PL204298B1 - Kompozycja odpowiednia do wstrzykiwania zawierająca mikrocząstki zawierające substancję czynną i polimerowy środek wiążący - Google Patents

Kompozycja odpowiednia do wstrzykiwania zawierająca mikrocząstki zawierające substancję czynną i polimerowy środek wiążący

Info

Publication number
PL204298B1
PL204298B1 PL365195A PL36519501A PL204298B1 PL 204298 B1 PL204298 B1 PL 204298B1 PL 365195 A PL365195 A PL 365195A PL 36519501 A PL36519501 A PL 36519501A PL 204298 B1 PL204298 B1 PL 204298B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
viscosity
suspension
microparticles
injection
injection vehicle
Prior art date
Application number
PL365195A
Other languages
English (en)
Other versions
PL365195A1 (pl
Inventor
J. Michael Ramstack
M.Gary I. Riley
Stephen E. Zale
Joyce M. Hotz
Olufunmi L. Johnson
Original Assignee
Alkermes Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24310496&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL204298(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Alkermes Inc filed Critical Alkermes Inc
Publication of PL365195A1 publication Critical patent/PL365195A1/pl
Publication of PL204298B1 publication Critical patent/PL204298B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja odpowiednia do wstrzykiwania pacjentowi z użyciem igły o średnicy w zakresie numeracji 18-22, w szczególności wynalazek dotyczy wstrzykiwalnych zawiesin o polepszonej wstrzykiwalności.
Wstrzykiwalne zawiesiny stanowią niejednorodne układy, które zwykle składają się z fazy stałej rozproszonej w fazie ciekłej, przy czym faza ciekła jest wodna lub bezwodna. Aby zawiesiny do wstrzyknięć były skuteczne i farmaceutycznie dopuszczalne, korzystnie powinny być: jałowe; trwałe; powinny nadawać się do ponownego przeprowadzania w stan zawiesiny; powinny nadawać się do umieszczania w strzykawce; powinny nadawać się do wstrzykiwania; powinny być izotoniczne; i nie powinny powodować podrażnień. Wyżej podane cechy narzucają wymogi odnośnie wytwarzania, przechowywania i stosowania, co powoduje, że zawiesiny do wstrzyknięć są jedną z najtrudniejszych do opracowywania postaci dawkowanych.
Zawiesiny do wstrzyknięć stanowią kompozycje do podawania pozajelitowego, gdyż wprowadzane są do organizmu pacjenta inną drogą niż przez przewód żołądkowo-jelitowy. W szczególności zawiesiny do wstrzyknięć wprowadza się do organizmu pacjenta przez wstrzyknięcie podskórne (SC) lub domięśniowe (IM). Zawiesiny do wstrzyknięć można formułować w postaci gotowych do stosowania zastrzyków lub wymagają etapu roztwarzania przed użyciem. Zawiesiny do wstrzyknięć zwykle zawierają 0,5-5,0% substancji stałych, o wielkości cząstek poniżej 5 μm w przypadku podawania IM lub SC. Zawiesiny do podawania pozajelitowego często podaje się za pomocą igieł o długości około od 1,27 cm do 5,08 cm, o numeracji 19-22, oraz o średnicy wewnętrznej w zakresie odpowiednio 700400 μm.
W celu opracowania skutecznej i farmaceutycznie dopuszczalnej zawiesiny do wstrzyknięć, należy wziąć pod uwagę pewną liczbę cech. Te cechy obejmują możliwość umieszczania w strzykawce, wstrzykiwalność, występowanie zatykania, podatność na ponowne przeprowadzanie w stan zawiesiny i lepkość. Dla fachowca będzie łatwo zauważalne, że przy opracowywaniu zawiesiny do wstrzyknięć należy wziąć pod uwagę inne cechy i czynniki (patrz np. Floyd A. G. i Jain S., Injectable Emulsions and Suspensions, rozdział 7 w Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, tom 2, red. Lieberman H. A., Rieger M. M. i Banker G. S., Marcel Dekker, Nowy Jork (1996), przy czym w niniejszym opisie odnosi się do niej jako „Floyd i inni, rozdział”).
Podatność na umieszczanie w strzykawce odnosi się do możliwości łatwego przechodzenia zawiesiny do wstrzyknięć przez igłę podskórną podczas przenoszenia z fiolki przed wstrzyknięciem. Obejmuje ona takie cechy jak łatwość pobierania, tendencje do zatykania i pienienia się oraz dokładność odmierzania dawek. Jak opisano w publikacji Floyd i inni, Rozdział, zwiększenie lepkości, gęstości, wielkości cząstek i stężenia substancji stałych w zawiesinie pogarsza podatność na umieszczanie zawiesin w strzykawce.
Wstrzykiwalność odnosi się do zachowania zawiesiny podczas wstrzykiwania. Wstrzykiwalność obejmuje takie czynniki jak ciśnienie lub siła wymagane do wstrzyknięcia, równomierność przepływu, cechy związane z zasysaniem i brak zatykania.
Zatykanie odnosi się do blokowania igieł strzykawek podczas podawania zawiesiny. Może być to spowodowane obecnością pojedynczej dużej cząstki lub agregatu, które blokują światło igły wskutek tworzenia się mostków pomiędzy cząstkami. Zatykanie występujące w końcu lub przy końcu igły może być spowodowane ograniczeniem przepływu zawiesiny. Może to być spowodowane pewną liczbą czynników, takich jak nośnik do wstrzyknięć, zwilżalność cząstek, wielkość i rozkład cząstek, kształt cząstek, lepkość i charakterystyka płynięcia zawiesiny.
Podatność na ponowne przeprowadzanie w stan zawiesiny odnosi się do zdolności zawiesiny do jednorodnego rozpraszania się w wyniku minimalnego wstrząśnięcia po odstaniu przez pewien okres czasu. Podatność na ponowne przeprowadzanie w stan zawiesiny może stanowić problem w przypadku zawiesin ulegających „zlepianiu” po odstawieniu wskutek osadzania się deflokulowanych cząstek. „Zlepianie” odnosi się do procesu, w którym cząstki wzrastają i łączą się z wytworzeniem nie dającej się rozproszyć masy substancji.
Lepkość odnosi się do oporu jaki stawia układ ciekły przy przepływie w przypadku poddania go działaniu naprężenia ścinającego. Układ o większej lepkości wymaga przyłożenia większej siły lub naprężenia dla uzyskania przepływu z taką samą szybkością, jak układ o mniejszej lepkości. Układ ciekły będzie wykazywał przepływ niutonowski lub nieniutonowski odpowiednio charakteryzujący się liniowym lub nieliniowym wzrostem szybkości ścinania wraz z naprężeniem ścinającym. Strukturalne
PL 204 298 B1 nośniki stosowane w zawiesinach wykazują przepływ nieniutonowski i zwykle są plastyczne, pseudoplastyczne lub ulegają rozcieńczaniu pod wpływem ścinania z pewną tiksotropią (wykazują spadek lepkości wraz ze wzrostem szybkości ścinania).
Przy opracowywaniu nośników do wstrzyknięć dodaje się środków zwiększających lepkość dla zahamowania osadzania się cząstek we fiolce i strzykawce. Jednakże zwykle lepkość utrzymuje się na niskim poziomie dla ułatwienia mieszania, ponownego przeprowadzania cząstek w stan zawiesiny w noś niku oraz zapewnienia ł atwiejszego wstrzykni ę cia zawiesiny (czyli zmniejszenia sił y nacisku na tłok strzykawki). Przykładowo, w Lupron Depot z TAP Pharmaceuticals (średnia wielkość cząstek około 8 μm) zastosowano nośnik do wstrzyknięć, o lepkości około 5,4 rnPa^s. Faza ciekła zawiesiny Decapeptyl z DebioPharm (średnia wielkość cząstek około 40 μm), wytworzona w zalecany sposób, ma lepkość około 19,7 mPa^s. Zwykłe zawiesiny do podawania pozajelitowego są w postaci rozcieńczonej, z ograniczeniami odnośnie lepkości, przez wzgląd na ograniczenia wynikające z możliwości do umieszczania w strzykawce i wstrzykiwalności. Patrz przykładowo podana wyżej publikacja Floyd i inni, Rozdział.
W WO 99/25354 ujawniono środek farmaceutyczny odpowiedni jako preparat typu depot do podawania drogą wstrzyknięcia domięśniowego lub podskórnego, zawierający: (1) jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość estru kwasu tłuszczowego i 9-hydroksyrysperydonu lub jego soli, albo jego/jej stereoizomeru lub mieszaniny stereoizometrycznej, w postaci submikronowej i (2) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przy czym ten farmaceutycznie dopuszczalny nośnik stanowi woda, a substancja czynna jest w nim zawieszona, oraz sposób wytwarzania takiego środka farmaceutycznego.
W WO 95/13799 ujawniono sposób wytwarzania biodegradowalnych mikrocząstek i zawiesinę tych mikrocząstek w wodnych nośnikach do wstrzyknięć.
Kompozycje do wstrzyknięć, zawierające preparaty mikrocząstek są szczególnie podatne na występowanie problemów związanych ze wstrzykiwalnością. Zawiesiny mikrocząstek mogą zawierać 10-15% substancji stałych, w porównaniu z 0,5-5% substancji stałych w przypadku innych rodzajów zawiesin do wstrzyknięć. Wielkość mikrocząstek, zwłaszcza mikrocząstek o kontrolowanym uwalnianiu, zawierających substancję czynną lub inny rodzaj uwalnianej substancji, wynosi około 250 μm, w porównaniu z wielkością cząstek zalecanych dla podawania IM lub S.C., wynoszącą poniżej 5 μm. Wyższe stężenie substancji stałych, jak również większa wielkość cząstek stałych, powoduje większe utrudnienie w przeprowadzeniu pomyślnego wstrzyknięcia zawiesiny mikrocząstek. Jest to szczególnie prawdziwe gdyż żądane jest również dokonywanie wstrzyknięcia zawiesin mikrocząstek z użyciem możliwie jak najmniejszych igieł, dla zminimalizowania dyskomfortu pacjenta.
Zatem istnieje zapotrzebowanie na wstrzykiwalne kompozycje o polepszonej wstrzykiwalności. W szczególności istnieje zapotrzebowanie na wstrzykiwalną kompozycję, rozwiązującą problemy odnoszące się do wstrzykiwalności, związane z zawiesinami mikrocząstek. Wynalazek, którego pełny opis podano poniżej, rozwiązuje problemy związane z potrzebą opracowania takich wstrzykiwalnych kompozycji.
Zatem wynalazek dotyczy kompozycji odpowiedniej do wstrzykiwania pacjentowi z użyciem igły o średnicy w zakresie numeracji 18-22, zawierającej mikrocząstki zawierające substancję czynną i polimerowy środek wiążący, oraz nośnik do wstrzyknięć, która cechuje się tym, że stanowi zawiesinę mikrocząstek w wodnym nośniku do wstrzyknięć, które to mikrocząstki zawierają substancję czynną zdyspergowaną lub rozpuszczoną w polimerowym środku wiążącym, mają średnią średnicę masową wynoszącą co najmniej 10 μm i są zawieszone w tym wodnym nośniku do wstrzyknięć w stężeniu od 150 do 300 mg/ml, z wytworzeniem zawiesiny, przy czym faza ciekła tej zawiesiny ma lepkość co najmniej 20 mPa^s w 20°C, ten polimerowy środek wiążący jest wybrany z grupy obejmującej poli(kwas glikolowy), poli(kwas d,1-mlekowy), poli(kwas 1-mlekowy), kopolimery wyżej wymienionych substancji, poli(alifatyczne kwasy karboksylowe), kopoliszczawiany, polikaprolakton, polidioksanon, poli(ortowęglany), poliacetale, poli(kwas mlekowy-co-kaprolakton), poliortoestry, poli(kwas glikolowyco-kaprolakton), polibezwodniki, polifosfazyny, albuminę, kazeinę i woski, oraz ten wodny nośnik do wstrzyknięć obejmuje:
(i) środek zwiększający lepkość wybrany z grupy obejmującej sól sodową karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon i hydroksypropylometylocelulozę;
(ii) środek do nastawiania toniczności stanowiący chlorek sodu; oraz (iii) środek zwilżający wybrany z grupy obejmującej polisorbat 20, polisorbat 40 i polisorbat 80;
PL 204 298 B1 z tym, ż e ten wodny nośnik do wstrzyknięć stanowi nośnik inny niż wodny nośnik zawierający 3% obj. soli sodowej karboksymetylocelulozy, 1% obj. polisorbatu 20, 0,9% obj. chlorku sodu, a resztę w % obj. stanowi woda.
Korzystnie kompozycja według wynalazku jako środek zwiększający lepkość zawiera sól sodową karboksymetylocelulozy.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera nośnik do wstrzyknięć zawierający środek zwiększający gęstość.
Korzystniej kompozycja według wynalazku jako środek zwiększający gęstość zawiera sorbit.
Korzystnie w odniesieniu do kompozycji według wynalazku lepkość fazy ciekłej tej zawiesiny jest większa niż 40 rnPa^s i mniejsza niż 60 rnPa^s w 20°C.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera nośnik do wstrzyknięć zawierający 1,5% soli sodowej karboksymetylocelulozy, 30% sorbitu i 0,2% polisorbatu 20.
Ponadto korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera nośnik do wstrzyknięć zawierający
3% soli sodowej karboksymetylocelulozy, 0,9% roztworu soli i 0,1% polisorbatu 20.
Korzystnie kompozycja według wynalazku jako polimerowy środek wiążący zawiera poli(d,1-laktyd-co-gli-kolid) o stosunku molowym laktydu do glikolidu w zakresie 85:15 - 50:50.
Korzystnie kompozycja według wynalazku jako substancję czynną zawiera substancję wybraną z grupy obejmującej rysperydon, 9-hydroksyrysperydon i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystniej kompozycja według wynalazku jako substancję czynną zawiera substancję wybraną z grupy obejmującej rysperydon, 9-hydroksyrysperydon i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie w kompozycji według wynalazku średnia średnica masowa mikrocząstek jest mniejsza niż 250 μm.
Korzystnie w kompozycji według wynalazku średnia średnica masowa mikrocząstek wynosi 20-150 μm.
W innych postaciach, faza ciekła zawiesiny ma lepkość w 20°C wynoszącą co najmniej około 30 mPa^s, 40 mPa^s, 50 mPa^s, 60 mPa^s. Kompozycję można podawać pacjentowi drogą wstrzyknięcia.
Kompozycję odpowiednią do wstrzykiwania pacjentowi z użyciem igły o średnicy w zakresie numeracji 18-22, według wynalazku, można wytworzyć zgodnie ze sposobem obejmującym:
(a) dostarczanie mikrocząstek zawierających substancję czynną zdyspergowaną lub rozpuszczoną w polimerowym środku wiążącym, przy czym te mikrocząstki mają średnią średnicę masową wynoszącą co najmniej 10 μm;
(b) dostarczanie wodnego nośnika do wstrzyknięć, o lepkości co najmniej 20 mPa^s w 20°C, przy czym ten nośnik do wstrzyknięć nie jest nośnikiem wodnym, zawierającym 3% obj. soli sodowej karboksymetylocelulozy, 1% obj. polisorbatu 20, 0,9% obj. chlorku sodu, w którym pozostałą zawartość w % obj. stanowi woda; i (c) przeprowadzenie tych mikrocząstek w stan zawiesiny w wodnym nośniku do wstrzyknięć w stężeniu od 150 do 300 mg/ml, z wytworzeniem zawiesiny, przy czym faza ciekła tej zawiesiny ma lepkość co najmniej 20 mPa^s w 20°C, ten polimerowy środek wiążący jest wybrany z grupy obejmującej poli(kwas glikolowy), poli(kwas d,1-mlekowy), poli(kwas 1-mlekowy), kopolimery wyżej wymienionych substancji, poli(alifatyczne kwasy karboksylowe), kopoliszczawiany, polikaprolakton, polidioksanon, poli(ortowęglany), poliacetale, poli(kwas mlekowy-co-kaprolakton), poliortoestry, poli(kwas glikolowy-co-kaprolakton), polibezwodniki, polifosfazyny, albuminę, kazeinę i woski, oraz ten wodny nośnik do wstrzyknięć obejmuje:
(i) środek zwiększający lepkość wybrany z grupy obejmującej sól sodową karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon i hydroksypropylometylocelulozę;
(ii) środek do nastawiania toniczności stanowiący chlorek sodu; oraz (iii) środek zwilżający wybrany z grupy obejmującej polisorbat 20, polisorbat 40 i polisorbat 80.
W innym sposobie wytwarzania kompozycji odpowiedniej do wstrzyknięć pacjentowi z użyciem igły suche mikrocząstki miesza się z wodnym nośnikiem do wstrzyknięć z wytworzeniem pierwszej zawiesiny. Pierwszą zawiesinę miesza się ze środkiem zwiększającym lepkość z wytworzeniem drugiej zawiesiny. Środek zwiększający lepkość zwiększa lepkość fazy ciekłej drugiej zawiesiny. Pierwszą zawiesinę można pobrać do pierwszej strzykawki, przed zmieszaniem ze środkiem zwiększającym lepkość. Pierwszą zawiesinę można mieszać ze środkiem zwiększającym lepkość przez połączenie pierwszej strzykawki zawierającej pierwszą zawiesinę z drugą strzykawką, która zawiera środek
