NO334660B1 - Fremstilling av injiserbare suspensjoner med forbedret injiserbarhet - Google Patents

Abstract

Injiserbare preparater som har forbedret injiserbarhet. De injiserbare preparater inneholder mikropartikler i en vandig injeksjonsvehikkel som har en viskositet på minst 20 cP ved 20°C. Den økte viskositet hos injeksjonsvehikkelen som utgjør suspensjonens flytende fase, minsker in vivo- injiserbarhetssvikt vesentlig. De injiserbare preparater kan fremstilles ved å blande tørre mikropartikler med en vandig injeksjonsvehikkel for å danne en suspensjon og deretter blande suspensjonen med et viskositetsøkende middel for å øke viskositeten til suspensjonens flytende fase til det ønskede nivå for bedret injiserbarhet.

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

Oppfinnelsesområde

Foreliggende oppfinnelse vedrører en sammensetning egnet for injeksjon gjennom en nål inn i en vert, samt en fremgangsmåte til fremstilling av et preparat som er egnet for injeksjon gjennom en nål inn i en vert.

Teknikkens stilling

Injiserbare suspensjoner er heterogene systemer som typisk består av en fast fase dispergert i en flytende fase, hvorved den flytende fase er vandig eller ikke-vandig. For å være effektive og farmasøytisk akseptable, bør injiserbare suspensjoner fortrinnsvis være: sterile, stabile, resuspenderbare, sprøytbare, injiserbare, iso-toniske- og ikke-irriterende. De ovennevnte egenskaper resulterer i fremstillings-, lagrings- og anvendelseskrav som gjør injiserbare suspensjoner til én av vanskeligste doseringsformer å utvikle.

Injiserbare suspensjoner er parenterale preparater ved at de innføres i en organisme eller vert på annen måte enn gjennom mage- og tarmkanalen. Spesielt innføres injiserbare suspensjoner i en vert ved subkutan (SC) eller intramuskulær (IM) injeksjon. Injiserbare suspensjoner kan formuleres som en injeksjon som er ferdig til bruk, eller kreve et re-kondisjoneringstrinn før anvendelse. Injiserbare suspensjoner inneholder typisk mellom 0,5% og 5,0% tørrstoff med en partikkelstørrelse på under 5 um for IM- eller SC-administrering. Parenterale suspensjoner administreres ofte gjennom nåler som er fra ca. 1,3 til 5 cm lange, dimensjon 19-22, med en innvendig diameter i området fra 700 til 400 u.m.

For å utvikle en effektiv og farmasøytisk akseptabel injiserbar suspensjon må flere egenskaper evalueres. Disse egenskaper omfatter sprøytbarhet, injiserbarhet, tiltetning, resuspenderbarhet samt viskositet. Slik det vil være åpenbart for en fagmann på området bør andre egenskaper og faktorer tas i betraktning ved utvikling av en injiserbar suspensjon (se f.eks. A.G. Floyd og S. Jain, Injectable Emulsions and Suspensions, Kapittel 7 i « Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems», Vol 2, utgitt av H.A. Liebermann, M.M. Rieger og G.S. Banker, Marcel Dekker, New York, (1996), som i sin helhet inntas her med henvisning og betegnes her som «Floyd et al., Kapittel»).

Sprøytbarhet beskriver en injiserbar suspensjons evne til å passere lett gjennom en hypodermisk nål ved over-føring fra en ampulle før injeksjon. Den inkluderer slike egenskaper som lettvint tilbaketrekking, tiltetnings- og skummingstendenser samt nøyaktighet ved dosemålinger. Som beskrevet i ovennevnte Floyd et al., Kapittel, hindrer økning i viskositeten, densiteten, partikkelstørrelsen og konsentrasjonen av faststoffer i suspensjon sprøytbarheten til suspensjoner.

Injiserbarhet henviser til suspensjonens beteende under injeksjon. Injiserbarhet omfatter slike faktorer som trykk eller kraft som er nødvendig for injeksjon, jevnhet av strømning, oppsugingskvaliteter samt frihet fra tiltetning.

Tiltetning henviser til blokkering av sprøytenåler ved administrering av en suspensjon. Den kan opptre pga. én eneste stor partikkel eller et aggregat som blokkerer nålens lumen som følge av en brodannelseseffekt hos partiklene. Tiltetning ved eller nær nålenden kan forårsakes av begrensninger av strømning fra suspensjonen. Dette kan in-volvere flere faktorer, så som injeksjonsvehikkelen, fukting av partikler, partikkelstørrelse og -fordeling, par-tikkelform, viskositet og strømningskarakteristikker hos suspensj onen.

Resuspenderbarhet beskriver suspensjonens evne til å dispergeres homogent med minimal rysting etter at den har stått i noe tid. Resuspenderbarhet kan være et problem for suspensjoner som gjennomgår «klumpdannelse» når de står som følge av bunnfelling av de deflokkulerte partikler. «Klumpdannelse» henviser til en prosess hvor partiklene gjennomgår vekst og sammensmelting under dannelse av en ikke-dis-pergerbar masse av materiale.

Viskositet beskriver motstanden som et væskesystem gjør mot strømning når det utsettes for en påtrykt skjær-kraft. Et mer viskøst system krever større kraft eller spenning for å bringe det til å flyte med samme hastighet som et mindre viskøst system. Et væskesystem vil oppvise enten newtonsk eller ikke-newtonsk flyt basert på henholdsvis en lineær eller en ikke-lineær økning av skjærhastigheten med skjærkraften. Strukturerte vehikler som anvendes i suspensjoner oppviser ikke-newtonsk flyt, og er typisk plastiske, pseudoplastiske eller skjærtynnende med litt tiksotropi (oppviser en minskning av viskositet med en økning i skjærhastigheten).

Ved utforming av injeksjonsvehikler tilsettes det viskositetsøkende midler for å sinke bunnfelling av partikler i ampullen og sprøyten. Men viskositet holdes typisk lav for å lette blanding, resuspendering av partiklene med vehikkelen og for å gjøre suspensjonen lettere å injisere (dvs. lav kraft på sprøytestemplet). F.eks. anvendes det i «Lupron Depot» fra TAP Pharmaceuticals (midler partikkel-størrelse ca. 8 u.m) en injeksjonsvehikkel med en viskositet på ca. 5,4 cP. Den flytende fase i en suspensjon av «Deca-peptyl» fra DebioPharm (midlere partikkelstørrelse ca. 40 um) har når den fremstilles slik som instruert, en viskositet på ca. 19,7 cP. Konvensjonelle parenterale suspensjoner er tynne med begrensninger på viskositet pga. sprøytbarhets- og injiserbarhets ufrihet. Se f.eks. ovennevnte Floyd et al., Kapittel.

Injiserbare preparater som inneholder mikropartikler er særlig utsatt for injiserbarhetsproblemer. Mikropartikkelsuspensjoner kan inneholde 10-15% faststoff sammenlignet med 0,5-5% faststoff i andre typer injiserbare suspensjoner. Mikropartikler, særlig mikropartikler med kontrollert frigivelse som inneholder et aktivt middel eller en annen type substans som skal frigis, har størrelse på opptil ca. 250 u.m sammenlignet med en partikkelstørrelse på mindre enn 5 u.m anbefalt for IM- eller SC-administrering. Den høyere konsentrasjonen av faststoffer og den større faststoff-partikkelstørrelse gjør det vanskeligere å injisere mikropartikkelsuspensjoner på vellykket måte. Dette gjelder spesielt idet det også er ønskelig å injisere mikropartikkelsuspensjoner under anvendelse av en så liten nål som mulig for å gjøre ubehag hos pasienten minst mulig.

Publikasjonen W09925354 beskriver en vandig suspensjon av 9-hydroksyriperidonfettsyreester for intramuskulær eller subkutan injeksjon. Denne publikasjons beskriver imidlertid hvordan man holder viskositeten lav for å opprettholde

inj iserbarhet.

Det er derfor et behov for et injiserbart preparat med forbedret injiserbarhet. Det er et spesielt behov for et injiserbart preparat som løser injiserbarhetsproblemene som er forbundet med mikropartikkelsuspensjoner. Den foreliggende oppfinnelse som er fullstendig beskrevet nedenfor, løser behovet for slike injiserbare preparater.

Oppsummering av oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelse vedrører i et første aspekt en sammensetning egnet for injeksjon gjennom en nål inn i en vert, kjennetegnet ved at den omfatter: mikropartikler som omfatter et polymerbindemiddel og et aktivt middel innkapslet innen nevnte polymerbindemiddel, hvor mikropartiklene har en midlere massediameter på minst ca. 10 u.m, og

en vandig injeksjonsvehikkel, hvor nevnte mikropartikler er suspendert i nevnte injeksjonsvehikkel en konsentrasjon på mer enn ca. 30 mg/ml under dannelse av en suspensjon, idet suspensjonens flytende fase har en viskositet på minst 20 cP ved 20°C, hvor viskositeten av den flytende fase av suspensjonen tilveiebringer injiser-

barhet av sammensetningen gjennom en nål av medisinsk akseptabel størrelse,

hvor nevnte polymerbindemiddel er valgt blant gruppen som består av poly(glykolsyre), poly-d,1-melkesyre, poly-1-melkesyre, ko-polymerer av ovennevnte, poly(alifatiske karboksylsyrer), ko-polyoksalater, polykaprolakton, polydioksanon, poly(ortokarbonater), poly(acetaler), poly-(melkesyre-kaprolakton), polyortoestere, poly(glykolsyre-kaprolakton), polyanhydrider, polyfosfaziner, albumin, kasein og vokser,

og injeksjonsvehikkelen omfatter et viskositetsøkende middel som omfatter natriumkarboksymetylcellulose; et fuktemiddel valgt blant gruppen som består av polysorbat 20, polysorbat 40 og polysorbat 80; og et tonisitetsjusterende middel omfattende natriumklorid.

I en foretrukket utførelse av denne sammensetning er viskositeten til suspensjonens flytende fase over 50 cP og under 60 cP ved 20°C.

I en foretrukket utførelse inneholder injeksjonsvehikkelen 1,5% natriumkarboksymetylcellulose, 30% sorbitol og 0,2% polysorbat 20.

I en utførelse bevirker viskositeten til suspensjonens flytende fase injiserbarhet av preparatet gjennom en nål med diameter med dimensjon 18-22.

I en utførelse er polymermidler poly(d,1-laktid-ko-glykolid) som har et molart forhold mellom laktid og glykolid i området fra ca. 85:15 til ca. 50:50.

I en utførelse er det aktive middel valgt blant risperidon, 9-hydroksyrisperidon samt farmasøytisk akseptable salter derav.

I en utførelse er mikropartiklenes midlere massediameter mindre enn ca. 250 u.m.

I en utførelse er mikropartiklenes midlere massediameter i området fra ca. 20 u.m til ca. 150 um.

I et andre aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte til fremstilling av et preparat som er egnet for injeksjon gjennom en nål inn i en vert, kjennetegnet ved: (a) tilveiebringelse av mikropartikler som omfatter et polymerbindemiddel og et aktivt middel innkapslet innen nevnte polymerbindemiddel, hvor mikropartiklene har en midlere massediameter på minst ca. 10 u.m, (b) tilveiebringelse av en vandig injeksjonsvehikkel som har en viskositet på minst 20 cP ved 20°C, og (c) suspendering av mikropartiklene i den vandige injeksjons vehikkel i en konsentrasjon på over 30 mg/ml for å danne en suspensjon, idet suspensjonens flytende fase har en viskositet på minst 20 cP ved 20°C, hvor viskositeten av den flytende fase av suspensjonen tilveiebringer injiserbarhet av sammensetningen gjenomen nål av medisinsk akseptabel størrelse,

hvor nevnte polymerbindemiddel er valgt blant gruppen som består av poly(glykolsyre), poly-d,1-melkesyre, poly-l-melkesyre, ko-polymerer av ovennevnte, poly(alifa-tiske karboksylsyrer), ko-polyoksalater, polykaprolakton, polydioksanon, poly(ortokarbonater), poly(acetaler), poly-(melkesyrekaprolakton), polyortoestere, poly(glykolsyre-kaprolakton), polyanhydrider, polyfosfaziner, albumin, kasein og vokser, og

hvor injeksjonsvehikkelen omfatter et viskositets-økende middel som omfatter natriumkarboksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose; et fuktemiddel valgt blant gruppen som består av polysorbat 20, polysorbat 40 og polysorbat 80; og et tonisitetsjusterende middel omfattende natriumklorid.

I en utførelse omfatter nevnte viskositetsøkende middel natriumkarboksymetylcellulose.

Detaljert beskrivelse av foretrukne utførelsesformer Oversikt

Den foreliggende oppfinnelse vedrører injiserbare preparater som har forbedret injiserbarhet samt fremgangsmåte til fremstilling av slike injiserbare preparater slik det er angitt i henholdsvis krav 1 og 9. De injiserbare preparater overvinner injiserbarhetsproblemer, særlig svikt i injiserbarhet som opptrer ved injeksjon i muskel- eller subkutant vev. Slike injiserbarhetssvikter vil heretter bli benevnt «in vivoinjiserbarhetssvikt». In vivo-injiserbarhetssvikt manifesterer seg ofte i form av en plugg i tuppen av nålen og opptrer umiddelbart eller kort tid etter at injeksjon er blitt initiert. In vivo-injiserbarhetssvikt blir typisk ikke forutsagt ved testing av laboratorium eller annen in vitro-testing.

Det har uventet vist seg at injiserbarhet bedres og in vivo-injiserbarhetssvikt minskes vesentlig og uventet ved økning av viskositeten til en injiserbar suspensjons flytende fase. Dette er i motsetning til vanlig lære at en økning av viskositeten hindrer injiserbarhet og sprøyt-barhet.

Viskøse vehikler er imidlertid ikke optimale for fremstilling av homogene suspensjoner av mikropartikler pga. viskøse vehiklers relative manglende evne til å penetrere og fukte en masse av tørre partikler. Suspensjoner fremstilt med viskøse vehikler er tilbøyelige til å klumpe seg irreversibelt. Følgelig er slike suspensjoner ikke injiserbare via nåler av medisinsk akseptabel størrelse. En annen ulempe med viskøse suspensjoner er at det ikke er lett å overføre slike suspensjoner fra ampullen eller beholderen som anvendes for å fremstille suspensjonen til sprøyten som anvendes for injeksjon.

Den foreliggende oppfinnelse løser også de ytterligere problemer som oppstår ved anvendelse av en viskøs injek sjonsvehikkel. Ifølge oppfinnelsen suspenderes mikropartikler i en injeksjonsvehikkel som har egnede fukteegenskaper. Viskositeten til den injiserbare suspensjons flytende fase økes før injisering av suspensjonen for å bedre injiserbarhet og for å minske in vivo-injiserbarhetssvikt.

For å sikre klarhet i beskrivelsen som følger, gis følgende definisjoner. Med «mikropartikler» eller «mikro-kuler» menes partikler som inneholder et aktivt middel eller annen substans dispergert eller løst i en polymer som funksjonerer som en matriks eller et bindemiddel for par-tikkelen. Polymeren er fortrinnsvis biologisk nedbrytbar og bioforenlig. Med «biologisk nedbrytbar» menes et materiale som skal brytes ned av kroppsprosesser til produkter som er lett fjernbare av kroppen og ikke skal akkumuleres i kroppen. Produktene fra den biologiske nedbrytning bør også være bioforenlige med kroppen. Med «bioforenlig» menes ikke toksisk for kroppen, er farmasøytisk akseptabel, er ikke kreftfremkallende og forårsaker ikke vesentlig betennelse i kroppens vev. Slik det benyttes her henviser «kropp» fortrinnsvis til menneskekroppen, men det skal forstås at kropp også kan henvise til en dyrekropp. Med «vekt%» menes vektdeler pr. 100 deler total vekt av mikropartikkel. F.eks. vil 10 vekt% aktivt middel bety 10 vektdeler aktivt middel og 90 vektdeler polymer. Dersom ikke noe annet er angitt, er % angitt her etter volum. Med «mikropartikkel med kontrollert frigivelse» eller «mikropartikkel med langvarig frigivelse» menes en mikropartikkel hvorfra et aktivt middel eller annen type substans frigis som en funksjon av tid. Med «midlere massediameter» menes diameteren hvor halvparten av fordelingen (volum%) har en større diameter og halvparten har en mindre diameter.

