CN101848701A - 水不混溶性物质作为药物递送的运载体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含至少一种药物成分和至少一种水不混溶性物质的药物组合物。所述药物成分在所述水不混溶性物质中比在水中更易溶解。所述药物组合物适于眼部给药。

Description

水不混溶性物质作为药物递送的运载体
技术领域
本发明大体上涉及用作药物递送的运载体的水不混溶性物质。更具体地，本发明涉及包含所述运载体的眼科组合物，以及使用所述组合物治疗或控制眼部疾病或障碍的方法。
背景技术
一般而言，眼睛的外部组成部分包括泪器和结膜囊。眼睛还包括很多其他的结构。例如，巩膜作为眼球的外层，而被称为虹膜的有颜色的膜调节通过瞳孔进入的光，瞳孔为位于虹膜中心的有收缩性的开孔，其对光亮和黑暗做出响应。眼睛的晶状体是透明的折射体，其将光线聚焦以在视网膜上成像，而视网膜接收图像并经过视神经将它们输送到大脑。为了滋养所述结构和帮助去除排泄物，房水(其是通过睫状突的分泌过程和超滤而来源于血液的流体)从眼后房循环至眼前房，并通过小梁网和施勒姆管(Schlemm’s canal)离开眼睛。最后，眼睑和被称为结膜的衬帖于眼睑的粘膜保护眼睛并分布眼泪。因此，由于这些结构区别，将治疗性眼科成分递送至眼部周围是非常困难的。
局部应用是眼科成分最普遍的给药途径。这种应用的优点包括方便、简单、无创伤性以及患者自身给药的能力。例如，大多数局部眼部制剂可以以溶液剂或混悬剂的形式商购，其通过给药器例如滴眼器直接施用至眼睛。
Meadows的美国专利第5,480,914号和美国专利第5,620,699号描述了可滴的(drop-instillable)局部非水触变性药物递送运载体，其包含至少一种悬助剂在非水性全氟烃或氟化硅酮液体载体中的基本上均质的分散体，其用于将眼科成分递送至水性生理系统例如眼睛。Rankin的美国专利第3,767,788号描述了可滴的眼科溶液剂，其包含聚氧化乙烯、任选的聚乙二醇，以及其他任选的成分的水溶液，其用于润滑和保护因佩戴接触镜而受损的眼睛。
或者，眼科成分可通过软膏剂或凝胶剂局部地递送至眼睛。所述递送载体延长了与外部眼表面的接触时间，并且可提供延长的给药时间间隔例如“缓释”型给药。眼科成分也可通过装置诸如接触镜、棉垫或膜结合插入物局部地递送至眼睛。
软接触镜可吸收水溶性药物，并在延长的时间段内将它们释放至眼睛，而棉垫(即小片的棉花)可用眼科溶液剂饱和，并置于结膜囊中以局部地递送药物。膜结合插入物(例如
Figure GPA00001131019200021
)是膜控制的药物递送系统。将装置放置到上眼睑或下眼睑下面的球结膜上之后，所述装置随时间的推移缓慢释放眼科药物。
然而，由于给药的眼科制剂通过泪液排泄的损失，局部给药的药物通常不能以有效的浓度渗透至眼镜的后腔。因此，对视网膜、视神经和其他后段结构疾病的治疗或控制几乎没有治疗益处。此外，某些目前可用的局部递送运载体本身具有其固有的缺点。例如，软膏剂可能成为接触的障碍而妨碍其他眼科成分的递送。软膏剂还可能在给药后使视线模糊。此外，由于活性成分容易从混悬剂中沉降，因此通过递眼器递送的混悬剂中的眼科药物的功效可能不稳定。因此，适当的给药技术常常决定了这种药物的功效。
制剂技术也可能在药物递送和眼部环境中的治疗结果中起重要作用。许多眼科成分在多种局部药物递送运载体中难溶，因此，使得难以以有效的方式递送至后腔。为克服与局部给药相关的这些困难，眼科成分可以通过眼部注射给药途径递送至后腔区域。因此，多种眼部注射方法学已被用于递送眼科成分。
Herrero-Vanrell等人的美国专利第5,718,922号描述了形成包含亲水药物或药剂的微球的方法，其用于在眼睛中注射以在持续的时期内提供局部治疗。或者，Refojo等人的美国专利第5,336,487号描述了治疗视网膜的眼内结构病症的方法，所述方法通过向眼睛的玻璃体液中注射液体硅酮/氟硅酮油乳剂来治疗所述障碍并使得视网膜痊愈。然而，这样的微球或乳剂在通过玻璃体内注射而递送时可能会阻塞视轴。
或者，MacKeen的美国专利第5,366,739号和第5,830,508号描述了用于局部地延长地将活性成分递送至眼睛以治疗干眼综合症的组合物和方法。所述活性成分被进一步被描述为水溶性的钙基组合物，其被置于载体中，所述载体优选本质上是疏水/非水性的(例如凡士林或凡士林和白蜡的组合)。随后用手或通过无菌棉将组合物递送至邻近眼睛外眼角的眼外皮肤。虽然描述了将非水性递送运载体用于眼外使用的局部应用，但并未公开可注射的组合物和方法。
此外，Robert G.Strickley对用于口服和注射制剂增溶赋形剂的综述描述了这样的试剂，例如包括水溶性溶剂(例如聚乙二醇300)、非离子表面活性剂(聚山梨醇酯80)、水溶性脂质(例如蓖麻油)、有机液体/半固体(例如蜂蜡)、以及各种环糊精和磷脂。参见R.G.Strickley，Solubilizing Excipients inOral and Injectable Formulations，Pharmaceutical Research，Vol.21，No.2，pp.201-30(Feb.2004)。然而，并未公开眼部注射制剂，特别是用于注射入眼部环境的后部区域内的延长释放、控制释放或缓释的制剂。
如上所述，将治疗化合物递送至眼部环境是困难的，因此，虽然目前可获得用于治疗眼部疾病的药物，但依然需要改善的眼科组合物和将这样的组合物递送至眼部环境的后部区域的方法，尤其是达到这样的组合物的活性成分的延长释放、控制释放或缓释。新的且改善的组合物可显著地克服目前在提供治疗有效量的药用成分至靶组织方面存在的困难。
发明内容
本发明提供了药物组合物、药盒，以及利用所述组合物治疗或控制疾病或障碍的方法。
在一个方面，所述组合物是眼科组合物，所述疾病或障碍是眼科疾病或障碍。
在另一个方面，本发明提供了可注射的眼科组合物，其具有至少一种药物成分和至少一种水不混溶性物质，所述药物成分和水不混溶性物质能够被组合，从而形成至少一种适用于眼部注射制剂的混合物。
在另一个方面，所述药物成分可以至少约1mg/g的量溶解于所述水不混溶性物质中。在另一个实施方案中，所述药物成分可以约0.1mg/g至约200mg/g的量溶解于所述水不混溶性物质中。
在另一个方面，所述药物成分选自由以下成员组成的组中：抗炎剂、抗感染剂(包括抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗原生动物剂)、抗过敏剂、抗增殖剂、抗血管生成剂、抗氧化剂、抗高血压药物、神经保护剂、细胞受体激动剂、细胞受体拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、降IOP剂、β肾上腺素受体拮抗剂、α-2肾上腺素受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂、前列腺素和前列腺素受体激动剂、血管紧张素转化酶(″ACE″)抑制剂、AMPA受体拮抗剂、NMDA拮抗剂、血管紧张素受体拮抗剂、生长抑素激动剂、肥大细胞脱颗粒作用抑制剂、α-肾上腺素能受体阻断剂、α-2肾上腺素受体拮抗剂、血栓素A2模拟物、蛋白激酶抑制剂、前列腺素F衍生物、前列腺素-2α拮抗剂、环氧化酶-2抑制剂、毒蕈碱剂及它们的组合。
在另一个方面，所述水不混溶性物质是蓖麻油、玉米油、矿物油、miglyol、苯甲酸苄酯、聚己内酯、聚(己内酯)三醇、油酸乙酯、其衍生物或其组合中的一种或多种。
在本发明的另一个方面，包含药物成分和水不混溶性运载体的混合物适于眼部注射。
在另一个方面，所述混合物的粘度范围为约10厘泊(″cp″或mPa.s)至约10,000cp。
在另一个方面，所述药物成分在混合物中的浓度为混合物总重量的约0.01％(重量)至约50％(重量)，水不混溶性运载体在混合物中的浓度为混合物总重量的约99.99％(重量)至约50％(重量)。在本公开的全文中，除非另外说明，否则组合物或制剂的成分的浓度均为重量百分比。在某些实施方案中，药物成分的浓度范围为约0.1％至约25％(或者，约0.1％至约10％，或约0.1％至5％，或约0.1％至约2％，或约0.1％至1％，或约0.5％至约5％，或约0.5％至约2％，或约0.2％至约2％，或约0.2％至1％)。在某些其他实施方案中，水不混溶性运载体基本构成混合物的剩余部分(除了存在的可能包括在混合物中的可能的少量其他添加剂以外)。
在本发明的另一个方面，所述混合物可以是包含药物成分颗粒的在水不混溶性物质中的混悬剂，在本发明该具体方面的一个实施方案中，所述药物成分的粒径为直径约0.01μm至约1μm，在另一个实施方案中，所述粒径为直径约0.05μm至约0.5μm。
在本发明的另一方面，所述混合物可以是用于药物成分的缓释、控制释放或延长释放的制剂，并且在1年、6个月、90天或以上、30天或以上、24小时或以上、12小时或以上、或8小时或以上的时间段内释放所述药物成分。
在另一个方面，所述混合物适用于眼部注射制剂，并且可以被注射到例如人或动物眼睛的玻璃体液或结膜下区域中。
此外，应当理解本发明此处描述的各实施方案可进一步包括或掺入一种或多种添加剂。而且，应当理解此处提出的具有控制释放、缓释或延长释放特征的本发明的制剂或组合物可被加入到眼科装置或植入物中。
在另一个方面，本发明提供了制备用于药物活性成分的缓释的组合物的方法。该方法包括将所述药物活性成分与药学上可接受的水不混溶性载体或运载体组合。
在另一个方面，所述方法还包括将组合物定位、掺入或螯合在允许药物活性成分缓释的眼科装置或植入物中。
在另一方面，提供了治疗或控制眼部疾病或障碍的方法。所述方法包括将包含至少一种药物成分和至少一种水不混溶性物质的混合物给药至眼部环境中。所述眼部疾病或障碍可包括但不限于后段疾病或障碍。在某些实施方案中，所述疾病或障碍选自由糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、囊样黄斑水肿、老年黄斑变性(包括湿型和干型)、视神经炎、视网膜炎、脉络膜视网膜炎、中间葡萄膜炎和后葡萄膜炎、脉络膜新血管形成及其组合组成的组中。
在另一个方面，本发明的任何组合物或制剂和方法可在眼部靶组织处提供高浓度的药物活性成分。优选地，所述靶组织是难以用局部给药的药物治疗的后段组织。
在本发明的另一个方面，提供了包含可注射的组合物和注射递送装置的药盒，所述可注射的组合物包含至少一种药物成分和至少一种水不混溶性物质，其中将所述药物成分和所述水不混溶性物质组合以形成至少一种适用于眼部注射制剂的混合物。
本发明的这些特征和优点和其他特征和优点可由本领域技术人员参照下列详细说明和权利要求而进一步地了解和理解。
具体实施方式
本文中使用的术语“控制”还包括减少、改善、减轻和预防。
本发明提供了药物组合物、药盒，以及使用所述组合物治疗或控制疾病或障碍的方法。
在一个方面，所述组合物是眼科组合物，所述疾病或障碍是眼科疾病或障碍。
在另一个方面，本发明提供了可注射的眼科组合物，其具有至少一种药物成分和至少一种水不混溶性物质，使得所述药物成分和所述水不混溶性物质可被组合以形成至少一种适用于眼部注射制剂的混合物。
在另一个方面，所述药物成分可以至少约0.1mg/g(或至少约1mg/g、或至少约2mg/g、至少约5mg/g)的量溶于水不混溶性物质中。在另一个实施方案中，所述药物成分可以约0.1mg/g至约200mg/g范围内的量溶于水不混溶性物质中。或者，所述药物成分可以约0.1mg/g至约100mg/g，或约0.1mg/g至约75mg/g，或约0.1mg/g至约50mg/g，或约0.1mg/g至约25mg/g，或约0.1mg/g至约10mg/g，或约1mg/g至约200mg/g，或约1mg/g至约100mg/g，或约1mg/g至约50mg/g，或约1mg/g至约25mg/g，或约1mg/g至约10mg/g范围内的量溶于水不混溶性物质中。所述溶解度在生理pH(约7.4)和约25℃下测定。
在一个方面，本发明提供了包含药物成分的组合物以及递送药物成分的方法，所述药物成分在水中不溶或在水中显示出低溶解度，可在水不混溶性物质中被递送至靶组织。本文中使用的短语“在水中低溶解度”或“水难溶性”表示在生理pH(约7.4)和约25℃下在水中的溶解度低于0.1mg/g。在本发明的另一个方面，使用形成与基本上为水性的眼部环境分离的相的水不混溶性物质可改善可用于本发明多个方面的一种或多种药物成分中的颗粒的定位的可能性。不受具体理论的约束，相信如果药物成分的颗粒混悬于分离相中，则其更不容易转移到视轴和阻碍视觉。因此减少或避免了与现有技术的局部混悬剂和软膏剂相关的缺点。
制药工业中已知的多种药物成分，尤其是眼科药物成分适用于本发明的不同方面中。优选的药物成分是用于治疗眼部适应症、疾病、障碍、病症、综合症、损伤等的那些。此外，尽管不希望受任何具体理论的限制，但相信本发明尤其适用于水不溶性或水难溶性，但可在水不混溶性物质中溶解的药物成分。因此，本发明提高了所述不溶性或难溶性药物成分至靶组织处的递送和在靶组织处的生物利用度。
药物成分(包括水不溶性或水难溶性的药物成分)的实例，尤其是那些根据本发明的教导用于眼部环境的那些实例包括但不限于抗炎剂、抗感染剂(包括抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗原生动物剂)、抗过敏剂、抗增殖剂、抗血管生成剂、抗氧化剂、抗高血压药物、神经保护剂、细胞受体激动剂、细胞受体拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、降IOP剂、β肾上腺素受体拮抗剂、α-2肾上腺素受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂、前列腺素和前列腺素受体激动剂、血管紧张素转化酶(″ACE″)抑制剂、AMPA受体拮抗剂、NMDA拮抗剂、血管紧张素受体拮抗剂、生长抑素激动剂、肥大细胞脱颗粒作用抑制剂、α-肾上腺素能受体阻断剂、α-2肾上腺素受体拮抗剂、血栓素A2模拟物、蛋白激酶抑制剂、前列腺素F衍生物、前列腺素-2α拮抗剂、环氧化酶-2抑制剂、毒蕈碱剂及其组合。
在一个实施方案中，所述药物成分选自由抗炎剂、抗感染剂(包括抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗原生动物剂)、抗过敏剂、抗增殖剂、抗血管生成剂、抗氧化剂、抗高血压药物、神经保护剂、细胞受体激动剂、细胞受体拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、降IOP剂及其组合组成的组中。
在另一个实施方案中，所述药物成分选自由抗炎剂、抗增殖剂、抗血管生成剂、神经保护剂、免疫调节剂、降IOP剂及其组合组成的组中。
在另一个实施方案中，所述药物成分选自由β肾上腺素受体拮抗剂、α-2肾上腺素受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂和前列腺素受体激动剂组成的组中。
在另一个实施方案中，所述药物成分选自由前列腺素激动剂、β-2激动剂、毒蕈碱拮抗剂及其组合组成的组中。
在一个实施方案中，所述药物成分包括具有式I的氟喹诺酮(新一代的氟喹诺酮抗细菌剂，公开于美国专利第5,447,926号中，将其援引加入本文)。
其中R1选自由氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、未取代的C5-C24芳基、取代的C5-C24芳基、未取代的C5-C24杂芳基、取代的C5-C24杂芳基，以及可以在活体内水解的基团组成的组中；R2选自由氢、未取代的氨基、和被1或2个低级烷基取代的氨基组成的组中；R3选自由氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、未取代的低级烷氧基、取代的低级烷氧基、未取代的C5-C24芳基、取代的C5-C24芳基、未取代的C5-C24杂芳基、取代的C5-C24杂芳基、未取代的C5-C24芳氧基、取代的C5-C24芳氧基、未取代的C5-C24杂芳氧基、取代的C5-C24杂芳氧基、以及可以在活体内水解的基团组成的组中；X选自由卤原子组成的组中；Y选自由CH2、O、S、SO、SO2和NR4组成的组中，其中R4选自由氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基和环烷基组成的组中；以及Z选自由氧和两个氢原子组成的组中。
在另一个实施方案中，所述药物成分包括具有式II的氟喹诺酮。
Figure GPA00001131019200081
((R)-(+)-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-氮杂
Figure GPA00001131019200082
-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸)。
在另一个实施方案中，所述药物成分包括具有式III或IV的糖皮质激素受体激动剂，如美国专利申请公开第2006/0116396号中所公开，将其援引加入本文。
其中R4和R5独立地选自由氢、卤素、氰基、羟基、C1-C10(或者C1-C5或C1-C3)烷氧基、未取代的C1-C10(或者C1-C5或C1-C3)直链或支链烷基、取代的C1-C10(或者C1-C5或C1-C3)直链或支链烷基、未取代的C3-C10(或者C3-C6或C3-C5)环烷基和取代的C3-C10(或者C3-C6或C3-C5)环烷基组成的组中。
在另一个实施方案中，所述药物成分包括具有式V的糖皮质激素受体激动剂(具有式III的化合物中的一种)。
Figure GPA00001131019200091
在另一个方面，本发明的组合物、药盒和方法学被认为适合并可用于将药物成分递送至人或动物的其他组织。因此，在许多治疗和诊断领域具有治疗有效性的难溶于水中的药物成分可用于本发明的应用。
用于除眼科学之外的其他领域的药用化合物的非限定性种类和实例包括例如催眠药、镇静剂、抗癫痫药、安定药、精神安定药、抗抑郁剂、抗焦虑药、抗惊厥药、抗心律不齐药、抗高血压药、激素、营养素、ACE抑制剂、抗糖尿病剂、抗低血压剂、抗真菌药(antimicotic agent)、抗帕金森剂、抗风湿剂、β阻断剂、支气管结痉剂、心血管剂、类胡萝卜素、避孕药、脑啡肽、降脂药、淋巴因子、神经药物、前列环素、精神病药物、蛋白酶抑制剂、维生素、其衍生物及其组合。
适用于本发明的水不混溶性物质包括但不限于蓖麻油、玉米油、矿物油、miglyol、苯甲酸苄酯、聚己内酯、聚(己内酯)三醇、油酸乙酯、维生素A、α-生育酚(维生素E)、中链甘油三酯、长链甘油三酯、其衍生物或其组合。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述混合物还可以包含一种或多种添加剂，包括但不限于防腐剂、非离子张度调节剂、粘度调节剂及其组合。
防腐剂的非限定性的实例包括对羟基苯甲酸酯、聚六亚甲基双胍(″PHMB″)、苯乙醇、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸甲酯。这些试剂可以约0.001至约2重量％(优选约0.01％至约1重量％)的单独的量存在。
可设计粘度调节化合物以利于所述组合物向对象中的给药，或促进预期的治疗时期内在对象中的生物利用度。粘度调节化合物可以是低分子量或高分子量物质，取决于使用的水不混溶性载体的粘度。低分子量粘度调节剂的非限定性的实例为中链甘油三酯(″MCT″)，其中脂肪酰基部分包含4-12个碳原子。粘度调节化合物可以是适当分子量的药学上可接受的聚合物，且其可以被选择以使得所述组合物在被给药至玻璃体中后不易分散。这类化合物可提高组合物的粘度，且包括但不限于长链甘油三酯(″LCT，″其中脂肪酰基部分具有超过12个、优选超过18个、更优选超过22个碳原子)、水不混溶性丙烯酸酯聚合物、聚硅氧烷以及水不混溶性多肽。
在一个方面，所述组合物或制剂的粘度范围为约10cp至约10,000cp。或者，所述组合物或制剂的粘度范围为约10cp至约5,000cp，或约10cp至约2,000cp，约10cp至约1,000cp。
所述混合物可以是缓释、控制释放或延长释放的组合物，其在一段时间内释放药物成分。在优选的实施方案中，所述混合物可以在8小时或更长的时间内释放药物成分。在另一个优选的实施方案中，所述混合物可以在12小时或更长的时间内释放药物成分。在另一个优选的实施方案中，所述混合物可以在24小时或更长的时间内释放药物成分。在另一个优选的实施方案中，所述混合物可以在30天或更长的时间内释放药物成分。在另一个优选的实施方案中，所述混合物可以在90天或更长，或至少6个月，或至少一年的时间内释放药物成分。
所述混合物可经配制而用于注射入眼部环境中，包括但不限于，人或动物的眼睛的玻璃体腔或结膜下。所述混合物可根据已知的方法和原则配制而用于眼部注射，随后使用注射递送装置例如适当地计量的注射针例如25-30号针注射。
任选地，在将混合物注射入眼部环境中之前，所述混合物可被灭菌。适宜的灭菌方法包括但不限于，过滤灭菌、热灭菌以及γ辐照。当选择过滤灭菌时，一种适当的过滤灭菌方法可利用孔径为至少约0.2微米或以下的过滤器。当选择热灭菌时，一种适当的热灭菌的方法可包括将所述混合物在至少约150℃下灭菌至少约25分钟。当选择γ辐照时，一种适当的方法可包括将本发明的组合物暴露于约2.5毫拉德至约3.5毫拉德水平的γ射线。
如上文所述，本发明的另一方面涉及治疗眼部疾病、障碍或病症的方法。所述方法包括将至少一种混合物给药至眼部环境中，所述混合物包含至少一种药物成分和至少一种水不混溶性物质。所述混合物可用于治疗眼部疾病、障碍，或包括但不限于糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、囊样黄斑水肿、老年黄斑变性(包括湿和干型)、视神经炎、视网膜炎、脉络膜视网膜炎、中间葡萄膜炎和后葡萄膜炎、脉络膜新血管形成及其组合。
可将所述水不混溶性物质和药物成分以及水不混溶性运载体组合以形成任何适宜的混合物，包括但不限于疏水溶液剂、半固体或混悬剂。在另一个实施方案中，可将疏水溶液剂进一步加入到亲水介质中，并能够合起来形成稳定的乳剂。例如，所述混合物可以为混悬剂，其包含在所述水不混溶性物质中的所述药物成分的颗粒。在本发明的各实施方案中，药物成分的颗粒的粒径为直径为约0.01μm至约1μm。在另一个实施方案中，粒径为直径为约0.05μm至约0.5μm。
尽管不想受任何具体理论的限制，但申请人相信作为本发明的药物递送运载体的水不混溶性物质可解决本文中描述的与将药物成分递送至眼部环境中的靶组织中有关的一个或多个难题。
例如，在水性或水可混溶性物质中具有低溶解度的药物成分的增溶可在水不混溶性物质中具有更高的溶解度。这种增加的溶解度可增加药物成分或成分颗粒向那些靶组织的递送，并由此提高靶组织处、靶组织中、或靶组织附近的成分的浓度。
在某些情况中，药物成分的量或剂量可完全溶解于水不混溶性化合物中，使得全部的量或剂量均以水不混溶性溶液剂的形式被递送至期望的眼部环境。在其他情况中，所述成分可以混悬剂的形式递送，由于在本发明的水不混溶性递送运载体中具有更高的溶解度，颗粒溶出速率快于在水性运载体中可获得的溶出速率。因此，药物成分的递送较少依赖于粒径，且更容易达到药物成分在靶组织中的期望的浓度。
对于缓释、控制释放或延长释放递送应用，本发明的水不混溶性制剂或组合物在给药(例如通过注射)时可形成小液滴。这种小液滴可将活性药物成分定位在期望的治疗位置，因此相对于在给药后不久就易于分散的制剂或组合物而言是有利的。此外，增溶的药物成分的亲和性可能更高。因此周围环境可获得的所述成分的量可以更高。
在其他情况中，水不混溶性物质可抑制混悬的颗粒从水不混溶性相沉淀病进入水性眼部环境。在其他情况中，水不混溶性物质可为组合物的亲水药物成分或额外的添加剂提供更低的溶解，使得混悬的颗粒的溶出可以比暴露于水性介质时更慢。在所有这些情况中，其作用可以是药物成分从水不混溶性物质中缓释、控制释放或延长释放。
使用与水性眼部环境形成分离相的水不混溶性物质的另一个优势是对一种或多种可用于本发明的药物成分的颗粒定位的可能性改善。不受任何具体理论的限制，申请人相信如果药物成分的颗粒混悬于分离的相中，则其更不容易移动到视轴和阻碍视觉。因此减少或避免了与局部混悬剂和软膏剂相关的缺点。
实施例
以下示例性的实施例提供了关于本发明一个或多个方面和/或实施方案的进一步说明和描述。
实施例1
含抗炎药物的水不混溶性溶液剂制剂
70％蓖麻油
25％中链甘油三酯
2％脱水山梨糖醇月桂酸酯(司盘20，可获自例如Sigma Aldrich)
2％脱水山梨糖醇油酸酯(司盘80，可获自例如Sigma Aldrich)
1％α-生育酚
将所有成分加入蓖麻油中，混合以得到均一的混合物，随后加入美国专利申请公开2006/0116396中公开的5-取代的喹啉抗炎药物以饱和混合物并形成最终制剂。该制剂适于被给药至后腔以提供所述抗炎药物的缓释，以治疗后段炎症。
实施例2
含溴莫尼定的水不混溶性混悬剂制剂
70％蓖麻油
25％中链甘油三酯
2％脱水山梨糖醇月桂酸酯(司盘20，可获自Sigma Aldrich)
2％脱水山梨糖醇油酸酯(司盘80，可获自Sigma Aldrich)
1％α-生育酚
溴莫尼定游离碱
将除溴莫尼定游离碱外的所有成分加入蓖麻油中，以产生油混合物。将期望量的溴莫尼定游离碱加入少部分的油混合物中，使得溴莫尼定游离碱的浓度为100-500mg/mL。使用湿磨将药物成分的平均粒径减小到10μm或更低。用额外的油混合物将该经研磨的混悬剂稀释至期望的溴莫尼定游离碱浓度，以产生最终的制剂。其可以被给药至玻璃体腔内以长期控制患有青光眼症状的患者中的视神经退化的风险。
实施例3
包含莫西沙星的基于
Figure GPA00001131019200131
的乳剂
10％蓖麻油
0.15％丙烯酸酯/C 10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物(
Figure GPA00001131019200132
TR-1，可获自Lubrizol Corp.)
0.15％脱水山梨糖醇月桂酸酯(司盘20，可获自Sigma Aldrich)
5％丙二醇
0.1％EDTA二钠
0.1％抗坏血酸钠
0.1％α-生育酚
0.5％苯乙醇
q.s.莫西沙星(氟喹诺酮抗细菌药物)以饱和蓖麻油相
q.s.NaOH以调节pH至5.5-6.0
q.s.水
将莫西沙星溶于蓖麻油中以饱和油相。将脱水山梨糖醇月桂酸酯和生育酚加入油相中并混合。将丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物分散在油相中。将其余成分加入水中，并混合直至均匀。将水相加入油相中，用高剪切混合约15-30分钟，以形成乳剂。加入NaOH以调节pH至约5.5-6.0。该乳剂可被给药至患有后腔细菌感染的患者中。
实施例4
包含抗血管生成剂的乳剂
10％蓖麻油
4％聚山梨醇酯80(吐温80，可获自比利时Geel的Acros Organics)
5％丙二醇
0.1％EDTA二钠
0.1％抗坏血酸钠
0.1％α-生育酚
0.5％苯乙醇
Figure GPA00001131019200141
(兰尼单抗(ranibizumab)，眼科抗血管生成剂)以饱和蓖麻油相
q.s.NaOH或HCl以调节pH至5.5-6.0
q.s.水
将
Figure GPA00001131019200142
溶于蓖麻油中以饱和油相。将聚山梨醇酯80和生育酚加入油相中并混合。将其余的成分加入水中，并混合直至均匀。将水相加入油相中，用高剪切混合约15-30分钟，以形成乳剂。加入NaOH或HCl以调节pH至约5.5-6.0。该乳剂可被给药至后腔中，用于后部血管生成病症例如糖尿病性视网膜病的长期治疗。
实施例5
包含COX-2抑制剂的水不混溶性溶液剂制剂
蓖麻油
q.s.塞来考昔(以商品名
Figure GPA00001131019200151
公知，COX-2抑制剂)以饱和制剂
将药物成分加入蓖麻油中。混合直至均一以产生水不混溶性溶液剂，其可用于具有炎症病因的后段病症的长期治疗。
实施例6
包含抗细菌药物的水不混溶性混悬剂制剂
蓖麻油
q.v.(R)-(+)-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-氮杂
Figure GPA00001131019200152
-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸)(氟喹诺酮抗细菌剂，公开于美国专利第5,447,926中)
将期望量的所述氟喹诺酮抗细菌剂加入少部分蓖麻油中，使得所述药物成分的浓度为100-500mg/mL。使用湿磨将药物成分的平均粒径减小到10μm或更低。用额外的蓖麻油将经研磨的混悬剂稀释至期望的药物成分浓度，以产生混悬剂。其可以被给药至玻璃体腔内以治疗后房感染。
实施例7
水不溶性混悬剂制剂
98％聚(己内酯)三醇(分子量约900)
2％依碳酸氯替泼诺
干磨依碳酸氯替泼诺以减小粒径。将全部依碳酸氯替泼诺称重，并转移至混合容器中。加入一定量的聚(己内酯)三醇(分子量约900)，以使依碳酸氯替泼诺的量为2重量/体积％，继续混合至少15分钟，以产生最终的混悬剂制剂，其可用于治疗眼部炎症。该混悬剂制剂同样地适用于局部给药和玻璃体内注射。
实施例8
水不溶性混悬剂制剂
74％聚(己内酯)三醇(分子量约900)
25％聚(己内酯)三醇(分子量约300)
1％溴莫尼定游离碱
以74.75∶25.25V∶V的比例混合一定量的聚(己内酯)三醇(分子量约900)和聚(己内酯)三醇(分子量约300)，使得溴莫尼定游离碱的量为2重量/体积％。干磨溴莫尼定游离碱以减小粒径。将全部溴莫尼定游离碱称重，并转移至新的混合容器中。加入一定量的聚(己内酯)混合物，使得溴莫尼定游离碱的量为1重量/体积％，以产生最终的混悬剂，其可通过玻璃体内给药以阻止青光眼神经退行性变(neurodegeneration)的进展。
实施例9
包含抗血管生成剂的水不溶性聚己内酯制剂
制备包含聚己内酯三醇300和2mg/mL浓度的水不溶性抗血管生成剂的溶液剂制剂，并通过玻璃体内给药至12只Zealand有色兔中。每只兔接受50μl制剂，目标剂量为100μg。56天后，玻璃体内保留了最初给药的抗血管生成剂的量的43％，表明该制剂的缓释性质。
尽管已显示和描述了本发明具体的要素、实施方案和应用，但应当理解，显然本发明不限于此，因为本领域技术人员在不偏离本发明公开范围的情况下，尤其是在参考上述教导和所附权利要求的情况下可以对其进行修改。而且应当理解，附图(若有的话)中显示的实施方案，和如上文所述的实施方案，仅仅是为了说明的目的，并不意图限制本发明的范围，本发明的范围由下列权利要求根据专利法的原则解释，包括等同替换原则。此外，本文中引用的所有参考文献均整体援引加入本文。

Claims (19)

1.药物组合物，其包含：
至少一种药物成分和
至少一种水不混溶性物质，
其中在pH约7.4和25℃下测定的所述药物成分在水中的溶解度低于约0.1mg/g，且将所述药物成分和所述水不混溶性物质组合以形成至少一种适用于眼部给药制剂的混合物。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物成分可以至少约0.1mg/g的量溶于所述水不混溶性物质中。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物成分选自由以下成员组成的组中：抗炎剂、抗感染剂(包括抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗原生动物剂)、抗过敏剂、抗增殖剂、抗血管生成剂、抗氧化剂、抗高血压药物、神经保护剂、细胞受体激动剂、细胞受体拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、降IOP剂、β肾上腺素受体拮抗剂、α-2肾上腺素受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂、前列腺素和前列腺素受体激动剂、血管紧张素转化酶(″ACE″)抑制剂、AMPA受体拮抗剂、NMDA拮抗剂、血管紧张素受体拮抗剂、生长抑素激动剂、肥大细胞脱颗粒作用抑制剂、α-肾上腺素能受体阻断剂、α-2肾上腺素受体拮抗剂、血栓素A2模拟物、蛋白激酶抑制剂、前列腺素F衍生物、前列腺素-2α拮抗剂、环氧化酶-2抑制剂、毒蕈碱剂及其组合。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述水不混溶性物质选自由蓖麻油、玉米油、矿物油、miglyol、苯甲酸苄酯、聚己内酯、聚(己内酯)三醇、油酸乙酯、其衍生物、维生素A、α-生育酚(维生素E)、中链甘油三酯、长链甘油三酯及其组合组成的组中。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述混合物的粘度为约10cp至约10,000cp。
6.如权利要求1所述的组合物，其中基于所述混合物的总重量，所述混合物包含约0.01％至约50％的所述药物成分和约99.99％至约50％的所述水不混溶性物质。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述混合物包含约0.1％至约25％的所述药物成分。
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述混合物是混悬剂，其包含在所述水不混溶性物质中的所述药物成分的颗粒。
9.如权利要求8所述的组合物，其中所述药物成分的颗粒的粒径为直径为约0.01μm至约1μm。
10.如权利要求1所述的组合物，其中所述混合物在靶组织处在90天或以上的时间内提供所述药物成分的缓释、控制释放或延长释放。
11.如权利要求1所述的组合物，其还包括选自由防腐剂、非离子张度调节剂、粘度调节剂及其组合组成的组中的添加剂。
12.药物组合物，其包含：
具有式II的化合物；以及
至少一种水不混溶性物质；
Figure FPA00001131019100021
其中所述具有式II的化合物在组合物中的浓度范围为约1mg/g至约200mg/g，且将所述化合物和所述水不混溶性物质组合以形成至少一种适用于眼部给药制剂的混合物。
13.药物组合物，其包含：
具有式V的化合物；以及
至少一种水不混溶性物质；
Figure FPA00001131019100031
其中所述具有式V的化合物在组合物中的浓度范围为约1mg/g至约200mg/g，且将所述化合物和所述水不混溶性物质组合以形成至少一种适用于眼部给药制剂的混合物。
14.药物制剂，其包括：
至少一种药物成分；
至少一种水不混溶性物质；以及
选自由防腐剂、非离子张度调节剂、粘度调节剂及其组合组成的组中的添加剂；
其中在pH约7.4和25℃下测定的所述药物成分在水中的溶解度低于约0.1mg/g，且所述药物成分在制剂中的浓度范围为约0.1重量％至10重量％。
15.为对象中的眼部障碍的延长的治疗提供药物成分在所述对象的眼部环境中的延长的利用度的方法，所述方法包括：
将包含所述药物成分和水不混溶性物质的混合物给药至所述眼部环境；其中在pH约7.4和25℃下测定的所述药物成分在水中的溶解度低于约0.1mg/g。
16.如权利要求13所述的方法，其中所述混合物被注射到所述眼部环境的玻璃体液中。
17.如权利要求13所述的方法，其中所述混合物被注射到所述眼部环境的结膜下中。
18.如权利要求13所述的方法，其中所述眼部障碍选自由糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、囊样黄斑水肿、老年黄斑变性(包括湿型和干型)、视神经炎、视网膜炎、脉络膜视网膜炎、中间葡萄膜炎和后葡萄膜炎、脉络膜新血管形成及其组合组成的组中；并且所述药物成分包括用于所述眼部障碍的活性成分。
19.如权利要求13所述的方法，其中所述药物成分选自由抗炎剂、抗感染剂(包括抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗原生动物剂)、抗过敏剂、抗增殖剂、抗血管生成剂、抗氧化剂、抗高血压药物、神经保护剂、细胞受体激动剂、细胞受体拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、降IOP剂、β肾上腺素受体拮抗剂、α-2肾上腺素受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂、前列腺素和前列腺素受体激动剂、血管紧张素转化酶(″ACE″)抑制剂、AMPA受体拮抗剂、NMDA拮抗剂、血管紧张素受体拮抗剂、生长抑素激动剂、肥大细胞脱颗粒作用抑制剂、α-肾上腺素能受体阻断剂、α-2肾上腺素受体拮抗剂、血栓素A2模拟物、蛋白激酶抑制剂、前列腺素F衍生物、前列腺素-2α拮抗剂、环氧化酶-2抑制剂、毒蕈碱剂及其组合组成的组中。
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