RO119224B1

RO119224B1 - Compoziţie farmaceutică pentru tratamentul unor afecţiuni psihotice şi utilizarea acesteia

Info

Publication number: RO119224B1
Application number: RO96-01013A
Authority: RO
Inventors: Mesensáleanálouis; Rickeyámichaeláe.; Atkinsáthomasáj.
Original assignee: Janssenápharmaceuticaán.V.; Medisorbátechnologiesáinternationalál.P.
Priority date: 1993-11-19
Filing date: 1994-11-11
Publication date: 2004-06-30
Also published as: CN1137756A; US5965168A; EP0729357B1; PT729357E; US20050025828A1; US20030165571A1; AU694147B2; DE69434258D1; HU219487B; HU9501942D0; FI962111A; HUT73501A; US20060182810A1; IL111647A0; US7547452B2; JPH09505286A; NO309226B1; KR100354270B1; ZA949191B; MY113298A

Abstract

Invenţia se referă la o compoziţie care conţine un purtător acceptabil farmaceutic şi microparticule biodegradabile şi biocompatibile care conţin 1...90% 1,2-benzazol cu formula: Invenţia se referă şi la utilizarea 1,2 - benzizoxazoli şi 1,2-benzizotiazoli 3-piperidinil substituiţi, pentru prepararea unui medicament necesar tratamentului afecţiunilor psihotice. ŕ

Description

Prezenta invenție se referă la o compoziție farmaceutică pentru tratamentul unor afecțiuni psihotice și la utilizarea acesteia.

US 4804663 descrie 3-piperidinil-1,2-benzizotiazoli și 3-piperidinil-1,2-benzizoxazoli care au proprietăți antipsihotice. Este descrisă în particular, 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona(“risperidonă”). Brevetul US 5158952 descrie 3-pirimidinil-1,2-benzizoxazoli care au proprietăți antipsihotice de lungă acțiune. Este descrisă, în particular, 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-9-hidroxi-2-metil-4H-pirido] [1,2-a]pirimidin-4-ona (“9-hidroxi-risperidonă’’).

Este cunoscut un număr de metode prin care compușii pot fi încapsulați sub formă de particule. în multe procedee, materialul de încapsulare este dispersat într-un solvent care conține un material formator de acoperire. într-o singură etapă a procedeului, solventul se îndepărtează din microparticule și după aceea se obține produsul sub formă de microparticule.

US 3737337 descrie prepararea unui material polimeric formator de perete sau coajă într-un solvent care este numai parțial miscibil cu apa. Un material solid sau miez se dizolvă sau se dispersează în soluția conținând polimerul și după asta, soluția conținând materialul miez se dispersează într-un lichid apos care nu este miscibil cu solventul organic pentru a îndepărta solventul din microparticule.

Un alt exemplu de procedeu în care solventul este îndepărtat din microparticule conținând o substanță este descris în brevetul US 3523906. în acest procedeu un material de încapsulat este emulsionat într-o soluție de material polimeric într-un solvent care nu este miscibil cu apa și apoi emulsia este emulsionată într-o soluție apoasă conținând un coloid hidrofil. îndepărtarea solventului din microparticule este realizată apoi prin evaporare și se obține produsul.

în US 3691090, solventul organic este evaporat dintr-o dispersie de microparticule într-un mediu apos, preferabil la presiune redusă.

în mod similar, brevetul US 3891570 descrie o metodă în care solventul dintr-o dispersie de microparticule într-un mediu de alcool polihidric se evaporă din microparticule prin aplicare de căldură sau supunând microparticulele la presiune redusă. Un alt exemplu de procedeu de îndepărtare a solventului este arătat în US 3960757.

US 4389840 descrie prepararea de microparticule conținând un agent activ printr-o metodă cuprinzând: (a) dizolvarea sau dispersarea unui agent activ într-un solvent și dizolvarea unui material formator de perete într-un solvent, (b) dispersarea solventului conținând agentul activ și a materialului formator de perete într-un mediu de prelucrare în fază continuă; (c) evaporarea unei porțiuni din solvent din dispersia din etapa (b), prin aceasta formând microparticule conținând agentul activ în suspensie; și (d) extragerea restului de solvent din microparticule.

Problema pe care o rezolvă invenția constă în stabilirea raportului de asociere a componentelor, precum și natura acestora.

Invenția se referă la o compoziție conținând microparticule biodegradabile și biocompatibile conținând un 1,2-benzazol de formula (I):

sau o sare de adiție de acid acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia, în care:

RO 119224 Β1

R este hidrogen sau alchil C^: R¹ și R² sunt în mod independent hidrogen, halogen, hidroxi, alchiloxi și alchil C^; X este O sau S; Alk este alean CM diil; și R³ este hidrogen sau al- 50 chil C^; Z este -S-, -CH2-, sau -CR⁴=CR⁵-; unde R⁴ și R⁵ sunt în mod independent hidrogen sau alchil C^; A este un radical bivalent -CH₂-CH₂-, -CHj-dȚ-CH,- sau -CR⁶=CR⁷-; în care R⁶ și R⁷ sunt hidrogen, halogen, amino sau alchil C^; și R⁸ sunt hidrogen sau hidroxil.

în definițiile precedente, termenul “halo” este generic pentru fluor, clor, brom și iod; “alchil C^ se dorește să includă radicali hidrocarbonați saturați cu catenă lineară sau ramifi- 55 cată având de la 1 la 6 atomi de carbon, cum ar fi de exemplu, metil, etil, propil, butii, pentil, hexil, și izomerii acestora. Alcandiil C^ se dorește să includă radicali alcandiil bivalenți cu catenă lineară sau ramificată având de la 1 la 4 atomi de carbon, cum ar fi de exemplu, metilen, etilen, propilen, butilen, și izomerii acestora.

Avantajul invenției este că se obține o compoziție care eliberează o cantitate efi- 60 cientă, necesară tratamentului.

Compoziția din prezenta invenție oferă avantajul de a avea o durată de acțiune situându-se de la 7 la mai mult de 200 zile, în funcție de tipul de microparticulă selectată, într-o întruchipare preferată, microparticulele sunt astfel proiectate încât să asigure pacienților un tratament pe o perioadă de la 14 până la mai mult de 100 zile, în particular 14 la 50 65 sau la 60, sau 30 la 60 de zile. Durata acțiunii poate fi controlată prin manipularea compoziției polimerice, raportul polimer-medicament și dimensiunea microparticulei. Un alt avantaj important al prezentei invenții este că practic tot agentul activ este eliberat pacientului din cauză că polimerul utilizat este degradabil, permițând astfel ca tot agentul captat să fie eliberat pacientului. 70 în cadrul invenției sunt preferați compușii în care R³ este alchil și în particular este metil și A este un radical bivalent -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂- sau -CR⁶=CR⁷-; în care R⁶ și R⁷ sunt în mod independent hidrogen sau alchil C,^. Compușii preferați în particular sunt acei compuși în care X este oxigen, R¹ este halo sau în particular este hidrogen, și R²este hidrogen, halo, hidroxi sau alchiloxi C^. 75

Sunt preferați, în special, compușii în care -Z-A- este -CH₂-CH₂-CH₂-CH2-, -S-CH^CH,-, -S-(CH> V, S-CR⁶=CR⁷- sau -CH=CH-CR⁶=CR⁷-, în care R⁶ și R⁷ sunt în mod independent hidrogen sau metil și R⁸ este hidrogen sau 9-hidroxi.

Cei mai preferați compuși sunt 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidiniljetil]6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-onă (“Risperidonă”) și sărurile de adiție 80 de acid acceptabile din punct de vedere farmaceutic a acestora.

Compușii de formula (I) pot fi preparați prin metodele descrise în brevetele

US 4804663 sau 5158952.

Compușii de formula (I) au proprietăți bazice și, în consecință, pot fi transformați în sărurile lor de adiție de acid netoxice, active din punct de vedere terapeutic prin tratare cu 85 acizi adecvați, cum ar fi, de exemplu, acizi anorganici, ca acid halohidric, de exemplu, acid clorhidric, bromhidric, și alții asemenea, acid sulfuric, acid azotic, acid fosforic și alții asemenea; sau acizi organici, de exemplu, acid acetic, propanoic, hidroxiacetic, 2-hidroxipropanoic, 2-oxopropanoic, etandioic, propandioic, butandioic, (Z)-2/butandioic, (E)-2-butandioic, 2-hidroxibutandioic, 2,3-dihidroxibutandioic, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilic, metansulfonic, 90 etansulfonic, benzensulfonic, toluensulfonic, ciclohexansulfamic, 2-hidroxibenzoic, 4-amino2-hidroxibenzoic, și alți acizi asemenea.

Compușii de formula (I) sunt antagoniști potențiali ai mai multor neurotransmițători și, ca urmare, au proprietăți farmacologice utile. în particular, compușii de formula (I) sunt antagoniști miești ai serotoninei și dopaminei. în consecință, ei suntutili ca antipsihotice și 95 în tratamentul mai multor afecțiuni în care eliberarea serotoninei este de importanță predominantă cum ar fi, de exemplu, pentru blocarea contracțiilor induse de serotonină la nivelul

RO 119224 Β1 țesutului bronhial și al vaselor de sânge, al arterelor precum și al venelor. Indicațiile terapeutice pentru utilizarea prezenților compuși sunt, în principal, în sfera SNC, adică ca agenți antipsihotici și prin urmare pot fi utilizați pentru combaterea psihozelor, în particular a schizofreniei, a comportamentului agresiv, a anxietății, depresiei și migrenei. în plus, compușii de formula (I) sunt, de asemenea, utili ca agenți sedativi, anxiolitici, antiagresivi, anti-stres și de protecție musculară.

în cele de față, se mai oferă și o metodă de tratare a animalelor cu sânge cald, care suferă de afecțiuni psihotice, metoda respectivă cuprinzând administrarea sistemică a unei cantități eficiente dintr-un compus de formula (I) sau a unei sări de adiție de acid, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia, microîncapsulată în amestec cu un purtător farmaceutic. Sau alternativ, se arată utilizarea pentru fabricarea unui medicament din compusul de formula (I) microîncapsulat pentru tratarea afecțiunilor psihotice. Sau într-o altă alternativă, se arată utilizarea compusului de formula (I) microîncaspulat sau a unei sări de adiție de acid acceptabile din punct de vedere farmaceutic a acestuia în amestec cu un purtător farmaceutic a acestuia în amestec cu un purtător farmaceutic pentru tratarea afecțiunilor psihotice. în general, se consideră că o cantitate eficientă de ingredient activ în sine va fi de la 0,01 mg/kg la 4 mg/kg greutate corporală, mai ales, de la 0,04 mg/kg la 2 mg/kg greutate corporală.

Prin termenul “administrat” așa cum se utilizează aici, se înțelege orice metodă de eliberare a microparticulelor din invenție la un animal cu sânge cald, cum ar fi de exemplu, administrare parenterală (intravenos, intramuscular sau subcutanat). Prin “microparticule” se înțeleg particule solide care conțin un ingredient, aici 1,2-benzazol, fie în soluție fie în formă cristalină. Agentul activ este dispersat sau dizolvat în polimerul care servește drept matrice a particulei.

într-un alt aspect, prezenta invenție se referă la o metodă de inhibare a suprastimulării serotonergice sau dopaminergice la animalele cu sânge cald, în care metoda respectivă cuprinde administrarea unei compoziții de microparticule biodegradabilă și biocompatibilă cuprinzând un 1,2-benzazol de formula (I) într-o matrice polimerică. Sau alternativ, se descrie utilizarea pentru fabricarea unui medicament, a unei compoziții de microparticulă biodegradabilă și biocompatibilă cuprinzând un 1,2-benzazol de formula (I) într-o matrice polimerică, pentru inhibarea suprastimulării serotonergice și dopaminergice la animalele cu sânge cald. Sau utilizarea unei compoziții de microparticulă biodegradabilă și biocompatibilă cuprinzând un 1,2-benzazol de formula (I) într-o matrice polimerică pentru inhibarea suprastimulării serotoninergice și dopaminergice la animalele cu sânge cald.

într-un alt aspect, invenția se referă la microparticulele obținute dintr-o matrice biocompatibilă și biodegradabilă conținând un compus de formula (I) sau o sare de adiție de acid acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.

Compozițiile din această invenție sunt utile pentru tratarea bolilor mentale la animalele cu sânge cald, preferabil la mamifere, mai ales la oameni, (la care în cele ce urmează se face referire colectivă ca fiind “pacienți”) care cuprinde administrarea la astfel de pacienți a microparticulelor biodegradabile încărcate cu un 1,2-benzazol, așa cum a fost descris mai înainte.

Compozițiile din prezenta invenție cuprind microparticule destinate pentru eliberarea controlate dintr-o matrice biocompatibilă, biodegradabilă pe o perioadă întinsă de timp a unei cantități eficiente de 1,2-benzazol de formula (I). Acestea asigură avantaje față de compozițiile cunoscute în domeniul de specialitate, astfel de avantaje cuprinzând între altele, faptul că este un sistem biodegradabil, un sistem injectabil care previne pierderea de doză în timpul tratamentului, capacitatea de amestecat particule conținând diferite medicamente și capacitatea de a programa eliberarea (modele de eliberare multifazică) pentru a da viteze mai mari sau mai mici de eliberare a medicamentului după cum este necesar.

RO 119224 Β1 într-ο întruchipare preferată, administrarea 1,2-benzazolilor la pacienți este realizată printr-o unică administrare a microparticulelor încărcate cu medicament, care eliberează medicamentul într-un mod constant sau intermitent în pacient și elimină necesitatea injecțiilor 150 repetate.

Materialul de matrice polimerică a microparticulelor din prezenta invenție este material polimeric biocompatibil și biodegradabil. Termenul “biocompatibil” este definit ca un material polimeric care nu este toxic pentru corpul uman, nu este carcinogen și nu induce o inflamare semnificativă a țesuturilor corpului. Materialul matricei trebuie să fie biodegra- 155 dabil în sensul că materialul polimeric trebuie să se degradeze prin procesele corporale în produse care se elimină cu ușurință din corp și nu se acumulează în corp. Produsele de biodegradare trebuie să fie de asemenea biocompatibile cu corpul în sensul că matricea polimerică este biocompatibilă cu corpul.

Exemplele adecvate de materiale de matrice polimerică includ acid poliglicolic, acid 160 poli-D,L-lactic, acid poli-L-lactic, copolimeri ai acestora, polimeri de acizi carboxilici alifatici, copolioxalați, policaprolactonă, polidioxononă, poli(orto carbonați), poliacetali, polimeri de acid lactic și caprolactonă, poliortoesteri, polimeri de acid glicolic și caprolactonă, polianhidride, și polimeri naturali incluzând albumină, caseină și ceruri cum ar fi mono- și distearat de glicerol și alții asemenea. Polimerul preferat pentru utilizarea în practica din această 165 invenție este d/-(polilactidă-co-glicolidă), adică un copolimer de acid poliglicolic și acid poliD,L-lactic. Se preferă ca raportul molar al lactidei la glicolidă într-un astfel de polimer să fie într-un interval oe la circa 85:15 la circa 35:65, mai ales de la circa 75:25 la circa 50:50, de exemplu 85:15, 75:25, 65:35 sau 50:50.

Cantitatea de ingredient activ incorporată în microparticule se situează, în mod uzual, 170 de la circa 1% în greutate la circa 90% în greutate, preferabil 30 la 50% în greutate, mai ales 35 la 40% în greutate. Prin % în greutate se înțeleg părți de agent față de greutatea totală a particulei. De exemplu, 10% în greutate agent ar însemna 10 părți agent și 90 părți polimer, în greutate.

Greutatea moleculară a materialului de matrice polimerică este de o oarecare impor- 175 tanță. Greutatea moleculară trebuie să fie suficient de mare pentru a permite formarea unor acoperiri polimerice, satisfăcătoare, adică, polimerul trebuie să fie bun formator de film. în mod uzual, o greutate moleculară satisfăcătoare este în intervalul de la 5000 la 500000 daltoni, preferabil de la 50000 la 400000, mai ales de la 100000 la 300000, în particular de la 100000 la 200000 și în special circa 150000 daltoni. Totuși, deoarece proprietățile filmului 180 sunt de asemenea parțial dependente de materialul polimeric particular care este utilizat este foarte dificil să se specifice un interval de greutate moleculară potrivit pentru toți polimerii. Greutatea moleculară a polimerului este de asemenea importantă din punctul de vedere al influenței sale asupra vitezei de biodegradare a polimerului. Pentru un mecanism difuzional de eliberare a medicamentului, polimerul trebuie să rămână intact până ce tot 185 medicamentul este eliberat din microparticule și apoi să se degradeze. Medicamentul poate fi de asemenea eliberat din microparticule pe măsură ce excipientul polimeric se erodează. Printr-o alegere adecvată a materialelor polimerice, poate fi obținută o formulare de microparticulă în care microparticulele rezultate prezintă atât proprietăți de eliberare difuzională cât și de eliberare prin biodegradare. Acest lucru este util pentru a obține modele de elibe- 190 rare multifazică.

Produsul sub formă de particule din prezenta invenție poate fi preparat prin orice metodă prin care se pot produce microparticule cu interval de dimensiune acceptabil pentru utilizare într-o compoziție injectabilă cum ar fi metodele descrise în brevetele US 4389330 și 4530840. O metodă preferată de preparare este cea descrisă în brevetul precedent și cu- 195 prinde dizolvarea sau dispersarea agentului activ într-un solvent adecvat. La mediul

RO 119224 Β1 conținând agentul se adaugă materialul de matrice polimerică într-o cantitate relativă față de ingredientul activ, care asigură un produs având încărcarea dorită de ingredient activ. Opțional, toți ingredienții produsului microparticulă pot fi amestecați împreună în mediul de solvent.

Solvenții pentru agent și materialul matricei polimerice care pot fi folosiți în practica din această invenție includ solvenți cum ar fi acetonă; hidrocarburi halogenate, cum ar fi cloroform, clorură de metilen și alții asemenea; compuși hidrocarbonați aromatici halogenați; eteri ciclici; alcooli, cum ar fi alcool benzilic; acetat de etil și alții asemenea. Un solvent preferat este un amestec de alcool benzilic și acetat de etil.

Amestecul de ingrediente în solvent este emulsionat într-un mediu de prelucrare în fază continuă, mediul cu fază continuă fiind astfel, încât în acesta se formează o dispersie de micropicături conținând ingredientele indicate. Desigur, mediul de prelucrare în fază continuă și faza organică trebuie să fie cât se poate de nemiscibile. Mediul de prelucrare în fază continuă cel mai adesea folosit este apa, deși se pot folosi și medii neapoase, cum ar fi xilen, toluen și uleiuri sintetice și naturale.

în mod uzual, la mediul de prelucrare în fază continuă se adaugă un agent activ de suprafață pentru a preveni aglomerarea și a controla dimensiunea micropicăturilor de solvent în emulsie. O combinație preferată de mediu de dispersare-agent activ de suprafață este o soluție din 0,1 la 10% în greutate, mai ales 0,5 la 2% în greutate alcool polivinilic în apă. Dispersia se formează prin agitarea mecanică a materialelor amestecate. Se poate forma, de asemenea, o emulsie prin adăugarea de mici picături de soluție de agent activ - material formator de acoperire la mediul de prelucrare în fază continuă.

Temperatura în timpul formării emulsiei nu este, în mod special critică, dar poate influența dimensiunea și calitatea microparticulelor și solubilitatea agentului în faza continuă. Desigur, este de dorit ca în faza continuă să existe cât mai puțin agent posibil. Mai mult, în funcție de solvent și de mediul de prelucrare în fază continuă folosit, temperatura nu trebuie să fie prea scăzută, căci în caz contrar mediul de prelucrare se va solidifica sau va deveni prea vâscos, pentru scopuri practice. Pe de altă parte, nu trebuie să fie nici atât de mare încât mediul de prelucrare să se evapore sau ca lichidul mediului de prelucrare să nu se mențină. Mai mult, temperatura mediului nu poate fi atât de mare încât șă fie afectată în mod negativ stabilitatea agentului activ particular care este încorporat în mediu. în consecință, procedeul de dispersare poate fi condus la orice temperatură care menține condiții stabile de operare, preferabil de la circa 20°C la circa 60°C, în funcție de agentul și excipientul selectat.

Dispersia formată este stabilă și din această dispersie fluidul fazei organice poate fi îndepărtat cu ușurință, prin tehnici obișnuite, cum ar fi încălzire, aplicarea unei presiuni reduse sau o combinație a celor două. Temperatura folosită pentru a evapora solventul din micropicături nu este critică, dar nu trebuie să fie atât de mare încât să degradeze agentul folosit la prepararea unei anumite microparticule sau pentru a evapora solventul cu o viteză suficient de mare pentru a cauza apariția defectelor în materialul formator de acoperire. în general, în prima etapă se îndepărtează de la 10 la 90%, preferabil 40 la 60% din solvent. După prima etapă, microparticulele dispersate în solventul nemiscibil din mediul fluid sunt izolate din mediul fluid prin orice metode de separare convenabile. Astfel, de exemplu, fluidul poate fi decantat de pe microparticule sau suspensia de microparticule poate fi filtrată. Se pot utiliza, dacă se dorește, și diverse alte combinații de tehnici de separare.

După izolarea microparticulelor din mediul de prelucrare în fază continuă, restul de solvent din microparticule este îndepărtat prin extracție. în această etapă, microparticulele pot fi suspendate în același mediu de prelucrare în fază continuă utilizat în etapa unu, cu sau fără agent activ de suprafață, sau în alt lichid. Mediul de extragere îndepărtează solventul

RO 119224 Β1 din microparticule, dar nu le dizolvă. în timpul extragerii, mediul de extracție conținând solvent dizolvat trebuie îndepărtat și înlocuit cu mediu proaspăt de extracție. Acest lucru se face cel mai bine pe o bază continuă, în care rata de completare a mediului de extracție este critică. Dacă viteza este prea mică, din microparticule pot ieși cristale de agent sau să crească în mediul de extracție. în mod evident, viteza de completare a mediului de extracție pentru 250 un procedeu dat este o variabilă care poate fi determinată, cu ușurință, în momentul în care este realizat procedeul și, prin urmare, nu pot fi predeterminate limite precise ale vitezei. După ce restul de solvent a fost îndepărtat, microparticulele se usucă prin expunere la aer sau prin alte tehnici convenționale de uscare, cum ar fi, uscare la vid, uscare pe un desicant, sau altele asemenea. Acest procedeu este foarte eficient pentru încapsularea agentului, 255 deoarece se pot obține încărcări de miez de până la 80% în greutate, preferabil până la 50% în greutate.

O metodă mai preferată pentru încapsularea agentului activ pentru a forma microparticule cu eliberare controlată din prezenta invenție implică utilizarea de amestecuri statice. Amestecătoarele statice sau nemișcate constau dintr-o conductă sau tub în care ete 260 găzduit un număr de elemente statice de amestecare. Amestecătoarele statice asigură o amestecare omogenă pe o lungime relativ scurtă a conductei și într-o perioadă relativ scurtă de timp. La amestecătoarele statice, fluidul este cel care se mișcă prin amestecător și nu se mișcă vreo parte a amestecătorului, cum ar fi o paletă, prin fluid. Un amestecător static este descris mai pe larg în brevetul US 4511258. 265

Atunci când, pentru a forma o emulsie, se utilizează un amestecător static, dimensiunea particulei de emulsie este determinată de o varietate de factori. Acești factori includ densitatea și viscozitatea diverselor soluții sau faze care se amestecă, raportul în volume al fazelor, tensiunea interfacială între faze, parametrii amestecătorului static (diametrul conductei, lungimea elementului amestecător, numărul de elemente amestecătoare) și viteza 270 lineară prin amestecătorul static. Temperatura este o variabilă din cauză că afectează densitatea, viscozitatea și tensiunea interfacială. Variabilele de control sunt viteza lineară, rata de forfecare și căderea de presiune pe unitate de lungime a amestecătorului static. în particular, dimensiunea picăturilor descrește pe măsură ce crește viteza lineară și dimensiunea picăturii crește pe măsură ce descrește căderea de presiune. Picăturile vor atinge un echilibru al 275 dimensiunii după un număr fixat de elemente pentru o viteză dată a fluxului. Cu cât este mai mare viteza fluxului, cu atât sunt necesare mai puține elemente. Din cauza acestei relații, trecerea de la șarje la scală de laborator la șarje la scală industrială este sigură și cu acuratețe, și se poate utiliza același echipament atât pentru șarjele la nivel de laborator, cât și pentru cele la nivel industrial. 280

Pentru a crea microparticule conținând un agent activ se combină o fază organică și o fază apoasă. Fazele organică și apoasă sunt în bună parte sau substanțial nemiscibile cu faza apoasă care constituie faza continuă a emulsiei. Faza organică include un agent activ ca și un polimer sau material polimeric de matrice, formator de acoperire. Faza organică poate fi preparată prin dizolvarea unui agent activ într-un solvent organic sau alt solvent 285 adecvat, sau prin formarea unei dispersii sau a unei emulsii conținând agentul activ. Preferabil, faza organică și faza apoasă sunt pompate astfel încât cele două faze curg simultan prin amestecătorul static, astfel formând o emulsie care cuprinde microparticulele conținând agentul activ încapsulat în materialul matricei polimerice. Fazele organică și apoasă sunt pompate prin amestecătorul static într-un volum mare de lichid de răcire. Lichidul de răcire 290 poate fi apă simplă sau o soluție în apă sau alt lichid adecvat. Solventul organic poate fi “îndepărtat din microparticule în timp ce acestea sunt spălate sau agitate în lichidul de răcire. După ce particulele sunt spălate în lichidul de răcire pentru a extrage ori îndepărta solventul organic, acestea sunt izolate, de exemplu printr-o sită și uscate.

RO 119224 Β1

Un montaj de laborator pentru realizarea unui procedeu static de amestecare este ilustrat în fig.1. O fază organică sau uleioasă 30 se prepară prin dizolvare și, opțional, încălzind un agent activ și un material polimeric de matrice sau un polimer într-un vas agitat 32 pe o placă fierbinte. Totuși, procedeul din prezenta invenție nu se limitează la prepararea fazei organice 30 prin dizolvarea unui agent activ. Alternativ, faza organică 30 poate fi preparată prin dispersarea unui agent activ într-o soluție conținând un material polimeric de matrice. într-o astfel de matrice, agentul activ este numai ușor solubil în faza organică 30. Alternativ, faza organică 30 poate fi preparată prin prepararea unei emulsii conținând un agent activ și un material polimeric de matrice (procedeu cu dublă emulsie). într-un procedeu cu dublă emulsie, se prepară o emulsie primară care conține un agent activ și un material polimeric de matrice (faza organică 30). Emulsia primară poate fi o emulsie apă în ulei, o emulsie ulei în apă sau orice emulsie adecvată. Emulsia primară (faza organică 30) și o fază organică sunt apoi pompate printr-un amestecător static pentru a forma o a doua emulsie care cuprinde microparticulele conținând agentul activ încapsulat în materialul polimeric al matricei.

Faza organică 30 este pompată afară din vasul 32 printr-o pompă cu roți dințate acționată magnetic 34. Descărcarea pompei 34 alimentează o conectare în Ύ” 36, o ramură

361 a conecției Ύ” 36 se întoarce la vasul 32 printr-un flux de recirculare. Cealaltă ramură

362 alimentează un amestecător static paralel 10. Faza apoasă sau de apă 40 se prepară în manieră asemănătoare, cu un vas agitat 42, o pompă cu roți dințate acționată magnetic 44 și o conductă în Ύ” 46. O ramură 461 a conductei 46 se întoarce la vas pentru fluxul de recirculare. Cealaltă ramură 462 alimentează la un amestecător static 10 montat în paralel. Faza organică 30 și faza apoasă 40 sunt practic nemiscibile.

Ramurile 362 și 462 din fiecare soluție care alimentează amestecătorul static 10 montat în paralel sunt reunite printr-o altă conecție în Ύ 50 și alimentează prin conducta de admisie 51 a amestecătorului, amestecătorul static 10. Amestecătorul static 10 se descarcă prin conducta de evacuare 52 a amestecătorului în tancul de spălare 60. în sistemul ilustrat în fig.1 se utilizează tubulaturi din silicon și garnituri din polipropilenă. Pentru toate conductele se utilizează tuburi din silicon având Dl 9,53 mm, cu excepția conductei de evacuare 52. Pentru conducta de evacuare 52 se utilizează un tub cu diametru mai mic (Dl 4,76 mm) pentru a preveni spargerea emulsiei atât în conducta de evacuare a amestecătorului 52 cât și după intrarea în tancul de spălare 60.

într-o întruchipare a procedeului, pompele 34 și 44 sunt pornite recirculant și sunt potrivite vitezele dorite de curgere pentru faza organică 30 și faza de apă 40. Preferabil viteza de curgere a fazei apoase 40 este mai mare decât viteza de curgere a fazei organice. Totuși, cele două viteze de curgere pot fi substanțial aceleași. Raportul vitezei de curgere a fazei apoase 40 la viteza de curgere a fazei organice 30 este preferabil în intervalul de 1:1 până la 10:1. Apoi, conecția Ύ” 46 este comutată astfel încât faza apoasă curge prin ramura 462 la amestecătorul static 10. Odată ce faza apoasă 40 umple conducta de admisie 51, amestecătorul static 10 și conducta de evacuare 52, conecția Ύ” 36 este comutată astfel încât faza organică 30 curge prin ramura 362 a amestecătorului static 10. Faza organică 30 și faza apoasă 40 curg acum simultan prin amestecătorul static 10. Atunci când volumul dorit de fază organică a fost pompat în amestecătorul static 10, conecția în “Y”, 36 este comutată pe recirculare prin ramura 361. Faza apoasă 40 continuă să curgă pentru o perioadă scurtă de timp pentru a curăța orice rest de fază organică care rămâne în conducta 51 de admisie a amestecătorului, în amestecătorul static 10 și în conducta de evacuare din amestecător 52. Conecția în “Y” 46 este apoi comutată pe recirculare prin ramura 461.

Faza organică 30 și faza apoasă 40 sunt amestecate în amestecătorul static 10 pentru a forma o emulsie. Emulsia formată cuprinde microparticule conținând agentul activ încapsulat în materialul polimeric al matricei.

RO 119224 Β1

Microparticulele produse prin metoda din prezenta invenție sunt de obicei de formă 345 sferică, deși acestea pot avea și o formă neregulată. Microparticulele produse prin metoda din prezenta invenție pot varia ca dimensiune, situându-se la diametre de la un submicron la milimetru. într-o întruchipare preferată a prezentei invenții, elementele de amestecare statică 14 ale amestecătorului static 10 sunt selectate astfel încât intervalul de dimensiune a microparticulelor se situează de la 1 la 500 μ (μηι), preferabil 25 la 180 μ, în particular 60 350 la 120 μ, de exemplu 90 μ. Microparticulele pot fi agitate în tancul de spălare 60 care conține un lichid de răcire. Microparticulele pot fi izolate din lichidul de răcire utilizând o coloană cu site. Microparticulele pot fi uscate utilizând tehnici standard de uscare și se poate face o izolare dimensională suplimentară.

Microparticulele purtând agentul activ sunt obținute și depozitate ca magterial uscat. 355 înainte de administrarea la un pacient, microparticule uscate pot fi suspendate într-un vehicul lichid acceptabil farmaceutic, preferabil o soluție 2,5% în greutate de carboximetilceluloză, după care suspensia este injectată în porțiunea de corp dorită. Microparticulele pot fi amestecate în funcție de dimensiune sau tip pentru eliberarea agentului activ în manieră multifazică și/sau într-o manieră care dă pacientului agenți diferiți la timpuri diferite sau un 360 amestec de agenți în același timp.

Studiile de măsurare in vitro care măsoară eliberarea risperidonei din microparticulele din această invenție prezintă o eliberare aproape constantă de risperidonă pe o perioadă îndelungată de timp. în mod similar, studiile in vivo pe câini la care se dozează intramuscular formularea de microparticule din invenție, în particular formularea descrisă în cele ce ur- 365 mează în exemple, arată concentrații plasmatice de agent activ aproape constante și de lungă durată.

Se dau, mai jos, exemplele de realizare ale invenției:

Exemplul 1. Prepararea Microparticulelor încărcate teoretic cu 35% risperidonă (Șarja Prodex 2). 370

Mai întâi, se prepară faza apoasă (soluția A) prin cântărirea și amestecarea a 906,1g alcool polivinilic 1% (Vinyl 205™, Air Products și Chemical Inc.), 29,7 g alcool benzilic și 65,3 g acetat de etil. Apoi se prepară faza organică (soluția B) prin dizolvarea a 29,3 g dl(polilactidă-co-glicolidă),75:25 de mare viscozitate în 108,7 g de acetat de etil și 108,7 g alcool benzilic. Odată ce polimerul este complet dizolvat se adaugă 15,7 g de risperidonă bază și 375 se dizolvă în soluția de polimer. Timpul de expunere a risperidonei dizolvate cu polimerul este menținut la un minim (<10 min). Apoi soluțiile A și B se pompează apoi printr-un amestecător static cu diametrul de 6,35 mm printr-o pompă cu roți dințate și cap. L07002-16) cu viteze de curgere de 198 și respectiv 24 ml/minut, într-un amestec de răcire compus din 55 litri de apă pentru injectare conținând 1276,0 g de acetat de etil, 92,3 g (0,02 molar) bicarbo- 380 nat de sodiu anhidru și 116,2 g (0,02 molar) carbonat de sodiu anhidru la 11°C. Microparticulele sunt lăsate să se agite în prima apă de spălare timp de 1,75 h, apoi se izolează prin sitare cu o sită de 25 μ. Produsul reținut de sită este transferat în 25 litri soluție de spălare la 13°C. După agitare în soluția de spălare a sitatului timp de 2,25 h, microparticulele se izolează și se fracționează dimensional prin sitare printr-o coloană cu site din oțel inoxidabil cu 385 dimensiunile ochiurilor de 25- și 180- μ. Microparticulele sunt uscate peste noapte, apoi colectate și cântărire.

Exemplul 2. Prepararea microparticulelor încărcate teoretic cu 40% risperidonă (Șarja Prodex 3)

Mai întâi se prepară faza apoasă (soluția A) prin cântărirea și amestecarea a 904,4g 390 de alcool polivinilic 1% (Vinyl 205™, Air Products and Chemical Inc ), 30,1 g alcool benzilic și 65,8 acetat de etil. Apoi, se prepară faza organică (soluția B) prin dizolvarea a 27,1 g dl (polilactidă-co-glicolidă) 75:25 de mare viscozitate în 99,3 g de acetat de etil și 99,1 g de

RO 119224 Β1 alcool benzilic. Odată ce polimerul este complet dizolvat se adaugă 18,1 g de risperidonă bază și se dizolvă în soluția de polimer. Timpul de expunere a risperidonei dizolvate cu polimerul este menținut la un minim (<10 min). Soluțiile A și B sunt pompate apoi printr-un amestecător static cu diametrul 6,35 mm, printr-o pompă cu roți dințate și cap cu o viteză de curgere de 198 și respectiv 24 ml/minut și într-o soluție de răcire compusă din 55 litri de apă pentru injectare conținând 1375,6 g de acetat de etil, 92,4 g (0,02 molar) bicarbonat de sodiu anhidru și 116,6 g (0,02 molar) carbonat de sodiu anhidru la 12°C. Microparticulele sunt lăsate să se agite în prima apă de spălare timp de 2 h, apoi sunt izolate prin sitare cu o sită de 25- μ. Apoi produsul reținut pe sită se transferă în 20 litri de apă de spălare, la 12°C. După agitare în soluția cu sitatul timp de 3 h, microparticulele sunt izolate și fracționate prin sitare printr-o coloană cu site din oțel inoxidabil compusă din dimensiuni de 25- și 180mesh. Microparticulele sunt uscate peste noapte, apoi se colectează și se cântăresc.

Liofilizarea și iradierea cu raze gama a microparticulelor din șarjele Prodex 2 și Prodex 3 (probele Prodex 4A, Prodex 4B și Prodex 4C)

Microparticulele din șarjele Prodex 2 și Prodex 3 se liofilizează. Microparticulele sunt cântărite în fiole de ser de 5 cm³. Apoi în fiole se adaugă un vehicul apos compus din 0,75% CMC, 5% Manitol și 0,1% Tween 80™. Microparticulele sunt suspendate în vehicul prin agitare, apoi se congelează rapid într-o baie uscată de gheață/acetonă. Fiolele sunt apoi liofilizate într-un liofilizator la scară de pilot folosind un ciclu gradat la temperatură maximă de 30°C, timp de 50 h. Probele Prodex 4A și Prodex 4C sunt probele liofilizate din Prodex 2 și respectiv Prodex 3. Proba Prodex 4B se liofilizează din Prodex 2 care a fost ulterior sterilizată prin iradiere cu 2,2 Mrad Gama dintr-o sursă de 60 Co.

Studiu in vivo

Se studiază durata acțiunii formulărilor pe bază de microparticule de risperidonă în testul pe câini cărora li s-a indus emeză cu apomorfină. Neurolepticele sunt cunoscute pentru antagonizarea emezei induse de apomorfină prin blocarea receptorilor de dopamină D2 în zona postrema celui de-al patrulea ventricul. Testul este utilizat în general pentru a demonstra momentul acțiunii și durata acțiunii antipsihotice a neurolepticelor la om. (Janssen și colab., Arzneim-Forsh./Drug /?es. 15:1196-1206(1979)).

9-OH-risperidona are un profil farmaceutic care este virtual identică cu cea a risperidonei.

Ambele constituie împreună “radicalul activ” care determină activitatea biologică a risperidonei.

Apomorfină se administrează subcutanat în doză de 0,31 mg/kg la câini de două ori pe săptămână pe toată durata experimentului. La câini se observă starea de vomitare pe timpul unei perioade de 1 oră după administrarea apomorfinei. Absența completă a emezei timp de 1 oră după administrarea apomorfinei se consideră a reflecta o activitate antiemetică semnificativă. Durata acțiunii antiemetice este definită ca inervalul de timp pe perioada căruia 2 din 3 câini sunt protejați de emeză.

Formulările sunt injectate într-un volum de 0,5 ml în femurala bicepsului uneia din labele din spate la nivelul coapsei. La mai multe intervale după injectarea intramusculară, se iau probe de sânge și, imediat după asta, câinilor li se administrează o doză de apomorfină. Absența completă a emezei timp de 1 oră după administrarea apomorfinei (care nu se observă niciodată la animalele de control; n>1000) se consideră ca reflectând o activitate antiemetică semnificativă.

Tabelul 1 indică dacă câinii sunt protejați (+) sau neprotejați (-) de emeza indusă de apomorfină la diverse intervale de timp după injectarea intramusculară a formulărilor dhr această invenție. Toate formulările arată o instalare imediată a acțiunii antiemetice.

I »

RO 119224 Β1

Prodex 4C

13,2 16,4 16,2

rt io o rt IO o' « io o*

2,4 2,4 2,5

im im im

+ + +

ca

co ¹ o

rt IO O*

IO CM*

E

+

+ -

+

X φ T>

co 00

IO o'

ΜCM*

E

+

(

+

1

+

L- Q.

bσ>

rt IO o'

MCM

E

+

1

+

CM

<o

<

o CO

•o o'

IO CM*

E

+

i

4

*

+

X Φ

CM*

IO

5.

E

+

1

+

•o

T—

o

CM

o ία.

o o

o in

Φ cm

E

+

t

+

o'

M

CO

CO*

IO o'

IO CM*

E

+

φ n 2

M CM

CO IO o'

vr CM*

E

+

CL

CD

CO in

CM

E

+

1

+

CM

o’

*

00

co

CM X

CD* IO

m o

IO CM*

E

1

+

Φ σ o

IO o'

cm

E

+

4

I

4

+.

+

0-

CM M^-

<0 in

M CM*

E

+

1

4

+

T~

o*

CD

Φ

c

O)

Φ

<ro

E ιΟ LL

C O Φ

O £

O) •ra

φ ro O

ra

E

N

O

o

Φ

o

Q

0

>

Ό

Ί3

73

_c

_C

TJ

O

Π

V-

M*

co

IO

CD

T“

IO

M*

b-

v-

CM

OD ’t

CN CN O

O or

LO <o

Prodex 4C

13,2 16,4 16,2

(0 IO θ' <o IO O ci IO o'

2,4 2,4 2,5

im im im

+ + +

+ +

1 + +

1 «D + + +

1 + 1

t 1

Stop

10,6

4B

IO o'

2,5

E

+

1

ex

co

IO

E

+

1

i

1

Ό

oo'

o'

CM

2 CL

rσ>

« io o

T cm'

E

+

1

CL

O

•4-J

co

CM

«o

4A

σΓ co

in o

2,5

E

+

1

ex

CM

IO

E

+

1

«

TJ

o

CM

O L_ CL

10,0

n IO o'

2,4

E

+

1

i 1

top

1

co

M

<o

odex 3

cd

0,5

2,5

E

+

1

12,4

co IO_ o'

2,4

E

+

1

CL

CD

co IO

2,4

E

+

¹

CM

o'

*

CL

o

co

00

co

CM X

σί IO

IO o

2,5

E

+

1

ode

IO o'

2,4

E

+

1

L. 0.

14,2

ro IO o

2,4

E

+

1

¹

CL

O

co

O)

<1)

c.

O)

<D

<ffi

c

Q

Form.

te câi

£

ă (mg

Cale

05

c

N

♦-»

D

O

ZJ 0)

o

Q

k_

>

0

Ό

T5

Ό

TS

T5

Ό

CM

IO

CD

CM

(O

CD

CO

Tt

T

Tt

IO

o ’cr io

o

RO 119224 Β1

Claims

Revendicări

1. Compoziție farmaceutică, pentru tratamentul unor afecțiuni psihotice, carac- terizată prin aceea că aceasta conține un purtător acceptabil farmaceutic și microparticule 485 biodegradabile și biocompatibile, care conțin 1...90% 1,2-benzazol cu formula: sau o sare de adiție de acid acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, în care:

R este hidrogen sau alchil C^;

R¹ și R² sunt în mod independent hidrogen, halogen, hidroxi, alcoxi C^ și alchil C_V6;

X este O sau S; 495

Alk este alcandiil C^;

R³ este hidrogen sau alchil C^;

Z este -S-, -CH₂-, sau -CR⁴=CR⁵-; unde R⁴ și R⁵ sunt în mod independent hidrogen sau alchil C^;

A este un radical bivalent -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂- sau -CR⁶=CR⁷-; unde R⁶, R⁷ 500 este hidrogen, halogen, amino sau alchil C_V6;

R⁸ este hidrogen sau hidroxil, microparticulele biodegradabile și biocompatibile fiind constituite dintr-un material polimeric cu greutatea moleculară cuprinsă între 100000 și 300000.
2. Compoziție farmaceutică pentru tratamentul unor afecțiuni psihotice conform re- 505 vendicării 1, caracterizată prin aceea că materialul matricii polimerice a microparticulelor este selectat dintre acid poliglicolic, acid poli-D,L-lactic, acid poli-L-lactic, copolimeri ai compușilor menționați anterior, poliacizi carboxilici alifatici, copolioxalați, policaprolactonă, polidioxononă, poliortocarbonați, poliacetali, poli(acid lactic-caprolactonă), poliortoesteri, poli (acid glicolic-caprolactonă), polianhidride, albumină, caseină, ceruri. 510
3. Compoziție farmaceutică pentru tratamentul unor afecțiuni psihotice conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că materialul polimeric al matricii microparticulelor este un copolimer de acid poliglicolic și acid poli-D,L-lactic.
4. Compoziție farmaceutică, pentru tratamentul unor afecțiuni psihotice, conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că raportul molar al lactidei față de glicolidă este 515 85:15...50:50.
5. Compoziție farmaceutică, pentru tratamentul unor afecțiuni psihotice, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că microparticulele cuprind 35...40% în greutate 1,2benzazol.
6. Compoziție farmaceutică, pentru tratamentul unor afecțiuni psihotice, conform re- 520 vendicării 1, caracterizată prin aceea că microparticulele au dimensiunea de la 1 la 500 μ.
7. Compoziție farmaceutică, pentru tratamentul unor afecțiuni psihotice, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că microparticulele au dimensiunea de la 25 la 180μ.
8. Compoziție farmaceutică, pentru tratamentul unor afecțiuni psihotice, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că purtătorul farmaceutic este un vehicul reprezentat 525 de o soluție salină fiziologică sau o soluție apoasă de carboximetilceluloză cu un agent activ de suprafață.
9. Utilizarea compoziției definite în revendicarea 1, pentru obținerea unui medicament utilizat pentru tratamentul unor afecțiuni psihotice.