Fremgangsmåte og eksempler

De etterfølgende eksempler er gitt for å forklare oppfinnelsen og for å beskrive materialene og fremgangsmåtene som anvendes ved utøvelse av oppfinnelsen. Eksemplene er ikke ment å begrense oppfinnelsen på noen måte.

Eksempel 1 - In vitro- sikttest

For å evaluere in vivo-injiserbarhetssvikt ble det ut-ført en in vitro-sikttest for å vurdere og forutsi in vivo-injiserbarhet og for å bestemme nøkkelfaktorene som på-virker injiserbarhet. Følgende faktorer ble undersøkt i in vitro-sikttesten: injeksjonsvehikkel-formulering, mikropartikkelmorfologi, nåldiameter, suspensjonskonsentrasjon samt partikkelstørrelse vist ved siktdukstørrelse anvendt for å sikte mikropartiklene under fremstillingsprosessen.

Tre satser av risperidon-mikropartikler ble fremstilt i en 125 g skala, hvorved det ble benyttet en prosess som stort sett var den samme som den som er beskrevet i US

Patentskrift Nr 5.792.477 (se f.eks. Eks. 1 i ovennevnte US

Patentskrift Nr 5.792.477). Tre satser av risperidonmikro-partikler ble fremstilt i en 1 kg skala, ved anvendelse av prosessen som er beskrevet nedenfor i Eks. 7. Alle satser hadde lignende partikkelstørrelser (midlere massediameter på fra 91 um til 121 u.m) basert på Hyac-Royco-analyse av representativt massemateriale siktet gjennom en 180 u.m siktduk. Et 160 mg eller 320 mg kvantum av mikropartiklene (ekvivalent med en dose på 50 eller 100 mg av det aktive middel risperidon) ble overført under anvendelse av en manuell Perry-pulver-fylleanordning med en sylinder med innvendig diameter på ca. 7,9 mm inn i en 5 cm<3>glass-ampulle og lukket med en teflon-foret membran. To injeksjonsvehikler ble anvendt i in vitro-sikttesten. Den første injeksjonsvehikkel («Formel 1») var en vandig vehikkel bestående av 1,5 volum% karboksymetylcellulose (CMC), 30 volum% sorbitol og 0,2 volum% «Tween» 20 (polysorbat 20). Den første injeksjonsvehikkels viskositet var ca. 27 cP ved 20°C. Den andre injeksjonsvehikkel («Formel 2») var en vandig vehikkel bestående av 0,75 volum% CMC, 15% volum% sorbitol, og 0,2 volum% «Tween» 20 (polysorbat 20). Den andre injeksjonsvehikkels viskositet var ca. 7 cP ved 2 0°C.

Mikropartikkelsuspensjonen ble fremstilt på følgende måte. Injeksjonsvehikkelen ble sugd inn i en 2 cm<3>sprøyte gjennom en nål. Vehikkelen ble deretter injisert inn i glassampullen som inneholdt mikropartiklene, og nålen ble fjernet. Glassampullen ble deretter rullet mellom hånd-flatene inntil mikropartiklene var fullstendig suspenderte, ca. 1 min. Nålen ble innført igjen i ampullen, slik at nålens skråkant var akkurat gjennom membranen med åpningen vendende mot ampullebunnen. Ampullen ble snudd opp-ned, og suspensjonen ble trukket tilbake. Sprøyten ble rotert 180° rundt sin akse, og den gjenværende suspensjon ble sugd inn i sprøyten.

Siktduker med maskeåpningsstørrelser på 180, 212, 250, 300, 355 og 425 u.m ble anvendt. Sprøytenålens skråkant ble anbragt på siktdukens maske slik at skråkanten var i full kontakt med masken. Nålen ble orientert slik at dens åpning var i anlegg mot dukens maske. Dette hindret masken i å trenge inn i skråkanten, mens det nødvendige begrensende området ble opprettholdt. Suspensjonen ble forsøkt på den minste siktmaske først (høyest dukmotstand). Dersom suspensjonen forurenset nålen på denne siktmaske, ble nålen åpnet igjen ved å trekke tilbake sprøytens stempel, presse stempelet ned mens sprøyten var i oppadstilling og føre en prøve av suspensjonen gjennom nålen. Denne injeksjons-prosess ble forsøkt under anvendelse av den neste størrelse og gjentatt inntil suspensjonen var injisert vellykket. Alle preparater ble fremstilt i 3 eksemplarer. Et tre-faktors Box-Benhken-statistisk utformet forsøk ble kon-struert for å evaluere følgende uavhengige variable: frem-stillingsmaskesikt-størrelse (125, 150 og 180 u.m) , innvendig nåldiameter (dimensjon 19 TW, 20 RW og 22 RW - innvendig diameter på 19 TW (tynn vegg) ekvivalent med 18 RW (reguler-vegg)), samt suspensjonskonsentrasjon (0,074, 0,096 og 0,138 vekt/vekt, tilsvarende ca. 300 mg mikro-partikkeldose tynnet med henholdsvis 4, 3 og 2 cm<3>injeksjonsvehikkel) .

Følgende poengsystem ble benyttet:

Tabell 1 viser poengene som ble oppnådd i dukmotstandstestene under anvendelse av dette poengsystem på satsene på 1 kg og 125 g for hver av de testede injeksjonsvehikler.

Tabell 1

Som vist i Tabell 1 viste dukmotstandstestene ingen vesentlig forskjell mellom de to testede injeksjonsvehikler. Variasjoner i suspensjonskonsentrasjon og injeksjonsvehikkel-viskositet viste liten eller ingen effekt. For satsene på 1 kg, var gjennomsnittspoengene like for masse-siktstørrelsen på <180, selv om viskositeten for injeksjonsvehikkelen Formel 1 var på ca 27 cP, mens viskositeten for injeksjonsvehikkelen i Formel 2 var vesentlig lavere, ca. 7 cP. Poengene for den andre sats på 1 kg og for satsene på 125 g varierte mest (0,2 til 0,5) mellom de to injeksjonsvehikler og indikerte derved at injeksjonsvehikkelens viskositet hadde liten effekt. Testene som ble ut-ført i in vitro-sikttesten viste at in vitro-injiserbarhet styres sterkt av mikropartikkelmorfologi og -størrelse. Nåldimensjonen hadde mer beskjeden effekt.

Slik det vil bli diskutert mer detaljert nedenfor, understøttet in vivo-data svarene på mikropartikkelmorfologi, størrelse og suspensjonskonsentrasjon, men gikk imot virkningen av injeksjonsvehikkel-viskositet. Særlig viste in vivo-undersøkelsene en dramatisk bedring av injiserbarhet med økt injeksjonsvehikkel-viskositet.

In vivo- injiserbarhet

Eksempel 2 - Undersøkelse av gris

Injiserbarheten av risperidon-mikropartikler ble evaluert i nettopp avvendte Yorkshire-griser. Undersøkelsen viste at den intramuskulære injiserbarhet av risperidon-mikropartikler er avhengig av injeksjonsvehikkel-viskositet og mikropartikkelstørrelse. Nedsettelse av injeksjons-vehikkelviskositeten førte til en høyere grad av injeksjonssvikt som følge av tiltetning av nålen.

Risperidon-mikropartikler ble fremstilt i 125 g skala på samme måte som angitt ovenfor for in vitro-sikttesten. Mikropartiklene ble størrelsessortert til <125 u.m og <150 u.m under anvendelse av USA-Standard Testsikter nr. 120 og 100. De to samme injeksjonsvehikler (Formel 1 og Formel 2) som er beskrevet ovenfor for in vitro-sikttesten ble anvendt i undersøkelsen av grisene. TW dimensjon 19 x 3,8 cm hypodermiske nåler (Becton-Dickinson Precision-glide®, katalog nr 305187) og 3 cm<3>hypodermiske sprøyter (Becton-Dickinson katalog nr. 309585) ble anvendt.

Injeksjonsforsøkene ble utført i nettopp avvente hann-og hunn-Yorkshiregriser som var ca. 6 uker gamle (10-15 kg). Dyrene ble bedøvet med lave doser av Telazole og Xyla-zin og med halotan om nødvendig. Injeksjonssteder ble bar-bert og rengjort med betadin-vattpinner før mikropartikkel-administrering.

Injeksjoner til bakparten ble administrert til biceps femoris i det øver lårbein. Injeksjonssteder i leggene var de overflatiske, digitale bøyemuskler i forbeinet og til skinnebeinsmuskelen i lårbeinet.

Mikropartikler og injeksjonsvehikler ble likevekst-innstilt til omgivelsestemperatur i minst 30 min. Under anvendelse av en 3 mm sprøyte utstyrt med en 3,8 cm tynnvegget nål av dimensjon 19 ble det foreskrevne volum injeksjonsvehikkel trukket inn i sprøyten og injisert inn i ampullen som inneholdt mikropartiklene. Mikropartiklene ble suspendert i injeksjonsvehikkelen ved å orientere ampullen horisontalt og rulle den mellom operatørens håndflater. Dette ble utført uten å fjerne nålen/sprøyten fra membranen. Tiden som var nødvendig for å suspendere mikropartiklene fullstendig, var ca. 1 min.

De suspenderte mikropartikler ble deretter trukket inn i den samme nål/sprøyte og injisert. Etter innføring av nålen og før injeksjon av suspensjonen, ble sprøytestemplet trukket litt tilbake for å bekrefte at nålen befant seg i det ekstravaskulære rom. Tidsintervallet mellom oppsuging av suspensjonen og injeksjon var vanligvis mindre enn 1 min. Injeksjonsområder ble evaluert for å lokalisere stedet for mikropartikkelavsetning og for å vurdere fordelingen av mikropartiklene i vevet.

Tabell 2 viser virkningen av injiserbarhet som en funksjon av injeksjonsvehikkel-viskositet, injeksjonssted og mikropartikkelkonsentrasjon. En vehikkelviskositet av «høy» henviser til den ovenfor beskrevne injeksjonsvehikkel med Formel 1 med en viskositet på ca. 27 cP ved 20°C. Tilsvarende henviser en vehikkelviskositet «lav» til injeksjonsvehikkelen for Formel 2 som er beskrevet ovenfor, og som har en viskositet på ca. 7 cP ved 20°C. Størrelsen på mikropartiklene for resultatene som er vist i Tabell 2 var 180 pm.

Som det kan ses fra Tabell 2 ble det iakttatt økte siktgrader med injeksjonsvehikkel av lav viskositet (4 sikter med 7 injeksjoner) og når injeksjonsstedet var i leggen (1 svikt pr. 8 injeksjoner). Den økte sviktgrad pga. redusert viskositet var statistisk betydelig på 1%-nivået (Fisher Eksakt Test).

I Tabell 3 nedenfor oppsummeres injiserbarhetsdata for mikropartikler som delt etter størrelse. Tilsvarende tren-der ble iakttatt når systemet ble påvirket ved nedsettelse av vehikkelviskositeten, med sviktgrader som er høyere med fraksjonen <180 u.m. Fraksjonen <125 u.m og fraksjonen <150 (j,m kunne ikke skjelnes fra hverandre når det gjaldt sviktgrad. Lav-viskositetsdataene viser statistisk betydelige forskjeller mellom fraksjonen <180 um og fraksjonen <150 u.m og mellom fraksjonen <180 u.m og fraksjonen <125 u.m ved tillitsgrenser på henholdsvis 1% og 3% (Fisher Eksakt Test).

In vivo-undersøkelsen på gris viser en lavere injiser-barhetsgrad med høyre viskositets-injeksjonsvehikkel i et område av partikkelstørrelse. In vitro-sikttesten forutsa ikke viskositetsavhengigheten som ble iakttatt i grise-undersøkelsen.

Eksempel 3 - undersøkelse av sau

En to-delt undersøkelse av sau ble utført for å utforske in vivo-injiserbarhet som en funksjon av sammensetning og viskositet av injeksjonsvehikkel samt av suspensjonskonsentrasjon. I Del 1 ble risperidon-mikropar tikler fremstilt i skalaen med 1 kg under anvendelse av fremgangsmåten som beskrevet nedenfor i Eks. 7. En sats av placebo-mikropartikler ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten som er vist i US Patentskrift nr. 5.922.253. De to typer av mikropartikler ble undersøkt ved to suspen sjonskonsentrasjoner på henholdsvis 150 og 300 mg/ml. Dyreinjiserbarhetstester ble utført under anvendelse av

3 cm3 sprøyter og 3,8 cm tynnveggede nåler av dimensjon

22 (Becton-Dickinson).

5 injeksjonsvehikler ble anvendt i Del 1. De 5 injeksjonsvehikler ble fremstilt under anvendelse av én eller flere av de 3 injeksjonsvehikkelformuleringer som er vist nedenfor:

Dyreforsøk ble utført med tamme sauer som veide fra 45 til 67 kg. Dyrene ble bedøvet med telazol/xylazin/atropin intramuskulært og videre supplert med isofluorangass (ca. 1-2%) under injeksjonsprosessen. Før injeksjon ble dyrets rygg-, sete- og øvre leggområder partert og renset med alkohol. Injeksjonssteder ble gjort synlige før og under dosering ved anvendelse av ultralyd (El Medical).

Mikropartiklene og injeksjonsvehiklene ble likevekts-innstilt på omgivelsestemperatur før dosesuspensjon. Under anvendelse av en 3 cm3 sprøyte og en tynnvegget nål av dimensjon 22, ble vehikkelen sugd opp og innført i mikro-partikkelampullen. Risperidon-mikropartiklene ble suspendert i 1 ml vehikkel i omtrentlige konsentrasjoner på 150 eller 300 mg/l. Placebo-mikropartikler ble suspendert i 2 eller 1 ml vehikkel i omtrentlige konsentrasjoner på 150 eller 300 mg/ml. Ampullen ble deretter rystet for hånd i ca. 1 min. inntil mikropartiklene var suspendert. Suspensjonen ble deretter sugd tilbake i sprøyten under anvendelse av samme nål. Det ble vist omhu for å gjenvinne størst mulig mengde suspensjon fra ampullen. Fremstilling av dosesuspensjoner ble utført tilfeldig av 3 individer.

Alle doser ble injisert av et eneste individ i dyret nesten umiddelbart etter fremstilling. Injeksjonshastig-heten ble holdt konstant på ca. 5-10 sek.

Resultatene fra Del 1 er vist i Tabell 4 nedenfor. Viskositeter ble bestemt med et Brookfield-viskosimeter, Modell LVT utstyrt med et UL-mellomstykke. Densiteter ble målt for vehiklene A, B og C. Densiteter for kombinasjons-vehiklene fremstilt av vehiklene A, B og C ble bestemt ved interpolering basert på forholdet mellom vehiklene A, B og C i kombinasjonsvehikkelen.

For å isolere effekten av injeksjonsvehikkel-viskositet på injiserbarhet ble det utført ytterligere injiserbarhetstester (Del II) på sauer. Injiserbarhetsresultatene er vist nedenfor i Tabell 5. Viskositeter ble bestemt med Brookfield-viskositeter, Modell LVT utstyrt med et UL- mellomstykke. I Del II var suspensjonskonsentrasjonen fast på 300 mg/ml. Testene i Del II ble utført under anvendelse av risperidon-mikropartikler fremstilt på samme måte som i Del I under anvendelse av samme injeksjonsprotokoll. Injeksjonsvehiklene inkluderte Vehikkel C og Vehikkel A som er beskrevet ovenfor samt injeksjonsvehikler fremstilt ved å tynne Vehikkel C med Vehikkel A. F.eks. er injeksjonsvehikkel-formuleringen som har en viskositet på 22,9 cP formulert ved å blande Vehikkel C og Vehikkel A i et forhold 1:1, derved under dannelse av Tynner 1.

Dataene for Del I og Del II, som er vist i tabellene 4 og 5, viser klart at injeksjonsvehikkel-viskositeten har en effekt på injiserbarhet. Viskositeter på minst 20 cP er nødvendige for vellykkede og medisinsk akseptable inji-serbarhetshastigheter. Ved viskositeter på mindre enn-eller lik ca. 11 cP øker in vivo-injiserbarhetssvikt vesentlig.

Effekten av et densitetsøkende middel kan ses ved å sammenligne injiserbarhetssviktene ved anvendelse av vehikkel i Tabell 4, som har en viskositet på 11,1 cP, med vehikkelen i Tabell 5, som har en viskositet på 11,3 cP. Viskositeten til disse to vehikler er nesten den samme. Men vehikkelen i Tabell 4 hadde 0/5 svikter, mens vehikkelen i Tabell 5 hadde 5/10 svikter. Vehikkelen i Tabell 4 har en høyere densitet (1,08 mg/ml) sammenlignet med vehikkelen i Tabell 5 (1,02 mg/ml). Vehikkelen i Tabell 4 inneholder et densitetsøkende middel, sorbitol, mens vehikkelen i Tabell 5 ikke inneholder noe sorbitol eller annet densitetsøkende middel.

Eksempel 4 - Eks vi vo- injiserbarhetstester

Injiserbarhetstester ble utført med adskillige injeksjonsvehikler fremstilt med viskositeter som overskred ca. 50 cP. Injeksjonsvehikler som hadde viskositeter over 50 cP ble blandet under anvendelse av en sprøyte-sprøyte-blande-metode som er beskrevet mer detaljert i Eksempel 5 nedenfor, hvor det viskositetsøkende middel ble innført etter at mikropartiklene var suspendert i 50 cP-vehikkelen.

Subkutane injeksjoner av tom (placebo) PLGA (poly(d,1-melke-ko-glykolsyre)-mikropartikler som hadde en omtrentlig midlere massediameter på 50 u.m ble fremstilt i tidligere innsamlet grisehud under anvendelse av 4 injeksjonsvehikler som hadde viskositeter ved ca. 25°C på fra ca. 53,1 til

>1000 cP på formuleringstidspunktet. Vehiklene ble deretter behandlet i autoklav før anvendelse, og sluttviskositeten (viskositeten til den injiserbare suspensjons flytende fase) varierte mellom ca. 5 og 60% fra den nominelle start-viskositetsverdi. Den mest viskøse injeksjonsvehikkel var ca. 13 ganger viskositeten til 50 cP-formuleringen. I denne eks vivo- modell senket viskositeten til den injiserbare suspensjons flytende fase injeksjonssviktgraden, selv når mikropartikkelkonsentrasjonen ble økt fra 175 til 250 mg/ml ved en nålstørrelse av dimensjon 22. Størst bedring av

injiserbarhet, i dette konsentrasjonsområdet og denne nål-størrelse, ble oppnådd med injeksjonsvehikler som hadde en viskositet på ca. 250 cP.

I en annen undersøkelse ble 4 injeksjonsvehikler som hadde målte viskositeter på fra 53 til 251 cP evaluert for subkutan injiserbarhet i bedøvede griser. Mikropartikkelkonsentrasjoner var 150 og 190 mg/ml. Injeksjonssvikt var direkte knyttet til mikropartikkelkonsentrasjon og inverst knyttet til viskositetsnivå. Ved 53 cP sviktet ca. 50% av injeksjonene, mens svikt avtok ved høyere viskositeter. Ved den høyeste viskositet (251 cP), ble det registrert null svikter ved begge mikropartikkelkonsentrasjoner.

Eksempel 5 - Fremgangsmåter til fremstilling av injiserbare preparater

Fremgangsmåter til fremstilling av injiserbare preparater ifølge oppfinnelsen vil nå bli beskrevet. Ifølge oppfinnelsen blandes mikropartikler først med en injeksjonsvehikkel som har passende viskositet og fukteegenskaper for å oppnå en homogen monopartikkelsuspensjon. Viskositeten til suspensjonens flytende fase blir deretter forandret, fortrinnsvis økt, for å oppnå en viskositet som inhiberer suspensjonsseparering og tiltetning under betingelser ved normal, klinisk anvendelse. Ifølge én fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen blandes tørre mikropartikler med en vandig injeksjonsvehikkel for å fremstille en første suspensjon. Den første suspensjon blandes med et viskositetsøkende middel for å fremstille en andre suspensjon. Det viskositets-økende middel øker viskositeten til den andre suspensjons flytende fase. Den andre suspensjon injiseres deretter i en vert.

Én utførelsesform av en slik fremgangsmåte vil nå bli beskrevet. Tørre mikropartikler i en ampulle blandes med en vandig injeksjonsvehikkel som har en viskositet på mindre enn ca. 60 cP ved 20°C, fortrinnsvis ca. 20-50 cP. Konsentrasjonen av mikropartikler i blandingen er over ca. 350 mg/ml, fortrinnsvis ca. 100-400 mg mikropartikler/ml.

Blandingen rystes inntil det er dannet en homogen suspensjon. Den homogene suspensjon trekkes inn i første hypodermisk sprøyte. Den første sprøyte forbindes med en andre sprøyte som inneholder et viskositetsøkende middel. Et viskositetsøkende middel som er egnet for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse er natriumkarboksymetyl-cellulose (CMC), som fortrinnsvis har en viskositet på fra ca. 1000 til ca. 2000 cP ved 20°. Det skal forstås at den foreliggende oppfinnelse ikke er begrenset til anvendelse av CMC som det viskositetsøkende middel, og andre egnede viskositetsøkende midler kan anvendes. Det tilsatte volum av det viskositetsøkende middel er ca. 10-25% av volumet av mikropartikkelsuspensj onen.

Mikropartikkelsuspensjonen og det viskositetsøkende middel blandes for å danne det injiserbare preparat ved å lede mikropartikkelsuspensjonen og det viskositetsøkende middel gjentatte ganger mellom den første og den andre sprøyte. En slik sprøyte-sprøyte-blande-metode ble benyttet i injiserbarhetstestene som er beskrevet i Eks. 4 ovenfor. Etter blanding med det viskositetsøkende middel, er viskositeten til mikrosuspensjonens flytende fase fra ca. 200 cP til ca. 600 cP ved 20°C. En hypodermisk nål festes til sprøyten som inneholder det injiserbare preparat, og det injiserbare preparat injiseres i en vert på en måte som er velkjent for en fagmann på området.

En alternativ utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vil nå bli beskrevet. Tørre mikropartikler blandet med en vandig injeksjonsvehikkel som har en viskositet på mindre enn ca. 60 cP ved 20°C for å fremstille en suspensjon. Viskositetene til suspensjonens flytende fase forandres på en måte som vil bli beskrevet mer detaljert nedenfor. Suspensjonen som utgjør det injiserbare preparat trekkes inn i en sprøyte, og det injiserbare preparat injiseres fra sprøyten inn i verten. Fortrinnsvis forandres viskositeten til suspensjonens flytende fase etter at suspensjonen er blitt trukket inn i sprøyten.

I én utførelse av denne alternative utførelsesform forandres viskositeten ved å forandre temperaturen i den injiserbare suspensjons flytende fase. Fremgangsmåtene og teknikkene for forandring av viskositeten til en væske ved forandring av væskens temperatur er helt åpenbare for en fagmann på området. Temperaturen til suspensjonens flytende fase forandres inntil den flytende fases ønskede viskositet er oppnådd. Suspensjonen har nå den ønskede viskositet hos den flytende fase for injeksjon i en vert og utgjør det injiserbare preparat. På dette punkt trekkes suspensjonen inn i sprøyten og injiseres i verten. Alternativt kan suspensjonen trekkes inn i sprøyten før forandring av temperaturen i suspensjonens flytende fase for å oppnå den ønskede viskositet hos den flytende fase. F.eks. kan en injeksjonsvehikkel som omfatter en polymerløsning anvendes idet polymerløsningers viskositet er temperaturavhengig. En polymerløsning kan anvendes for å suspendere mikropartiklene under lav-viskositetsbetingelser som er egnet for fukting og suspensjonsdannelse. Når mikropartiklene er suspendert trekkes suspensjonen opp i en sprøyte. Temperaturen forandres deretter for å oppnå høyere viskositet i injeksjonsvehikkelen som utgjør suspensjonens flytende fase, og suspensjonen som har økt viskositet injiseres i en vert.

I en annen utførelse av denne alternative utførelses-form forandres viskositeten ved tilsetning av et viskositetsøkende middel til suspensjonen. Suspensjonen trekkes inn i sprøyten, deretter tilsettes det viskosistetsøkende middel til suspensjonen i sprøyten og øker derved viskositeten til den vandige injeksjonsvehikkel som utgjør suspensjonens flytende fase. Suspensjonen har nå den ønskede viskositet hos den flytende fase for injeksjon i en vert og utgjør det injiserbare preparat. Suspensjonen injiseres deretter i verten. Fortrinnsvis tilsettes viskositetsøkende middel suspensjonen umiddelbart før injeksjon i verten. Egnede viskositetsøkende midler omfatter natriumkarboksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidon (PVP), så som «PLASDONE» som er tilgjengelig fra GAF Chemicals Corp., Wayne, NJ, og hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) så som «Methocel» som er tilgjengelig fra Dow Chemical Co., Midland, MI. Men andre viskositetsøkende midler kan anvendes slik det vil være helt åpenbart for en fagmann på området.

I en annen utførelsesform av oppfinnelsen fremstilles de injiserbare preparater ifølge oppfinnelsen ved tilveiebringelse av mikropartikler som omfatter et polymerbindemiddel og som har en midlere massediameter på minst ca. 10 um. Mikropartiklenes midlere massediameter er fortrinnsvis mindre enn 250 u.m og mer foretrukket i området fra ca. 20 u.m til ca. 150 u.m. Slike mikropartikler kan fremstilles på den måte som er beskrevet her eller på en vilkårlig annen måte som er kjent for en fagmann på området. En vandig injeksjonsvehikkel tilveiebringes. En slik vandig injeksjonsvehikkel kan fremstilles på den måte som er beskrevet her, eller på vilkårlig annen måte som er kjent for en fagmann på området. Mikropartiklene suspenderes i den vandige injeksjonsvehikkel i en konsentrasjon på over ca. 30 mg/ml for å danne en suspensjon, hvorved suspensjonens flytende fase har en viskositet på minst 20 cP ved 20°C.

Ifølge enda en annen utførelsesform av oppfinnelsen blandes tørre mikropartikler med en vandig injeksjonsvehikkel som inneholder et viskositetsøkende middel, for å fremstille en suspensjon. Egnede viskositetsøkende midler omfatter natriumkarboksymetyl-cellulose, polyvinylpyrrolidon (PVP), så som «PLASDONE», tilgjengelig fra GAF Chemicals Corp., Wayne, NJ, samt hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), så som «Methocel», tilgjengelig fra Dow Chemical Co., Midland, MI. Men andre viskositetsøkende midler kan anvendes slik det vil være helt åpenbart for en fagmann på området. Suspensjonen dispenseres deretter i ampuller. Am-pullene lyofiliseres (eller vakuum-tørkes) for å fjerne vannet. Før injeksjon rekondisjoneres ampulle-innholdene med sterilt vann for injeksjon i et kvantum som er tilstrekkelig til å oppnå den ønskede viskositet hos den re-kondisjonerte, injiserbare suspensjons flytende fase. Fortrinnsvis rekondisjoneres ampulle-innholdene med et kvantum av sterilt vann for injeksjon som er tilstrekkelig til å oppnå en viskositet hos en flytende fase av den injiserbare suspensjon som sørger for injiserbarhet av preparatet gjennom en nål med diameter av dimensjon 18-22.

Eksempel 6 - Injiserbare preparater

De injiserbare preparater ifølge oppfinnelsen vil nå bli beskrevet. De injiserbare preparater ifølge oppfinnelsen er egnet for injeksjon gjennom en nål inn i en vert. I én utførelsesform inneholder de injiserbare preparater mikropartikler suspendert i en vandig injeksjonsvehikkel. Mikropartiklene har fortrinnsvis en midlere massediameter på minst ca. 10 u.m til ca. 250 u.m, fortrinnsvis i området fra ca. 20 u.m til ca. 150 u.m. Det skal forstås at oppfinnelsen ikke er begrenset til mikropartikler i dette stør-relsesområdet, og at mindre eller større mikropartikler også kan anvendes.

Mikropartiklene omfatter fortrinnsvis et polymerbindemiddel. Egnede polymerbindemiddel-materialer omfatter poly(glykolsyre), poly-d,1-melkesyre, poly-l-melkesyre, ko-polymerer av den ovennevnte, poly(alifatiske karboksylsyrer), ko-polyoksalater, polykaprolakton, polydioksanon, poly(ortokarbonater), poly(acetaler), poly(melkesyre-kaprolakton), polyortoestere, poly(glykolsyre-kaprolakton), polyanhydrider, polyfosfaziner, albumin, kasein samt vokser. Poly(d,1-melke-ko-glykolsyre) er kommersielt tilgjengelig fra Alkermes, Inc., (Blue Ash, OH). Et egnet produkt som er kommersielt tilgjengelig fra Alkermes, Inc., er en 50:50 poly(d,1-melke-ko-glykolsyre) kjent som MEDISORB® 5050 DL. Dette produkt har en molprosent-sammensetning av 50% laktid og 50% glykolid. Andre egnede, kommersielt tilgjengelige produkter er MEDISORB®, 6535 DL, 7525 DL, 8515 DL samt poly(d,1-melkesyre) (100 DL). Poly(laktid-ko- glykolider) er også kommersielt tilgjengelige fra Boeh-ringer Ingelheim (Tyskland) under varemerket Resomer®, f.eks. PLGA 50:50 (Resomer® RG 502), PLGA 75:25 (Resomer® RG 752) og d,1-PLA (Resomer® RG 206), og fra Birmingham Polymer (Birmingham, Alabama). Disse ko-polymerer er tilgjengelige med et bredt område av molekylvekter og forhold mellom melkesyre og glykolsyre.

Én type mikropartikkel som er egnet for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse, er en biologisk nedbrytbar mikropartikkel med langvarig frigivelse. Men det skal forstås av fagfolk på området at oppfinnelsen ikke er begrenset til biologisk nedbrytbare eller andre typer av mikropartikler med langvarig frigivelse. Slik det vil være åpenbart for en fagmann på området, er molekylvekten til polymerbindemiddel-materialet for biologisk nedbrytbare mikropartikler av noe viktighet. Molekylvekten bør være høy nok til å muliggjøre dannelse av tilfredsstillende polymerover-trekk, dvs. at polymeren bør være en god filmdanner. Vanligvis er en tilfredsstillende molekylvekt i området fra 5000 til 500.000 Da, fortrinnsvis ca. 150.000 Da. Men idet filmens egenskaper også er delvis avhengige av det spe-sielle polymerbindemiddel-materialet som anvendes, er det vanskelig å spesifisere et passende molekylvektsområde for alle polymerer. Polymerens molekylvekt er også viktig fra synspunktet på dens innvirkning på hastigheten for polymerens biologiske nedbrytning. For en diffusjonsmekanisme av legemiddelfrigivelse bør polymeren bli værende intakt inntil alt legemidlet er frigitt fra mikropartiklene og deretter brytes ned. Legemidlet kan også frigis fra mikropartiklene når polymerbindemidlet eroderes biologisk. Ved et passende valg av polymermaterialer kan det fremstilles en mikropartikkelformulering hvor de resulterende mikropartikler både oppviser diffusjonsfrigivelsesegenskaper og frigivelsesegenskaper ved biologisk nedbrytning. Dette er nyttig i flerfasede frigivelsesmønstre.

Mikropartiklene kan omfatte et aktivt middel eller en annen type substans som frigis fra mikropartiklene inn i verten. Slike aktive midler kan omfatte 1,2-benzazoler, mer spesielt 3-piperidinyl-substituerte 1,2-benzisoksazoler og 1,2-benzisotiazoler. De mest foretrukne aktive midler av denne type er 3-[2-[4-( 6-f luor-1, 2-benzoksazol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido [1. 2-a]pyrimidin-4-on («risperidon») og 3-[2-[4-(6-f luor-1,2-benzoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl]-6,7,8,9-tetra-hydro-9-hydroksy-2-metyl-4H-pyrido[l. 2-a]pyrimidin-4-on («9-hydroksyrisperidon») samt de farmasøytisk akseptable salter derav. Risperidon (en betegnelse som, slik den benyttes her, er ment å omfatte dets farmasøytisk akseptable salter) er mest foretrukket. Risperidon kan fremstilles ifølge US Patentskrift Nr 4.804.663. 9-hydroksyrisperidon kan fremstilles ifølge US Patentskrift Nr 5.158.952, som er inkorporert heri ved referanse.

Andre biologisk aktive midler omfatter ikke-stereoide befruktningshindrende midler; para-sympatomimetiske midler, psykoterapeutiske midler; beroligende midler; de-konge-stanter; sedative hypnotika; steroider; sulfonamider; sympatomimetiske midler; vaksiner; vitaminer; anti-malaria-midler; midler mot migrene, midler mot Parkinson, så som L-dopa; anti-spasmodika; anti-kolinergiske midler (f.eks. oksybutynin); midler mot hoste; bronkodilatorer; kardio-vaskulære midler; så som koronære vasodilatorer og nitro-glyserin; alkaloider; analgetika; narkotika, så som kodein, dihydrokodienon, meperidin, morfin og lignende; ikke-narkotiske stoffer, så som salicylater, aspirin, acet-aminofen, d-propoksyfen og lignende; opioide reseptor-antagonister, så som naltrekson og nalokson; antibiotika, så som gentamycin, tetracyklin og penicilliner; midler mot kreft; midler mot krampe; anti-emetika; anti-histaminer; anti-inflammatoriske midler, så som hormonmidler, hydro-kortison, prednisolon, prednison, ikke-hormonmidler, allo- purinol, indometacin, fenylbutazon og lignende; prosta-glandiner samt cytotoksiske legemidler.

Ytterligere andre egnede aktive midler omfatter østro-gener; anti-bakterielle midler; anti-soppmidler; anti-virusmidler; anti-koagulanter; midler mot krampe; anti-depressiva; anti-histaminer og immunologiske midler.

Andre eksempler på egnede biologisk aktive midler omfatter peptider og proteiner, analoger, muteiner og aktive fragmenter derav, så som immunglobuliner, anti-stoffer, cytokiner (f.eks. lymfokiner, monokiner, kjemo-kiner), blodlevrende faktorer, hemopoietiske faktorer, interleukiner (IL-2, IL-3, IL-4, IL-6), interferoner (J3-IFN, ct-IFN og y-IFN) , erytropoietin, nukleaser, tumor-nekrosefaktor, kolonistimulerende faktorer (f.eks. GCSF, GM-CSF, MCSF), insulin, enzymer (f.eks. superoksid-dimu-tase, vevsplasminogen-aktivator), tumor-suppressorer, blod-proteiner, hormoner og hormonanaloger (f.eks. veksthormon, adrenokortikotropisk hormon og luteiniseringshormon-fri-givende hormon (LHRH)), vaksiner (f.eks. tumorale, bakterielle og virale antigener); somatostatin; antigener; blod-koaguleringsfaktorer; vekstfaktorer (f.eks. nervevekst-faktor, insulinlignende vekstfaktor); proteininhibitorer, proteinantagoniser og proteinagonister; nukleinsyrer, så som antisense-molekyler; oligonukleotider og ribozymer. Midler med lave molekylvekter egnet for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse omfatter anti-tumormidler, så som bleomycin-hydroklorid, karboplatin, metotreksat og adria-mycin; antipyretiske og analgetiske midler; anti-pyretiske og analgetiske midler; anti-tussiva og ekspektorantia, så som efedrin-hydroklorid, metylefedrin-hydroklorid, noska-pin-hydroklorid og kodeinfosfat; sedativa, så som klorpro-mazin-hydroklorid, proklorperazin-hydroklorid og atropin-sulfat; muskelrelakserende midler, så som tubokurarin-klorid; anti-epileptika, så som natriumfenytoin og etosuk-simid; midler mot ulcus, så som metoklopramid; anti- depressiva, så som clomipramin; anti-allergika, så som difenhydramin; kardiotonika, så som teofillol; anti-arrytmiske midler, så som propranolol-hydroklorid; vasodilatorer, så som ditiazem-hydroklorid og bametansulfat; hypotensive diuretika, så som pentolinium og ekarazin-hydroklorid; anti-diuretika, så som metformin; anti-koagulanter, så som natriumcitrat og heparin; hemostatiske midler, så som trombin, menadion-natriumbisulfitt og aceto-menafton; anti-tuberkulosemidler, så som isoniazid og etan-butol; hormoner, så som prednisolon-natriumfosfat og met-imazol.

Mikropartiklene kan blandes etter størrelse eller etter type. Men det skal forstås at den foreliggende oppfinnelse ikke er begrenset til anvendelse av biologisk nedbrytbare eller andre typer mikropartikler som inneholder et aktivt middel. I én utførelsesform blandes mikropartiklene på en måte som sørger for leveringen av aktivt middel til pasienten på en flerfasemåte og/eller på en måte som tilfører forskjellige aktive midler til pasienten på forskjellige tidspunkter, eller av aktive midler samtidig. F.eks. kan sekundære antibiotika, vaksiner eller et vilkårlig, ønsket aktivt middel, enten i mikropartikkelform eller i konvensjonell uinnkapslet form, blandes med et primært aktivt middel og tilføres til pasienten.

Mikropartiklene suspenderes fordelaktig i injeksjonsvehikkelen i en konsentrasjon på over ca. 30 mg/ml. I én utførelse suspenderes mikropartiklene i en konsentrasjon på fra ca. 150 mg/ml til ca. 300 mg/ml. I en annen utførelse suspenderes mikropartiklene i en konsentrasjon på fra ca. 100 mg/ml til ca. 400 mg/ml. Det må midlertid forstås at oppfinnelsen ikke er begrenset til en bestemt konsentrasjon .

Den vandige injeksjonsvehikkel har fortrinnsvis en viskositet på minst 20 cP ved 20°C. I én utførelsesform har injeksjonsvehikkelen en viskositet på mer enn 50 cP og mindre enn 60 cP ved 20°C. Injeksjonsvehikkelens viskositet bevirker fortrinnsvis injiserbarhet for preparatet gjennom en nål med en diameter med dimensjon 18-22. Som kjent for en fagmann på området, har en nål av dimensjon 18 og regulær vegg (RW) en nominell innvendig diameter (ID) på

0,85 mm, og en nål med regulær vegg og dimensjon 22 har en nominell innvendig diameter på ca. 0,41 mm.

Injeksjonsvehikkelen kan inneholde et viskositets-økende middel. Et foretrukket viskositetsøkende middel er natriumkarboksymetylcellulose, selv om andre egnede viskositetsøkende midler også kan anvendes. Injeksjonsvehikkelen kan også inneholde: Et densitetsøkende middel som øker in-jeks jonsvehikkelens densitet. Et foretrukket densitets-økende middel er sorbitol, selv om andre egnede densitets-økende midler også kan anvendes. Injeksjonsvehikkelen kan også inneholde et tonisitetsjusterende middel for å justere toniciteten for å utelukke toksisitetsproblemer og bedre biologisk forenelighet. Et foretrukket tonisitetsjusterende middel er natriumklorid, selv om andre egnede tonisitetsjusterende midler kan anvendes.

Injeksjonsvehikkelen kan også inneholde et fuktemiddel for å sikre fullstendig fukting av mikropartiklene med injeksjonsvehikkelen. Foretrukne fuktemidler omfatter polysorbat 20 («Tween»20), polysorbat 40 («Tween»40) og polysorbat 80 («Tween»80).

Én foretrukket injeksjonsvehikkel er en vandig injeksjonsvehikkel som inneholder 1,5% natriumkarboksymetyl-cellulose, 30% sorbitol og 0,2% polysorbat 20. En annen foretrukket injeksjonsvehikkel er en vandig injeksjonsvehikkel som inneholder 3% natriumkarboksymetylcellulose, 0,9% salt og 0,1% polysorbat 20.

Eksempel 7 - 1 kg prosess

En fremgangsmåte til fremstilling av mikropartikler inneholdende risperidon som det aktive middel vil nå bli beskrevet. Den følgende 1 kg prosess (400 g aktivt middel og 600 g polymer) er for en teoretisk legemiddelmengde av mikropartikler på 40%. Den aktuelle legemiddelmengde som oppnås ved fremgangsmåten som beskrives nedenfor ligger på fra ca. 35% til ca. 39%.

En legemiddelløsning blir fremstilt ved å løse 400 g risperidon (Janssen Pharmaceutica, Beerse, Belgia) i 12 67 g benzylalkohol for å fremstille en 24 vekt% legemiddelløs-ning. En polymerløsning blir dannet til å løse 600 g MEDISORB® 7525 DL polymer (Alkermes, Inc., Blue Ash, Ohio) i 3000 g etylacetat for å fremstille en 16,7 vekt% polymer-løsning. Legemiddelløsningen og polymerløsningen ble blandet for å fremstille en første, diskontinuerlig fase.

Den andre kontinuerlige fase ble fremstilt ved å til-berede 30 1 løsning av 1% PVA hvor PVA funksjonerte som en emulgator. Til denne ble det tilsatt 2086 g etylacetat for å fremstille en 6,5 vekt% løsning av etylacetat.

De to faser ble blandet under anvendelse av en statisk blander, så som en 12,7 mm Kenics statisk blanding fra Chemineer, Inc., North Andover, MA. En total strømnings-hastighet på 3 l/min. gir generelt mikropartikkelstørrel-sesfordelinger med en midlere massediameter (MMD) i området ca. 80-90 um. Forholdet mellom kontinuerlig fase og diskontinuerlig fase var 5:1 etter volum. Lengden på den sta-tiske blanding kan variere fra ca. 23 cm til ca. 224 cm. Lengder på over ca. 121 cm resulterer i større prosentvist utbytte i et mikropartikkelstørrelsesområde på 25-150 u.m.

Kjølevæsken var 2,5% løsning av etylacetat og vann-for-injeksjon (WFI) ved 5-10°C. Volumet av kjølevæske var 0,25 1 pr. g satsstørrelse. Kjøletrinnet ble utført i et tidsrom på over ca. 4 timer under omrøring av mikropartiklene i kjølebeholderen.

Etter fullføring av kjøletrinnet ble mikropartiklene overført til en oppsamlings-, avvannings- og tørkeanord-ning. Mikropartiklene ble skylt ved anvendelse av 17 1 av en avkjølt (ca. 5°C) 25% etanolløsning. Mikropartiklene ble tørket og deretter oppslemmet igjen i en oppslemmingsbe- holder under anvendelse av en 25% etanolløsning (ekstraksjonsmedium) som ble holdt på en temperatur som var lavere enn Tg (glassomvandlings-temperaturen) for mikropartiklene. Mikropartiklene ble deretter ført tilbake til avkjølings-beholderen for vasking i et tidsrom på minst 6 timer med et annet ekstraksjonsmedium (25% etanolløsning), som ble holdt på en temperatur som var høyere enn mikropartiklenes Tg. Mikropartiklenes Tg var ca. 18°C (ca. romtemperatur), og temperaturen til ekstraksjonsmediet i avkjølingsbeholderen var over ca. 18°C, fortrinnsvis 25±1°.

Mikropartiklene ble deretter ført tilbake til oppsamlings-, avvannings- og tørkeanordning for avvanning og endelig tørking. Tørking fortsatte i tidsrom på over ca. 16 timer.

Claims (13)

1. Sammensetning egnet for injeksjon gjennom en nål inn i en vert,karakterisert vedat den omfatter: mikropartikler som omfatter et polymerbindemiddel og et aktivt middel innkapslet innen nevnte polymerbindemiddel, hvor mikropartiklene har en midlere massediameter på minst ca. 10 u.m, og en vandig injeksjonsvehikkel, hvor nevnte mikropartikler er suspendert i nevnte injeksjonsvehikkel en konsentrasjon på mer enn ca. 30 mg/ml under dannelse av en suspensjon, idet suspensjonens flytende fase har en viskositet på minst 20 cP ved 20°C, hvor viskositeten av den flytende fase av suspensjonen tilveiebringer injiserbarhet av sammensetningen gjennom en nål av medisinsk akseptabel størrelse, hvor nevnte polymerbindemiddel er valgt blant gruppen som består av poly(glykolsyre), poly-d,1-melkesyre, poly-1-melkesyre, ko-polymerer av ovennevnte, poly(alifatiske karboksylsyrer), ko-polyoksalater, polykaprolakton, polydioksanon, poly(ortokarbonater), poly(acetaler), poly-(melkesyre-kaprolakton), polyortoestere, poly(glykolsyre-kaprolakton), polyanhydrider, polyfosfaziner, albumin, kasein og vokser, og injeksjonsvehikkelen omfatter et viskositetsøkende middel som omfatter natriumkarboksymetylcellulose; et fuktemiddel valgt blant gruppen som består av polysorbat 20, polysorbat 40 og polysorbat 80; og et tonisitetsjusterende middel omfattende natriumklorid.

2. Sammensetning i samsvar med krav 1,karakterisert vedat viskositeten til suspensjonens flytende fase er over 50 cP og under 60 cP ved 20°C.

3. Sammensetning i samsvar med krav 14,karakterisert vedat injeksjonsvehikkelen inneholder 1,5% natriumkarboksymetylcellulose, 30% sorbitol og 0,2% polysorbat 20.

4. Sammensetning i samsvar med krav 1,karakterisert vedat viskositeten til suspensjonens flytende fase bevirker injiserbarhet av preparatet gjennom en nål med diameter med dimensjon 18-22.

5. Preparat i samsvar med krav 1,karakterisert vedat polymermidler er poly(d,1-laktid-ko-glykolid) som har et molart forhold mellom laktid og glykolid i området fra ca. 85:15 til ca.

50:50.

6. Preparat i samsvar med krav 5,karakterisert vedat det aktive middel er valgt blant risperidon, 9-hydroksyrisperidon samt farma-søytisk akseptable salter derav.

7. Preparat i samsvar med krav 1,karakterisert vedat mikropartiklenes midlere massediameter er mindre enn ca. 250 u.m.

8. Preparat i samsvar med krav 1,karakterisert vedat mikropartiklenes midlere massediameter er i området fra ca. 20 u.m til ca.

150 u.m.

9 Fremgangsmåte til fremstilling av et preparat som er egnet for injeksjon gjennom en nål inn i en vert,karakterisert ved: (a) tilveiebringelse av mikropartikler som omfatter et polymerbindemiddel og et aktivt middel innkapslet innen nevnte polymerbindemiddel, hvor mikropartiklene har en midlere massediameter på minst ca. 10 u.m, (b) tilveiebringelse av en vandig injeksjonsvehikkel som har en viskositet på minst 20 cP ved 20°C, og (c) suspendering av mikropartiklene i den vandige injeksjons vehikkel i en konsentrasjon på over 30 mg/ml for å danne en suspensjon, idet suspensjonens flytende fase har en viskositet på minst 20 cP ved 20°C, hvor viskositeten av den flytende fase av suspensjonen tilveiebringer injiserbarhet av sammensetningen gjennom en nål av medisinsk akseptabel størrelse, hvor nevnte polymerbindemiddel er valgt blant gruppen som består av poly(glykolsyre), poly-d,1-melkesyre, poly-1-melkesyre, ko-polymerer av ovennevnte, poly(alifatiske karboksylsyrer), ko-polyoksalater, polykaprolakton, polydioksanon, poly(ortokarbonater), poly(acetaler), poly-(melkesyrekaprolakton), polyortoestere, poly(glykolsyre-kaprolakton), polyanhydrider, polyfosfaziner, albumin, kasein og vokser, og hvor injeksjonsvehikkelen omfatter et viskositets-økende middel som omfatter natriumkarboksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose; et fuktemiddel valgt blant gruppen som består av polysorbat 20, polysorbat 40 og polysorbat 80; og et tonisitetsjusterende middel omfattende natriumklorid.

10. Fremgangsmåte i samsvar med krav 9,karakterisert vedat nevnte viskositetsøkende middel omfatter natriumkarboksymetylcellulose.

11. Fremgangsmåte i samsvar med krav 9,karakterisert vedat det aktive middel er valgt blant risperidon, 9-hydroksyrisperidon samt farmasøytisk akseptable salter derav.

12. Fremgangsmåte i samsvar med krav 9,karakterisert vedat nevnte polymermiddel er poly(d,1-laktid-ko-glykolid) som har et molart forhold mellom laktid og glykolid i området fra ca. 85:15 til ca.

50:50.

13. Fremgangsmåte i samsvar med krav 9,karakterisert vedat viskositeten til suspensjonens flytende fase bevirker injiserbarhet av preparatet gjennom en nål med diameter med dimensjon 18-22.