PL 204 298 B1 zwiększający lepkość. Pierwsza zawiesina i środek zwiększający lepkość następnie przepuszcza się szereg razy pomiędzy strzykawkami pierwszą i drugą.
Sposób podawania kompozycji pacjentowi może obejmować:
(a) mieszanie suchych mikrocząstek z wodnym nośnikiem do wstrzyknięć z wytworzeniem pierwszej zawiesiny;
(b) mieszanie pierwszej zawiesiny ze środkiem zwiększającym lepkość z wytworzeniem drugiej zawiesiny, przy czy środek zwiększający lepkość zwiększa lepkość fazy ciekłej drugiej zawiesiny; i (c) wstrzykiwanie drugiej zawiesiny pacjentowi.
Inny sposób podawania kompozycji pacjentowi może obejmować:
(a) mieszanie suchych mikrocząstek z wodnym nośnikiem do wstrzyknięć z wytworzeniem zawiesiny, przy czym wodny nośnik do wstrzyknięć ma lepkość w 20°C mniejszą niż około 60 mPa^s;
(b) zmianę lepkości fazy ciekłej zawiesiny;
(c) pobieranie zawiesiny do strzykawki; i (d) wstrzykiwanie zawiesiny ze strzykawki pacjentowi.
Etap (b) można prowadzić zmieniając temperaturę fazy ciekłej zawiesiny. Etap (c) można prowadzić przed etapem (b). Etap (b) można prowadzić dodając środka zwiększającego lepkość do zawiesiny w strzykawce, dzięki czemu następuje zwiększenie lepkości fazy ciekłej zawiesiny.
Sposób wytwarzania kompozycji odpowiedniej do wstrzykiwania pacjentowi z użyciem igły może obejmować:
(a) mieszanie suchych mikrocząstek z wodnym nośnikiem do wstrzyknięć, zawierającym środek zwiększający lepkość z wytworzeniem zawiesiny;
(b) usunięcie wody z zawiesiny; i (c) roztwarzanie zawiesiny z użyciem pewnej ilości jałowej wody do wstrzyknięć z wytworzeniem zawiesiny do wstrzyknięć, przy czym ilość jałowej wody do wstrzyknięć jest wystarczająca do osiągnięcia takiej lepkości fazy ciekłej zawiesiny do wstrzyknięć, która umożliwia wstrzyknięcie kompozycji przez igłę, której średnica jest w zakresie numeracji 18-22.
Cechę wynalazku stanowi możliwość stosowania wstrzykiwalnych kompozycji do wstrzykiwania pacjentowi różnych rodzajów mikrocząstek i różnych rodzajów substancji czynnych lub innych substancji.
Inną cechą wynalazku stanowi to, że umożliwia on zwilżanie mikrocząstek dla otrzymania jednorodnej zawiesiny, przy równoczesnej poprawie wstrzykiwalności przy podawaniu pacjentowi i zmniejszeniu in vivo niepowodzeń związanych ze wstrzykiwalnością.
Wynalazek korzystnie zapewnia dopuszczalną w medycynie szybkość związaną z wstrzykiwalnością w przypadku zawiesin o wysokim stężeniu i zawiesin cząstek o dużej wielkości.
Wynalazek korzystnie dotyczy również skutecznego sposobu polepszania in vivo wstrzykiwalności bez wprowadzania zanieczyszczeń drobnoustrojowych lub ustępstw pod względem warunków aseptycznych.
Przegląd
Wynalazek dotyczy wstrzykiwalnych kompozycji o polepszonej wstrzykiwalności. Wstrzykiwalne kompozycje według wynalazku umożliwiają przezwyciężenie problemów związanych ze wstrzykiwalnością, zwłaszcza wad wstrzykiwalności występujących przy wstrzykiwaniu do mięśnia lub tkanki podskórnej. Takie wady wstrzykiwalności określa się dalej jako „wady wstrzykiwalności in vivo”. Wady wstrzykiwalności in vivo często objawiają się w postaci czopu na końcu igły i występują natychmiast lub wkrótce po rozpoczęciu wstrzykiwania. Wad wstrzykiwalności in vivo zwykle nie można przewidzieć na podstawie testów laboratoryjnych lub innych testów in vitro.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że wstrzykiwalność ulega poprawie, a wady wstrzykiwalności in vivo znacząco i nieoczekiwanie są zmniejszone, dzięki zwiększaniu lepkości fazy ciekłej zawiesiny do wstrzyknięć. Powyższe ustalenie jest w sprzeczności ze znanymi poglądami, według których zwiększanie lepkości pogarsza wstrzykiwalność i podatność na umieszczanie w strzykawce.
Jednakże lepkie nośniki są optymalne do wytwarzania jednorodnych zawiesin mikrocząstek ze względu na stosunkową niezdolność penetrowania i zwilżania masy suchych mikrocząstek przez lepkie nośniki. Zawiesiny wytwarzane z użyciem lepkich nośników przejawiają skłonność do nieodwracalnego zlepiania się. W konsekwencji takie zawiesiny nie nadają się do wstrzykiwania z użyciem igieł o rozmiarach dopuszczalnych w medycynie. Dodatkową wadą lepkich zawiesin jest to, że niełatwo przenosić takie zawiesiny z fiolki lub pojemnika stosowanych do wytwarzania zawiesiny do strzykawki stosowanej do wstrzykiwania.
PL 204 298 B1
Wynalazek rozwiązuje również dodatkowe problemy, które wynikają ze stosowania lepkiego nośnika do wstrzyknięć. Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się zawiesinę mikrocząstek w nośniku do wstrzyknięć, o odpowiedniej charakterystyce zwilżania. Lepkość fazy ciekłej zawiesiny do wstrzyknięć zwiększa się przed wstrzyknięciem zawiesiny dla poprawienia wstrzykiwalności oraz zmniejszenia wad wstrzykiwalności in vivo.
Dla zapewnienia jasności poniższego opisu, wprowadza się następujące definicje. Określenie „mikrocząstki” lub „mikrosfery” oznacza cząstki zawierające substancję czynną lub inną substancję zdyspergowaną lub rozpuszczoną w polimerze służącym jako matryca lub środek wiążący cząstki. Polimer jest korzystnie biodegradowalny i biokompatybilny. Określenie „bio-degradowalny” oznacza, że wskutek procesów w organizmie substancja powinna ulec rozkładowi do produktów łatwo usuwalnych przez organizm i nie powinna być w nim gromadzona. Produkty biodegradacji powinny również być biokompatybilne z organizmem. Określenie „biokompatybilny” oznacza nietoksyczny dla organizmu, farmaceutycznie dopuszczalny, nierakotwórczy i nie powodujący znaczącego stanu zapalnego w tkankach organizmu. Stosowane w niniejszym opisie określenie „organizm” korzystnie odnosi się do organizmu człowieka, ale powinno być rozumiane jako odnoszące się również do organizmu istoty żywej innego niż ludzki. Określenie „% wag.” lub „% wagowe” odnosi się do części wagowych na sto części całkowitej masy mikrocząstki. Przykładowo, 10% wag. substancji czynnej oznaczałoby 10 części wagowych substancji czynnej i 90 części wagowych polimeru. Jeśli nie wskazano inaczej, udziały procentowe (%) podane w opisie oznaczają udziały w % objętościowych. Określenie „mikrocząstka o kontrolowanym uwalnianiu” lub „mikrocząstka o przedłużonym uwalnianiu” oznacza mikrocząstkę, z której jest uwalniana substancja czynna lub innego rodzaju substancja w funkcji czasu. Określenie „średnia średnica masowa” oznacza średnicę, przy której połowa rozkładu (procent objętościowy) ma średnicę większą, a połowa ma średnicę mniejszą.
Metodyka i przykłady
Poniższe przykłady podano dla objaśnienia wynalazku oraz opisania substancji i sposobów stosowanych w realizacji wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Test sitowy in vitro
Dla określenia wad wstrzykiwalności in vivo, przeprowadzono testy sitowe in vitro umożliwiające ocenę i przewidywanie wstrzykiwalności in vivo, a także określenie kluczowych czynników mających wpływ na wstrzykiwalność. W testach sitowych in vitro zbadano następujące czynniki: formułowanie nośnika do wstrzyknięć; morfologię mikrocząstek; średnicę igły; stężenie zawiesiny i wielkość cząstek na podstawie wielkości oczek sita użytego do przesiewania mikrocząstek podczas procesu wytwarzania.
Wytworzono trzy partie mikrocząstek rysperydonu w skali 125 g według sposobu zasadniczo identycznego jak ujawniony w US nr 5792477 (patrz np. przykład 1 w US nr 5792477). Wytworzono trzy partie mikrocząstek rysperydonu w skali 1 kg według sposobu opisanego poniżej w przykładzie 7. Wszystkie partie zawierały cząstki o podobnej wielkości (w zakresie średniej średnicy masowej 91-121 nm) według analizy Hyac-Royco partii reprezentatywnej produktu przesianej przez sito 180 nm. Porcję 160 mg lub 320 mg mikrocząstek (równoważną 50 lub 100 mg dawki rysperydonu jako substancji czynnej) przeniesiono do 5 cm3 fiolki szklanej z użyciem ręcznego podajnika proszku Perry z cylindrem o średnicy wewnętrznej 79 mm i przykryto przegrodą powleczoną teflonem.
W testach sitowych in vitro zastosowano dwa nośniki do wstrzyknięć. Pierwszy nośnik do wstrzyknięć („receptura 1”) stanowił nośnik wodny zawierający 1,5% obj. karboksymetylocelulozy (CMC), 30% obj. sorbitu i 0,2% obj. Tween 20 (polisorbat 20). Lepkość pierwszego nośnika do wstrzyknięć wynosiła w przybliżeniu 27 mPa^s w 20°C. Drugi nośnik do wstrzyknięć („receptura 2”) stanowił nośnik wodny zawierający 0,75% obj. CMC, 15% obj. sorbitu i 0,2% obj. Tween 20 (polisorbat 20). Lepkość drugiego nośnika do wstrzyknięć wynosiła w przybliżeniu 7 mPa^s w 20°C.
Zawiesinę mikrocząstek wytworzono w następujący sposób. Do 5 cm3 strzykawki pobrano z użyciem igły nośnik do wstrzyknięć. Nośnik następnie wstrzyknięto do szklanej fiolki zawierającej mikrocząstki i igłę usunięto. Szklaną fiolkę następnie obracano pomiędzy dłońmi około 1 minutę w celu przeprowadzenia mikrocząstek w całości w stan zawiesiny. Następnie igłę ponownie umieszczono w fiolce tak, że skośne ścięcie jej ostrza znajdowało się tuż po drugiej stronie przegrody, przy czym otwór znajdował się na wprost dna fiolki. Fiolkę odwrócono i pobrano zawiesinę. Strzykawkę obrócono o 180° wokół jej osi i pozostałą ilość zawiesiny pobrano do strzykawki.
PL 204 298 B1
Zastosowano sita o otworach wielkości 180, 212, 250, 300, 355 i 425 μm. Skośne ścięcie ostrza igły strzykawki umieszczono na sicie ekranu tak, że skośne ścięcie ostrza igły pozostawało w pełnym kontakcie z sitem. Igła była tak umieszczona, że jej otwór znajdował się w jednej płaszczyźnie z sitem ekranu. Zapobiegało to nakłuwaniu sita przez skośne ścięcie ostrza igły, z jednoczesnym utrzymaniem żądanego obszaru ograniczenia. Najpierw przeprowadzono próbę dla zawiesiny z użyciem sita o najmniejszej wielkości oczek (najwyższy opór sita). W przypadku gdy zawiesina zatykała igłę na tym sicie, igłę odblokowywano przez zmianę kierunku ruchu tłoka strzykawki, obniżając tłok gdy strzykawka była w pozycji odwróconej do góry i wypuszczając część zawiesiny przez igłę. Wstrzykiwanie przeprowadzono ponownie z użyciem kolejnego sita o większej wielkości oczek i powtarzano aż do pomyślnego wstrzyknięcia zawiesiny. Wszystkie operacje przeprowadzono w trzech powtórzeniach.
W celu oceny następujących zmiennych niezależnych zaprojektowano statystyczny trójczynnikowy eksperyment Box-Behnlcen: rozmiar sita produkcyjnego do przesiewania partii produktu (125, 150 i 180 μm); średnica wewnętrzna igły (o numerze 19 TW, 20 RW i 22 RW - średnica wewnętrzna 19 TW (cienkościenna) równoważna 18 RW (zwykła grubość ścianki)); i stężenie zawiesiny (0,074, 0,096 i 0,138 wag. odpowiadające w przybliżeniu 300 mg dawce mikrocząstek rozcieńczonych odpowiednio 4, 3 i 2 cm3 nośnika do wstrzyknięć).
Zastosowano następujący system oceny:
Ocena Wynik
0 Zatkanie igły
1 Przechodzi przez sito 425 μιτι
2 Przechodzi przez sito 355 μτ
3 Przechodzi przez sito 300 μτ
4 Przechodzi przez sito 250 μτ
5 Przechodzi przez sito 212 μτ
W poniższej tabeli 1 podano ocenę jaką uzyskano w testach oporu sita przy zastosowaniu tego systemu oceniania dla partii 1 kg i 125 g dla każdego z badanych nośników do wstrzyknięć.
T a b e l a 1
Rozmiar sita produkcyjnego do przesiewania partii n Ocena średnia
receptura 2«7 mPa-s receptura 1«27 mPa-s
Partie 1 kg
< 180 9 2,3 2,3
< 125 9 3,4 3,7
Partie 125 g
< 180 6 1,5 2,0
< 150 6 3,0 2,8
< 125 6 3,0 2,5
Jak podano w tabeli 1, testy oporu sita nie wykazały znaczących różnic pomiędzy dwoma poddanymi badaniu nośnikami do wstrzyknięć. Zmiany stężenia zawiesiny i lepkości nośnika do wstrzyknięć wykazywały niewielki wpływ lub żaden. Dla partii 1 kg, średnie oceny były identyczne dla rozmiaru sita produkcyjnego do przesiewania partii < 180, pomimo że lepkość nośnika do wstrzyknięć o recepturze 1 wynosiła w przybliżeniu 27 mPa-s, a lepkość nośnika do wstrzyknięć o recepturze 2 była znacząco mniejsza, w przybliżeniu 7 mPa-s. Oceny dla innej 1 kg partii produktu i dla 125 g partii produktu różniły się umiarkowanie (0,2-0,5) dla dwóch nośników do wstrzyknięć, co wskazywało, że lepkość nośnika do wstrzyknięć miała niewielki wpływ. Testy sitowe in vitro wykazują, że wstrzykiwalność in vitro silnie zależy od morfologii mikrocząstek i ich wielkości. Grubość igły miała bardziej umiarkowany wpływ.
PL 204 298 B1
Jak będzie rozważane bardziej szczegółowo poniżej, dane in vivo potwierdziły wpływ morfologii mikrocząstek, wielkości cząstek i stężenia zawiesiny, ale wykazały odwrotną zależność w odniesieniu do wpływu lepkości nośnika do wstrzyknięć. W szczególności badania in vivo wykazały zdecydowaną poprawę wstrzykiwalności przy wzroście lepkości nośnika do wstrzyknięć.
Wstrzykiwalność in vivo
P r z y k ł a d 2
Badania na świniach
Wstrzykiwalność mikrocząstek rysperydonu określono u odstawionych od karmienia świń Yorkshire. Badania wykazały, że wstrzykiwalność IM mikrocząstek rysperydonu zależy od lepkości nośnika do wstrzyknięć i wielkości mikrocząstek. Zmniejszenie lepkości nośnika do wstrzyknięć prowadziło do zwiększenia występowania wad wstrzykiwania wskutek zatykania igły.
Wytworzono mikrocząstki rysperydonu w skali 125 g w taki sam sposób jak opisano powyżej dla testu sitowego in vitro. Wyselekcjonowano mikrocząstki o wielkości <125 μm i <150 μm z użyciem standardowych amerykańskich sit testowych odpowiednio o nr 120 i 100. W badaniach na świniach zastosowano takie same dwa nośniki do wstrzyknięć (receptura 1 i receptura 2) jak opisane powyżej dla testu sitowego in vitro. Zastosowano igły podskórne o grubości 19 TW x 3,81 cm (BectonDickinson Precisionglide®) numer katalogowy 305187) i igły podskórne 3 cm3 (Becton-Dickinson numer katalogowy 309585).
Doświadczenia ze wstrzykiwaniem przeprowadzono na samcach i samicach odstawionych od karmienia świń Yorkshire w wieku około 6 tygodni (10-15 kg). Zwierzęta znieczulono przez podanie małych dawek Telazolu i Ksylazyny i ewentualnie halotanu. Miejsca wstrzyknięcia wygolono i oczyszczono gazikiem z betadyną przed podaniem mikrocząstek.
Wstrzyknięć w tylną ćwiartkę tułowia zwierzęcia dokonywano w mięsień dwugłowy uda w górnej części kończyny tylnej. Miejscami wstrzyknięcia na kończynach były dla kończyny przedniej powierzchniowe mięśnie zginacze palców, a dla kończyny tylnej mięsień piszczelowy doczaszkowy.
Mikrocząstki i nośniki do wstrzyknięć doprowadzono do temperatury otoczenia przez co najmniej 30 minut. Z użyciem 3 ml strzykawki wyposażonej w 3,81 cm igłę cienkościenną o grubości 19, do strzykawki pobrano ustaloną objętość nośnika do wstrzyknięć i wstrzyknięto do fiolki zawierającej mikrocząstki. Mikrocząstki przeprowadzono w stan zawiesiny w nośniku do wstrzyknięć przez umieszczenie fiolki w pozycji poziomej i obracanie pomiędzy dłońmi przez osobę dokonującą manipulacji. Wykonywano to bez usuwania igły/strzykawki z korka z przegrodą. Czas wymagany do przeprowadzenia mikrocząstek w stan zawiesiny wynosił w przybliżeniu jedną minutę.
Zawiesinę mikrocząstek pobrano do tej samej igły/strzykawki i wstrzyknięto. Po wprowadzeniu igły i przed wstrzyknięciem zawiesiny, tłok strzykawki delikatnie cofnięto dla potwierdzenia, że igła znajdowała się w przestrzeni poza naczyniem. Przedział czasu pomiędzy pobraniem zawiesiny i wstrzyknięciem wynosił zwykle mniej niż jedną minutę. Obszary, w których dokonywano wstrzyknięć, zbadano dla dokładnego określenia miejsca osadzenia mikrocząstek oraz określenia rozprowadzenia mikrocząstek w tkance.
W poniższej tabeli 2 przedstawiono wpływ na wstrzykiwalność lepkości nośnika do wstrzyknięć, miejsca wstrzyknięcia i stężenia mikrocząstek. „Wysoka” lepkość nośnika odnosi się do opisanego powyżej nośnika do wstrzyknięć o recepturze 1, o lepkości około 27 mPa^s w 20°C. Podobnie „niska” lepkość nośnika do wstrzyknięć odnosi się do opisanego powyżej nośnika do wstrzyknięć o recepturze 2, o lepkości około 7 mPa^s w 20°C.
Wielkość mikrocząstek w przypadku wyników podanych w tabeli 2 wynosiła 180 μm.
T a b e l a 2
Lepkość nośnika Dawka mikrocząstek Objętość Miejsce Ocena wad
Wysoka 160 mg 1 ml Tylna ćwiartka 0/10
Wysoka 160 mg 1 ml Kończyna 1/8
Niska 160 mg 1 ml Tylna ćwiartka 4/7
Wysoka 320 mg 1 ml Tylna ćwiartka 0/4
PL 204 298 B1
Jak pokazuje tabela 2, zwiększony stopień występowania wad stwierdzono w przypadku nośnika do wstrzyknięć o niższej lepkości (4 wady na 7 wstrzyknięć) i w przypadku gdy miejsce wstrzyknięcia znajdowało się w kończynie (1 wada na 8 wstrzyknięć). Zwiększony stopień występowania wad spowodowanych zmniejszoną lepkością był statystycznie znaczący przy poziomie ufności 1% (test dokładności Fishera).
W poniższej tabeli 3 zestawiono dane dotyczące wstrzykiwalności dla mikrocząstek frakcjonowanych pod względem wielkości. Podobne tendencje zaobserwowano w przypadku gdy układ poddano stresowi przez zmniejszenie lepkości nośnika, przy czym stopień występowania wad był wyższy dla frakcji < 180 um. Frakcje < 125 μm i < 150 μm były nieodróżnialne pod względem stopnia występowania wad. Dane dla niskiej lepkości wykazują statystycznie znaczące różnice pomiędzy frakcją < 180 um i frakcją < 150 μm, oraz pomiędzy frakcją < 180 μm i frakcją < 125 μm przy poziomach ufności odpowiednio 1% i 3% (test dokładności Fishera).
T a b e l a 3
Maksymalna wielkość cząstek (μιτι) Lepkość nośnika Objętość (ml) Miejsce Stopień wad Średni % dostarczenia (wstrzyknięcia zakończone niepowodzeniem)1
180 Wysoka 2,0 Kończyna 0/5 nie dotyczy
150 Wysoka 2,0 Kończyna 0/5 nie dotyczy
125 Wysoka 2,0 Kończyna 0/5 nie dotyczy
180 Wysoka 1,0 Kończyna 2/4 0
150 Wysoka 1,0 Kończyna 0/4 nie dotyczy
125 Wysoka 1,0 Kończyna 0/4 nie dotyczy
180 Niska 2,0 Tylna ćwiartka 8/10 33
150 Niska 2,0 Tylna ćwiartka 2/10 18
125 Niska 2,0 Tylna ćwiartka 3/10 80
1 Średnia część dawki dostarczona przed zatkaniem igły (jedynie dla wstrzyknięć zakończonych niepowodzeniem)
Badania in vivo na świniach wykazują niższą ocenę występowania wad wstrzykiwalności w przypadku nośnika do wstrzyknięć o wyższej lepkości, dla pewnego zakresu wielkości cząstek. Na podstawie testu sitowego in vitro nie można było przewidzieć zależności od lepkości zaobserwowanej w badaniach na świniach.
P r z y k ł a d 3
Badania na owcach
Przeprowadzono dwuczęściowe badania na owcach dla zbadania wstrzykiwalności in vivo w zależności od składu i lepkości nośnika do wstrzyknięć oraz stężenia zawiesiny. W części I wytworzono mikrocząstki rysperydonu w skali 1 kg według sposobu opisanego w poniższym przykładzie 7. Wykonano partię mikrocząstek placebo według sposobu przedstawionego i opisanego w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5922253. Badano dwa rodzaje mikrocząstek w dwóch zawiesinach o stężeniach 150 i 300 mg/ml. Badania wstrzykiwalności na zwierzętach przeprowadzono z użyciem strzykawek 3 cm3 i igieł o grubości 22 TW x 3,81 cm (Becton-Dickinson).
W części I użyto 5 nośników do wstrzyknięć. Te 5 nośników do wstrzyknięć wytworzono z użyciem jednej lub większej liczby z trzech podanych poniżej preparatów jako nośników do wstrzyknięć:
Nośnik A 0,9% roztwór soli; 0,1% Tween 20
Nośnik B 1,5% CMC; 30% Sorbit; 0,2% Tween 20
Nośnik C 3% CMC; 0,1% Tween 20; 0,9% roztwór soli
Badania na zwierzętach przeprowadzono na owcach hodowlanych ważących w przybliżeniu 45-68 kg. Zwierzęta znieczulono za pomocą Telazolu/Ksylazyny/Atropiny domięśniowo i ponadto dodatkowo podano gaz izofluoran (około 1-2%) podczas procedury wstrzykiwania. Przed wstrzyknięciem obszary grzbietowy, pośladkowy i górny obszar kończyny zwierzęcia wygolono i oczyszczono alkoholem. Miejsca wstrzyknięcia obrazowano przed podaniem i podczas podawania dawki za pomocą sondy ultradźwiękowej (El Medical).
PL 204 298 B1
Mikrocząstki i nośniki do wstrzyknięć doprowadzono do temperatury otoczenia przed przeprowadzeniem dawki w stan zawiesiny. Z użyciem strzykawki 3 cm3 i igły cienkościennej o numerze 22 pobrano nośnik i wstrzyknięto do fiolki z mikrocząstkami. Wytworzono zawiesinę mikrocząstek rysperydonu w 1 ml nośnika, o stężeniu około 150 lub 300 mg/ml. Zawiesinę mikrocząstek placebo wytworzono w 2 lub 1 ml nośnika, o stężeniu około 150 lub 300 mg/ml. Fiolkę następnie ręcznie wstrząsano przez około 1 minutę w celu przeprowadzenia mikrocząstek w zawiesinę. Zawiesinę następnie pobrano z powrotem do strzykawki z użyciem tej samej igły. Dołożono starań w celu odzyskania maksymalnej ilości zawiesiny z fiolki. Wytwarzanie zawiesin dawki przeprowadziły losowo trzy osoby.
Wszystkie dawki zostały wstrzyknięte zwierzęciu przez jedną osobę prawie natychmiast po ich wytworzeniu. Szybkość wstrzykiwania utrzymywano na stałym poziomie przez około 5-10 s.
Wyniki części I podano w poniższej tabeli 4. Lepkość określono z użyciem wiskozymetru Brookfielda Model LVT wyposażonego w nasadkę UL. Gęstość mierzono dla nośników A, B i C. Gęstość w przypadku mieszanych nośników z A, B i C określono drogą interpolacji w oparciu o stosunek nośników A, B i C w nośniku złożonym.
T a b e l a 4
Nośnik Lepkość (mPa-s) Gęstość (mg/ml) Stężenie (mg/ml)2 Wady
Nośnik A 1,0 1,01 150 8/10
Nośnik B 24,0 1,11 150 1/10
24,0 1,11 300 0/10
Nośnik C 56,0 1,04 150 0/10
56,0 1,04 150 1/101
56,0 1,04 300 0/10
3 części nośnika B: 1 część nośnika A 11,1 1,08 300 0/5
1 część nośnika B: 3 części nośnika A 2,3 1,03 300 7/10
1 Mikrocząstki placebo. Wszystkie inne wyniki dotyczą mikrocząstek rysperydonu.
2 mg mikroczą stek/ml rozcień czalnika
W celu wyodrębnienia wpływu lepkości nośnika do wstrzyknięć na wstrzykiwalność przeprowadzono dodatkowe badania wstrzykiwalności na owcach (część II). Wyniki dla wstrzykiwalności podano w poniższej tabeli 5. Lepkość zmierzono z użyciem wiskozymetru Brookfielda Model LVT wyposażonego w nasadkę UL. W części II stężenie zawiesiny ustalono jako 300 mg/ml. Testy w części II przeprowadzono z użyciem mikrocząstek rysperydonu wytworzonych w taki sam sposób jak w części I, stosując ten sam protokół wstrzyknięć. Jako nośniki do wstrzyknięć zastosowano nośnik C i nośnik A jak opisano powyżej, a także nośniki do wstrzyknięć otrzymane przez rozcieńczenia nośnika C nośnikiem A. Przykładowo, preparat stanowiący nośnik do wstrzyknięć, o lepkości 22,9 mPa-s sformułowano przez połączenie nośnika C i nośnika A w stosunku 1:1, w wyniku czego otrzymano rozcieńczalnik
T a b e l a 5
Nośnik Lepkość mPa-s Gęstość (mg/ml) Stężenie (mg/ml)2 Wady
Nośnik C 63,8 1,04 300 2/10
1:1 Nośnik C : Rozcieńczalnik 1 37,6* 1,03 300 2/10
1:1 Nośnik C : Nośnik A (Rozcieńczalnik 1) 22,9 1,03 300 1/10
1:1 Rozcieńczalnik 1 : Nośnik A (Rozcieńczalnik 2) 11,3 1,02 300 5/10
1:1 Rozcieńczalnik 1 : Nośnik A (Nośnik A) 1,4 1,01 300 7/10
(Nośnik A) 1 1,01 300 10/10
* szacunkowo, niewystarczająca próbka
PL 204 298 B1
Dane dla części I i II podane w tabelach 4 i 5 jasno wykazują, że lepkość nośnika do wstrzyknięć wywiera wpływ na wstrzykiwalność. Lepkość rzędu co najmniej około 20 mPa^s jest niezbędna dla uzyskania zadowalającego i dopuszczalnego w medycynie stopnia wstrzykiwalności. W przypadku lepkości około 11 mPa^s lub niższej występowanie wad wstrzykiwalności in vivo zwiększa się znacząco.
Wpływ środka zwiększającego gęstość można zaobserwować przy porównaniu występowania wad wstrzykiwalności z użyciem nośnika o lepkości 11,1 mPa^s z tabeli 4 i nośnika o lepkości 11,3 mPa^s z tabeli 5. Lepkość tych dwóch nośników jest prawie identyczna. Jednakże w tabeli 4 nośnik wykazywał 0/5 wad podczas gdy w tabeli 5 nośnik wykazywał 5/10 wad. Nośnik z tabeli 4 odznaczał się większą gęstością (1,08 mg/ml) w porównaniu z nośnikiem z tabeli 5 (1,02 mg/ml). Nośnik z tabeli 4 zawierał środek zwiększający gęstość, sorbit, podczas gdy nośnik z tabeli 5 nie zawierał sorbitu lub innego środka zwiększającego gęstość.
P r z y k ł a d 4
Badania wstrzykiwalności ex vivo
Badania wstrzykiwalności przeprowadzono z użyciem wielu nośników do wstrzyknięć, o lepkości przewyższającej ~50 mPa^s. Nośniki do wstrzyknięć, o lepkości powyżej 50 mPa^s zmieszano przez mieszanie typu strzykawka-strzykawka opisane bardziej szczegółowo w poniższym przykładzie 5, przy czym wprowadzono środek zwiększający lepkość po przeprowadzeniu mikrocząstek w zawiesinę w nośniku o lepkości 50 mPa^s.
W pozyskaną wcześniej skórę świń wstrzyknięto podskórnie mikrocząstki w próbce ślepej (placebo) PLGA (poli(kwasu d,1-mlekowego-co-glikolowego)), o średniej średnicy masowej około 50 μm, stosując do wstrzyknięcia 4 nośniki do wstrzyknięć, o lepkości w ~25°C wynoszącej w przybliżeniu 53,1 do >1000 mPa^s w czasie formułowania. Następnie nośniki przed użyciem poddano autoklawowaniu, a końcowa lepkość (lepkość fazy ciekłej zawiesiny do wstrzyknięć) różniła się o około 5-60% od wartości nominalnej lepkości początkowej. Lepkość najbardziej lepkiego nośnika do wstrzyknięć była w przybliżeniu 13 razy większa niż lepkość preparatu o lepkości 50 mPa^s. W tym modelu ex vivo, zwiększanie lepkości fazy ciekłej zawiesiny do wstrzyknięć powodowało zmniejszenie występowania wad wstrzykiwania, nawet gdy stężenie mikrocząstek ulegało zwiększeniu z 175 do 250 mg/ml, przy wielkości igły 22 G. Maksymalne polepszenie wstrzykiwalności, przy tym zakresie stężenia i rozmiaru igły, osiągnięto z użyciem nośników do wstrzyknięć, o lepkości około 250 mPa^s.
W innych badaniach przeprowadzonych na znieczulonych świniach, oceniono wstrzykiwalność z użyciem czterech nośników do wstrzyknięć o zmierzonej lepkości wynoszącej 53-251 mPa^s. Stężenia mikrocząstek wynosiły 150 i 190 mg/ml. Występowanie wady wstrzyknięcia zależało wprost proporcjonalnie od stężenia mikrocząstek i odwrotnie proporcjonalnie od poziomu lepkości. Przy 53 mPa^s, około 50% wstrzyknięć zakończyło się niepowodzeniem, podczas gdy przy wyższej lepkości występowanie wad było mniej częste. Przy wyższej lepkości (251 mPa^s), zanotowano brak wad dla obu stężeń mikrocząstek.
P r z y k ł a d 5
Sposoby wytwarzania wstrzykiwalnych kompozycji
Poniżej opisano sposoby wytwarzania wstrzykiwalnych kompozycji według wynalazku. Zgodnie z wynalazkiem mikrocząstki najpierw miesza się z nośnikiem do wstrzyknięć, o odpowiedniej lepkości i charakterystyce zwilżalności dla otrzymania jednorodnej zawiesiny pojedynczych cząstek. Następnie zmienia się lepkość fazy ciekłej zawiesiny, korzystnie zwiększa się ją, dla osiągnięcia lepkości zapewniającej hamowanie rozdziału zawiesiny i zatykania w warunkach zwykłego stosowania klinicznego. Zgodnie z jednym sposobem według wynalazku, suche mikrocząstki miesza się z wodnym nośnikiem do wstrzyknięć z wytworzeniem pierwszej zawiesiny. Pierwszą zawiesinę miesza się ze środkiem zwiększającym lepkość z wytworzeniem drugiej mieszaniny. Środek zwiększający lepkość zwiększa lepkość fazy ciekłej drugiej zawiesiny. Drugą zawiesinę następnie wstrzykuje się pacjentowi.
Poniżej opisano jedną postać realizacji takiego sposobu. Umieszczone we fiolkach suche mikrocząstki miesza się z wodnym nośnikiem do wstrzyknięć, o lepkości poniżej około 60 mPa^s w 20°C, korzystnie około 20-50 mPa^s. Stężenie mikrocząstek w mieszaninie wynosi od 150 do 300 mg/ml. Mieszaninę miesza się aż do wytworzenia jednorodnej zawiesiny. Jednorodną mieszaninę pobiera się do pierwszej strzykawki podskórnej. Pierwszą strzykawkę łączy się z drugą strzykawką zawierającą środek zwiększający lepkość. Środkiem zwiększającym lepkość odpowiednim do stosowania zgodnie z wynalazkiem jest sól sodowa karboksymetylocelulozy (CMC), korzystnie o lepkości 1000-2000 mPa^s w 20°C. Należy wziąć pod uwagę, że wynalazek nie ogranicza się do stosowania CMC jako środka zwiększającego lepkość i można stosować inne odpowiednie środki zwiększające lepkość.
PL 204 298 B1
Objętość dodanego środka zwiększającego lepkość wynosiła w przybliżeniu 10-25% objętości zawiesiny mikrocząstek.
Zawiesinę mikrocząstek i środek zwiększający lepkość miesza się z wytworzeniem kompozycji do wstrzyknięć przez powtarzane przepuszczanie zawiesiny mikrocząstek i środka zwiększającego lepkość pomiędzy strzykawkami pierwszą i drugą. Takie mieszanie strzykawka-strzykawka zastosowano w badaniach wstrzykiwalności opisanych w powyższym przykładzie 4. Po zmieszaniu ze środkiem zwiększającym lepkość, lepkość fazy ciekłej zawiesiny mikrocząstek wynosiła 200 - 600 mPa^s w 20°C. Igłę podskórną przyłącza się do strzykawki zawierającej zawiesinę do wstrzyknięć i zawiesinę do wstrzyknięć wstrzykuje się pacjentowi sposobem znanym fachowcom.
Poniżej opisano alternatywną postać realizacji sposobu. Suche mikrocząstki miesza się z wodnym nośnikiem do wstrzyknięć, o lepkości poniżej 60 mPa^s w 20°C z wytworzeniem zawiesiny. Lepkość fazy ciekłej zawiesiny zmienia się w sposób opisany szczegółowo poniżej. Zawiesinę do roztwarzania kompozycji do wstrzyknięć pobiera się do strzykawki i kompozycję do wstrzyknięć wstrzykuje się ze strzykawki pacjentowi. Korzystnie lepkość fazy ciekłej zawiesiny zmienia się po pobraniu zawiesiny do strzykawki.
W tej postaci lepkość zmienia się przez dodawanie do zawiesiny środka zwiększającego lepkość. Zawiesinę pobiera się do strzykawki, a następnie do zawiesiny w strzykawce dodaje się środka zwiększającego lepkość, zwiększając w ten sposób lepkość wodnego nośnika do wstrzyknięć stanowiącego fazę ciekłą zawiesiny. Wówczas zawiesina ma żądaną dla wstrzyknięcia pacjentowi lepkość fazy ciekłej i stanowi kompozycję do wstrzyknięć. Zawiesinę następnie wstrzykuje się pacjentowi. Korzystnie środek zwiększający lepkość dodaje się do zawiesiny bezpośrednio przed wstrzyknięciem pacjentowi. Do odpowiednich środków zwiększających lepkość należą sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon (PVP), taki jak PLASDONE, dostępny z GAF Chemicals Corp., Wayne, NJ, i hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), taka jak Methocel, dostępna z Dow Chemical Co., Midland, MI.
W innej postaci wynalazku, zgodne z wynalazkiem kompozycje do wstrzyknięć wytwarza się przez dostarczenie mikrocząstek zawierających polimerowy środek wiążący, o średniej średnicy masowej wynoszącej co najmniej 10 um. Średnia średnica masowa mikrocząstek wynosi korzystnie poniżej 250 μm, a korzystniej 20 μm - 150 μm. Takie mikrocząstki można wytwarzać sposobem ujawnionym i opisanym w niniejszym opisie lub jakimkolwiek innym sposobem znanym fachowcom. Dostarcza się wodny nośnik do wstrzyknięć. Taki wodny nośnik do wstrzyknięć można wytwarzać sposobem ujawnionym i opisanym w niniejszym opisie lub jakimkolwiek innym sposobem znanym fachowcom. Mikrocząstki przeprowadza się w stan zawiesiny w wodnym nośniku do wstrzyknięć w stężeniu od 150 do 300 mg/ml z wytworzeniem zawiesiny, przy czym faza ciekła zawiesiny ma lepkość co najmniej 20 mPa^s w 20°C.
W jeszcze innej postaci wynalazku, suche mikrocząstki miesza się z wodnym nośnikiem do wstrzyknięć zawierającym środek zwiększający lepkość, z wytworzeniem zawiesiny. Do odpowiednich środków zwiększających lepkość należą sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon (PVP), taki jak PLASDONE, dostępny z GAF Chemicals Corp., Wayne, NJ, i hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), taka jak Methocel, dostępna z Dow Chemical Co., Midland, MI. Zawiesinę następnie rozdziela się do fiolek. Zawartość fiolek liofilizuje się (lub suszy próżniowo) w celu usunięcia wody. Przed wstrzyknięciem zawartość fiolki roztwarza się w jałowej wodzie do wstrzyknięć w ilości wystarczającej do osiągnięcia żądanej lepkości fazy ciekłej roztworzonej zawiesiny do wstrzyknięć. Korzystnie zawartość fiolki roztwarza się w takiej ilości jałowej wody do wstrzyknięć, która umożliwia osiągnięcie lepkości fazy ciekłej zawiesiny do wstrzyknięć, która zapewnia wstrzykiwalność kompozycji za pomocą igły o średnicy w zakresie numeracji 18-22.
P r z y k ł a d 6
Kompozycje do wstrzyknięć
Poniżej opisano kompozycje do wstrzyknięć według wynalazku. Kompozycje do wstrzyknięć według wynalazku są odpowiednie do wstrzykiwania pacjentowi z użyciem igły. Kompozycje do wstrzyknięć zawierają mikrocząstki w zawiesinie w wodnym nośniku do wstrzyknięć. Mikrocząstki korzystnie mają średnią średnicę masową co najmniej 10-250 μm, korzystnie w zakresie 20-150 nm.
Mikrocząstki zawierają polimerowy środek wiążący. Do odpowiednich polimerowych środków wiążących należą poli(kwas glikolowy), poli(kwas d,1-mlekowy), poli(kwas 1-mlekowy), kopolimery wyżej wymienionych substancji, poli(alifatyczne kwasy karboksylowe), kopoliszczawiany, polikaprolakton, polidioksanon, poli(ortowęglany), poliacetale, poli(kwas mlekowy-co-kaprolakton), poliortoPL 204 298 B1 estry, poli(kwas glikolowy-co-kaprolakton), polibezwodniki, polifosfazyny, albumina, kazeina i woski. Poli(kwas d,1-mlekowy-co-glikolowy) jest dostępny w handlu z Alkermes, Inc. (Blue Ash, OH). Odpowiednim produktem dostępnym w handlu z Alkermes, Inc. jest poli(kwas d,1-mlekowy-co-glikolowy) 50:50, znany jako MEDISORB® 5050 DL. Produkt ten zawiera, w procentach molowych, 50% laktydu i 50% glikolidu. Innymi odpowiednimi dostępnymi w handlu produktami są MEDISORB® 6535 DL, 7525 DL, 8515 DL i poli(kwas d,l-mlekowy) (100 DL). Poli(laktydy-co-glikolidy) są również dostępne w handlu z Boehringer Ingelheim (Niemcy) pod nazwą Resomer®, np. PLGA 50:50 (Resomer® RG 502), PLGA 75:25 (Resomer® RG 752) i d,1-PLA (Resomer® RG 206) oraz z Birmingham Polymers (Birmingham, Alabama). Te kopolimery są dostępne w szerokim zakresie masy cząsteczkowej i stosunków kwasu mlekowego do kwasu glikolowego.
Jednym rodzajem mikrocząstki odpowiedniej do stosowania zgodnie z wynalazkiem jest biodegradowalna mikrocząstka o przedłużonym uwalnianiu. Dla fachowca będzie jasne, że masa cząsteczkowa polimerowego środka wiążącego w biodegradowalnych mikrocząstkach odgrywa pewną rolę. Masa cząsteczkowa powinna być wystarczająco wysoka, aby umożliwiać tworzenie zadowalających powłok polimerowych, czyli polimer powinien być dobrym środkiem błonotwórczym. Zwykle zadowalająca masa cząsteczkowa wynosi 5000-500000 daltonów, korzystnie około 150000 daltonów. Jednakże z uwagi na fakt, że właściwości błony częściowo zależą także od konkretnego użytego polimerowego środka wiążącego, trudno jest wskazać odpowiedni zakres masy cząsteczkowej dla wszystkich polimerów. Masa cząsteczkowa polimeru ma również znaczenie z punktu widzenia jej wpływu na szybkość biodegradacji polimeru. W przypadku dyfuzyjnego mechanizmu uwalniania leku, polimer powinien pozostawać w stanie niezmienionym do czasu, aż cały lek zostanie uwolniony z mikrocząstek, a następnie ulec rozkładowi. Lek może być także uwalniany z mikrocząstek w miarę jak polimerowy środek wiążący ulega bioerozji. Dzięki odpowiedniemu wyborowi substancji polimerowych można wytwarzać kompozycję mikrocząstek, w której otrzymane mikrocząstki wykazują zarówno właściwości uwalniania dyfuzyjnego, jak i uwalniania wskutek biodegradacji. Jest to użyteczne w przypadku wielofazowych profili uwalniania.
Mikrocząstki mogą zawierać substancję czynną lub inny rodzaj substancji, która jest uwalniana z mikrocząstek do organizmu pacjenta. Do takich substancji czynnych mogą należeć 1,2-benzazole, zwłaszcza podstawione 3-piperydynylem 1,2-benzizoksazole i 1,2-benzizotiazole. Najkorzystniejszymi substancjami czynnymi tego rodzaju są 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-1-piperydynylo]etylo]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on („rysperydon”) i 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-1-piperydynylo]-etylo]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksy-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on („9-hydroksyrysperydon”) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Rysperydon (które to określenie, zastosowane w niniejszym opisie, obejmuje jego farmaceutycznie dopuszczalne sole) jest najkorzystniejszy. Rysperydon można wytwarzać w sposób podany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4804663. 9-Hydroksyrysperydon można wytwarzać w sposób podany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5158952.
Do innych substancji biologicznie czynnych należą niesteroidowe środki antykoncepcyjne; środki parasympatykomimetyczne; środki psychoterapeutyczne; środki uspokajające; leki zmniejszające przekrwienie; nasenne środki uspokajające; steroidy; sulfonoamidy; środki sympatykomimetyczne; szczepionki; witaminy; środki przeciwmalaryczne; środki przeciw migrenie; środki przeciwko chorobie Parkinsona, takie jak L-dopa; środki przeciwskurczowe; środki przeciwcholinergiczne (np. oksybutynina); środki przeciwkaszlowe; leki rozszerzające oskrzela; środki działające na układ sercowo-naczyniowy, takie jak środki rozszerzające naczynia wieńcowe i nitrogliceryna; alkaloidy; środki znieczulające; środki narkotyczne, takie jak kodeina, dihydrokodeinon, meperydyna, morfina itp.; środki nie działające narkotycznie, takie jak salicylany, aspiryna, acetaminofen, d-propoksyfen, itp.; antagoniści receptorów opioidowych, tacy jak naltrekson i nalokson; antybiotyki, takie jak gentamycyna, tetracyklina i penicyliny; środki przeciwrakowe; środki przeciwdrgawkowe; środki przeciwwymiotne; środki przeciwhistaminowe; środki przeciwzapalne, takie jak środki hormonalne, hydrokortyzon, prednizolon, prednizon, środki niehormonalne, allopurynol, indometacyna, fenylobutazon, itp.; prostaglandyny i leki cytotoksyczne.
Do jeszcze innych odpowiednich substancji czynnych należą estrogeny, środki przeciwbakteryjne; środki przeciwgrzybicze; środki przeciwwirusowe; środki przeciwkrzepliwe; środki przeciwdrgawkowe; środki przeciwdepresyjne; środki przeciwhistaminowe i środki immunologiczne.
Inne przykłady odpowiednich substancji biologicznie czynnych stanowią peptydy i białka, analogi, muteiny, i ich aktywne fragmenty, takie jak immunoglobuliny, przeciwciała, cytokiny (np. limfokiny,
PL 204 298 B1 monokiny, chemokiny), czynniki krzepliwości krwi, czynniki krwiotwórcze, interleukiny (IL-2, IL-3, IL-4, IL-6), interferony ((β-IFN, α-IFN i γ-IFN), erytropoetynę, nukleazy, czynnik martwicy nowotworu, czynniki stymulujące tworzenie się kolonii (np. GCSF, GM-CSF, MCSF), insulinę, enzymy (np. dysmutaza nadtlenkowa, tkankowy aktywator plazminogenu), środki hamujące rozwój nowotworu, białka krwi, hormony i analogi hormonów (np. hormon wzrostu, hormon adrenokortykotropowy i hormon uwalniający hormon lutenizujący (LHRH)), szczepionki (np. antygeny nowotworu, bakteryjne i wirusowe); somatostatynę; antygeny; czynniki krzepliwości krwi; czynniki wzrostu (np. czynnik wzrostu nerwów, insulino-podobny czynnik wzrostu); inhibitory białkowe, antagonistów białkowych i agonistów białkowych; kwasy nukleinowe, takie jak cząsteczki antysensowne; oligonukleotydy i rybozymy. Odpowiednie do stosowania zgodnie z wynalazkiem środki o niskiej masie cząsteczkowej obejmują środki przeciwnowotworowe, takie jak chlorowodorek bleomycyny, karboplatyna, metotreksat i adriamycyna; środki przeciwgorączkowe i środki znieczulające; środki przeciwkaszlowe i odkrztuśne, takie jak chlorowodorek efedryny, chlorowodorek metyloefedryny, chlorowodorek noskapiny i fosforan kodeiny; środki uspokajające, takie jak chlorowodorek chlorpromazyny, chlorowodorek prochlorperazyny i siarczan atropiny; środki zwiotczające mięśnie, takie jak chlorek tubokuraryny; środki przeciwpadaczkowe, takie jak fenytoina sodowa i etosuksyimid; środki przeciwwrzodowe, takie jak metoklopramid; środki przeciwdepresyjne, takie jak klomipramina; środki przeciwalergiczne, takie jak difenhydramina; środki tonizujące serce, takie jak teofilol; środki przeciwarytmiczne, takie jak chlorowodorek propranololu; środki rozszerzające naczynia, takie jak chlorowodorek diltiazemu i siarczan bametanu; środki moczopędne obniżające ciśnienie, takie jak pentolinium i chlorowodorek ekarazyny; środki antydiuretyczne, takie jak metformina; środki przeciwkrzepliwe, takie jak cytrynian sodu i heparyna; środki hemostatyczne, takie jak trombina, sól menadionu z wodorosiarczanem sodu i acetomenafton; środki przeciwgruźlicze, takie jak izoniazyd i etanbutol; hormony, takie jak sól sodowa fosforanu prednizolonu i metimazol.
Mikrocząstki można mieszać według wielkości lub według rodzaju. W jednej postaci, mikrocząstki miesza się w sposób zapewniający dostarczanie substancji czynnej pacjentowi w sposób wielofazowy i/lub w sposób zapewniający dostarczanie różnych substancji czynnych pacjentowi w różnym czasie, albo mieszaniny substancji czynnych w tym samym czasie. Przykładowo można mieszać dodatkowe antybiotyki, szczepionki lub jakąkolwiek żądaną substancję czynną, w postaci mikrocząstek lub zwykłej postaci niekapsułkowanej z podstawową substancją czynną i dostarczać pacjentowi.
Mikrocząstki przeprowadza się w zawiesinę w nośniku do wstrzyknięć w stężeniu 150 mg/ml - 300 mg/ml.
Wodny nośnik do wstrzyknięć ma korzystnie lepkość co najmniej 20 mPa^s w 20°C. W jednej postaci, nośnik do wstrzyknięć ma lepkość powyżej 50 mPa^s i poniżej 60 mPa^s w 20°C. Lepkość nośnika do wstrzyknięć umożliwia wstrzykiwanie kompozycji z użyciem igły o średnicy w zakresie numeracji 18-22. Jak wiadomo fachowcowi, igła o numerze 18 o regularnych ściankach (RW) ma nominalną średnicę wewnętrzną (ID) równą 0,84 mm, a igła o grubości 22 o regularnych ściankach ma nominalną średnicę wewnętrzną równą 0,41 mm.
Nośnik do wstrzyknięć zawiera środek zwiększający lepkość. Korzystnym środkiem zwiększającym lepkość jest sól sodowa karboksymetylocelulozy. Nośnik do wstrzyknięć może również zawierać środek zwiększający gęstość nośnika do wstrzyknięć. Korzystnym środkiem zwiększającym gęstość jest sorbit, chociaż można również stosować inne odpowiednie środki zwiększające gęstość. Nośnik do wstrzyknięć zawiera również środek do nastawiania toniczności w celu nastawiania toniczności i wykluczenia problemów związanych z toksycznością i poprawienia biokompatybilności, który stanowi chlorek sodu.
Nośnik do wstrzyknięć zawiera również środek zwilżający dla zapewnienia całkowitego zwilżenia mikrocząstek przez nośnik do wstrzyknięć, wybrany spośród polisorbatu 20 (Tween 20), polisorbatu 40 (Tween 40) i polisorbatu 80 (Tween 80).
Korzystnym nośnikiem do wstrzyknięć jest wodny nośnik do wstrzyknięć zawierający 1,5% soli sodowej karboksymetylocelulozy, 30% sorbitu i 0,2% polisorbatu 20. Innym korzystnym nośnikiem do wstrzyknięć jest wodny nośnik do wstrzyknięć zawierający 3% soli sodowej karboksymetylocelulozy, 0,9% soli i 0,1% polisorbatu 20.
P r z y k ł a d 7
Proces w skali 1 kg
Poniżej opisano sposób wytwarzania mikrocząstek zawierających jako substancję czynną rysperydon. Poniższy sposób dla skali 1 kg (400 g substancji czynnej i 600 g polimeru) dotyczy teorePL 204 298 B1 tycznego obciążenia lekiem mikrocząstek w 40%. W rzeczywistości opisanym poniżej sposobem osiąga się obciążenie lekiem w zakresie około 35% - 39%.
Roztwór leku przygotowano przez rozpuszczanie 400 g rysperydonu (Janssen Pharmaceutica, Beerse, Belgia) w 1267 g alkoholu benzylowego z wytworzeniem 24% wag. roztworu leku. Roztwór polimeru przygotowano przez rozpuszczanie 600 g polimeru MEDISORBS® 7525 DL (Alkermes, Inc., Blue Ash, Ohio) w 3000 g octanu etylu z wytworzeniem 16,7% wag. roztworu polimeru. Roztwór leku i roztwór polimeru połączono i otrzymano pierwszą fazę nieciągłą.
Drugą fazę, ciągłą, wytworzono przez sporządzenie 30 litrów roztworu zawierającego 1% PVA, przy czym PVA działał jako emulgator. Do powyższego roztworu dodano 2086 g octanu etylu z wytworzeniem 6,5% wag. roztworu octanu etylu.
Dwie fazy połączono z użyciem mieszalnika statycznego, takiego jak mieszalnik statyczny 1/2'' Kenics dostępny z Chemineer, Inc., North Andover, MA. Całkowita szybkość przepływu wynosząca 3 litry/minutę ogólnie zapewniała rozkład mikrocząstek o średniej średnicy masowej (MMD) w zakresie około 80-90 μ. Stosunek fazy ciągłej do fazy nieciągłej wynosił 5:1 (obj.). Długość mieszalnika statycznego może być różna i wynosić około 23-224 cm. Zastosowanie mieszalnika o długości większej niż około 122 cm powoduje zwiększenie procentowego udziału mikrocząstek o wielkości w zakresie 25-150 μ.
Ciecz chłodzącą stanowił 2,5% roztwór octanu etylu w wodzie do wstrzyknięć (WFI) w 5-10°C. Objętość cieczy chłodzącej wynosiła 0,25 litra na gram partii. Etap chłodzenia przeprowadzono w czasie dłuższym niż około 4 godziny, z mieszaniem mikrocząstek w zbiorniku chłodzenia.
Po zakończeniu etapu chłodzenia, mikrocząstki przeniesiono do urządzenia zbiorczego odwadniająco-suszącego. Mikrocząstki przemyto 17 litrami ochłodzonego (około 5°C) 25% roztworu etanolu. Mikrocząstki wysuszono, a następnie ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny w zbiorniku do ponownego dyspergowania z użyciem 25% roztworu etanolu (ośrodek ekstrakcyjny) utrzymywanego w temperaturze niższej niż Tg (temperatura zeszklenia) mikrocząstek. Mikrocząstki następnie przeniesiono ponownie do zbiornika chłodzącego w celu przemywania w czasie co najmniej 6 godzin innym ośrodkiem ekstrakcyjnym (25% roztworem etanolu), który utrzymywano w temperaturze wyższej niż Tg mikrocząstek. Tg mikrocząstek wynosiła około 18°C (temperatura zbliżona do pokojowej), a temperatura ośrodka ekstrakcyjnego w zbiorniku chłodzącym była wyższa niż około 18°C, a korzystnie wynosiła 25 ± 1°C.
Mikrocząstki przeniesiono ponownie do urządzenia zbiorczego odwadniająco-suszącego w celu odwodnienia i końcowego wysuszenia. Suszenie trwało przez okres dłuższy niż około 16 godzin.
Wnioski
Jakkolwiek powyżej opisano różne postacie wynalazku, należy wziąć pod uwagę, że przedstawiono je jedynie w sposób przykładowy. Zatem rozpiętość i zakres wynalazku nie powinny być ograniczone przez jakąkolwiek postać podaną powyżej jako przykładowa, lecz powinny być określone jedynie w związku z podanymi poniżej zastrzeżeniami patentowymi.

Claims (12)

1. Kompozycja odpowiednia do wstrzykiwania pacjentowi z użyciem igły o średnicy w zakresie numeracji 18-22, zawierająca mikrocząstki zawierające substancję czynną i polimerowy środek wiążący, oraz nośnik do wstrzyknięć, znamienna tym, że stanowi zawiesinę mikrocząstek w wodnym nośniku do wstrzyknięć, które to mikrocząstki zawierają substancję czynną zdyspergowaną lub rozpuszczoną w polimerowym środku wiążącym, mają średnią średnicę masową wynoszącą co najmniej 10 μm i są zawieszone w tym wodnym nośniku do wstrzyknięć w stężeniu od 150 do 300 mg/ml, z wytworzeniem zawiesiny, przy czym faza ciekła tej zawiesiny ma lepkość co najmniej 20 mPa^s w 20°C, ten polimerowy środek wiążący jest wybrany z grupy obejmującej poli(kwas glikolowy), poli(kwas d,1-mlekowy), poli(kwas 1-mlekowy), kopolimery wyżej wymienionych substancji, poli(alifatyczne kwasy karboksylowe), kopoliszczawiany, polikaprolakton, polidioksanon, poli(ortowęglany), poliacetale, poli (kwas mlekowy-co-kaprolakton), poliortoestry, poli(kwas glikolowy-co-kaprolakton), polibezwodniki, polifosfazyny, albuminę, kazeinę i woski, oraz ten wodny nośnik do wstrzyknięć obejmuje:
(i) środek zwiększający lepkość wybrany z grupy obejmującej sól sodową karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon i hydroksypropylometylocelulozę;
(ii) środek do nastawiania toniczności stanowiący chlorek sodu; oraz
PL 204 298 B1 (iii) środek zwilżający wybrany z grupy obejmującej polisorbat 20, polisorbat 40 i polisorbat 80; z tym, że ten wodny nośnik do wstrzyknięć stanowi nośnik inny niż wodny nośnik zawierający
3% obj. soli sodowej karboksymetylocelulozy, 1% obj. polisorbatu 20, 0,9% obj. chlorku sodu, a resztę w % obj. stanowi woda.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako środek zwiększający lepkość zawiera sól sodową karboksymetylocelulozy.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera nośnik do wstrzyknięć zawierający środek zwiększający gęstość.
4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że jako środek zwiększający gęstość zawiera sorbit.
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że lepkość fazy ciekłej tej zawiesiny jest większa niż 40 mPa-s i mniejsza niż 60 mPa-s w 20°C.
6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera nośnik do wstrzyknięć zawierający 1,5% soli sodowej karboksymetylocelulozy, 30% sorbitu i 0,2% polisorbatu 20.
7. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera nośnik do wstrzyknięć zawierający 3% soli sodowej karboksymetylocelulozy, 0,9% roztworu soli i 0,1% polisorbatu 20.
8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako polimerowy środek wiążący zawiera poli(d,1-laktyd-co-glikolid) o stosunku molowym laktydu do glikolidu w zakresie 85:15 - 50:50.
9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera substancję wybraną z grupy obejmującej rysperydon, 9-hydroksyrysperydon i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
10. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera substancję wybraną z grupy obejmującej rysperydon, 9-hydroksyrysperydon i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
12. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że średnia średnica masowa mikrocząstek jest mniejsza niż 250 μm.
13. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że średnia średnica masowa mikrocząstek wynosi 20-150 μm.
PL365195A 2000-05-25 2001-04-19 Kompozycja odpowiednia do wstrzykiwania zawierająca mikrocząstki zawierające substancję czynną i polimerowy środek wiążący PL204298B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/577,875 US6495164B1 (en) 2000-05-25 2000-05-25 Preparation of injectable suspensions having improved injectability
PCT/US2001/012652 WO2001091720A2 (en) 2000-05-25 2001-04-19 Preparation of injectable suspensions having improved injectability

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL365195A1 PL365195A1 (pl) 2004-12-27
PL204298B1 true PL204298B1 (pl) 2009-12-31

Family

ID=24310496

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL365195A PL204298B1 (pl) 2000-05-25 2001-04-19 Kompozycja odpowiednia do wstrzykiwania zawierająca mikrocząstki zawierające substancję czynną i polimerowy środek wiążący

Country Status (27)

Country Link
US (7) US6495164B1 (pl)
EP (4) EP3095442B1 (pl)
JP (1) JP4502355B2 (pl)
KR (1) KR100810480B1 (pl)
CN (1) CN100453067C (pl)
AT (1) ATE363891T1 (pl)
AU (2) AU2001255463B2 (pl)
BG (1) BG66023B1 (pl)
BR (1) BRPI0111060B8 (pl)
CA (1) CA2406536C (pl)
CY (3) CY1107441T1 (pl)
CZ (1) CZ301359B6 (pl)
DE (1) DE60128798T2 (pl)
DK (3) DK1754469T3 (pl)
ES (3) ES2572877T3 (pl)
HK (4) HK1103346A1 (pl)
HU (1) HU228587B1 (pl)
IL (1) IL152767A (pl)
IS (1) IS2471B (pl)
MX (1) MXPA02011543A (pl)
NO (1) NO334660B1 (pl)
NZ (1) NZ522335A (pl)
PL (1) PL204298B1 (pl)
PT (2) PT1283699E (pl)
RU (1) RU2002135641A (pl)
SI (2) SI1754469T1 (pl)
WO (1) WO2001091720A2 (pl)

