EA020299B1 - Составы с замедленным высвобождением, полученные с применением неводных носителей - Google Patents

Составы с замедленным высвобождением, полученные с применением неводных носителей Download PDF

Info

Publication number
EA020299B1
EA020299B1 EA201170413A EA201170413A EA020299B1 EA 020299 B1 EA020299 B1 EA 020299B1 EA 201170413 A EA201170413 A EA 201170413A EA 201170413 A EA201170413 A EA 201170413A EA 020299 B1 EA020299 B1 EA 020299B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acid
fatty
composition according
microspheres
oil
Prior art date
Application number
EA201170413A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170413A1 (ru
Inventor
Мэри Л. Хаучин
Робин Х. Ли
Хун Ци
Грег Эртман
Роберт Н. Дженнингз
Скотт Х. Коулман
Original Assignee
АМИЛИН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи
АСТРАЗЕНЕКА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЭлПи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41797509&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020299(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by АМИЛИН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи, АСТРАЗЕНЕКА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЭлПи filed Critical АМИЛИН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи
Publication of EA201170413A1 publication Critical patent/EA201170413A1/ru
Publication of EA020299B1 publication Critical patent/EA020299B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2278—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides (e.g. Exendin)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Abstract

В изобретении предложены однокомпонентные составы для инъекций с замедленным высвобождением, которые содержат микросферы, содержащие активные фармацевтические ингредиенты (например, эксенатид), при этом микросферы суспендированы в неводном носителе. Неводный носитель может представлять собой масло, фракционированное масло, триглицериды, диглицериды, моноглицериды, сложные диэфиры пропиленгликоля и жирных кислот и т.д. Предложенные составы обеспечивают явные преимущества, характерные для длительного срока хранения, выражающиеся в стабильности и активности состава и замедленном высвобождении активных фармацевтических ингредиентов с уменьшением частоты дозирования лекарственного средства и более тщательным выполнением предписаний врача пациентом.

Description

Составы для инъекций с замедленным высвобождением обеспечивают возможность введения терапевтических количеств активных фармацевтических ингредиентов в течение длительного периода времени в результате единственной инъекции, устраняя, таким образом, необходимость одно- или двукратных ежедневных инъекций. Доступные в настоящее время составы для инъекций с замедленным высвобождением, содержащие, например, микросферы и водный носитель, обладают рядом недостатков. Указанные составы не обладают долговременной стабильностью в водном носителе, что приводит к необходимости применения раздельных упаковок и раздельного хранения микросфер и водного носителя, при этом пациент должен осуществить несколько стадий для смешения микросфер и водного носителя перед введением инъекции.
Другим недостатком доступных в настоящее время составов для инъекций, содержащих микросферы, является немедленное высвобождение большого количества активного вещества в результате введения инъекции, что вызывает нежелательное единовременное высвобождение в организм активного фармацевтического ингредиента, что является нежелательным в случае, если лекарственное средство обладает токсичными или вредными побочными эффектами.
Существует необходимость в составах и способах безопасного введения пациентам фармацевтических составов с замедленным высвобождением, таких, что активный ингредиент высвобождается в организм в течение длительного периода времени в отсутствие неприемлемого первоначального единовременного высвобождения. В идеальном варианте активный ингредиент высвобождается таким образом, чтобы поддерживать содержание внутри терапевтического окна, т.е. в концентрации, превышающей необходимую для вызывания желательного клинического эффекта концентрацию, но меньшей по сравнению с концентрацией, при которой нежелательные побочные эффекты перекрывают полезные свойства лекарственного средства. Также существует необходимость в том, чтобы указанный активный фармацевтический ингредиент был введен пациенту таким способом, который является легким и удобным для самостоятельного введения пациентом, и был введен в составе, который обеспечивает стабильность нахождения в жидком состоянии в течение длительного периода времени. Описание относится к указанным, а также другим важным задачам.
Краткое описание изобретения
В описании предложены составы, содержащие микросферы, которые содержат активные фармацевтические ингредиенты, причем микросферы являются суспендированными в неводном фармацевтически приемлемом носителе. Составы представляют собой такие однокомпонентные составы для инъекций, содержащие микросферы, которые не требуют от пациента смешения состава с фармацевтически приемлемым носителем перед инъекцией. В описании предложены явные преимущества по сравнению с известными в данной области техники двухкомпонентными составами, заключающиеся в обеспечении длительного хранения композиции в носителе, замедленном высвобождении активного фармацевтического ингредиента, менее сложном носителе, более легко получаемом носителе, менее сложным устройством для введения инъекции, наборе с меньшим количеством компонентов и простоте использования пациентами.
В описании предложены составы с замедленным высвобождением, содержащие фармацевтически приемлемый носитель, который, по существу, состоит из одного или более триглицеридов, которые включают С6-С12 жирные кислоты; и микросферы, которые, по существу, состоят из сополимера лактида с гликолидом, содержащего диспергированный в нем в количестве от примерно 1 до примерно 10% (мас./мас.) эксенатид и от примерно 0,1 до примерно 5% (мас./мас.) сахара; причем отношение лактид:гликолид в полимере составляет от примерно 70:30 до примерно 30:70 или примерно 1:1. В одном из вариантов реализации эксенатид присутствует в количестве от 1 до 5% (мас./мас.) или 5 мас.%, а сахар присутствует в количестве 2% (мас./мас.). Сахар может представлять собой, например, глюкозу, декстрозу, галактозу, мальтозу, фруктозы, маннозу, сахарозу, лактозу, трегалозу, рафинозу, акарбозу, этиленгликоль, глицерин, эритрит, треит, арабит, рибит, сорбит, дульцит, идит, изомальт, мальтит, лактит, маннит, ксилит или комбинацию двух или более указанных веществ. В одном из вариантов реализации сахар представляет собой сахарозу. Состав представляет собой суспензию, где микросферы являются суспендированными в носителе. В одном из вариантов реализации суммарный объем пор микросфер составляет примерно 0,1 мл/г или менее, который был определен с применением ртутной порометрии, обеспечивающий показатели высвобождения, при которых отношение максимальной концентрации активного фармацевтического компонента в сыворотке в течение периода высвобождения (Стах) к средней концентрации активного фармацевтического реагента в сыворотке в течение периода высвобождения (Сате) составляет примерно 3 или менее. Также, хотя согласно данному составу микросферы находятся в масле (т.е. носителе, описанном в настоящем изобретении), в некоторых вариантах реализации микросферы не обязательно содержат масло внутри полостей или пор, или внутри значительного количества внутренних полостей или пор микросфер, и при этом, тем не менее, обеспечивают неожиданные свойства, описанные в настоящем изобретении.
В изобретении предложены составы с замедленным высвобождением, содержащие фармацевтически приемлемый неводный носитель и микросферы, содержащие биосовместимый биоразлагаемый полимер, представляющий собой лактид-гликолидный сополимер, и активный фармацевтический ингреди
- 1 020299 ент. Согласно одному варианту реализации общий объем пор в микросферах, определенный с помощью ртутной порометрии, составляет примерно 0,1 мл/г или менее, что обеспечивает профиль высвобождения, характеризующийся отношением максимальной концентрации активного фармацевтического ингредиента в сыворотке крови в течение времени высвобождения (Стах) к средней концентрации активного фармацевтического ингредиента в сыворотке крови в течение времени высвобождения (Сате), равным примерно 3 или менее. Также, хотя микросферы в составе находятся в масле (т.е. носителе, описанном в настоящем изобретении), в некоторых вариантах реализации микросферы не содержат масло, находящееся внутри полостей или пор, или не содержат масло внутри значительного количества внутренних полостей или пор микросфер, а также могут обеспечивать неожиданные свойства, описанные в настоящем изобретении. Состав представляет собой такую суспензию, в которой микросферы суспендированы в носителе. Неводный носитель может представлять собой масло, такое как фракционированные масла, триглицериды, диглицериды, моноглицериды, сложные диэфиры жирных кислот и пропиленгликоля и т.д.
В одном из вариантов реализации активный ингредиент является нерастворимым в носителе. В различных других вариантах реализации активный ингредиент обладает растворимостью в носителе, равной менее 0,01 или менее 0,05 мг/мл, или менее 0,1 мг/мл, или менее 0,5 мг/мл, или менее 1 мг/мл. В других вариантах реализации активный фармацевтический ингредиент обладает растворимостью в носителе такой, что менее 10% активного ингредиента состава содержится внутри носителя, а оставшиеся 90% содержатся внутри микрочастиц. В других вариантах реализации менее 5%, или менее 2%, или менее 1%, или менее 0,5% активного ингредиента содержится в носителе. В других вариантах реализации в случае, если существует необходимость в немедленной доступности некоторого количества активного ингредиента, указанный ингредиент может быть непосредственно включен в носитель в фармацевтически эффективном количестве.
В описании предложен набор, доступный пациенту или сотрудникам медицинской службы. Набор содержит контейнер, содержащий состав согласно изобретению, и инструкцию для применения. В одном из вариантов реализации контейнер представляет собой шприц-ручку. Шприц-ручка может представлять собой однодозовую шприц-ручку или многодозовую шприц-ручку. В одном из вариантов реализации контейнер представляет собой ампулу, которая может представлять собой однодозовую ампулу или многодозовую ампулу. В другом варианте реализации контейнер представляет собой картридж, такой как картридж, применяемый в устройстве для инъекций. Картридж может представлять собой однодозовый картридж или многодозовый картридж. В различных вариантах реализации набор содержит 1, 2, 3, 4 или даже 5 либо более указанных контейнеров, содержащих состав согласно настоящему изобретению. Одним из дополнительных преимуществ указанных составов является то, что в одном из вариантов реализации предложен контейнер, не содержащий консерванты. Но в других вариантах реализации консервант может быть растворен в выбранном носителе и введен в состав.
Краткое описание чертежей
На каждой из фиг. 1-6 микросферы содержат сополимер лактида с гликолидом, содержащий диспергированный эксенатид, в соответствии с описанием примера 1. На каждой из фиг. 2-6 маслянистый носитель представляет собой среднецепочечный триглицерид (МСТ), коммерчески доступный под названием МЮЬУОЬ® 812 (8а§о1 Сегталу СтЬН, \УШсп. Сегтапу).
На фиг. 1 предложено сравнение фармакокинетики четырех различных составов, содержащих микросферы. В трех составах носитель представлял собой масло (например, кунжутное масло, М1СЬУОЬ® 812, этилолеат). В составе сравнения носитель представлял собой водный растворитель.
Фиг. 2 представляет собой графическое моделирование (т.е. непараметрическую суперпозицию) данных концентрации эксенатида в плазме фиг. 1, эктраполированных во времени, для составов, содержащих микросферы, содержащих маслянистый носитель, и составов, содержащих микросферы, содержащих водный носитель, на примере крыс линии Спраг Доули. Г оризонтальный участок кривой концентрации эксенатида в плазме может быть достигнут после введения 5 доз.
На фиг. 3 представлено высвобождение состава, содержащего микросферы, в маслянистом носителе по сравнению с составом, содержащим микросферы, в водном растворителе в лабораторных условиях.
На фиг. 4 представлены кривые высвобождения состава, содержащего микросферы, в маслянистом носителе и состава, содержащего микросферы, в водном носителе, на примере крыс в течение 10 ч.
На фиг. 5А и В представлена чистота эксенатида, хранившегося в виде составов, содержащих микросферы примера 1, в маслянистом носителе, по сравнению с чистотой эксенатида, хранившегося в виде сухих микросфер примера 1, в течение 9 месяцев при температуре, равной 5°С, и в течение 6 месяцев при температуре, равной 25°С. На фиг. 5А чистоту эксенатида определяли посредством сильной катионообменной ВЭЖХ. На фиг. 5В чистоту эксенатида определяли посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ.
На фиг. 6 представлено отношение стабильность/активность эксенатида в составе в случае, когда микросферы являются суспендированными в масляном носителе и один из составов хранят при 5°С, а другой состав хранят при 25°С.
- 2 020299
Подробное описание изобретения
В описании предложены композиции с замедленным высвобождением, находящиеся в фармацевтически приемлемых носителях, для замедленного высвобождения активного фармацевтического ингредиента (АФИ). Составы могут содержать микросферы, состоящие из биосовместимого биоразлагаемого полимера, представляющего собой лактид-гликолидный сополимер и содержащего диспергированный активный фармацевтический ингредиент, где микросферы являются суспендированными в неводном носителе. Составы представляют собой однокомпонентные составы для инъекций, в отличие от двухкомпонентных составов, для которых требуется хранение микросфер в сухости в одном контейнере, в то время как жидкий носитель может храниться в отдельном контейнере таким образом, что пациент должен смешивать два указанных компонента вместе перед инъекцией. Составы обладают преимуществом долговременной стабильности фармацевтического состава в неводном жидком носителе, устраняя, таким образом, необходимость добавления пациентом фармацевтически приемлемого носителя в фармацевтический состав перед инъекцией. Составы поставляют в единственном контейнере для простоты применения пациентами, которым необходимо несильно перемешать состав перед инъекцией из указанного контейнера. В случае, если контейнер снабжен устройством для инъекций, также исключается стадия помещения состава в шприц. Составы, описанные в настоящем изобретении, обладают дополнительным значительным преимуществом, заключающимся в существенном снижении немедленного высвобождения активного фармацевтического ингредиента. Таким образом, даже активные фармацевтические ингредиенты, которые проявляют токсичный эффект при высоких концентрациях, могут быть безопасно введены с применением составов, описанных в настоящем изобретении.
Термин пациент относится к млекопитающим, включающим людей, домашних животных, сельскохозяйственных животных, животных в зоопарках и т.д. В одном из вариантов реализации пациентом является человек.
Термины лечащий или лечение относятся к введению одного или более фармацевтически активных ингредиентов пациенту, который находится в болезненном состоянии или страдает от нарушения либо предрасположен к болезненному состоянию или нарушению, для облегчения, снижения, излечения, стабилизации, нормализации, замедления или остановки прогрессирования или осложнения болезни или по меньшей мере одного симптома болезни, состояния или нарушения, или предрасположенности к состоянию или нарушению.
Эксенатид обладает значением и последовательностью аминокислот, аналогичными эксендину-4. Более конкретно, эксенатид представляет собой синтетический пептид с последовательностью аминокислот, аналогичной эксендину-4, который представляет собой пептид, выделенный из яда ядозуба.
Однокомпонентный состав.
Известные ранее составы для инъекций содержали по меньшей мере два компонента. Первый компонент может представлять собой сухие микросферы, а второй компонент может представлять собой водный фармацевтически приемлемый носитель. Первый компонент и второй компонент хранятся в отдельных герметичных контейнерах (например, в ампулах, шприцах-ручках). Пациенту вводят двухкомпонентный состав, и пациент или фармацевт должны физически смешивать два компонента вместе перед инъекцией. В случае шприц-ручки два компонента смешивают вместе непосредственно перед введением пациенту. Двухкомпонентные составы, как правило, вводят в течение короткого периода времени после смешения с фармацевтически приемлемым носителем. Например, микросферный компонент и фармацевтически приемлемый водный носитель смешивают вместе, а затем состав вводят пациенту не позднее, чем через примерно 30 или 60 мин.
Составы, описанные в настоящем изобретении, представляют собой однокомпонентные составы для инъекций. Однокомпонентный состав для инъекций относится к составу, который содержит микросферы и фармацевтически приемлемый носитель, находящиеся в одном контейнере, и который может быть введен пациенту в отсутствие необходимости первоначального смешения микросфер и фармацевтически приемлемого носителя. Соответственно однокомпонентный состав производят в виде предварительно перемешанного состава для инъекций. Однокомпонентный состав обладает значительными преимуществами в производстве, транспортировке, хранении и использовании пациентом.
В другом варианте реализации однокомпонентный состав, описанный в настоящем изобретении, доступен в герметичном контейнере. Герметичный контейнер представляет собой контейнер, который не открывали, разбивали или в который ничего не вводили после завершения изготовления. Время завершения изготовления представляет собой время, когда контейнер, содержащий состав, герметизируют в первый раз. Контейнеры могут включать ампулы (однодозовые или многодозовые), шприцы, шприцыручки (например, однодозовые или многодозовые) и т.д.
Носитель.
Носитель (или наполнитель) относится к фармацевтически приемлемому неводному жидкому веществу. Носитель является, по существу, инертным для того, чтобы не взаимодействовать с микросферами, описанными в настоящем изобретении, и нетоксичным для того, чтобы не влиять негативно на пациента. Носитель является предпочтительно одобренным или ожидающим одобрения регулирующего органа или Федерального правительства или правительства штата или зарегистрированным в Фармако
- 3 020299 пее США или других общепризнанных фармакопеях для применения у млекопитающих, таких как человек. Термин носитель может включать одно или более соединений. Носитель представляет собой несолюбилизирующий носитель, т.е. носитель не солюбилизирует полимер(ы), который(е) образует(ют) микросферы. В другом варианте реализации носитель не солюбилизирует активный(е) фармацевтический(е) ингредиент(ы), находящийся внутри микросфер. Например, носитель не солюбилизирует эксенатид или другие водорастворимые терапевтические пептиды или протеины.
Термин неводный не исключает следовых количеств остаточной воды, которые не оказывают негативного влияния на стабильность композиций с замедленным высвобождением. Таким образом, композиция может содержать примерно 0,1% (мас./об.) воды или даже примерно 0,25% воды, или менее 0,1% (мас./об.) воды, или менее 0,25% (мас./об.) воды и при этом считаться неводным. Носитель не растворяет микросферы в количестве, при котором проявляется негативное влияние на стабильность микросфер или потеря контроля за немедленным высвобождением. В одном из вариантов реализации носитель не проникает или не пропитывает биосовместимый биоразлагаемый полимер и не диспергируется внутри биосовместимого биоразлагаемого полимера. Носитель также не вызывает набухание микросфер до размеров, которые оказывают негативное влияние на стабильность микросфер. Например, набухание может проходить до степени менее 1%, при этом понимают, что неводный носитель не способствует набуханию микросфер.
В одном из вариантов реализации неводный носитель представляет собой фармацевтически приемлемое масло. Масло представляет собой вещество, которое находится в вязком жидком состоянии при температурах окружающей среды или немного выше и является гидрофобным (несмешиваемым с водой) и липофильным (смешиваемым с другими маслами, буквально). Типичные фармацевтически приемлемые маслянистые носители включают растительные масла и летучие эфирные масла. Типичные фармацевтически приемлемые маслянистые включают кокосовое масло, пальмовое масло, косточковое пальмовое масло, кунжутное масло, соевое масло, миндальное масло, рапсовое масло, кукурузное масло, подсолнечное масло, арахисовое масло, оливковое масло, касторовое масло, соевое масло, сафлоровое масло, хлопковое масло, этилолеат и т.д. Носитель может включать одно масло или комбинацию двух или более масел.
В одном из вариантов реализации носитель представляет собой фракционированное масло или комбинацию двух или более фракционированных масел. Типичные фармацевтически приемлемые маслянистые носители включают фракционированное кокосовое масло, фракционированное пальмовое масло, фракционированное семечковое пальмовое масло, фракционированное кунжутное масло, фракционированное соевое масло, фракционированное миндальное масло, фракционированное рапсовое масло, фракционированное кукурузное масло, фракционированное подсолнечное масло, фракционированное арахисовое масло, фракционированное оливковое масло, фракционированное касторовое масло, фракционированное соевое масло, фракционированное сафлоровое масло, фракционированное хлопковое масло и т.д. В одном из вариантов реализации носитель представляет собой фракционированное кокосовое масло. В одном из вариантов реализации носитель представляет собой фракционированное семечковое пальмовое масло. В одном из вариантов реализации носитель представляет собой комбинацию фракционированного кокосового масла и фракционированного косточкового пальмового масла.
Используемый в настоящем изобретении термин фракционирование представляет собой процесс, при котором длинноцепочечные жирные кислоты удаляют из масла таким образом, что полученное фракционированное масло, по существу, состоит из среднецепочечных триглицеридов. Специалист в данной области техники понимает, что некоторое количество длинноцепочечных жирных кислот может остаться во фракционированном масле, но, как правило, в количествах менее 5 мас.% или менее 2 мас.% общего содержания жирных кислот фракционированного масла.
В одном из вариантов реализации носитель представляет собой длинноцепочечный триглицерид, среднецепочечный триглицерид, диглицерид, моноглицерид, сложный диэфир жирных кислот и пропиленгликоля или комбинацию двух или более указанных веществ.
В одном из вариантов реализации носитель представляет собой среднецепочечный триглицерид. Среднецепочечный триглицерид может быть синтетическим или натуральным (например, полученным из фракционированных масел, таких как кокосовое масло и/или косточковое пальмовое масло). Среднецепочечный триглицерид относится к сложным эфирам глицерина, содержащего три цепи С6-С12 жирных кислот, где три жирно-кислотные цепи могут быть одинаковыми или различными. Среднецепочечные триглицериды представляют собой соединение формулы (I)
- 4 020299 где каждый из х независимо представляет собой 4, 6, 8 или 10. В случае, если х равен 4, цепь относится к С6 жирной кислоте. В случае, если х равен 6, цепь относится к С8 жирной кислоте. В случае, если х равен 8, цепь относится к С10 жирной кислоте. В случае, если х равен 10, цепь относится к С12 жирной кислоте. В различных вариантах реализации каждый из х представляет собой одинаковое число; два из х являются одинаковыми числами, а один из х является отличным числом или каждый из х представляет собой различные числа.
В различных вариантах реализации среднецепочечный триглицерид включает сложные эфиры (ί) трех С8 жирных кислот; (ίί) трех С10 жирных кислот; (ίίί) двух С8 жирных кислот и одной С10 жирной кислоты; (ίν) двух С10 жирных кислот и одной С8 жирной кислоты; (ν) двух С8 жирных кислот и одной С6 жирной кислоты; (νί) двух С10 жирных кислот и одной С6 жирной кислоты; (νίί) одной С8 жирной кислоты, одной С10 жирной кислоты и одной С6 жирной кислоты или (νίίί) любой комбинации С6, С8, С10 и С12 жирных кислот. В одном из вариантов реализации среднецепочечный триглицерид включает две С8 жирные кислоты и одну С10 жирную кислоту. В одном из вариантов реализации среднецепочечный триглицерид включает две С10 жирные кислоты и одну С8 жирную кислоту.
Специалисту в данной области техники станет понятно, что смесь среднецепочечных триглицеридов может быть получена любым способом (например, фракционированием, гидрогенированием), применяемым для получения среднецепочечных триглицеридов. Например, по существу, все среднецепочечные триглицериды, полученные из фракционированного кокосового масла, могут включать С8 и/или С10 жирные кислоты; тем не менее, может присутствовать некоторое количество среднецепочечных триглицеридов, содержащих С6 и/или С12 жирные кислоты.
В одном из вариантов реализации среднецепочечные триглицериды включают эфиры (ί) от 0 до 2 мас.% С6 жирной кислоты, от 65 до 80 мас.% С8 жирной кислоты, от 20 до 35 мас.% С10 жирной кислоты и от 0 до 2 мас.% С12 жирной кислоты; (ίί) от 0 до 2 мас.% С6 жирной кислоты, от 50 до 65 мас.% С8 жирной кислоты, от 30 до 45 мас.% С10 жирной кислоты и от 0 до 2 мас.% С12 жирной кислоты; (ίίί) от 0 до 2 мас.% С6 жирной кислоты, от 45 до 65 мас.% С8 жирной кислоты, от 30 до 45 мас.% С10 жирной кислоты, от 0 до 3 мас.% С12 жирной кислоты и от 0 до 5 мас.% линолевой кислоты или (ίν) от 0 до 2 мас.% С6 жирной кислоты, от 45 до 55 мас.% С8 жирной кислоты, от 30 до 40 мас.% С10 жирной кислоты, от 0 до 3 мас.% С12 жирной кислоты и от 10 до 20 мас.% янтарной кислоты. В одном из вариантов реализации среднецепочечный триглицерид содержит от 0 до 2 мас.% С6 жирной кислоты, от 50 до 65 мас.% С8 жирной кислоты, от 30 до 45 мас.% С10 жирной кислоты и от 0 до 2 мас.% С12 жирной кислоты, который является коммерчески доступным под названием М1СЬУОЬ® 812 (8а§о1 Сегтапу СтЬН, \УШсп. Сегтапу). Массовый процент рассчитывают от общего содержания жирных кислот в триглицериде. В одном из вариантов реализации среднецепочечные триглицериды могут содержать до 2% С14 жирных кислот.
Носитель может содержать один, два, три, четыре или более различных среднецепочечных триглицеридов. В одном из вариантов реализации носитель содержит среднецепочечный триглицерид, включающий сложные эфиры двух С8 жирных кислот и одной С10 жирной кислоты. В одном из вариантов реализации носитель содержит среднецепочечный триглицерид, включающий сложные эфиры одной С8 жирной кислоты и двух С10 жирных кислот. В одном из вариантов реализации носитель содержит два различных среднецепочечных триглицерида, где первый среднецепочечный триглицерид включает сложные эфиры двух С8 жирных кислот и одной С10 жирной кислоты, а второй среднецепочечный триглицерид включает сложные эфиры одной С8 жирной кислоты и двух С10 жирных кислот. В одном из вариантов реализации носитель содержит среднецепочечный триглицерид, который содержит от 0 до 2 мас.% С6 жирной кислоты, от 50 до 65 мас.% С8 жирной кислоты, от 30 до 45 мас.% С10 жирной кислоты, от 0 до 2 мас.% С12 жирной кислоты, по отношению к общему содержанию жирных кислот в среднецепочечном триглицериде.
Триглицериды могут быть получены согласно известным в данной области техники способам, а также являются коммерчески доступными под названием МЮЬУОЬ® 810, 812, 818, 829 (8а§о1 Ссгтапу СтЬН, \УШет Сегтапу) или ΝΕΟΒΕΕ® 1053, 895, М-5 (81ерап Сотрапут, ЫопййеМ, 1Ь).
В другом варианте реализации носитель представляет собой сложный диэфир пропиленгликоля и насыщенных растительных жирных кислот с длиной цепи С8 и Сю (каприловая и каприновая кислоты). Примером одного из указанных коммерчески доступных носителей является МЮЬУОЬ® 840 (8а§о1 Сегтапу СтЬН, ХУШет Сегтапу). Фармацевтически приемлемый неводный носитель может содержать другие фармацевтически приемлемые наполнители. Типичные наполнители включают сахара (например, сахарозу, глюкозу, декстрозу, галактозу, мальтозу, трегалозу, фруктозу, мальтодекстрин); сахарные спирты (например, этиленгликоль, глицерин, эритрит, треит, арабит, рибит, сорбит, дульцит, идит, изомальт, мальтит, лактит, маннит, ксилит); консерванты (например, бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, мета-крезол, бензоат натрия, сорбат калия, метилпарабен, бутилпарабен, хлорид бензалкония и т.д., как правило, растворимые в масле, обладающие некоторой растворимостью в выбранном носителе); и антиоксиданты (например, метабисульфит натрия, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, сульфит натрия, токоферол, тимол, аскорбат, пропилгаллат и т.д.). В одном из вариантов реализации носитель, возможно, включает маннит, мальтодекстрин, сорбит или комбинацию двух
- 5 020299 или более указанных веществ.
Фармацевтически приемлемый носитель может содержать гелеобразующий агент; тем не менее, гель-образующий агент может присутствовать только в количестве, которое не вызывает депонирование геля при введении состава в организм. В одном из вариантов реализации фармацевтически приемлемый носитель не содержит гелеобразующего агента. Типичные гелеобразующие агенты включают производные целлюлозы (например, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу); полиоксиэтиленовые и полиоксипропиленовые полимеры или сополимеры (полоксамеры); хитозановую кислоту и т.д. Специалисту в данной области техники будет понятно, что образование геля в организме может быть определено различными известными в данной области техники способами, такими как применение гистологического среза и окрашенных красителей.
В конкретных вариантах реализации неводный несолюбилизирующий носитель обладает вязкостью, равной от 5 до 200 сП или от 10 до 90 сП. В других вариантах реализации вязкость неводного несолюбилизирующего носителя может составлять от 20 до 80 сП или от 30 до 70 сП. Таким образом, на основании настоящего описания специалист в данной области техники сможет определить другие масла, триглицериды или неводные соединения, которые также могут присутствовать в неводном несолюбилизирующем носителе.
Микросферы.
Термин микросферы включает микросферы, микрочастицы, наночастицы, гранулы, цилиндры, палочки, диски и т.д. Микросфера может обладать сферической, несферической или неупорядоченной структурой. Микросферы обладают размером, подходящим для инъекции. Типичный диапазон размера микросфер составляет 1000 мкм или менее. В конкретном варианте реализации размер микросфер находится в диапазоне от 1 до 180 мкм в диаметре. В других вариантах реализации подходящие кривые высвобождения получают в случае, когда размер микросфер находится в диапазоне от 1 до 100 мкм, от 30 до 90 мкм или от 50 до 70 мкм. В одном из вариантов реализации средний размер микросфер составляет не менее или равен примерно 50, 60 или 70 мкм, предпочтительно менее примерно 80, 90 или 100 мкм. При больших размерах микросферы являются предпочтительно, по существу, неагрегированными для того, чтобы проходить через иглу диаметра 25, или иглу диаметра 27, или иглу диаметра 30, или иглу диаметра 31.
Согласованные и наивысшие показатели высвобождения получают при контролировании распределения размеров. В одном из вариантов реализации средние размер микросфер составляет примерно 50 мкм, а нижняя и верхняя границы составляют примерно 30 и 90 мкм соответственно. Распределение микросфер может быть описано с точки зрения среднего диаметра объема. Средний диаметр объемного распределения представляет собой центр тяжести распределения и представляет собой один из вариантов среднего размера частиц. В различных вариантах реализации микросферы обладают средним диаметром объемного распределения, равным примерно от 50 до 70 мкм, примерно от 50 до 60 мкм или примерно 50, 60 или 70 мкм с объемным распределением (ОУ), меньшим или равным примерно 5, 10 или 15% при 30 мкм и Όν, превышающим или равным примерно 80, 85, 90 или 95% при 90 мкм. В одном из вариантов реализации микросферы обладают средним диаметром объемного распределения, равным примерно 60 мкм, с объемным распределение (Όν), меньшим или равным примерно 10% при 30 мкм и Όν, превышающим или равным примерно 90% при 90 мкм.
Микросферы могут быть получены согласно способам, известным в данной области техники и описанным, например, в патентах США №№ 7563871, 7456254, 7223440, 6824822, 6667061, 6495164 и 6479065, описание которых включено в настоящее изобретение во всей полноте посредством ссылки.
В другом варианте реализации микросферы обладают менее пористым внешним слоем, а также могут обладать непористым внешним слоем. Соответственно в составах, описанных в настоящем изобретении, масло не поступает во внутренние полости или поры или даже к значительной доле внутренних полостей или пор. Особо отмечают, что для каждого из составов, описанных в настоящем изобретении, в микросферах дополнительно может иметь место недостаточное содержание масла (или носителя, описанного в настоящем изобретении) во внутренних полостях микросфер. Таким образом, преимущества составов согласно настоящему изобретению могут быть достигнуты в отсутствие масла во внутренних полостях микросфер, входящих в состав композиции.
Полимеры.
Микросферы содержат биосовместимые биоразлагаемые полимеры. Полимер является биосовместимым, если полимеры и любые продукты разложения полимера являются нетоксичными для пациента во вводимых количествах, а также не обладают выраженным вредным или нежелательным влиянием на тело пациента, например значительной иммунологической реакцией в месте инъекции. Биоразлагаемый означает, что полимер разлагается или разрушается в организме с получением меньших частиц или химических фрагментов. Разложение может происходить, например, в результате энзимных, химических или физических процессов.
Типичные биосовместимые биоразлагаемые полимеры включают, например, полилактиды, полигликолиды, сополимеры лактида с гликолидом, полимолочные кислоты, полигликолиевые кислоты, по
- 6 020299 ли(молочная кислота-со-гликолиевая кислота), поликапролактоны, поликарбонаты, полиамиды сложных эфиров, полиангидриды, полиаминокислоты, полиортоэфиры, полицианоакрилаты, поли(п-диоксанон), полиалкиленоксалаты, биоразлагаемые полиуретаны, их смеси и сополимеры. Предпочтительно биосовместимый биоразлагаемый полимер представляет собой лактид-гликолидный сополимер. Подходящие молекулярные массы биосовместимых биоразлагаемых полимеров могут быть подобраны специалистом в данной области техники с учетом таких факторов, как необходимая скорость разложения полимера, физические свойства, такие как механическая прочность, химические свойства концевой группы и скорость растворения полимера. Как правило, приемлемый диапазон молекулярных масс составляет от примерно 2000 до примерно 2000000 Да. Биосовместимый биоразлагаемый полимер может быть выбран на основании характеристической вязкости полимера. Подходящие характеристические вязкости составляют примерно от 0,06 до 1,0 дл/г; примерно от 0,2 до 0,6 дл/г или примерно от 0,3 до 0,5 дл/г.
В одном из вариантов реализации биосовместимый биоразлагаемый полимер представляет собой сополимер лактида с гликолидом (также называемый РБСА). обладающий отношением лактид:гликолид, равным примерно от 70:30 до 30:70, или от 60:40 до 40:60, или примерно 50:50. Молекулярная масса сополимера лактида с гликолидом составляет от примерно 10000 до примерно 90000 Да. В другом варианте реализации молекулярная масса сополимера лактида с гликолидом составляет от примерно 30000 до примерно 70000 Да или от примерно 50000 до примерно 60000 Да.
Состав может содержать микросферы в концентрации от примерно 1 до 500 мг/мл; от 25 до 300 мг/мл или от 50 до 200 мг/мл.
Активный фармацевтический ингредиент.
Активный фармацевтический ингредиент представляет собой биологически активное соединение, которое обладает терапевтическим, профилактическим или другим благоприятным фармакологическим и/или физиологическим действием для пациента. Активный фармацевтический ингредиент также может представлять собой смесь двух или более веществ. Термин пептид относится к любому соединению, содержащему последовательность двух или более аминокислот. Используемый в настоящем изобретении термин пептид представляет собой синоним пептида, полипептида и протеина. В одном из вариантов реализации пептид обладает молекулярной массой от 500 Да до 100 кДа; от 1 до 80 кДа; от 1 до 50 кДа; от 1 до 30 кДа или от 1 до 20 кДа. В одном из вариантов реализации пептид содержит от 2 до 500 аминокислотных остатков; от 2 до 250 аминокислотных остатков; от 5 до 100 аминокислотных остатков или от 5 до 50 аминокислотных остатков.
В одном из вариантов реализации активный фармацевтический ингредиент представляет собой агонист рецептора СЬР-1, такой как эксендин, аналог эксендина, СЬР-1(7-37), аналог СЬР-1(7-37) и т.д. Типичные агонисты рецептора СЬР-1 включают эксендин-3, эксенатид, СЬР-1(1-37), СЬР-1(7-37)-ИН2, СЬР-1(7-36), СЬР-1(7-36)-ИН2, Ьеи14-эксендин-4, Ьеи14, Рйе25-эксендин-4, эксендин-4(1-28), Ьеи14эксендин-4 (1-28), Ьеи14, Рйе25-эксендин-4(1-28), эксендин-4(1-30), Ьеи14-эксендин-4 (1-30), Ьеи14, Рйе25эксендин-4(1-30), лираглутид и соединения, описанные, например, в патенте США № 7157555, патенте США № 7220721, патенте США № 7223725 и \УО 2007/139941, описание которых включено в настоящую заявку по всей полноте посредством ссылки.
В составах, описанных в настоящем изобретении, в качестве активного фармацевтического ингредиента могут быть использованы другие известные в данной области техники пептиды. Типичные пептиды включают амилин, агонисты амилина (например, прамлинтид, давалинтид, Уа127-давалинтид); лептин, агонисты лептина (например, метрелептин); РУУ(3-36) и его агонистические аналоги; глюкагон, агонисты глюкагона, антагонисты глюкагона, пептидную химеру, состоящую из агонистов рецептора СЬР-1 и агонистов глюкагона, пептидную химеру, состоящую из человеческого амилина и лососевого кальцитонина, инсулин, гепарин, низкомолекулярный гепарин, ангиотензин, аргипрессин, аргирелин, атосибан, бивалирудин, цетрореликс, десмопрессин, энфувиртид, дептифибатид, СНКР-2, СНКР-6, гонадорелин, лейпролид, лизипрессин, меланотан, незиритид, октеотрид, окситоцин, РТ141, кальцитонин, серморелин, соматостатин, терлипрессин, тимопентин, тимозинал, трипторелин, вапреотид, элкатонин, циконотид, грелин, нафарелин, ВИР-32 и т.д.
Активный фармацевтический ингредиент также может представлять собой небольшую молекулу. Небольшая молекула представляет собой органическую молекулу. Типичные небольшие молекулы включают метформин, сульфонилмочевину, ΤΖΌ, статины (например, аторвастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин, мевастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин и симвастатин); неселективные бета-блокаторы и/или альфа-1 блокаторы (например, карведилол, дилатренд, эукардик, карлок); ингибиторы РИЕ3 (например, цилостазол); антиагрегатные средства, антитромботические средства, антикоагулирующие средства, ингибиторы глюкопротеина 1ГЬ/111а (например, абциксимаб, эптифибатид, тирофибан); антибактериальные средства (например, ципрофлоксацин, норфлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, гемифлоксацин, экинофлоксацин, делафлоксацин); ингибиторы фактора Ха (например, гликозаминогликаны, олигосахариды, гепариноид); прямые ингибиторы фактора Ха (например, ксабаны); прямые ингибиторы тромбина(ГГ) (например, гирудин, аргатробан, дабигатран, мелагатран, ксимелагатран, дефибротид, раматробан, антитромбин ГГГ, протеин С); тромболитические средства (например, активаторы плазминогена, урокиназа, стрептокиназа, эндопептидазы серина); ингибито
- 7 020299 ры АСЕ (например, лизиноприл, ацеон, ацертил, армикс, коверен, коверекс, коверсум, престариум, прексанил, прексум, прокаптан); ингибиторы ΑΌΡ рецептора/Р2У12 (например, клопидогрел, тиклопидин, прасугрел); аналоги простагландина (например, берапрост, простациклин, илопрост, трепростинил); антикоагулянты (например, кумарин, куматетралил, дикумарол, этил-бис-кумацетат, фенпрокумон, варфарин, клориндион, дифенадион, фениндион, тиокломарол); диуретики (например, гидрохлортиазид); макролиды (например, азитромицин, кларитромицин, диритромицин, эритромицин, рокситромицин, телитромицин); Ν8ΑΙΌ и ингибиторы СОХ-3 (например, целекоксиб, эторикоксиб, парекоксиб); сульфонанилиды (например, нимесулид) и т.д.
Специалисту в данной области техники станет понятно, что составы, описанные в настоящем изобретении, могут содержать два или более пептидов; две или более небольшие молекулы или комбинацию небольших молекул и пептидов. Например, состав может содержать два различных набора микросфер, где один набор микросфер содержит один пептид (например, прамлинтид), а другой набор микросфер содержит отличный пептид (например, метрелептин). В одном из вариантов реализации от 1 до 99% микросфер содержат один активный фармацевтический ингредиент, а от 99 до 1% микросфер содержат отличный активный фармацевтический ингредиент. В другом варианте реализации от 30 до 70% микросфер содержат один активный фармацевтический ингредиент, а от 70 до 30% микросфер содержат другой активный фармацевтический ингредиент. Специалисту в данной области техники станет понятно, что процентное содержание каждого типа пептидов в составе зависит от относительной активности пептидов. Указанный состав обеспечивает преимущество, заключающееся в смешении высокоактивных пептидов с низкоактивными пептидами для одновременного введения пациенту, как результат того, что низкоактивные пептиды могут содержаться в большем количестве микросфер, а высокоактивные пептиды могут содержаться в меньшем количестве микросфер указанного состава. Типичные комбинации пептидов и/или небольших молекул, которые могут быть введены различными наборами микросфер, но в одном составе, включают прамлинтид и инсулин; прамлинтид и метрелептин, давалинтид и метрелептин; эксенатид и метрелептин; ловастатин и ниацин; аторвастатин и амлодипин; симвастатин и эзетимиб; эксенатид и метформин и т.д.
Составы, как правило, содержат от примерно 0,01% (мас./мас.) до примерно 50% (мас./мас.) активного фармацевтического ингредиента (в расчете на общую массу состава). Например, содержание активного фармацевтического ингредиента может составлять от примерно 0,1% (мас./мас.) до примерно 30% (мас./мас.) от общей массы композиции. Содержание активного фармацевтического ингредиента зависит от желаемого эффекта, активности агента, планируемого количества высвобождаемого вещества и времени, в течение которого пептид высвобождается. В конкретных вариантах реализации диапазон содержания составляет от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.), например от 0,5 до примерно 5% (мас./мас.) или от 1 до 5% (мас./мас.). В случае, когда активный фармацевтический ингредиент представляет собой агонист рецептора ОЬР-1, подходящие показатели высвобождения могут быть получены, когда активный фармацевтический ингредиент, например эксенатид, содержится в количестве от примерно 2% мас./мас. до примерно 7% мас./мас., включая примерно 2% мас./мас., примерно 3% мас./мас., примерно 4% мас./мас., примерно 5% мас./мас., примерно 6% мас./мас., или примерно 7% мас./мас.
Сахара.
Микросферы также могут содержать один или более сахаров. Сахар представляет собой моносахарид, дисахарид или олигосахарид или их производные. Сахарные спирты моносахаридов представляют собой подходящие производные сахара. Моносахариды включают, но не ограничиваются только ими, глюкозу, фруктозу и маннозу. Дисахарид, также описываемый в настоящем изобретении, представляет собой соединение, при гидролизе которого получают две молекулы моносахаридов. Подходящие моносахариды включают, но не ограничиваются только ими, сахарозу, лактозу и трегалозу. Подходящие олигосахариды включают, но не ограничиваются только ими, рафинозу и акарбозу. Микросферы могут дополнительно содержать глюкозу, декстрозу, галактозу, мальтозу, фруктозу, маннозу, сахарозу, лактозу, трегалозу, рафинозу, акарбозу, этиленгликоль, глицерин, эритрит, треит, арабит, рибит, сорбит, дульцит, идит, изомальт, мальтит, лактит, маннит, ксилит или комбинацию двух или более указанных веществ. В одном из вариантов реализации сахар представляет собой сахарозу, глюкозу, маннозу или фруктозу. В одном из вариантов реализации сахар представляет собой сахарозу.
Содержание сахара, присутствующего в микросфере, может находиться в диапазоне от примерно 0,01% (мас./мас.) до примерно 50% (мас./мас.), также от примерно 0,01% (мас./мас.) до примерно 10% (мас./мас.), также от примерно 0,1% (мас./мас.) до примерно 5% (мас./мас.) от общей массы композиции. В одном из вариантов реализации применяют 2% (мас./мас.) сахарозы.
Как альтернатива, содержание сахара, присутствующего в микросферах, может быть выражено в виде отношения к содержанию активного фармацевтического ингредиента. Например, активный фармацевтический ингредиент и сахар могут присутствовать в отношении от примерно 10:1 до примерно 1:10 мас.:мас. В особенно предпочтительных вариантах реализации отношение активного фармацевтического ингредиента (например, эксенатида) к сахару (например, сахарозе) составляет примерно 3:2 (мас./мас.), 4:2 (мас./мас.) или 5:2 (мас./мас.). Также можно применять комбинации двух или более сахаров. Содержание сахара в случае применения комбинации сахаров находится в рамках вышеописанных диапазонов.
- 8 020299
Замедленное высвобождение.
Композиции представляют собой композиции с замедленным высвобождением в случае, когда активный фармацевтический ингредиент, содержащийся в композиции, высвобождается в организм пациента в течение длительного периода времени, например двух дней, трех дней, по меньшей мере двух дней, по меньшей мере трех дней или в течение одной недели, двух недель, одного месяца, трех месяцев или одного года. Понимают, что высвобождение активного фармацевтического ингредиента завершилось, когда активный фармацевтический ингредиент в теле пациента перестает присутствовать в терапевтическом количестве, что определяют медицинским обследованием специалистами в данной области техники.
Используемый в настоящем изобретении термин Стах означает максимальную концентрацию лекарственного средства в сыворотке крови, достигаемую в течение наблюдаемого периода высвобождения. Термин Сауе, используемый в настоящем изобретении, означает среднюю концентрацию лекарственного средства в сыворотке, получаемую как отношение площади под кривой (ЛИС) высвобождения в длительности высвобождения.
В одном из вариантов реализации отношение Стах к Сате составляет примерно 3 или менее. Указанное значение является особенно необходимым в случае антидиабетических и глюкорегулирующих полипептидов, описанных в настоящем изобретении. Отношение, равное примерно 3 или менее, обеспечивает нахождение Сате в терапевтическом окне, исключая нежелательные побочные эффекты лекарственного средства, которые проявляются при более высоких отношениях. Также при контролировании физических аспектов композиции с замедленным высвобождением, описанной в настоящем изобретении, можно достигнуть наивысших целевых показателей высвобождения и контролировать их, например, при помощи выбора подходящих свойств носителя, таких как вязкость. Таким образом достигают уменьшенного немедленного высвобождения (т.е. первоначального высвобождения, например, Стах в 0-1 день). В других вариантах реализации отношение Стах к Сауе составляет от примерно 1 до примерно 3, или от 1 до 3, или от примерно 2 до примерно 3, или от 2 до 3. Также Стах, если присутствует, может быть передвинута из периода немедленного или начального высвобождения на участок длительного высвобождения. В одном из вариантов реализации Стах может быть достигнута по меньшей мере через 7, 14, 21, 28, 35 или 42 дня после введения и может быть достигнута в любой день между указанными днями. В другом варианте реализации Стах проявляется через примерно от 21 до 35 дней после введения, в другом варианте реализации проявляется через примерно от 28 до 31 дня, а также через примерно 28 дней после введения. В другом варианте реализации максимальная концентрация лекарственного средства (например, концентрация в плазме) проявляется по меньшей мере через 7, 14, 21, 28, 35 или 42 дня после введения и может проявиться в любой день между указанными днями. В другом варианте реализации максимальная концентрация лекарственного средства проявляется через примерно от 21 до 35 дней после введения, особенно в случае глюкорегулирующих средств, таких как эксендин-4, СЬР-1, ΟΙΡ или их аналогов.
Повышенный срок годности.
Одним из преимуществ составов настоящего изобретения является повышенный срок годности состава. Неожиданно обнаружили, что композиции с замедленным высвобождением проявляют значительную стабильность при хранении в неводном носителе, описанном в настоящем изобретении. В одном из вариантов реализации состав обладает сроком годности, равным по меньшей мере 6 месяцев. В других вариантах реализации состав обладает сроком годности, равным по меньшей мере 1 году, или по меньшей мере 18 месяцам, или по меньшей мере 2 годам. Под сроком годности понимают, что состав можно хранить или содержать в течение указанного периода в подходящих условиях окружающей среды с сохранением по меньшей мере 90% целевой активности активного фармацевтического ингредиента по отношению к активности первоначального состава (взятой за 100%). В другом варианте реализации активный фармацевтический ингредиент сохраняет по меньшей мере 95%, или по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% целевой активности по сравнению с активностью непосредственно перед размещением для хранения. В случае, когда состав содержит микросферы, срок годности также относится к сохранению размера частиц и/или морфологии микросфер. Сохранение морфологии размеров может быть определено исследованием при помощи микроскопа, применение которого известно специалистам в данной области техники.
При нахождении в композиции, описанной в настоящем изобретении, пептид или протеин, выступающие в качестве активного ингредиента, меньше подвержены окислению и гидролизу как химическому, так и протеолитическому в течение хранения и продолжительного периода высвобождения после инъекции. Для указанных составов не требуется введение антиоксидантов или других стабилизаторов, особенно для композиций, в которых носитель представляет собой среднецепочечный триглицерид.
Уменьшенное немедленное высвобождение.
Другим преимуществом составов настоящего изобретения является то, что составы согласно настоящему описанию обеспечивают значительно сниженный уровень немедленного высвобождения по сравнению с другими составами. При введении пациенту ранее доступных составов с замедленным высвобождением часто происходит немедленное высвобождение активного ингредиента или агента, связанное с инъекцией. Не желая быть связанным любой конкретной теорией, полагают, что причиной не
- 9 020299 медленного высвобождения является количество активного фармацевтического ингредиента, содержащегося в составе, которое не содержится в полимере, которые высвобождается с течением времени. Под немедленным высвобождением понимают количество активного фармацевтического ингредиента, высвобождаемого в течение первых 24 ч после инъекции. В других вариантах реализации немедленное высвобождение представляет собой количество активного ингредиента, которое высвобождается в течение 1 или 2 ч, или 4 ч, или 8 ч, или 12 ч после инъекции. В различных вариантах реализации состав настоящего изобретения обладает немедленным высвобождением после инъекции, равным менее 10%, или менее 5%, или менее 3%, или менее 2,5%, или менее 2%, или менее 1%, или менее 0,75%, или менее 0,5%, или менее 0,25%, или менее 0,1%. Процентные содержания относятся к процентному содержанию относительно общего содержания активного фармацевтического ингредиента в составе для инъекций. После инъекции состава пациенту немедленное высвобождение может возникнуть в любое время до примерно 24 ч, после чего может возникнуть задержка в высвобождении, при которой из микросфер, по существу, не высвобождается активный фармацевтический ингредиент, а затем полимерные микросферы начинают разлагаться и высвобождать активный фармацевтический ингредиент. Специалисту в данной области техники станет понятно, что период времени, в течение которого происходит немедленное высвобождение, может изменяться от пациента к пациенту.
Немедленное высвобождение может быть определено измерением доли общей площади под кривой в течение конкретного времени, следующего за введением лекарственного средства. Площадь под кривой (ЛИС) представляет собой общепринятый в фармацевтике параметр, который определяет количество лекарственного средства или активного ингредиента, которое попадает в кровоток за определенный период времени. В соответствии с известными в данной области техники данными выбранный период времени изменяется в зависимости от периода времени, в течение которого ожидают поддержание концентрации лекарственного средства в крови на детектируемом уровне или внутри терапевтического окна указанного лекарственного средства. АИС вычисляют при помощи построения графика концентрации лекарственного средства в крови, например концентрации в плазме, в различное время в течение выбранного периода времени, а затем вычисления общей площади под полученной кривой. В одном типичном варианте реализации площадь под кривой измеряют в течение 42-дневного периода при применении составов, описанных в настоящем изобретении, высвобождение или немедленное высвобождение, измеренное в течение первых 24 ч, составляет 5% или менее, 2% или менее, 1,5% или менее, 1% или менее, или 0,5% или менее относительно общей АИС. В другом варианте реализации применение составов, описанных в настоящем изобретении, приводит к немедленному высвобождению или доле АИС, равному на 20% или менее, на 15% или менее, на 10% или менее, на 5% или менее, или на 2% или менее по сравнению с немедленным высвобождением в случае композиции с замедленным высвобождением, которая содержится в носителе, в котором растворен активный фармацевтический ингредиент.
В другом варианте реализации составы, описанные в настоящем изобретении, ограничивают первоначальное высвобождение таким образом, что верхняя граница терапевтического окна для активного фармацевтического ингредиента не превышена. Терапевтическое окно представляет собой диапазон концентрации активного фармацевтического ингредиента в системе кровообращения, в котором активный фармацевтический ингредиент проявляет желаемый эффект, но ниже концентрации, при которой нежелательные эффекты, связанные с активным фармацевтическим ингредиентом, перевешивают благоприятное действие, что является общепринятым термином у врачей. В одном типичном варианте реализации активный фармацевтический ингредиент представляет собой эксендин, например эксенатид, или его агонистический аналог, а введение описанных составов не приводит к содержанию активного фармацевтического ингредиента в системе кровообращения, превышающему 400 пг/мл в течение первых 24 ч после введения. В другом типичном варианте реализации активный фармацевтический ингредиент представляет собой эксендин, например эксенатид или его агонистический аналог, а введение описанных составов не приводит к содержанию активного фармацевтического ингредиента в системе кровообращения, превышающему 350 пг/мл в течение первых 24 ч после введения.
Первоначальное высвобождение также может быть определено сравнением концентрации активного фармацевтического ингредиента в системе кровообращения в течение периода времени, следующего непосредственно за введением, и концентрации лекарственного средства в системе кровообращения во второй период времени, следующий непосредственно за первым периодом времени. В одном из вариантов реализации применение составов согласно настоящему описанию приводит к концентрации активного фармацевтического ингредиента в системе кровообращения в течение первых 24 ч после введения, которая не превышает концентрацию в системе кровообращения в течение следующего 24-часового периода. В другом варианте реализации применение составов согласно настоящему описанию приводит к средней концентрации активного фармацевтического ингредиента в системе кровообращения в течение первых 24 ч после введения, которая не превышает среднюю концентрацию в системе кровообращения в течение следующего 24-часового периода.
- 10 020299
Способы хранения.
В другом аспекте предложены способы хранения составов с замедленным высвобождением, описанных в настоящем изобретении. Способы хранения составов, описанных в настоящем изобретении, также могут быть определены как способы предотвращения разложения микросфер. Под хранением понимают, что состав содержат в течение периода времени внутри контейнера без добавления дополнительных компонентов в контейнер и без удаления состава из контейнера (например, на промышленном предприятии, при транспортировке, в аптеке). Срок хранения, как правило, представляет собой период времени между упаковыванием состава и применением пациентом. После срока хранения состав вводят пациенту, нуждающемуся в лечении. Введение пациенту включает самостоятельное введение. Способы включают хранение составов с замедленным высвобождением в течение периода, равного по меньшей мере 1 неделе, по меньшей мере 2 неделям, по меньшей мере 1 месяцу, по меньшей мере 3 месяцам, по меньшей мере 1 году, по меньшей мере 18 месяцам или по меньшей мере 2 годам. В некоторых вариантах реализации составы можно хранить при 5 или при 25°С. При хранении составов в течение длительного времени присутствует минимальное разложение микросфер.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложены способы поддержания активности (например, предотвращение потери биологической активности) и/или чистоты (например, предотвращение химических превращений молекул) активного фармацевтического ингредиента. Таким образом, пептид или протеин или другой АФИ, который был подвержен химическому превращению (например, окислению), может терять чистоту, но сохранять при этом активность. Способы включают хранение микросфер, содержащих активный фармацевтический ингредиент в неводном носителе, в соответствии с описанием настоящей заявки, в течение времени, при котором активность и/или чистота активного фармацевтического ингредиента поддерживаются микросферами и неводным носителем. В составах, описанных в настоящем изобретении, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% активности и/или чистоты активного фармацевтического ингредиента сохраняется в течение периода времени, равного по меньшей мере 1 неделе, по меньшей мере 2 неделям, по меньшей мере 1 месяцу, по меньшей мере 3 месяцам, по меньшей мере 1 году, по меньшей мере 18 месяцам или по меньшей мере 2 годам.
Способы введения/лечения.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены способы введения активного фармацевтического ингредиента пациенту, нуждающемуся в лечении. Способы включают введение пациенту состава или композиции, описанного в настоящем изобретении. Любые составы, описанные в настоящем изобретении, могут быть введены при помощи парентерального введения, с применением способов, описанных в настоящем изобретении. Например, составы могут быть введены подкожно, внутримышечно, интраперитонеально, интраабдоминально, внутривенно или любым подходящим способом введения. В одном из вариантов реализации составы, описанные в настоящем изобретении, вводят подкожно. В одном из вариантов реализации способы включают инъекцию состава без проведения пациентом предварительной стадии смешения композиции с замедленным высвобождением и второго носителя.
В одном из вариантов реализации введение не включает стадии перемешивания. Стадия перемешивания представляет собой стадию, на которой микросферы смешивают с носителем перед инъекцией. В различных вариантах реализации стадия перемешивания представляет собой стадию, на которой микросферы смешивают с носителем в течение 1-недельного периода перед инъекцией пациенту. Носитель может представлять собой неводный носитель, например носитель, описанный в настоящем изобретении. Введение состава относится к завершенному процессу взаимодействия пользователя с составом, включающему перемешивание, смешение любых ингредиентов, образующих состав, и непосредственно инъекцию или другой способ введения состава пациенту.
Частота введения может изменяться в зависимости от любого единственного фактора или комбинации факторов, таких как количество вводимого состава, параметры высвобождения состава, содержание активного фармацевтического ингредиента в составе и необходимый уровень содержания активного фармацевтического ингредиента в системе кровообращения. В конкретных вариантах реализации составы, описанные в настоящем изобретении, можно вводить один раз в день, один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в месяц, один раз в два месяца, один раз в три месяца, один раз в четыре месяца, один раз в шесть месяцев, один раз в год. В одном из вариантов реализации состав вводят один раз в неделю. В другом варианте реализации состав вводят один раз в месяц.
В случае, когда составы содержат агонист рецептора СЬР-1, такой как СЬР-1 или его аналог, или эксендин (например, эксенатид) или его аналог, указанные составы можно применять для лечения различных заболеваний, например диабета (например, диабета I типа, диабета II типа, гестационного диабета), нарушения толерантности к глюкозе, гипергликемии (например, при голодании или после приема пищи), ожирения, избыточного веса, неалкогольного жирового гепатоза, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и т.д. Составы, содержащие агонист рецептора СЬР-1 (например, эксенатид), также применимы для стимулирования высвобождения инсулина; снижения уровня глюкагона в плазме; уменьшения приема пищи, снижения аппетита, снижения перистальтики желудка, замедления эвакуации содержимого желудка, снижения уровня липидов в плазме (например, триглицеридов, холестерина) и т.д. Указанные
- 11 020299 способы лечения описаны, например, в патентах США №№ 5424286, 6858576, 6872700, 6956025, 6956025 и \νϋ 2007/022518, описание которых включено в настоящее изобретение по всей полноте посредством ссылки.
В конкретных вариантах реализации введение любых составов, предложенных в настоящем изобретении, содержащих глюкорегулирующий пептид, такой как эксендин, например эксенатид, приводит к уровню глюкозы в плазме, равному менее 300 мг/дл, менее 275 мг/дл, менее 250 мг/дл или менее 225 мг/дл, в течение 2 ч. В конкретном варианте реализации введение любых составов, предложенных в настоящем изобретении, содержащих глюкорегулирующий пептид, такой как эксендин, например эксенатид, приводит к уровню глюкозы в плазме, равному менее 200 мг/дл, в течение 2 ч. В других вариантах реализации введение любых составов, предложенных в настоящем изобретении, содержащих глюкорегулирующий пептид, такой как эксендин, например эксенатид, приводит к уровню глюкозы в плазме, равному менее 190 мг/дл, менее 180 мг/дл, менее 170 мг/дл, менее 160 мг/дл или менее 150 мг/дл, в течение 2 ч. В конкретных вариантах реализации введение любых составов, предложенных в настоящем изобретении, содержащих глюкорегулирующий пептид, такой как эксендин, например эксенатид, приводит к уровню глюкозы в плазме, равному менее 140 мг/дл, в течение 2 ч. В других вариантах реализации введение составов, предложенных в настоящем изобретении, содержащих глюкорегулирующий пептид, такой как эксендин, например эксенатид, приводит к уровню глюкозы натощак (РВС) в венозной или капиллярной крови, равному менее 200 мг/дл, менее 175 мг/дл, менее 150 мг/дл, менее 140 мг/дл, менее 130 мг/дл, менее 120 мг/дл или менее 115 мг/дл. В одном из вариантов реализации достигают уровня РВС, равного менее 110 мг/дл, тогда как в другом варианте реализации достигают уровня РВС, равного менее 100 мг/дл.
В дополнительных вариантах реализации введение любых составов, предложенных в настоящем изобретении, содержащих глюкорегулирующий пептид, такой как эксендин, например эксенатид, приводит к содержанию глюкозы в венозной или капиллярной крови, равному менее 300 мг/дл, менее 275 мг/дл, менее 250 мг/дл, менее 225 мг/дл или менее 200 мг/дл, в течение 2 ч. В конкретном варианте реализации введение любых композиций, предложенных в настоящем изобретении, содержащих глюкорегулирующий пептид, такой как эксендин, например эксенатид, приводит к содержанию глюкозы в крови, равному менее 180 мг/дл, в течение 2 ч. В других вариантах реализации введение любых композиций, предложенных в настоящем изобретении, содержащих глюкорегулирующий пептид, такой как эксендин, например эксенатид, приводит к содержанию глюкозы в крови, равному менее 170 мг/дл, менее 160 мг/дл, менее 150 мг/дл, менее 140 мг/дл, менее 130 мг/дл или менее 120 мг/дл, в течение 2 ч. В конкретных вариантах реализации введение любых композиций, предложенных в настоящем изобретении, содержащих глюкорегулирующий пептид, такой как эксендин, например эксенатид, приводит к содержанию глюкозы в венозной крови, равному менее 120 мг/дл, в течение 2 ч, тогда как в других вариантах реализации достигают содержания глюкозы в капиллярной крови, равному менее 140 мг/дл, в течение 2 ч.
В одном из вариантов реализации содержание глюкозы представляет собой среднее содержание глюкозы, вычисленное в выбранный период времени. Конкретные примеры включают, но не ограничиваются только ими, среднедневное содержание глюкозы, среднедельное содержание глюкозы, среднемесячное содержание глюкозы или среднегодовое содержание глюкозы. 2-часовое содержание глюкозы в системе кровообращения определяют при помощи орального глюкозо-толерантного теста (ОГТТ). В стандартном тесте 75 г безводной глюкозы растворяют в 250-300 мл воды и вводят через 5 мин. Детям глюкозу вводят в количестве, равном 1,75 г/кг массы тела, до максимального значения, равного 75 г глюкозы. Перед введением определяют исходное содержание глюкозы, затем определяют содержание глюкозы каждые 30 мин в течение 2 ч. В случае гестационного диабета вводят 100 г, часто применяют 3часовое тестирование.
Так как молекулы глюкозы свободно проникают через клеточную мембрану красных кровяных телец, гемоглобин в эритроцитах подвергается неэнзимному гликозилированию аминовых остатков. Гемоглобин А1с (НЬА1с) относится к группе молекул гемоглобина с глюкозными группами, соединенными с Ν-терминальными валинами каждой из двух бета-цепей.
Гликогемоглобин включает НЬА1с совместно с другими формами гемоглобина, где гликозилирование происходит на других аминокислотах. Доля молекул гемоглобина, подвергнутых гликозилированию, пропорциональна среднему содержанию глюкозы в окружающей среде в течение предыдущих 60-90 дней. НЬА1с является общепринятой мерой определения состояния гликемического контроля у диабетиков.
В одном из вариантов реализации введение любых составов, предложенных в настоящем изобретении, содержащих глюкорегулирующий пептид, такой как эксендин, например эксенатид, приводит к снижению или поддержанию содержания НЬА1с, равному менее 8%, или к обоим эффектам. В другом варианте реализации содержание НЬА1с снижено или поддерживается равным менее 7,5%, или подвержено обоим эффектам, тогда как в другом варианте реализации содержание НЬА1с снижено или поддерживается равным менее 7%, или подвержено обоим эффектам. В других вариантах реализации введение любых составов, предложенных в настоящем изобретении, содержащих глюкорегулирующий пептид,
- 12 020299 такой как эксендин, например эксенатид, приводит к снижению или поддержанию содержания НЬЛ1с, равному менее 6,5%, менее 6%, менее 5,5%, менее 5%, менее 4,5% или менее 4%, или к обоим эффектам. Таким образом, композиции, описанные в настоящем изобретении, применимы для способов снижения или поддержания содержания НЬА1с в крови, способов, включающих введение композиции, описанной в настоящем изобретении. В другом варианте реализации введение любых составов, предложенных в настоящем изобретении, содержащих глюкорегулирующий пептид, такой как эксендин, например эксенатид, приводит к снижению или поддержанию содержания гликозилированного гемоглобина, равному менее 10%, или к обоим эффектам. В другом варианте реализации содержание гликозилированного гемоглобина снижено, или поддерживается равным менее 9,5%, или подвержено обоим эффектам, тогда как в другом варианте реализации содержание гликозилированного гемоглобина снижено или поддерживается равным менее 9%. В других вариантах реализации введение любых составов, предложенных в настоящем изобретении, содержащих глюкорегулирующий пептид, такой как эксендин, например эксенатид, приводит к снижению, или поддержанию содержания гликозилированного гемоглобина, равного менее 8,5%, менее 8%, менее 7,5%, менее 7%, менее 6,5%, менее 6%, менее 5,5%, менее 5%, менее 4,5% или менее 4%, или к обоим эффектам. В других аспектах введение любых составов, предложенных в настоящем изобретении, содержащих глюкорегулирующий пептид, такой как эксендин, например эксенатид, приводит к уменьшению содержания НЬА1с на по меньшей мере 0,2%, по меньшей мере 0,4%, по меньшей мере 0,6%, по меньшей мере 0,8%, по меньшей мере 1%, по меньшей мере 1,2%, по меньшей мере 1,4%, по меньшей мере 1,6%, по меньшей мере 1,8% или по меньшей мере 2%. Таким образом, в изобретении предложены способы снижения или поддержания содержания гликозилированного гемоглобина в крови, способы, включающие введение композиции, описанной в настоящем изобретении.
Следует понимать, что пациенты, нуждающиеся в снижении уровня глюкозы в крови, не ограничены пациентами, страдающими сахарным диабетом, но могут включать любых пациентов, страдающих гипергликемией, вызванной любыми причинами, включающими, но не ограничивающимися только ими, повреждения, травмы, оперативное вмешательство, инсульт или инфаркт миокарда. Значение снижения уровня глюкозы является различным для каждого нуждающегося пациента и зависит от факторов, таких как тяжесть гипергликемии и тяжесть заболевания, нарушения или болезненного состояния.
Примеры
В следующих неограничивающих примерах, которые не ограничивают объем изобретения, охарактеризованного в пунктах прилагаемой формулы изобретения, приведены дополнительные иллюстрации получения и применения составов, описанных в настоящем изобретении. В примерах настоящего изобретения МСТ масло относится к среднецепочечному триглицеридному маслу, которое является коммерчески доступным под названием МЮЬУОЬ® 812 (8а§о1 Сетшаиу СшЬН, \УШсп. Сетшаиу).
Пример 1.
Микросферы могут быть получены согласно способам, известным в данной области техники и описанным, например, в патентах США №№ 7563871 и 7456254. Были получены микросферы, содержащие сополимер лактида с гликолидом, содержащий диспергированный 5% (мас./мас.) эксенатид и 2% (мас./мас.) сахарозу. Сополимер лактида с гликолидом обладал отношением лактид:гликолид, равным 1:1. В настоящее время указанные микросферы разрабатывают в Ашу1ш РйаттасеиксаП, 1пс. (Зап П1едо, СА), А1кетте8, 1пс. (СатЬпкде, МА) и Е11 ЬШу апк Сотрапу (1пк1апаро118, ΙΝ) для применения составов, вводимых еженедельно, для лечения диабета. Гедулин с соавторами (Секи1ш е! а1), 01аЬе(о1од1а, 48:13801385 (2004).
Пример 2.
Стабильность микросфер примера 1 исследовали для определения стабильности в течение длительного периода времени при хранении в неводном носителе. Микросферы примера 1 хранили в течение 6 месяцев при 5°С в составе, содержащем неводный носитель (т.е. кунжутное масло; МСТ масло и этилолеат, который представляет собой моноглицерид). В качестве контрольного образца применяли водный состав, содержащий микросферы примера 1 в водном носителе, содержащем карбоксиметилцеллюлозу в качестве поверхностно-активного вещества.
Стабильность микросфер определяли по морфологии и размеру частиц при помощи микроскопического исследования. Также определяли чистоту эксенатида, активность (исследование ВЭЖХ) и высвобождение в лабораторных условиях. Как показано в табл. 1, после 6 месяцев хранения физическая структура (т.е. размер, морфология) микросфер не изменилась.
Как показано в табл. 2, в микросферах, хранившихся в МСТ масле, не наблюдали изменений чистоты эксенатида, определяемой при помощи ВЭЖХ. Примеси также можно рассматривать как продукты разложения пептида. Высокая чистота означает относительно низкую степень разложения пептида. Чистоту состава определяют относительно нулевого периода времени. В микросферах, хранившихся в кунжутном масле и этилолеате, наблюдали незначительное снижение чистоты эксенатида. Появление примесей, по-видимому, не относилось к маслу или сополимеру лактида с гликолидом (учитывая срок хранения), но, по-видимому, было связано со стабильностью эксенатида.
В табл. 3 показано, что активность эксенатида значительно не уменьшилась в течение 6 месяцев вне зависимости от применявшегося неводного носителя.
- 13 020299
Таблица 1
Размер и морфология частиц, определенные с помощью микроскопии
Размер (мкм) (стандартное отклонение (мкм)) морфология
Т=0 1 месяц 6 месяцев от 0 до 6 месяцев
Кунжутное масло 64 (22) 63 (23) 64 (12) Без изменений
МСТ масло 65 (19) 60 (22) 61 (17) Без изменений
этилолеат 64 (16) 62 (16) 59 (13) Без изменений
*изменения менее 0,5% рассматривают как незначительные
Таблица 3
Изменение активности эксенатида в зависимости от носителя состава
носитель Нулевое время 1 месяц 3 месяца 6 месяцев
Кунжутное масло 97 104 98 98
МСТ масло 94 108 99 99
этилолеат 95 98 99 100
Пример 3.
Определяли фармакокинетику составов примера 2, за исключением того, что к этилолеатному носителю добавили 2% (мас./мас.) лецитина. 6 крысам через иглу диаметром 210 (0,8 мм) вводили одиночные инъекции с дозой, равной 53 мг/мл микросфер на 1 мл неводного носителя. В исследовании также проводили сравнительный опыт для микросфер примера 1, которые смешивали с водным носителем перед инъекцией.
На фиг. 1 предложено сравнение фармакокинетики четырех различных составов, содержащих микросферы, содержащие эксенатид. В трех составах носитель представляет собой масло (например, кунжутное масло, МСТ масло, этилолеат). В единственном составе сравнения носитель представляет собой водный разбавитель. Как видно из представленных данных, составы, содержащие маслянистый носитель, обладали сниженным немедленным высвобождением по сравнению с составом, содержащим водный носитель.
На фиг. 2 представлено графическое моделирование данных концентрации эксенатида в плазме фиг. 1, экстраполированных во времени для состава, содержащего МСТ маслянистый носитель, и состава сравнения, содержащего водный носитель. Горизонтальный участок концентрации эксенатида в плазме может быть достигнут после введения примерно 5 доз.
Пример 4.
Получали состав, содержащий микросферы примера 1 в водном носителе, и состав, содержащий микросферы примера 1 в МСТ носителе. Немедленное высвобождение определяли при помощи добавления примерно 0,75 мл составов к 10 мМ НЕРЕ8 буфера. Смесь перемешивали для обеспечения полного взаимодействия микросфер с НЕРЕ8 буфером. После инкубирования при 37°С в течение 1 ч смесь центрифугировали и водную фазу анализировали при помощи ВЭЖХ для определения немедленного высвобождения. Концентрация тестируемой на высвобождение дозы составляла 150 мг/мл.
На фиг. 3 показано снижение немедленного высвобождения в составе, содержащем маслянистый носитель, по сравнению с составами, содержащими водный носитель. На графике показано, что в случае водного носителя немедленно высвободилось примерно 0,6% эксенатида. Для состава, содержащего МСТ маслянистый носитель, немедленное высвобождение составило менее 0,1% эксенатида.
На фиг. 4 представлены параметры высвобождения в организме крыс в течение 10 ч для составов примера 1 в МСТ масле по сравнению с составом, содержащим указанные микросферы в водном (солевом) носителе. В течение периода времени, следующего за подкожным введением состава, высвобождение эксенатида в плазму являлось значительно меньшим по сравнению с указанными микросферами, введенными в водном носителе. Состав согласно настоящему изобретению не проявлял немедленное
- 14 020299 высвобождение и проявлял значительно более постепенное высвобождение в плазму крови по сравнению с водным составом. Для сравнения водный состав проявлял немедленное высвобождение, за которым следовало значительное высвобождение в плазму крови.
Пример 5.
Микрочастицы были получены согласно способу, аналогичному способу, описанному в примерах, представленных в патенте США № 5439688, описание которого включено в настоящую заявку по всей полноте посредством ссылки. При помощи кратковременного перемешивания активного фармацевтического ингредиента (т.е. давалинтида, прамлинтида, метрелептина, альбумина сыворотки крупного рогатого скота, салицилата натрия, салициловой кислоты, миноциклина НС1, инсулина) и полимера (т.е. сополимера лактида с гликолидом или поликапролактон/РЬСЛ сополимера) получали восемь образцов, затем смесь помещали в мельницу для получения хорошо гомогенизированного порошка. В смесях содержалось от 2 до 10% (мас./мас.) активного фармацевтического ингредиента. Перемешанный порошок помещали в экструдер, температуру которого регулировали в соответствии с выбранным полимером. Для получения расплава некоторых полимеров с хорошими текучими свойствами требовалось применение более высоких температур. Экструдер был снабжен двойными шнеками, которые двигались по часовой стрелке для обеспечения эффективного перемешивания. Вещество экструдировали через 1,5-мм выпускной канал, собирали, охлаждали до комнатной температуры и разрезали на короткие полосы длиной 1-2 дюйма (2,5-5 см). Указанные полосы затем помещали в 12-зубцовую роторную дробилку с последующей стадией просеивания для получения микрочастиц размером до 20 мкм. Микрочастицы собирали и хранили при 5°С до дальнейшего применения.
Экспериментальные образцы получали при помощи диспергирования примерно 50 мг микрочастиц в 0,75 мл МСТ маслянистого носителя. Образцы хранили при 5 и 25°С в течение двух дней, двух недель или одного месяца, в течение которых исследовали представительные образцы. Определяли долю лекарственного средства, оставшегося в микрочастицах, и долю лекарственного средства, которое перешло в МСТ маслянистый носитель. Согласно краткому описанию образцы центрифугировали для отделения микрочастиц от МСТ маслянистого носителя. Каждую навеску обрабатывали независимо для определения содержания лекарственного средства. Результаты представлены в виде процентного содержания в каждой независимой навеске.
Таблица 4
РЬСЛ сополимер, 2 дня хранения при 5°С
Соединение Микрочастицы МСТ носитель
давалинтид 99, 8% 0,2%
прамлинтид 100,0% 0,0%
метрелептин 100,0% 0,0%
Альбумин сыворотки крупного рогатого скота 100,0% 0,0%
Салицилат натрия 99, 5% 0,5%
Салициловая кислота 98,9% 1,1%
миноциклин 99, 1% 0,9%
Таблица 5
РЬСЛ сополимер, 1 месяц хранения при 5°С
Соединение Микрочастицы МСТ носитель
давалинтид 99, 4% 0, 6%
прамлинтид 99,7% 0, 3%
метрелептин 100,0% 0, 0%
Альбумин сыворотки крупного рогатого скота 100,0% 0, 0%
Салицилат натрия 98,7% 1, 3%
Салициловая кислота 99,9% 0,1%
миноциклин 99, 9% 0,1%
инсулин 99,5% 0,5%
инсулин 99, 5% 0, 5%
- 15 020299
Таблица 6
РЬ6Л сополимер, 2 дня хранения при 25°С
Соединение Микрочастицы МСТ носитель
давалинтид 100,0% 0,0%
прамлинтид 100,0% 0,0%
метрелептин 100,0% 0,0%
Альбумин сыворотки крупного рогатого скота 100,0% 0,0%
Салицилат натрия 97,7% 2,3%
Салициловая кислота 99, 1% 0,9%
миноциклин 99, 4% 0,6%
Таблица 7
РЬСЛ сополимер, 1 месяц хранения при 25°С
Соединение Микрочастицы МСТ носитель
давалинтид 100,0% 0,0%
прамлинтид 100,0% 0,0%
метрелептин 100,0% 0,0%
Альбумин сыворотки крупного рогатого скота 100,0% 0,0%
Салицилат натрия 98,5% 1,5%
Салициловая кислота 99,8% 0,2%
миноциклин 99,6% 0,4%
инсулин 99,3% 0,7%
Таблица 8
Поликапролактон/РЬСЛ сополимер, две недели хранения
5°С 25°С
соединение Микрочастицы МСТ носитель Микрочастицы МСТ носитель
прамлинтид 100,0% 0,0% 100,0% 0,0%
Данные в табл. 4-8 показывают широкую применимость составов с замедленным высвобождением, описанных в настоящем изобретении, для различных активных фармацевтических ингредиентов, включающих пептиды и небольшие молекулы. Указанные композиции были с успехом получены с применением различных пептидов, альбумина сыворотки крупного рогатого скота и даже для выборки различных небольших молекул. Неожиданно салициловая кислота, которая является растворимой в масле, не переходила в МСТ маслянистый носитель несмотря на то, что ее растворимость в МСТ масле составляет более 30 мг/мл. Таким образом, микрочастицы сохраняются в полном объеме при хранении в МСТ даже в случае, когда активный фармацевтический ингредиент является растворимым в МСТ. В данных также показано, что композиции могут быть с успехом получены даже с применением других полимерных смесей в микрочастицах.
Пример 6.
Выраженную в процентах чистоту эксенатида измеряли при помощи ВЭЖХ с интервалами в один месяц в течение 9-месячного периода для следующих четырех составов: (ί) состава, содержащего микросферы примера 1, хранившейся в МСТ маслянистом носителе при 5°С; (ίί) состава, содержащего микросферы примера 1, хранившейся в МСТ маслянистом носителе при 25°С; (ш) сухих микросфер примера 1, которые хранили в контейнере в течение 9 месяцев при 5°С без жидкого носителя, которые смешали с водным носителем непосредственно перед проведением анализа; и (ίν) сухих микросфер примера 1, которые хранили в контейнере в течение 9 месяцев при 25°С без жидкого носителя, которые смешали с водным носителем непосредственно перед проведением анализа.
На фиг. 5А и 5В представлено следующее: (ί) эксенатид обладал чистотой, превышающей 93%, при хранении в течение 6 и 9 месяцев в составе с маслянистым носителем при температуре, равной 5°С; (ίί) эксенатид обладал чистотой, превышающей 86%, при хранении в течение 6 и 9 месяцев в составе с маслянистым носителем при температуре, равной 25°С; (ш) эксенатид обладал чистотой, превышающей 94%, в течение 6 месяцев в случае, когда микросферы хранились сухими при 5°С; и (ίν) эксенатид обладал чистотой, превышающей 90%, в течение 6 месяцев в случае, когда микросферы хранились сухими при 25°С. На фиг. 5А чистоту эксенатида определяли при помощи сильной катионообменной ВЭЖХ. На фиг. 5В чистоту эксенатида определяли при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ.
Пример 7.
Составы, содержащие микросферы примера 1 и МСТ водный носитель, хранили при 5°С и измеряли активность эксенатида с месячными интервалами в течение 9 месяцев. Кроме того, составы, содержа
- 16 020299 щие микросферы примера 1 и МСТ водный носитель, хранили при 25°С и измеряли активность эксенатида с месячными интервалами в течение 6 месяцев. На фиг. 6 представлены результаты, которые показывают, что активность эксенатида сохранялась в течение по меньшей мере 9 месяцев.
Пример 8.
Исследовали взаимопроникновение состава, содержащего микросферы примера 1, и МСТ маслянистого носителя. После хранения в течение 6 месяцев при 5°С молекулярная масса сополимера лактида с гликолидом не изменялась по сравнению с нулевым временем. После хранения в течение 6 месяцев при 25°С молекулярная масса сополимера лактида с гликолидом уменьшалась на 6 кДа, что было сопоставимо с изменением молекулярной массы сухих микросфер (т.е. микросфер, хранившихся в течение 6 месяцев при 25°С в отсутствие любых носителей). Средний диаметр микросфер измеряли после хранения в течение 3, 6 и 9 месяцев при 5 или 9°С, по сравнению с нулевым временем не наблюдали изменения значения среднего диаметра.
Пример 9.
Также исследовали отношение лактид/гликолид для микрочастиц, применяемое для различных АФИ. В нижеуказанной таблице предложены различные использованные отношения лактид/гликолид.
Полимер Лекарственное средство Приблизительная ММ полимера (кДа) Отношение лактид/гликолид в РЬСА
РЬСА давалинтид 10 50/50
РЬСА прамлинтид 10 50/50
РЪСА лептин 10 75/25
РЪСА В5А 25 50/50
РЬСА Салицилат Иа 25 50/50
РЬСА Салициловая кислота 25 50/50
РЪСА миноциклин 10 75/25
РЬСА инсулин 25 50/50
1, 1:1 РСЪ/РЬСА прамлинтид РСЬ=150, РЪСА=10 50/50
Содержание всех заявок и патентов включено в настоящее описание посредством ссылки. Приведенное выше описание является подробным, при этом для специалиста в данной области техники очевидно, что возможны различные модификации, которые также будут находиться в рамках настоящего описания или пунктов прилагаемой формулы изобретения.

Claims (30)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Полученный предварительным смешением состав для инъекции, включающий суспензию из:
    (ί) фармацевтически приемлемого неводного носителя, представляющего собой масло; и (ίί) микросфер, которые включают активный фармацевтический ингредиент и биосовместимый биоразлагаемый полимер, представляющий собой полилактид-полигликолидный сополимер.
  2. 2. Состав по п.1, в котором фармацевтически приемлемый неводный носитель включает один или более триглицеридов жирных С6-С12-кислот и активный фармацевтический ингредиент представляет собой эксенатид.
  3. 3. Состав по п.1, в котором микросферы содержат диспергированные в них эксенатид в качестве активного ингредиента в количестве от 1 до 10% и сахар в количестве от 0,1 до 5 мас.%.
  4. 4. Состав по п.3, в котором сахар представляет собой глюкозу, декстрозу, галактозу, мальтозу, фруктозу, маннозу, сахарозу, лактозу, трегалозу, рафинозу, акарбозу, гликоль, глицерин, эритрит, треит, арабит, рибит, сорбит, дульцит, идит, изомальт, мальтит, лактит, маннит, ксилит или комбинацию двух или более из указанных веществ.
  5. 5. Состав по любому из пп.1-4, представляющий собой состав с замедленным высвобождением.
  6. 6. Состав по п.1, в котором масло представляет собой фракционированное или нефракционированное кокосовое масло, фракционированное или нефракционированное пальмовое масло, фракционированное или нефракционированное косточковое пальмовое масло, фракционированное или нефракционированное кунжутное масло, фракционированное или нефракционированное соевое масло, фракционированное или нефракционированное миндальное масло, фракционированное или нефракционированное рапсовое масло, фракционированное или нефракционированное кукурузное масло, фракционированное или нефракционированное подсолнечное масло, фракционированное или нефракционированное арахисовое масло, фракционированное или нефракционированное оливковое масло, фракционированное или нефракционированное касторовое масло, фракционированное или нефракционированное сафлоровое масло, фракционированное или нефракционированное хлопковое масло, этилолеат или комбинацию двух или более из указанных масел.
    - 17 020299
  7. 7. Состав по любому из пп.1-6, в котором фармацевтически приемлемый неводный носитель включает один или более моноглицеридов, один или более диглицеридов, один или более триглицеридов или комбинацию двух или более из указанных глицеридов.
  8. 8. Состав по любому из пп.1-7, в котором фармацевтически приемлемый неводный носитель включает (ί) триглицерид, который включает сложный эфир жирной С6-кислоты; (ίί) триглицерид, который включает сложный эфир жирной С8-кислоты; (ίίί) триглицерид, который включает сложный эфир жирной С10-кислоты; (ίν) триглицерид, который включает сложный эфир жирной С12-кислоты; (ν) триглицерид, который включает сложные эфиры трех жирных С8-кислот; (νί) триглицерид, который включает сложные эфиры трех жирных С10-кислот; (νίί) триглицерид, который включает сложные эфиры двух жирных С8-кислот и одной жирной С10-кислоты; (νίίί) триглицерид, который включает сложные эфиры двух жирных С10-кислот и одной жирной С8-кислоты; (ίχ) триглицерид, который включает сложные эфиры двух жирных С8-кислот и одной жирной С6-кислоты; (х) триглицерид, который включает сложные эфиры двух жирных С10-кислот и одной жирной С6-кислоты; (χί) триглицерид, который включает сложные эфиры одной жирной С8-кислоты, одной жирной С10-кислоты и одной жирной С12-кислоты; (χίί) триглицерид, который включает сложные эфиры одной жирной С8-кислоты, одной жирной С10-кислоты и одной жирной С6-кислоты или (χίίί) комбинацию двух или более из указанных триглицеридов.
  9. 9. Состав по любому из пп.7, 8, в котором триглицериды включают (ί) от 0 до 2 мас.% жирной С6кислоты, от 65 до 80 мас.% жирной С8-кислоты, от 20 до 35 мас.% жирной С10-кислоты и от 0 до 2 мас.% жирной С12-кислоты; (ίί) от 0 до 2 мас.% жирной С6-кислоты, от 50 до 65 мас.% жирной С8-кислоты, от 30 до 45 мас.% жирной С10-кислоты и от 0 до 2 мас.% жирной С12-кислоты; (ίίί) от 0 до 2 мас.% жирной С6-кислоты, от 45 до 65 мас.% жирной С8-кислоты, от 30 до 45 мас.% жирной С10-кислоты, от 0 до 3 мас.% жирной С12-кислоты и от 0 до 5 мас.% линолевой кислоты или (ίν) от 0 до 2 мас.% жирной С6кислоты, от 45 до 55 мас.% жирной С8-кислоты, от 30 до 40 мас.% жирной С10-кислоты, от 0 до 3 мас.% жирной С12-кислоты и от 10 до 20% янтарной кислоты.
  10. 10. Состав по любому из пп.7-9, в котором триглицериды дополнительно включают до 2 мас.% жирной С14-кислоты.
  11. 11. Состав по п.1, дополнительно включающий фармацевтически приемлемый наполнитель.
  12. 12. Состав по п.11, в котором фармацевтически приемлемый наполнитель представляет собой сахар, сахарный спирт, антиоксидант, консервант или комбинацию двух или более из указанных наполнителей.
  13. 13. Состав по п.11, в котором фармацевтически приемлемый наполнитель представляет собой сахарозу, глюкозу, декстрозу, галактозу, мальтозу, трегалозу, фруктозу, мальтодекстрин, гликоль, глицерин, эритрит, треит, арабит, рибит, сорбит, дульцит, идит, изомальт, мальтит, лактит, маннит, ксилит, бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, метакрезол, бензоат натрия, сорбат калия, метилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, хлорид бензалкония, метабисульфит натрия, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, сульфит натрия, токоферол, тимол, аскорбат, пропилгаллат или комбинацию двух или более из указанных наполнителей.
  14. 14. Состав по любому из пп.1-13, который не включает дополнительно гелеобразующего средства.
  15. 15. Состав по п.1, в котором активный фармацевтический ингредиент представляет собой агонист рецептора СБР-1. ОЬР-(7-37), ΟΕΡ-1(7-36)-ΝΗ2, эксенатид, прамлинтид, давалинтид, Уа127-давалинтид, метрелептин, инсулин, агонист глюкагона, антагонист глюкагона, химеру агониста рецептора СБР-1 и агониста глюкагона, сывороточный альбумин крупного рогатого скота, салицилат натрия, салициловую кислоту, гидрохлорид миноциклина или инсулин.
  16. 16. Состав по любому из пп.1-15, в котором микросферы присутствуют в концентрации от 10 до 500 мг/мл или от 20 до 200 мг/мл.
  17. 17. Состав по любому из пп.1-16, который имеет срок годности при хранении по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере 1 год или по меньшей мере 2 года.
  18. 18. Состав по любому из пп.1-17, который проявляет степень немедленного высвобождения менее 5, менее 1, менее 0,5, менее 0,25 или менее 0,1%.
  19. 19. Состав по любому из пп.1-18, который проявляет степень немедленного высвобождения активного фармацевтического ингредиента на уровне 5% или менее от общей площади под фармакокинетической кривой (ЛИС), 2% или менее от общей ЛИС или 1% или менее от общей ЛИС при измерении в течение первых 24 ч после введения пациенту.
  20. 20. Состав по любому из пп.1-19, который не приводит к уровню содержания активного фармацевтического ингредиента в системе кровообращения, превышающему 400 в течение первых 24 ч после введения.
  21. 21. Состав по любому из пп.1-19, который не приводит к уровню содержания активного фармацевтического ингредиента в системе кровообращения, превышающему 350 пг/мл в течение первых 24 ч после введения.
  22. 22. Состав по любому из пп.1-21, в котором микросферы обеспечивают отношение максимальной концентрации активного фармацевтического ингредиента в сыворотке крови (Стах) к средней концентрации (Сате) около 3 или менее и общий поровый объем микросфер составляет около 0,1 мл/г или менее.
    - 18 020299
  23. 23. Состав по любому из пп.1-22, в котором микросферы имеют наружный слой, который является непористым или менее пористым, чем внутренний слой.
  24. 24. Состав по любому из пп.1-23, в котором носитель не содержится внутри значительного числа внутренних полостей или пор в микросферах.
  25. 25. Состав по любому из пп.1-24, в котором неводный носитель имеет вязкость от 5 до 200 сП, от 10 до 90 сП, от 20 до 80 сП или от 30 до 70 сП.
  26. 26. Способ лечения диабета, включающий действия, в которых стимулируют высвобождение инсулина; снижают уровень глюкагона в плазме; сокращают прием пищи; снижают аппетит; уменьшают двигательную функцию желудка; замедляют опорожнение содержимого желудка; снижают уровни содержания липидов в плазме; излечивают нарушения толерантности к глюкозе; излечивают гипергликемию; излечивают ожирение; излечивают избыточный вес; излечивают неалкогольную жировую болезнь печени или излечивают неалкогольный стеатогепатит у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту состава по любому из пп. 1-25.
  27. 27. Способ по п.26, дополнительно включающий стадию, в которой пациенту вводят метформин, сульфонилмочевину, тиазолидиндион или комбинацию двух или более из указанных веществ.
  28. 28. Набор, включающий контейнер, который включает состав по любому из пп.1-25, и инструкцию по применению.
  29. 29. Набор по п.28, в котором контейнер представляет собой однодозовую или многодозовую шприц-ручку, однодозовую или многодозовую ампулу или однодозовый или многодозовый картридж.
  30. 30. Полученный предварительным смешением состав для инъекции, состоящий из суспензии:
    (ί) фармацевтически приемлемого неводного носителя, который состоит из одного или более триглицеридов жирных С6-С12-кислот; и (ΐΐ) микросфер, которые состоят из лактид-гликолидного сополимера, содержащего диспергированный в нем эксенатид в количестве около 5 мас.% в качестве активного фармацевтического ингредиента и сахарозу в количестве около 2 мас.%, причем отношение лактид:гликолид в сополимере составляет около 1:1.
EA201170413A 2008-09-04 2009-09-04 Составы с замедленным высвобождением, полученные с применением неводных носителей EA020299B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9438108P 2008-09-04 2008-09-04
PCT/US2009/056058 WO2010028257A1 (en) 2008-09-04 2009-09-04 Sustained release formulations using non-aqueous carriers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170413A1 EA201170413A1 (ru) 2011-08-30
EA020299B1 true EA020299B1 (ru) 2014-10-30

Family

ID=41797509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170413A EA020299B1 (ru) 2008-09-04 2009-09-04 Составы с замедленным высвобождением, полученные с применением неводных носителей

Country Status (24)

Country Link
US (5) US8895033B2 (ru)
EP (2) EP3685837A1 (ru)
JP (2) JP5744735B2 (ru)
KR (1) KR101760953B1 (ru)
CN (2) CN102164597B (ru)
AU (1) AU2009289529B2 (ru)
BR (1) BRPI0918904B8 (ru)
CA (1) CA2734525C (ru)
CY (1) CY1123410T1 (ru)
DK (1) DK2341905T4 (ru)
EA (1) EA020299B1 (ru)
ES (1) ES2809178T3 (ru)
FI (1) FI2341905T4 (ru)
HR (1) HRP20201179T4 (ru)
HU (1) HUE050125T2 (ru)
IL (1) IL211231A (ru)
LT (1) LT2341905T (ru)
MX (1) MX352189B (ru)
NZ (1) NZ604997A (ru)
PL (1) PL2341905T5 (ru)
PT (1) PT2341905T (ru)
SG (1) SG10201703039SA (ru)
SI (1) SI2341905T2 (ru)
WO (1) WO2010028257A1 (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102145164B (zh) * 2010-12-16 2013-02-27 深圳市健元医药科技有限公司 一种更加稳定的iapp类似物注射剂
MX2013014420A (es) * 2011-06-09 2014-06-23 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Composiciones en gel.
JP2014520159A (ja) * 2011-06-24 2014-08-21 アミリン・ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｇｌｐ−１受容体アゴニストの徐放性製剤による糖尿病の治療方法
CN104840415B (zh) * 2014-02-19 2019-03-15 香港浸会大学 含有降血糖活性成分的长效控释脂质体凝胶组合物及其制备方法
US9656017B2 (en) 2014-06-20 2017-05-23 Howard E. Greene Infusion delivery devices and methods
RS62368B1 (sr) 2015-05-22 2021-10-29 Univ Leland Stanford Junior Lečenje postbarijatrijske hipoglikemije eksendinom(9-39)
US20180326080A1 (en) * 2015-10-27 2018-11-15 Purdue Research Foundation Polymer-based therapeutics for inductive browning of fat
US10653753B2 (en) 2016-03-04 2020-05-19 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hyperinsulinemic hypoglycemia with exendin-4 derivatives
WO2017182873A2 (en) 2016-04-19 2017-10-26 Ureka Sarl Peptide-oligourea foldamer compounds and methods of their use
AU2017361539B2 (en) 2016-11-21 2023-06-29 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Buffered formulations of exendin (9-39)
CN110167532B (zh) 2017-01-09 2023-02-21 阿沙里那制药公司 可注射的悬浮液
CN108424460A (zh) * 2017-02-13 2018-08-21 成都贝爱特生物科技有限公司 GLP-1类似物和davalintide类似物的融合蛋白制备及其用途
KR101994456B1 (ko) * 2017-03-15 2019-06-28 이건무 당 수액제 조성물
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
AU2020219125A1 (en) 2019-02-05 2021-08-12 Lindy Biosciences, Inc. Isolated cell culture components and methods for isolating the same from liquid cell culture medium
KR102045721B1 (ko) * 2019-03-27 2019-11-18 주식회사 씨트리 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상의 조성물 및 이로부터 제조되는 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 미립구
WO2021053167A1 (de) * 2019-09-19 2021-03-25 Amw Gmbh Extrudierte depotform mit kontrollierter wirkstofffreisetzung
GB202004115D0 (en) * 2020-03-20 2020-05-06 Invex Therapeutics Ltd Modified release formulations and dosage regimens
BR102021001712A2 (pt) * 2021-01-29 2022-08-16 Edson Luiz Peracchi Implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação prolongada de substância farmacologicamente ativa pré-concentrada em polímero para tratamento da diabetes mellitus tipo 2 e processo
WO2022215899A1 (ko) * 2021-04-08 2022-10-13 주식회사 티온랩테라퓨틱스 서방성 지질 전구 제제
EP4326237A2 (en) * 2021-04-23 2024-02-28 Flow Pharma Inc. Microsphere formulations comprising multiple non-identical peptides and methods for making the same

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040224030A1 (en) * 2003-05-06 2004-11-11 Shastri Venkatram R. Microsphere delivery systems
US20080146490A1 (en) * 2005-06-06 2008-06-19 Camurus Ab Glp-1 Analogue Formulations

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61227520A (ja) * 1985-04-02 1986-10-09 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd マイクロスフエア
US5439688A (en) 1989-07-28 1995-08-08 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Process for preparing a pharmaceutical composition
US5213810A (en) 1990-03-30 1993-05-25 American Cyanamid Company Stable compositions for parenteral administration and method of making same
US5122377A (en) * 1990-11-19 1992-06-16 A.H. Robins, Company, Incorporated Oral delivery system for veterinary drugs
DE4122217C2 (de) 1991-07-04 1997-02-13 Merz & Co Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung mechanisch stabiler, gut zerfallender Komprimate aus kleinen wirkstoffhaltigen Formkörpern
US5288502A (en) 1991-10-16 1994-02-22 The University Of Texas System Preparation and uses of multi-phase microspheres
JP2651320B2 (ja) 1992-07-16 1997-09-10 田辺製薬株式会社 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
US6913767B1 (en) 1993-10-25 2005-07-05 Genentech, Inc. Compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines
US5718922A (en) 1995-05-31 1998-02-17 Schepens Eye Research Institute, Inc. Intravitreal microsphere drug delivery and method of preparation
US5747058A (en) 1995-06-07 1998-05-05 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system
CA2192782C (en) 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
CA2192773C (en) 1995-12-15 2008-09-23 Hiroaki Okada Production of sustained-release preparation for injection
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
US6245349B1 (en) * 1996-02-23 2001-06-12 éLAN CORPORATION PLC Drug delivery compositions suitable for intravenous injection
WO1997035563A2 (en) 1996-03-28 1997-10-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation and its production
US7276251B2 (en) 1997-04-01 2007-10-02 Lg Life Sciences, Ltd., Inc. Sustained-release composition of drugs encapsulated in microparticles of hyaluronic acid
TW487572B (en) 1996-05-20 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
AU4063697A (en) 1996-08-08 1998-02-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for regulating gastrointestinal motility
AU3981097A (en) 1996-08-21 1998-03-06 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Controlled release microparticles with a hydrophobic material
CA2277112C (en) 1997-01-07 2008-08-26 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the reduction of food intake
TW577759B (en) 1997-04-18 2004-03-01 Ipsen Pharma Biotech Sustained release compositions in the form of microcapsules or implants and the process for their preparation
US6663899B2 (en) 1997-06-13 2003-12-16 Genentech, Inc. Controlled release microencapsulated NGF formulation
US7157555B1 (en) 1997-08-08 2007-01-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist compounds
US6617321B2 (en) 1997-09-30 2003-09-09 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation
US7220721B1 (en) 1997-11-14 2007-05-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist peptides
US7223725B1 (en) 1997-11-14 2007-05-29 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist compounds
ATE428371T1 (de) 1998-07-17 2009-05-15 Pacira Pharmaceuticals Inc Biologisch abbaubare anordnungen zur kontrollierten freigabe eingeschlossener substanzen
US6270700B1 (en) 1998-07-23 2001-08-07 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Encapsulation of water soluble peptides
EP1143989B1 (en) 1999-01-14 2006-12-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendins for glucagon suppression
US6458387B1 (en) 1999-10-18 2002-10-01 Epic Therapeutics, Inc. Sustained release microspheres
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
DE10031744A1 (de) 2000-06-29 2002-01-17 Sanguibio Tech Ag Mit Blutplasma verträgliche, vernetzte und mit Polyalkylenoxiden konjugierte Säugetierhämoglobine als künstliche medizinische Sauerstoffträger, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US6967028B2 (en) * 2000-07-31 2005-11-22 Mainelab Prolonged release microspheres for injectable administration
US6479065B2 (en) 2000-08-10 2002-11-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions
US6824822B2 (en) 2001-08-31 2004-11-30 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby
US6899898B2 (en) 2000-12-21 2005-05-31 Nektar Therapeutics Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophobic active agents
AUPR573001A0 (en) * 2001-06-15 2001-07-12 Glaxo Wellcome Australia Ltd Lymphatic drug delivery system
AU2002322289A1 (en) 2001-06-22 2003-01-08 Johns Hopkins University School Of Medicine Biodegradable polymer coompositions
US20050260259A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-24 Bolotin Elijah M Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same
JP2005524657A (ja) * 2002-02-27 2005-08-18 ファーメイン， エルティーディー． 治療剤及び他の物質を送達するための組成物、及び、前記組成物を作製し使用する方法
US7635463B2 (en) * 2002-02-27 2009-12-22 Pharmain Corporation Compositions for delivery of therapeutics and other materials
US7164005B2 (en) 2002-10-17 2007-01-16 Alkermes, Inc. Microencapsulation and sustained release of biologically active polypeptides
ATE418323T1 (de) 2002-11-06 2009-01-15 Alza Corp Depot-formulierungen mit verzögerter freisetzung
WO2004050066A1 (en) 2002-11-27 2004-06-17 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Microspheres and related processes and pharmaceutical compositions
IL155136A0 (en) * 2003-02-10 2003-10-31 Enzymotec Ltd A composition for reducing blood cholesterol and triglycerides
US20060148776A1 (en) * 2003-03-13 2006-07-06 Conforma Therapeutics Corporation Drug formulations having long and medium chain triglycerides
US20060210614A1 (en) * 2003-12-26 2006-09-21 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide
KR101040415B1 (ko) 2004-04-15 2011-06-09 알케르메스,인코포레이티드 중합체 기재 지속적 방출 방법
US7456254B2 (en) 2004-04-15 2008-11-25 Alkermes, Inc. Polymer-based sustained release device
US20050266087A1 (en) 2004-05-25 2005-12-01 Gunjan Junnarkar Formulations having increased stability during transition from hydrophobic vehicle to hydrophilic medium
CN2763883Y (zh) * 2004-12-30 2006-03-08 鸿富锦精密工业（深圳）有限公司 电脑壳体前板锁固装置
WO2007022518A2 (en) 2005-08-19 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. New uses of glucoregulatory proteins
FI3524261T3 (fi) 2005-08-19 2024-01-11 Amylin Pharmaceuticals Llc Exendin käytettäväksi diabeteksen hoidossa ja ruumiin painon vähentämiseksi
WO2007047948A2 (en) * 2005-10-20 2007-04-26 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Intranasal administration of rapid acting insulin
RU2008124109A (ru) * 2005-12-08 2010-01-20 МДРНА, Инк. (US) Чресслизистая доставка стабилизированных композиций эксендина
KR20090031368A (ko) 2006-05-26 2009-03-25 아밀린 파마슈티칼스, 인크. 울혈성 심부전 치료용 조성물 및 방법
WO2008016602A2 (en) * 2006-07-31 2008-02-07 Neurosystec Corporation Free base gacyclidine nanoparticles
ES2422864T3 (es) 2006-08-09 2013-09-16 Intarcia Therapeutics, Inc Sistemas de liberación osmótica y unidades de pistón
JP2010505819A (ja) 2006-10-05 2010-02-25 パナセア バイオテック リミテッド デポ型注射剤組成物とその調製方法
WO2008133908A2 (en) 2007-04-23 2008-11-06 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
EP2011452B1 (fr) 2007-07-06 2014-04-30 S.B.I.R. Sprl Préparation injectable pour la réalisation d'un implant musculaire
ES2552646T3 (es) 2008-05-21 2015-12-01 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendinas para disminuir el colesterol y los triglicéridos

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040224030A1 (en) * 2003-05-06 2004-11-11 Shastri Venkatram R. Microsphere delivery systems
US20080146490A1 (en) * 2005-06-06 2008-06-19 Camurus Ab Glp-1 Analogue Formulations

Also Published As

Publication number Publication date
EP2341905A4 (en) 2013-10-23
DK2341905T4 (da) 2023-12-11
CN102164597B (zh) 2014-09-03
HRP20201179T1 (hr) 2020-11-13
EA201170413A1 (ru) 2011-08-30
HRP20201179T4 (hr) 2024-02-16
LT2341905T (lt) 2020-09-25
US20160346357A1 (en) 2016-12-01
CY1123410T1 (el) 2021-12-31
FI2341905T4 (fi) 2023-12-04
US8895033B2 (en) 2014-11-25
US20200405815A1 (en) 2020-12-31
US20180271946A1 (en) 2018-09-27
CA2734525A1 (en) 2010-03-11
EP3685837A1 (en) 2020-07-29
SG10201703039SA (en) 2017-05-30
SI2341905T1 (sl) 2020-09-30
CN104248623A (zh) 2014-12-31
US20150056285A1 (en) 2015-02-26
MX352189B (es) 2017-11-10
EP2341905B1 (en) 2020-04-29
CN102164597A (zh) 2011-08-24
WO2010028257A1 (en) 2010-03-11
JP2012502056A (ja) 2012-01-26
PT2341905T (pt) 2020-07-27
BRPI0918904B1 (pt) 2020-10-13
HUE050125T2 (hu) 2020-11-30
PL2341905T5 (pl) 2024-01-15
JP5744735B2 (ja) 2015-07-08
EP2341905A1 (en) 2011-07-13
MX2011002398A (es) 2011-04-07
JP2015110637A (ja) 2015-06-18
BRPI0918904B8 (pt) 2021-05-25
NZ604997A (en) 2014-07-25
AU2009289529A1 (en) 2010-03-11
KR101760953B1 (ko) 2017-07-24
AU2009289529B2 (en) 2015-05-28
SI2341905T2 (sl) 2024-02-29
PL2341905T3 (pl) 2020-11-16
CN104248623B (zh) 2020-04-03
EP2341905B2 (en) 2023-09-13
IL211231A0 (en) 2011-04-28
CA2734525C (en) 2016-07-26
ES2809178T3 (es) 2021-03-03
JP6051243B2 (ja) 2016-12-27
IL211231A (en) 2016-07-31
DK2341905T3 (da) 2020-08-10
US20110212138A1 (en) 2011-09-01
KR20110050540A (ko) 2011-05-13
BRPI0918904A2 (pt) 2015-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200405815A1 (en) Sustained release formulations using non-aqueous carriers
JP5325152B2 (ja) 注入可能なデポー組成物およびそれらの使用
EP1173151B1 (en) Dry, mouldable drug formulation
Heller et al. Poly (ortho esters)–their development and some recent applications
EP1888031B1 (en) Glp-1 analogue formulations
KR20050038008A (ko) 주사용 저장형 조성물 및 이의 용도
US8454997B2 (en) Solid dose micro implant
EP1458352A1 (en) Solid dose micro implant
JP2015520762A (ja) ソマトスタチン受容体作動薬製剤
CN111012734B (zh) 一种载药网状原位相变凝胶缓释系统及其制备方法
US20230085357A1 (en) Injectable high concentration pharmaceutical formulations and methods of manufacturing and use thereof
TWI426929B (zh) 持續性釋放之含抗生素醫藥組合物、製備法及其應用
KR930002093B1 (ko) 단백질 의약품의 경구투여용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM