CN117760917A - 一种丙酸倍氯米松混悬液中原料粒度的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物分析技术领域，具体公开了一种丙酸倍氯米松混悬液中原料粒度的检测方法，所述方法为：首先利用萃取剂将待测丙酸倍氯米松混悬液中的原料与辅料分离；然后利用表面活性剂将原料再次分散成样品混悬液；最后采用激光衍射法检测样品混悬液中丙酸倍氯米松的粒度。本发明所述萃取剂选用饱和丙酸倍氯米松乙酸乙酯溶液，在不溶解丙酸倍氯米松的同时，将待测混悬液中不溶于水的辅料提取出去，使得萃余相中仅剩余丙酸倍氯米松原料和水，方便后期对丙酸倍氯米松粒度的检测；本发明所述方法操作简单、重现性好，为其产品质量控制提供了可靠的技术手段。
Description
【技术领域】
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种丙酸倍氯米松混悬液中原料粒度的检测方法。
【背景技术】
丙酸倍氯米松是一种常用的糖皮质激素，丙酸倍氯米松混悬液是其常用的剂型之一，主要用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病等呼吸道疾病。在制备丙酸倍氯米松混悬液的过程中，粒径大小是影响药物吸收和治疗效果的重要因素之一。因此，开发一种准确、快速的粒度检测方法对于控制药品质量和保证治疗效果具有重要意义。
目前，常用的粒度测量方法包括激光衍射法、动态光散射法、筛分法等。其中，激光衍射法具有测量准确、操作简便等优点，被广泛应用于粒度测量领域。
但激光衍射法测量粒度缺点也很明显，为准确测量分散体系中原料药的粒度分布，需保证在分散体系中辅料粒子全部溶解，只存在原料药粒子。因此找到一种能够溶解辅料粒子但不溶解原料粒子，且能够均匀分散原料粒子的分散剂，是激光衍射法能够准确测量粒度的关键。
目前常用丙酸倍氯米松混悬液处方中使用聚山梨醇酯20(吐温20)及山梨糖醇月桂酸酯(司盘20)两种表面活性剂作为辅料，在水中形成均匀的混悬液。其中聚山梨醇酯20(吐温20)溶于水，山梨糖醇月桂酸酯(司盘20)不溶于水，仅在水中乳化形成小液滴。直接对其进行粒度测定时，由于山梨糖醇月桂酸酯(司盘20)小液滴的存在，测得的粒度为山梨糖醇月桂酸酯(司盘20)小液滴与丙酸倍氯米松原料二者混合的粒度，无法获得混悬液中丙酸倍氯米松原料准确的粒度分布。
针对以上问题，试用了多种有机溶剂，均无法作为合适的分散剂。有的无法满足既溶解聚山梨醇酯20(吐温20)及山梨糖醇月桂酸酯(司盘20)，又不溶解丙酸倍氯米松原料；有的无法形成均匀的混悬液。
专利CN116036056提到了一种吸入用丙酸倍氯米松混悬液的粒度检测方法，通过采用0.05％～0.3％的曲拉通X-100丙酸倍氯米松饱和溶液作为分散介质对制备的吸入用丙酸倍氯米松混悬液进行粒径检测。但该方法仅适用于此专利中提到的使用曲拉通X-100作为表面活性剂的吸入用丙酸倍氯米松混悬液，不适用于市售常见的以聚山梨醇酯20(吐温20)及山梨糖醇月桂酸酯(司盘20)作为表面活性剂的丙酸倍氯米松混悬液。
因此，为市售主流的以聚山梨醇酯20(吐温20)及山梨糖醇月桂酸酯(司盘20)作为表面活性剂的丙酸倍氯米松混悬液开发一种粒度检测方法，实现准确测定丙酸倍氯米松混悬液中丙酸倍氯米松原料的粒度，有助于突破仿制药研发中的瓶颈，对于丙酸倍氯米松混悬液的质量控制具有重要意义。
【发明内容】
本发明的目的在于，提供一种能够准确测定丙酸倍氯米松混悬液中原料粒度的检测方法，所述方法操作简单、重现性好。
基于以上目的，本申请采用如下技术方案：一种丙酸倍氯米松混悬液中原料粒度的检测方法，包括如下步骤：
(1)采用萃取剂将待测丙酸倍氯米松混悬液中原料与辅料分离；
(2)将原料再次分散制备成样品混悬液；
(3)采用激光衍射法检测混悬液中丙酸倍氯米松的粒度。
优选地，步骤(1)中萃取剂为饱和丙酸倍氯米松乙酸乙酯溶液。
优选地，所述饱和丙酸倍氯米松乙酸乙酯溶液的制备过程为，向乙酸乙酯中添加丙酸倍氯米松至饱和，经0.22μm滤膜过滤。
优选地，步骤(1)中原料与辅料分离的操作具体为：将待测丙酸倍氯米松混悬液加入分液漏斗中，并向其中加入饱和丙酸倍氯米松乙酸乙酯溶液，振荡分液漏斗，使其充分混合后静置至混合物出现明显分层，其中上层液体为萃取相(辅料层)，下层液体为萃余相(原料层)，打开分液漏斗下端活塞取出萃余相即丙酸倍氯米松原料层。
优选地，所述待测丙酸倍氯米松混悬液与萃取剂的体积比为5:4～6，进一步优选为1:1。
优选地，步骤(2)中样品混悬液的具体制备步骤为，向萃余相丙酸倍氯米松原料层中滴入表面活性剂，超声使其混悬，得样品混悬液。
优选地，所述表面活性剂选自吐温80、吐温20、曲拉通等中的一种。
优选地，所述超声功率为50～150W，超声时间1～4min；所述超声功率进一步优选为，80～100W。
优选地，步骤(3)所述激光衍射法使用的仪器为马尔文MS3000激光粒度分析仪，分析模式为通用模式，灵敏度为普通。
优选的，步骤(5)中激光粒度分析仪的测试参数包括：遮光度为2％～10％，折射率为1.50～1.60，吸收率为0.01～0.1；进样器转速为700～900rpm，背景测量时间5s～15s，样品测量时间5～15s。
进一步优选地，步骤(5)中激光粒度分析仪的测试参数包括：遮光度为4％～8％，折射率为1.56，吸收率为0.1；进样器转速为800rpm，背景测量时间10s，样品测量时间10s。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明通过使用饱和丙酸倍氯米松乙酸乙酯溶液，对待测的丙酸倍氯米松混悬液进行萃取，保证丙酸倍氯米松不溶解的同时，将不溶于水的辅料溶于乙酸乙酯，实现待测混悬液中原料与不溶于水辅料的分离，防止后期不溶于水的辅料粒度对于原料粒度的检测产生影响；
本发明通过在分离后的原料层中滴加表面活性剂，超声使其重新形成均匀的混悬液，防止由于萃取相中原料分散不均导致的检测结果不准确、重复性差的问题；
本发明所述检测方法操作简单，重现性好，解决了丙酸倍氯米松粒度测试时没有合适分散剂的问题，为其产品质量控制提供了可靠的技术手段。
【附图说明】
图1为对比例2中空白辅料粒度分布图；
图2为对比例2中直接测定丙酸倍氯米松混悬液的粒度分布图；
图3为实施例4中不同超声功率下测得的YF23092604批原料制备的丙酸倍氯米松混悬液中丙酸倍氯米松的粒度变化情况。
图4为实施例5中YF23092603批原料制备的丙酸倍氯米松混悬液中丙酸倍氯米松的粒度分布图；
图5为实施例5中YF23092604批原料制备的丙酸倍氯米松混悬液中丙酸倍氯米松的粒度分布图；
图6为实施例5中YF23092605批原料制备的丙酸倍氯米松混悬液中丙酸倍氯米松的粒度分布图。
【具体实施方式】
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，本发明用以下具体实施例进行说明，但绝非仅限于此。以下所述为本发明较好的实施例，仅仅用于描述本发明，不能理解为对本发明的限制，应当指出的是在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进，均应包含在本发明的保护范围之内。
本发明实施例中粒度测试方法如下：
1、仪器参数设置：
进样器系统名称：Hydro SV；
折射率：1.56；
吸收率：0.1；
背景测量时间：10s；
样品测量时间：10s；
遮光率范围：4％-8％；；
转速：800rpm；
分析模型：通用；
结果类型：体积分布。
2、饱和丙酸倍氯米松乙酸乙酯溶液制备
取5ml乙酸乙酯，置于10ml烧杯中，然后向其中加入10g左右丙酸倍氯米松原料药，充分搅拌至丙酸倍氯米松原料不再溶解停止加入，继续搅拌所述溶液12h，用0.22μm滤膜过滤，即得饱和丙酸倍氯米松乙酸乙酯溶液。
3、样品混悬液制备
取丙酸倍氯米松混悬液加入分液漏斗，再加入饱和丙酸倍氯米松乙酸乙酯溶液，充分振摇分液漏斗使二者充分混合，静置等待液体分层，静置后液体分为两层，其中上层液体为萃取相(饱和丙酸倍氯米松乙酸乙酯溶液+辅料)，下层液体为萃余相(水+原料)，打开分液漏斗下端活塞取出萃余相即丙酸倍氯米松原料层液体，置于烧杯中，滴加表面活性剂(所述表面活性剂选用本领域马尔文3000测定粒径常用的表面活性剂吐温20、吐温80或曲拉通等中的任一种即可，以下实施例中使用的是吐温80)超声使其混悬即得样品混悬液。
4、样品测量
待仪器背景测试完成后，将样品混悬液缓慢加入到进样器样品池中，测试样品。
以下实施例中所用不同批次原料的粒度如下表所示：
表1
| 批号 | D10(μm) | D50(μm) | D90(μm) |
| YF23092603 | 0.68 | 1.42 | 2.47 |
| YF23092604 | 1.16 | 2.21 | 4.16 |
| YF23092605 | 1.59 | 4.01 | 7.58 |
实施例1丙酸倍氯米松混悬液中原料与辅料的分离
分别使用2mL、4mL、5mL、6mL、8mL、10mL的饱和丙酸倍氯米松乙酸乙酯溶液作为萃取剂对5ml丙酸倍氯米松混悬液中的辅料进行萃取，考察不同体积萃取剂的萃取效果。
结果如下表所示；
表2
由上表可知，萃取剂体积太小会导致萃取不完全，体积太大会导致被萃相发生乳化，当萃取剂与被萃相体积相当时，可萃取完全，且不发生乳化现象，萃取效果最好。结合本发明，丙酸倍氯米松混悬液(被萃相)与饱和丙酸倍氯米松乙酸乙酯溶液(萃取剂)体积比为5:4～6，最优选为1:1。
实施例2不同萃取次数，对样品混悬液的影响
使用5mL饱和丙酸倍氯米松乙酸乙酯溶液作为萃取剂分别对5ml YF23092604批原料制备的待测丙酸倍氯米松混悬液样品中的辅料进行萃取；
试验设三组，其中第一组萃取一次，即萃取完成后直接将下层液体转入烧杯中，滴加1滴吐温80，使用100W的超声功率超声处理2min使其混悬，得到样品混悬液；
第二组重复萃取两次，即将第一次萃取完成后的下层液体直接转入另一个分液漏斗，再次加入5ml饱和丙酸倍氯米松乙酸乙酯溶液进行第二次萃取，将第二次萃取完成的下层液体滴入烧杯中，滴加1滴吐温80，使用100W的超声功率超声处理2min使其混悬，得到样品混悬液；
第三组重复萃取三次，即依次进行两次萃取后的下层液体转入烧杯中，滴加1滴吐温80，使用100W的超声功率超声处理2min使其混悬，得到样品混悬液。
将上述分别经1、2、3次萃取制得的样品混悬液，使用本发明所述方法进行粒度测试，结果如下：
表3
| 萃取次数 | D10(μm) | D50(μm) | D90(μm) |
| 1次 | 1.21 | 2.37 | 4.14 |
| 2次 | 1.23 | 2.43 | 4.35 |
| 3次 | 1.22 | 2.35 | 4.09 |
| RSD(％) | 0.67％ | 1.43％ | 2.69％ |
由表3数据可知，经1、2、3次萃取制得的样品混悬液，使用本专利所述的方法进行粒度测试，RSD均小于10％，符合限度要求，说明本发明所述丙酸倍氯米松混悬液利用饱和丙酸倍氯米松乙酸乙酯溶液进行萃取一次即可萃取完全，无需多次萃取。
实施例3不同表面活性剂用量，对样品混悬液的影响
取YF23092604批原料制备的丙酸倍氯米松混悬液5mL，依本专利所述方法萃取后，取分层后的下层液体，滴加1滴吐温80，使用100W的超声功率超声处理2min使其混悬，得到样品混悬液，使用本专利所述的方法进行粒度测试；
同上所述，分别滴加2滴、3滴吐温80，考察不同表面活性剂用量对样品混悬液制备的影响，结果如下：
表4
| 吐温80用量 | D10(μm) | D50(μm) | D90(μm) |
| 1滴 | 1.21 | 2.37 | 4.22 |
| 2滴 | 1.12 | 2.21 | 3.95 |
| 3滴 | 1.19 | 2.31 | 4.25 |
| RSD(％) | 3.80％ | 3.01％ | 3.53％ |
由表4数据可知，向萃取后的下层液体中分别滴加1～3滴吐温80制得的样品混悬液的粒度差别不大，RSD均小于10％，符合限度要求，说明吐温80的用量为1～3滴时，对样品混悬液的粒度测试结果无明显影响。
实施例4不同超声功率，对样品混悬液的影响
取YF23092604批原料制备的丙酸倍氯米松混悬液，依本专利所述方法萃取后，取分层后的下层液体，滴加1滴吐温80，使用30W的超声功率超声2min使其混悬，得到样品混悬液，使用本专利所述的方法进行粒度测试。
同上所述，分别更换50W、80W、100W、120W、150W超声功率，考察不同超声功率对样品混悬液制备的影响，结果如下：
表5
| 超声功率(W) | D10(μm) | D50(μm) | D90(μm) |
| 30 | 1.59 | 3.02 | 5.58 |
| 50 | 1.36 | 2.58 | 4.39 |
| 80 | 1.25 | 2.47 | 4.21 |
| 100 | 1.21 | 2.33 | 4.12 |
| 120 | 1.18 | 2.26 | 4.03 |
| 150 | 0.96 | 1.98 | 3.39 |
由表5及图3可知，超声功率由50W变化至120W，粒度分布结果无明显变化，说明样品未破碎，且分散较好。结合本发明，超声功率50～120W可作为本发明的推荐功率，最优为80～100W。
实施例5准确度及重现性测试
使用三批不同粒度的原料，分别配制三批丙酸倍氯米松混悬液；分别将5ml三批原料制备的丙酸倍氯米松混悬液加入分液漏斗，再加入5ml饱和丙酸倍氯米松乙酸乙酯溶液，对混悬液中辅料进行萃取，将萃取后的下层液体转入烧杯中，滴加1～3滴吐温80，超声使其混悬，超声功率为100W制得样品混悬液，按照本发明所述方法进行粒度测定，结果如下：
表6
由表6可知，使用本申请所述方法，对使用不同粒度原料制备的三批丙酸倍氯米松混悬液进行粒度测试，RSD均小于10％，符合限度要求，本发明的方法具有良好的准确度及重现性。
实施例6精密度测试
使用本申请所述方法，由两名分析员于隔天分别对YF23092604批原料制备的丙酸倍氯米松混悬液进行粒度测试。每名分析员平行测试6份样品，计算两名分析员各6份样品的D10(μm)、D50(μm)、D90(μm)的RSD，以及总共12份样品的D10(μm)、D50(μm)、D90(μm)的RSD；结果如下表所示：
表7
结论：由表7可知，使用本专利所述方法，由两名分析员于隔天对同一批丙酸倍氯米松混悬液进行粒度测试，RSD均小于10％，符合限度要求，说明本发明所述方法具有良好的精密度。
对比例1
分别使用水、0.05％～0.3％的曲拉通X-100丙酸倍氯米松饱和溶液、甲醇、乙醇、正己烷、异辛烷、乙酸乙酯等作为分散剂，对待测丙酸倍氯米松混悬液(辅料成分包括吐温20、司盘20)进行分散，结果如下表所示；
表8
由上表可知，利用上述分散剂对待测丙酸倍氯米松混悬液进行分散时，部分能够形成混悬液，但大部分均无法溶解辅料，在粒度测定时，辅料粒度会对测定结果造成影响；部分能够溶解辅料；乙酸乙酯虽然能够溶解辅料，但同时会溶解原料，且无法形成均匀的混悬液，同样会影响粒度测定结果。
对比例2
直接测定YF23092603批原料、空白辅料(司盘20)、YF23092603批原料制备的丙酸倍氯米松混悬液的粒度；结果如下：
表9
由上表及图1和图2可知，直接测定丙酸倍氯米松混悬液的粒度时，结果受山梨糖醇月桂酸酯(司盘20)小液滴影响较大，粒度结果更接近于空白辅料的粒度，明显大于配制丙酸倍氯米松混悬液时所使用的原料粒度，偏差较大。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种丙酸倍氯米松混悬液中原料粒度的检测方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)采用萃取剂将待测丙酸倍氯米松混悬液中原料与辅料分离；
(2)将原料再次分散制备成样品混悬液；
(3)采用激光衍射法检测样品混悬液中丙酸倍氯米松的粒度。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤(1)中所述萃取剂为饱和丙酸倍氯米松乙酸乙酯溶液。
3.根据权利要求2所述的检测方法，其特征在于，所述萃取剂饱和丙酸倍氯米松乙酸乙酯溶液的制备过程为，向乙酸乙酯中添加丙酸倍氯米松至饱和，经0.22μm滤膜过滤。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤(1)中原料与辅料分离的操作具体为：将待测丙酸倍氯米松混悬液加入分液漏斗中，然后向其中加入饱和丙酸倍氯米松乙酸乙酯溶液，充分混合、静置至混合物出现明显分层，其中上层液体为萃取相，下层液体为萃余相，打开分液漏斗下端活塞取出萃余相即丙酸倍氯米松原料层。
5.根据权利要求4所述的检测方法，其特征在于，所述待测丙酸倍氯米松混悬液与饱和丙酸倍氯米松乙酸乙酯溶液的体积比为5:4～6。
6.根据权利要求4所述的检测方法，其特征在于，步骤(2)中样品混悬液的具体制备步骤为，向萃余相丙酸倍氯米松原料层中滴入表面活性剂，超声使其混悬，得样品混悬液。
7.根据权利要求6所述的检测方法，其特征在于，所述表面活性剂选自吐温20、吐温80、曲拉通中的一种。
8.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤(3)所述激光衍射法使用的仪器为马尔文MS3000激光粒度分析仪，分析模式为通用模式，灵敏度为普通。
9.根据权利要求8所述的检测方法，其特征在于，所述激光粒度分析仪的测试参数包括：遮光度为2％～10％；样品折射率为1.50～1.60，吸收率为0.01～0.1；进样器转速为700～900rpm，背景测量时间5s～15s，样品测量时间5～15s。
10.根据权利要求9所述的检测方法，其特征在于，所述激光粒度分析仪的测试参数包括：遮光度为4％～8％；样品折射率为1.56，吸收率为0.1；进样器转速为800rpm，背景测量时间10s，样品测量时间10s。
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