JP2005518400A - 表面安定剤としてチロキサポールを含有する、濾過滅菌したブデソニドおよびベクロメタゾンのナノ粒子製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
米国特許第5,145,684号(「'684特許」)において初めて記載されたナノ粒子組成物は、架橋されていない表面安定剤が表面に吸着された難溶性の活性剤からなる粒子である。'684特許には、かかるナノ粒子組成物の製造方法も記載されている。粒径の低減と、その結果としての表面積の増大により、投与後、組成物が短時間に溶解され、吸収されることから、ナノ粒子組成物が望まれている。かかる組成物の製造方法は、ともに「製剤物質の粉砕方法」("Method of Grinding Pharmaceutical Substances")の米国特許第5,518,187号および第5,862,999号、「製剤物質の連続粉砕方法」("Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances")の米国特許第5,718,388号、ならびに「ナノ粒子を含有する治療用組成物の製造方法」("Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles")の米国特許第5,510,118号に記載されている。
医薬品を滅菌するには、通常、承認されている2通りの方法、すなわち、加熱滅菌と濾過滅菌とがある。
ナノ粒子組成物の加熱滅菌で起こりうる問題の1つには、成分である医薬品粒子の可溶化と、その後の再結晶である。この方法では、医薬品粒子の粒度分布の上昇が起こる。さらに、ある種のナノ粒子製剤では、加熱滅菌するために高温に曝露した後に粒子凝集も生じる。
濾過は、膜フィルターの孔サイズが約0.2ミクロン(200nm)以下である場合、均一な溶液を滅菌するのに有効な方法である。なぜなら、大部分の細菌を除去するには0.2ミクロンのフィルターで十分であるからである。通常、濾過滅菌を用いてミクロンサイズの医薬品粒子の慣用の懸濁液を滅菌することはない。それは、医薬品物質の粒子があまりにも大きすぎて、膜孔を通過することができないからである。基本的には、ナノ粒子組成物を滅菌するには0.2μm濾過を用いることができる。しかし、ナノ粒子組成物には粒径の幅があるため、平均粒径200nmの典型的なナノ粒子組成物の粒子の多くは粒径が200nmよりも大きい可能性がある。かかる大きな粒子は、滅菌フィルターの目詰まりを起こしやすい。したがって、非常に小さい平均粒径を有するナノ粒子組成物しか濾過滅菌することができない。
ブデソニドとベクロメタゾンは、喘息などの疾患の治療に有用な抗炎症性グルココルチコイドである。William E. Serafin、「喘息の治療で使用される治療用化合物」("Therapeutic compounds Used in the Treatment of Asthma")、GoodmanおよびGilman's:「治療の薬理学的基礎」(The Pharmacological Basis of Therapeutics)、第9版、659〜682 (J. G. Hardmanら編集、McGraw Hill、1996年)を参照されたい。先行技術としては、米国特許第5,747,001号に、ナノ粒子ジプロピオン酸ベクロメタゾンのエアロゾル製剤の調製が記載されている。
グルココルチコイドの吸入による投与は、経口投与と比べて全身性副作用のリスクを低減する。副作用のリスクの低減は投与様式からもたらされる。その理由は、グルココルチコイドが局所的に高活性であり、かつ全身的にはごくわずかしか活性がないからである。その結果、脳下垂体-副腎系、皮膚および眼に対する影響は最小限となる。吸入療法による副作用としては、主として中咽頭カンジダ症および発声障害(喉頭筋の衰退による)である。経口グルココルチコイドでは薄皮のある真皮の萎縮、皮膚線条、および斑状出血が生じるが、吸入グルココルチコイドでは気道において同様の変化が生じない。
本発明の組成物は、活性剤としてベクロメタゾン、ブデソニド、またはこれらの組み合わせを含み、両化合物は、この活性剤の表面上に吸着されている表面安定剤としてのチロキサポールを有している。さらに、1種または複数の第2の表面安定剤がその表面上に吸着されていてもよい。かかる表面安定剤は、ナノ粒子活性剤の表面に物理的に付着するが、活性剤と化学的には反応しないか、または相互に反応しない。個々に吸着した表面安定剤分子同士は、本質的には分子間橋架を形成しない。
ナノ粒子のブデソニドまたはベクロメタゾンは、その医薬品粒子の表面上に吸着されている表面安定剤としてのチロキサポールを有する。チロキサポールは、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを含む(4-(1,1,3,3,-テトラメチルブチル)-フェノールポリマーであり、これは、アルキルアリールポリエーテルアルコールタイプの非イオン性液体ポリマーであって、スペリオンまたはトリトンとしても周知である。チロキサポールは市販されており、かつ/または当技術分野で周知の技術により調製することができる。
本発明のナノ粒子組成物は、当業者に周知の慣用の粒径測定技術によって測定した場合に、約150nm以下、約120nm以下、約100nm以下、約80nm以下、または約50nm以下の有効平均粒子を有する、ナノ粒子のベクロメタゾン、ブデソニド、またはこれらの組み合わせを含む。かかる技術としては、例えば、流動場沈降分画法(sedimentation field flow fractionation)、光子相関分光法、光散乱、およびディスク遠心分離が挙げられる。
本発明による医薬組成物は、さらに1種または複数の結合剤、充填剤、滑沢剤、沈澱防止剤、甘味料、香料、防腐剤、バッファー、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の添加剤を含んでいてもよい。かかる添加剤は、当技術分野で周知である。
ブデソニドまたはベクロメタゾンおよびチロキサポールの相対量は大きく変動し得る。医薬品およびチロキサポールの最適の量は、例えば、第2の表面安定剤の存在、特定の目的とする剤形などに依存し得る。
本発明のナノ粒子ベクロメタゾンまたはブデソニド組成物は、例えば、粉砕技術、沈澱技術、またはマイクロ流動化(microfluidization)技術を用いて製造することができる。典型的なナノ粒子組成物の製造法は、'684号特許に記載されている。また、ナノ粒子組成物の製造方法は、ともに「製剤物質の粉砕方法」("Method of Grinding Pharmaceutical Substances")の米国特許第5,518,187号および第5,862,999号、「製剤物質の連続粉砕方法」("Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances")の米国特許第5,718,388号、「ナノ粒子薬剤の結晶成長調節剤との微量共沈殿」("Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers")の米国特許第5,665,331号、「ナノ粒子薬剤の結晶成長調節剤との微量共沈殿」("Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers")の米国特許第5,662,883号、「ナノ粒子薬剤の微量沈殿」("Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents")の米国特許第5,560,932号、「ナノ粒子を含むX線造影組成物の調製方法」("Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles")の米国特許第5,543,133号、「安定な薬物ナノ粒子の調製方法」("Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles")の米国特許第5,534,270号、「ナノ粒子を含む治療組成物の調製方法」("Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles")の米国特許第5,510,118号、および「凝集を減らすための荷電リン脂質を含むナノ粒子組成物の調製方法」("Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation") の米国特許第5,470,583号にも記載されている。なお、これらのすべての文献は、特に参照により本明細書に組み入れるものとする。
ナノ粒子分散体を得るための水溶性ベクロメタゾンまたはブデソニドの粉砕には、液体分散媒中にベクロメタゾン粒子、ブデソニド粒子またはこれらの組み合わせを分散させるステップと、続いて、粉砕媒体の存在下で機械的手段を適用し、活性剤の粒径を所望の有効平均粒径まで低減させるステップと、が含まれる。
所望のナノ粒子組成物を形成するための別の方法は、微量沈降(microprecipitation)によるものである。これは、チロキサポールと、場合によっては1種または複数の第2の表面安定剤と、いかなる極微量毒性溶媒または可溶化重金属不純物をも含有しない1種または複数のコロイド安定性増強界面活性剤の存在下で、ブデソニドまたはベルコメタゾンの安定分散体を製造する方法である。かかる方法は、例えば、(1)適当な溶媒中に活性剤を溶解するステップと、(2)チロキサポールおよび場合によっては1種または複数の第2の表面安定剤を含む溶液にステップ(1)による処方物を加えて透明溶液を生成するステップと、(3)ステップ(2)による処方物を適当な非溶媒を用いて沈殿させるステップと、を含む。本方法では、続いて、透析またはダイアフィルトレーションによる生成された塩(存在する場合)の除去、および慣用の手段による分散体の濃縮を行うことができる。得られたナノ粒子活性剤分散体は、固体状または液状の投与製剤において用いることができる。
「ナノ粒子を含む治療用組成物の調製方法」("Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles")の米国特許第5,510,118号には、マイクロ流動化技術を用いてナノ粒子組成物を製造する典型的な方法が記載されている。この特許は参照により特に本明細書に組み入れるものとする。
ナノ粒子活性剤組成物は、慣用の手段を用いて濾過滅菌することができる。滅菌フィルターは、生物学的汚染物を濾過できるほどに十分に微細な約0.2ミクロン以下の孔径を有する。好適なフィルターは市販されている。
本発明のナノ粒子組成物は、ヒトおよび動物に、経口的に、直腸的に、非経口的(静脈内、筋内または皮下)に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的(粉末、軟膏または滴下剤)に、あるいは口内噴霧、吸入噴霧または経鼻噴霧で投与され得る。ベクロメタゾンまたはブデソニドナノ粒子組成物は、炎症性疾患に罹患している哺乳動物の治療において用いることができる。また、吸入エアゾール剤として投与される本発明のナノ粒子組成物も意図しており、特に、喘息、嚢胞性繊維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの呼吸器疾患の治療に有用であり得る。
本実施例の目的は、チロキサポールで安定化した、濾過滅菌済みのナノ粒子ブデソニド組成物を調製することであった。
本実施例の目的は、チロキサポールと第2の表面安定剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)で安定化した、濾過滅菌済みのナノ粒子ブデソニド組成物を調製することであった。
本実施例の目的は、ハイスピードディスパーサーを用いて、チロキサポールで安定化した、濾過滅菌済みのナノ粒子ブデソニド組成物を調製することであった。
本実施例の目的は、ハイスピードディスパーサーを用いて、チロキサポールと第2の表面安定剤であるポリビニルピロリドンで安定化させた、濾過滅菌済みのナノ粒子ブデソニド組成物を調製することであった。
本実施例の目的は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースで安定化したブデソニドのナノ粒子組成物は濾過滅菌が不可能であることを証明することであった。
本実施例の目的は、メチルセルロースで安定化したナノ粒子ブデソニド組成物は濾過滅菌が不可能であることを証明することであった。
本実施例の目的は、Pluronic(登録商標) F108で安定化したナノ粒子ブデソニド組成物は濾過滅菌が不可能であることを証明することであった。
本実施例の目的は、ポリソルベート80で安定化したナノ粒子ブデソニド組成物は濾過滅菌が不可能であることを証明することであった。
本実施例の目的は、ポリソルベート80とポリビニルピロリドンで安定化したナノ粒子ブデソニド組成物は濾過滅菌が不可能であることを証明することであった。
本実施例の目的は、チロキサポールと第2の表面安定剤であるポリビニルピロリドンで安定化した、濾過滅菌済みのナノ粒子ベクロメタゾン組成物を調製することであった。
本実施例の目的は、チロキサポールで安定化した、濾過滅菌済みのナノ粒子ベクロメタゾン組成物を調製することであった。
本実施例の目的は、ポリソルベート80で安定化したナノ粒子ベクロメタゾン組成物は濾過滅菌が不可能であることを証明することであった。
本実施例の目的は、ポリソルベート20で安定化したナノ粒子ベクロメタゾン組成物は濾過滅菌が不可能であることを証明することであった。
本実施例の目的は、ポリビニルピロリドンで安定化したナノ粒子ベクロメタゾン組成物は濾過滅菌が不可能であることを証明することであった。
本実施例の目的は、チロキサポールで安定化したナノ粒子フルニソリド組成物は濾過滅菌が不可能であることを証明することであった。
本実施例の目的は、チロキサポールで安定化したナノ粒子トリアムシノロンアセトニド組成物は濾過滅菌が不可能であることを証明することであった。
本実施例の目的は、チロキサポールで安定化したナノ粒子トリアムシノロンアセトニド組成物は濾過滅菌が不可能であることを証明することであった。
本実施例の目的は、チロキサポールと第2の表面安定剤であるポリビニルピロリドンで安定化したナノ粒子トリアムシノロンアセトニド組成物は濾過滅菌が不可能であることを証明することであった。
Claims (34)
- (a)約150nm以下の有効平均粒径を有する、ベクロメタゾンナノ粒子、ブデソニドナノ粒子またはこれらの組み合わせ、ならびに
(b)前記ベクロメタゾンおよび/またはブデソニドナノ粒子の表面上に吸着されている表面安定剤としてのチロキサポール
を含み、濾過滅菌されているナノ粒子組成物。 - ベクロメタゾン粒子、ブデソニド粒子またはこれらの組み合わせが、ベクロメタゾン、ブデソニドおよびチロキサポールを併せた総乾燥重量に対して、約99%〜約1%(w/w)、約90%〜約10%(w/w)、約80%〜約30%、および約80%〜約40%(w/w)からなる群から選択される量で存在する、請求項1に記載の組成物。
- チロキサポールの濃度が、ベクロメタゾン、ブデソニドおよびチロキサポールを併せた総乾燥重量に対して、約0.01重量%〜約90重量%、約1重量%〜約75重量%、約10重量%〜約60重量%、および約10重量%〜約30重量%からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- ベクロメタゾン粒子、ブデソニド粒子またはこれらの組み合わせの有効平均粒径が約120nm以下である、請求項1に記載の組成物。
- ベクロメタゾン粒子、ブデソニド粒子またはこれらの組み合わせの有効平均粒径が約100nm以下である、請求項1に記載の組成物。
- ベクロメタゾン粒子、ブデソニド粒子またはこれらの組み合わせの有効平均粒径が約80nm以下である、請求項1に記載の組成物。
- ベクロメタゾン粒子、ブデソニド粒子またはこれらの組み合わせの有効平均粒径が約50nm以下である、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも1種の第2の表面安定剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 第2の表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶性セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホコハク酸塩、Tetronic 1508(登録商標)、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホン酸アルキルアリールポリエーテル、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2、デカノイル-N-メチルグルカミド、n-デシルβ-D-グルコピラノシド、n-デシルβ-D-マルトピラノシド、n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド、n-ドデシルβ-D-マルトシド、ヘプタノイル-N-メチルグルカミド、n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド、n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド、n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド、ノナノイル-N-メチルグルカミド、n-ノイルβ-D-グルコピラノシド、オクタノイル-N-メチルグルカミド、n-オクチル-β-D-グルコピラノシド、オクチルβ-D-チオグルコピラノシド、ならびに酢酸ビニルおよびビニルピロリドンのランダム共重合体からなる群から選択される、請求項8に記載の組成物。
- 第2の表面安定剤が、ジオクチルスルホコハク酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、塩化ベンザルコニウムおよびポリビニルピロリドンからなる群から選択される、請求項8に記載の組成物。
- ベクロメタゾンおよび/またはブデソニド粒子が、結晶性、半結晶性、非晶質、半非晶質、またはこれらの混合物である、請求項1に記載の組成物。
- 1種または複数の製薬上許容可能な添加剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- ベクロメタゾンがジプロピオン酸ベクロメタゾンである、請求項1に記載の組成物。
- 鼻投与または肺投与用のエアロゾルに処方された請求項1に記載の組成物。
- (a)液体分散媒中にブデソニド、ベクロメタゾンまたはこれらの混合物の粒子を分散させるステップ、
(b)粉砕媒体の存在下で機械的手段を適用して液体分散媒中のブデソニド、ベクロメタゾンまたはこれらの混合物の平均粒径を約150nm以下まで低減させるステップ、および
(c)得られたナノ粒子分散体を濾過滅菌するステップ
を含み、粉砕前または粉砕後にチロキサポールを液体分散媒に添加する、ナノ粒子組成物の製造方法。 - ベクロメタゾン粒子、ブデソニド粒子またはこれらの組み合わせが、ベクロメタゾン、ブデソニドおよびチロキサポールを併せた総乾燥重量に対して、約99%〜約1%(w/w)、約90%〜約10%(w/w)、約80%〜約30%、および約80%〜約40%(w/w)からなる群から選択される量で存在する、請求項15に記載の方法。
- チロキサポールの濃度が、ベクロメタゾン、ブデソニドおよびチロキサポールを併せた総乾燥重量に対して、約0.01〜約90重量%、約1〜約75重量%、約10〜約60重量%、および約10〜約30重量%からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- ベクロメタゾン粒子、ブデソニド粒子またはこれらの組み合わせの有効平均粒径が、約120nm以下、約100nm以下、約80nm以下、および約50nm以下からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 粉砕前または粉砕後に、少なくとも1種の第2の表面安定剤を液体分散媒に添加するステップをさらに含む、請求項15に記載の方法。
- 第2の表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶性セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホコハク酸塩、Tetronic 1508(登録商標)、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホン酸アルキルアリールポリエーテル、 ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2、デカノイル-N-メチルグルカミド、n-デシルβ-D-グルコピラノシド、n-デシルβ-D-マルトピラノシド、n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド、n-ドデシルβ-D-マルトシド、ヘプタノイル-N-メチルグルカミド、n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド、n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド、n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド、ノナノイル-N-メチルグルカミド、n-ノイルβ-D-グルコピラノシド、オクタノイル-N-メチルグルカミド、n-オクチル-β-D-グルコピラノシド、オクチルβ-D-チオグルコピラノシド、ならびに酢酸ビニルおよびビニルピロリドンのランダム共重合体からなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
- 第2の表面安定剤が、ジオクチルスルホコハク酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、塩化ベンザルコニウムおよびポリビニルピロリドンからなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
- ベクロメタゾンおよび/またはブデソニド粒子が、結晶性、半結晶性、非晶質、半非晶質、またはこれらの混合物である、請求項15に記載の方法。
- (a)溶媒中にベクロメタゾン、ブデソニド、またはこれらの混合物を溶解させるステップ、
(b)溶解したベクロメタゾン、ブデソニドまたはこれらの組み合わせをチロキサポール含有溶液に添加し、透明な溶液を形成するステップ、
(c)表面上にチロキサポールが吸着されている、溶解したベクロメタゾン、ブデソニドまたはこれらの組み合わせを非溶媒を用いて沈殿させるステップ、および
(d)得られたナノ粒子分散体を濾過滅菌するステップ
を含み、得られたベクロメタゾンナノ粒子、ブデソニドナノ粒子またはこれらの組み合わせの組成物が約150nm以下の有効平均粒径を有する、ナノ粒子組成物の製造方法。 - ベクロメタゾン粒子、ブデソニド粒子またはこれらの組み合わせが、ベクロメタゾン、ブデソニドおよびチロキサポールを併せた総乾燥重量に対して、約99%〜約1%(w/w)、約90%〜約10%(w/w)、約80%〜約30%、および約80%〜約40%(w/w)からなる群から選択される量で存在する、請求項23に記載の方法。
- チロキサポールの濃度が、ベクロメタゾン、ブデソニドおよびチロキサポールを併せた総乾燥重量に対して、約0.01重量%〜約90重量%、約1重量%〜約75重量%、約10重量%〜約60重量%、および約10重量%〜約30重量%からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- ベクロメタゾン粒子、ブデソニド粒子またはこれらの組み合わせの有効平均粒径が、約120nm以下、約100nm以下、約80nm以下、および約50nm以下からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 粉砕前または粉砕後に、少なくとも1種の第2の表面安定剤を液体分散媒に添加するステップをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 第2の表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶性セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホコハク酸塩、Tetronic 1508(登録商標)、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホン酸アルキルアリールポリエーテル、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2、デカノイル-N-メチルグルカミド、n-デシルβ-D-グルコピラノシド、n-デシルβ-D-マルトピラノシド、n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド、n-ドデシルβ-D-マルトシド、ヘプタノイル-N-メチルグルカミド、n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド、n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド、n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド、ノナノイル-N-メチルグルカミド、n-ノイルβ-D-グルコピラノシド、オクタノイル-N-メチルグルカミド、n-オクチル-β-D-グルコピラノシド、オクチルβ-D-チオグルコピラノシド、ならびに酢酸ビニルおよびビニルピロリドンのランダム共重合体からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 第2の表面安定剤が、ジオクチルスルホコハク酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、塩化ベンザルコニウムおよびポリビニルピロリドンからなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- ベクロメタゾン粒子および/またはブデソニド粒子が、結晶性、半結晶性、非晶質、半非晶質、またはこれらの混合物である、請求項23に記載の方法。
- ナノ粒子組成物を必要とする患者を治療する方法であって、治療上有効な量のブデソニド、ベクロメタゾンまたはこれらの組み合わせのナノ粒子組成物を当該患者に投与することを含み、
前記組成物が、
(a)約150nm以下の有効平均粒径を有する、ブデソニド、ベクロメタゾンまたはこれらの組み合わせ、ならびに
(b)ブデソニドおよび/またはベクロメタゾンの表面上に吸着されたチロキサポールを含み、
前記ナノ粒子組成物が濾過滅菌されている、前記方法。 - 前記治療が炎症性疾患に対するものである、請求項31に記載の方法。
- 前記治療が喘息、嚢胞性繊維症または慢性閉塞性肺疾患に対するものである、請求項31に記載の方法。
- 前記組成物が鼻または肺投与用エアロゾルにより投与される、請求項31に記載の方法。
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