JP2002538199A

JP2002538199A - ナノ粒子組成物における結晶成長および粒子凝集を防止するための方法

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Publication number: JP2002538199A
Application number: JP2000603653A
Authority: JP
Inventors: エレインリバーシッジ; グレタエー．ゴッターディ; リンデンウェイ
Original assignee: エランファーマインターナショナル，リミティド
Priority date: 1999-03-08
Filing date: 2000-02-14
Publication date: 2002-11-12
Anticipated expiration: 2020-02-14
Also published as: EP1161229B1; DE60000823T2; AU3230600A; DE60000823D1; EP1161229A1; ATE227983T1; JP5191073B2; CA2367096A1; US6267989B1; CA2367096C; WO2000053164A9; JP2010031026A; WO2000053164A1

Abstract

(57)【要約】本発明はナノ粒子組成物における結晶成長および粒子凝集を防止するための方法を目的とする。この方法は、ナノ粒子組成物を最適有効平均粒径に縮小することを含む。得られたナノ粒子組成物は、高温曝露後にも、長期間の粒径の安定性および最小の結晶成長を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明はナノ粒子組成物における結晶成長および粒子凝集を防止するための方
法を目的とする。この方法は、ナノ粒子組成物を最適有効平均粒径に縮小するこ
とを含む。得られたナノ粒子組成物は、長期間保存および／または高温曝露後に
も、粒径の安定性および最小の結晶成長を示す。

【０００２】発明の背景ナノ粒子組成物は米国特許第5,145,684号（「684特許」）に初めて記載され、
難溶性の結晶薬物および薬物の表面に吸着された非架橋表面安定剤を含む。ナノ
粒子製剤は低毒性および高い有効性（米国特許第5,399,363号）、高いバイオア
ベイラビリティ（米国特許第5,662,883号）、ならびに高い安定性（米国特許第5
,665,331号）を示しうるため、ナノ粒子組成物は大サイズの粒子製剤よりも優れ
ている。

【０００３】しかし、ナノ粒子組成物が直面する可能性がある問題の一つは、成分である結
晶薬物粒子の可溶化と、その後の再結晶である。このプロセスはナノ粒子組成物
において時間経過に伴い大きな結晶形成を引き起こす。加えて、ナノ粒子製剤の
中には時間経過に伴い粒子凝集を示すものもある。そのような結晶成長および粒
子凝集は通常の状態では微々たるものであることが多いが、特定の状況ではかな
りの結晶成長および粒子凝集が起こることもある。これは特定の薬物と表面安定
剤との組み合わせで見られ、ナノ粒子組成物が熱滅菌のため高温に曝露される場
合により多く見られる。

【０００４】ナノ粒子調製物における結晶成長および粒子凝集はいくつかの理由により非常
に望ましくない。ナノ粒子組成物中の結晶は、特に調製物が注射製剤である場合
に、活性成分の毒性作用を増大させることがある。注射製剤は250nm以下の有効
平均粒径を有することが好ましいため、このことは粒子凝集についてもあてはま
る。

【０００５】加えて、経口製剤では、小さい粒子は大きい凝集物または大きい結晶粒子より
も速く溶解するため、結晶および／または粒子凝集物の存在、したがって粒径の
ばらつきにより、バイオアベイラビリティ特性のばらつきが大きくなる。バイオ
アベイラビリティが溶解速度によって制限される薬物では、溶解速度が速いほど
バイオアベイラビリティは大きくなり、溶解速度が遅くなるとバイオアベイラビ
リティが低くなる。これは、バイオアベイラビリティが投与薬物の表面積に比例
し、したがって分散物質の粒径が小さくなるほどバイオアベイラビリティが増大
するからである（米国特許第5,662,833号）。粒径のばらつきが大きい組成物で
は、バイオアベイラビリティのばらつきが大きく、一貫性のないものとなり、用
量決定が困難になる。さらに、そのような結晶成長および粒子凝集は制御不可能
かつ予測不能であるため、ナノ粒子組成物の品質は一貫性がない。最後に、結晶
成長が単に起こるだけでも、ナノ粒子製剤が「安定」な医薬品製剤ではないこと
を示している。なぜなら、そのような結晶成長はナノ粒子薬物粒子が絶えず可溶
化および再結晶を繰り返していることを示しているからである。これは次に、多
数の望ましくない分岐を伴う活性成分の分解を引き起こすと考えられる。

【０００６】医薬品を滅菌するための２つの認められた方法（他にも、例えばガンマ線照射
などもある）は、熱滅菌および滅菌濾過である。滅菌濾過は、ほとんどの細菌を
除去するのに0.22ミクロンのメッシュサイズのフィルターで十分であるため、0.
22ミクロン（220nm）未満の粒径を有する溶液を滅菌するには有効な方法である
。しかし、ナノ粒子組成物にはサイズの範囲があるため、有効平均粒径220nmの
典型的なナノ粒子組成物の粒子の多くは粒径が220nmよりも大きいと考えられ、
かつ／またはその形状によって、通常のフィルターでは有効に滅菌することがで
きない。そのような大きく硬い結晶粒子は滅菌フィルターの目詰まりを起こしや
すい。したがって、非常に小さい有効平均粒径を有するナノ粒子組成物しか滅菌
濾過することができない。

【０００７】滅菌濾過は通常の121℃でのオートクレーブ（蒸気加熱）よりも望ましくない
。なぜなら、熱滅菌ではナノ粒子組成物を最終保存容器内に入れる（１段階プロ
セス）からである。製品は次いで熱滅菌された容器に入った状態で市販すること
ができる。それに対し、滅菌濾過ではフィルター滅菌段階の後に包装段階が続く
（２段階プロセス）。滅菌濾過の第二の包装段階は通常のオートクレーブに比べ
て汚染のリスクをかなり高める。これらの理由により、米国食品医薬品局は一般
に、滅菌製品の滅菌法として滅菌濾過を認可する前に、製剤がオートクレーブで
きないことを示すデータの提出を必要としている。

【０００８】ナノ粒子組成物における結晶成長および粒子凝集は長期間の保存中に起こりう
るが、そのような現象は組成物の熱滅菌後により多く見られる。加熱によるナノ
粒子組成物の凝集は、表面安定剤の曇点よりも高い温度での表面安定剤の沈殿に
直接関係している。この点で、結合した表面安定剤分子はナノ粒子から解離して
沈殿し、ナノ粒子を未保護で遊離すると考えられる。未保護のナノ粒子は次いで
凝集して粒子群となる。冷却により、表面安定剤は溶液中に再度溶解し、次いで
凝集粒子をコーティングし、これらが小さい粒子へと解離することを妨げる。

【０００９】熱滅菌後の結晶成長および粒子凝集を防止するために、ナノ粒子組成物に曇点
調節剤または結晶成長調節剤を加えることと、表面安定剤を精製することとを含
むいくつかの方法が、先行技術において示唆されている。例えば、米国特許第5,
298,262号にはナノ粒子組成物におけるアニオン性またはカチオン性曇点調節剤
の使用が記載されており、米国特許第5,346,702号には非イオン性表面安定剤お
よび非イオン性曇点調節剤を有するナノ粒子組成物が記載されている。曇点調節
剤はナノ粒子組成物の粒子凝集を低く抑えた熱滅菌を可能にする。米国特許第5,
470,583号には、非イオン性表面安定剤と、曇点調節剤としての荷電リン脂質と
を有するナノ粒子組成物が記載されている。

【００１０】先行技術では、結晶成長調節剤を加えることによるナノ粒子組成物の結晶成長
を制限する方法も記載されている（米国特許第5,662,883号および第5,665,331号
参照）。加えて、米国特許第5,302,401号では、表面安定剤としてポリビニルピ
ロリドン（PVP）および凍結保護剤としてショ糖を有する（ナノ粒子を凍結乾燥
できるようにする）ナノ粒子組成物が記載されている。組成物は凍結乾燥後に最
小の粒子凝集を示す。

【００１１】これらの様々な先行技術による方法はすべて、一つの共通する特徴を有してい
る。すなわち、ナノ粒子組成物の結晶成長および粒子凝集を阻害または防止する
ために、ナノ粒子製剤に追加の物質を加える必要があるということである。その
ような物質を加えることは、特に注射製剤にとっては、有害作用を導くことがあ
るため、不都合となりうる。さらに、曇点および結晶成長調節剤は毒性が高いこ
とが多い。したがって、これにより薬学的組成物中のそのような物質の有用性が
非常に小さいものとなる。加えて、安定な組成物を得るために追加物質を必要と
することで製品コストが高くなる。

【００１２】本発明に先行して知られている、滅菌中にナノ粒子組成物の粒子凝集または結
晶成長を制限するもう一つの方法は、精製された表面安定剤を用いることであっ
た。米国特許第5,352,459号には、精製された表面安定剤（不純物15％未満）お
よび曇点調節剤を有するナノ粒子組成物が記載されている。表面安定剤の精製は
高価で時間がかかることがあり、したがって安定なナノ粒子組成物を製造するた
めにそのような安定剤を必要とする組成物は製造コストが著しく高くなっている
。

【００１３】当技術分野において、長期間保存および／または高温曝露後にも最小の粒子凝
集および結晶成長を示す、難溶性薬物のナノ粒子組成物、ならびにそのような組
成物を製造する方法が必要とされている。本発明はこれらの必要性を満たすもの
である。

【００１４】発明の概要本発明は、最適有効平均粒径を有するナノ粒子組成物が長期間保存または高温
曝露後にも最小の粒子凝集および結晶成長を示すという驚くべき発見を目的とす
る。

【００１５】本発明の一つの局面は、難溶性の結晶または無定形薬物と、薬物の表面に吸着
された一つまたは複数の非架橋表面安定剤とを含み、約150nmから約350nm、より
好ましくは約150nmから約300nm、さらにより好ましくは約150nmから約250nm、最
も好ましくは約150nmから約200nmの最適有効平均粒径を有するナノ粒子組成物を
目的とする。この組成物は長期間保存および／または高温曝露後に最小の粒子凝
集および結晶成長を示す。

【００１６】本発明のもう一つの局面は、長期間保存および／または熱滅菌後に最小の粒子
凝集および結晶成長を示すナノ粒子組成物を製造する方法を目的とする。この方
法は、ナノ粒子組成物の有効平均粒径を約150nmから約350nm、より好ましくは約
150nmから約300nm、さらにより好ましくは約150nmから約250nm、最も好ましくは
約150nmから約200nmの最適有効平均粒径に縮小することを含む。そのような組成
物は長期間保存後および／または熱滅菌後に最小の粒子凝集および結晶成長を示
す。

【００１７】本発明は本発明のナノ粒子組成物を含む薬学的組成物をさらに目的とする。薬
学的組成物は、好ましくは薬学的に許容される担体ならびに任意の望ましい賦形
剤を含む。

【００１８】本発明のさらにもう一つの局面は、それを必要とする哺乳動物を治療する方法
であって、本発明に係る治療上有効な量のナノ粒子組成物を投与することを含む
方法を含む。

【００１９】前述の一般的説明および下記の詳細な説明はいずれも例示および説明のための
もので、本発明の詳細な説明を提供するためのものである。その他の目的、利点
、および新規な特徴は、当業者であれば下記の発明の詳細な説明を読めば容易に
明らかになると思われる。

【００２０】発明の詳細な説明本発明は、最適粒径を有するナノ粒子組成物が、長期間保存後および／または
高温曝露後に最小の粒子凝集および結晶成長を示すという驚くべき発見を目的と
する。

【００２１】本発明以前に、ナノ粒子組成物を長期間保存後に、結晶成長および粒子凝集が
起こることがあり、この現象は高温に曝露されたナノ粒子組成物でより多く見ら
れることが知られている。驚いたことに、そのような粒子凝集および結晶成長の
速度はナノ粒子分散物の出発粒径に応じて異なることが見いだされた。非常に小
さいナノ粒子サイズ、すなわち約100nm未満の粒径を有する組成物、および比較
的大きい粒径、すなわち約400nmよりも大きい粒径を有する組成物は、最適有効
平均粒径、すなわち約150nmから約350nmに製粉されたナノ粒子組成物に比べてよ
り速い結晶成長および粒子凝集を示す。

【００２２】出願人らはいかなる理論にも束縛されたくはないが、観察されたこの現象に対
する一つの可能性は、非常に小さい有効平均粒径、すなわち約150nm未満に製粉
されたナノ粒子組成物はオストワルト成長が起こりやすいということである。オ
ストワルト成長は、大きい結晶よりも溶解性の高い小さい結晶が溶解し、次いで
再結晶して大きい結晶および粒子凝集物を形成する場合に起こる。このことから
、非常に小さい粒径に製粉されたナノ粒子組成物が長期間保存または高温曝露後
に、著しい結晶成長および粒子凝集を示す理由が説明できると考えられる。

【００２３】より大きい有効平均粒径、すなわち約400nmよりも大きい粒径を有するナノ粒
子組成物も、長期間保存後に著しい結晶成長および粒子凝集を示すことがある。
驚いたことに、ナノ粒子組成物が400nmよりも大きい有効平均粒径を有する場合
、熱滅菌後に得られる粒径分布は、最適有効平均粒径を有するナノ粒子組成物が
熱滅菌される場合に比べてはるかに広いことも見いだされた。広い粒径分布は、
そのような組成物ではバイオアベイラビリティ特性に一貫性がなく、製剤が困難
になることがあるため、望ましくない。

【００２４】Ａ．高温曝露されたナノ粒子組成物の安定性本発明以前には、通常の121℃でのオートクレーブによるナノ粒子組成物の滅
菌は、熱への曝露が結晶成長および粒子凝集を刺激することがあるため、無効で
あることが多かった。そのような結晶成長および粒子凝集の結果、ナノ粒子組成
物の有効平均粒径の実質的増大が起こり、したがってナノ粒子組成物のバイオア
ベイラビリティ、低毒性、および高い有効性といった利点が減少する。

【００２５】下記の実施例に記載のとおり、ナノ粒子組成物の３つのサイズ範囲、すなわち
約100nm、約200nm、および約400〜500nmが試験された。より小さい有効平均粒径
、すなわち約100nmの粒径を有するナノ粒子分散物は、熱滅菌後に著しい粒子凝
集および結晶成長を示した。出発粒径が約400〜500nmの場合、かなりの数の粒子
の熱滅菌後の最終有効平均粒径は約700nm以上であった。この粒径は注射製剤の
好ましい粒径を超えている。さらに、約100nmおよび約400〜500nmの有効平均粒
径を有するナノ粒子組成物は、熱滅菌後に広い粒径分布を示した。これに対し、
最適有効平均粒径を有するナノ粒子組成物を熱滅菌した場合、注射製剤にとって
安全な、許容される狭い粒径分布を有する組成物となった。

【００２６】Ｂ．長期間保存後のナノ粒子組成物の安定性同様に、ナノ粒子組成物を約150nmから約350nm、より好ましくは約150nmから
約300nm、さらにより好ましくは約150nmから約250nm、最も好ましくは約150nmか
ら約200nmの最適有効平均粒径に縮小することにより、保存中のナノ粒子組成物
における粒子凝集および結晶形成を防止または最小化できることが意外にも見い
だされた。

【００２７】下記の実施例に記載のとおり、150nmよりも大きい最適粒径に製粉した結果、
少なくとも7ヶ月まで粒子凝集または結晶成長が最小に抑えられるか、または全
く起こらなかった。滅菌製品の最長保存期間は約2年間である。

【００２８】Ｃ．ナノ粒子組成物本発明の組成物はナノ粒子薬物と、薬物の表面に吸着された一つまたは複数の
表面安定剤とを含む。本明細書において有用な表面安定剤は、ナノ粒子薬物の表
面に物理的に付着しているが、薬物と、またはそれ自体で化学反応はしていない
。表面安定剤の個別に吸着された分子は本質的に分子間架橋はしていない。

【００２９】本発明は、その表面に吸着された一つまたは複数の表面安定剤であって、非経
口注入のため、固体または液体の形での経口投与のため、直腸または局所投与な
どのための一つまたは複数の非毒性で生理学的に許容される担体、アジュバント
、または媒体、すなわち包括的に担体と呼ばれるものと共に組成物に調合される
表面安定剤を有するナノ粒子組成物も含む。

【００３０】 1. 薬物粒子本発明のナノ粒子は、集合的に「薬物」と呼ばれる治療薬または診断薬を含む
。治療剤は、タンパク質およびペプチドなどの生物薬物を含む医薬であってもよ
く、診断薬は、典型的には、x線造影剤または任意の他の種類の診断材料などの
造影剤である。薬物は別個の結晶相として、または非晶質相として存在する。結
晶相は、欧州特許第275,796号に記載されているものなどの、沈殿技法によって
生ずる非結晶または非晶質相とは異なる。

【００３１】本発明は多種多様の薬物を用いて実施することができる。薬物は、好ましくは
、本質的に純粋な形態で、難溶性であって、少なくとも1種の液体媒体に分散可
能である。「難溶性」とは、薬物が液体分散媒体に約10mg/mL未満の溶解度を有
し、好ましくは約1mg/mL未満の溶解度を有することを意味する。

【００３２】薬物は、例えば、タンパク質、ペプチド、コルチコステロイド、エステラーゼ
阻害剤、鎮痛剤、抗真菌剤、癌治療剤、制吐剤、鎮痛剤、循環器剤、抗炎症剤
、駆虫剤、抗不整脈剤、抗生物質（ペニシリンを含む）、抗凝固剤、抗抑鬱剤、
抗糖尿病剤、抗癲癇剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイ
コバクテリア剤、抗悪性腫瘍剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウィルス剤、抗不
安鎮静剤（催眠剤および神経弛緩剤）、収斂剤、βアドレナリン受容体遮断剤、
血液製剤および代用剤、強心薬、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳剤（去痰剤
および粘液溶解剤）、診断剤、診断用造影剤、利尿剤、ドーパミン作動剤（抗パ
ーキンソン病剤）、止血剤、免疫剤、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経様剤、
副甲状腺カルシトニンおよび炭酸水素塩、プロスタグランジン、放射性医薬品、
性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー剤、刺激剤および食欲低下剤、
交感神経様剤、甲状腺剤、血管拡張剤、ならびにキサンチンを含む、種々の既知
のクラスの薬物から選択することができる。

【００３３】これらのクラスの薬物の記載および各クラス内の種の掲載は、参照として組み
入れられている、Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 第29版(The Pharmace
utical Press, London, 1989)に見いだすことができる。薬物は市販品を購入可
能で、および/または当技術分野において周知の技法によって製造することがで
きる。

【００３４】２. 表面安定剤有用な表面安定剤には、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物、お
よび界面活性剤が含まれる。好ましい表面安定剤には、非イオン性およびイオン
性界面活性剤が含まれる。2種以上の表面安定助剤を併用して使用してもよい。
表面安定剤の代表的な例には、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、
レシチン（ホスファチド）、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレ
ステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン
酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セ
トマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキ
ルエーテル（例えば、セトマクロゴール1000などのマクロゴールエーテル）、ポ
リオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル（例えば、Tween 20（登録商標）およびTween 80（登録商標）などの市販のTw
een（登録商標）(ICI Specialty Chemicals))；ポリオキシエチレングリコール
（例えば、Carbowax3350（登録商標）およびCarbowax1450（登録商標）、および
Carbopol934（登録商標）(Union Carbide))、ドデシルトリメチル臭化アンモニ
ウム、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、
ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシ
プロピルセルロース（例えば、HPC、HPC-SLおよびHPC-L)、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース（HPMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチル-セルロースフタレート、非結晶セルロース、ケイ酸アル
ミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、
ポリビニルピロリドン（PVP)、エチレンオキサイドとホルムアルデヒドとの4-(1
,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー（チロキサポール(tyloxapol)
、スペリオン(superione)およびトリトン(triton)としても周知)、ポロキサマー
（poloxamers)(例えば、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのブロック
コポリマーである、PluronicF68（登録商標）およびPluronicF108（登録商標）
）；プロキサミン（プロピレンオキサイドとエチレンオキサイドをエチレンジア
ミンに逐次的に付加することによって誘導される四官能性ブロックコポリマーで
ある、Poloxamine908（登録商標）としても周知のTetronic908（登録商標）(BAS
F Wyandotte Corporation、ニュージャージー州パーシパニー））；ジミリスト
イルホスファチジルグリセロール、ジオクチルスルホスクシネート（DOSS)など
の荷電リン脂質；Tetronin1508（登録商標）(T-1508)(BASF Wyandotte Corporat
ion)、スルホスクシン酸のジアルキルエステル（例えば、スルホスクシン酸ナト
リウムのジオクチルエステルである、Aerosol OT（登録商標）(American Cyanam
id))；ラウリル硫酸ナトリウムである、Duponol P（登録商標）(DuPont)；アル
キルアリールポリエーテルスルホネートである、Tritons X-200（登録商標）(Ro
hm and Haas)；ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物で
ある、CrodestasF-110（登録商標）(Croda Inc.)；Olin-IOG（登録商標）または
Surfactant 10-G（登録商標）としても周知のp-イソノニルフェノキシポリ-(グ
リシドール）(Olin Chemicals、コネチカット州スタンフォード）；CrodestasSL
-40（登録商標）(Croda, Inc.)；およびC₁₈H₃₇CH₂(CON(CH₃)-CH₂(CHOH)₄(CH₂OH) ₂ である、SA9OHCO(Eastman Kodak Co.)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デ
シルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D
-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグル
カミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド
；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイ
ルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-
D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド等が含まれる。

【００３５】これらの表面安定剤のほとんどは既知の薬学的賦形剤で、参照として組み込ま
れている、「薬学的賦形剤ハンドブック（the Handbook of Pharmaceutical Exc
ipients）」, the American Pharmaceutical AssociationとThe Pharmaceutical
Society of Great Britainの共同出版（The Pharmaceutical Press, 1986)に詳
細に記載されている。表面安定剤は市販品を購入することができ、および/また
は当技術分野において周知の技法によって製造することができる。

【００３６】３. ナノ粒子薬物/表面安定剤の粒子サイズ本発明の組成物は、光散乱法で測定したとき、約150nm〜約350nm、さらに好ま
しくは約150nm〜約300nm、よりさらに好ましくは約150nm〜約250nm、最も好まし
くは約150〜約200nmの有効平均粒子サイズを有するナノ粒子を含有する。「約15
0nm〜約350nmの有効平均粒子サイズ」は、光散乱技法で測定したとき、薬物粒子
の少なくとも50%が約150nm〜約350nmの重量平均粒子サイズを有することを意味
する。好ましくは、薬物粒子の少なくとも70%が約150nm〜約350nmの平均粒子サ
イズを有し、さらに好ましくは薬物粒子の少なくとも90%が約150nm〜約350nmの
平均粒子サイズを有し、よりさらに好ましくは、粒子の少なくとも約95%が約150
nm〜約350nmの重量平均粒子サイズを有する。

【００３７】４. ナノ粒子薬物および安定剤の濃度薬物および1種以上の表面安定剤の相対量は広範に変わってもよい。1種以上の
表面安定剤の最適量は、例えば、選択した特定の作用剤、親水性親油性バランス
（HLB）、融点、および表面安定剤の水に対する溶解度、並びに表面安定剤の水
溶液の表面張力等に依存することがある。

【００３８】驚くべきことに、溶解度の低い表面安定剤を少量使用しても、予測されたよう
に、結晶成長または粒子凝集を低下させないことが発見された。これは、おそら
く、表面安定剤の量の低下により製粉効率が増加し、従って得られる粒子サイズ
が小さくなることによると考えられる。このような得られるより小さい粒子サイ
ズは結晶成長および粒子凝集を刺激する。

【００３９】 1種以上の表面安定剤の濃度は、薬剤物質と表面安定剤をあわせた総重量に対
して、約0.1〜約90重量%であり、好ましくは約1〜約75重量%であり、さらに好ま
しくは約10〜約60重量%であり、最も好ましくは約10〜約30重量%まで変化しても
よい。

【００４０】薬物の濃度は、薬剤物質と表面安定剤をあわせた総重量に対して、約99.9重量
%〜約10重量%であり、好ましくは約99重量%〜約25重量%であり、さらに好ましく
は約90重量%〜約40重量%であり、最も好ましくは約90重量%〜約70重量%まで変化
してもよい。

【００４１】Ｄ. ナノ粒子製剤を製造する方法ナノ粒子薬物組成物は、例えば、製粉または沈殿によって製造することができ
る。ナノ粒子組成物を製造する例示的な方法は'684号特許に記載されている。本
発明の最適な有効平均粒子サイズは、製粉時間および添加する表面安定剤の量を
制御するなど、粒子サイズ低下工程を制御することによって得ることができる。
結晶成長および粒子サイズ凝集も、より低温下で組成物を製粉または沈殿するこ
とによって、およびより低温下で最終組成物を保存することによって最小にする
ことができる。

【００４２】１. ナノ粒子薬物分散液を得るための水性製粉法ナノ粒子分散液を得るための薬物水溶液の製粉化は、液体分散媒体中に薬物粒
子を分散する段階、次に薬物の粒子サイズを、約150nm〜約350nm、さらに好まし
くは約150nm〜約300nm、よりさらに好ましくは約150nm〜約250nm、最も好ましく
は約150nm〜約200nmの望ましい有効平均粒子サイズに低下するための粉砕媒体の
存在下において機械的手段を適用する段階とを含む。粒子は、1種以上の表面安
定剤の存在下においてサイズを低下することができる。または、粒子は、摩滅後
に1種以上の表面安定剤と接触させてもよい。希釈剤などの他の化合物を、サイ
ズ低下工程中に薬物/表面安定剤組成物に添加してもよい。分酸液は連続的また
はバッチモードで製造することができる。得られるナノ粒子薬物分散液は固形ま
たは液体投与製剤形態で利用することができる。

【００４３】例示的な有用な製粉には、ローラーまたはボールミルなどの低エネルギーミル
およびDynoミル、Netzschミル、DCミルおよびPlanetaryミルなどの高エネルギー
ミルが挙げられる。

【００４４】２. ナノ粒子薬物組成物を得るための沈殿法望ましいナノ粒子分散液を形成する別の方法は微小沈殿法による。これは、い
かなる微量の毒性溶媒および可溶性重金属不純物を含有しない、1種以上の表面
安定剤と1種以上のコロイド安定性増強表面作用剤の存在下において薬物の安定
な分散液を製造する方法である。このような方法は、例えば、(1)薬物を好適な
溶媒に溶解する段階と、(2)段階(1)の製剤を、少なくとも1種の表面安定剤を含
む溶液に添加して、透明な溶液を形成する段階と、(3)適当な非溶媒を使用して
、段階(2)の製剤を沈殿する段階とを含む。この方法の次に、従来の手段による
分散液の透析またはダイアフィルトレーションおよび濃縮によって、存在する場
合には、任意の形成された塩を除去することができる。得られるナノ粒子薬物分
散液は固形または液体投与製剤形態で利用することができる。

【００４５】Ｅ. ナノ粒子薬剤を使用する方法本発明のナノ粒子組成物は、経口、経直腸、非経口（静脈内、筋肉内、または
皮下）、嚢内、経膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏またはドロップ）または口腔
もしくは鼻腔スプレーとしてヒトおよび動物に投与することができる。

【００４６】非経口注射に好適な組成物は、生理学的に許容されうる滅菌水溶液または非水
溶液、分散液、懸濁液、または乳剤並びに注射用滅菌溶液または分散液に再構成
するための滅菌粉末を含んでもよい。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶
媒または基剤の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの好適な混合物、植物油（
オリーブオイルなど）およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げ
られる。

【００４７】適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによっ
て、分散液の場合には必要な粒子サイズを維持することによっておよび界面活性
剤を使用することによって維持することができる。ナノ粒子組成物はまた保存剤
、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの補助剤を含有してもよい。微生物増殖阻
止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの種々の抗菌
および抗真菌剤によって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどの等
張剤を含むことが望ましい場合もある。注射用薬学的形態の持続的吸収は、モノ
ステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収遅延剤を使用することによ
って生ずることができる。

【００４８】経口投与のための固形剤形にはカプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が含ま
れる。このような固形剤形では、活性な化合物は以下の少なくとも以下の1種と
混合される：(a)クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの1種以上の
不活性な賦形剤（または、担体）；(b)デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マ
ンニトールおよびケイ酸などのフィラーまたは増量剤；(c)カルボキシメチルセ
ルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカ
シアなどの結合剤；(d)グリセロールなどの保湿剤；(e)寒天-寒天、炭酸カルシ
ウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ
酸塩複合体、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；(f)パラフィンなどの溶液凝
固遅延剤；(g)四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；(h)セチルアルコール
およびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；(i)カオリンおよびベント
ナイトなどの吸着剤；並びに(j)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、また
はそれらの混合物などの潤滑剤。カプセル、錠剤、およびピルでは、剤形は緩衝
剤を含んでもよい。

【００４９】経口投与のための液体の剤形は薬学的に許容されうる乳剤、溶液、懸濁液、シ
ロップ、およびエリキシルが挙げられる。作用化合物以外に、液体の剤形は、水
または他の溶媒、溶解剤、および乳化剤などの当技術分野において普通に使用さ
れる不活性な希釈剤を含んでもよい。例示的な乳化剤は、エチルアルコール、イ
ソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香
酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルム
アミド、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚眼油、オリーブオイル、ひまし油お
よびゴマ油などのオイル、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、
ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの物質
の混合物等である。

【００５０】本発明のナノ粒子組成物中の作用成分の実際の投与量は、特定の組成物および
投与方法に対して望ましい治療応答を得るのに効果的である作用成分の量を得る
ために変化させても良い。従って、選択した用量は、望ましい治療効果、投与経
路、投与される薬物の効力、望ましい治療期間、および他の因子に依存する。

【００５１】宿主に単回投与または分割投与で投与される本発明の化合物の1日の総用量は
、例えば、体重1キログラムあたり約1ナノモル〜約5マイクロモルの量であって
もよい。用量単位組成物は、1日用量を製造するために使用されるような回数分
の分量を含有してもよい。しかし、任意の特定の患者のための特定の投与量は、
体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、投与する薬物の効力
、吸収および排泄経路、他剤との併用、並びに治療対象の特定の疾患の重症度を
含む種々の因子に依存することが理解される。

【００５２】以下の実施例は本発明を例示するために示されている。しかし、本発明は、こ
れらの実施例に記載されている特定の条件や詳細に限定されるべきではないこと
が理解されるべきである。明細書全体にわたって、米国特許を含む公共的に利用
可能な文書への任意の言及および全ての言及は、参照として本願に組み入れられ
ている。

【００５３】実施例1 本実施例の目的は、種々の保存期間の後に、約190nmおよび約125nmの出発時の
粒子サイズを有する2つのナノ粒子組成物の粒子サイズを比較することであった
。

【００５４】化合物A（中枢神経系(CNS)不安疾患を治療するために使用することが意図され
ている化合物）の2つの異なるナノ粒子分散液をローラー製粉法によって製造し
た。最初に、5%の化合物Aと2.5%のHPC-SL(表面安定剤)（Nisso Chemicals）の混
合物を、U.S. Stonewareローラーミル上で7.5mlの0.8mmのYTZ Zirconia媒体(Tos
oh Corp.)を充填した15mlの瓶の中で24時間製粉した。この分散液の最終的な有
効平均粒子サイズは188nmであった（製剤A）。第二のナノ粒子分散液である、5%
化合物A、2.5%HPC-SLおよび0.4%PVP C-15(結晶成長改良剤（LSP Fine Chemicals
)の混合物も同じU.S. Stonewareローラーミル上で15mlの瓶中で24時間製粉した
。この分散液の最終的なサイズは185nmであった（製剤B）。

【００５５】各分散液の少量の試料を瓶から取り出し、2〜8℃において安定した状態でおい
た。2つの異なる分散液を含有する瓶をローラーミルに戻し、さらに24時間製粉
した。合計48時間のローラーミル製粉後、化合物Aの2つの異なるナノ粒子分散液
の最終的な粒子サイズを測定した。最初に、5%の化合物Aと2.5%のHPC-SLの混合
物を粒子サイズ125nmまで製粉した（製剤C）。第二のナノ粒子分散液、5%化合物
A、2.5%HPC-SL、および0.4%PVP C-15の混合物を粒子サイズ126nmまで製粉した（
製剤D）。4つの製剤の粒子サイズおよび組成の要約を表1に示す。

【００５６】

【表１】

【００５７】 2〜8℃における製剤A、B、CおよびDの安定性を経時的にモニターした。188nm
および185nmの粒子サイズまで製粉した、製剤AおよびBの顕微写真を5日目、2週
間目および1ヶ月目に撮影した。また、製剤Aの顕微写真を4ヶ月目および7ヶ月目
に撮影した。5日安定性（図1および図3）、2週間安定性（図5および図7）および
1ヶ月目（図9および図11）の顕微写真は、結晶成長または粒子凝集を全くまたは
ほとんど示さない。また、4ヶ月および7ヶ月後（それぞれ、図13および図15）の
製剤Aの顕微写真は結晶成長または粒子凝集をまったくまたはほとんど示さない
。

【００５８】一方、125nmおよび126nmの粒子サイズまで製粉した、製剤CおよびDは、劇的な
結晶成長（大きい針様粒子の形成）および粒子凝集を示した。5日安定では、わ
ずかな結晶成長が製剤Cに見られる（図2）。2週間安定後では、劇的な結晶成長
が製剤CおよびDの両方に観察される（それぞれ、図6および図7）。これは継続す
る傾向があり、製剤CおよびDでは1ヶ月の安定後によりさらに劇的な結晶成長が
観察される（それぞれ、図10および12）。最後に、4ヶ月または7ヶ月安定後の製
剤Cは、広範な結晶成長のために薬学的組成物として実質的に有用ではない（図1
4および図16）。

【００５９】製剤BおよびDは、結晶成長改良剤であるPVP C-15を含んでいたので、製剤Bお
よびDのこれらの観察は特に驚くべきものであった。結晶成長改良剤を添加して
も、製剤Dは、わずか2週間の安定後に広範な結晶成長を示した。

【００６０】実施例2 本実施例の目的は、加熱メッキ後の組成物の最終粒子サイズに対する、ナノ粒
子組成物の出発粒子サイズの影響を測定することであった。

【００６１】化合物B（免疫抑制剤または免疫抑制作用を有する抗生物質）と表面安定剤と
してのPluronic F68（商標）（エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのブ
ロックコポリマー；BASF Wyandotte Corporation、ニュージャージー州パーシパ
ニー）の3つのナノ粒子製剤を製造した。3つの製剤は異なる粒子サイズ範囲を有
した：(1)約110nmの平均粒子サイズを有する製剤S；(2)155〜220nmの平均粒子サ
イズを有する製剤M、および(3)約300nmの平均粒子サイズを有する製剤L。

【００６２】製剤Sは2段階製粉工程で製造した。最初の段階は、20グラムの化合物Bおよび1
0グラムのPluronic F68を55グラムの注射用水中に含有するスラリーを製造した
。85グラムのスラリーと130mlの500μmポリマー媒体を150mlのチャンバーに入れ
、Dynoミル（Glen Mills, Inc., ニュージャージー州クリフトン）で循環モード
で3時間半製粉した。第二の製粉段階は、第一の段階から希釈した85グラムの分
散液をバッチモードで、50μmのポリマー媒体とともに150mlのチャンバー内で1
時間半製粉した。

【００６３】製剤MおよびLでは、ローラー製粉工程を使用した。10%化合物Bと2.5%Pluronic
F68を含有するスラリーを製造した。250mlの0.8mm Yttria-Doped-Zirconia媒体
を含有する500mlパイレックス（登録商標）ガラス瓶に125mlのスラリーを添加し、U.S. Stonewareミルで製粉した。製粉工程は室温において実施した。製剤Mは 48時間製粉した。製剤Lは、製剤Mを126℃において3分間オートクレーブすることによって製造した。

【００６４】次いで、3つの製剤の各々をオートクレーブし、次にHoriba LA-910粒子サイズ
測定器で粒子サイズを分析した。

【００６５】驚くべきことに、結果は、約110nmの出発時の平均粒子サイズを有するS製剤の
最終時のサイズは3つの試験した試料の中で最も大きいことを示した。S製剤は、
オートクレーブ後に二峰性サイズ分布を有する唯一の製剤であった。一方、オー
トクレーブしたMおよびL製剤の最終的な粒子サイズはS製剤の最終的な粒子サイ
ズより小さく、サイズ分布は単峰性であった。

【００６６】多種多様の粒子サイズを有する組成物（二峰性の粒子サイズ分布など）は吸収
が一定せず、結果としてバイオアベイラビリティが一定しないので、単峰性の粒
子サイズ分布が好ましい。さらに、このような組成物は、一定の薬物品質を提供
する剤形に製剤化することが困難である。

【００６７】実施例3 本実施例の目的は、約108nmおよび約216nmの出発時の平均粒子サイズを有する
化合物Bのオートクレーブしたナノ粒子組成物の粒子サイズに対する影響を比較
することであった。

【００６８】化合物BおよびPluronic F68（商標）の3つの異なるナノ粒子製剤を製造した。
製剤IおよびIIは、それぞれ、227および224nmの平均粒子サイズを有し、製剤III
は108nmの平均粒子サイズを有した。

【００６９】約600グラムの4%のPluronic F68（商標）溶液と100グラムの化合物Bを、4キロ
グラムの0.8mm Yttria-Doped-Zirconia媒体を含有する2Lのパイレックスガラス
瓶に添加することによって製剤IおよびIIを製造した。混合物は、U.S.Stoneware
ローラーミルで室温において72時間ローラーミル製粉した。

【００７０】製剤IIIは、2段階製粉工程を使用して製造した。第一の段階では、約700グラ
ムの9%のPluronic F68（商標）溶液と約130グラムの化合物Bを混合してスラリー
を形成した。次に、800グラムのスラリーを1000mlの容器に入れて、Dyno Mill(G
len Mills Inc.,ニュージャージー州クリフトン)で、500μmポリマー媒体と共に
300mlのチャンバー内で14時間製粉した。第二の製粉段階はバッチモードで実施
し、第一の製粉段階の85グラムの分散液を150mlのチャンバー内で50μmのポリマ
ー媒体と共に6時間処理した。

【００７１】製剤IおよびIIは、注射用水（WFI）(Pharmaceutical Engineering, 11:15-23(
1991)に記載されている)または表面安定剤粉末（すなわち、Pluronic F68（商標
）粉末）を添加して、最終濃度および薬物：表面安定剤の比を調節することによ
って製造した。製剤IおよびIIは、薬物：界面活性剤の比がそれぞれ2:1.2および
2:1であった。製剤IIIは、WFIを添加して試料を30倍に希釈することによって製
造した。全ての試験製剤は激しく撹拌して、Pluronic F68（商標）粉末を確実に
溶解した。

【００７２】製剤IおよびIIでは、1mlの製剤を10mlのガラス製のクリンプトップバイアルに
添加し、密封してから、121℃において25分間オートクレーブした。各製剤の3つ
の試料をオートクレーブした（製剤Iでは、試料##1、2および3、製剤IIでは、試
料##4、5および6）。製剤IIIでは、5mlの製剤を4本の20mlのクリンプトップバイ
アルに添加し、密封した。2つのバイアルを121℃において10分間オートクレーブ
し（試料##7および8）、2つのバイアルを121℃において20分間オートクレーブし
た（試料##9および10）。

【００７３】オートクレーブ後、各試料の粒子サイズ分布をHoriba LA-90粒子サイズ計で分
析した。結果を以下の表2に示す。

【００７４】

【表２】

【００７５】結果は、約220nmの平均粒子サイズを有するナノ粒子組成物（製剤IおよびII）
は、加熱滅菌後中程度の成長を示し、組成物は400nm未満の平均粒子サイズを有
し、粒子の90%は約650nmまたは700nm未満のサイズを有することを示している。
一方、約108nmの平均粒子サイズを有するナノ粒子組成物（製剤III）は、加熱滅
菌後、劇的な成長を示し、組成物は約650nm〜約780nmの平均粒子サイズを有し、
製剤IおよびIIのほぼ2倍であった。また、製剤IIIの粒子の90%は約1250nm〜約15
00nmの粒子サイズを有し、これは製剤IおよびIIの2倍以上であった。

【００７６】顕微写真は、Horibaサイズ測定器による粒子サイズの読みを確認している。製
剤IおよびIIのオートクレーブ試料はどれも顕微鏡下で凝集または固まりが観察
されなかった。

【００７７】製剤III(108nmの平均出発時の粒子サイズを有する)の4つの試料のクロマトグ
ラムには二重線が観察されたが、製剤IまたはII(それぞれ、227nmおよび224nmの
平均出発時粒子サイズを有する)の試料では観察されなかった。二重線は、製剤
が幅のひろい粒子サイズ分布を有することを示しており、これは薬学的組成物に
は望ましくない。

【００７８】結果は、より小さい平均出発時粒子サイズが、小さい平均粒子サイズを有する
オートクレーブ後の製剤を生じないことを示唆している。むしろ、大きな粒子の
凝集を生ずることなく、ナノ粒子組成物をオートクレーブすることができる最適
な粒子サイズが存在する。

【００７９】本発明の精神または範囲から逸脱することなく、種々の改良および変更を本発
明の方法および組成物に加えることができることは当業者に明らかである。従っ
て、本発明は、本発明の改良および変更が添付の特許請求の範囲およびその等価
物の範囲内にある場合には、本発明はそれらを含むことが意図されている。

【図面の簡単な説明】

【図１】 5％化合物Aおよび2.5％ HPC-SLを24時間製粉後に生成したナノ粒
子組成物の顕微鏡写真であって、5日後の冷所安定性を示す図である。

【図２】 5％化合物Aおよび2.5％ HPC-SLを48時間製粉後に生成したナノ粒
子組成物の顕微鏡写真であって、5日後の冷所安定性を示す図である。

【図３】 5％化合物A、2.5％ HPC-SL、および0.4％ポリビニルピロリドン
（PVP）を24時間製粉後に生成したナノ粒子組成物の顕微鏡写真であって、5日後
の冷所安定性を示す図である。

【図４】 5％化合物A、2.5％ HPC-SL、および0.4％を48時間製粉後に生成
したナノ粒子組成物の顕微鏡写真であって、5日後の冷所安定性を示す図である
。

【図５】 5％化合物Aおよび2.5％ HPC-SLを24時間製粉後に生成したナノ粒
子組成物の顕微鏡写真であって、2週間後の冷所安定性を示す図である。

【図６】 5％化合物Aおよび2.5％ HPC-SLを48時間製粉後に生成したナノ粒
子組成物の顕微鏡写真であって、2週間後の冷所安定性を示す図である。

【図７】 5％ L-807,067、2.5％ HPC-SL、および0.4％ PVPを24時間製粉後
に生成したナノ粒子組成物の顕微鏡写真であって、2週間後の冷所安定性を示す
図である。

【図８】 5％化合物A、2.5％ HPC-SL、および0.4％ PVPを48時間製粉後に
生成したナノ粒子組成物の顕微鏡写真であって、2週間後の冷所安定性を示す図
である。

【図９】 5％化合物Aおよび2.5％ HPC-SLを24時間製粉後に生成したナノ粒
子組成物の顕微鏡写真であって、1ヶ月後の冷所安定性を示す図である。

【図１０】 5％化合物Aおよび2.5％ HPC-SLを48時間製粉後に生成したナノ
粒子組成物の顕微鏡写真であって、1ヶ月後の冷所安定性を示す図である。

【図１１】 5％化合物A、2.5％ HPC-SL、および0.4％ PVPを24時間製粉後
に生成したナノ粒子組成物の顕微鏡写真であって、1ヶ月後の冷所安定性を示す
図である。

【図１２】 5％化合物A、2.5％ HPC-SL、および0.4％ PVPを48時間製粉後
に生成したナノ粒子組成物の顕微鏡写真であって、1ヶ月後の冷所安定性を示す
図である。

【図１３】 5％化合物Aおよび2.5％ HPC-SLを24時間製粉後に生成したナノ
粒子組成物の顕微鏡写真であって、4ヶ月後の冷所安定性を示す図である。

【図１４】 5％化合物Aおよび2.5％ HPC-SLを48時間製粉後に生成したナノ
粒子組成物の顕微鏡写真であって、4ヶ月後の冷所安定性を示す図である。

【図１５】 5％化合物Aおよび2.5％ HPC-SLを24時間製粉後に生成したナノ
粒子組成物の顕微鏡写真であって、7ヶ月後の冷所安定性を示す図である。

【図１６】 5％化合物Aおよび2.5％ HPC-SLを48時間製粉後に生成したナノ
粒子組成物の顕微鏡写真であって、7ヶ月後の冷所安定性を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ウェイリンデンアメリカ合衆国ペンシルバニア州エクストンラベンウッドロード 202 Ｆターム(参考） 4C076 AA16 AA29 BB11 CC01 CC07 EE23 FF16 GG03 GG43 GG47

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】 2週間以上の保存期間後または高温曝露後に、最小の粒子凝
集または結晶成長を示すナノ粒子製剤であって、組成物が（a）水不溶性薬物と、（b）薬物の表面に吸着された一つまたは複数の表面安定剤とを含み、ナノ粒子組成物が約150nmから約350nmの有効平均粒径を有する製剤。
【請求項２】薬物が約99.9から約10重量％の量で存在する、請求項１記載
の組成物。
【請求項３】一つまたは複数の表面安定剤が約0.1から約90重量％の量で
存在する、請求項２記載の組成物。
【請求項４】薬物が結晶相薬物および無定形相薬物からなる群より選択さ
れる、請求項１記載の組成物。
【請求項５】約150nmから約300nｍ、約150nmから約250nm、および約150nm
から約200nmからなる群より選択される有効平均粒径を有する、請求項１記載の
組成物。
【請求項６】注射製剤における請求項１記載の組成物。
【請求項７】一つまたは複数の表面安定剤の少なくとも一つがポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステルである、請求項１記載の組成物。
【請求項８】一つまたは複数の表面安定剤の少なくとも一つが界面活性剤
である、請求項１記載の組成物。
【請求項９】 1ヶ月以上の保存期間後または高温曝露後に、最小の粒子凝
集または結晶成長を示す、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】 4ヶ月以上の保存期間後または高温曝露後に、最小の粒子
凝集または結晶成長を示す、請求項１記載の組成物。
【請求項１１】 7ヶ月以上の保存期間後または高温曝露後に、最小の粒子
凝集または結晶成長を示す、請求項１記載の組成物。
【請求項１２】加熱または保存中のナノ粒子組成物における結晶成長およ
び粒子凝集を防止する方法であって、薬物の有効平均粒径が約150nmから約350nm
である薬物の表面に吸着された一つまたは複数の非架橋表面安定剤を有する難溶
性薬物のナノ粒子組成物を形成することを含む方法。
【請求項１３】ナノ粒子組成物が難溶性薬物を媒質存在下で粉砕すること
によって形成される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】ナノ粒子調製物を密封されたオートクレーブ可能な容器中
で熱オートクレーブすることをさらに含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】薬物が約99.9から約10重量％の量で存在する、請求項１２
記載の方法。
【請求項１６】一つまたは複数の表面安定剤が約0.1から約90重量％の量
で存在する、請求項１２記載の方法。
【請求項１７】薬物が結晶相薬物および無定形相薬物からなる群より選択
される、請求項１２記載の方法。
【請求項１８】ナノ粒子組成物が約150nmから約300nｍ、約150nmから約25
0nm、および約150nmから約200nmからなる群より選択される有効平均粒径を有す
る、請求項１２記載の方法。
【請求項１９】一つまたは複数の表面安定剤の少なくとも一つがポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステルである、請求項１２記載の方法。
【請求項２０】一つまたは複数の表面安定剤の少なくとも一つが界面活性
剤である、請求項１２記載の方法。
【請求項２１】 2週間以上の保存期間後または高温曝露後に、最小の粒子
凝集または結晶成長を示すナノ粒子組成物を用いる方法であって、該組成物が（a）水不溶性薬物と、（b）薬物の表面に吸着された一つまたは複数の表面安定剤とを含み、ナノ粒子組成物が約150nmから約350nmの有効平均粒径を有し、それを必要とする
哺乳動物に治療上有効な量のナノ粒子組成物を投与することを含む方法。
【請求項２２】ナノ粒子組成物が約150nmから約300nｍ、約150nmから約25
0nm、および約150nmから約200nmからなる群より選択される有効平均粒径を有す
る、請求項２１記載の方法。