JP2014001250A - アリピプラゾールの投与方法 - Google Patents
アリピプラゾールの投与方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014001250A JP2014001250A JP2013212864A JP2013212864A JP2014001250A JP 2014001250 A JP2014001250 A JP 2014001250A JP 2013212864 A JP2013212864 A JP 2013212864A JP 2013212864 A JP2013212864 A JP 2013212864A JP 2014001250 A JP2014001250 A JP 2014001250A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aripiprazole
- composition
- injectable
- administration
- days
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 86
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 63
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 15
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 15
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 15
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 14
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims description 13
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 12
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims description 10
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 3
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 abstract 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 43
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 13
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 3
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 3
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 229940056213 abilify Drugs 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
【課題】アリピプラゾールなどの抗精神病薬の送達方法を改良し、それにより患者コンプライアンスを改善し、活性薬剤の薬理学的プロフィールを最大限に活用すること。
【解決手段】少なくとも10 mgのアリピプラゾールの懸濁液と、水、粘度増強剤、湿潤剤、および張性剤を含有する水性注射用ビヒクルとを含有してなる組成物。
【選択図】なし
【解決手段】少なくとも10 mgのアリピプラゾールの懸濁液と、水、粘度増強剤、湿潤剤、および張性剤を含有する水性注射用ビヒクルとを含有してなる組成物。
【選択図】なし
Description
本発明は、アリピプラゾールを含有してなる長期放出性の注射可能な組成物に関する。
発明の背景
商品名Abilify（登録商標）で販売されているアリピプラゾールは、ドーパミンD2およびセロトニン5-HT1A受容体アゴニストで、セロトニン5-HT2A受容体のアンタゴニストである。アリピプラゾールは、精神分裂症ならびに他の精神障害および中枢神経系障害の治療に用いられる。例えば、特許文献１参照。Abilifyは経口投与用錠剤として現在販売されている。しかし、経口抗精神病薬では、患者コンプライアンスが低いことが報告されている。従って、アリピプラゾールなどの抗精神病薬の送達方法を改良し、それにより患者コンプライアンスを改善し、活性薬剤の薬理学的プロフィールを最大限に活用する必要がある。
商品名Abilify（登録商標）で販売されているアリピプラゾールは、ドーパミンD2およびセロトニン5-HT1A受容体アゴニストで、セロトニン5-HT2A受容体のアンタゴニストである。アリピプラゾールは、精神分裂症ならびに他の精神障害および中枢神経系障害の治療に用いられる。例えば、特許文献１参照。Abilifyは経口投与用錠剤として現在販売されている。しかし、経口抗精神病薬では、患者コンプライアンスが低いことが報告されている。従って、アリピプラゾールなどの抗精神病薬の送達方法を改良し、それにより患者コンプライアンスを改善し、活性薬剤の薬理学的プロフィールを最大限に活用する必要がある。
本発明の課題は、アリピプラゾールなどの抗精神病薬の送達方法を改良し、それにより患者コンプライアンスを改善し、活性薬剤の薬理学的プロフィールを最大限に活用することである。
即ち、本発明の要旨は、
［１］少なくとも10 mgのアリピプラゾールの懸濁液と、水、粘度増強剤、湿潤剤、および張性剤を含有する水性注射用ビヒクルとを含有してなる組成物、
［２］水、1〜3容量％のカルボキシメチルセルロース、0.1〜２重量％のポリソルベート20、および1重量％の塩化ナトリウムを含有する水性注射用ビヒクル中に懸濁された少なくとも10 mgのアリピプラゾールの懸濁液を含有してなる組成物、
［３］水、1〜3容量％のカルボキシメチルセルロース、0.1〜２重量％のポリソルベート20、および0.9重量％の塩化ナトリウムから本質的になる水性注射用ビヒクル中に懸濁された少なくとも10 mgのアリピプラゾールの懸濁液を含有してなる組成物、
［４］組成物が筋肉内または皮下に投与される、［１］、［２］または［３］記載の組成物、
［５］第1の投与の少なくとも7日後に組成物の第2の投与をするための、［１］、［２］または［３］記載の組成物、
［６］第1の投与の少なくとも14日後に組成物の第2の投与をするための、［５］記載の組成物、
［７］任意に粘度増強剤を含有する注射用ビヒクル中に、少なくとも５０ｍｇのアリピプラゾールの懸濁液を含有する、アリピプラゾールの長期放出のための注射用組成物であって、アリピプラゾールの放出が少なくとも7日間であり、該組成物が、徐放性マトリックスを有さない、組成物
に関する。
［１］少なくとも10 mgのアリピプラゾールの懸濁液と、水、粘度増強剤、湿潤剤、および張性剤を含有する水性注射用ビヒクルとを含有してなる組成物、
［２］水、1〜3容量％のカルボキシメチルセルロース、0.1〜２重量％のポリソルベート20、および1重量％の塩化ナトリウムを含有する水性注射用ビヒクル中に懸濁された少なくとも10 mgのアリピプラゾールの懸濁液を含有してなる組成物、
［３］水、1〜3容量％のカルボキシメチルセルロース、0.1〜２重量％のポリソルベート20、および0.9重量％の塩化ナトリウムから本質的になる水性注射用ビヒクル中に懸濁された少なくとも10 mgのアリピプラゾールの懸濁液を含有してなる組成物、
［４］組成物が筋肉内または皮下に投与される、［１］、［２］または［３］記載の組成物、
［５］第1の投与の少なくとも7日後に組成物の第2の投与をするための、［１］、［２］または［３］記載の組成物、
［６］第1の投与の少なくとも14日後に組成物の第2の投与をするための、［５］記載の組成物、
［７］任意に粘度増強剤を含有する注射用ビヒクル中に、少なくとも５０ｍｇのアリピプラゾールの懸濁液を含有する、アリピプラゾールの長期放出のための注射用組成物であって、アリピプラゾールの放出が少なくとも7日間であり、該組成物が、徐放性マトリックスを有さない、組成物
に関する。
本発明により、アリピプラゾールなどの抗精神病薬の送達方法が改良され、それにより患者コンプライアンスが改善され、活性薬剤の薬理学的プロフィールが最大限に活用される。
発明の要旨
本発明は、一部、ボーラス注射で投与されるアリピプラゾールおよび担体を含有する医薬組成物が、活性薬剤を含むポリラクチド−コ−グリコライドミクロスフェア製剤の注射により得られるのと同様の長期放出プロフィールを生じたという発見に関する。この驚くべき結果は、高分子ミクロスフェアの製造に係わる複雑さと費用を伴うことなく、薬理的に有益な長期放出製剤が得られ得ることを示唆している。
本発明は、一部、ボーラス注射で投与されるアリピプラゾールおよび担体を含有する医薬組成物が、活性薬剤を含むポリラクチド−コ−グリコライドミクロスフェア製剤の注射により得られるのと同様の長期放出プロフィールを生じたという発見に関する。この驚くべき結果は、高分子ミクロスフェアの製造に係わる複雑さと費用を伴うことなく、薬理的に有益な長期放出製剤が得られ得ることを示唆している。
したがって、本発明は、アリピプラゾールを含有する組成物を注射または埋め込むことを含むアリピプラゾールの長期放出のための、注射可能な組成物に関し、ここで、アリピプラゾールは、少なくとも7日間、好ましくは少なくとも14日間、さらに好ましくは少なくとも21日間、例えば3ヵ月間、哺乳動物の血清中に、存在する。好ましい態様では、組成物は、注射用ビヒクル中のアリピプラゾール製剤原料の懸濁液などの、注射用ビヒクル中のアリピプラゾールの懸濁液を含む。アリピプラゾール製剤原料は、アリピプラゾール（結晶性、非結晶性、または非晶質）、アリピプラゾール塩、アリピプラゾール溶媒和物（水和物を含む）、もしくは他のアリピプラゾールの多形を含有するか、これらから本質的になるか、またはこれらからなり得る。アリピプラゾール、またはアリピプラゾール製剤原料は、ある特定の大きさで添加し得る。例えば、アリピプラゾール、またはアリピプラゾール製剤原料は、コールター計数器によって測定される約100ミクロン未満、好ましくは約30〜80ミクロンの質量平均径に微粉化した後に、添加し得る。
一つの態様では、アリピプラゾール、またはアリピプラゾール製剤原料は、注射用ビヒクル中に少なくとも約50 mg（例えば、少なくとも約70〜210 mgまたは約900〜2700 mgなど、例えば5400 mg未満）のアリピプラゾールを含む混合物（懸濁液を含む）として注射される。アリピプラゾールは、少なくとも約10 mg/ml、好ましくは少なくとも約20 mg/mlまたは少なくとも約30 mg/mlの量で存在し得る。本発明はまた、粘度増強剤を含有する注射用ビヒクル中に少なくとも約10 mg/mlのアリピプラゾールを含む混合物を投与することを含む、長期放出性で注射可能な組成物にて個体にアリピプラゾールを提供する方法およびかかる方法に有用な組成物に関する。
発明の詳細な説明
本発明は、粘度増強剤を任意に含有する注射用ビヒクル中にアリピプラゾールを含む混合物を含有するアリピプラゾールの長期放出のための注射可能な組成物に関する。アリピプラゾールは、少なくとも約10 mg/ml、好ましくは少なくとも約20 mg/mlまたは少なくとも約30 mg/mlの量で存在し得る。本発明はまた、注射用ビヒクル中に少なくとも約50 mgのアリピプラゾールを含む混合物を投与することを含む、長期放出性で注射可能な組成物にて個体にアリピプラゾールを提供する方法に関する。
本発明は、粘度増強剤を任意に含有する注射用ビヒクル中にアリピプラゾールを含む混合物を含有するアリピプラゾールの長期放出のための注射可能な組成物に関する。アリピプラゾールは、少なくとも約10 mg/ml、好ましくは少なくとも約20 mg/mlまたは少なくとも約30 mg/mlの量で存在し得る。本発明はまた、注射用ビヒクル中に少なくとも約50 mgのアリピプラゾールを含む混合物を投与することを含む、長期放出性で注射可能な組成物にて個体にアリピプラゾールを提供する方法に関する。
一般に、アリピプラゾールは、注射用ビヒクル中に懸濁される。一態様において、アリピプラゾールは、過半量の医薬賦形剤または他の化合物を実質上有さない、遊離した流動性粉末で供給される。例えば、アリピプラゾールは、微粒子化された状態で供給され得、アリピプラゾールからなるか、またはこれから本質的になる。アリピプラゾール製剤原料は、それが例えば90重量%以上のアリピプラゾール、および例えば該製造工程の残留物である少量（例えば10重量%未満）の他の物質を含有する場合、本質的にアリピプラゾールからなると言い得る。実質的に純粋なアリピプラゾール製剤原料中に見出され得る化合物としては、例えば微粒子化、粉砕もしくは微細化を容易にするために使用される湿潤剤、残留溶媒、反応副生成物または出発(staring)原料が挙げられ得る。
本発明の組成物は、徐放性マトリックスを有さない。徐放性マトリックスは、過半量（例えば総固体の50重量%以上）で存在するポリマーおよび他の巨大分子（アルブミン）であり、これは、活性剤がその内部に分散している場合、患者における活性剤の曝露またはバイオアベイラビリティーを遅くするのに用いられる。しばしば使用されるポリマーのマトリックスは、ポリラクチド−コ−グリコライドポリマーである。したがって、本発明のアリピプラゾール製剤原料および／または注射可能な組成物は、一般に過半量のPLGAポリマーマトリックスを含有しない。
もちろん、ポリマーは医薬組成物中にしばしば見られ、その場合、活性は薬物の放出プロフィールを長期化することに全く関与しない。例えば、少量のポリソルベート、ポリアミン、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールが、ビヒクル中での活性剤の分散を容易にするために添加される。かかる機能を達成することを意図した量で、および実質的なマトリックス形成の形成を許容しない量で、かかるポリマーを含めることは許容される。
アリピプラゾール製剤原料は、注射用ビヒクルに添加される。該製剤原料は、ビヒクルへの薬物の溶解度により、ビヒクル中に分散または懸濁され得る。ビヒクルは好ましくは、製剤原料を懸濁する水性ビヒクルである。好ましくはビヒクルは粘度増強剤を含有する。
粘性のビヒクルは、例えば20℃において少なくとも20cpの粘性を有しうる。他の態様において、懸濁液の液相は、20℃において少なくとも約30cpの粘性を有し、40cp、50cpおよび60cpが好ましい。この粘度は、カルボキシメチルセルロース（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）などの粘度増強剤を添加することによって達成され得る。一態様において、注射用ビヒクルは少なくとも約1容量%のナトリウムカルボキシメチルセルロース、好ましくは約3容量%のカルボキシメチルセルロースを含有する。
注射用ビヒクルは、好都合には、ポリソルベートなどの湿潤剤を含み得る。適切なポリソルベートとして、商標Tween（登録商標）で販売されているポリソルベート20、ポリソルベート40、およびポリソルベート80が挙げられる。湿潤剤は、活性剤の分散性を向上させる量で添加し得る。適切な量の例としては約0.1〜2重量%のポリソルベート20が挙げられる。
また、注射用ビヒクルには、好都合には、糖類、例えばマンニトールもしくはソルビトールなどの増密度剤(density enhancing agent)および／または塩化ナトリウムなどの張度調整剤が用いられ得る。一態様において、張度調整剤は0.9重量%などの約1重量%である。
一態様において、組成物はアリピプラゾール製剤原料および注射用ビヒクルからなり、それにより、長期間のまたは持続性の放出プロフィールを得るための、驚くほど簡単でかつ洗練された製剤が提供される。
アリピプラゾール製剤原料は、アリピプラゾール（結晶性、非結晶性、または非晶質形態の）、アリピプラゾール塩、アリピプラゾール溶媒和物（エタノール付加物および水和物を含む）、または他のアリピプラゾール多形体を含有するか、これらから本質的になるか、またはこれらからなり得る。好ましい塩としては、水性のビヒクル中で不溶性である塩が挙げられる。塩酸塩および臭化水素酸塩などの医薬用塩が好適である。
本発明の方法は本明細中に記載する組成物を投与することを含んでおり、それにより、患者における長期放出または持続放出プロフィールを得る。長期放出プロフィールは、治療有効量のアリピプラゾールが個体の血漿中に少なくとも約7日間、好ましくは少なくとも約14日間、もしくはより好ましくは約21日間、または少なくとも2、3、4、6もしくは8週間、あるいは3ヶ月間ほどの長期間存在することを達成する送達を含む。
一様態において、製剤は単回用量または単独用量として投与し得る。しかしながら、本発明は、数週間または数ヶ月間もしくはそれ以上の間、反復投薬を受ける個体など、絶え間なくまたは長期にわたる治療を必要とする個体にとって特に有益である。このような投薬計画において、該方法は第1長期放出製剤の第1投与および第2長期放出製剤の第2投与を含み得る。第2製剤は第1と同一であるか、実質的に同一であるかまたは異なるものであり得、かつ同一の活性剤もしくは異なる活性剤を含み得る。例えば、第2製剤は、第1の投与の約7日またはそれ以後、例えば少なくとも約14日後もしくは少なくとも約17日後に投与され、ここで、第1の投与は1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14日間またはそれ以上の期間の薬剤の放出をもたらす。
用語「治療有効量」は、さらに、任意のパラメータまたは臨床症状の改善をもたらす量を規定することを意味する。実際の投薬量は各患者により異なり得、必ずしもすべての疾患の徴候の完全な除去を示すわけではない。
本明細書で使用する場合、用語「個体」、「被験体」、または「患者」は、ヒトを含むがそれに限定されない、特定の疾患状態に罹患した哺乳動物などの温血動物をいう。
本明細書に記載される治療に用いられる化合物の治療有効量は、当業者である担当の診断医により、従来技術の使用により、および類似した環境下で得られた結果を観察することにより、容易に決定され得る。治療有効量の決定において、哺乳動物の種；その大きさ、年齢、および全般的な健康状態；関連する特定の疾患；疾患の程度または疾患の複雑さまたは重篤さ；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与の様式；投与される調合薬の特徴的な生物学的利用能；選択される投薬計画；併用薬の使用；ならびに他の関連性のある環境（これらに限定されない）を含む多数の要因が担当の診断医により考慮される。
投与の様式は、一般的に筋肉内または皮下などへの注射もしくは体内埋め込みによるものである。
選択される投与の様式に応じた好ましい量は、当業者により決定され得る。医薬組成物は当該分野で知られている技術を利用して製造され得る。典型的には、化合物の治療有効量を、薬学的に許容され得る担体と混合する。
注射のために、化合物は生理学的に許容され得る医薬用担体内に存在させ、懸濁液として投与し得る。また、実例となる医薬用担体としては、水、メチルセルロース水溶液、生理食塩水、ブドウ糖溶液、果糖溶液、エタノール、もしくは動物性油、植物性油、または合成物由来（synthetic origin）の油が挙げられる。医薬用担体はまた、当該分野で知られている防腐剤および緩衝剤を含み得る。
組成物が注射可能な物質として使用される場合（無針注射器が挙げられるがこれに限定されない）、従来の注射可能な担体内に製剤化され得る。適切な担体としては、生体適合性がありかつ薬学的に許容され得る溶液が挙げられる。
好ましい様態において、薬物粒子の大きさは制御可能である。多くの場合、薬物粒子の質量平均直径は、約1〜100ミクロンの間、好ましくは約10〜100ミクロンの間、または約20〜60ミクロンの間などの100ミクロン未満である。
一様態において、単位投薬形態は、例えば使用前に注射のために混合する乾燥粉末として、または既製の（ready for use）安定した懸濁液として保存され得る。当該技術分野で知られた方法を用いる保存または投与のための他の方法もまた本発明において考慮される。
実験： アリピプラゾール製剤の単回皮下投薬量の投与後のラットにおけるアリピプラゾール薬物動力学的評価
種および系統： Sprague-Dawleyラット 雄；450+/-50グラム
試験群： 5群、15被検体
A群：10mgのアリピプラゾールを１回SC注射した3匹のラット。
B群：20mgのアリピプラゾールを１回SC注射した3匹のラット。
C群：30mgのアリピプラゾールを１回SC注射した3匹のラット。
D群：約67mgの微粒子を１回SC注射した3匹のラット。
E群：約40mgの微粒子を１回SC注射した3匹のラット。
A群：10mgのアリピプラゾールを１回SC注射した3匹のラット。
B群：20mgのアリピプラゾールを１回SC注射した3匹のラット。
C群：30mgのアリピプラゾールを１回SC注射した3匹のラット。
D群：約67mgの微粒子を１回SC注射した3匹のラット。
E群：約40mgの微粒子を１回SC注射した3匹のラット。
各群の条件の表：
注射の経路： 肩甲骨間領域への皮下(SC)注射
注射用ビヒクル： 0.9% NaClおよび水中に、3% CMC（低粘度）、0.1% Tween20を含む水性希釈剤
投薬容量： 懸濁液は以下とおり製剤化した。
A群： 0.75 mLの希釈剤中10 mgの粉末
B群： 0.75 mLの希釈剤中20 mgの粉末
C群： 0.75 mLの希釈剤中30 mgの粉末
D群： 0.75 mLの希釈剤中、約67 mgの微粒子
E群： 0.75 mLの希釈剤中40 mgの微粒子
A群： 0.75 mLの希釈剤中10 mgの粉末
B群： 0.75 mLの希釈剤中20 mgの粉末
C群： 0.75 mLの希釈剤中30 mgの粉末
D群： 0.75 mLの希釈剤中、約67 mgの微粒子
E群： 0.75 mLの希釈剤中40 mgの微粒子
血液の採取： 血液試料は、ハロタンでの麻酔の後、側部尾静脈より採取した。血液の採取には、抗血液凝固剤なしで注射器を用い、次に全血を、K2 EDTAおよび混合ビーズ（Microtainer（登録商標）；MFG# BD365974）を含有するチューブに移した。血液試料を、処理し（チューブを15〜20回、上下逆さにし、＞14000 gで2分間遠心分離する）、血漿を分離した。かかる方法で調製された血漿試料を、ラベルが貼られたプレインチューブ（Microtainer（登録商標）；MFG# BD5962）に移し、＜-70℃で凍結保存した。
血液容量： 最初の24時間の各時点では、少なくとも250μL、その後は各時点で400μLの血液を採取した。
血漿を得た時点：
2h 24h 3d 10d 21d
4h 32h 4d 14d 24d
8h 2d 7d 17d 28d
注： 血漿濃度が定量限界より低くなったとき、その群のラット（ats）は終了とした。
2h 24h 3d 10d 21d
4h 32h 4d 14d 24d
8h 2d 7d 17d 28d
注： 血漿濃度が定量限界より低くなったとき、その群のラット（ats）は終了とした。
得られた結果を、図1において報告する。驚いたことに、アリピプラゾールおよび注射用ビヒクル単独のボーラス注射を受けたラットは、PLGAミクロスフェア内に分散させたアリピプラゾールを受けたラットと実質的に同じであった。
本発明の変更形態および変形形態は、前記発明の詳細な説明より、当業者に明白である。かかる変更形態および変形形態は、添付された特許請求の範囲内に含まれるものとする。
本明細書中に引用されたすべての特許、特許出願公報、および論文は、参照によってその全体が緩用される。
本発明の態様として、以下のものが挙げられる。
〔１〕任意に粘度増強剤を含有する注射用ビヒクル中に少なくとも約10 mg/mlのアリピプラゾールを含む混合物を含有する、アリピプラゾールの長期放出のための注射可能な組成物。
〔２〕アリピプラゾールの放出が少なくとも7日間である、〔１〕記載の組成物。
〔３〕粘度増強剤がカルボキシメチルセルロースを含む、〔２〕記載の組成物。
〔４〕前記注射用ビヒクルが少なくとも約1容量%のナトリウムカルボキシメチルセルロースを含有する、〔３〕記載の組成物。
〔５〕前記注射用ビヒクルが約3容量%のカルボキシメチルセルロースを含有する、〔４〕記載の組成物。
〔６〕注射用ビヒクルがさらに湿潤剤を含有する、〔２〕記載の組成物。
〔７〕界面活性剤がポリソルベート20、ポリソルベート40、およびポリソルベート80からなる群より選択される、〔６〕記載の組成物。
〔８〕湿潤剤がポリソルベート20である、〔７〕記載の組成物。
〔９〕注射用ビヒクルが約0.1重量%のポリソルベート20を含有する、〔８〕記載の組成物。
〔１０〕前記注射用ビヒクルが増密度剤を含む、〔２〕記載の組成物。
〔１１〕前記増密度剤がソルビトールを含む、〔１０〕記載の組成物。
〔１２〕前記注射用ビヒクルが張度調整剤を含有する、〔２〕記載の組成物。
〔１３〕前記張度調整剤が塩化ナトリウムを含む、〔１２〕記載の組成物。
〔１４〕前記注射用ビヒクルが約1重量%の塩化ナトリウムを含有する、〔１〕記載の組成物。
〔１５〕少なくとも約10 mgのアリピプラゾールと、水、粘度増強剤、湿潤剤、および張性剤を含有する水性注射用ビヒクルとを含有してなる組成物。
〔１６〕少なくとも約10 mgのアリピプラゾールと、水、約3容量%のカルボキシメチルセルロース、約0.1重量%のポリソルベート20、および約1重量%の塩化ナトリウムを含有する水性注射用ビヒクルとを含有してなる組成物。
〔１７〕少なくとも約10 mgのアリピプラゾール、ならびに水、約3容量%のカルボキシメチルセルロース、約0.1重量%のポリソルベート20、および約0.9重量%の塩化ナトリウムから本質的になる水性注射用ビヒクルを含有してなる組成物。
〔１８〕任意に粘度増強剤を含有する注射用ビヒクル中に少なくとも約10mg/mlのアリピプラゾールを含む混合物を投与することを含む、長期放出性で注射可能な組成物にてアリピプラゾールを個体に提供する方法。
〔１９〕アリピプラゾールが少なくとも約20mg/mlの量で存在する、〔１８〕記載の方法。
〔２０〕治療有効量のアリピプラゾールが少なくとも約7日間個体の血漿中に存在する、〔１９〕記載の方法。
〔２１〕治療有効量のアリピプラゾールが少なくとも約14日間個体の血漿中に存在する、〔１９〕記載の方法。
〔２２〕治療有効量のアリピプラゾールが少なくとも約21日間個体の血漿中に存在する、〔１９〕記載の方法。
〔２３〕粘度増強剤がカルボキシメチルセルロースを含む、〔１９〕記載の方法。
〔２４〕注射用ビヒクルが少なくとも約1容量%のナトリウムカルボキシメチルセルロースを含有する、〔２３〕記載の方法。
〔２５〕注射用ビヒクルが少なくとも約3容量%のカルボキシメチルセルロースを含有する、〔２４〕記載の方法。
〔２６〕注射用ビヒクルがさらに湿潤剤を含有する、〔２５〕記載の方法。
〔２７〕表面活性剤がポリソルベート20、ポリソルベート40、およびポリソルベート80からなる群より選択される、〔２６〕記載の方法。
〔２８〕湿潤剤がポリソルベート20である、〔２７〕記載の方法。
〔２９〕注射用ビヒクルが約0.1重量%ポリソルベート20を含有する、〔２８〕記載の方法。
〔３０〕注射用ビヒクルが増密度剤を含有する、〔２２〕記載の方法。
〔３１〕増密度剤がソルビトールを含む、〔３０〕記載の方法。
〔３２〕注射用ビヒクルが張度調整剤を含有する、〔２２〕記載の方法。
〔３３〕張度調整剤が塩化ナトリウムを含む、〔３２〕記載の方法。
〔３４〕注射用ビヒクルが約1重量%の塩化ナトリウムを含有する、〔２１〕記載の方法。
〔３５〕組成物が注射によって投与される、〔１８〕記載の方法。
〔３６〕組成物が筋肉内または皮下に投与される、〔１８〕記載の方法。
〔３７〕第1の投与の少なくとも約7日後に組成物の第2の投与をさらに含む、〔１８〕記載の方法。
〔３８〕第1の投与の少なくとも約14日後に組成物の第2の投与をさらに含む、〔１８〕記載の方法。
〔１〕任意に粘度増強剤を含有する注射用ビヒクル中に少なくとも約10 mg/mlのアリピプラゾールを含む混合物を含有する、アリピプラゾールの長期放出のための注射可能な組成物。
〔２〕アリピプラゾールの放出が少なくとも7日間である、〔１〕記載の組成物。
〔３〕粘度増強剤がカルボキシメチルセルロースを含む、〔２〕記載の組成物。
〔４〕前記注射用ビヒクルが少なくとも約1容量%のナトリウムカルボキシメチルセルロースを含有する、〔３〕記載の組成物。
〔５〕前記注射用ビヒクルが約3容量%のカルボキシメチルセルロースを含有する、〔４〕記載の組成物。
〔６〕注射用ビヒクルがさらに湿潤剤を含有する、〔２〕記載の組成物。
〔７〕界面活性剤がポリソルベート20、ポリソルベート40、およびポリソルベート80からなる群より選択される、〔６〕記載の組成物。
〔８〕湿潤剤がポリソルベート20である、〔７〕記載の組成物。
〔９〕注射用ビヒクルが約0.1重量%のポリソルベート20を含有する、〔８〕記載の組成物。
〔１０〕前記注射用ビヒクルが増密度剤を含む、〔２〕記載の組成物。
〔１１〕前記増密度剤がソルビトールを含む、〔１０〕記載の組成物。
〔１２〕前記注射用ビヒクルが張度調整剤を含有する、〔２〕記載の組成物。
〔１３〕前記張度調整剤が塩化ナトリウムを含む、〔１２〕記載の組成物。
〔１４〕前記注射用ビヒクルが約1重量%の塩化ナトリウムを含有する、〔１〕記載の組成物。
〔１５〕少なくとも約10 mgのアリピプラゾールと、水、粘度増強剤、湿潤剤、および張性剤を含有する水性注射用ビヒクルとを含有してなる組成物。
〔１６〕少なくとも約10 mgのアリピプラゾールと、水、約3容量%のカルボキシメチルセルロース、約0.1重量%のポリソルベート20、および約1重量%の塩化ナトリウムを含有する水性注射用ビヒクルとを含有してなる組成物。
〔１７〕少なくとも約10 mgのアリピプラゾール、ならびに水、約3容量%のカルボキシメチルセルロース、約0.1重量%のポリソルベート20、および約0.9重量%の塩化ナトリウムから本質的になる水性注射用ビヒクルを含有してなる組成物。
〔１８〕任意に粘度増強剤を含有する注射用ビヒクル中に少なくとも約10mg/mlのアリピプラゾールを含む混合物を投与することを含む、長期放出性で注射可能な組成物にてアリピプラゾールを個体に提供する方法。
〔１９〕アリピプラゾールが少なくとも約20mg/mlの量で存在する、〔１８〕記載の方法。
〔２０〕治療有効量のアリピプラゾールが少なくとも約7日間個体の血漿中に存在する、〔１９〕記載の方法。
〔２１〕治療有効量のアリピプラゾールが少なくとも約14日間個体の血漿中に存在する、〔１９〕記載の方法。
〔２２〕治療有効量のアリピプラゾールが少なくとも約21日間個体の血漿中に存在する、〔１９〕記載の方法。
〔２３〕粘度増強剤がカルボキシメチルセルロースを含む、〔１９〕記載の方法。
〔２４〕注射用ビヒクルが少なくとも約1容量%のナトリウムカルボキシメチルセルロースを含有する、〔２３〕記載の方法。
〔２５〕注射用ビヒクルが少なくとも約3容量%のカルボキシメチルセルロースを含有する、〔２４〕記載の方法。
〔２６〕注射用ビヒクルがさらに湿潤剤を含有する、〔２５〕記載の方法。
〔２７〕表面活性剤がポリソルベート20、ポリソルベート40、およびポリソルベート80からなる群より選択される、〔２６〕記載の方法。
〔２８〕湿潤剤がポリソルベート20である、〔２７〕記載の方法。
〔２９〕注射用ビヒクルが約0.1重量%ポリソルベート20を含有する、〔２８〕記載の方法。
〔３０〕注射用ビヒクルが増密度剤を含有する、〔２２〕記載の方法。
〔３１〕増密度剤がソルビトールを含む、〔３０〕記載の方法。
〔３２〕注射用ビヒクルが張度調整剤を含有する、〔２２〕記載の方法。
〔３３〕張度調整剤が塩化ナトリウムを含む、〔３２〕記載の方法。
〔３４〕注射用ビヒクルが約1重量%の塩化ナトリウムを含有する、〔２１〕記載の方法。
〔３５〕組成物が注射によって投与される、〔１８〕記載の方法。
〔３６〕組成物が筋肉内または皮下に投与される、〔１８〕記載の方法。
〔３７〕第1の投与の少なくとも約7日後に組成物の第2の投与をさらに含む、〔１８〕記載の方法。
〔３８〕第1の投与の少なくとも約14日後に組成物の第2の投与をさらに含む、〔１８〕記載の方法。
Claims (7)
- 少なくとも10 mgのアリピプラゾールの懸濁液と、水、粘度増強剤、湿潤剤、および張性剤を含有する水性注射用ビヒクルとを含有してなる組成物。
- 水、1〜3容量％のカルボキシメチルセルロース、0.1〜２重量％のポリソルベート20、および1重量％の塩化ナトリウムを含有する水性注射用ビヒクル中に懸濁された少なくとも10 mgのアリピプラゾールの懸濁液を含有してなる組成物。
- 水、1〜3容量％のカルボキシメチルセルロース、0.1〜２重量％のポリソルベート20、および0.9重量％の塩化ナトリウムから本質的になる水性注射用ビヒクル中に懸濁された少なくとも10 mgのアリピプラゾールの懸濁液を含有してなる組成物。
- 組成物が筋肉内または皮下に投与される、請求項１、２または３記載の組成物。
- 第1の投与の少なくとも7日後に組成物の第2の投与をするための、請求項１、２または３記載の組成物。
- 第1の投与の少なくとも14日後に組成物の第2の投与をするための、請求項５記載の組成物。
- 任意に粘度増強剤を含有する注射用ビヒクル中に、少なくとも５０ｍｇのアリピプラゾールの懸濁液を含有する、アリピプラゾールの長期放出のための注射用組成物であって、アリピプラゾールの放出が少なくとも7日間であり、該組成物が、徐放性マトリックスを有さない、組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10/635,221 | 2003-08-06 | ||
| US10/635,221 US20050032811A1 (en) | 2003-08-06 | 2003-08-06 | Methods for administering aripiprazole |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010173601A Division JP5453194B2 (ja) | 2003-08-06 | 2010-08-02 | アリピプラゾールの投与方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2014001250A true JP2014001250A (ja) | 2014-01-09 |
| JP5764634B2 JP5764634B2 (ja) | 2015-08-19 |
Family
ID=34116189
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006522614A Active JP5300194B2 (ja) | 2003-08-06 | 2004-07-29 | アリピプラゾールの投与方法 |
| JP2010173601A Active JP5453194B2 (ja) | 2003-08-06 | 2010-08-02 | アリピプラゾールの投与方法 |
| JP2013212864A Active JP5764634B2 (ja) | 2003-08-06 | 2013-10-10 | アリピプラゾールの投与方法 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006522614A Active JP5300194B2 (ja) | 2003-08-06 | 2004-07-29 | アリピプラゾールの投与方法 |
| JP2010173601A Active JP5453194B2 (ja) | 2003-08-06 | 2010-08-02 | アリピプラゾールの投与方法 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (9) | US20050032811A1 (ja) |
| EP (2) | EP2340810A1 (ja) |
| JP (3) | JP5300194B2 (ja) |
| CN (2) | CN102133171A (ja) |
| AT (1) | ATE522200T1 (ja) |
| AU (1) | AU2004264886C1 (ja) |
| CA (1) | CA2534997C (ja) |
| CY (1) | CY1111874T1 (ja) |
| DK (1) | DK1660037T3 (ja) |
| ES (1) | ES2369893T3 (ja) |
| HK (1) | HK1091725A1 (ja) |
| HR (1) | HRP20110646T1 (ja) |
| IL (1) | IL173441A (ja) |
| MX (1) | MXPA06001350A (ja) |
| NO (1) | NO339816B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ545037A (ja) |
| PL (1) | PL1660037T3 (ja) |
| PT (1) | PT1660037E (ja) |
| SE (1) | SE1660037T5 (ja) |
| SI (1) | SI1660037T1 (ja) |
| WO (1) | WO2005016262A2 (ja) |
| ZA (1) | ZA200601385B (ja) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6770478B2 (en) * | 2000-02-10 | 2004-08-03 | The Regents Of The University Of California | Erythrocytic cells and method for preserving cells |
| US20050032811A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-10 | Josiah Brown | Methods for administering aripiprazole |
| TWI371274B (en) | 2003-10-23 | 2012-09-01 | Bristol Myers Squibb Co | Process for making sterile aripiprazole of desired mean particle size |
| UA82561C2 (uk) | 2003-10-23 | 2008-04-25 | Оцука Фармасьютикалз Ко., Лтд. | Стерильна ін'єкційна композиція арипіпразолу з контрольованим вивільненням, спосіб її виготовлення та спосіб лікування шизофренії |
| EP2279727A3 (en) * | 2005-09-15 | 2011-10-05 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate aripiprazole formulations |
| JP5401095B2 (ja) * | 2005-11-17 | 2014-01-29 | ゾゲニクス インコーポレーティッド | 無針注射による粘性製剤の送達方法 |
| US7799790B2 (en) | 2006-07-20 | 2010-09-21 | Helm Ag | Amorphous aripiprazole and process for the preparation thereof |
| EP1880714A1 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-23 | Helm AG | Amorphous Aripiprazole and Process for the Preparation thereof |
| GB0618879D0 (en) | 2006-09-26 | 2006-11-01 | Zysis Ltd | Pharmaceutical compositions |
| KR101892745B1 (ko) * | 2007-06-25 | 2018-08-28 | 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 | 코어/셀 구조를 가진 미소구 |
| EP2170279B1 (en) * | 2007-07-31 | 2017-12-27 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Methods for producing aripiprazole suspension and freeze-dried formulation |
| US8686009B2 (en) | 2009-06-25 | 2014-04-01 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of NH-acidic compounds |
| RS56352B2 (sr) * | 2009-06-25 | 2023-02-28 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Heterociklična jedinjenja za lečenje neuroloških i psiholoških poremećaja |
| ES2691671T3 (es) | 2010-06-24 | 2018-11-28 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato |
| EP2629775A4 (en) * | 2010-10-18 | 2014-06-11 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | INJECTABLE FORMULATION WITH DELAYED RELEASE |
| AR083884A1 (es) * | 2010-11-16 | 2013-03-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Jeringa prellenable de doble camara y relleno de aripiprazol en la jeringa |
| CN102525915B (zh) * | 2010-12-14 | 2016-09-28 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种持续释放的注射制剂及其制备方法和用途 |
| LT3156056T (lt) * | 2011-03-18 | 2024-02-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Farmacinės kompozicijos, apimančios sorbitano esterius |
| JO3410B1 (ar) | 2011-06-07 | 2019-10-20 | Otsuka Pharma Co Ltd | تركيبة أريبيبرازول مجفف بالتبريد |
| JP5952912B2 (ja) | 2011-12-15 | 2016-07-13 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | 二級アミン化合物のプロドラッグ |
| CN103301461B (zh) * | 2012-03-08 | 2018-09-07 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种长效注射制剂及其制备方法和用途 |
| JP6333802B2 (ja) * | 2012-03-19 | 2018-05-30 | アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド | ベンジルアルコールを含む医薬組成物 |
| AU2013235519C1 (en) * | 2012-03-19 | 2018-04-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaaceutical compositions comprising fatty acid esters |
| EP2827867B1 (en) * | 2012-03-19 | 2019-11-06 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising glycerol esters |
| AR090775A1 (es) * | 2012-04-23 | 2014-12-03 | Otsuka Pharma Co Ltd | Preparado inyectable |
| JOP20200109A1 (ar) | 2012-04-23 | 2017-06-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | مستحضر قابل للحقن |
| EP2897592B1 (en) | 2012-09-19 | 2020-02-19 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions having improved storage stability |
| US9051268B2 (en) | 2013-04-30 | 2015-06-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Oral solid preparation comprising aripiprazole and method for producing oral solid preparation comprising aripiprazole |
| US10525057B2 (en) | 2013-09-24 | 2020-01-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function |
| CN106132415A (zh) * | 2014-03-20 | 2016-11-16 | 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 | 具有增加的注射速度的阿立哌唑制剂 |
| CN105078898B (zh) * | 2014-05-22 | 2018-08-28 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 阿立哌唑长效缓释微粒注射剂及其制备方法 |
| BR112017002926A2 (pt) * | 2014-08-18 | 2017-12-12 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | composições e método para aprimorar o perfil de liberação farmacocinético inicial in vivo |
| PL3185867T3 (pl) | 2014-08-25 | 2021-11-22 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Sposób krystalizacji pochodnych arypiprazolu w formulacjach o przedłużonym uwalnianiu do leczenia schizofrenii |
| CN106474058B (zh) | 2015-08-31 | 2020-01-07 | 南京诺瑞特医药科技有限公司 | 具有延长的保质期的阿立哌唑可注射悬浮液制剂 |
| EP3761983A1 (en) | 2018-03-05 | 2021-01-13 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
| CN108498456B (zh) | 2018-05-16 | 2021-01-01 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法 |
| CN110327296B (zh) * | 2019-08-06 | 2021-10-22 | 深圳市泛谷药业股份有限公司 | 一种阿立哌唑长效注射制剂及其制备方法 |
| US20230310417A1 (en) | 2020-03-30 | 2023-10-05 | Cipla Limited | Injectable aripiprazole formulation |
| BR112022018721A2 (pt) | 2020-04-01 | 2022-11-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Métodos de administração de uma preparação injetável de aripiprazol |
| CN115212174B (zh) * | 2022-07-18 | 2024-02-20 | 辉粒药业(苏州)有限公司 | 一种载阿立哌唑长效缓释微球及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02191256A (ja) * | 1988-10-31 | 1990-07-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤 |
| JP5300194B2 (ja) * | 2003-08-06 | 2013-09-25 | アルカーメス，インコーポレイテッド | アリピプラゾールの投与方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5832899A (ja) * | 1981-08-18 | 1983-02-25 | Takeda Chem Ind Ltd | オキセンドロン水性懸濁剤 |
| US5006528A (en) * | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
| FR2663223B1 (fr) | 1990-06-14 | 1994-12-02 | Af Aplicaciones Far Lab | Forme galenique parenterale. |
| US6294170B1 (en) * | 1997-08-08 | 2001-09-25 | Amgen Inc. | Composition and method for treating inflammatory diseases |
| US7179486B1 (en) * | 1997-04-01 | 2007-02-20 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing sustained release tablets |
| US6455526B1 (en) * | 1998-12-16 | 2002-09-24 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable polymer encapsulated pharmaceutical compositions and method for preparing the same |
| US6559128B1 (en) * | 2000-01-21 | 2003-05-06 | Northwestern University | Inhibitors of G protein-mediated signaling, methods of making them, and uses thereof |
| US6495164B1 (en) * | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
| US7071227B2 (en) * | 2000-09-26 | 2006-07-04 | The Johns Hopkins University | Antiviral compositions and methods of use |
| DE10048868A1 (de) * | 2000-10-02 | 2002-04-11 | Basf Ag | Verfahren und Vorrichtung zur Einmischung von Zusatzstoffen während der Konditionierung von Tierfutter |
| JP2002191256A (ja) | 2000-12-26 | 2002-07-09 | Yoshikatsu Nakajima | 水 槽 |
| CN100350977C (zh) * | 2001-06-14 | 2007-11-28 | 大塚制药株式会社 | 药物组合物 |
| WO2004064752A2 (en) * | 2003-01-22 | 2004-08-05 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of preparing sustained release microparticles |
| US6987111B2 (en) * | 2003-08-06 | 2006-01-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Ii | Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts |
| UA82561C2 (uk) * | 2003-10-23 | 2008-04-25 | Оцука Фармасьютикалз Ко., Лтд. | Стерильна ін'єкційна композиція арипіпразолу з контрольованим вивільненням, спосіб її виготовлення та спосіб лікування шизофренії |
-
2003
- 2003-08-06 US US10/635,221 patent/US20050032811A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-07-29 CN CN2011100063238A patent/CN102133171A/zh active Pending
- 2004-07-29 PT PT04779411T patent/PT1660037E/pt unknown
- 2004-07-29 PL PL04779411T patent/PL1660037T3/pl unknown
- 2004-07-29 CA CA2534997A patent/CA2534997C/en active Active
- 2004-07-29 SE SE04779411T patent/SE1660037T5/xx unknown
- 2004-07-29 MX MXPA06001350A patent/MXPA06001350A/es active IP Right Grant
- 2004-07-29 AU AU2004264886A patent/AU2004264886C1/en active Active
- 2004-07-29 NZ NZ545037A patent/NZ545037A/en unknown
- 2004-07-29 SI SI200431772T patent/SI1660037T1/sl unknown
- 2004-07-29 CN CNA2004800252878A patent/CN1845721A/zh active Pending
- 2004-07-29 JP JP2006522614A patent/JP5300194B2/ja active Active
- 2004-07-29 WO PCT/US2004/024345 patent/WO2005016262A2/en active IP Right Grant
- 2004-07-29 AT AT04779411T patent/ATE522200T1/de active
- 2004-07-29 DK DK04779411.0T patent/DK1660037T3/da active
- 2004-07-29 ES ES04779411T patent/ES2369893T3/es active Active
- 2004-07-29 EP EP10193459A patent/EP2340810A1/en not_active Withdrawn
- 2004-07-29 EP EP04779411A patent/EP1660037B1/en active Active
-
2006
- 2006-01-30 IL IL173441A patent/IL173441A/en active IP Right Grant
- 2006-02-09 NO NO20060638A patent/NO339816B1/no unknown
- 2006-02-16 ZA ZA200601385A patent/ZA200601385B/xx unknown
- 2006-11-07 HK HK06112238.1A patent/HK1091725A1/xx unknown
-
2008
- 2008-10-15 US US12/251,656 patent/US8338427B2/en active Active
-
2010
- 2010-08-02 JP JP2010173601A patent/JP5453194B2/ja active Active
-
2011
- 2011-09-07 HR HR20110646T patent/HRP20110646T1/hr unknown
- 2011-09-29 CY CY20111100940T patent/CY1111874T1/el unknown
-
2012
- 2012-03-15 US US13/420,822 patent/US8338428B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2012-10-10 US US13/648,544 patent/US8759351B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-10-10 JP JP2013212864A patent/JP5764634B2/ja active Active
-
2014
- 2014-01-21 US US14/160,176 patent/US20140275109A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-08-02 US US15/666,840 patent/US20180169005A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-10-22 US US16/166,400 patent/US20190231679A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-12-21 US US17/247,708 patent/US20210346282A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-03-15 US US18/121,883 patent/US20230218506A1/en active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02191256A (ja) * | 1988-10-31 | 1990-07-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤 |
| JP5300194B2 (ja) * | 2003-08-06 | 2013-09-25 | アルカーメス，インコーポレイテッド | アリピプラゾールの投与方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| FLOYD AND JAIN: "Chapter7. Injectable Emulsions and Susprnsions", PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS:DISPERSR SYSTEMS, VOL.2 2ND ED, JPN6009042843, 1996, pages 288 - 301, ISSN: 0002949809 * |
| 村田敏郎他編, 薬剤学 改訂第５版, vol. p98-101, JPN6009042842, 1997, ISSN: 0002949808 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5764634B2 (ja) | アリピプラゾールの投与方法 | |
| EP3513809B1 (en) | Medicinal composition comprising tivozanib | |
| AU2020202577B2 (en) | Aripiprazole formulations having increased injection speeds | |
| WO2006032202A1 (en) | Long acting sustained-release formulation containing dopamine receptor agonist and the preparation method thereof | |
| JP2016531850A (ja) | 頭痛治療用の鼻腔内ｄｈｅ | |
| JP2016510329A (ja) | 不溶性コルチコステロイドおよび可溶性コルチコステロイドを含む医薬処方物 | |
| US20180177777A1 (en) | Formulations for mitigating opioid overdose and methods of making and using the same | |
| KR20230116837A (ko) | 서방형 팔리페리돈 주사용 제형과 관련된 투약 요법 | |
| KR20230116836A (ko) | 서방형 팔리페리돈 주사용 제형과 관련된 투약 요법 | |
| JPH08259440A (ja) | 急性尿閉治療用脱アセチル化モキシシライト | |
| AU2018354431A1 (en) | Dosage regimen of paliperidone palmitate extended-release injectable suspension | |
| US20230049974A1 (en) | Fingolimod extended release injectable suspension |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20131108 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141125 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150224 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150324 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20150325 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20150325 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150427 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150522 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150615 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5764634 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |