TW487572B - Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters - Google Patents

Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters Download PDF

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Herman K Borghijs
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487572 經濟部中央標準局員工消費含作和印？表 Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於一種適合作爲積貯調配物以經由肌内或皮 下注射投藥用之醫藥組合物，其包含： (1) 作爲活性成份之治療上有效量之9-經基瑞培里酮（ri_ speridone)脂肪酸酯或鹽，或其立體異構物或立體異 構物混合物，與 (2) 藥學上可接受之栽劑；其中藥學上可接受之栽劑爲水 ，而活性成份係懸浮於其中；及關於製備此種組合物 之方法。本發明更關於此種醫藥組合物作爲藥劑之用 途，以治療精神分裂症，非精神分裂性精神病，與神 經變性病症有關聯之行爲障礙，例如在痴呆症上，在 精神遲延上之行爲障礙，及孤獨癖、兩極性躁狂、抑 鬱、焦慮。 瑞培里酮係爲3-[2-[4-(6-氟基-1,2-苯幷異噚唑-3-基）-卜六氳吡啶基]乙基]6,7,8,9-四氫-2-甲基-4H-吡啶幷[1, 2-a]嘧啶-4-酮之總稱。其製備及藥理學活性係描述於砰-0，196，132 (相當於US-4,804,663)中。各種習用醫藥劑量 形式，包括片劑、膠囊、滴劑、栓劑、口服液及可注射溶 液，均於其中舉例。於實用上，瑞培里酮通常係在片劑中 或在經緩銜之口服或肌内溶液中作爲基料進行投藥。供口 服或肌内投藥用之特殊溶液，係描述於W0-96/01652中。 瑞培里酮爲一種具有相對較狹窄治療指數之高度有效藥 物。其在過量用藥下可能會產生不期望之副作用，最値得 注意的是錐體外系徵候誤（EPS)及達較小程度之低企壓（由 於末梢泛-腎上腺素能活性所致）。爲在病患中產生抗精神 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ #1. 〇 --ύ - -i
487572 經濟部中央標準局負工消费含作社印製 A7 B7 五、發明説明（2) 病作用之目的，瑞培里酮之總日服劑量範圍係從約2至約 8毫克；爲減輕與神經變性病症有關聯之行動障礙，其總 日服劑量通常較低，且典型範圍從約〇·5至約2毫克。個 人間之差異及共同藥療法可能使得在病患中之劑量測定成 爲必須0 由於多種原因，一般期望以持久或延遲釋出（積貯）之調 配物投予瑞培里酮，其在長時間内是有效的，較佳爲约3 週或更久。 W0-94/25460 (相當於EP-0,697,019)係關於第一個此種 積貯調配物’且係關於瑞培里酮雙幾蔡酸鹽，其係爲瑞培 里酮之一種不良水溶性鹽形式，其可懸浮在藥學上可接受 之栽劑中，譬如水或油，並可以皮下方式或肌内方式投藥 。但是，此鹽具有最適宜以下的藥物動力學性質。活性成 份自調配物中釋出似乎太快，其會造成相對較高最初血漿 含量，及不適當之平均作用期間，此兩種特徵均應在確實 有效之積貯調配物中經改良。 W0-95/13814係關於供非經腸投藥用之持久釋出調配物 ’其中瑞培里酮係被微包膠在生物可相容、生物可分解之 壁成形材料（例如，一種聚合體，譬如dl-(聚交乙 父醋））。此微包膠調配物具有適當藥物動力學性質，但在 複配目的設備中需要複雜製備程序。 因此，仍需要一種有效且易於取得之瑞培里酮或似瑞培 里酮化合物之積貯調配物。 n 已知瑞培里酮係被生物代謝成9-羥基瑞培里酮，其耳有 E張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21Gxy97公着）
訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 48/^72 經濟部中央標準局負工消费釜作社印製 A7 五、發明説明（3 ) 相當於原始藥物瑞培里酮之藥理學形態與功效，但其具有 較長之消除半哀期。瑞培里酮係比其代謝產物9-經基瑞培 里酉同更迅速地分配至腦部組織，及自此組織消除。9_羥基 瑞培里酮、其對掌異構物形式及其C2-2G烷酸酯類，係描 述於ΕΡ-0,368,388 (相當於US-5,158，952與US-5,254，556 )。該酯類被認爲是瑞培里酮之活性代謝產物之潛在地有 價値之前體藥物，以供使用在積貯調配物中。 此外，在瑞培里酮代謝成其活性代謝產物9-羥基瑞培里 酮中所伴隨之基因多晶型現象之問題，可藉由代替瑞培里 酮本身，投予其代謝產物或長期作用前體藥物而避免。 事實上，在瑞培里酮之代謝作用中，異喳胍型基因多晶 型現象係扮演一個獨特角色。因此，根據其代謝比例，人 類可能成爲不良中間者或廣大生物代謝者之表現型。該代 謝比例係定義爲於口服攝取1〇亳克異喳胍後，歷經8小時 期間，異喳胍之尿液回收對異喳胍之4-羥基代謝產物之尿 液回收之比例。在東人中，超過99%人口可成爲廣大生物 代謝者表現型，而不良生物代謝者倒很少。但在白種人中 只有约90%人口可成爲廣大或中間生物代謝者之表現型。 大约10%人口係爲不良生物代謝者，並具有不足量之異口奎 胍-鏗化S每。 活性劑（瑞培里酮與9-羥基瑞培里酮）之作用期間與尖峰 血漿含量，係依已使用瑞培里酮治療之人類病患之異喳胍 代謝比例而定。更特定言之，在不良生物代謝者中，當總 日服量以單一劑量投予時，可能會獲得瑞培里酮之高的短 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
487572 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4) 暫尖峰含量。這可能會導致不想要之副作用，譬如錐體外 系徵候族（EPS)與低血壓0 於人類中之其他個人間差異’就所關切之瑞培里酮代謝 作用而言，係由於以下事實所致，在臨床實務中，欲以瑞 培里酮治療之人類病患，通常會接受其他藥療法，例如鎮 靜劑譬如吩嗜哜，神經安定劑譬如氟呢啶醇，抗抑鬱劑等 ，其全部均會與瑞培里酮競爭異喳胍-羥化酶。此等藥物 交互作用可能會嚴重地影嚮瑞培里酮之代謝作用，尤其是 在廣大生物代謝者中，並可能會造成不利作用發生在接受 此種額外藥療法之病患中。 本發明係來自於深入研究9-幾基瑞培里銅垸酸酿之有效 、良好容許性之持久或延遲釋出（積貯）調配物之發展，其 在治療上是有效的，達至少三週或更久。所謂"有效達至 少三週或更久"之措辭，係意謂活性成份9-痙基瑞培里酮 (自其烷酸酯藉水解作用所釋出之自由態醇）之血漿含量， 應高於大約10毫微克/毫升。另一方面，該血漿含量應一 直保持低於大約1〇〇亳微克/亳升之低限値，以使該調配 物有效。此低限値係爲在一段相當可觀時間内之平均血 漿含量，例如超過15分鐘，高於此値時病患可能會經歷不 4要之釗作用，或反之，血漿含量値低於該値時，討論中 之調配物之系統容許度仍然可接受。此低限値不會在短期 時間内保持由於例如活性成份之意外突然釋出所造成之短 暫f血漿含量，例如低於15分鐘。 前述兩種特徵-企漿含量高於最低治療濃度但低於會產 ------__ 一師人 本縣尺1適用--—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
487572 A7 B7 五、發明説明（5 ) 生副作用之低限値-係被認爲是現代積貯調配物應具備之 基本要求條件，以成爲所意欲之病患可接受的。限制藥物 投藥之次數，及在每次投藥後不想要的副作用之發生，無 疑地會改善病患對於治療之順應性。但是，除了此等基本 要求條件之外，許多其他所期望之事物可被確認，其將進 一步改善病患之順應性；兩項最値得注意者，係爲良好局 部容許性及投藥簡易性。 良好局部容許性係意謂在注射位置處之最少刺激及發炎 ;投藥簡易性係指投予特定藥物調配物劑量所需要之針頭 大小及時間長度。此外，積貯調配物應爲安定且在正常條 件下具有貯架壽命爲至少兩年。 深入研究符合上文所指要求條件之9-羥基瑞培里酮烷酸 酯之有效、良好容許性、持久或延遲釋出（積貯）調配物之 發展，導致發現一種適合作爲藉由肌内或皮下注射投藥之 積貯調配物之醫藥組合物應包含： (1)作爲活性成份之治療上有效量之具有下式之9-羥基瑞 培里酮脂肪酸酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-ιτ -^91. 經濟部中央標準局男工消費令作社印？未
ο
隱中曾肆師.i 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 A7
五、發明説明（ 或其鹽，或立體異構物或立體異構物混合物，其中R 表示直鏈C9-19垸基；及 (2)藥學上可接受之栽劑； 其特徵在於該藥學上可接受之制係爲水，城活性成份 係懸浮於其中。 、令人驚_是，與在非水性、油_浮液巾之相應懸浮 液比較，其顯示9•羥基瑞培細Gig，鬚賴（其中r 表示直鏈C^9垸基）之含水懸浮液係爲可比擬的，且在某 些方面爲更良好之積貯調配物。這是十分令人意外的，因 爲積貯調配物必須包含經溶解或懸浮於親脂性媒質中之親 脂性藥物有點是在此項技藝中之敎義。因此，迄今，9_羥 基瑞培里酮C i 〇 — 2 〇垸酸酯類係被調配在適合肌内投藥之油 類中，特別是芝麻油。Cnw垸酸係選自包括癸酸、十一 酸、十二酸（月桂酸）、十三酸、十四酸（肉菫蔻酸）、十五 酸、十六酸（棕櫊酸）、十七酸、十八酸（硬脂酸）、十九酸 及廿垸酸。由於其有限之水溶解度，故一般認爲此等酯類 必須懸浮於油類中。已發現具有c15 (十五基）鏈之酯，及 其相應而爲9-羥基瑞培里酮棕櫚酸酯之活性成份，從藥物 動力學以及容許性爲觀點，係爲優越酯。 爲進一步改良容許性，故接著考慮具有不同粒子大小之 9-羥基瑞培里酮棕櫚酸酯在芝麻油中之數種懸浮液，視情 況於單硬脂酸銘存在下。未能在小或大的前體藥物粒子之 間建立顯著差異。單硬脂酸鋁之存在僅影嚮調配物之黏度 及其投藥簡易性。於又另一組實驗中，已發現在降低積貯 fed 本紙张尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經 部 中 央 標 準 工 消 费 社 印 製
、發明説明（7 ) 調配物中之前體藥物濃度時，對於所投予調配物之容許性 係經又進一步改良。由於油懸浮液証實難以在注射器中採 取’故實驗係使用較不黏性栽劑起始，特別是使用中等鏈 甘油三醋（Miglyo〗™)，並與敎義上所堅信者相反，使用 水作爲栽劑。Miglyol™調配物比起以芝麻油爲基料之調 配物顯τκ頗爲較低之系統與局部容許性。但是，令人極爲 驚对的是，羥基瑞培里酮棕櫚酸酯之含水懸浮液，其性 能係超出以芝麻油爲基料之調配物。其不僅具有適當作用 期間’而且具有可接受之系統與局部容許性，及驚人地有 限之個人間藥物動力學性質變化性。 根據本發明含水懸浮液之藥物動力學性質，可在有限程 度下進—步依9-羥基瑞培里酮棕櫚酸酯固體之物理化學性 質而定，譬如粒子大小與結晶形式。 根據本發明之含水組合物，可合宜地進一步包含懸浮劑 與潤漏劑，及視情況使用一或多種防腐劑、緩銜劑及等張 劑0特殊成份可同時充作兩種或多種此等藥劑，例如，表 現得類似防腐劑與緩衝劑，或表現得類似緩銜劑與等張劑 使用於根據本發明含水懸浮液中之適當懸浮劑，係爲纖 維素衍生物，例如甲基織維素、羧甲基纖維素鈉及羥丙甲 基纖維素，聚乙烯基四氫吡咯酮、海藻酸鹽、脱乙醯殼多 糖、葡聚醣、明膠、聚乙二醇、聚氧化乙烯-及聚氧化丙 烯醚類。羧甲基纖維素鈉較佳使用濃度爲0.5至2%，最佳 爲1%(w/v)。供使用於根據本發明含水懸浮液中之適當潤
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
•I 487572
五、發明説明（8) 經濟部中央標準局貝工消費含作杜印製 濕劑，係爲花楸聚糖酯類之聚氧化乙烯衍生物，例如聚花 楸酸酯20與聚花楸酸酯go，卵磷脂，聚氧化乙埽-與聚 氧化丙烯醚類，脱氧膽酸鈉。聚花楸酸酯2〇較佳使用濃度 爲0.05至0.3%，更佳爲〇·〇5至〇·2%，最佳爲〇 i%(w/v) 〇 防腐劑爲抗微生物劑與抗氧化劑，其可選自包括苯甲酸 、苄醇、丁基化羥基甲苯醚、丁基化幾基甲苯、氣丁醇、 沒食子酸酯、痙基苯甲酸酯、EDTA、酚、氣甲酚、間甲齡 、氣化苄乙乳銨、氣化肉豆蔻基-r-甲基吡錠、苯乙酸汞 及硫柳汞。特定言之，其係爲苄醇，其可以至高2%(w/v) ，較佳爲至高1.5%(w/v)之濃度使用。等張劑爲例如氣化 鈉、葡萄糖、甘露醇、花楸醇、乳糖、硫酸鈉。懸浮液可 合宜地包含1至10%(w/v)等張劑。甘露醇較佳使用濃度爲 2至7%，更佳爲約5%。但是，最佳係使用約1至約3%(w/ v)，尤其是約1·5至约2%之一或多種電解質，以使得此懸 浮液爲等張性，這顯然是因爲離子會幫助防止懸浮酯之絮 凝作用。此外，特定電解質具有使含水懸浮液緩銜之另一 項優點。特佳係使用磷酸氫二鈉（無水）（典型上爲約0.9% (w/v))與鱗酸二氨納单水合物（典型上爲約0.6%(w/v))， 以使得溶液爲等張性，中性及較不易於使其中之懸浮酯絮 凝。 關於可注射積貯調配物之一項特別期望之特徵，係關於 可將其投藥之簡易性。特定言之，此種注射應可使用儘可 能微細之針頭，在儘可能短暫之總時間内進行。這可使用 -:举理 師人 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 487572 A7 B7 經漓部中央標率局負工消费含作社印製 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 五、發明説明（9) 本發明之含水懸浮液，藉由保持黏度低於約75 mPa.s，較 佳係低於60 mPa.s。具有此種黏度或較低之含水懸浮液， 均可容易地被吸取至注射器中（例如，自小玻瓶），並經過 微細針頭（例如21 G 1V2, 22 G 2或22 G 1V4針頭）注 射0 理想上，根據本發明之含水懸浮液係包含儘可能多之可 容許之前體藥物，以保持所注射之體積爲最小，及儘可能 少之其他成份。特定言之，以組合物總體積爲基準之重量 計，此種組合物包含： (a) 3至20%(w/v)前體藥物； (b) 0·05至0.2%(w/v)潤濕劑； (c) 0.5至2%(w/v)懸浮劑； (d) 至高2%(w/v)防腐劑； (e) 視情況選用之一或多種足以使得組合物與血清成等張 性之等張劑；及 (0水足量至100%。 根據本發明之含水懸浮液，可按照技藝上已知製備懸浮 液之方法製成，其特徵在於密切混合活性成份與栽劑。 此種方法可包括以下步驟： (a) 將潤濕劑與水一起攪拌； (b) 添加防腐劑至混合物中，同時攪拌； (c) 分散懸浮劑在混合物中，同時攪拌； (d) 視情況溶解等張劑在混合物中，同時攪拌； (e) 分散活性成份在混合物中，同時攪拌，接著均化此混 — .1:--r-----Φ------"、玎------0i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（10) 合物。 鑒於9-羥基瑞培里酮在多種病症治療上之實用 明間於-種如前文所述之醫藥組合物，作爲 ^以治療精神絲症，麵神分歸精神病，與神^變性 病症有關聯之行爲障礙，例如在痴呆症上，在精神遲延上 之仃爲障礙，及孤獨癖、兩極性躁狂、抑鬱、焦慮。 ▲此外，本發明係關於如前文所述組合物用以製備藥劑以 ^療精神分裂症，非精神分雜精神病，與神經變性病症 有關聯之行爲障礙，例如在痴呆症上，在精神遲延上之行 爲障礙’及孤獨癖、兩極性躁狂、抑鬱、焦慮之用途。 ”本發明進一步關於一種治療患有精神分裂症，非精神分 裂性精神病，與神經變性病症有關聯之行爲障礙，例如在 痴呆症上，在精神遲延上之行爲障礙，及孤獨癖、兩極性 躁狂、抑鬱、焦慮之溫血動物，特別是人類之方法，此方 法包括投予治療上有效量之如前文所述之含水懸浮液。典 型上’該調配物係於大約每三週，或在可行之情況下，甚 至是在較長間隔下投藥。劑量應涵蓋從約2至4毫克/公斤 體重範圍。 下述實例係意欲説明本發明。 實驗 Α· 瑞培里酮粽櫊醴酯之製備 將N，N’、二環己基碳化二亞胺（1·39克；6.8毫莫耳）添 加至十六酸（1.54克；6毫莫耳）與二氣甲烷（140毫升） 12 - 本紐尺度適财關家轉（CNS) A4規格（21GX297公瘦） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
487572 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（11 ) 之溶液中’並在室溫下授拌10分鐘。將9_羥基瑞培里酮（ 2.13克，5耄莫耳）添加至反應混合物中，接著添加4一四 氫吡咯基吡啶（93亳克；0.63亳莫耳）。將混合物在室溫 下攪拌三天。添加水（200亳升）至反應混合物中，並將其 以氣仿（1〇〇毫升）萃取三次。使合併之有機層乾燥（MgS〇4 )、過濾及蒸發。將混合物在二異丙基醚（100毫升）中研製 ，過濾及在異丙醇（60毫升）中再結晶。將結晶濾除並乾 燥，產生9-羥基瑞培里酮棕櫚酸酯（2.67克；80.4%)。 B. 組合物實例 下述各調配物係根據下述一般配方製備： 將潤濕劑與水在室溫下一起攪拌，並將防腐劑添加至其 中。於授拌時，使懸浮劑分散在混合物中，及添加若使用 時之等張劑。其次，使活性成份分散在經攪拌之混合物中 ，然後使其均化並填入無菌容器中。在此含水懸浮液製備 期間所使用之所有成份與裝置，均爲無菌的。於下文表中 ，所有濃度均以全部調配物體積之重量％表示[%(w/v)] 〇 ----------i.-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I 、v-t» r -13 調配物1 (F1) 9-羥基瑞培里酮棕櫚酸酯# 聚花楸酸酯20 羧甲基纖維素鈉30 mPa.s 苄醇 水足量至 15·6%(10%9-經基瑞培里酮） 0.2%2%1.5%100% 師人 本紙张尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487572 A7 B7 五、發明説明（12) #將此酯研磨但不歸濾。 F1之物理-化學性質 pH 値=6.52 黏度=20 mPa.s 滲透度=土210 mOsm/公斤 調配物2a、2b及2c (F2a、F2b、F2c) 9-羥基瑞培里酮棕櫚酸酯# 聚花楸酸酯20 羧曱基纖維素鈉30 mPa.s 2% 苄醇 1.5% 甘露醇 2% 水足量至 1〇〇% #將此酯研磨並綿濾成三部份： F2a(粒度〈10微米） 黏度 F2b(10微米〈粒度〈30微米）黏度 F2c(粒度>30微米） 黏度 pH 値二 6.86 滲透度=土 280 mOsm/公斤 7.8%(5%9_羥基瑞培里酮）0.1% 19 mPa.s 29 mPa.s 32 mPa.s I — ^-I^-----0------1T------·1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 調酉己物3a、3b&3c(F3a、F3b、F3c) 9_羥基瑞培里酮棕櫚酸酯# 15·6%(10%9-羥基瑞培里酮） 聚花楸酸酯20 0.2% 羧甲基纖維素鈉30 mPa.s 1% -14 師人 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7.8%(5%9_經基瑞培里酮) 0.2% 1% 1.5% 0.9% 0.6% 100% 經濟部中央標準局爲工消费含作社印製 487572 A7 B7 五、發明説明（13 ) 苄醇 1.5% 甘露醇 2% 水足量至 100% #將此酯研磨並篩濾成三部份 • F3a(粒度〈10微米） 黏度= 土60 mPa.s F3b(10微米〈粒度〈30微米） 黏度= 士60 mPa.s F3c(粒度>30微米） 黏度= 土60 mPa.s pH 値二 6.74 滲透度=±280 mOsm/公斤 調配物4 (F4) 9-羥基瑞培里酮棕櫚酸酯# 聚花楸酸酯20 羧甲基纖維素鈉30 mPa.s 注射用苄醇 磷酸氫二鈉無水 鱗酸二氫銷單水合物 水足量至 #將此酯研磨並使用適當額定標準試驗篩網篩濾，產生具 有粒子大小分佈如下之活性成份： 90%粒子（體積比）^0.5微米 50%粒子（體積比）^5微米 10%粒子（體積比）215微米。 此酯係以25 kGy 9DY照射殺菌，並與溶劑（經過0.22微 逆.硬!
本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I — ；_ — ：-----0---：__ —、玎------Φ— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 487572 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 米薄膜濾器過濾，並於121°C下以熱壓鍋處理30分鐘期間 )於無菌條件下混合。 pH 値=7 黏度=土 10 mPa.s 滲透度=土450 mOsm/公斤 經過22 G 1 針頭之可注射性，毫無問題。 經濟部中央標準局更Η消费合作社印製
調配物5&、51)及5(：(?5&、？56 、F5c) F5a F5b F5c 9-羥基瑞培里酮棕櫊酸酯# 15.6% 23.4% 31.2% 聚花楸酸酯20 0.2% 0.2% 0.3% 羧甲基纖維素鈉30 mPa.s 1% 1% 0.5% 注射用苄醇 1.5% 1.5% 1.5% 磷酸氫二納無水 0.9% 0.9% 0.9% 磷酸二氫鈉單水合物 0.6% 0.6% 0.6% 水足量至 100% 100% 100% pH値 7 7 7 黏度(mPa.s) 12 16 16 滲透度(mOsm) /公斤 ±450 ±450 土 450 經過22 G 1V4針頭之可注射性 OK OK OK C. 藥理學實例 C.l. F1及類似油調配物之藥理學測試 將F1使用21 G針頭，在2.5毫克/公斤體重下，以肌内 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 487572 A7 B7 五、發明説明（15 ) 方式投予四隻小獵犬。在相同實驗中，使用以Miglyol™ 爲基料（Fa)及以芝麻油爲基料（F々）之類似調配物，以及 在芝麻油中含有9-羥基瑞培里酮癸酸酯之懸浮液（Fr)。 Miglyol™調配物亦使用21 G針頭投藥，但兩種以芝麻油 爲基料之調配物必須使用19 G針頭投藥。下列藥物動力 學參數係計算自實驗數據： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 17
Cnax Tmax AUC〇一672h Cav C672h (ng/inl) ⑻ (ng.h/ml) (ng/inl) (ng/ml) F1 54.6(土7.3) 276(土80) 18210( ±1350) 27.1 8.8(土4.7) F a 86·5(土33·2) 234(土82) 22082(土6319) 32.9 2.5(^2.0-7.8) FyS 21·9(±9.4) 210(士84) 7054(土3489) 10.5 4.2(^2.0-6.5) F γ 33·1(±18.2) 132(±42) 13875( ±6208) 20.6 12.0(土5.6) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 487572 A8 B8 C8 D8 --專利申請索第8G105祁8"號- ,_ ^ -f- f ^ rn ROC Patent Appln. No. 86105768 六、申清專利乾圍修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims Chinese ~ Enel. I ~&國89年3月29日送呈)~ (Submitted on March 29 , 2000) 1· 一種供肌肉或皮下注射投藥用之積貯調配物形式醫藥組 合物，其包含： (1)作爲活性成扮之治療上有效量之具有下式之9-經基 瑞培里酮脂肪酸酯 人 〇
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作f±印製 或其鹽，或立體異構物或立體異構物混合物，其中 R表示直鏈C9M9烷基；及 (2)藥學上可接受之載劑； 其特徵在於該藥學上可接受之栽劑係爲水，且該活 性成份係懸浮於其中。 / 2.根據申請專利範圍第1項之組合物，其中R表示直鏈C15 (十五基），且該活性成份爲9-羥基瑞培里酮棕櫚酸酯。 3·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該組合物進一 步包含懸浮劑與潤濕劑，及視情況選用之一或多種防腐 劑、緩衔劑及等張劑。 4·根據申請專利範圍第3項之組合物，其中‘該懸浮劑爲羧 甲基纖維素鈉，且該潤濕劑爲聚花楸酸酯20。 5·根據申請專利範圍第4項之組合物，其中該防腐劑爲苄 -18 - 訂---------線赢 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 487572 六 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 Yf I土 印 製 A8 B8 C8 D8 ‘申請專利範圍 醇，且該等張劑爲甘露醇或磷酸鹽緩街劑。 6·根據申請專利範圍第1項之組合物，其具有黏度低於75 raPa·s 〇 ·7·根據申請專利範圍第1項之組合物，以組合物總體積爲 基準之重量計，其包含： ⑷3至20%(w/v)活性成份； (b) 0·05至0.2%(w/v)潤濕劑； (c) 0.5至2%〇/v)懸浮劑； (d) 至高2%(w/v)防腐劑； (e) 視情況選用之一或多種足以使得組合物與血清成等 張性之等張劑；及 (f) 水足量至100%。 ’ 8’種製備根據申請專利範圍第1至7項中任一項之醫藥 組合物的方法，其包括以下步驟： (a) 將潤濕劑與水一起攪拌； (b) 添加防腐劑至混合物中，同時攪拌； (c) 分散懸浮劑在混合物中，同時授拌； / (d) 視情況溶解等張劑在混合物中，同時授拌； (e) 分散活性成份在混合物中，同時攪拌，接著均化此 〉昆合物。 9·根據巾請專利範圍第丨至7項中任—項之醫藥組合物， 其係作爲_使用，以治療精神絲症，非精神分裂性 精神病，與神經變性病症有關聯之行爲障礙 呆症上，在精神遲延 在痴 邳遲L上之仃爲障礙，及孤獨癖、兩極性 躁狂、抑鬱、焦慮。 Γ ' 19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮）
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