PT1283699E - Suspenções injectáveis que possuem propriedades de injectabilidade melhoradas - Google Patents

Description

ΕΡ 1 283 699 /PT DESCRIÇÃO "Suspensões injectáveis que possuem propriedades de injectabilidade melhoradas"

Antecedentes do invento

Campo do invento O presente invento refere-se à preparação de composições injectáveis. Mais particularmente, o presente invento refere-se a suspensões injectáveis que possuem injectabilidade melhorada, e a métodos para a preparação das referidas suspensões injectáveis.

Arte relacionada

As suspensões injectáveis são sistemas heterogéneos tipicamente constituídos por uma fase sólida dispersa numa fase liquida, sendo a fase liquida aquosa ou não aquosa. A fim de serem efectivas e farmaceuticamente aceitáveis as suspensões injectáveis devem preferencialmente ser: estéreis, estáveis, ressuspensíveis, administráveis em seringa, injectáveis, isotónicas, e não irritantes. As caracteristicas precedentes condicionam exigências de fabrico, armazenamento e utilização que tornam as suspensões injectáveis numa das formas de dosagem mais difícil de desenvolver.

As suspensões injectáveis são composições parentéricas dado que são introduzidas num organismo ou hospedeiro por meios outros que não através do tracto gastrointestinal. Particularmente, as suspensões injectáveis são introduzidas num hospedeiro por injecção subcutânea (SC) ou intramuscular (IM). As suspensões injectáveis podem ser formuladas sob a forma de uma injecção pronta a usar ou necessitarem de um passo de reconstituição antes da utilização. As suspensões injectáveis contêm tipicamente entre 0,5% e 5,0% de sólidos, com um tamanho de partícula menor do que 5 pm para a administração IM ou SC. As suspensões parentéricas são frequentemente administradas através de agulhas com comprimentos de cerca de 1,27 a 5,08 cm (meia a duas polegadas), calibre 19 a 22, com um diâmetro interno na gama de 700 a 400 micra, respectivamente. 2

ΕΡ 1 283 699 /PT A fim de desenvolver uma suspensão injectável efectiva e farmaceuticamente aceitável, um certo número de caracteristicas deve ser avaliado. Estas caracteristicas incluem capacidade de administração em seringa, injectabilidade, entupimento, ressuspensibilidade e viscosidade. Tal como será prontamente evidente para um perito na especialidade, devem ser consideradas outras caracteristicas e factores no desenvolvimento de uma suspensão injectável (ver, por exemplo, Floyd, A.G. e Jain, S., "Injectable Emulsions and Suspensions", cap. 7 em Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems Vol. 2, editado por Lieberman, H.A., Rieger, M.M. e Banker, G.S., Mareei Dekker, Nova Iorque (1996) (aqui referido como “o capitulo de Floyd et al."). A capacidade de administração em seringa descreve a capacidade de uma suspensão injectável para passar facilmente através de uma agulha hipodérmica na transferência a partir de um frasco antes da injecção. Inclui caracteristicas tais como a facilidade de retirada, tendências ao entupimento e à formação de espuma, e exactidão nas medições de doses. Tal como descrito no capitulo de Floyd et al., o aumento na viscosidade, densidade, tamanho das partículas e concentração de sólidos em suspensão prejudica a capacidade de administração em seringa das suspensões. A injectabilidade refere-se ao desempenho da suspensão durante a injecção. A injectabilidade inclui factores como a pressão ou a força necessárias para a injecção, a uniformidade do fluxo, qualidades da aspiração, e ausência de entupimento. 0 entupimento refere-se ao bloqueio das agulhas das seringas durante a administração de uma suspensão. Pode ocorrer por causa de uma única partícula grande, ou de um agregado que bloqueia o lumen da agulha devido a um efeito de formação de ponte entre as partículas. 0 entupimento na extremidade ou próximo da extremidade da agulha pode ser provocado por restrições ao fluxo da parte da suspensão. Isto pode envolver um certo número de factores, tais como o veículo para injecção, a molhabilidade das partículas, o tamanho e a distribuição das partículas, a forma das partículas, a viscosidade e as caracteristicas de fluxo da suspensão. 3

ΕΡ 1 283 699 /PT A ressuspensibilidade descreve a capacidade da suspensão para se dispersar uniformemente com agitação minima depois de ter estado em repouso durante algum tempo. A ressuspensibilidade pode ser um problema para as suspensões que passam pela formação de "bolo" após repouso por sedimentação das partículas desfloculadas. Formação de "bolo" refere-se a um processo pelo qual as partículas sofrem crescimento e fusão formando uma massa de material não dispersível. A viscosidade descreve a resistência que um sistema líquido oferece ao fluxo quando é submetido a um esforço de cisalhamento aplicado. Um sistema mais viscoso requer uma força ou um esforço maior para o fazer fluir à mesma velocidade que um sistema menos viscoso. Um sistema líquido exibirá quer um fluxo Newtoniano quer não Newtoniano com base num aumento linear ou não linear, respectivamente, na taxa de cisalhamento com o esforço de cisalhamento. Os veículos estruturados utilizados nas suspensões exibem um fluxo não Newtoniano e são tipicamente plásticos, pseudoplásticos ou reofluidificantes ("shear-thinning") com alguma tixotropia (exibindo uma diminuição na viscosidade com um aumento na taxa de cisalhamento).

No desenho dos veículos para injecção, os intensificadores da viscosidade são adicionados a fim de retardar a sedimentação das partículas no frasco e na seringa. No entanto, a viscosidade é tipicamente mantida baixa a fim de facilitar a mistura, a ressuspensão das partículas com o veículo, e tornar a suspensão mais fácil de injectar (isto é, força menor sobre o êmbolo da seringa). Por exemplo, Lupron Depot de TAP Pharmaceuticals (tamanho de partícula médio de aproximadamente 8 pm) utiliza um veículo para injecção com uma viscosidade de aproximadamente 5,4 cP. A fase fluida de uma suspensão de Decapeptyl de DebioPharm (tamanho de partícula médio de aproximadamente 40 pm), quando preparada como indicado, apresenta uma viscosidade de aproximadamente 19,7 cP. As suspensões parentéricas convencionais são diluídas, com limitações quanto à viscosidade por causa dos constrangimentos de administração em seringa e da injectabilidade. Ver, por exemplo, o capítulo de Floyd et al. mencionado acima. 4

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Na arte anterior, em WO 99/25354 descrevem-se suspensões aquosas de ésteres de ácido gordo de 9-hidroxi-risperidona cristalina as quais apresentam um agente tensioactivo absorvido à superfície das mesmas. Em WO/13799 descreve-se um processo para a preparação de micropartículas biodegradáveis. Também descreve suspensões destas micropartículas em veículos para injecção aquosos. A Patente US N° 5654010 descreve suspensões de micropartículas que contêm hormona de crescimento humana num veículo para injecção aquoso.

As composições injectáveis contendo preparações de micropartículas são particularmente susceptíveis a problemas de injectabilidade. As suspensões de micropartículas podem conter 10-15% de sólidos, em comparação com 0,5-5% de sólidos noutros tipos de suspensões injectáveis. As micropartículas, particularmente as micropartículas de libertação controlada contendo um agente activo ou outro tipo de substância a ser libertada, variam em tamanho até cerca de 250 pm, em comparação com um tamanho de partícula menor do que 5 pm recomendado para a administração IM ou SC. A concentração mais elevada de sólidos, bem como o maior tamanho das partículas sólidas, torna mais difícil a injecção bem sucedida de suspensões de micropartículas. Isto é particularmente verdadeiro visto que também é desejado injectar as suspensões de micropartículas utilizando agulhas tão pequenas quanto possível a fim de minimizar o desconforto do doente.

Assim, existe a necessidade na arte para uma composição injectável com injectabilidade melhorada. Existe uma necessidade particular na arte para uma composição injectável que resolva os problemas de injectabilidade associados com as suspensões de micropartículas. O presente invento, cuja descrição se encontra completamente exposta abaixo, resolve a necessidade na arte para as referidas composições injectáveis.

Sumário do invento O presente invento refere-se a composições injectáveis que possuem injectabilidade melhorada, e a métodos para a preparação das referidas composições injectáveis. Num aspecto, o presente invento proporciona uma composição adequada para injecção num hospedeiro através de uma agulha 5

ΕΡ 1 283 699 /PT variando em diâmetro de calibre 18-22, compreendendo: uma suspensão de microparticulas compreendendo um agente activo disperso ou dissolvido dentro de um aglutinante polimérico num veículo para injecção aquoso, em que as referidas microparticulas se encontram suspensas no referido veículo para injecção a uma concentração de 150 mg/ml até 300 mg/ml a fim de formar a suspensão, e a fase fluida da referida suspensão apresenta uma viscosidade de pelo menos 20 cP a 20°C, em que o referido aglutinante polimérico é seleccionado a partir do grupo constituído por poli(ácido glicólico), ácido poli-d,1-láctico, ácido poli-l-láctico, copolímeros dos precedentes, poli(ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxanona, poli(ortocarbonatos), poli(acetais), poli(ácido láctico-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianidridos, polifosfazinas, albumina, caseína e ceras, e em que o veículo para injecção aquoso compreende (i) um agente intensificador da viscosidade seleccionado a partir de carboximetilcelulose de sódio, polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulose, (ii) um agente de ajuste da tonicidade compreendendo cloreto de sódio, e (iii) um agente molhante seleccionado a partir de polissorbato 20, polissorbato 40 e polissorbato 80.

Noutras concretizações, a fase fluida da suspensão apresenta uma viscosidade a 20°C de pelo menos cerca de 30 cP, 40 cP, 50 cP e 60 cP. A composição pode ser administrada a um hospedeiro por injecção.

Num outro aspecto, o presente invento proporciona um método de preparação de uma composição adequada para injecção num hospedeiro através de uma agulha variando em diâmetro de calibre 18-22, compreendendo: (a) o fornecimento de microparticulas compreendendo um agente activo disperso ou dissolvido dentro de um aglutinante polimérico; 6

ΕΡ 1 283 699 /PT (b) o fornecimento de um veículo para injecção aquoso que apresenta uma viscosidade de pelo menos 20 cP a 20°C; e (c) a suspensão das micropartículas no veículo para injecção aquoso a uma concentração de 150 mg/ml até 300 mg/ml a fim de formar uma suspensão, em que a viscosidade da fase fluida da referida suspensão é de pelo menos 20 cP a 20°C, em que o referido aglutinante polimérico é seleccionado a partir do grupo constituído por poli(ácido glicólico), ácido poli-d,1-láctico, ácido poli-l-láctico, copolímeros dos precedentes, poli(ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxanona, poli(ortocarbonatos), poli(acetais), poli(ácido láctico-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianidridos, polifosfazinas, albumina, caseína e ceras, e em que o veículo para injecção aquoso compreende (i) um agente intensificador da viscosidade seleccionado a partir de carboximetilcelulose de sódio, polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulose, (ii) um agente de ajuste da tonicidade compreendendo cloreto de sódio, e (iii) um agente molhante seleccionado a partir de polissorbato 20, polissorbato 40 e polissorbato 80.

Num aspecto adicional, o presente invento proporciona a utilização de uma composição do invento para o fabrico de um medicamento para injecção num hospedeiro através de uma agulha variando em diâmetro de calibre 18-22.

As características preferidas do invento encontram-se descritas nas reivindicações anexas.

Num outro método para preparação de uma composição adequada para injecção num hospedeiro através de uma agulha, micropartículas secas são misturadas com um veículo para injecção aquoso a fim de formar uma primeira suspensão. A primeira suspensão é misturada com um agente intensificador da viscosidade a fim de formar uma segunda suspensão. O agente intensificador da viscosidade aumenta a viscosidade da fase fluida da segunda suspensão. A primeira suspensão pode ser retirada para dentro de uma primeira seringa, antes da mistura com o agente intensificador da viscosidade. A 7

ΕΡ 1 283 699 /PT primeira suspensão pode ser misturada com o agente intensificador da viscosidade por acoplamento da primeira seringa contendo a primeira suspensão a uma segunda seringa que contenha o agente intensificador da viscosidade. A primeira suspensão e o agente intensificador da viscosidade são de seguida repetidamente passados entre a primeira e a segunda seringas.

Um método para administração de uma composição num hospedeiro pode compreender: (a) a mistura das microparticulas secas com um veiculo para injecção aquoso a fim de formar uma primeira suspensão; (b) a mistura da primeira suspensão com um agente intensificador da viscosidade a fim de formar uma segunda suspensão, em que o agente intensificador da viscosidade aumenta a viscosidade da fase fluida da segunda suspensão; e (c) a injecção da segunda suspensão num hospedeiro.

Um outro método para administração de uma composição num hospedeiro pode compreender: (a) a mistura das microparticulas secas com um veiculo para injecção aquoso a fim de formar uma suspensão, em que o veiculo para injecção aquoso apresenta uma viscosidade inferior a cerca de 60 cP a 20°C; (b) a alteração da viscosidade da fase fluida da suspensão; (c) a retirada da suspensão para dentro de uma seringa; e (d) a injecção da suspensão a partir da seringa num hospedeiro. O passo (b) pode ser levado a cabo por alteração da temperatura da fase fluida da suspensão. O passo (c) pode ser executado antes do passo (b) . O passo (b) pode ser levado a cabo por adição de um agente intensificador da viscosidade à suspensão na seringa a fim de, desse modo, aumentar a viscosidade da fase fluida da suspensão. 8

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Um método para preparação de uma composição adequada para injecção num hospedeiro através de uma agulha pode compreender: (a) a mistura das microparticulas secas com um veiculo para injecção aquoso que compreenda um agente intensificador da viscosidade a fim de formar uma suspensão; (b) a remoção da água a partir da suspensão; e (c) a reconstituição da suspensão com uma quantidade de água estéril para injecção a fim de formar uma suspensão injectável, em que a quantidade de água estéril para injecção é suficiente para obter uma viscosidade da fase fluida da suspensão injectável que proporcione injectabilidade da composição através de uma agulha variando em diâmetro de calibre 18-22.

Características e vantagens

Uma caracteristica do presente invento é que as composições injectáveis podem ser utilizadas para injectar tipos variáveis de microparticulas, e tipos variáveis de agentes activos ou de outras substâncias, num hospedeiro.

Uma caracteristica adicional do presente invento é que permite que as microparticulas sejam humedecidas a fim de obter uma suspensão homogénea, ao mesmo tempo que melhora a injectabilidade num hospedeiro e reduz as falhas de injectabilidade in vivo. 0 presente invento proporciona vantajosamente taxas de injectabilidade medicamente aceitáveis para suspensões de elevada concentração, e para suspensões que apresentam tamanho de partícula grande. 0 presente invento também proporciona vantajosamente um método eficiente de melhoria da injectabilidade in vivo sem introduzir contaminação microbiana ou comprometimento das condições assépticas. 9

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Descrição detalhada das concretizações preferidas

Visão geral 0 presente invento refere-se a composições injectáveis que possuem injectabilidade melhorada, e a métodos para a preparação das referidas composições injectáveis. As composições injectáveis do presente invento ultrapassam problemas de injectabilidade, particularmente falhas de injectabilidade que ocorrem por injecção em tecido muscular ou subcutâneo. As referidas falhas de injectabilidade serão aqui designadas como "falhas de injectabilidade in vivo". As falhas de injectabilidade in vivo manifestam-se muitas vezes elas próprias sob a forma de um tampão na ponta da agulha, e ocorrem imediatamente ou pouco depois da injecção ter sido iniciada. As falhas de injectabilidade in vivo são tipicamente não previstas por testes laboratoriais ou outros testes in vitro.

Os inventores verificaram inesperadamente que a injectabilidade é melhorada, e as falhas de injectabilidade in vivo significativamente e inesperadamente reduzidas, por aumento da viscosidade da fase fluida de uma suspensão injectável. Isto contrasta com os ensinamentos convencionais de que um aumento na viscosidade prejudica a injectabilidade e a capacidade de administração em seringa.

Os veículos viscosos, no entanto, não são óptimos para a preparação de suspensões homogéneas de micropartículas dada a incapacidade relativa dos veículos viscosos para penetrarem e humedecerem uma massa de partículas secas. As suspensões preparadas com veículos viscosos são propensas a formarem grumos irreversivelmente. Por conseguinte, as referidas suspensões não são injectáveis por meio de agulhas de tamanho medicamente aceitável. Uma desvantagem adicional das suspensões viscosas é a falta de facilidade para transferir as referidas suspensões do frasco ou contentor utilizado para preparar a suspensão para a seringa utilizada para a injecção. 0 presente invento também resolve os problemas adicionais que surgem pela utilização de um veículo para injecção viscoso. De acordo com o presente invento, as micropartículas são suspensas num veículo para injecção que 10

ΕΡ 1 283 699 /PT apresenta características molhantes adequadas. A viscosidade da fase fluida da suspensão injectável é aumentada antes da injecção da suspensão a fim de melhorar a injectabilidade e reduzir as falhas de injectabilidade in vivo. A fim de assegurar a clareza da descrição que se segue, são proporcionadas as definições seguintes. Por "micro-particulas" ou "microsferas" são designadas partículas que contêm um agente activo ou outra substância dispersa ou dissolvida dentro de um polímero que funciona como uma matriz ou um aglutinante da partícula. O polímero é preferencialmente biodegradável e biocompatível. Por "biodegradável" é designado um material que se deve degradar por processos do organismo em produtos prontamente disponibilizados pelo organismo e que não se devem acumular no organismo. Os produtos da biodegradação também devem ser biocompatíveis com o organismo. "Biocompatível" significa não tóxico para o organismo, que é farmaceuticamente aceitável, que é não carcinogénico, e que não induz significativamente inflamação em tecidos do organismo. Tal como aqui utilizado, "organismo" refere-se preferencialmente a um organismo humano, mas deverá ser compreendido que organismo também pode designar qualquer organismo animal não humano. Por "peso %" ou "% em peso" são designadas partes em peso por cem partes do peso total das micropartículas. Por exemplo, 10% em peso do agente activo deve significar 10 partes do agente em peso e 90 partes de polímero em peso. Excepto se de outro modo indicado em contrário, as percentagens (%) aqui reportadas são em volume. Por "micropartícula de libertação controlada" ou "micropartícula de libertação sustida" é designada uma micropartícula a partir da qual um agente activo ou outro tipo de substância é libertado como uma função do tempo. Por "diâmetro mediano mássico" é designado o diâmetro ao qual metade da distribuição (percentagem do volume) apresenta um diâmetro maior e metade apresenta um diâmetro menor. Métodos e exemplos

Os exemplos seguintes são proporcionados a fim de explanar o invento e para descrever os materiais e os métodos utilizados para levar a cabo o invento. Os exemplos não se destinam a limitar o invento de nenhuma maneira. 11

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Exemplo 1 - Estudo do teste do crivo in vitro A fim de avaliar as falhas de injectabilidade in vivo, foi conduzido um estudo do teste do crivo in vitro a fim de avaliar e prever a injectabilidade in vivo, e para determinar os factores chave que afectam a injectabilidade. Os factores seguintes foram investigados durante o estudo do teste do crivo in vitro: formulação do veiculo para injecção, morfologia das micropartículas, diâmetro da agulha, concentração da suspensão, e tamanho das partículas tal como exibido pelo tamanho da peneira do crivo utilizado para peneirar as micropartículas durante o processo de fabrico.

Três lotes de micropartículas de risperidona foram fabricados a uma escala de 125 g utilizando um processo substancialmente igual ao descrito na Patente US N° 5792477 (ver, por exemplo, Exemplo 1 na Patente US N° 5792477). Três lotes de micropartículas de risperidona foram fabricados a uma escala de 1 kg utilizando o processo descrito abaixo no Exemplo 7. Todos os lotes apresentam tamanhos de partícula semelhantes (variando desde um diâmetro mediano mássico de 91 pm até 121 pm) com base na análise de Hyac-Royco do material da parte principal representativa crivado através de uma peneira com crivo de 180 pm. Uma quantidade de 160 mg ou de 320 mg das micropartículas (equivalente a uma dose de 50 ou de 100 mg do agente activo risperidona) foi transferida, utilizando um funil para pó de Perry manual com um barril de 7,9 mm (5/16 polegadas), para um frasco de vidro de 5 cc, e tapado com um septo revestido com Teflon.

Foram utilizados dois veículos para injecção no estudo do teste do crivo in vitro. O primeiro veículo para injecção ("Fórmula 1") era um veículo aquoso constituído por 1,5% em volume de carboximetilcelulose (CMC), 30% em volume de sorbitol e 0,2% em volume de Tween 20 (polissorbato 20). A viscosidade do primeiro veículo para injecção era de aproximadamente 27 cP a 20°C. O segundo veículo para injecção ("Fórmula 2") era um veículo aquoso constituído por 0,75% em volume de CMC, 15% em volume de sorbitol e 0,2% em volume de Tween 20 (polissorbato 20). A viscosidade do segundo veículo para injecção era de aproximadamente 7 cP a 20°C. A suspensão de micropartículas foi preparada como segue. O veículo para injecção foi aspirado para uma seringa de 5 cc 12

ΕΡ 1 283 699 /PT através de uma agulha. 0 veículo foi de seguida injectado para dentro de um frasco de vidro contendo as micropartículas, e a agulha foi removida. 0 frasco de vidro foi de seguida rolado entre as palmas até as micropartículas se encontrarem completamente suspensas, durante aproximadamente um minuto. A agulha foi reinserida no frasco de modo ao bisel da agulha se encontrar imediatamente abaixo do septo com a abertura orientada para o fundo do frasco. 0 frasco foi invertido e a suspensão foi retirada. A seringa foi rodada 180° em torno do seu eixo, e a suspensão restante foi aspirada para dentro da seringa.

Foram utilizadas peneiras do crivo com tamanhos de abertura da malha de 180, 212, 250, 300, 355 e 425 pm. O bisel da agulha da seringa foi colocado sobre a malha da peneira do crivo de modo a que o bisel se encontrasse em contacto total com a malha. A agulha foi orientada de modo a abertura da agulha jorrar contra a malha da peneira. Isto impedia que a malha entrasse no bisel, enquanto mantinha a área restritiva requerida. A suspensão foi primeiro posta à prova sobre a malha do crivo mais pequena (resistência ao peneiramento mais elevada) . Se a suspensão obstruía a agulha sobre esta malha do crivo, a agulha era desentupida por retracção do êmbolo da seringa, depressão do êmbolo enquanto a seringa se encontrava na posição vertical, e passagem de uma alíquota de suspensão através da agulha. O processo de injecção era novamente tentado utilizando o tamanho de malha imediatamente superior, e repetido até a suspensão ser injectada com sucesso. Todas as preparações foram executadas em triplicado.

Foi construída uma experiência delineada estatística de três factores de Box-Behnken a fim de avaliar as seguintes variáveis independentes: tamanho do crivo da parte principal fabricada (125, 150 e 180 pm), Dl da agulha (calibre 19 TW, 20 RW e 22 RW - Dl de 19 TW (parede fina) equivalente a 18 RW (parede regular)), e concentração da suspensão (0,074, 0,096 e 0,138 p/p - corresponde aproximadamente a uma dose de micropartículas de 300 mg diluída com 4, 3 e 2 cc, respectivamente, de veículo para injecção). 13

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Foi utilizado o seguinte sistema de pontuação:

Pontuação Resultado 0 bloqueio da agulb La 1 passagem através de um crivo de 425 μιτι 2 passagem através de um crivo de 355 μιτι 3 passagem através de um crivo de 300 μιτι 4 passagem através de um crivo de 250 μιτι 5 passagem através de um crivo de 212 μπι A Tabela 1 abaixo mostra a pontuação obtida para os testes de resistência ao peneiramento utilizando este sistema de pontuação para os lotes de 1 kg e de 125 g para cada um dos veiculos para injecção testados.

Tabela 1

Pontuação média Tamanho do crivo da parte principal fabricada n Fórmula 2 ~ 7 cP Fórmula 1 ~ 27 cP Lotes de 1 kg <180 9 2,3 2,3 <125 9 3,4 3,7 Lotes de 125 g <180 6 1,5 2,0 <150 6 3,0 2,8 <125 6 3,0 2,5

Como representado na Tabela 1, os testes de resistência ao peneiramento não demonstraram diferença significativa entre os dois veículos para injecção testados. As variações na concentração da suspensão e na viscosidade do veículo para injecção mostraram pequeno até nenhum efeito. Para os lotes de 1 kg, as pontuações médias foram idênticas para o tamanho do crivo da parte principal fabricada <180, apesar da viscosidade do veículo para injecção de Fórmula 1 ser de cerca de 27 cP, e a viscosidade do veículo para injecção de Fórmula 2 ser significativamente inferior, cerca de 7 cP. As pontuações para o outro lote de 1 kg e para os lotes de 125 g variaram modestamente (0,2 até 0,5) entre os dois veículos para injecção, indicando desse modo que a viscosidade do veículo para injecção apresenta pequeno efeito. Os testes conduzidos durante o estudo do teste do crivo in vitro mostram que a injectabilidade in vitro é fortemente controlada pela morfologia e pelo tamanho das micropartículas. Os 14

ΕΡ 1 283 699 /PT calibres da agulha tiveram um efeito mais modesto.

Tal como será discutido com maior detalhe abaixo, os dados in vivo suportaram as respostas da morfologia e do tamanho das microparticulas, e da concentração da suspensão, mas contradizeram o efeito da viscosidade do veiculo para injecção. Particularmente, os estudos in vivo demonstraram uma melhoria dramática na injectabilidade com a viscosidade aumentada do veículo para injecção.

Injectabilidade in vivo

Exemplo 2 - Estudo no porco A injectabilidade das microparticulas de risperidona foi avaliada em porcos Yorkshire recém-desmamados. 0 estudo revelou que a injectabilidade IM das microparticulas de risperidona depende da viscosidade do veículo para injecção e do tamanho das microparticulas. A redução da viscosidade do veículo para injecção conduziu a uma taxa mais elevada de falhas de injecção devidas a entupimento da agulha.

As microparticulas de risperidona foram fabricadas a uma escala de 125 g da mesma maneira que a anotada acima para o estudo do teste do crivo in vitro. As microparticulas foram dimensionadas para <125 pm e <150 pm utilizando os Crivos de Teste Padronizados US N.os 120 e 100, respectivamente. Foram utilizados no estudo no porco os mesmos dois veículos para injecção (Fórmula 1 e Fórmula 2) descritos acima para o estudo do teste do crivo in vitro. Foram utilizadas agulhas hipodérmicas de calibre 19 TW x 3,81 cm (1,5 polegadas) (Becton-Dickinson Precisionglide® com o número de catálogo 305187) e seringas hipodérmicas de 3 cc (Becton-Dickinson com o número de catálogo 309585) .

As experiências de injecção foram conduzidas em porcos Yorkshire recém-desmamados machos e fêmeas com aproximadamente 6 semanas de idade (10-15 kg) . Os animais foram anestesiados com doses baixas de Telazole e Xilazina e com halotano se necessário. Os locais para injecção foram rapados e desinfectados com mechas de betadine antes da administração das microparticulas. 15

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As injecções nos quartos traseiros foram administradas ao bicipite femural na parte superior da pata traseira. Os locais para injecção nas pernas foram nos músculos flexores digitais superficiais na pata dianteira e no músculo tibial cranial na pata traseira.

As microparticulas e os veículos para injecção foram equilibrados até à temperatura ambiente durante pelo menos 30 minutos. Utilizando uma seringa de 3 ml equipada com uma agulha de parede fina de calibre 19 com 3,81 cm (1,5 polegadas), o volume prescrito do veiculo para injecção foi retirado para a seringa, e injectado para dentro do frasco contendo as microparticulas. As microparticulas foram suspensas no veículo para injecção por orientação horizontal do frasco e rolamento do mesmo entre as palmas das mãos do operador. Isto foi efectuado sem remover a agulha/seringa a partir do septo. O tempo necessário para suspender completamente as microparticulas foi aproximadamente de um minuto.

As microparticulas suspensas foram de seguida retiradas com a mesma agulha/seringa e injectadas. Após inserção da agulha e antes da injecção da suspensão, o êmbolo da seringa foi ligeiramente retirado a fim de confirmar que a agulha se encontrava localizada no espaço extravascular. O intervalo de tempo entre a aspiração da suspensão e a injecção foi geralmente inferior a um minuto. As regiões para injecção foram avaliadas a fim de apontar com precisão o local de deposição das microparticulas e para determinar a distribuição das microparticulas no tecido. A Tabela 2 abaixo mostra o efeito sobre a injectabilidade como uma função da viscosidade do veículo para injecção, do local para injecção e da concentração das microparticulas. Uma viscosidade do veículo de "elevada" refere-se ao veículo para injecção de Fórmula 1 descrito acima, apresentando uma viscosidade de aproximadamente 27 cP a 20°C. De forma semelhante, uma viscosidade do veículo de "baixa" refere-se ao veiculo para injecção de Fórmula 2 descrito acima, apresentando uma viscosidade de aproximadamente 7 cP a 20°C. O tamanho das microparticulas para os resultados apresentados na Tabela 2 é de 180 pm. 16

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Tabela 2

Viscosidade do veículo Dose de micropartículas Volume Local Taxa de falhas Elevada 160 mg 1 ml quarto traseiro 0/10 Elevada 160 mg 1 ml perna 1/8 Baixa 160 mg 1 ml quarto traseiro 4/7 Elevada 320 mg 1 ml quarto traseiro 0/4

Tal como pode ser observado a partir da Tabela 2, foram observadas taxas de falhas mais elevadas com o veículo para injecção de viscosidade mais baixa (4 falhas com 7 injecções), e quando o local para injecção foi na perna (1 falha por 8 injecções). A taxa de falhas mais elevada devida a viscosidade reduzida foi estatisticamente significativa ao nível de 1% (Teste Exacto de Fisher). A Tabela 3 abaixo resume os dados da injectabilidade para as micropartículas fraccionadas por tamanho. Foram observadas tendências semelhantes quando o sistema foi submetido a tensão por diminuição da viscosidade do veículo, com as taxas de falha sendo mais elevadas com a fracção <180 pm. A fracção <125 pm e a fracção <150 pm foram indistinguíveis em termos de taxa de falhas. Os dados de viscosidade baixa apresentaram diferenças estatisticamente significativas entre a fracção <180 pm e a fracção <150 pm, e entre a fracção <180 pm e a fracção <125 pm, a níveis de confiança de 1% e de 3%, respectivamente (Teste Exacto de Fisher).

Tabela 3

Tamanho de partícula máx. (pm) Viscosidad e do veículo Volume (ml) Local Taxa de falhas % média distribuída (injecções falhadas)1 180 elevada 2, 0 perna 0/5 n/a 150 elevada 2, 0 perna 0/5 n/a 125 elevada 2, 0 perna 0/5 n/a 180 elevada 1,0 perna 2/4 0 150 elevada 1,0 perna 0/4 n/a 125 elevada 1,0 perna 0/4 n/a 180 baixa 2, 0 quarto traseiro 8/10 33 150 baixa 2, 0 quarto traseiro 2/10 18 125 baixa 2, 0 quarto traseiro 3/10 80 1 fracção média da dose distribuída antes do entupimento da agulha (apenas injecções falhadas) 17

ΕΡ 1 283 699 /PT Ο estudo in vivo no porco demonstra uma taxa de falhas da injectabilidade mais baixa com um veículo para injecção de viscosidade mais elevada, ao longo de uma gama de tamanhos de partícula. 0 estudo do teste do crivo in vitro não previu a dependência da viscosidade observada no estudo no porco.

Exemplo 3 - Estudo na ovelha

Foi conduzido um estudo na ovelha em duas partes a fim de investigar a injectabilidade in vivo como uma função da composição e da viscosidade do veículo para injecção, e da concentração da suspensão. Na Parte I, foram preparadas micropartículas de risperidona à escala de 1 kg utilizando o processo descrito abaixo no Exemplo 7. Um lote de micropartículas de placebo foi preparado utilizando o processo representado e descrito na Patente US N.° 5922253. Os dois tipos de micropartículas foram estudados a duas concentrações da suspensão de 150 e de 300 mg/ml. Os testes de injectabilidade animal foram conduzidos utilizando seringas de 3 cc e agulhas de calibre 22 TW χ 3,81 cm (1,5 polegadas) (Becton-Dickinson).

Foram utilizados cinco veículos para injecção na Parte I. Os cinco veículos para injecção foram preparados utilizando uma ou mais das três formulações de veículo para injecção representadas abaixo:

Veículo A solução salina a 0,9%; 0,1% de Tween 20

Veículo B 1,5% de CMC; 30% de sorbitol; 0,2% de Tween 20

Veículo C 3% de CMC; 0,1% de Tween 20; solução salina a 0,9%.

Os estudos animais foram conduzidos utilizando ovelhas domésticas pesando aproximadamente 45-68 kg (100-150 libras). Os animais foram anestesiados com Telazole/Xilazina/Atropina por via intramuscular e adicionalmente suplementado com o gás isofluorano (aproximadamente a 1-2%) durante o processo de injecção. Antes da injecção, as regiões dorsal, glútea e superior da perna do animal foram rapadas e limpas com álcool. Os locais para injecção foram visualizados antes e durante a dosagem utilizando ultrassons (EI Medicai).

As micropartículas e os veículos para injecção foram equilibrados até à temperatura ambiente antes da suspensão da dose. Utilizando uma seringa de 3 cc e uma agulha de calibre 18

ΕΡ 1 283 699 /PT 22 de parede fina, o veículo foi aspirado e injectado para o frasco das micropartículas. As micropartículas de risperidona foram suspensas em 1 ml de veículo às concentrações aproximadas de 150 ou 300 mg/ml. As micropartículas do placebo foram suspensas em 2 ou 1 ml de veículo às concentrações aproximadas de 150 ou 300 mg/ml. O frasco foi de seguida agitado à mão durante aproximadamente 1 minuto até as micropartículas se encontrarem suspensas. A suspensão foi de seguida aspirada de volta para a seringa utilizando a mesma agulha. Foi tomado cuidado a fim de recuperar a quantidade máxima de suspensão a partir do frasco. A preparação das suspensões da dose foi conduzida aleatoriamente por três indivíduos.

Todas as doses foram injectadas por um único indivíduo no animal quase imediatamente a seguir à preparação. A taxa de injecção foi mantida constante a aproximadamente 5-10 segundos.

Os resultados da Parte I encontram-se representados na Tabela 4 abaixo. As viscosidades foram determinadas por um viscosímetro de Brookfield modelo LVT equipado com um adaptador UL. As densidades foram medidas para os Veículos A, B e C. As densidades para os veículos de combinação preparados a partir dos Veículos A, B e C foram determinadas por interpolação com base na proporção dos Veículos A, B e C no veículo de combinação.

Tabela 4

Veículo Viscosidade (cP) Densidade (mg/ml) Concentração (mg/ml)2 Falhas Veículo A 1,0 1, 01 150 8/10 Veículo B 24, 0 1,11 150 1/10 24, 0 1,11 300 0/10 Veículo C 56, 0 1, 04 150 0/10 56, 0 1, 04 150 1/101 56, 0 1, 04 300 0/10 3 partes do Veículo B : 1 parte do Veículo A 11, 1 co o t—1 300 0/5 1 parte do Veículo B : 3 partes do Veículo A 2,3 1,03 300 7/10 1 Micropartículas de placebo. Todos os outros resultados são para micropartículas de risperidona. 2 mg de micropartículas/ml de diluente. 19

ΕΡ 1 283 699 /PT A fim de isolar o efeito da viscosidade do veiculo para injecção sobre a injectabilidade, foram conduzidos testes adicionais de injectabilidade na ovelha (Parte II). Os resultados da injectabilidade encontram-se representados abaixo na Tabela 5. As viscosidades foram determinadas por um viscosimetro de Brookfield modelo LVT equipado com um adaptador UL. Na Parte II, a concentração da suspensão foi fixada a 300 mg/ml. Os testes na Parte II foram levados a cabo utilizando micropartículas de risperidona preparadas da mesma maneira que na Parte I, utilizando o mesmo protocolo para a injecção. Os veículos para injecção incluíam o Veículo C e o Veículo A tal como descritos acima, bem como veículos para injecção preparados por diluição do Veículo C com Veículo A. Por exemplo, a formulação do veículo para injecção que apresenta uma viscosidade de 22,9 cP é formulada por combinação do Veículo C e do Veículo A numa proporção de 1:1, formando desse modo o Diluente 1.

Tabela 5

Veículo Viscosidade (cP) Densidade (mg/ml) Concentração (mg/ml)2 F alhas Veículo C 63,8 1,04 300 2/10 Veículo C:Diluente 1 a 1:1 37,6* 1,03 300 2/10 Veículo C:Veículo A a 1:1 22,9 1,03 300 1/10 (Diluente 1) Diluente l:Veículo A a 1:1 11,3 1,02 300 5/10 (Diluente 2) Diluente 2:Veículo A a 1:1 1,4 1,01 300 7/10 Veículo A 1 1,01 300 10/10 * estimado, amostra insuficiente.

Os dados das Partes I e II representados nas Tabelas 4 e 5 mostram claramente que a viscosidade do veículo para injecção apresenta um efeito sobre a injectabilidade. Viscosidades inferiores a cerca de 20 cP são necessárias para taxas de injectabilidade bem sucedidas e medicamente aceitáveis. A viscosidades inferiores ou iguais a cerca de 11 cP, as falhas de injectabilidade in vivo aumentam significativamente. O efeito de um agente intensificador da densidade pode ser observado por comparação das falhas de injectabilidade utilizando o veículo na Tabela 4 que apresenta uma viscosidade de 11,1 cP com o veículo na Tabela 5 que apresenta uma viscosidade de 11,3 cP. A viscosidade destes 20

ΕΡ 1 283 699 /PT dois veículos é quase a mesma. No entanto, o veículo na Tabela 4 apresentou 0/5 falhas enquanto o veículo na Tabela 5 apresentou 5/10. O veículo na Tabela 4 possui uma densidade mais elevada (1,08 mg/ml) em comparação com o veículo na Tabela 5 (1,02 mg/ml). O veículo na Tabela 4 inclui um agente intensificador da densidade, o sorbitol, enquanto que o veículo na Tabela 5 não contém sorbitol ou outro agente intensificador da densidade.

Exemplo 4 - Testes de injectabilidade ex vivo

Foram conduzidos testes de injectabilidade com diversos veículos para injecção preparados a viscosidades excedendo ~50 cP. Os veículos para injecção apresentando viscosidades em excesso de 50 cP foram misturados, utilizando um método de mistura com seringa-seringa descrito com maior detalhe no Exemplo 5, abaixo, no qual o agente intensificador da densidade foi introduzido após suspensão das micropartículas no veículo de 50 cP.

Injecções subcutâneas de micropartículas de PLGA (poli(ácido d,1-láctico-co-glicólico) brancas (placebo), possuindo um diâmetro mediano mássico aproximado de 50 pm, foram efectuadas em pele de porco previamente recolhida utilizando quatro veículos para injecção apresentando viscosidades a ~25°C de aproximadamente 53,1 até >1000 cP na altura da formulação. Os veículos foram subsequentemente submetidos a autoclave antes da utilização, e a viscosidade final (viscosidade da fase fluida da suspensão injectável) variou entre aproximadamente 5-60% em relação ao valor nominal da viscosidade de partida. O veículo para injecção mais viscoso apresentou aproximadamente 13 vezes a viscosidade da formulação de 50 cP. Neste modelo ex vivo, o aumento da viscosidade da fase fluida da suspensão injectável reduziu a taxa de falhas de injecção, mesmo quando a concentração em micropartículas foi elevada de 175 para 250 mg/ml, a um tamanho da agulha de 22 G. A melhoria máxima na injectabilidade, dentro desta gama de concentração e de tamanho da agulha, foi obtida com veículos para injecção que apresentam uma viscosidade de aproximadamente 250 cP.

Num outro estudo, quatro veículos para injecção apresentando viscosidades medidas de 53 até 251 cP foram avaliados quanto à injectabilidade subcutânea em porcos 21

ΕΡ 1 283 699 /PT anestesiados. As concentrações em micropartículas eram de 150 e de 190 mg/ml. As falhas na injecção relacionaram-se directamente com a concentração em micropartículas, e relacionaram-se inversamente com o nivel de viscosidade. A 53 cP, aproximadamente 50% das injecções falharam, enquanto que a viscosidades mais elevadas, as falhas diminuíram. À viscosidade mais elevada (251 cP), foram registadas zero falhas a ambas as concentrações de micropartículas.

Exemplo 5 - Métodos para preparação de composições injectáveis

Serão agora descritos métodos para a preparação de composições injectáveis de acordo com o presente invento. De acordo com o presente invento, as micropartículas são primeiro misturadas com um veiculo para injecção que apresente caracteristicas de viscosidade e de molhabilidade adequadas a fim de obter uma suspensão monoparticulada homogénea. A viscosidade da fase fluida da suspensão é de seguida alterada, preferencialmente aumentada, para obter uma viscosidade que iniba a separação da suspensão e o entupimento sob condições de utilização clinica normal. De acordo com um método do presente invento, micropartículas secas são misturadas com um veículo para injecção aquoso a fim de formar uma primeira suspensão. A primeira suspensão é misturada com um agente intensificador da viscosidade a fim de formar uma segunda suspensão. O agente intensificador da viscosidade aumenta a viscosidade da fase fluida da segunda suspensão. A segunda suspensão é de seguida injectada num hospedeiro.

Uma concretização para levar a cabo o referido método será agora descrita. Micropartículas secas enfrascadas são misturadas com um veículo para injecção aquoso que apresente uma viscosidade inferior a cerca de 60 cP a 20°C, preferencialmente de cerca de 20-50 centipoise. A concentração de micropartículas na mistura é de 150-300 mg/ml. A mistura é agitada até se formar uma suspensão homogénea. A suspensão homogénea é retirada para dentro de uma primeira seringa hipodérmica. A primeira seringa é conectada a uma segunda seringa contendo um agente intensificador da viscosidade. Um agente intensificador da viscosidade adequado para utilização com o presente invento é a carboximetilcelulose (CMC), apresentando preferencialmente uma viscosidade desde 1000 a 2000 cP a 20°C. Deverá ser compreendido que o presente 22

ΕΡ 1 283 699 /PT invento não se encontra limitado à utilização de CMC como agente intensificador da viscosidade, e que podem ser utilizados outros agentes intensificadores da viscosidade. O volume adicionado do agente intensificador da viscosidade é aproximadamente 10-25% do volume da suspensão de microparticulas. A suspensão de microparticulas e o agente intensificador da viscosidade são misturados a fim de formarem a composição injectável por passagem repetida da suspensão de microparticulas e do agente intensificador da viscosidade entre a primeira e a segunda seringas. O referido método de mistura com seringa-seringa foi utilizado nos testes de injectabilidade descritos no Exemplo 4, acima. Depois da mistura com o agente intensificador da viscosidade, a viscosidade da fase fluida da suspensão de microparticulas é desde 200 cP a 600 cP a 20°C. Uma agulha hipodérmica é fixada à seringa que contém a composição injectável, e a composição injectável é injectada num hospedeiro duma maneira bem conhecida de um perito na especialidade.

Uma concretização alternativa para levar a cabo o método do presente invento será agora descrita. Microparticulas secas são misturadas com um veículo para injecção aquoso que apresente uma viscosidade menor do que 60 cP a 20°C a fim de formar uma suspensão. A viscosidade da fase fluida da suspensão é alterada duma maneira que será descrita abaixo com maior detalhe. A suspensão que constitui a composição injectável é retirada para uma seringa, e a composição injectável é injectada a partir da seringa para um hospedeiro. Preferencialmente, a viscosidade da fase fluida da suspensão é modificada depois da suspensão ter sido retirada para dentro da seringa.

Num aspecto desta concretização alternativa, a viscosidade é modificada por adição de um agente intensificador da viscosidade à suspensão. A suspensão é retirada para dentro da seringa, e de seguida o agente intensificador da viscosidade é adicionado à suspensão na seringa, aumentando desse modo a viscosidade do veículo para injecção aquoso que constitui a fase fluida da suspensão. A suspensão apresenta agora a viscosidade da fase fluida desejada para injecção num hospedeiro, e constitui a composição injectável. A suspensão é, em seguida, injectada 23

ΕΡ 1 283 699 /PT num hospedeiro. Preferencialmente, o agente intensificador da viscosidade é adicionado à suspensão imediatamente antes da injecção no hospedeiro. Agentes intensificadores da viscosidade adequados incluem carboximetilcelulose de sódio, polivinilpirrolidona (PVP), tal como PLASDONE, disponível de GAF Chemicals Corp., Wayne, NJ, e hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), tal como Methocel, disponível de Dow Chemical Co., Midland, ML.

Numa outra concretização do invento, as composições injectáveis do presente invento são preparadas proporcionando micropartículas que compreendem um aglutinante polimérico e que apresentam um diâmetro mediano mássico de pelo menos 10 pm. O diâmetro mediano mássico das micropartículas é preferivelmente menor do que 250 pm, e mais preferencialmente na gama desde 20 pm a 150 pm. As referidas micropartículas podem ser preparadas da maneira aqui divulgada e descrita, ou de qualquer outra maneira conhecida de um perito na especialidade. É proporcionado um veículo para injecção aquoso. O referido veículo para injecção aquoso pode ser preparado da maneira aqui divulgada e descrita, ou de qualquer outra maneira conhecida de um perito na especialidade. As micropartículas são suspensas no veículo para injecção aquoso a uma concentração de 150-300 mg/ml a fim de formar uma suspensão, apresentando a fase fluida da suspensão uma viscosidade de pelo menos 20 cP a 20°C.

Ainda numa concretização adicional do presente invento, micropartículas secas são misturadas com um veículo para injecção aquoso contendo um agente intensificador da viscosidade a fim de formar uma suspensão. Agentes intensificadores da viscosidade adequados incluem carboximetilcelulose de sódio, polivinilpirrolidona (PVP), tal como PLASDONE, disponível de GAF Chemicals Corp., Wayne, NJ, e hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), tal como Methocel, disponível de Dow Chemical Co., Midland, ML. A suspensão é de seguida distribuída por frascos. Os frascos são liofilizados (ou secos sob vácuo) a fim de remover a água. Antes da injecção, os conteúdos dos frascos são reconstituídos com água estéril para injecção numa quantidade suficiente para obter a viscosidade desejada para a fase fluida da suspensão injectável reconstituída. Preferencialmente, os conteúdos dos frascos são reconstituídos com uma quantidade de água estéril para injecção suficiente para obter uma viscosidade da fase 24

ΕΡ 1 283 699 /PT fluida da suspensão injectável que proporcione injectabilidade da composição através de uma agulha que varie em diâmetro de calibre 18-22.

Exemplo 6 - Composições injectáveis

Serão agora descritas as composições injectáveis do presente invento. As composições injectáveis do presente invento são adequadas para injecção num hospedeiro através de uma agulha. As composições injectáveis compreendem microparticulas suspensas num veiculo para injecção aquoso. As microparticulas apresentam preferencialmente um diâmetro mediano mássico de pelo menos 10 pm até 250 pm, preferencialmente na gama desde 20 pm até 150 pm. No entanto, deverá ser compreendido que o invento não se limita a microparticulas nesta gama de tamanhos, e que também podem ser utilizadas microparticulas mais pequenas e maiores.

As microparticulas compreendem preferencialmente um aglutinante polimérico. Materiais aglutinantes poliméricos adequados incluem poli(ácido glicólico), ácido poli-d,1-láctico, ácido poli-l-láctico, copolimeros dos precedentes, poli(ácidos carboxilicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxanona, poli(ortocarbonatos), poli(acetais), poli(ácido láctico-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianidridos, polifosfazinas, albumina, caseína e ceras. O poli(ácido d, 1-láctico-co-glicólico) encontra-se comercialmente disponível a partir de Alkermes, Inc. (Blue Ash, OH) . Um produto adequado comercialmente disponível a partir de Alkermes, Inc. é um poli(ácido d, 1-láctico-co-glicólico) a 50:50 conhecido como MEDISORB® 5050 DL. Este produto apresenta uma composição percentual molar de 50% de lactido e de 50% de glicolido. Outros produtos comercialmente disponíveis são MEDISORB® 6535 DL, 7525 DL, 8515 dl e o poli(ácido d,1-láctico) (100 DL). Os poli(d, 1-lactido-co-glicolidos) também se encontram comercialmente disponíveis a partir de Boehringer Ingelheim (Alemanha) sob a sua marca Resomer®, por exemplo, PLGA 50:50 (Resomer® RG 502), PLGA 75:25 (Resomer® RG 752) e d, 1-PLA (Resomer® RG 206), e a partir de Birmingham Polymers (Birmingham, Alabama). Estes copolimeros encontram-se disponíveis numa gama ampla de pesos moleculares e de proporções do ácido láctico para o ácido glicólico. 25

ΕΡ 1 283 699 /PT

Um tipo de micropartículas adequado para utilização com o presente invento é uma microparticula de libertação sustida que é biodegradável. No entanto, deverá ser compreendido por um perito na especialidade que o presente invento não se encontra limitado a micropartículas biodegradáveis ou outros tipos de micropartículas de libertação sustida. Tal como será evidente para um perito na especialidade, o peso molecular do material aglutinante polimérico para as micropartículas biodegradáveis é de alguma importância. 0 peso molecular deverá ser suficientemente elevado para permitir a formação de revestimentos poliméricos satisfatórios, isto é, o polímero deverá ser um bom formador de película. Duma forma geral, um peso molecular satisfatório situa-se na gama de 5 000 a 500 000 dalton, preferencialmente de cerca de 150 000 dalton. No entanto, dado que as propriedades da película também são parcialmente dependentes do material aglutinante polimérico particular a ser utilizado, é muito dificil especificar uma gama de pesos moleculares apropriada para todos os polímeros. O peso molecular do polímero também é importante do ponto de vista da sua influência sobre a taxa de biodegradação do polímero. Para um mecanismo difusional de libertação da droga, o polímero deve permanecer intacto até que toda a droga seja libertada a partir das micropartículas e de seguida degradar-se. A droga também pode ser libertada a partir das micropartículas à medida que o aglutinante polimérico bioerode. Por uma selecção apropriada dos materiais poliméricos, pode ser preparada uma formulação de micropartículas na qual as micropartículas resultantes exibam ambas as propriedades, de libertação difusional e de libertação por biodegradação. Isto é útil de acordo com padrões de libertação multifásicos.

As micropartículas incluem um agente activo que é libertado a partir das micropartículas para um hospedeiro. Os referidos agentes activos incluem 1,2-benzazoles, mais particularmente, 1,2-benzisoxazoles e 1,2-benzisotiazoles substituídos com 3-piperidinilo. Os agentes activos mais preferidos deste tipo são 3-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona ("risperidona") e 3—[2—[4—(6— fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6, 7, 8, 9-tetra-hidro-9-hidroxi-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona ("9-hidroxi-risperidona") e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A risperidona (cujo termo, tal como aqui 26

ΕΡ 1 283 699 /PT utilizado, se destina a incluir os seus sais farmaceuticamente aceitáveis) é a mais preferida. A risperidona pode ser preparada de acordo com os ensinamentos da Patente US N° 4804663. A 9-hidroxi-risperidona pode ser preparada de acordo com os ensinamentos da Patente US N° 5158952.

Outros agentes biologicamente activos incluem agentes antifertilidade não esteróides, agentes parassimpatico-miméticos, agentes psicoterapêuticos, tranquilizantes, descongestionantes, hipnóticos sedativos, esteróides, sulfonamidas, agentes simpaticomiméticos, vacinas, vitaminas, antimaláricos, agentes anti-enxaqueca, agentes antiparkinsónicos como a L-dopa, antiespasmódicos, agentes anticolinérgicos (por exemplo, oxibutinina), antitússicos, broncodilatadores, agentes cardiovasculares tais como vasodilatadores coronários e nitroglicerina, alcaloides, analgésicos, narcóticos como a codeina, a di-hidrocodienona, a meperidina, a morfina e similares, não-narcóticos como os salicilatos, a aspirina, o acetominofeno, o d-propoxifeno e similares, antagonistas do receptor opióide como a naltrexona e a naloxona, antibióticos como a gentamicina, a tetraciclina e as penicilinas, agentes anticancerosos, anticonvulsivantes, anti-eméticos, anti-histaminicos, agentes anti-inflamatórios tais como agentes hormonais, hidrocortisona, prednisolona, prednisona, agentes não-hormonais, alopurinol, indometacina, fenilbutazona e similares, prostaglandinas e drogas citotóxicas.

Ainda outros agentes activos adequados incluem estrogénios, antibacterianos, antifúngicos, antivirais, anticoagulantes, anticonvulsivantes, antidepressivos, anti-histaminicos e agentes imunológicos.

Outros exemplos de agentes biologicamente activos adequados incluem péptidos e proteínas, análogos, muteínas, e fragmentos activos dos mesmos, tais como imunoglobulinas, anticorpos, citoquinas (por exemplo, linfoquinas, monoquinas, quimioquinas), factores de coagulação sanguínea, factores hematopoiéticos, interleucinas (IL-2, IL-3, IL-4, IL-6), interferões (β-IFN, α-IFN e γ-IFN), eritropoietina, nucleases, factor de necrose tumoral, factores estimuladores de colónias (por exemplo, GCSF, GM-CSF, MCSF), insulina, enzimas (por exemplo, dismutase de superóxido, activador 27

ΕΡ 1 283 699 /PT tissular do plasminogénio), supressores tumorais, proteínas do sangue, hormonas e análogos de hormonas (por exemplo, hormona de crescimento, hormona adrenocorticotrópica e hormona libertadora da hormona luteinizante (LHRH)), vacinas (por exemplo, antigénios tumorais, bacterianos e virais), somatostatina, antigénios, factores da coagulação sanguínea, factores de crescimento (por exemplo, factor de crescimento do nervo, factor de crescimento semelhante à insulina), inibidores proteicos, antagonistas proteicos e agonistas proteicos, ácidos nucleicos, tais como moléculas anti-sentido, oligonucleótidos e ribozimas. Agentes de peso molecular pequeno adequados para utilização no invento incluem agentes antitumorais como o cloridrato de bleomicina, a carboplatina, o metotrexato e a adriamicina, agentes antipiréticos e analgésicos, antitússicos e expectorantes como o cloridrato de efedrina, o cloridrato de metilefedrina, o cloridrato de noscapina e o fosfato de codeina, sedativos como o cloridrato de cloropromazina, o cloridrato de proclorperazina e o sulfato de atropina, relaxantes musculares como o cloreto de tubocurarina, antiepilépticos como a fenitoina sódica e a etossuximida, agentes antiulcerosos como a metoclopramida, antidepressivos como a clomipramina, agentes antialérgicos como a difenidramina, cardiotónicos como o teofilol, agentes antiarrítmicos como o cloridrato de propranolol, vasodilatadores como o cloridrato de diltiazem e o sulfato de bametano, diuréticos hipotensores como o pentolínio e o cloridrato de ecarazina, agentes antidiuréticos como a metformina, anticoagulantes como o citrato de sódio e a heparina, agentes hemostáticos como a trombina, o bissulfito sódico de menadiona e acetomenaftona, agentes antituberculosos como a isoniazida e o etambutol, hormonas como o fosfato sódico de prednisolona e o metimazol.

As micropartículas podem ser misturadas por tamanho ou por tipo. No entanto, deverá ser compreendido que o presente invento não se encontra limitado à utilização de micropartículas biodegradáveis ou de outros tipos que contenham um agente activo. Numa concretização, as micropartículas são misturadas duma maneira que proporciona a distribuição do agente activo ao doente em tempos diferentes, ou uma mistura de agentes activos ao mesmo tempo. Por exemplo, antibióticos secundários, vacinas ou qualquer agente activo desejado, quer sob a forma de micropartícula quer sob uma forma não encapsulada convencional podem ser combinados 28

ΕΡ 1 283 699 /PT com um agente activo primário e fornecidos ao doente.

As microparticulas são suspensas no veiculo para injecção a uma concentração desde 150 mg/ml até 300 mg/ml. O veículo para injecção aquoso apresenta preferencialmente uma viscosidade de pelo menos 20 cP a 20°C. Numa concretização, o veiculo para injecção apresenta uma viscosidade superior a 50 cP e inferior a 60 cP a 20°C. A viscosidade do veículo para injecção proporciona a injectabilidade da composição através de uma agulha que varia em diâmetro de calibre 18-22. Tal como é reconhecido por um perito na especialidade, uma agulha de parede regular (rw) de calibre 18 apresenta um diâmetro interior (Dl) nominal de 0,84 mm (0,033 polegadas) e uma agulha de parede regular de calibre 22 apresenta um diâmetro interior nominal de 0,41 mm (0,016 polegadas). O veículo para injecção compreende um agente intensificador da viscosidade. O agente intensificador da viscosidade preferido é a carboximetilcelulose de sódio. O veículo para injecção também pode compreender um agente intensificador da densidade que aumente a densidade do veículo para injecção. O agente intensificador da densidade preferido é o sorbitol, embora também possam ser utilizados outros agentes intensificadores da densidade. O veículo para injecção compreende um agente de ajuste da tonicidade para ajustar a tonicidade a fim de obstar problemas de toxicidade e melhorar a biocompatibilidade, compreendendo cloreto de sódio. O veículo para injecção também compreende um agente molhante para assegurar o humedecimento completo das microparticulas pelo veículo para injecção, seleccionado a partir de polissorbato 20 (Tween 20), polissorbato 40 (Tween 40) e polissorbato 80 (Tween 80).

Um veiculo para injecção preferido é um veículo para injecção aquoso que compreende 1,5% de carboximetilcelulose de sódio, 30% de sorbitol e 0,2% de polissorbato 20. Um outro veiculo para injecção preferido é um veiculo para injecção aquoso que compreende 3% de carboximetilcelulose de sódio, 0,9% de solução salina e 0,1% de polissorbato 20. 29

ΕΡ 1 283 699 /PT

Exemplo 7 - Processo de 1 kg

Será agora descrito um processo para a preparação de micropartículas contendo risperidona como o agente activo. 0 processo de 1 kg seguinte (400 mg de agente activo e 600 mg de polímero) destina-se a uma carga de droga teórica das micropartículas de 40%. A carga de droga real que é obtida pelo processo descrito abaixo varia desde cerca de 35% até cerca de 39%.

Uma solução da droga é preparada por dissolução de 400 gramas de risperidona (Janssen Pharmaceutica, Beerse, Bélgica) em 1267 gramas de álcool benzílico a fim de formar uma solução da droga a 24% em peso. Uma solução do polímero é formada por dissolução de 600 gramas do polímero MEDISORB® 7525 DL (Alkermes, Inc., Blue Ash, Ohio) em 3000 gramas de acetato de etilo a fim de formar uma solução do polímero a 16,7% em peso. A solução da droga e a solução do polímero são combinadas a fim de formarem uma primeira fase descontínua. A segunda fase contínua é preparada por preparação de uma solução de 30 litros de PVA a 1%, actuando o PVA como um emulsionante. A esta são adicionados 2086 gramas de acetato de etilo a fim de formar uma solução de acetato de etilo a 6,5% em peso.

As duas fases são combinadas utilizando um misturador estático, tal como o misturador estático Kenics de 1/2" disponível a partir de Chemineer, Inc., North Andover, MA. A taxa de fluxo total de 3 1/min geralmente proporciona distribuições de tamanho das micropartículas com um diâmetro mediano mássico (DMM) na gama de cerca de 80-90 μ. A proporção da fase contínua para a fase descontínua é de 5:1 (v/v). O comprimento do misturador estático pode variar desde cerca de 23 cm (9 polegadas) até cerca de 224 cm (88 polegadas). Comprimentos maiores do que cerca de 122 cm (48 polegadas) originam o rendimento percentual mais elevado numa gama de tamanho das partículas de 25-150 μ. O líquido extinto é uma solução a 2,5% de acetato de etilo e de água para injecção (WFI) a 5-10°C. O volume do líquido extinto é de 0,25 1 por grama do tamanho do lote. O passo de extinção é levado a cabo durante um período de tempo superior a cerca de 4 horas, com agitação das micropartículas 30

ΕΡ 1 283 699 /PT num tanque de extinção.

Após conclusão do passo de extinção, as microparticulas são transferidas para um dispositivo de recolha, remoção da água e secagem. As microparticulas são enxaguadas utilizando 17 litros de uma solução de etanol a 25% gelada (aproximadamente 5°C). As microparticulas são secas, e de seguida novamente transformadas numa pasta num tanque para reformação da pasta utilizando uma solução de etanol a 25% (meio de extracção) mantida a uma temperatura inferior à Tg (temperatura de transição vitrea) das microparticulas. As microparticulas são de seguida transferidas de volta para o tanque de extinção para lavagem durante um periodo de tempo de pelo menos 6 horas com outro meio de extracção (solução de etanol a 25%) que é mantida a uma temperatura superior à Tg das microparticulas. A Tg das microparticulas é de cerca de 18°C (aproximadamente a temperatura ambiente), e a temperatura do meio de extracção no tanque de extinção é superior a cerca de 18°C, preferencialmente de 25±1°C.

As microparticulas são transferidas de volta para o dispositivo de recolha, remoção da água e secagem, para remoção da água e secagem final. A secagem prossegue durante um periodo de tempo superior a cerca de 16 horas.

Conclusão

Embora tenham sido descritas acima várias concretizações do presente invento, deverá ser compreendido que elas foram apresentadas apenas como exemplo, e não como limitação. O presente invento não se limita a suspensões injectáveis de microparticulas de libertação controlada, nem se limita a um agente activo, polímero ou solvente particular, nem é o presente invento limitado a um tamanho de lote ou escala particular. Assim, o alcance e o âmbito do presente invento não devem ser limitados por nenhuma das concretizações exemplificativas descritas acima, mas devem ser definidos apenas de acordo com as reivindicações seguintes.

Lisboa,

Claims (16)

1. ΕΡ 1 283 699 /PT 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Composição adequada para injecção num hospedeiro através de uma agulha variando em diâmetro de calibre 18-22, que compreende: uma suspensão de microparticulas compreendendo um agente activo disperso ou dissolvido dentro de um aglutinante polimérico num veículo para injecção aquoso, em que as referidas microparticulas se encontram suspensas no referido veículo para injecção a uma concentração de 150 mg/ml até 300 mg/ml a fim de formar a suspensão, e a fase fluida da referida suspensão possui uma viscosidade de pelo menos 20 cP a 20°C, em que o referido aglutinante polimérico é seleccionado a partir do grupo constituído por poli(ácido glicólico), ácido poli-d,1-láctico, ácido poli-l-láctico, copolímeros dos precedentes, poli(ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxanona, poli(ortocarbonatos), poli(acetais), poli(ácido láctico-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianidridos, polifosfazinas, albumina, caseína e ceras, e em que o veículo para injecção aquoso compreende (i) um agente intensificador da viscosidade seleccionado a partir de carboximetilcelulose de sódio, polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulose, (ii) um agente de ajuste da tonicidade compreendendo cloreto de sódio, e (iii) um agente molhante seleccionado de polissorbato 20, polissorbato 40 e polissorbato 80.
2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o referido veículo para injecção compreende um agente intensificador da densidade.
3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 2, em que o referido agente intensificador da densidade compreende sorbitol.
4. 4. Composição de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que a viscosidade da referida fase fluida da ΕΡ 1 283 699 /PT 2/3 referida suspensão é superior a 50 cP e inferior a 60 cP a 20°C.
5. 5. Composição de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que o referido veiculo para injecção compreende 1,5% de carboximetilcelulose de sódio, 30% de sorbitol e 0,2% de polissorbato 20.
6. 6. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que o referido veiculo para injecção compreende 3% de carboximetilcelulose de sódio, 0,9% de solução salina e 0,1% de polissorbato 20.
7. 7. Composição de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que o referido aqente activo é seleccionado a partir do grupo constituído por risperidona, 9-hidroxi-risperidona e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
8. 8. Composição de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que o referido aglutinante polimérico é um poli(d,1-lactido-co-glicolido) que possui uma proporção molar de lactido para glicolido na gama de 85:15 até 50:50.
9. 9. Composição de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que o diâmetro mediano mássico das micropartículas é de pelo menos 10 pm.
10. 10. Composição de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que o diâmetro mediano mássico das referidas micropartículas é menor que 250 pm.
11. 11. Composição de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que o diâmetro mediano mássico das referidas micropartículas se situa na gama de 20 pm a 150 pm.
12. 12. Método de preparação de uma composição adequada para injecção num hospedeiro através de uma agulha variando em diâmetro de calibre 18-22, que compreende: (a) o fornecimento de micropartículas compreendendo um agente activo disperso ou dissolvido num aglutinante polimérico; (b) o fornecimento de um veículo para injecção aquoso que apresenta uma viscosidade de pelo menos 20 cP a 20°C; e ΕΡ 1 283 699 /PT 3/3 (c) a suspensão das micropartículas no veículo para injecção aquoso a uma concentração de 150 mg/ml até 300 mg/ml a fim de formar uma suspensão, em que a viscosidade da fase fluida da referida suspensão é de pelo menos 20 cP a 20°C, em que o referido aglutinante polimérico é seleccionado a partir do grupo constituído por poli(ácido glicólico), ácido poli-d,1-láctico, ácido poli-l-láctico, copolímeros dos precedentes, poli(ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxanona, poli(ortocarbonatos), poli(acetais), poli(ácido láctico-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianidridos, polifosfazinas, albumina, caseína e ceras, e em que o veículo para injecção aquoso compreende (i) um agente intensificador da viscosidade seleccionado a partir de carboximetilcelulose de sódio, polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulose, (ii) um agente de ajuste da tonicidade compreendendo cloreto de sódio, e (iii) um agente molhante seleccionado de polissorbato 20, polissorbato 40 e polissorbato 80.
13. 13. Método de acordo com a reivindicação 12, em que as referidas micropartículas compreendem adicionalmente um agente activo encapsulado no referido aglutinante polimérico.
14. 14. Método de acordo com a reivindicação 13, em que o referido agente activo é seleccionado a partir do grupo constituído por risperidona, 9-hidroxi-risperidona e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
15. 15. Método de acordo com a reivindicação 12, 13 ou 14, em que o referido aglutinante polimérico é um poli(d,1-lactido-co-glicolido) possuindo uma proporção molar de lactido para glicolido na gama de 85:15 até 50:50.
16. 16. Utilização de uma composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11 para o fabrico de um medicamento para injecção num hospedeiro através de uma agulha variando em diâmetro de calibre 18-22. Lisboa