CH662947A5 - Sich schnell aufloesende, pharmazeutische zubereitung sowie verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine sich schnell auflösende, pharmazeutische Zubereitung sowie auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Zubereitung kann insbesondere in Dosierungseinheiten vorliegen, die sich schnell auflösen und eine erhöhte Bio-Nutzbarkeit des Wirkstoffes, der eine niedrige Löslichkeit in Wasser besitzt, aufweisen. Die Zubereitungen besitzen ebenfalls eine sehr gut einheitliche Verteilung des Wirkstoffgehaltes.
Viele nützliche Wirkstoffe haben Löslichkeiten in Wasser von etwa 1 Gewichtsteil pro 100 Gewichtsteile Wasser (10 000 mcg/ml) oder weniger bei 25 °C, wodurch sich eine schlechte Absorption des Wirkstoffes und eine schlechte Bio-Nutzbarkeit ergibt. Viele dieser Wirkstoffe werden in niedrige Dosen verwendet (50 mg oder weniger) und es ist schwierig, eine einheitliche gute Verteilung des Wirkstoffes zu erhalten, was sich insbesondere auf Dosierungsformen in Tabletten bezieht, die durch ein trockenes Mischen und durch direkte Kompressionen erhalten wurden.
Das diuretisch und antihypertensiv wirksame Mittel Metolazon ist ein Sulfonamidderivat. Sein chemischer Name lautet folgendermassen: 2-Methyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon und es ist in dem U.S. Patent 3 360 518 beschrieben. Metolazon hat eine Löslichkeit in Wasser von ungefähr 60,3 mcg/ml bei 25 °C und 100,00 mcg/ml bei 36 CC. Ein Problem, das mit den Dosierungsformen von Metolazon verbunden ist, beruht auf seinen schlechten Löslichkeitseigenschaften, die durch seine schlechte Löslichkeit in Wasser verursacht werden. Burger et al., Drug Research, 25,24 (1975) beschrieben die eigentliche Lösungsgeschwindigkeit von fünf verschiedenen festen Formen vom Metolazon in n-Butanol, Wasser und 0,01n Chlorwasserstoffsäure. Das amorphe und metastabile Metolazon mit einem Erweichungspunkt von 140—155 °C löste sich etwa 8 mal schneller in 0,01n Chlorwasserstoffsäure als die stabile Modifikation, die einen Schmelzpunkt von 267—270 °C besass. Wegen der metastabilen Natur der mehr löslichen polymorphen Formen sowie auch wegen der Inkonsequenz während ihrer Herstellung, sind sie für eine praktische Anwendung ungeeignet. Aus diesem Grund sind Dosierungsformen von stabilem Metolazon und anderen Wirkstoffen mit niedriger Löslichkeit in Wasser, die verbesserte Auflösungseigenschaften und eine gute Wirkstoffeinheitlichkeit aufweisen und die auch leicht hergestellt werden können, erwünscht, da man annimmt, dass der Wirkstoff eine bessere Bio-Nutzbarkeit zeigen würde. Eine bessere Bio-Nutzbarkeit könnte ermöglichen, dass kleinere Dosierungen des Wirkstoffes angewendet werden müssen und dass damit die Nebenwirkungen, wie z.B. Hypokalämie oder ein anormal niedriges Calium-Niveau im Blut, welche durch die Verwendung von Metolazon verursacht werden, herabgesetzt werden. Es wurden nun Dosierungsformen von schwer absorbierbaren Wirkstoffen entdeckt, welche eine äusserst starke Erhöhung der Auflösungseigenschaften verursachen und die man leicht herstellen kann, wobei man eine gute Verteilung des Wirkstoffes, insbesondere bei Dosierungen, welche weniger als 50 mg des Wirkstoffes enthalten, erhält.
Das verbesserte Resultat erzielt man durch Verwendung bestimmter Mischungen von Arzneimittelträgern und man erhält den Wirkstoff bzw. das Arzneimittel in Form kleiner Teilchen.