Families Citing this family (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA72189C2 (uk) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
US6770478B2 (en) * 2000-02-10 2004-08-03 The Regents Of The University Of California Erythrocytic cells and method for preserving cells
US6495164B1 (en) * 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
US6824822B2 (en) * 2001-08-31 2004-11-30 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby
US7758890B2 (en) 2001-06-23 2010-07-20 Lyotropic Therapeutics, Inc. Treatment using dantrolene
KR100525189B1 (ko) * 2002-10-10 2005-10-31 메디칸(주) 고체를 이용한 생체 부피 대체를 위한 주사용 소재
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
EP1589901A4 (en) * 2002-12-20 2006-08-09 Generipharm Inc INTRACUTANEOUS INJECTION
WO2004064752A2 (en) * 2003-01-22 2004-08-05 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of preparing sustained release microparticles
SI1603513T1 (sl) * 2003-03-04 2021-04-30 Lyotropic Therapeutics, Inc. Sestavki dantrolena
WO2004103342A2 (en) * 2003-05-16 2004-12-02 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Injectable sustained release compositions
US20050032811A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-10 Josiah Brown Methods for administering aripiprazole
PL1660009T3 (pl) * 2003-09-03 2015-08-31 Miscon Trading S A Sposoby leczenia endometriozy
US8092527B2 (en) * 2003-09-03 2012-01-10 Brennan William A System and method for breast augmentation
US7169180B2 (en) * 2003-09-03 2007-01-30 Brennan William A System and method for breast augmentation
US7906125B2 (en) * 2003-09-18 2011-03-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Solid or semi-solid therapeutic formulations
US20050064045A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-24 Sheng-Ping Zhong Injectable therapeutic formulations
EP1675573B2 (en) * 2003-10-23 2012-06-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled release sterile injectable aripiprazole formulation and method
KR101144647B1 (ko) * 2003-10-31 2012-05-08 와카모토 세이야꾸 가부시끼가이샤 가역성 열 겔화 수성 조성물
EA200601904A1 (ru) 2004-04-15 2007-02-27 Алкермес, Инк. Система отсроченного высвобождения лекарственного средства на основе полимеров
US7456254B2 (en) 2004-04-15 2008-11-25 Alkermes, Inc. Polymer-based sustained release device
US20060110423A1 (en) * 2004-04-15 2006-05-25 Wright Steven G Polymer-based sustained release device
US20050260272A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-24 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer
US8236292B2 (en) * 2004-06-04 2012-08-07 Camurus Ab Liquid depot formulations
ITMI20041245A1 (it) * 2004-06-22 2004-09-22 Ibsa Inst Biochimique Sa Composizioni farmaceutiche iniettabnili comprendenti diclofenac sodico e b-ciclodestrina
EP1679065A1 (en) * 2005-01-07 2006-07-12 OctoPlus Sciences B.V. Controlled release compositions for interferon based on PEGT/PBT block copolymers
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
US8318210B2 (en) * 2005-02-28 2012-11-27 Neos Therapeutics, Lp Compositions and methods of making sustained release liquid formulations
US20060251581A1 (en) * 2005-05-09 2006-11-09 Mcintyre Jon T Method for treatment of uterine fibroid tumors
US8263109B2 (en) 2005-05-09 2012-09-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Injectable bulking compositions
US7862552B2 (en) 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
SI1971362T1 (sl) 2005-08-19 2015-03-31 Amylin Pharmaceuticals, Llc Eksendin za zdravljenje diabetesa in zmanjšanje telesne mase
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
WO2007061896A1 (en) 2005-11-17 2007-05-31 Zogenix, Inc. Delivery of viscous formulations by needle-free injection
US20090038701A1 (en) * 2006-01-17 2009-02-12 Baxter International Inc. Device, system and method for mixing
CA2651855C (en) 2006-05-30 2011-08-02 Intarcia Therapeutics, Inc. Two-piece, internal-channel osmotic delivery system flow modulator
EP2359808B1 (en) 2006-08-09 2013-05-22 Intarcia Therapeutics, Inc Osmotic delivery systems and piston assemblies
JP4941977B2 (ja) * 2007-04-11 2012-05-30 大蔵製薬株式会社 ベンズイソキサゾール誘導体の経口ゼリー状医薬組成物
ES2402172T3 (es) 2007-04-23 2013-04-29 Intarcia Therapeutics, Inc Formulación en suspensión de péptidos insulinotrópicos y usos de los mismos
NZ597621A (en) 2007-05-25 2013-06-28 Tolmar Therapeutics Inc Sustained delivery formulations of risperidone compounds
US10092524B2 (en) 2008-06-11 2018-10-09 Edge Therapeutics, Inc. Compositions and their use to treat complications of aneurysmal subarachnoid hemorrhage
SI2170287T1 (sl) 2007-07-26 2014-04-30 Aqtis Ip Bv Mikrodelci, ki vsebujejo pcl in njihova uporaba
PT2170279T (pt) * 2007-07-31 2018-04-06 Otsuka Pharma Co Ltd Métodos para produção de suspensão de aripiprazole e formulação liofilizada
WO2009056990A2 (en) * 2007-08-21 2009-05-07 Actavis Group Ptc Ehf Paliperidone polymorphs
US9987221B2 (en) * 2007-08-23 2018-06-05 Boston Scientific Scimed, Inc. Injectable hydrogel compositions
KR20100067684A (ko) * 2007-11-05 2010-06-21 보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드 약물 전달을 위한 비히클로서의 수불혼화성 물질
EP2240155B1 (en) 2008-02-13 2012-06-06 Intarcia Therapeutics, Inc Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
WO2009134336A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Zogenix, Inc. Novel formulations for treatment of migraine
ES2552646T3 (es) 2008-05-21 2015-12-01 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendinas para disminuir el colesterol y los triglicéridos
WO2010005726A2 (en) 2008-06-16 2010-01-14 Bind Biosciences Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mtor inhibitors and methods of making and using same
EA020753B1 (ru) 2008-06-16 2015-01-30 Бинд Терапьютикс, Инк. Терапевтические полимерные наночастицы, содержащие алкалоиды vinca, и их применение
DK2774608T3 (da) 2008-06-16 2020-01-13 Pfizer Lægemiddelladede polymere nanopartikler og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse deraf
WO2009158724A2 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Tepha, Inc. Improved injectable delivery of microparticles and compositions therefore
KR101760953B1 (ko) 2008-09-04 2017-07-24 아밀린 파마슈티칼스, 엘엘씨. 비-수성 담체를 이용한 서방성 제형물
US20100063879A1 (en) * 2008-09-05 2010-03-11 Yellowpages.Com Llc Systems and Methods to Selectively Provide Information Based on User Interest
US8563041B2 (en) 2008-12-12 2013-10-22 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same
JP2012512175A (ja) 2008-12-15 2012-05-31 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 治療薬を徐放するための長時間循環性ナノ粒子
EP3323423B1 (en) 2009-09-28 2020-06-17 Intarcia Therapeutics, Inc Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
CN102811743B (zh) 2009-12-11 2015-11-25 佰恩德治疗股份有限公司 冻干治疗颗粒的稳定制剂
EA201290499A1 (ru) 2009-12-15 2013-01-30 Байнд Байосайенсиз, Инк. Композиции терапевтических полимерных наночастиц с высокой температурой стеклования и высокомолекулярными сополимерами
EP2538929A4 (en) 2010-02-25 2014-07-09 Univ Johns Hopkins PROLONGED DELIVERY OF THERAPEUTIC AGENTS TO AN OCULAR COMPARTMENT
US20120046225A1 (en) 2010-07-19 2012-02-23 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia
WO2012039979A2 (en) 2010-09-10 2012-03-29 The Johns Hopkins University Rapid diffusion of large polymeric nanoparticles in the mammalian brain
CN107595771A (zh) 2010-10-18 2018-01-19 大日本住友制药株式会社 注射用缓释制剂
WO2012109363A2 (en) 2011-02-08 2012-08-16 The Johns Hopkins University Mucus penetrating gene carriers
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
EP2683364B1 (en) 2011-03-10 2017-01-18 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of peptide drugs
CN103930096B (zh) 2011-10-31 2017-05-31 Xeris药物公司 用于治疗糖尿病的制剂
AU2013209452B2 (en) 2012-01-19 2015-11-05 The Johns Hopkins University Nanoparticle formulations with enhanced mucosal penetration
AU2013232297B2 (en) 2012-03-16 2016-01-14 The Johns Hopkins University Controlled release formulations for the delivery of HIF-1 inhibitors
CA2867203C (en) 2012-03-16 2016-09-20 The Johns Hopkins University Non-linear multiblock copolymer-drug conjugates for the delivery of active agents
US9827191B2 (en) 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US9056057B2 (en) 2012-05-03 2015-06-16 Kala Pharmaceuticals, Inc. Nanocrystals, compositions, and methods that aid particle transport in mucus
US10688041B2 (en) 2012-05-03 2020-06-23 Kala Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods utilizing poly(vinyl alcohol) and/or other polymers that aid particle transport in mucus
US11596599B2 (en) 2012-05-03 2023-03-07 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US9889208B2 (en) 2012-05-04 2018-02-13 The Johns Hopkins University Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings
US9125805B2 (en) 2012-06-27 2015-09-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs
RS61377B1 (sr) 2012-07-26 2021-02-26 Camurus Ab Opioidne formulacije
HUE043998T2 (hu) 2012-09-17 2019-09-30 Pfizer Eljárás terápiás nanorészecskék elõállítására
US10568975B2 (en) 2013-02-05 2020-02-25 The Johns Hopkins University Nanoparticles for magnetic resonance imaging tracking and methods of making and using thereof
US9018162B2 (en) 2013-02-06 2015-04-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly treating severe hypoglycemia
EP3104840B8 (en) * 2014-02-11 2019-07-10 Latitude Pharmaceuticals Inc. Parenteral compositions of celecoxib
WO2015127389A1 (en) 2014-02-23 2015-08-27 The Johns Hopkins University Hypotonic enema formulations and methods of use
CA2942859A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Pfizer Inc. Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same
AU2015300944B2 (en) 2014-08-06 2019-07-11 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Syringes, kits, and methods for intracutaneous and/or subcutaneous injection of pastes
KR20170044199A (ko) * 2014-08-28 2017-04-24 더 제너럴 하스피탈 코포레이션 신경 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법
US11504322B2 (en) 2014-08-28 2022-11-22 The General Hospital Corporation Injectable slurries and methods of manufacturing the same
US11471401B2 (en) 2014-08-28 2022-10-18 The General Hospital Corporation Injectable slurries and methods of manufacturing the same
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
MX2017007873A (es) 2014-12-15 2017-11-06 Univ Johns Hopkins Formulaciones de sunitinib y metodos para uso de las mismas en el tratamiento de trastornos oculares.
AU2016211696B2 (en) 2015-01-27 2018-05-10 The Johns Hopkins University Hypotonic hydrogel formulations for enhanced transport of active agents at mucosal surfaces
US20160303281A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Rochal Industries, Llc Composition and kits for pseudoplastic microgel matrices
US10660937B2 (en) 2015-05-22 2020-05-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junio Treatment of hyperinsulinemic hypoglycemia with GLP-1 antagonist exendin(9-39)
AU2016270984B2 (en) 2015-06-03 2021-02-25 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement and removal systems
US9649364B2 (en) 2015-09-25 2017-05-16 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents
CN107690333B (zh) 2015-06-10 2021-12-17 赢创运营有限公司 制备包含人凝血因子蛋白和乳酸聚合物的粉末的方法
EP3340982B1 (en) 2015-08-26 2021-12-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
NZ740665A (en) 2015-09-21 2023-04-28 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Sustained release olanzapine formulations
US11590205B2 (en) 2015-09-25 2023-02-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents
CN105310980A (zh) * 2015-10-09 2016-02-10 北京万全德众医药生物技术有限公司 帕利哌酮缓释混悬口服液及其制备方法
WO2017083779A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 Graybug Vision, Inc. Aggregating microparticles for therapy
FI3377041T3 (fi) 2015-11-16 2023-11-30 Medincell S A Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten pääainesosien morselloimiseksi ja/tai kohdentamiseksi synoviaalikudokseen
SG10201913504XA (en) 2016-02-26 2020-03-30 Massachusetts Gen Hospital Medical ice slurry production and delivery systems and methods
US10653753B2 (en) 2016-03-04 2020-05-19 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hyperinsulinemic hypoglycemia with exendin-4 derivatives
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
EP3454862A4 (en) 2016-05-10 2020-02-12 C4 Therapeutics, Inc. SPIROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
KR20240037175A (ko) 2016-05-16 2024-03-21 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 글루카곤-수용체 선택적 폴리펩티드 및 이들의 이용 방법
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
CA3029262A1 (en) 2016-06-27 2018-01-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline and indole compounds to treat medical disorders
EP3478294A4 (en) 2016-07-01 2020-06-10 G1 Therapeutics, Inc. PYRIMIDINE-BASED ANTIPROLIFERATIVE ACTIVE SUBSTANCES
US20190224122A1 (en) 2016-09-23 2019-07-25 Delpor, Inc. Stable compositions for incretin mimetic compounds
WO2018094404A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Buffered formulations of exendin (9-39)
IL307966A (en) 2017-01-03 2023-12-01 Intarcia Therapeutics Inc Methods involving continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug
US10350200B2 (en) * 2017-01-23 2019-07-16 Southwest Research Institute Aqueous suspensions of oximes for autoinjectors
WO2018151849A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Privo Technologies, Inc. Particle-based multi-layer therapeutic delivery device and method
EP3600258A1 (en) 2017-03-20 2020-02-05 Teva Pharmaceuticals International GmbH Sustained release olanzapine formulaitons
MX2019011242A (es) 2017-03-23 2020-01-21 Graybug Vision Inc Farmacos y composiciones para el tratamiento de trastornos oculares.
CN111201040A (zh) 2017-05-10 2020-05-26 灰色视觉公司 用于医学疗法的缓释微粒及其悬浮液
KR20240036128A (ko) 2017-06-02 2024-03-19 엑스에리스 파머수티클스, 인크. 침전 방지 저분자 약물 제제
US10568842B2 (en) * 2017-08-18 2020-02-25 Lance L. Gooberman Anti-inflammatory pharmaceutical compositions and methods of administration
CN109589304A (zh) * 2017-10-01 2019-04-09 万特制药(海南)有限公司 利培酮口服溶液及其制备方法
EP3773576A4 (en) 2018-03-26 2021-12-29 C4 Therapeutics, Inc. Cereblon binders for the degradation of ikaros
EP3841086A4 (en) 2018-08-20 2022-07-27 Achillion Pharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS RELATED TO COMPLEMENT FACTOR D
KR102639578B1 (ko) * 2018-10-15 2024-02-21 주식회사 종근당 주사 가능한 장기-지속형 날트렉손 마이크로입자 조성물
CN113365617A (zh) 2018-10-16 2021-09-07 乔治亚州立大学研究基金会股份有限公司 用于医学疾病治疗的一氧化碳前药
EP4084828A4 (en) * 2020-01-03 2024-03-13 Privo Tech Inc PHARMACEUTICAL SYSTEMS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF A TARGETED POPULATION OF CELLS BY DIRECT INJECTION
BE1028769B1 (nl) * 2020-11-02 2022-05-31 Flanders Color Nv Watergedragen vloeibare spoellak
US20240100012A1 (en) 2021-01-18 2024-03-28 Mark Hasleton Pharmaceutical dosage form
US11241330B1 (en) 2021-04-02 2022-02-08 Brixton Biosciences, Inc. Apparatus for creation of injectable slurry
WO2023281406A1 (en) 2021-07-06 2023-01-12 Mark Hasleton Treatment of serotonin reuptake inhibitor withdrawal syndrome
CN114146020B (zh) * 2022-02-10 2022-04-29 中国远大集团有限责任公司 一种注射美容产品及其制备方法和应用

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL137652C (pl) 1962-07-11
BE744162A (fr) 1969-01-16 1970-06-15 Fuji Photo Film Co Ltd Procede d'encapsulage
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
DE2010115A1 (de) 1970-03-04 1971-09-16 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten
US3700215A (en) * 1970-10-21 1972-10-24 Hardman Inc Mixing and dispensing device
JPS523342B2 (pl) 1972-01-26 1977-01-27
GB1413186A (en) 1973-06-27 1975-11-12 Toyo Jozo Kk Process for encapsulation of medicaments
US4029782A (en) * 1975-04-28 1977-06-14 Eli Lilly And Company Cefazolin suspension for parenteral administration
JPS523653A (en) 1975-06-27 1977-01-12 Fuji Photo Film Co Ltd Process for producing fine polymer particles
IL51791A0 (en) * 1976-04-14 1977-05-31 Exxon Research Engineering Co New injectable medicinal compositions
US4384975A (en) 1980-06-13 1983-05-24 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres
US4389330A (en) 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
US4530840A (en) 1982-07-29 1985-07-23 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
JPS60112713A (ja) * 1983-11-21 1985-06-19 Sumitomo Chem Co Ltd 有用な徐放性注射剤
US5385738A (en) 1983-10-14 1995-01-31 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. Sustained-release injection
JPH0657658B2 (ja) * 1985-04-11 1994-08-03 住友製薬株式会社 徐放性製剤
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4804663A (en) 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
IE59361B1 (en) 1986-01-24 1994-02-09 Akzo Nv Pharmaceutical preparation for obtaining a highly viscous hydrogel or suspension
US4803075A (en) * 1986-06-25 1989-02-07 Collagen Corporation Injectable implant composition having improved intrudability
AU2810189A (en) 1987-10-30 1989-05-23 Stolle Research & Development Corporation Low residual solvent microspheres and microencapsulation process
US5158952A (en) 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
IL92344A0 (en) 1989-01-04 1990-07-26 Gist Brocades Nv Microencapsulation of bioactive substances in biocompatible polymers,microcapsules obtained and pharmaceutical preparation comprising said microcapsules
US5019400A (en) 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
WO1990013361A1 (en) 1989-05-04 1990-11-15 Southern Research Institute Improved encapsulation process and products therefrom
US5478564A (en) 1990-02-22 1995-12-26 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Preparation of microparticles for controlled release of water-soluble substances
US5271941A (en) * 1990-11-02 1993-12-21 Cho Chung Yoon S Antisense oligonucleotides of human regulatory subunit RI.sub.α of cAMP-dependent protein kinases
IT1243390B (it) 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
US5486362A (en) * 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
HU222501B1 (hu) 1991-06-28 2003-07-28 Endorecherche Inc. MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására
US20020009443A1 (en) * 1991-12-02 2002-01-24 Vanitha Ramakrishman Inhibitory immunoglobulin polypeptides to human pdgf beta receptor
US5658593A (en) 1992-01-16 1997-08-19 Coletica Injectable compositions containing collagen microcapsules
US6537574B1 (en) * 1992-02-11 2003-03-25 Bioform, Inc. Soft tissue augmentation material
JP3267972B2 (ja) 1992-02-28 2002-03-25 コラーゲン コーポレイション 高濃度均質化コラーゲン組成物
US5656297A (en) 1992-03-12 1997-08-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated Modulated release from biocompatible polymers
WO1993019739A1 (en) 1992-03-30 1993-10-14 Alza Corporation Viscous suspensions of controlled-release drug particles
GB9211268D0 (en) * 1992-05-28 1992-07-15 Ici Plc Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters
CA2148823C (en) 1992-11-17 1999-03-09 Welfide Corporation Sustained release microsphere preparation containing antipsychotic drug and production process thereof
EP0674506B1 (en) 1992-12-02 2000-08-23 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Controlled release growth hormone containing microspheres
US5429824A (en) * 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
MY113268A (en) * 1992-12-29 2002-01-31 Insite Vision Incorporated Plasticized bioerodible controlled delivery system
TW376319B (en) 1993-04-28 1999-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine
US5650173A (en) 1993-11-19 1997-07-22 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
JPH09505308A (ja) 1993-11-19 1997-05-27 アルカーミズ・コントロールド・セラピューティクス・インコーポレイテッド・トゥー 生物学的活性剤を含有する生分解性微粒子の製造
SI0729357T1 (en) 1993-11-19 2005-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Microencapsulated 1,2-benzazoles
US5453425A (en) 1994-07-11 1995-09-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Risperidone oral formulation
DE4440337A1 (de) * 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
US5922253A (en) 1995-05-18 1999-07-13 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Production scale method of forming microparticles
US5904935A (en) 1995-06-07 1999-05-18 Alza Corporation Peptide/protein suspending formulations
US5747058A (en) 1995-06-07 1998-05-05 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system
AU706541B2 (en) * 1995-06-09 1999-06-17 Euro-Celtique S.A. Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
US5942253A (en) 1995-10-12 1999-08-24 Immunex Corporation Prolonged release of GM-CSF
SE505146C2 (sv) 1995-10-19 1997-06-30 Biogram Ab Partiklar för fördröjd frisättning
ATE508733T1 (de) * 1996-03-04 2011-05-15 Penn State Res Found Materialien und verfahren zur steigerung der zellulären internalisierung
US5792477A (en) 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
TW487572B (en) 1996-05-20 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
KR100367144B1 (ko) 1997-07-02 2003-01-14 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 관절과 체강(ｂｏｄｙ ｓｐａｃｅ)내에서 연장된 마취
GB9718986D0 (en) 1997-09-09 1997-11-12 Danbiosyst Uk Controlled release microsphere delivery system
UA72189C2 (uk) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
JP2000039867A (ja) * 1998-05-18 2000-02-08 Fujitsu Ltd プラズマディスプレイ装置およびプラズマディスプレイパネルの駆動方法
US6143314A (en) * 1998-10-28 2000-11-07 Atrix Laboratories, Inc. Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst
US6194006B1 (en) * 1998-12-30 2001-02-27 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of microparticles having a selected release profile
US6306425B1 (en) * 1999-04-09 2001-10-23 Southern Research Institute Injectable naltrexone microsphere compositions and their use in reducing consumption of heroin and alcohol
AU765496C (en) 1999-08-27 2005-08-25 Brookwood Pharmaceuticals Inc. Injectable buprenorphine microparticle compositions and their use
US6495164B1 (en) * 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability

Also Published As

Publication number Publication date
JP4502355B2 (ja) 2010-07-14
ES2572877T3 (es) 2016-06-02
WO2001091720A3 (en) 2002-05-23
EP1283699A2 (en) 2003-02-19
DK1283699T3 (da) 2007-10-01
HK1152660A1 (zh) 2012-03-09
HUP0302283A2 (hu) 2003-10-28
ES2574823T3 (es) 2016-06-22
HK1103346A1 (zh) 2007-12-21
AU2001255463B2 (en) 2004-11-04
BRPI0111060B8 (pt) 2021-05-25
SI2269577T1 (sl) 2016-09-30
BR0111060A (pt) 2003-04-15
US20100303900A1 (en) 2010-12-02
CN1430501A (zh) 2003-07-16
EP1754469A1 (en) 2007-02-21
JP2003534366A (ja) 2003-11-18
EP1754469B1 (en) 2016-03-23
ATE363891T1 (de) 2007-06-15
BG107288A (bg) 2003-06-30
HK1054319A1 (en) 2003-11-28
CA2406536A1 (en) 2001-12-06
EP2269577B1 (en) 2016-03-16
EP1283699B1 (en) 2007-06-06
PT1283699E (pt) 2007-06-22
MXPA02011543A (es) 2004-08-12
PT2269577E (pt) 2016-06-14
IS6595A (is) 2002-10-28
BRPI0111060B1 (pt) 2019-04-16
US20040208938A1 (en) 2004-10-21
US6495164B1 (en) 2002-12-17
CY1117734T1 (el) 2017-05-17
DK2269577T3 (en) 2016-06-27
CY1117652T1 (el) 2017-05-17
PL365195A1 (pl) 2004-12-27
CA2406536C (en) 2009-12-22
US6667061B2 (en) 2003-12-23
CZ20023848A3 (cs) 2003-05-14
IS2471B (is) 2008-12-15
US20080044478A1 (en) 2008-02-21
SI1754469T1 (sl) 2016-09-30
HK1056321A1 (en) 2004-02-13
CY1107441T1 (el) 2012-12-19
IL152767A (en) 2008-12-29
AU5546301A (en) 2001-12-11
EP3095442B1 (en) 2020-11-18
WO2001091720A2 (en) 2001-12-06
NO20025164D0 (no) 2002-10-28
KR20030020285A (ko) 2003-03-08
KR100810480B1 (ko) 2008-03-07
US20030113380A1 (en) 2003-06-19
US20140193507A1 (en) 2014-07-10
NO20025164L (no) 2002-11-25
CN100453067C (zh) 2009-01-21
HUP0302283A3 (en) 2007-02-28
NZ522335A (en) 2003-08-29
ES2286118T3 (es) 2007-12-01
NO334660B1 (no) 2014-05-12
EP3095442A1 (en) 2016-11-23
RU2002135641A (ru) 2004-07-20
CZ301359B6 (cs) 2010-01-27
DE60128798D1 (de) 2007-07-19
BG66023B1 (bg) 2010-11-30
EP2269577A3 (en) 2011-11-30
EP2269577A2 (en) 2011-01-05
IL152767A0 (en) 2003-06-24
US7371406B2 (en) 2008-05-13
DK1754469T3 (en) 2016-06-27
US20080044485A1 (en) 2008-02-21
US7799345B2 (en) 2010-09-21
HU228587B1 (en) 2013-04-29
DE60128798T2 (de) 2007-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6667061B2 (en) Preparation of injectable suspensions having improved injectability
AU2001255463A1 (en) Preparation of injectable suspensions having improved injectability
JP5841565B2 (ja) 残留溶媒抽出方法および同により生成される微粒子
US6264987B1 (en) Method for preparing microparticles having a selected polymer molecular weight
WO2004103342A2 (en) Injectable sustained release compositions

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification