RO119224B1 - Compoziţie farmaceutică pentru tratamentul unor afecţiuni psihotice şi utilizarea acesteia - Google Patents

Compoziţie farmaceutică pentru tratamentul unor afecţiuni psihotice şi utilizarea acesteia Download PDF

Info

Publication number
RO119224B1
RO119224B1 RO96-01013A RO9601013A RO119224B1 RO 119224 B1 RO119224 B1 RO 119224B1 RO 9601013 A RO9601013 A RO 9601013A RO 119224 B1 RO119224 B1 RO 119224B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
microparticles
treatment
pharmaceutical composition
psychotic disorders
hydrogen
Prior art date
Application number
RO96-01013A
Other languages
English (en)
Inventor
Mesensáleanálouis
Rickeyámichaeláe.
Atkinsáthomasáj.
Original Assignee
Janssenápharmaceuticaán.V.
Medisorbátechnologiesáinternationalál.P.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22551225&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO119224(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssenápharmaceuticaán.V., Medisorbátechnologiesáinternationalál.P. filed Critical Janssenápharmaceuticaán.V.
Publication of RO119224B1 publication Critical patent/RO119224B1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la o compoziţie care conţine un purtător acceptabil farmaceutic şi microparticule biodegradabile şi biocompatibile care conţin 1...90% 1,2-benzazol cu formula: Invenţia se referă şi la utilizarea 1,2 - benzizoxazoli şi 1,2-benzizotiazoli 3-piperidinil substituiţi, pentru prepararea unui medicament necesar tratamentului afecţiunilor psihotice. ŕ

Description

Prezenta invenție se referă la o compoziție farmaceutică pentru tratamentul unor afecțiuni psihotice și la utilizarea acesteia.
US 4804663 descrie 3-piperidinil-1,2-benzizotiazoli și 3-piperidinil-1,2-benzizoxazoli care au proprietăți antipsihotice. Este descrisă în particular, 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona(“risperidonă”). Brevetul US 5158952 descrie 3-pirimidinil-1,2-benzizoxazoli care au proprietăți antipsihotice de lungă acțiune. Este descrisă, în particular, 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-9-hidroxi-2-metil-4H-pirido] [1,2-a]pirimidin-4-ona (“9-hidroxi-risperidonă’’).
Este cunoscut un număr de metode prin care compușii pot fi încapsulați sub formă de particule. în multe procedee, materialul de încapsulare este dispersat într-un solvent care conține un material formator de acoperire. într-o singură etapă a procedeului, solventul se îndepărtează din microparticule și după aceea se obține produsul sub formă de microparticule.
US 3737337 descrie prepararea unui material polimeric formator de perete sau coajă într-un solvent care este numai parțial miscibil cu apa. Un material solid sau miez se dizolvă sau se dispersează în soluția conținând polimerul și după asta, soluția conținând materialul miez se dispersează într-un lichid apos care nu este miscibil cu solventul organic pentru a îndepărta solventul din microparticule.
Un alt exemplu de procedeu în care solventul este îndepărtat din microparticule conținând o substanță este descris în brevetul US 3523906. în acest procedeu un material de încapsulat este emulsionat într-o soluție de material polimeric într-un solvent care nu este miscibil cu apa și apoi emulsia este emulsionată într-o soluție apoasă conținând un coloid hidrofil. îndepărtarea solventului din microparticule este realizată apoi prin evaporare și se obține produsul.
în US 3691090, solventul organic este evaporat dintr-o dispersie de microparticule într-un mediu apos, preferabil la presiune redusă.
în mod similar, brevetul US 3891570 descrie o metodă în care solventul dintr-o dispersie de microparticule într-un mediu de alcool polihidric se evaporă din microparticule prin aplicare de căldură sau supunând microparticulele la presiune redusă. Un alt exemplu de procedeu de îndepărtare a solventului este arătat în US 3960757.
US 4389840 descrie prepararea de microparticule conținând un agent activ printr-o metodă cuprinzând: (a) dizolvarea sau dispersarea unui agent activ într-un solvent și dizolvarea unui material formator de perete într-un solvent, (b) dispersarea solventului conținând agentul activ și a materialului formator de perete într-un mediu de prelucrare în fază continuă; (c) evaporarea unei porțiuni din solvent din dispersia din etapa (b), prin aceasta formând microparticule conținând agentul activ în suspensie; și (d) extragerea restului de solvent din microparticule.
Problema pe care o rezolvă invenția constă în stabilirea raportului de asociere a componentelor, precum și natura acestora.
Invenția se referă la o compoziție conținând microparticule biodegradabile și biocompatibile conținând un 1,2-benzazol de formula (I):
sau o sare de adiție de acid acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia, în care:
RO 119224 Β1
R este hidrogen sau alchil C^: R1 și R2 sunt în mod independent hidrogen, halogen, hidroxi, alchiloxi și alchil C^; X este O sau S; Alk este alean CM diil; și R3 este hidrogen sau al- 50 chil C^; Z este -S-, -CH2-, sau -CR4=CR5-; unde R4 și R5 sunt în mod independent hidrogen sau alchil C^; A este un radical bivalent -CH2-CH2-, -CHj-dȚ-CH,- sau -CR6=CR7-; în care R6 și R7 sunt hidrogen, halogen, amino sau alchil C^; și R8 sunt hidrogen sau hidroxil.
în definițiile precedente, termenul “halo” este generic pentru fluor, clor, brom și iod; “alchil C^ se dorește să includă radicali hidrocarbonați saturați cu catenă lineară sau ramifi- 55 cată având de la 1 la 6 atomi de carbon, cum ar fi de exemplu, metil, etil, propil, butii, pentil, hexil, și izomerii acestora. Alcandiil C^ se dorește să includă radicali alcandiil bivalenți cu catenă lineară sau ramificată având de la 1 la 4 atomi de carbon, cum ar fi de exemplu, metilen, etilen, propilen, butilen, și izomerii acestora.
Avantajul invenției este că se obține o compoziție care eliberează o cantitate efi- 60 cientă, necesară tratamentului.
Compoziția din prezenta invenție oferă avantajul de a avea o durată de acțiune situându-se de la 7 la mai mult de 200 zile, în funcție de tipul de microparticulă selectată, într-o întruchipare preferată, microparticulele sunt astfel proiectate încât să asigure pacienților un tratament pe o perioadă de la 14 până la mai mult de 100 zile, în particular 14 la 50 65 sau la 60, sau 30 la 60 de zile. Durata acțiunii poate fi controlată prin manipularea compoziției polimerice, raportul polimer-medicament și dimensiunea microparticulei. Un alt avantaj important al prezentei invenții este că practic tot agentul activ este eliberat pacientului din cauză că polimerul utilizat este degradabil, permițând astfel ca tot agentul captat să fie eliberat pacientului. 70 în cadrul invenției sunt preferați compușii în care R3 este alchil și în particular este metil și A este un radical bivalent -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- sau -CR6=CR7-; în care R6 și R7 sunt în mod independent hidrogen sau alchil C,^. Compușii preferați în particular sunt acei compuși în care X este oxigen, R1 este halo sau în particular este hidrogen, și R2 este hidrogen, halo, hidroxi sau alchiloxi C^. 75
Sunt preferați, în special, compușii în care -Z-A- este -CH2-CH2-CH2-CH2-, -S-CH^CH,-, -S-(CH> V, S-CR6=CR7- sau -CH=CH-CR6=CR7-, în care R6 și R7 sunt în mod independent hidrogen sau metil și R8 este hidrogen sau 9-hidroxi.
Cei mai preferați compuși sunt 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidiniljetil]6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-onă (“Risperidonă”) și sărurile de adiție 80 de acid acceptabile din punct de vedere farmaceutic a acestora.
Compușii de formula (I) pot fi preparați prin metodele descrise în brevetele
US 4804663 sau 5158952.
Compușii de formula (I) au proprietăți bazice și, în consecință, pot fi transformați în sărurile lor de adiție de acid netoxice, active din punct de vedere terapeutic prin tratare cu 85 acizi adecvați, cum ar fi, de exemplu, acizi anorganici, ca acid halohidric, de exemplu, acid clorhidric, bromhidric, și alții asemenea, acid sulfuric, acid azotic, acid fosforic și alții asemenea; sau acizi organici, de exemplu, acid acetic, propanoic, hidroxiacetic, 2-hidroxipropanoic, 2-oxopropanoic, etandioic, propandioic, butandioic, (Z)-2/butandioic, (E)-2-butandioic, 2-hidroxibutandioic, 2,3-dihidroxibutandioic, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilic, metansulfonic, 90 etansulfonic, benzensulfonic, toluensulfonic, ciclohexansulfamic, 2-hidroxibenzoic, 4-amino2-hidroxibenzoic, și alți acizi asemenea.
Compușii de formula (I) sunt antagoniști potențiali ai mai multor neurotransmițători și, ca urmare, au proprietăți farmacologice utile. în particular, compușii de formula (I) sunt antagoniști miești ai serotoninei și dopaminei. în consecință, ei suntutili ca antipsihotice și 95 în tratamentul mai multor afecțiuni în care eliberarea serotoninei este de importanță predominantă cum ar fi, de exemplu, pentru blocarea contracțiilor induse de serotonină la nivelul
RO 119224 Β1 țesutului bronhial și al vaselor de sânge, al arterelor precum și al venelor. Indicațiile terapeutice pentru utilizarea prezenților compuși sunt, în principal, în sfera SNC, adică ca agenți antipsihotici și prin urmare pot fi utilizați pentru combaterea psihozelor, în particular a schizofreniei, a comportamentului agresiv, a anxietății, depresiei și migrenei. în plus, compușii de formula (I) sunt, de asemenea, utili ca agenți sedativi, anxiolitici, antiagresivi, anti-stres și de protecție musculară.
în cele de față, se mai oferă și o metodă de tratare a animalelor cu sânge cald, care suferă de afecțiuni psihotice, metoda respectivă cuprinzând administrarea sistemică a unei cantități eficiente dintr-un compus de formula (I) sau a unei sări de adiție de acid, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia, microîncapsulată în amestec cu un purtător farmaceutic. Sau alternativ, se arată utilizarea pentru fabricarea unui medicament din compusul de formula (I) microîncapsulat pentru tratarea afecțiunilor psihotice. Sau într-o altă alternativă, se arată utilizarea compusului de formula (I) microîncaspulat sau a unei sări de adiție de acid acceptabile din punct de vedere farmaceutic a acestuia în amestec cu un purtător farmaceutic a acestuia în amestec cu un purtător farmaceutic pentru tratarea afecțiunilor psihotice. în general, se consideră că o cantitate eficientă de ingredient activ în sine va fi de la 0,01 mg/kg la 4 mg/kg greutate corporală, mai ales, de la 0,04 mg/kg la 2 mg/kg greutate corporală.
Prin termenul “administrat” așa cum se utilizează aici, se înțelege orice metodă de eliberare a microparticulelor din invenție la un animal cu sânge cald, cum ar fi de exemplu, administrare parenterală (intravenos, intramuscular sau subcutanat). Prin “microparticule” se înțeleg particule solide care conțin un ingredient, aici 1,2-benzazol, fie în soluție fie în formă cristalină. Agentul activ este dispersat sau dizolvat în polimerul care servește drept matrice a particulei.
într-un alt aspect, prezenta invenție se referă la o metodă de inhibare a suprastimulării serotonergice sau dopaminergice la animalele cu sânge cald, în care metoda respectivă cuprinde administrarea unei compoziții de microparticule biodegradabilă și biocompatibilă cuprinzând un 1,2-benzazol de formula (I) într-o matrice polimerică. Sau alternativ, se descrie utilizarea pentru fabricarea unui medicament, a unei compoziții de microparticulă biodegradabilă și biocompatibilă cuprinzând un 1,2-benzazol de formula (I) într-o matrice polimerică, pentru inhibarea suprastimulării serotonergice și dopaminergice la animalele cu sânge cald. Sau utilizarea unei compoziții de microparticulă biodegradabilă și biocompatibilă cuprinzând un 1,2-benzazol de formula (I) într-o matrice polimerică pentru inhibarea suprastimulării serotoninergice și dopaminergice la animalele cu sânge cald.
într-un alt aspect, invenția se referă la microparticulele obținute dintr-o matrice biocompatibilă și biodegradabilă conținând un compus de formula (I) sau o sare de adiție de acid acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
Compozițiile din această invenție sunt utile pentru tratarea bolilor mentale la animalele cu sânge cald, preferabil la mamifere, mai ales la oameni, (la care în cele ce urmează se face referire colectivă ca fiind “pacienți”) care cuprinde administrarea la astfel de pacienți a microparticulelor biodegradabile încărcate cu un 1,2-benzazol, așa cum a fost descris mai înainte.
Compozițiile din prezenta invenție cuprind microparticule destinate pentru eliberarea controlate dintr-o matrice biocompatibilă, biodegradabilă pe o perioadă întinsă de timp a unei cantități eficiente de 1,2-benzazol de formula (I). Acestea asigură avantaje față de compozițiile cunoscute în domeniul de specialitate, astfel de avantaje cuprinzând între altele, faptul că este un sistem biodegradabil, un sistem injectabil care previne pierderea de doză în timpul tratamentului, capacitatea de amestecat particule conținând diferite medicamente și capacitatea de a programa eliberarea (modele de eliberare multifazică) pentru a da viteze mai mari sau mai mici de eliberare a medicamentului după cum este necesar.
RO 119224 Β1 într-ο întruchipare preferată, administrarea 1,2-benzazolilor la pacienți este realizată printr-o unică administrare a microparticulelor încărcate cu medicament, care eliberează medicamentul într-un mod constant sau intermitent în pacient și elimină necesitatea injecțiilor 150 repetate.
Materialul de matrice polimerică a microparticulelor din prezenta invenție este material polimeric biocompatibil și biodegradabil. Termenul “biocompatibil” este definit ca un material polimeric care nu este toxic pentru corpul uman, nu este carcinogen și nu induce o inflamare semnificativă a țesuturilor corpului. Materialul matricei trebuie să fie biodegra- 155 dabil în sensul că materialul polimeric trebuie să se degradeze prin procesele corporale în produse care se elimină cu ușurință din corp și nu se acumulează în corp. Produsele de biodegradare trebuie să fie de asemenea biocompatibile cu corpul în sensul că matricea polimerică este biocompatibilă cu corpul.
Exemplele adecvate de materiale de matrice polimerică includ acid poliglicolic, acid 160 poli-D,L-lactic, acid poli-L-lactic, copolimeri ai acestora, polimeri de acizi carboxilici alifatici, copolioxalați, policaprolactonă, polidioxononă, poli(orto carbonați), poliacetali, polimeri de acid lactic și caprolactonă, poliortoesteri, polimeri de acid glicolic și caprolactonă, polianhidride, și polimeri naturali incluzând albumină, caseină și ceruri cum ar fi mono- și distearat de glicerol și alții asemenea. Polimerul preferat pentru utilizarea în practica din această 165 invenție este d/-(polilactidă-co-glicolidă), adică un copolimer de acid poliglicolic și acid poliD,L-lactic. Se preferă ca raportul molar al lactidei la glicolidă într-un astfel de polimer să fie într-un interval oe la circa 85:15 la circa 35:65, mai ales de la circa 75:25 la circa 50:50, de exemplu 85:15, 75:25, 65:35 sau 50:50.
Cantitatea de ingredient activ incorporată în microparticule se situează, în mod uzual, 170 de la circa 1% în greutate la circa 90% în greutate, preferabil 30 la 50% în greutate, mai ales 35 la 40% în greutate. Prin % în greutate se înțeleg părți de agent față de greutatea totală a particulei. De exemplu, 10% în greutate agent ar însemna 10 părți agent și 90 părți polimer, în greutate.
Greutatea moleculară a materialului de matrice polimerică este de o oarecare impor- 175 tanță. Greutatea moleculară trebuie să fie suficient de mare pentru a permite formarea unor acoperiri polimerice, satisfăcătoare, adică, polimerul trebuie să fie bun formator de film. în mod uzual, o greutate moleculară satisfăcătoare este în intervalul de la 5000 la 500000 daltoni, preferabil de la 50000 la 400000, mai ales de la 100000 la 300000, în particular de la 100000 la 200000 și în special circa 150000 daltoni. Totuși, deoarece proprietățile filmului 180 sunt de asemenea parțial dependente de materialul polimeric particular care este utilizat este foarte dificil să se specifice un interval de greutate moleculară potrivit pentru toți polimerii. Greutatea moleculară a polimerului este de asemenea importantă din punctul de vedere al influenței sale asupra vitezei de biodegradare a polimerului. Pentru un mecanism difuzional de eliberare a medicamentului, polimerul trebuie să rămână intact până ce tot 185 medicamentul este eliberat din microparticule și apoi să se degradeze. Medicamentul poate fi de asemenea eliberat din microparticule pe măsură ce excipientul polimeric se erodează. Printr-o alegere adecvată a materialelor polimerice, poate fi obținută o formulare de microparticulă în care microparticulele rezultate prezintă atât proprietăți de eliberare difuzională cât și de eliberare prin biodegradare. Acest lucru este util pentru a obține modele de elibe- 190 rare multifazică.
Produsul sub formă de particule din prezenta invenție poate fi preparat prin orice metodă prin care se pot produce microparticule cu interval de dimensiune acceptabil pentru utilizare într-o compoziție injectabilă cum ar fi metodele descrise în brevetele US 4389330 și 4530840. O metodă preferată de preparare este cea descrisă în brevetul precedent și cu- 195 prinde dizolvarea sau dispersarea agentului activ într-un solvent adecvat. La mediul
RO 119224 Β1 conținând agentul se adaugă materialul de matrice polimerică într-o cantitate relativă față de ingredientul activ, care asigură un produs având încărcarea dorită de ingredient activ. Opțional, toți ingredienții produsului microparticulă pot fi amestecați împreună în mediul de solvent.
Solvenții pentru agent și materialul matricei polimerice care pot fi folosiți în practica din această invenție includ solvenți cum ar fi acetonă; hidrocarburi halogenate, cum ar fi cloroform, clorură de metilen și alții asemenea; compuși hidrocarbonați aromatici halogenați; eteri ciclici; alcooli, cum ar fi alcool benzilic; acetat de etil și alții asemenea. Un solvent preferat este un amestec de alcool benzilic și acetat de etil.
Amestecul de ingrediente în solvent este emulsionat într-un mediu de prelucrare în fază continuă, mediul cu fază continuă fiind astfel, încât în acesta se formează o dispersie de micropicături conținând ingredientele indicate. Desigur, mediul de prelucrare în fază continuă și faza organică trebuie să fie cât se poate de nemiscibile. Mediul de prelucrare în fază continuă cel mai adesea folosit este apa, deși se pot folosi și medii neapoase, cum ar fi xilen, toluen și uleiuri sintetice și naturale.
în mod uzual, la mediul de prelucrare în fază continuă se adaugă un agent activ de suprafață pentru a preveni aglomerarea și a controla dimensiunea micropicăturilor de solvent în emulsie. O combinație preferată de mediu de dispersare-agent activ de suprafață este o soluție din 0,1 la 10% în greutate, mai ales 0,5 la 2% în greutate alcool polivinilic în apă. Dispersia se formează prin agitarea mecanică a materialelor amestecate. Se poate forma, de asemenea, o emulsie prin adăugarea de mici picături de soluție de agent activ - material formator de acoperire la mediul de prelucrare în fază continuă.
Temperatura în timpul formării emulsiei nu este, în mod special critică, dar poate influența dimensiunea și calitatea microparticulelor și solubilitatea agentului în faza continuă. Desigur, este de dorit ca în faza continuă să existe cât mai puțin agent posibil. Mai mult, în funcție de solvent și de mediul de prelucrare în fază continuă folosit, temperatura nu trebuie să fie prea scăzută, căci în caz contrar mediul de prelucrare se va solidifica sau va deveni prea vâscos, pentru scopuri practice. Pe de altă parte, nu trebuie să fie nici atât de mare încât mediul de prelucrare să se evapore sau ca lichidul mediului de prelucrare să nu se mențină. Mai mult, temperatura mediului nu poate fi atât de mare încât șă fie afectată în mod negativ stabilitatea agentului activ particular care este încorporat în mediu. în consecință, procedeul de dispersare poate fi condus la orice temperatură care menține condiții stabile de operare, preferabil de la circa 20°C la circa 60°C, în funcție de agentul și excipientul selectat.
Dispersia formată este stabilă și din această dispersie fluidul fazei organice poate fi îndepărtat cu ușurință, prin tehnici obișnuite, cum ar fi încălzire, aplicarea unei presiuni reduse sau o combinație a celor două. Temperatura folosită pentru a evapora solventul din micropicături nu este critică, dar nu trebuie să fie atât de mare încât să degradeze agentul folosit la prepararea unei anumite microparticule sau pentru a evapora solventul cu o viteză suficient de mare pentru a cauza apariția defectelor în materialul formator de acoperire. în general, în prima etapă se îndepărtează de la 10 la 90%, preferabil 40 la 60% din solvent. După prima etapă, microparticulele dispersate în solventul nemiscibil din mediul fluid sunt izolate din mediul fluid prin orice metode de separare convenabile. Astfel, de exemplu, fluidul poate fi decantat de pe microparticule sau suspensia de microparticule poate fi filtrată. Se pot utiliza, dacă se dorește, și diverse alte combinații de tehnici de separare.
După izolarea microparticulelor din mediul de prelucrare în fază continuă, restul de solvent din microparticule este îndepărtat prin extracție. în această etapă, microparticulele pot fi suspendate în același mediu de prelucrare în fază continuă utilizat în etapa unu, cu sau fără agent activ de suprafață, sau în alt lichid. Mediul de extragere îndepărtează solventul
RO 119224 Β1 din microparticule, dar nu le dizolvă. în timpul extragerii, mediul de extracție conținând solvent dizolvat trebuie îndepărtat și înlocuit cu mediu proaspăt de extracție. Acest lucru se face cel mai bine pe o bază continuă, în care rata de completare a mediului de extracție este critică. Dacă viteza este prea mică, din microparticule pot ieși cristale de agent sau să crească în mediul de extracție. în mod evident, viteza de completare a mediului de extracție pentru 250 un procedeu dat este o variabilă care poate fi determinată, cu ușurință, în momentul în care este realizat procedeul și, prin urmare, nu pot fi predeterminate limite precise ale vitezei. După ce restul de solvent a fost îndepărtat, microparticulele se usucă prin expunere la aer sau prin alte tehnici convenționale de uscare, cum ar fi, uscare la vid, uscare pe un desicant, sau altele asemenea. Acest procedeu este foarte eficient pentru încapsularea agentului, 255 deoarece se pot obține încărcări de miez de până la 80% în greutate, preferabil până la 50% în greutate.
O metodă mai preferată pentru încapsularea agentului activ pentru a forma microparticule cu eliberare controlată din prezenta invenție implică utilizarea de amestecuri statice. Amestecătoarele statice sau nemișcate constau dintr-o conductă sau tub în care ete 260 găzduit un număr de elemente statice de amestecare. Amestecătoarele statice asigură o amestecare omogenă pe o lungime relativ scurtă a conductei și într-o perioadă relativ scurtă de timp. La amestecătoarele statice, fluidul este cel care se mișcă prin amestecător și nu se mișcă vreo parte a amestecătorului, cum ar fi o paletă, prin fluid. Un amestecător static este descris mai pe larg în brevetul US 4511258. 265
Atunci când, pentru a forma o emulsie, se utilizează un amestecător static, dimensiunea particulei de emulsie este determinată de o varietate de factori. Acești factori includ densitatea și viscozitatea diverselor soluții sau faze care se amestecă, raportul în volume al fazelor, tensiunea interfacială între faze, parametrii amestecătorului static (diametrul conductei, lungimea elementului amestecător, numărul de elemente amestecătoare) și viteza 270 lineară prin amestecătorul static. Temperatura este o variabilă din cauză că afectează densitatea, viscozitatea și tensiunea interfacială. Variabilele de control sunt viteza lineară, rata de forfecare și căderea de presiune pe unitate de lungime a amestecătorului static. în particular, dimensiunea picăturilor descrește pe măsură ce crește viteza lineară și dimensiunea picăturii crește pe măsură ce descrește căderea de presiune. Picăturile vor atinge un echilibru al 275 dimensiunii după un număr fixat de elemente pentru o viteză dată a fluxului. Cu cât este mai mare viteza fluxului, cu atât sunt necesare mai puține elemente. Din cauza acestei relații, trecerea de la șarje la scală de laborator la șarje la scală industrială este sigură și cu acuratețe, și se poate utiliza același echipament atât pentru șarjele la nivel de laborator, cât și pentru cele la nivel industrial. 280
Pentru a crea microparticule conținând un agent activ se combină o fază organică și o fază apoasă. Fazele organică și apoasă sunt în bună parte sau substanțial nemiscibile cu faza apoasă care constituie faza continuă a emulsiei. Faza organică include un agent activ ca și un polimer sau material polimeric de matrice, formator de acoperire. Faza organică poate fi preparată prin dizolvarea unui agent activ într-un solvent organic sau alt solvent 285 adecvat, sau prin formarea unei dispersii sau a unei emulsii conținând agentul activ. Preferabil, faza organică și faza apoasă sunt pompate astfel încât cele două faze curg simultan prin amestecătorul static, astfel formând o emulsie care cuprinde microparticulele conținând agentul activ încapsulat în materialul matricei polimerice. Fazele organică și apoasă sunt pompate prin amestecătorul static într-un volum mare de lichid de răcire. Lichidul de răcire 290 poate fi apă simplă sau o soluție în apă sau alt lichid adecvat. Solventul organic poate fi “îndepărtat din microparticule în timp ce acestea sunt spălate sau agitate în lichidul de răcire. După ce particulele sunt spălate în lichidul de răcire pentru a extrage ori îndepărta solventul organic, acestea sunt izolate, de exemplu printr-o sită și uscate.
RO 119224 Β1
Un montaj de laborator pentru realizarea unui procedeu static de amestecare este ilustrat în fig.1. O fază organică sau uleioasă 30 se prepară prin dizolvare și, opțional, încălzind un agent activ și un material polimeric de matrice sau un polimer într-un vas agitat 32 pe o placă fierbinte. Totuși, procedeul din prezenta invenție nu se limitează la prepararea fazei organice 30 prin dizolvarea unui agent activ. Alternativ, faza organică 30 poate fi preparată prin dispersarea unui agent activ într-o soluție conținând un material polimeric de matrice. într-o astfel de matrice, agentul activ este numai ușor solubil în faza organică 30. Alternativ, faza organică 30 poate fi preparată prin prepararea unei emulsii conținând un agent activ și un material polimeric de matrice (procedeu cu dublă emulsie). într-un procedeu cu dublă emulsie, se prepară o emulsie primară care conține un agent activ și un material polimeric de matrice (faza organică 30). Emulsia primară poate fi o emulsie apă în ulei, o emulsie ulei în apă sau orice emulsie adecvată. Emulsia primară (faza organică 30) și o fază organică sunt apoi pompate printr-un amestecător static pentru a forma o a doua emulsie care cuprinde microparticulele conținând agentul activ încapsulat în materialul polimeric al matricei.
Faza organică 30 este pompată afară din vasul 32 printr-o pompă cu roți dințate acționată magnetic 34. Descărcarea pompei 34 alimentează o conectare în Ύ” 36, o ramură
361 a conecției Ύ” 36 se întoarce la vasul 32 printr-un flux de recirculare. Cealaltă ramură
362 alimentează un amestecător static paralel 10. Faza apoasă sau de apă 40 se prepară în manieră asemănătoare, cu un vas agitat 42, o pompă cu roți dințate acționată magnetic 44 și o conductă în Ύ” 46. O ramură 461 a conductei 46 se întoarce la vas pentru fluxul de recirculare. Cealaltă ramură 462 alimentează la un amestecător static 10 montat în paralel. Faza organică 30 și faza apoasă 40 sunt practic nemiscibile.
Ramurile 362 și 462 din fiecare soluție care alimentează amestecătorul static 10 montat în paralel sunt reunite printr-o altă conecție în Ύ 50 și alimentează prin conducta de admisie 51 a amestecătorului, amestecătorul static 10. Amestecătorul static 10 se descarcă prin conducta de evacuare 52 a amestecătorului în tancul de spălare 60. în sistemul ilustrat în fig.1 se utilizează tubulaturi din silicon și garnituri din polipropilenă. Pentru toate conductele se utilizează tuburi din silicon având Dl 9,53 mm, cu excepția conductei de evacuare 52. Pentru conducta de evacuare 52 se utilizează un tub cu diametru mai mic (Dl 4,76 mm) pentru a preveni spargerea emulsiei atât în conducta de evacuare a amestecătorului 52 cât și după intrarea în tancul de spălare 60.
într-o întruchipare a procedeului, pompele 34 și 44 sunt pornite recirculant și sunt potrivite vitezele dorite de curgere pentru faza organică 30 și faza de apă 40. Preferabil viteza de curgere a fazei apoase 40 este mai mare decât viteza de curgere a fazei organice. Totuși, cele două viteze de curgere pot fi substanțial aceleași. Raportul vitezei de curgere a fazei apoase 40 la viteza de curgere a fazei organice 30 este preferabil în intervalul de 1:1 până la 10:1. Apoi, conecția Ύ” 46 este comutată astfel încât faza apoasă curge prin ramura 462 la amestecătorul static 10. Odată ce faza apoasă 40 umple conducta de admisie 51, amestecătorul static 10 și conducta de evacuare 52, conecția Ύ” 36 este comutată astfel încât faza organică 30 curge prin ramura 362 a amestecătorului static 10. Faza organică 30 și faza apoasă 40 curg acum simultan prin amestecătorul static 10. Atunci când volumul dorit de fază organică a fost pompat în amestecătorul static 10, conecția în “Y”, 36 este comutată pe recirculare prin ramura 361. Faza apoasă 40 continuă să curgă pentru o perioadă scurtă de timp pentru a curăța orice rest de fază organică care rămâne în conducta 51 de admisie a amestecătorului, în amestecătorul static 10 și în conducta de evacuare din amestecător 52. Conecția în “Y” 46 este apoi comutată pe recirculare prin ramura 461.
Faza organică 30 și faza apoasă 40 sunt amestecate în amestecătorul static 10 pentru a forma o emulsie. Emulsia formată cuprinde microparticule conținând agentul activ încapsulat în materialul polimeric al matricei.
RO 119224 Β1
Microparticulele produse prin metoda din prezenta invenție sunt de obicei de formă 345 sferică, deși acestea pot avea și o formă neregulată. Microparticulele produse prin metoda din prezenta invenție pot varia ca dimensiune, situându-se la diametre de la un submicron la milimetru. într-o întruchipare preferată a prezentei invenții, elementele de amestecare statică 14 ale amestecătorului static 10 sunt selectate astfel încât intervalul de dimensiune a microparticulelor se situează de la 1 la 500 μ (μηι), preferabil 25 la 180 μ, în particular 60 350 la 120 μ, de exemplu 90 μ. Microparticulele pot fi agitate în tancul de spălare 60 care conține un lichid de răcire. Microparticulele pot fi izolate din lichidul de răcire utilizând o coloană cu site. Microparticulele pot fi uscate utilizând tehnici standard de uscare și se poate face o izolare dimensională suplimentară.
Microparticulele purtând agentul activ sunt obținute și depozitate ca magterial uscat. 355 înainte de administrarea la un pacient, microparticule uscate pot fi suspendate într-un vehicul lichid acceptabil farmaceutic, preferabil o soluție 2,5% în greutate de carboximetilceluloză, după care suspensia este injectată în porțiunea de corp dorită. Microparticulele pot fi amestecate în funcție de dimensiune sau tip pentru eliberarea agentului activ în manieră multifazică și/sau într-o manieră care dă pacientului agenți diferiți la timpuri diferite sau un 360 amestec de agenți în același timp.
Studiile de măsurare in vitro care măsoară eliberarea risperidonei din microparticulele din această invenție prezintă o eliberare aproape constantă de risperidonă pe o perioadă îndelungată de timp. în mod similar, studiile in vivo pe câini la care se dozează intramuscular formularea de microparticule din invenție, în particular formularea descrisă în cele ce ur- 365 mează în exemple, arată concentrații plasmatice de agent activ aproape constante și de lungă durată.
Se dau, mai jos, exemplele de realizare ale invenției:
Exemplul 1. Prepararea Microparticulelor încărcate teoretic cu 35% risperidonă (Șarja Prodex 2). 370
Mai întâi, se prepară faza apoasă (soluția A) prin cântărirea și amestecarea a 906,1g alcool polivinilic 1% (Vinyl 205™, Air Products și Chemical Inc.), 29,7 g alcool benzilic și 65,3 g acetat de etil. Apoi se prepară faza organică (soluția B) prin dizolvarea a 29,3 g dl(polilactidă-co-glicolidă),75:25 de mare viscozitate în 108,7 g de acetat de etil și 108,7 g alcool benzilic. Odată ce polimerul este complet dizolvat se adaugă 15,7 g de risperidonă bază și 375 se dizolvă în soluția de polimer. Timpul de expunere a risperidonei dizolvate cu polimerul este menținut la un minim (<10 min). Apoi soluțiile A și B se pompează apoi printr-un amestecător static cu diametrul de 6,35 mm printr-o pompă cu roți dințate și cap. L07002-16) cu viteze de curgere de 198 și respectiv 24 ml/minut, într-un amestec de răcire compus din 55 litri de apă pentru injectare conținând 1276,0 g de acetat de etil, 92,3 g (0,02 molar) bicarbo- 380 nat de sodiu anhidru și 116,2 g (0,02 molar) carbonat de sodiu anhidru la 11°C. Microparticulele sunt lăsate să se agite în prima apă de spălare timp de 1,75 h, apoi se izolează prin sitare cu o sită de 25 μ. Produsul reținut de sită este transferat în 25 litri soluție de spălare la 13°C. După agitare în soluția de spălare a sitatului timp de 2,25 h, microparticulele se izolează și se fracționează dimensional prin sitare printr-o coloană cu site din oțel inoxidabil cu 385 dimensiunile ochiurilor de 25- și 180- μ. Microparticulele sunt uscate peste noapte, apoi colectate și cântărire.
Exemplul 2. Prepararea microparticulelor încărcate teoretic cu 40% risperidonă (Șarja Prodex 3)
Mai întâi se prepară faza apoasă (soluția A) prin cântărirea și amestecarea a 904,4g 390 de alcool polivinilic 1% (Vinyl 205™, Air Products and Chemical Inc ), 30,1 g alcool benzilic și 65,8 acetat de etil. Apoi, se prepară faza organică (soluția B) prin dizolvarea a 27,1 g dl (polilactidă-co-glicolidă) 75:25 de mare viscozitate în 99,3 g de acetat de etil și 99,1 g de
RO 119224 Β1 alcool benzilic. Odată ce polimerul este complet dizolvat se adaugă 18,1 g de risperidonă bază și se dizolvă în soluția de polimer. Timpul de expunere a risperidonei dizolvate cu polimerul este menținut la un minim (<10 min). Soluțiile A și B sunt pompate apoi printr-un amestecător static cu diametrul 6,35 mm, printr-o pompă cu roți dințate și cap cu o viteză de curgere de 198 și respectiv 24 ml/minut și într-o soluție de răcire compusă din 55 litri de apă pentru injectare conținând 1375,6 g de acetat de etil, 92,4 g (0,02 molar) bicarbonat de sodiu anhidru și 116,6 g (0,02 molar) carbonat de sodiu anhidru la 12°C. Microparticulele sunt lăsate să se agite în prima apă de spălare timp de 2 h, apoi sunt izolate prin sitare cu o sită de 25- μ. Apoi produsul reținut pe sită se transferă în 20 litri de apă de spălare, la 12°C. După agitare în soluția cu sitatul timp de 3 h, microparticulele sunt izolate și fracționate prin sitare printr-o coloană cu site din oțel inoxidabil compusă din dimensiuni de 25- și 180mesh. Microparticulele sunt uscate peste noapte, apoi se colectează și se cântăresc.
Liofilizarea și iradierea cu raze gama a microparticulelor din șarjele Prodex 2 și Prodex 3 (probele Prodex 4A, Prodex 4B și Prodex 4C)
Microparticulele din șarjele Prodex 2 și Prodex 3 se liofilizează. Microparticulele sunt cântărite în fiole de ser de 5 cm3. Apoi în fiole se adaugă un vehicul apos compus din 0,75% CMC, 5% Manitol și 0,1% Tween 80™. Microparticulele sunt suspendate în vehicul prin agitare, apoi se congelează rapid într-o baie uscată de gheață/acetonă. Fiolele sunt apoi liofilizate într-un liofilizator la scară de pilot folosind un ciclu gradat la temperatură maximă de 30°C, timp de 50 h. Probele Prodex 4A și Prodex 4C sunt probele liofilizate din Prodex 2 și respectiv Prodex 3. Proba Prodex 4B se liofilizează din Prodex 2 care a fost ulterior sterilizată prin iradiere cu 2,2 Mrad Gama dintr-o sursă de 60 Co.
Studiu in vivo
Se studiază durata acțiunii formulărilor pe bază de microparticule de risperidonă în testul pe câini cărora li s-a indus emeză cu apomorfină. Neurolepticele sunt cunoscute pentru antagonizarea emezei induse de apomorfină prin blocarea receptorilor de dopamină D2 în zona postrema celui de-al patrulea ventricul. Testul este utilizat în general pentru a demonstra momentul acțiunii și durata acțiunii antipsihotice a neurolepticelor la om. (Janssen și colab., Arzneim-Forsh./Drug /?es. 15:1196-1206(1979)).
9-OH-risperidona are un profil farmaceutic care este virtual identică cu cea a risperidonei.
Ambele constituie împreună “radicalul activ” care determină activitatea biologică a risperidonei.
Apomorfină se administrează subcutanat în doză de 0,31 mg/kg la câini de două ori pe săptămână pe toată durata experimentului. La câini se observă starea de vomitare pe timpul unei perioade de 1 oră după administrarea apomorfinei. Absența completă a emezei timp de 1 oră după administrarea apomorfinei se consideră a reflecta o activitate antiemetică semnificativă. Durata acțiunii antiemetice este definită ca inervalul de timp pe perioada căruia 2 din 3 câini sunt protejați de emeză.
Formulările sunt injectate într-un volum de 0,5 ml în femurala bicepsului uneia din labele din spate la nivelul coapsei. La mai multe intervale după injectarea intramusculară, se iau probe de sânge și, imediat după asta, câinilor li se administrează o doză de apomorfină. Absența completă a emezei timp de 1 oră după administrarea apomorfinei (care nu se observă niciodată la animalele de control; n>1000) se consideră ca reflectând o activitate antiemetică semnificativă.
Tabelul 1 indică dacă câinii sunt protejați (+) sau neprotejați (-) de emeza indusă de apomorfină la diverse intervale de timp după injectarea intramusculară a formulărilor dhr această invenție. Toate formulările arată o instalare imediată a acțiunii antiemetice.
I »
RO 119224 Β1
Prodex 4C 13,2 16,4 16,2 rt io o rt IO o' « io o* 2,4 2,4 2,5 im im im + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
ca co 1 o rt IO O* IO CM* E + + + + + + + + + + - +
X φ T> co 00 IO o' Μ CM* E + ( + 1 1 + + + + +
L- Q. bσ> rt IO o' M CM E + + 1 1 + + + +
CM <o
< o CO •o o' IO CM* E + + + i 4 * + + + + +
X Φ CM* IO 5. E + + + + 1 + + + + + +
•o T— o CM
o ία. o o o in Φ cm E + + + + t + + + + + +
o'
M
CO CO* IO o' IO CM* E + + + + + + + + + + +
φ n 2 M CM CO IO o' vr CM* E + + + + + + + + + +
CL CD CO in CM E + + + + 1 + + + + + +
CM o’ *
00 co
CM X CD* IO m o IO CM* E 1 + + + + +
Φ σ o IO o' cm E + + + 4 I 4 +. +
0- CM M- <0 in M CM* E + + + 1 4 4 + +
T~ o*
CD
Φ
c O)
Φ <ro
E ιΟ LL C O Φ O £ O) •ra φ ro O
ra E N
O o
Φ o Q
0 > Ό Ί3 73 73 73 73
_c _C TJ O Π V- M* co IO CD
T“ IO M* b- v- CM CM CM
OD ’t
CN CN O
O or
LO <o
Prodex 4C 13,2 16,4 16,2 (0 IO θ' <o IO O ci IO o' 2,4 2,4 2,5 im im im + + + + + + + + + + + 1 + + 1 «D + + + 1 + 1 t 1 Stop
10,6
4B IO o' 2,5 E + + 1
ex co IO E + + 1 i 1
Ό oo' o' CM
2 CL rσ> « io o T cm' E + + 1 1 1 CL
O
•4-J
co
CM «o
4A σΓ co in o 2,5 E + + 1 1 1
ex CM IO E + + + 1 «
TJ o CM
O L_ CL 10,0 n IO o' 2,4 E + + + + 1 i 1 top
1 co
M <o
odex 3 cd 0,5 2,5 E + + + + 1
12,4 co IO_ o' 2,4 E + + 1 1
CL CD co IO 2,4 E + + + + + 1
CM o' * CL
o
co
00 co
CM X σί IO IO o 2,5 E + + + 1 1
ode IO o' 2,4 E + + + 1 1
L. 0. 14,2 ro IO o 2,4 E + + 1 1 1 CL
O
co
O)
<1)
c. O)
<D <ffi
c Q
Form. te câi £ ă (mg Cale
05 c N
♦-» D O
ZJ 0) o Q
k_ >
0 Ό T5 Ό TS T5 Ό Ό Ό
CM IO CD CM (O CD CO CO
CO CO CO Tt T Tt IO IO
o ’cr io
o
RO 119224 Β1

Claims (9)

  1. Revendicări
    1. Compoziție farmaceutică, pentru tratamentul unor afecțiuni psihotice, carac- terizată prin aceea că aceasta conține un purtător acceptabil farmaceutic și microparticule 485 biodegradabile și biocompatibile, care conțin 1...90% 1,2-benzazol cu formula: sau o sare de adiție de acid acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, în care:
    R este hidrogen sau alchil C^;
    R1 și R2 sunt în mod independent hidrogen, halogen, hidroxi, alcoxi C^ și alchil CV6;
    X este O sau S; 495
    Alk este alcandiil C^;
    R3 este hidrogen sau alchil C^;
    Z este -S-, -CH2-, sau -CR4=CR5-; unde R4 și R5 sunt în mod independent hidrogen sau alchil C^;
    A este un radical bivalent -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- sau -CR6=CR7-; unde R6, R7 500 este hidrogen, halogen, amino sau alchil CV6;
    R8 este hidrogen sau hidroxil, microparticulele biodegradabile și biocompatibile fiind constituite dintr-un material polimeric cu greutatea moleculară cuprinsă între 100000 și 300000.
  2. 2. Compoziție farmaceutică pentru tratamentul unor afecțiuni psihotice conform re- 505 vendicării 1, caracterizată prin aceea că materialul matricii polimerice a microparticulelor este selectat dintre acid poliglicolic, acid poli-D,L-lactic, acid poli-L-lactic, copolimeri ai compușilor menționați anterior, poliacizi carboxilici alifatici, copolioxalați, policaprolactonă, polidioxononă, poliortocarbonați, poliacetali, poli(acid lactic-caprolactonă), poliortoesteri, poli (acid glicolic-caprolactonă), polianhidride, albumină, caseină, ceruri. 510
  3. 3. Compoziție farmaceutică pentru tratamentul unor afecțiuni psihotice conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că materialul polimeric al matricii microparticulelor este un copolimer de acid poliglicolic și acid poli-D,L-lactic.
  4. 4. Compoziție farmaceutică, pentru tratamentul unor afecțiuni psihotice, conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că raportul molar al lactidei față de glicolidă este 515 85:15...50:50.
  5. 5. Compoziție farmaceutică, pentru tratamentul unor afecțiuni psihotice, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că microparticulele cuprind 35...40% în greutate 1,2benzazol.
  6. 6. Compoziție farmaceutică, pentru tratamentul unor afecțiuni psihotice, conform re- 520 vendicării 1, caracterizată prin aceea că microparticulele au dimensiunea de la 1 la 500 μ.
  7. 7. Compoziție farmaceutică, pentru tratamentul unor afecțiuni psihotice, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că microparticulele au dimensiunea de la 25 la 180μ.
  8. 8. Compoziție farmaceutică, pentru tratamentul unor afecțiuni psihotice, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că purtătorul farmaceutic este un vehicul reprezentat 525 de o soluție salină fiziologică sau o soluție apoasă de carboximetilceluloză cu un agent activ de suprafață.
  9. 9. Utilizarea compoziției definite în revendicarea 1, pentru obținerea unui medicament utilizat pentru tratamentul unor afecțiuni psihotice.
RO96-01013A 1993-11-19 1994-11-11 Compoziţie farmaceutică pentru tratamentul unor afecţiuni psihotice şi utilizarea acesteia RO119224B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15440393A 1993-11-19 1993-11-19
PCT/EP1994/003754 WO1995013814A1 (en) 1993-11-19 1994-11-11 Microencapsulated 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO119224B1 true RO119224B1 (ro) 2004-06-30

Family

ID=22551225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO96-01013A RO119224B1 (ro) 1993-11-19 1994-11-11 Compoziţie farmaceutică pentru tratamentul unor afecţiuni psihotice şi utilizarea acesteia

Country Status (29)

Country Link
US (11) US5688801A (ro)
EP (1) EP0729357B1 (ro)
JP (1) JP3645906B2 (ro)
KR (1) KR100354270B1 (ro)
CN (1) CN1074923C (ro)
AT (1) ATE288270T1 (ro)
AU (1) AU694147B2 (ro)
BG (1) BG63246B1 (ro)
CL (1) CL2004001182A1 (ro)
CZ (1) CZ293764B6 (ro)
DE (1) DE69434258T2 (ro)
DK (1) DK0729357T3 (ro)
ES (1) ES2236700T3 (ro)
FI (1) FI117122B (ro)
HU (1) HU219487B (ro)
IL (1) IL111647A (ro)
MX (1) MX9408969A (ro)
MY (1) MY113298A (ro)
NO (1) NO309226B1 (ro)
NZ (1) NZ276088A (ro)
PL (1) PL314481A1 (ro)
PT (1) PT729357E (ro)
RO (1) RO119224B1 (ro)
RU (1) RU2178695C2 (ro)
SG (1) SG47445A1 (ro)
SI (1) SI0729357T1 (ro)
SK (1) SK282231B6 (ro)
WO (1) WO1995013814A1 (ro)
ZA (1) ZA949191B (ro)

Families Citing this family (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
EP1649850A1 (en) * 1993-11-19 2006-04-26 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. II Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
RO119224B1 (ro) * 1993-11-19 2004-06-30 Janssenápharmaceuticaán.V. Compoziţie farmaceutică pentru tratamentul unor afecţiuni psihotice şi utilizarea acesteia
WO1997035584A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Method for treating pain
MY118174A (en) * 1996-05-07 2004-09-30 Alkermes Inc Process for the preparation of microparticles
US5792477A (en) 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
TW487572B (en) * 1996-05-20 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
WO1998033779A1 (en) * 1997-02-04 1998-08-06 Dong Wha Pharm. Ind. Co., Ltd. 3-amino-1,2-benzoisoxazole derivatives, process for preparation, and use thereof
UA72189C2 (uk) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
US6194006B1 (en) * 1998-12-30 2001-02-27 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of microparticles having a selected release profile
FR2797784B1 (fr) * 1999-08-27 2001-11-30 Mainelab Procede d'encapsulation de matieres actives par coacervation de polymeres en solvant organique non-chlore
KR100373485B1 (ko) * 1999-09-28 2003-02-25 한국과학기술연구원 신규한 이소옥사졸 피페라진 유도체 및 그 제조방법
US6331317B1 (en) * 1999-11-12 2001-12-18 Alkermes Controlled Therapeutics Ii Inc. Apparatus and method for preparing microparticles
US6495166B1 (en) 1999-11-12 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Apparatus and method for preparing microparticles using in-line solvent extraction
US6705757B2 (en) * 1999-11-12 2004-03-16 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Method and apparatus for preparing microparticles using in-line solvent extraction
US6770478B2 (en) * 2000-02-10 2004-08-03 The Regents Of The University Of California Erythrocytic cells and method for preserving cells
US6264987B1 (en) 2000-05-19 2001-07-24 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Method for preparing microparticles having a selected polymer molecular weight
US6495164B1 (en) * 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
US6362308B1 (en) 2000-08-10 2002-03-26 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Acid end group poly(d,l-lactide-co-glycolide) copolymers high glycolide content
JP2004505761A (ja) * 2000-08-15 2004-02-26 ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・イリノイ 微小粒子
US6824822B2 (en) * 2001-08-31 2004-11-30 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby
US6482440B2 (en) 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
US6471995B1 (en) 2000-09-27 2002-10-29 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Apparatus and method for preparing microparticles using liquid-liquid extraction
US7666445B2 (en) * 2000-10-20 2010-02-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use
US20020114843A1 (en) * 2000-12-27 2002-08-22 Ramstack J. Michael Preparation of microparticles having improved flowability
CA2463158C (en) * 2001-10-30 2013-07-30 Novartis Ag Depot formulations of iloperidone and a star polymer
KR100789567B1 (ko) * 2001-11-06 2007-12-28 동화약품공업주식회사 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체, 그 염, 제조방법 및 용도
EP2561860B1 (en) * 2002-05-31 2018-02-28 Titan Pharmaceuticals, Inc. Implantable polymeric device for sustained release of buprenorphine
DE10224607B4 (de) * 2002-06-04 2008-03-13 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Filmförmige, zerfallsfähige Zubereitungen zur Wirkstofffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung
GB0216416D0 (en) 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
US20050232995A1 (en) 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
ATE373472T1 (de) * 2002-07-29 2007-10-15 Alza Corp Verfahren und dosierformen für die kontrollierte abgabe von paliperidon
KR20040034996A (ko) * 2002-10-18 2004-04-29 한미약품 주식회사 리스페리돈의 개선된 제조방법
DK1610791T3 (da) * 2003-03-31 2011-05-09 Titan Pharmaceuticals Inc Implanterbar polymer anordning for vedvarende frigivelse af dopamin-agonist
RU2249456C1 (ru) * 2003-07-15 2005-04-10 Боев Игорь Викторович Способ комбинированного купирования шизоаффективных синдромов психотического и субпсихотического уровня в условиях дневного стационара
US20050036977A1 (en) * 2003-08-11 2005-02-17 Dilip Gole Taste-masked resinate and preparation thereof
BRPI0415531B8 (pt) 2003-10-23 2021-05-25 Otsuka Pharma Co Ltd formulação de aripiprazol injetável estéril de liberação controlada e método para a sua preparação
US7309500B2 (en) * 2003-12-04 2007-12-18 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Microparticles
WO2007011955A2 (en) * 2005-07-18 2007-01-25 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
JP5306599B2 (ja) * 2004-01-12 2013-10-02 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア 長期間送達製剤
US8221778B2 (en) 2005-01-12 2012-07-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
US8329203B2 (en) 2004-01-12 2012-12-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
MXPA06011924A (es) 2004-04-15 2007-06-11 Alkermes Inc Dispositivo de liberacion continua base polimeros.
CA2565296C (en) * 2004-04-30 2014-06-03 Abraxis Bioscience, Inc. Sustained-release microspheres and methods of making and using same
US20050260272A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-24 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer
FR2869801B1 (fr) * 2004-05-05 2008-09-12 Ethypharm Sa Procede de preparation de compositions a liberation prolongee et utilisation de ces compositions pour le traitement des affections chroniques du systeme nerveux central (snc)
US20050265955A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Mallinckrodt Inc. Sustained release preparations
US7748343B2 (en) 2004-11-22 2010-07-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Electrohydrodynamic spraying system
US20080213593A1 (en) * 2005-01-21 2008-09-04 President And Fellows Of Harvard College Systems And Methods For Forming Fluidic Droplets Encapsulated In Particles Such As Colloidal Particles
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
EP1743638A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical formulations of substituted pyrazoline compounds
DE102005034925B4 (de) * 2005-07-26 2008-02-28 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Magnetorheologische Elastomerkomposite sowie deren Verwendung
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
US7669732B2 (en) * 2005-10-25 2010-03-02 Imi Cornelius Inc. Cup lid dispenser
PL116330U1 (en) * 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
EP1991241A4 (en) * 2006-02-23 2009-07-08 Iomedix Sleep Internat Srl COMPOSITIONS AND METHODS FOR INTRODUCING AND MAINTAINING HIGH-QUALITY SLEEPING
EP3421031A1 (en) 2006-08-09 2019-01-02 Intarcia Therapeutics, Inc Osmotic delivery systems and piston assemblies
US8202524B2 (en) * 2006-08-31 2012-06-19 Sk Chemicals Co., Ltd. Method for producing microspheres loaded with drugs and microspheres loaded with drugs produced thereby
AU2008231093A1 (en) * 2007-03-22 2008-10-02 Alkermes, Inc. Coacervation process
DE102007017589B3 (de) * 2007-04-13 2008-10-02 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Dämpfungsvorrichtung mit feldsteuerbarer Flüssigkeit
IL290847B2 (en) 2007-04-23 2024-11-01 Intarcia Therapeutics Inc Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
MX354603B (es) 2007-05-25 2018-03-13 Indivior Uk Ltd Formulaciones de transferencia sostenida de compuestos de risperidona.
WO2008157540A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-24 Alkermes, Inc. Quench liquids and washing systems for production of microparticles
CN101742989B (zh) * 2007-06-25 2013-01-23 大塚制药株式会社 具有核/壳结构的微球
ES2661037T3 (es) 2007-07-31 2018-03-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Procedimientos para producir una suspensión de aripiprazol y una formulación liofilizada
DK2240155T3 (da) 2008-02-13 2012-09-17 Intarcia Therapeutics Inc Indretninger, formuleringer og fremgangsmåder til levering af flere gavnlige midler
RU2373926C1 (ru) * 2008-06-06 2009-11-27 Сергей Юрьевич Лешков Композиции, содержащие частицы резвератрола, и способ их получения (варианты)
AU2009314787B2 (en) 2008-11-14 2014-03-06 Ewha University-Industry Collaboration Foundation Method for preparing microspheres and microspheres produced thereby
JP2012515790A (ja) * 2009-01-23 2012-07-12 サーモディクス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 微粒子製造のための連続二重エマルジョン工程
US8298561B2 (en) 2009-09-28 2012-10-30 Intarcia Therapeutics, Inc. Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
WO2011042450A1 (en) 2009-10-06 2011-04-14 Ascendis Pharma As Carrier linked paliperidone prodrugs
EP2485712A1 (en) 2009-10-06 2012-08-15 Ascendis Pharma A/S Subcutaneous paliperidone composition
US8641900B2 (en) * 2009-11-05 2014-02-04 Taiwan Biotech Co., Ltd Method and device for continuously preparing microspheres, and collection unit thereof
EA015780B1 (ru) * 2010-03-11 2011-12-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Цэм" (Ооо "Цэм") Фармацевтическая композиция пролонгированного действия для снижения аппетита
US8088594B2 (en) * 2010-03-16 2012-01-03 Saladax Biomedical Inc. Risperidone immunoassay
EP2560676B8 (en) 2010-04-22 2016-10-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US10335366B2 (en) 2010-05-31 2019-07-02 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Risperidone or paliperidone implant formulation
US10285936B2 (en) 2010-05-31 2019-05-14 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Injectable composition with aromatase inhibitor
US10350159B2 (en) 2010-05-31 2019-07-16 Laboratories Farmacéuticos Rovi, S.A. Paliperidone implant formulation
LT2394663T (lt) 2010-05-31 2022-02-10 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Kompozicijos, skirtos įšvirkščiamiems in situ biologiškai skaidiems implantams
PT2394664T (pt) 2010-05-31 2016-09-06 Farm Rovi Lab Sa Composição depot para injetável antipsicótico
US10463607B2 (en) 2010-05-31 2019-11-05 Laboratorios Farmaceutics Rofi S.A. Antipsychotic Injectable Depot Composition
US10881605B2 (en) 2010-05-31 2021-01-05 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Methods for the preparation of injectable depot compositions
US9272044B2 (en) 2010-06-08 2016-03-01 Indivior Uk Limited Injectable flowable composition buprenorphine
GB2481017B (en) 2010-06-08 2015-01-07 Rb Pharmaceuticals Ltd Microparticle buprenorphine suspension
RS56550B1 (sr) * 2010-12-29 2018-02-28 Medincell Biorazgradivi sastavi za isporuku lekova
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
ES2607497T3 (es) 2011-04-25 2017-03-31 Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. Composición de risperidona de microesferas de liberación controlada
RS62059B1 (sr) 2011-05-31 2021-07-30 Laboratorios Farmaceuticos Rovi S A Kompozicija implanta risperidona i/ili paliperidona
JO3410B1 (ar) 2011-06-07 2019-10-20 Otsuka Pharma Co Ltd تركيبة أريبيبرازول مجفف بالتبريد
WO2013155505A1 (en) 2012-04-14 2013-10-17 Intra-Cellular Therapies, Inc Organic compounds
WO2013168172A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Painreform Ltd. Depot formulations of a local anesthetic and methods for preparation thereof
DE102013011399A1 (de) 2012-07-31 2014-02-06 Amw Gmbh Implantat mit Risperidon
US9465041B2 (en) 2012-08-21 2016-10-11 Janssen Pharmaceutica Nv Antibodies to paliperidone and use thereof
CN107043424B (zh) 2012-08-21 2021-03-16 詹森药业有限公司 利培酮的抗体及其用途
HK1211956A1 (en) 2012-08-21 2016-06-03 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. Antibodies to paliperidone haptens and use thereof
AU2013305884B2 (en) 2012-08-21 2017-10-05 Saladax Biomedical Inc. Antibodies to risperidone haptens and use thereof
EP2968320B1 (en) 2013-03-15 2020-11-11 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
RU2552303C2 (ru) * 2013-07-02 2015-06-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ получения фармацевтической композиции, содержащей алпразолам
US20160175313A1 (en) * 2013-08-06 2016-06-23 Dongkook Pharmaceutical Co., Ltd., Entecavir microspheres and pharmaceutical composition for parenteral administration containing same
KR101775297B1 (ko) * 2013-09-13 2017-09-05 콘티넨탈 오토모티브 게엠베하 유체 인젝터
IL321987A (en) * 2013-12-03 2025-09-01 Intra Cellular Therapies Inc A long-acting injectable preparation containing polymeric microspheres of modified compressed gamma-carboline heterocyclic compounds or a sustained-release pharmaceutical preparation containing these compounds for use in the treatment of bipolar I and/or bipolar II disorders
GB201404139D0 (en) 2014-03-10 2014-04-23 Rb Pharmaceuticals Ltd Sustained release buprenorphine solution formulations
KR20220054908A (ko) 2014-04-04 2022-05-03 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
CN106456638A (zh) 2014-04-04 2017-02-22 细胞内治疗公司 有机化合物
WO2015191554A1 (en) 2014-06-09 2015-12-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compounds and methods of use to treat schizophrenia
TW201613564A (en) * 2014-08-06 2016-04-16 Tty Biopharm Co Ltd Process for the preparation of sustained-release microparticles having a controllable release profile
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
ES2808150T3 (es) 2014-11-07 2021-02-25 Indivior Uk Ltd Regímenes de dosificación de buprenorfina
MA44390A (fr) 2015-06-03 2019-01-23 Intarcia Therapeutics Inc Systèmes de mise en place et de retrait d'implant
KR102766991B1 (ko) 2015-11-16 2025-02-13 메딘셀 에스.에이. 활액 조직에 약제학적으로 활성인 유효성분을 모셀라이징 및/또는 표적화하는 방법
US10444250B2 (en) 2015-12-17 2019-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Antibodies to risperidone and use thereof
EP3838274B1 (en) 2016-01-26 2023-11-01 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxaline derivative for use in the treatment of cns disorders
ES2879888T3 (es) 2016-03-25 2021-11-23 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos orgánicos y su uso en el tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso central
WO2017172795A1 (en) 2016-03-28 2017-10-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods
SG10201913699QA (en) 2016-05-16 2020-03-30 Intarcia Therapeutics Inc Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
WO2018071233A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. Amorphous solid dispersions
US10906906B2 (en) 2016-12-29 2021-02-02 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US10961245B2 (en) 2016-12-29 2021-03-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines for treatment of central nervous system disorders
US10835580B2 (en) 2017-01-03 2020-11-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Methods comprising continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug
IL268970B2 (en) 2017-03-24 2023-12-01 Intra Cellular Therapies Inc Oral transmucosal formulations of substituted heterocycle fused gamma carbolines
US10646484B2 (en) 2017-06-16 2020-05-12 Indivior Uk Limited Methods to treat opioid use disorder
AU2018307480B2 (en) 2017-07-26 2023-11-23 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
MX2020000968A (es) 2017-07-26 2020-09-28 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
RU2702012C2 (ru) * 2017-10-24 2019-10-03 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ получения фармацевтической композиции, содержащей пентоксифиллин
BR112020019181A2 (pt) 2018-03-23 2021-01-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compostos orgânicos
CN112040940A (zh) 2018-03-23 2020-12-04 细胞内治疗公司 有机化合物
WO2019237037A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
PE20210047A1 (es) 2018-06-12 2021-01-08 Farm Rovi Lab Sa Composicion inyectable
USD933219S1 (en) 2018-07-13 2021-10-12 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool and assembly
JP2022500362A (ja) 2018-08-29 2022-01-04 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. 新規組成物および方法
JP7546546B2 (ja) 2018-08-31 2024-09-06 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規方法
CN112584838A (zh) 2018-08-31 2021-03-30 细胞内治疗公司 新方法
US12134721B2 (en) * 2018-10-22 2024-11-05 The General Hospital Corporation Complexes and ligands
CN113423568A (zh) 2018-12-17 2021-09-21 细胞内治疗公司 有机化合物
WO2021007245A1 (en) 2019-07-07 2021-01-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
US11753419B2 (en) 2019-12-11 2023-09-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. 4-((6bR,10aS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3′,4′:4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-yl)-1-(4-((6bR,10aS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3′4′:4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-yl)phenyl)butan-1-one for treating conditions of the central nervous system and cardiac disorders
AU2022226584A1 (en) 2021-02-24 2023-08-17 Oakwood Laboratories, Llc Microsphere formulations comprising lurasidone and methods for making and using the same
HUP2100259A1 (hu) 2021-07-07 2023-01-28 Richter Gedeon Nyrt Cariprazine tartalmú szabályozott hatóanyag-leadású injekciós készítmények
US12318387B2 (en) 2021-07-16 2025-06-03 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Method of treating acute exacerbation of schizophrenia with long-acting injectable depot composition
TW202313047A (zh) 2021-09-21 2023-04-01 西班牙商禾霏藥品實驗室有限公司 抗精神病可注射儲積型組合物
US12414948B2 (en) 2022-05-18 2025-09-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods
EP4527389A1 (en) 2022-05-18 2025-03-26 Laboratorios Farmacéuticos Rovi S.A. Prolonged-release injectable compositions for use in treatment with risperidone together with cyp2d6 enzyme inhibitors
EP4525874A1 (en) 2022-05-18 2025-03-26 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
AU2023418793A1 (en) 2022-12-30 2025-06-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Heterocycle fused gamma-carbolines acting on the serotonine 5-ht2a receptor
WO2024242410A1 (ko) 2023-05-19 2024-11-28 주식회사 아울바이오 티르제파타이드를 포함하는 미립구, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2025111568A1 (en) 2023-11-22 2025-05-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Lumateperone and analogues, as 5-ht2a or 5-ht2a/d2 receptor modulators, for use in the treatment of psychiatric disorders caused by viral, bacterial, or autoimmune encephalitis, and of psychiatric symptoms thereof

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL137652C (ro) * 1962-07-11
US3197180A (en) * 1963-10-11 1965-07-27 Chemineer Mixing device
US3415493A (en) * 1967-08-21 1968-12-10 Chemineer Mixing device
BE744162A (fr) * 1969-01-16 1970-06-15 Fuji Photo Film Co Ltd Procede d'encapsulage
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
DE2010115A1 (de) * 1970-03-04 1971-09-16 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten
GB1351811A (en) * 1971-05-07 1974-05-01 Kenics Corp Mixing device
JPS523342B2 (ro) * 1972-01-26 1977-01-27
GB1413186A (en) * 1973-06-27 1975-11-12 Toyo Jozo Kk Process for encapsulation of medicaments
US4034965A (en) * 1973-12-27 1977-07-12 Komax Systems, Inc. Material distributing and mixing apparatus
US3923288A (en) * 1973-12-27 1975-12-02 Komax Systems Inc Material mixing apparatus
US4128641A (en) * 1975-07-31 1978-12-05 Hzi Research Center Inc. Tetracyclic psychotropic drug
US4111402A (en) * 1976-10-05 1978-09-05 Chemineer, Inc. Motionless mixer
JPS54127064A (en) * 1978-03-06 1979-10-02 Komax Systems Inc Charging instrument of stationary mixer
DE2822096A1 (de) * 1978-05-20 1979-11-22 Bayer Ag Gebohrte mischelemente fuer statische und dynamische mischer
US4489055A (en) * 1978-07-19 1984-12-18 N.V. Sopar S.A. Process for preparing biodegradable submicroscopic particles containing a biologically active substance and their use
US4208136A (en) * 1978-12-01 1980-06-17 Komax Systems, Inc. Static mixing apparatus
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
US4329331A (en) * 1980-03-13 1982-05-11 Kallick Charles A Diagnostic method for detection of systemic lupus erythematosus
US4342870A (en) * 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
US4384975A (en) * 1980-06-13 1983-05-24 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres
US4324870A (en) * 1980-06-23 1982-04-13 Uniroyal, Inc. Scorch-safe acceleration of urethane vulcanization of unsaturated rubbers
US4337261A (en) * 1980-07-28 1982-06-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. (1,2-Benzisoxazol)phenoxyacetic acids as diuretics
US4389330A (en) * 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
US4675189A (en) * 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
EP0071454B1 (en) * 1981-07-28 1986-12-17 Statiflo Inc. Static mixers
US4352811A (en) * 1981-11-12 1982-10-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 3-(1-Substituted-4-piperidyl)-1,2-benzisoxazoles
US4529727A (en) * 1982-04-21 1985-07-16 Janssen Pharmaceutical, N.V. Pyrimido[2,1-b][1,3]-thiazines
US4798786A (en) * 1982-05-06 1989-01-17 Stolle Research And Development Corporation Living cells encapsulated in crosslinked protein
US4808007A (en) * 1982-05-13 1989-02-28 Komax Systems, Inc. Dual viscosity mixer
GB2120113B (en) * 1982-05-13 1985-10-09 Komax Systems Inc Mixing in flow
US4542025A (en) * 1982-07-29 1985-09-17 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
US4530840A (en) * 1982-07-29 1985-07-23 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
US4485107A (en) * 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
US4511258A (en) * 1983-03-25 1985-04-16 Koflo Corporation Static material mixing apparatus
US4458076A (en) * 1983-05-31 1984-07-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles
EP0129619B1 (en) * 1983-06-22 1988-05-18 The Stolle Research And Development Corporation Encapsulated cells, their method of preparation and use
CH661206A5 (fr) * 1983-09-23 1987-07-15 Debiopharm Sa Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes.
US4708861A (en) * 1984-02-15 1987-11-24 The Liposome Company, Inc. Liposome-gel compositions
US4696258A (en) * 1984-04-04 1987-09-29 The Magrath Company Method and substance for the detection of cows in estrus
US4585482A (en) * 1984-05-25 1986-04-29 Southern Research Institute Long-acting biocidal compositions and method therefor
CA1256638A (en) * 1984-07-06 1989-06-27 Motoaki Tanaka Polymer and its production
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4665075A (en) * 1984-12-05 1987-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
US4614440A (en) * 1985-03-21 1986-09-30 Komax Systems, Inc. Stacked motionless mixer
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
US4689330A (en) * 1985-04-15 1987-08-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
US4616937A (en) * 1985-04-16 1986-10-14 Komax Systems, Inc. Intermittent mixing apparatus
NL8601494A (nl) * 1985-06-22 1987-01-16 Sandoz Ag Thiazolen, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
US4643584A (en) * 1985-09-11 1987-02-17 Koch Engineering Company, Inc. Motionless mixer
US5102872A (en) * 1985-09-20 1992-04-07 Cetus Corporation Controlled-release formulations of interleukin-2
EP0248531A3 (en) * 1986-05-02 1988-09-28 Southern Research Institute Encapsulated nucleic acids
DE3784594T2 (de) * 1986-08-11 1994-01-05 Innovata Biomed Ltd Mikrokapseln enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
US4765204A (en) * 1986-09-03 1988-08-23 Koch Engineering Company, Inc. Method of manufacturing a motionless mixer
US4731205A (en) * 1986-09-08 1988-03-15 Koch Engineering Company, Inc. Random packing for fluid contact devices and method of preparing said packing
US5075109A (en) * 1986-10-24 1991-12-24 Southern Research Institute Method of potentiating an immune response
IL84167A (en) * 1986-10-24 1991-04-15 Southern Res Inst Oral delivery of bioactive agents to and through the peyer's patch by use of microencapsulation
JPS63122620A (ja) * 1986-11-12 1988-05-26 Sanraku Inc ポリ乳酸マイクロスフエア及びその製造方法
US4753535A (en) * 1987-03-16 1988-06-28 Komax Systems, Inc. Motionless mixer
US4793713A (en) * 1987-04-06 1988-12-27 Komax Systems, Inc. Rotary mixer
US4883666A (en) * 1987-04-29 1989-11-28 Massachusetts Institute Of Technology Controlled drug delivery system for treatment of neural disorders
US5143661A (en) 1987-05-26 1992-09-01 American Cyanamid Company Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules
US4897268A (en) * 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
IT1216570B (it) * 1988-04-08 1990-03-08 Vectorpharma Int Composizione farmaceutiche a rilascio controllato e procedimento per la loro preparazione.
EP0349486A3 (de) * 1988-06-29 1990-12-05 Ciba-Geigy Ag Azofarbstoffe, deren Herstellung und Verwendung
US4936689A (en) * 1988-07-11 1990-06-26 Koflo Corporation Static material mixing apparatus
CA2000786C (en) * 1988-11-07 1999-01-26 Cornelus G. M. Janssen 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
JP2582186B2 (ja) * 1989-05-04 1997-02-19 サウザン リサーチ インスティチュート カプセル封じ法及びその製品
HU221294B1 (en) 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
CA2065375A1 (en) 1989-08-21 1991-02-22 Richard J. Sharpe Method and composition for the treatment of cutaneous, ocular, and mucosal hypersensitivity, inflammation, and hyperproliferative conditions using topical preparations of serotonin antagonists
US5478564A (en) * 1990-02-22 1995-12-26 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Preparation of microparticles for controlled release of water-soluble substances
WO1991013595A1 (en) * 1990-03-15 1991-09-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army Chemotherapeutic treatment of bacterial infections with an antibiotic encapsulated within a biodegradable polymeric matrix
EP0452111B1 (en) 1990-04-13 1998-07-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Biodegradable high-molecular polymers, production and use thereof
WO1991017772A1 (en) * 1990-05-16 1991-11-28 Southern Research Institute Controlled release dopamine and its use to stimulate nerve fiber growth
MY108621A (en) * 1990-08-01 1996-10-31 Novartis Ag Polylactide preparation and purification
IT1243390B (it) * 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
JP3180421B2 (ja) * 1992-03-30 2001-06-25 日本電気株式会社 テスト回路を内蔵したアナログ・ディジタル混在マスタ
DE4223169C1 (de) 1992-07-10 1993-11-25 Ferring Arzneimittel Gmbh Verfahren zur Mikroverkapselung wasserlöslicher Wirkstoffe
ATE188375T1 (de) * 1992-11-17 2000-01-15 Yoshitomi Pharmaceutical Ein antipsychotikum enthaltende mikrokugel zur verzögerten freisetzung und verfahren für ihre herstellung
DE4244466C2 (de) 1992-12-24 1995-02-23 Pharmatech Gmbh Verfahren zur Herstellung von Pseudolatices und Mikro- oder Nanopartikeln und deren Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten
TW376319B (en) * 1993-04-28 1999-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine
DK0724433T3 (da) 1993-10-22 1999-08-30 Genentech Inc Fremgangsmåde til fremstilling af mikrosfærer med et tørringstrin i fluidiseret leje
US6080429A (en) 1993-10-25 2000-06-27 Genentech, Inc. Method for drying microspheres
US5650173A (en) * 1993-11-19 1997-07-22 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
RO119224B1 (ro) * 1993-11-19 2004-06-30 Janssenápharmaceuticaán.V. Compoziţie farmaceutică pentru tratamentul unor afecţiuni psihotice şi utilizarea acesteia
EP1649850A1 (en) * 1993-11-19 2006-04-26 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. II Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
DE69534780T2 (de) 1994-04-08 2006-10-05 Qlt Usa Inc., Fort Collins Flüssige Zusammensetzungen zur Arzneistoffabgabe
US5453425A (en) * 1994-07-11 1995-09-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Risperidone oral formulation
US6117455A (en) 1994-09-30 2000-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
CA2192782C (en) 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
US5792477A (en) 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
ATE252375T1 (de) 1997-04-17 2003-11-15 Amgen Inc Bioabbaubare mikropartikeln mit verzögerter wirkstofffreisetzung
SE512663C2 (sv) 1997-10-23 2000-04-17 Biogram Ab Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer
US6224794B1 (en) 1998-05-06 2001-05-01 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Methods for microsphere production
SE9903236D0 (sv) 1999-09-10 1999-09-10 Astra Ab Method to obtain microparticles
DE10055742B4 (de) 2000-11-10 2006-05-11 Schwarz Pharma Ag Neue Polyester, Verfahren zu ihrer Herstellung und aus den Polyestern hergestellte Depot-Arzneiformen

Also Published As

Publication number Publication date
US20030165571A1 (en) 2003-09-04
AU8142594A (en) 1995-06-06
SG47445A1 (en) 1998-04-17
US7118763B2 (en) 2006-10-10
KR100354270B1 (ko) 2003-02-11
BG100632A (bg) 1997-03-31
MY113298A (en) 2002-01-31
US20080069885A1 (en) 2008-03-20
CN1074923C (zh) 2001-11-21
CL2004001182A1 (es) 2005-06-03
BG63246B1 (bg) 2001-07-31
MX9408969A (es) 1997-03-29
FI962111L (fi) 1996-05-17
JPH09505286A (ja) 1997-05-27
PT729357E (pt) 2005-06-30
US20060182810A1 (en) 2006-08-17
HU219487B (hu) 2001-04-28
EP0729357B1 (en) 2005-02-02
SK64096A3 (en) 1997-06-04
NO309226B1 (no) 2001-01-02
WO1995013814A1 (en) 1995-05-26
US20050025828A1 (en) 2005-02-03
NZ276088A (en) 1999-07-29
JP3645906B2 (ja) 2005-05-11
US6803055B2 (en) 2004-10-12
SI0729357T1 (en) 2005-06-30
HUT73501A (en) 1996-08-28
CN1137756A (zh) 1996-12-11
NO962040L (no) 1996-07-15
US20080063721A1 (en) 2008-03-13
IL111647A (en) 1999-12-22
ES2236700T3 (es) 2005-07-16
US6110921A (en) 2000-08-29
US5688801A (en) 1997-11-18
US6368632B1 (en) 2002-04-09
AU694147B2 (en) 1998-07-16
US7547452B2 (en) 2009-06-16
US20020098233A1 (en) 2002-07-25
FI962111A0 (fi) 1996-05-17
DK0729357T3 (da) 2005-06-06
ATE288270T1 (de) 2005-02-15
NO962040D0 (no) 1996-05-20
DE69434258D1 (de) 2005-03-10
RU2178695C2 (ru) 2002-01-27
US5965168A (en) 1999-10-12
CZ293764B6 (cs) 2004-07-14
HU9501942D0 (en) 1995-09-28
DE69434258T2 (de) 2006-01-19
SK282231B6 (sk) 2001-12-03
PL314481A1 (en) 1996-09-16
EP0729357A1 (en) 1996-09-04
US5770231A (en) 1998-06-23
IL111647A0 (en) 1995-01-24
US6544559B2 (en) 2003-04-08
ZA949191B (en) 1996-05-20
HK1010694A1 (en) 1999-06-25
FI117122B (fi) 2006-06-30
CZ137396A3 (en) 1996-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO119224B1 (ro) Compoziţie farmaceutică pentru tratamentul unor afecţiuni psihotice şi utilizarea acesteia
JP5713897B2 (ja) 生理活性ペプチドを含有する微粒子を調製するためのプロセス
RO121631B1 (ro) Compoziţie cu buprenorfină şi utilizarea acesteia pentru reducerea consumului de heroină şi/sau alcool
JPH11511763A (ja) 安全な局所麻酔の提供方法
JP2008291041A (ja) マイクロスフェアの製造法
CA3164597A1 (en) Cariprazine release formulations
Zhang et al. Rifampicin polylactic acid microspheres for lung targeting
CA2175370C (en) Microencapsulated 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
CN101134012A (zh) 以混聚酸酐为中小分子药物载体制备可注射给药制剂的方法和应用
HK1010694B (en) Microencapsulated 1,2-benzazoles
CN116617357A (zh) 包含地洛瑞林的缓释型注射用组合物及其制备方法
TH45576B (th) กระบวนการสำหรับการเตรียมอนุภาคไมโครและอนุภาคไมโครที่ถูกเตรียมโดยกระบวนการนั้น