargo, se pueden utilizar otros agentes de incremento de la viscosidad, como sera aparente para el experto en la tecnica. A continuacion, la suspension se distribuye en viales. Los viales son liofilizados (o secados al vado) para eliminar el agua. Antes de la inyeccion, los contenidos de los viales se reconstituyen con agua esteril para inyeccion, en una cantidad suficiente para conseguir la viscosidad deseada para la fase fluida de la suspension inyectable reconstituida. Preferentemente, los contenidos de los viales se reconstituyen con una cantidad de agua esteril para inyeccion suficiente para conseguir una viscosidad de una fase fluida de la suspension inyectable que proporcione la inyectabilidad de la composicion a traves de una aguja con un diametro comprendido en el intervalo de calibres 18 a 22.
Composiciones inyectables
Se describiran a continuacion composiciones inyectables de la presente invencion. Las composiciones inyectables de la presente invencion son adecuadas para inyeccion a traves de una aguja en un huesped. Las composiciones inyectables comprenden micropartfculas suspendidas en un vehnculo de inyeccion acuoso. Las micropartfculas tienen un diametro medio de masa de por lo menos 10 pm a aproximadamente 250 pm, preferentemente comprendido en el intervalo de 20 pm a aproximadamente 250 pm. Sin embargo, se comprendera que la invencion no se limita a las micropartfculas comprendidas en este ultimo intervalo de tamanos, y que pueden ser utilizadas asimismo micropartfculas menores o mayores.
Las micropartfculas comprenden un aglutinante polimerico seleccionado de acido poliglicolico, acido poli-D,L-lactico, acido poli-L-lactico, copolfmeros de los anteriores acidos policarboxflicos alifaticos, copolioxalatos, policaprolactona, polidioxanona, poli(orto carbonatos), poliacetales, poli(acido lactico-caprolactona), poliortoesteres, poli(acido glicolico-caprolactona), polianhndridos, polifosfazinas, albumina y casema. El acido poli(D,L-lactico-co-glicolico) esta disponible comercialmente en la firma Alkermes, Inc. (Blue Ash, OH). Un producto disponible comercialmente en la firma Alkermes, Inc. es 50:50 acido poli(D,L-lactico-co-glicolico), conocido como MEDISORB® 5050 DL. Este producto tiene una composicion en porcentaje molar del 50% de lactida y el 50% de glicolida. Otros productos adecuados disponibles comercialmente son MEDISORB® 6535 DL, 7525 dL, 8515 DL y acido poli(D,L-lactico) (100 DL). Las poli(lactidas-co-glicolidas) estan asimismo disponibles comercialmente en la firma Boehringer Ingelheim (Alemania) con su marca Resomer®, por ejemplo, PLGA 50:50 (Resomer® RG 502), PLGA 75:25 (Resomer® RG 752) y d,l-PLA (Resomer® RG 206), y en la firma Birmingham Polymers (Birmingham, Alabama). Estos copolfmeros estan disponibles en una amplia gama de pesos moleculares y relaciones de acido lactico frente a acido glicolico.
Un tipo de micropartfcula adecuada para su utilizacion con la presente invencion es una micropartfcula de liberacion prolongada, que es biodegradable. Sin embargo, un experto en la materia debe entender que la presente invencion no se limita a micropartfculas de liberacion prolongada biodegradables o de otros tipos. Tal como resultara evidente para un experto en la materia, el peso molecular del material aglutinante polimerico para micropartfculas biodegradables tiene cierta importancia. El peso molecular debera ser lo suficientemente elevado como para permitir la formacion de recubrimientos polimericos satisfactorios, es decir, el polfmero debera ser un buen formador de pelfculas. Normalmente, un peso molecular satisfactorio esta comprendido en el intervalo de 5.000 a 500.000 dalton, preferentemente de aproximadamente 150.000 dalton. Sin embargo, dado que las propiedades de la pelfcula dependen asimismo parcialmente del material aglutinante polimerico particular que se este utilizando, es muy diffcil especificar un intervalo de peso molecular adecuado para todos los polfmeros. El peso molecular del polfmero es importante asimismo desde el punto de vista de su influencia en la velocidad de biodegradacion del polfmero. Para un mecanismo difusional de liberacion de farmacos, el polfmero debera permanecer intacto hasta que la totalidad del farmaco se ha liberado de las micropartfculas, y a continuacion degradarse. El farmaco puede asimismo ser liberado de las micropartfculas cuando el aglutinante polimerico se bioerosiona. Mediante una seleccion adecuada de materiales polimericos, se puede realizar una formulacion de micropartfculas en la que las micropartfculas resultantes presenten propiedades tanto de liberacion difusional como de liberacion por biodegradacion. Esto es util para complementar patrones de liberacion multifasicos.
Las micropartfculas pueden incluir un agente activo que se libera de las micropartfculas al huesped. Tales agentes activos son 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin- 4-ona ("risperidona") y 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-9-hidroxi-2-metil-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona ("9-hidroxirisperidona") y sus sales farmaceuticamente aceptables. La risperidona (cuyo termino, tal como se utiliza en la presente, se pretende que incluya sus sales farmaceuticamente aceptables) es el mas preferido. La risperidona se puede preparar de acuerdo con el contenido de la patente de EE. Uu. N.° 4 804 663. La 9-hidroxirisperidona se puede preparar de acuerdo con el contenido de la patente de EE. UU. N.° 5 158 952.
Las micropartfculas se pueden mezclar por tamano o por tipo. No obstante, se debe entender que la presente invencion no se limita a la utilizacion de micropartfculas biodegradables o de otros tipos que contengan un agente
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activo. En una realizacion, las micropartfculas se mezclan de manera que proporcionan el suministro de agente activo a un paciente de manera multifasica y/o de manera que proporciona diferentes agentes activos al paciente en momentos diferentes, o una mezcla de agentes activos al mismo tiempo. Por ejemplo los antibioticos secundarios, vacunas o cualquier agente activo deseado, ya sea en forma de micropartfculas o en forma convencional no encapsulada, se pueden mezclar con un agente activo principal y administrarse al paciente.
Las micropartfculas se suspenden en el vetnculo de inyeccion a una concentracion mayor de 30 mg/ml. En una realizacion, las micropartfculas se suspenden a una concentracion comprendida entre 150 mg/ml y 300 mg/ml. En otra realizacion, las micropartfculas se suspenden a una concentracion entre 100 mg/ml y 400 mg/ml.
El vetnculo de inyeccion acuoso tiene una viscosidad de por lo menos 20 mPas (20 cp) y menos de 60 mPas (60 cp) a 20 °C. En una realizacion, el vetnculo de inyeccion tiene una viscosidad mayor de 50 mPas (50 cp) y menor de 60 mPas (60 cp) a 20 °C. La viscosidad del vetnculo de inyeccion proporciona preferentemente inyectabilidad a la composicion mediante una aguja con un diametro comprendido en el intervalo de calibres 18 a 22. Tal como saben los expertos en la materia, una aguja de pared regular (RW) de calibre 18 tiene un diametro interno (ID) nominal de 0,84 mm (0,033 in), y una aguja de pared regular de calibre 22 tiene un diametro interno nominal de 0,41 mm (0,016 in).
El vetnculo de inyeccion comprende un agente de incremento de la viscosidad. Un agente de incremento de la viscosidad preferido es carboximetilcelulosa sodica, aunque pueden ser utilizados asimismo otros agentes de incremento de la viscosidad adecuados. El vetnculo de inyeccion puede comprender asimismo un agente de incremento de la densidad que aumenta la densidad del vetnculo de inyeccion. Un agente de incremento de la densidad preferido es sorbitol, aunque pueden ser utilizados asimismo otros agentes de incremento de la densidad adecuados. El vetnculo de inyeccion comprende asimismo un agente de ajuste de la tonicidad para ajustar la tonicidad con el fin de evitar problemas de toxicidad y mejorar la biocompatibilidad. Un agente de ajuste de la tonicidad preferido es el cloruro de sodio, aunque pueden ser utilizados asimismo otros agentes de ajuste de la tonicidad adecuados.
El vetnculo de inyeccion comprende asimismo un agente humectante, para asegurar la completa humectacion de las micropartfculas mediante el vetnculo de inyeccion. Los agentes humecantes preferidos incluyen polisorbato 20 (Tween 20), polisorbato 40 (Tween 40) y polisorbato 80 (Tween 80).
Un vetnculo de inyeccion preferido es un vetnculo de inyeccion acuoso que comprende el 3% de carboximetilcelulosa sodica, el 0,9% de suero fisiologico y el 0,1% de polisorbato 20.
Ejemplo 5 - Proceso de 1 kg
Se describira a continuacion un proceso para preparar micropartfculas que contienen risperidona como agente activo. El siguiente proceso de 1 kg (400 gramos de agente activo y 600 gramos de polfmero) es para una carga de farmaco teorica de micropartfculas del 40%. La carga de farmaco real que se consigue mediante el proceso descrito a continuacion vana desde aproximadamente el 35% hasta aproximadamente el 39%.
Se preparo una solucion de farmaco disolviendo 400 gramos de risperidona (Janssen Pharmaceutica, Beerse, Belgica) en 1267 gramos de alcohol bendlico para formar una solucion de farmaco al 24% en peso. Se preparo una solucion de polfmero disolviendo 600 gramos de polfmero MEDISORB® 7525 DL (Alkermes, Inc., Blue Ash, Ohio) en 3000 gramos de acetato de etilo para formar una solucion de polfmero al 16,7% en peso. La solucion de farmaco y la solucion de polfmero se combinaron para formar una primera fase, discontinua.
La segunda fase continua a se obtuvo preparando una solucion de 30 litros de PVA al 1%, actuando el PVA como un emulsionante. A esta se anadieron 2086 gramos de acetato de etilo para formar una solucion al 6,5% en peso de acetato de etilo.
Las dos fases se combinaron utilizando un mezclador estatico, tal como un mezclador estatico 1/2" Kenics disponible en la firma Chemineer, Inc., North Andover, MA. Un caudal total de 3 l/min proporciona en general distribuciones del tamano de las micropartfculas con un diametro medio de masa (MMD) comprendido en el intervalo de aproximadamente 80 a 90 pm. La relacion de la fase continua frente a la fase discontinua es de 5:1 (v/v). La longitud del mezclador estatico puede variar desde aproximadamente 23 cm (9 pulgadas) hasta aproximadamente 224 cm (88 pulgadas). Longitudes mayores de aproximadamente 122 cm (48 pulgadas) tienen como resultado una produccion porcentual maxima en un intervalo de tamanos de micropartfculas de 25 a 150 pm.
El lfquido de enfriamiento es una solucion al 2,5% de acetato de etilo y agua para inyeccion (WFI, water-for-injection) a 5-10°C. El volumen del lfquido de enfriamiento es de 0,25 l por gramo del tamano del lote. La etapa de enfriamiento se lleva a cabo durante un periodo de tiempo mayor de aproximadamente 4 horas, removiendo las micropartfculas en el tanque de enfriamiento.
Despues de la finalizacion de la etapa de enfriamiento, las micropartfculas se transfieren a un dispositivo de recogida, deshidratacion y secado. Las micropartfculas se enjuagan utilizando una solucion de 17 l de etanol al 25% enfriada (aproximadamente a 5 °C). Las micropartfculas se secan y a continuacion se mezclan de nuevo en suspension en un tanque de remezclado utilizando una solucion de etanol al 25% (medio de extraccion) mantenida a
una temperatura por debajo de la Tg (temperatura de transicion vftrea) de las micropartfculas. A continuacion las micropartfculas se transfieren de nuevo al tanque de enfriamiento para su lavado durante un periodo de tiempo de por lo menos 6 horas con otro medio de extraccion (solucion de etanol al 25%) que se mantiene a una temperatura mayor que la Tg de las micropartfculas. La Tg de las micropartfculas es de aproximadamente 18 °C 5 (aproximadamente la temperatura ambiente), y la temperatura del medio de extraccion en el tanque de enfriamiento es mayor de aproximadamente 18 °C, preferentemente de 25°±1°C.
Las micropartfculas se transfieren de nuevo al dispositivo de recogida, deshidratacion y secado para su deshidratacion y secado final. El secado continua durante un periodo de tiempo mayor de unas l6 horas.
Conclusion
10 Aunque se han descrito en lo anterior varias realizaciones de la presente invencion, se debe entender que se presentan solamente a modo de ejemplo, y no de limitacion. La presente invencion no se limita a suspensiones inyectables de micropartfculas de liberacion controlada, ni se limita a un solvente particular, ni se limita la presente invencion a una escala o tamano de lote particulares. Por lo tanto, la amplitud y el alcance de la presente invencion no se debera limitar a ninguna de las realizaciones a modo de ejemplo descritas anteriormente, sino que se debera 15 definir solamente de acuerdo con las siguientes reivindicaciones.

Claims (10)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion adecuada para inyeccion a traves de una aguja en un huesped, que comprende: micropartfculas que tienen un diametro medio de masa en el intervalo de por lo menos 10 pm a 250 pm y que comprenden un aglutinante polimerico y un agente activo, donde el agente activo se selecciona del grupo que consiste en risperidona, 9-hidroxirisperidona y sus sales farmaceuticamente aceptables y el aglutinante polimerico se selecciona del grupo que consiste en acido poliglicolico, acido poli-D,L-lactico; acido poli-L-lactico, copoKmeros de los anteriores, acidos policarbox^licos alifaticos, copolioxalatos, policaprolactona, polidioxanona, poli(orto carbonatos), poliacetales, poli(acido lactico-caprolactona), poliortoesteres, poli(acido glicolico-caprolactona), poliantndridos, polifosfazinas, albumina y casema; y
    un vetnculo de inyeccion acuoso que comprende un agente de incremento de la viscosidad, un agente humectante y un agente de ajuste de la tonicidad,
    donde las micropartfculas se suspenden en el vetnculo de inyeccion con una concentracion de mas de 30 mg/ml para formar una suspension, el vetnculo de inyeccion acuoso tiene una viscosidad de mas de 20 mPas (20 cp) de menos de 60 mPas (60 cp) a 20 °C determinado segun un viscometro modelo LVT de Brookfield, equipado con un adaptador UL.
  2. 2. La composicion de la reivindicacion 1, donde el aglutinante polimerico es poli(D,L-lactida-co-glicolido) que tiene una relacion molar de lactida frente a glicolido en el intervalo de 85:15 a 50:50.
  3. 3. La composicion de las reivindicaciones 1 o 2, donde la viscosidad de la fase fluida de la suspension es de 40 cp a 20 °C.
  4. 4. La composicion de la reivindicacion 1,2 o 3, donde la viscosidad de la fase fluida de la suspension es de mas de 50 mPa s (50 cp) y de menos de 60 mPas (60 cp) a 20 °C.
  5. 5. La composicion de cualquier reivindicacion anterior, donde el diametro medio de masa de las micropartfculas esta en el intervalo de 20 pm a 150 pm.
  6. 6. La composicion de cualquier reivindicacion anterior, donde las micropartfculas se suspenden en el vetnculo de inyeccion a una concentracion de desde 100 mg/ml hasta 400 mg/ml.
  7. 7. La composicion de cualquier reivindicacion anterior, donde el agente de incremento de la viscosidad se selecciona entre carboximetilcelulosa sodica, polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa.
  8. 8. La composicion de cualquier reivindicacion anterior, donde el agente de incremento de la viscosidad es carboximetilcelulosa de sodio.
  9. 9. La composicion de cualquier reivindicacion anterior, donde el agente humectante se selecciona entre polisorbato 20, polisorbato 40 y polisorbato 80.
  10. 10. La composicion de cualquier reivindicacion anterior, donde el agente de ajuste de la tonicidad comprende cloruro de sodio.
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