Die sich schnell auflösende pharmazeutische Zubereitung aus einer trockenen Mischung ist dadurch gekennzeichnet, dass diese Mischung einen Wirkstoff mit niedriger Löslichkeit, der eine solche Verteilung der Teilchengrösse aufweist, dass die Hauptmenge der Teilchen einen Durchmesser von weniger als 155 |im besitzt, 10 bis zu 90 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, 10 bis zu 90 Gew.-% nicht gemahlenes oder grob gemahlenes dibasisches Calciumphosphat, 0,1 bis 3 Gew.-% eines Schmiermittels und 1 bis 20 Gew.-% Stärke enthält.
Vorzugsweise weist die Hauptmenge der Teilchen einen Durchmesser von weniger als 100 (im auf.
Bevorzugt liegt die erfindungsgemässe Zubereitung in Form komprimierter, sich schnell auflösender Tabletten vor und das Verfahren zu ihrer Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, dass man den Wirkstoff mit Stärke, mikrokristalliner. Cellulose, ungemahlenem oder grobgemahlenem dibasischem Calciumphosphat und einem Schmiermittel auf solche Weise vermischt, dass sich eine einheitliche freifliessende
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trockene Mischung bildet, und dass man dann diese Mischung zu Tabletten komprimiert.
Der im Verfahren eingesetzte Wirkstoff sollte fein gemahlen sein.
In den erfindungsgemässen Zubereitungen sind die Auflösungseigenschaften von Wirkstoff mit niedriger Löslichkeit in Wasser verbessert und insbesondere von Wirkstoffen, die entweder wenig löslich sind (SS) (I Gewichtsteil in 100 oder 1000 Gewichtsteilen von Wasser bei 25 °C), sehr wenig löslich (VSS) (1 Gewichtsteil in 1000 bis 10 000 Gewichtsteilen Wasser bei 25 °C) oder praktisch unlöslich (PI) (weniger als 1 Gewichtsteil in 10 000 Gewichtsteilen Wasser bei 25 °C). Diese Wirkstoffe werden hier sowie auch den Ansprüchen als «Wirkstoffe mit niedriger Löslichkeit» bezeichnet.
Viele diuretisch wirksame Arzneimittel haben Löslichkeiten von 1 Gewichtsteil oder weniger pro 100 Gewichtsteile Wasser bei einer Temperatur von 25 °C. Diese Wirkstoffe sind nachfolgend zusammengestellt:
SS VSS PI
Amilorid Ethacrynat Bendrofluazid
Bumetamid Methylclothiazid Benzthiazid Butathiazid Methazolamid Chlorthalidon
Canrenon Quinethazon Cyclothiazid
Clopamid Triamteren Epithiazid
Trichlormethiazid Furosemid Hydroflumethiazid Hydrochlorthiazid Mebutizid Metolazon Paraflutizid Polythiazid Xipamid
Andere Wirkstoffe mit niedrigen Löslichkeiten in Wasser umfassen z.B. Methaqualon, Ergotamintartrat, Chlorprom-azin, Atropin, Codein, Norethindronacetat, Phénobarbital, Indomethacin, Doxepin, Acetohexamid, Cyclizin, Cyclizin-hydrochlorid, Diazepam, Reserpin, Acetyldigitoxin, Beta-methason, Bisacodyl, Cephaloglycin, Chloramphenicol, Chlortrianisen, Erythromycinestolat, Griseofulvin, Oxaze-pam, Chinidinsulfat, Cortisonacetat, Digitoxin, Disulfiram, Erythromycin, Estradiol, Methylprednisolon, Parmethaso-nacetat, Pargylin-hydrochlorid, Primidon, Simethicon, Sulfi-soxazol, Testolacton und Testosteron.
Viele dieser weiter oben zusammengestellten Arzneimittel werden im allgemeinen in Dosierungsmengen von 50 mg oder weniger verwendet. Die erhöhten Auflösungsgeschwindigkeiten der erfindungsgemässen Zubereitungen ermöglichen, dass man sogar kleinere Dosierungen pro Tablette oder Kapsel verwenden kann. Da man die Menge des Wirkstoffes pro Dose herabsetzt, wird es schwierig sein, eine einheitliche Verteilung des Wirkstoffgehaltes zu erzielen. Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Zubereitungen eine verbesserte Dosierungsvereinheitlichung ermöglichen, sogar dann, wenn der Arzneimittelgehalt weniger als 1 mg beträgt.
Die hoch schmelzende (267—270 °C), stabile, monokristalline Form von Metolazon kann nach dem Verfahren hergestellt werden, welches im U.S. Patent 3 360 518 beschrieben ist. Typischerweise besitzt das Produkt die folgende Verteilung der Teilchengrösse:
d16% d50% d84% erg
460 (im 190 um 83 (im 2,5
worin d der Teilchendurchmesser in (im bei einem angegebenen Gewichtsprozentsatz darstellt und og die geometrische Standard-Abweichung bedeutet.
Die Löslichkeit in Wasser von monokristallinen Metolazon beträgt etwa 60 mcg/ml bei einer Temperatur von 25 C. Um eine verbesserte Auflösung und eine gute Gleichförmigkeit des Wirkstoffes in einer komprimierten Tabletten- oder Kapsel-Dosierungsform zu erzielen, kann das Metolazon oder ein anderes Arzneimittel fein gemahlen werden, z.B. in einer Feinmühle wie einer Fitzpatrick-Mühle, die mit einem Sieb No. 1 versehen ist (Äquivalent einer Sieböffnung von 0,00834 cm) oder einem Mikropulverisator, der mit einem fischbeinförmig angeordneten Sieb Nr. 3460 versehen ist (Äquivalent eine Sieböffnung von 0,03302 cm). Der letztere ergibt Teilchen einer kleineren Grösse, die bevorzugt werden (84 Gew.-% weniger als etwa 100 (im). Die Menge an Metolazon oder eines anderen Arzneimittel pro Dose liegt im allgemeinen in einem Bereich von etwa 0,05 bis 10 Gew.-%.
Die Arzneimittelträgerstoffe sollten auf solche Weise ausgewählt werden, dass sie mit dem Wirkstoff verträglich sind und eine Formulierungsmischung ergeben, die gut in Tablettisierungsmaschinen fliesst, falls man Tabletten wünscht und wobei Tendenzen zu einem Entmischen, die einen ungleichmässigen Arzneimittelgehalt in den Tabletten bewirken würden, vermieden werden. Die ausgewählten Arzneimittelträger sollen auch die Auflösungseigenschaften des Wirkstoffes erhöhen und damit verursachen, dass der Wirkstoffbesser ausgenützt wird.
Die Arzneimittelträger sind mikrokristalline Zellulose und dibasisches Calciumphosphat als Verdünnungsmittel, es können aber auch andere Trägermaterialien eingesetzt werden. Die mikrokristalline Zellulose dient ebenfalls als Füllstoff und als Abbaumittel.
Die Verteilung der Teilchengrösse (Durchmesser d und geometrische Standard-Abweichung og eines typischen, im Handel zugänglichen Zellulosen Materials ist wie folgt:
"16% d50% d84% ag 77 (im 44 (im 25 (im 1,74
Die Menge der mikrokristallinen Zellulose in der Zubereitung beträgt von 10 — 90 Gew.-% und vorzugsweise von etwa 40 — 50 Gew.-%.
Man verwendet dibasisches Calciumphosphat, um das Fliessen der Formulierungsmischung zu verbessern und um eine direkte Kompression der Mischung in Tabletten zu ermöglichen. Die Verteilung der Teilchengrösse eines typischen, im Handel zugänglichen ungemahlenen Calciumphos-phatmaterials ist wie folgt:
d16% d50% d84% erg 225 |im 140 (im 88 |im 1,63
Es wurde gefunden, dass ein grobes Mahlen des Calci-umphosphates die Konsistenz der Arzneimittelkonzentration in den komprimierten Tabletten verbessert. Man nimmt an, dass das grobe Mahlen der Tendenz eines Entmischens entgegenwirkt, welches in anderen Systemen unter Verwendung der den Fluss fördernden Arzneimittelträger beobachtet wurde.
Eine typische Verteilung der Teilchengrösse erhält man durch grobes Mahlen in einer Fitzpatrick-Feinmühle, die mit einem Sieb No. 000 (Äquivalent einer Öffnung von 0,0508 cm) versehen war, wenn man mit hoher Geschwindigkeit unter Schlag arbeitet. Die Verteilung ist wie folgt: d16% d50% d84% erg 170|im98|im 44 (im 1,33
Die Menge des dibasischen Calciumphosphates in der Zubereitung beträgt 10 bis 90 Gew.-% und vorzugsweise 35 bis 50 Gew.-%.
Stärken werden zu der Formulierungsmischung gegeben, um die Zersetzung und die Auflösung der Zubereitung zu verbessern. Eine Fettsäure oder ein Fettsäuresalz, zum Bei5
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spiel Magnesiumstearat, wird zu der Formulierungsmischung während der Herstellung als bevorzugtes Schmiermittel hinzugegeben, um den Fluss zu verbessern.
Die Menge an Stärke in der Zubereitung beträgt 1 bis 20 Gew.-% und die Menge an Schmiermittel beträgt 0,1 bis 3,0 Gew.-%.
Für Identifikationszwecke kann man Farbstoffe hinzufügen.
Ein typisches Tablettengewicht beträgt etwa 50 bis 400 mg.
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, in welchen man die Materialien und Tabletten unter Verwendung der folgenden Methoden bewertete:
Verteilung der Teilchengrösse
Die Verteilungen der Teilchengrösse von Arzneimitteln und Arzneimittelträgermaterialien wurden durch Siebanalyse bestimmt. Man gab eine Probe von 5 g eines jeden Testmaterials auf das oberste Sieb eines Satzes von sechs US-Standardsieben Allen Bradley Sonic Sifter. Die Siebe wurden 15 Minuten lang in Schwingungen versetzt. Man verwendete die folgenden Siebe: 80 Maschen (180 |im), 100 Maschen (150 um), 140 Maschen (106 um), 200 Maschen (75 um), 270 Maschen (53 pm) und 400 Maschen (38 um). Auf diese Weise erhielt man die Gewichte der Fraktionen, die auf den Sieben zurückgehalten wurden. Die Teilchengrössen (d) bei spezifischen Gewichtsprozenten (16, 50 und 84) wurden auf einem logarithmischen Wahrscheinlichkeits-Diagramm der Resultate, wie von Edmundson (Advances in Pharmaceuti-cal Sciences, Bean, H.S. et al. Editors, Academic, London, England Seite 95,1967) beschrieben wurde, erhalten. Die Teilchengrössen sind als di6, dso und ds4 beschrieben.
Die Neigungen der Geraden aus dem Diagramm wurden berechnet, wobei man die geometrische Standard-Abweichung (og) erhielt.
Tablettengewicht
Mindestens 10 Tabletten wurden einzeln gewogen. Die mittlere sowie auch die Standard-Abweichung der Tablettengewichte wurden dann aus diesen Werten berechnet.
Tablettendicke
Die Werte der Dicke von mindestens 10 Tabletten wurden mit einer Vorrichtung zur Messung der Dicke nach Ames gemessen. Das Mittel dieser Werte wurde dann berechnet.
Härte
Die Härte-Werte von mindestens 10 Tabletten wurden mit einem Apparat zur Bestimmung der Härte nach Pfizer erhalten. Das Mittel und die Standard-Abweichung dieser Werte wurden dann berechnet.
Zerreibbarkeit
10 Tabletten wurden gewogen, bevor und nachdem sie 10 Minuten lang in ein Zerreibgerät nach Roche gegeben worden waren. Der Unterschied des Gewichtes zwischen den zwei Einwägungen wurde als %-Zerreibbarkeit angegeben.
Zersetzung
Sechs Tabletten wurden in einen USP-Zersetzungsappa-rat (U. S. Pharmacopia, XX. Revision, Seite 958), eingetaucht in gereinigtes Wasser (USP), bei einer Temperatur von 37 °C gegeben. Die Zeit, die notwendig war, damit alle Tabletten durch die Siebe des Korbapparates hindurchgingen, wurde angegeben.
Versuch zur Bestimmung der gleichmässigen Verteilung des Wirkstoffes
Man untersuchte einzeln 10 Tabletten auf den Wirkstoffgehalt mittels einer Hochdruckflüssigkeitschromatografie-s Methode. Die Werte wurden dann als % des theoretischen Gehaltes der Tablette ausgedrückt. Der Mittelwert und die Standard-Abweichung dieser Werte wurden erhalten.
Auflösungs-Verfahren für Tabletten io Die Auflösungsvorrichtung war im wesentlichen die gleiche, wie sie in USP XX, Seite 959 bei Apparat 1 beschrieben wurde. Nachfolgend werden Einzelheiten der Vorrichtung sowie die Bedingungen für die Auflösung beschrieben: 1000 ml einer 0,1 normalen Lösung von Chlorwasserstoffs-i5 äure gab man in ein Einlitergefäss (Kimble Glas-Nummer 33700, Höhe 16 cm, 10 cm Innerer Durchmesser). Das Auflösungsmedium wurde bei einer Temperatur von 37 °C + 0,5 °C aufrechterhalten, indem man das Gefäss in ein geeignetes Wasserbad eintauchte. Man stellte sechs derartige Ge-20 fasse auf. Das Auflösungsmedium wurde in den sechs Gefäs-sen mit Korb-Rühren aus rostfreiem Stahl Typ 316 bei 50 Umdrehungen pro Minute unter Verwendung eines mehrfachen Spindelantriebes nach Hanson gerührt. Jeder der Korb-Rührer enthielt eine Tablette. Die Körbe wurden dann 25 alle gleichzeitig in das Auflösungsmedium gegeben, um mit der Auflösung zu beginnen. Filtriervorrichtungen mit kleinen Stöpseln aus Baumwolle ermöglichten, dass die Auflösungsmedien in Glasröhren filtriert wurden, aus welchen man sie durch eine Polyethylen-Röhre in Durchflusszellen 30 bei einem Strömungsweg von 1 cm pumpte und wieder in die Auflösungsgefässe zurückgab. In jeder der Zellen wurde eine Flussgeschwindigkeit von ungefähr 16 ml/Min. aufrechterhalten.
Ein Spectrophotometer nach Beckman, Modell 25 oder 35 35, das mit einem Mehrfach-Kanal-Karten-Rekorde versehen war, wurde verwendet, um den Wechsel bei der Absorb-tion der Proben für 235 nm Metolazon sowie 310 nm Triamteren als Funktion der Zeit zu bestimmen. Standardproben für Metolazon oder Triamteren wurden gleichzeitig durchge-40 führt und man berechnete die Konzentration der Proben daraus.
Beispiel 1
Metolazon-Tabletten, 2,5 mg 45 Man stellt Hundertfünfzigtausend Tabletten der nachfolgend angegebenen Zusammensetzung her. Zur Vermischung der Tabletten verwendete man die direkte Kompressionsmethode.
50
eingegebene Menge/ Eingegebene Menge/ Tabletten 150 000 Tabletten
Metolazon,
55 monokristallin Mikrokristalline Zellulose (Avicel PH101)
ungemahlenes 60 dibasisches Calciumphosphat Stärke 1500 (vorgelierte Stärke NF)
modifizierte Stärke 65 (Explotab,
E. Mendell)
Magnesiumstearat Total
2,50 mg
59,30 mg
48,70 mg 13,00 mg
5,20 mg 1,30 mg 130,00 mg
375,00 g
8 895,00 g
7 305,00 g 1 950,00 g
780,00 g 195,00 g 19 500,00 g
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Verfahren:
Die modifizierte Stärke sowie die Stärke 1500 gab man durch ein Nr. 30 Maschensieb, das aus rostfreiem Stahl bestand.
2. Die zwei Stärken von Stufe 1 wurden in einem Doppelkonus-Mischapparat 10 Minuten lang gemischt. Man gab das Metolazon durch ein Nr. 3460 H. B. Sieb, das mit einem Mikropulverisator versehen war. (Ein Nr. 3460 H.B. Sieb entspricht Öffnungen von 0,03302 cm.)
3. Dann stellte man eine geometrische Verdünnung des gemahlenen Metolazons in der modifizierten Stärke/Stärke 1500 Mischung von Stufe 2 her.
4. Das ungemahlene Calciumphosphat wurde durch eine «Fitzmühle» gegeben, die mit einem Sieb Nr. 000 versehen war (ein 000-Sieb weist Öffnungen von 0,0508 cm auf) und man arbeitete bei hohen Geschwindigkeiten unter Schlag.
5. Die mikrokristalline Zellulose und das gemahlene Calciumphosphat von Stufe 4 wurden dann 5 Minuten lang in einer Lodige-Mischvorrichtung geeigneter Grösse gemischt.
6. Die geometrische Verdünnung von Stufe 3 wurde zu s dem Produkt von Stufe 5 gegeben und noch zusätzlich 15
Minuten lang gerührt.
7. Das Magnesiumstearat wurde durch ein 30-Maschen-sieb aus rostfreiem Stahl gegeben und mit kleinen Portionen der Mischung von Stufe 6 vermischt. Das erhaltene Produkt io wurde dann zu der Mischung gegeben und 1V2 Minuten lang gemischt.
8. Man stellte Tabletten mit einem Gewicht von 130 mg und einem Durchmesser von 0,635 cm unter Verwendung einer konkaven Vorrichtung durch Kompression her.
15 Die folgenden Daten wurden für diese Tabletten erhalten.
Tablettengewicht: 130,1+2,1 mg Dicke der Tablette: 3,68 mm+0,15 cm
Härte: 10,8 ±0,8 kg Zerreibbarkeit: 0,6% Zersetzung: 15 Sekunden
Auflösung (Gew.-% Metolazon freigegeben - 50 U/min.
1000 ml 0,1 n HCl, USP-Korb):
0,5 h Ih 2 h 3 h
40,7
51,6
64,0
72,0
Versuch zur Bestimmung der gleichmässigen Verteilung des Wirkstoffes: 97,0+4,0.
Die Verteilung der Teilchengrösse des gemahlenen Metolazons ist folgendermassen:
d] 6% d50% dg4% og
94 um 56 (xm 34 um 1,73
Beispiel 2 Metolazontabletten, 1,0 mg
Man stellte fünftausend Tabletten der nachfolgend ange-30 gebenen Zusammenstellung her. Die direkte Kompressionsmethode wurde verwendet, um diese Tabletten zu erhalten.
eingegebene Menge/ Eingegebene Menge/ Tabletten 5000 Tabletten
Metolazon,
monokristallin 1,00 mg 5,00 g
Mikrokristalline
Zellulose
(Avicel PH101) 191,00 mg 955,00 g ungemahlenes dibasisches Calciumphosphat 148,00 mg 740,00 g Stärke 1500 (vorgelierte Stärke NF) 40,00 mg 200,00 g modifizierte Stärke (Explotab,
E. Mendell) 16,00 mg 80,00 g
Magnesiumstearat 4,00 mg 20,00 g
Total 400,00 mg 2 000,00 g
Verfahren
1. Die modifizierte Stärke und die Stärke 1500 wurden durch ein Nr. 30 Maschensieb aus rostfreiem Stahl gegeben.
2. Die beiden Stärken von Stufe 1 wurden in einem Mischapparat mit einem Doppelkonus 10 Minuten lang gemischt.
3. Das Metolazon wurde durch ein Nr. 3460 H. B.-Sieb gegeben, das mit einem Mikropulverisator versehen war. (Ein Nr. 3460 H. B.-Sieb hat Öffnungen von 0,03302 cm.) Die Verteilung der Teilchengrösse wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben untersucht.
4. Eine geometrische Verdünnung des gemahlenen Metolazons wurde dann in der modifizierten Stärke/Stärke 1500-Mischung von Stufe 2 hergestellt.
5. Die mikrokristalline Zellulose und das ungemahlene
Calciumphosphat wurden 5 Minuten lang in einem geeig-55 neten Mischgerät mit einem Doppelkonus vermischt.
6. Die geometrische Verdünnung von Stufe 4 wurde zu dem Produkt von Stufe 5 gegeben und man mischte zusätzlich 5 Minuten lang.
7. Das Magnesiumstearat wurde durch ein Nr. 30 Ma-60 schensieb aus rostfreiem Stahl gegeben und in kleinen Portionen mit der Mischung von Stufe 6 vermischt. Das erhaltene Produkt wurde dann zu der Mischung gegeben und I'/j Minuten lang gemischt.
8. Man stellte Tabletten mit einem Gewicht von 400 mg 65 unter Verwendung eines Werkzeuges mit einem 9,5 mm Kolben mit rundlicher Stirnseite her.
Die folgenden Daten wurden für diese Tabletten erhalten:
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6
Tablettengewicht: 398,9 + 2,0 mg Tablettendicke: ca. 4,32 mm
Härte: 11,3 + 0,6 kg Zerreibbarkeit: 0,28 % Zersetzung: 15 Sekunden
Auflösung (Gew.-% Metolazon freigegeben - 50 U/min.
1000 ml 0,1 n HCl, USP-Korb):
0,5 h lh 2 h 3 h
51,5
63,9
7,9
82,2
Versuch zur Bestimmung der gleichmässigen Verteilung des Wirkstoffes: 97,0+3,2%
Beispiel 3:
Metolazontabletten, 1,0 mg
Fünftausend Tabletten der nachfolgenden Zusammensetzung wurden hergestellt. Man verwendete die direkte Kompressionsmethode um diese Tabletten zu erhalten.
eingegebene Menge/ Eingegebene Menge/
Tabletten 5000 Tabletten
Metolazon,
monokristallin 1,00 mg 5,00 g
Mikrokristalline
Zellulose
(Avicel PH101) 191,00 mg 955,00 g ungemahlenes dibasisches Calciumphosphat 148,00 mg 740,00 g Stärke 1500 (vorgelierte Stärke NF) 40,00 mg 200,00 g modifizierte Stärke (Explotab,
E. Mendell) 16,00 mg 80,00 g
Magnesiumstearat 4,00 mg 20,00 g
Total 400,00 mg 2000,00 g
Verfahren
1. Die modifizierte Stärke und die Stärke 1500 wurden durch ein Nr. 30 Maschensieb aus rostfreiem Stahl gegeben.
io 2. Die beiden Stärken von Stufe 1 wurden in einer Mischvorrichtung mit einem «Doppelkonus» 10 Minuten lang vermischt.
3. Man gab das Metolazon durch eine «Fitzmühle», die mit einem Nr. 1 Sieb versehen war (ein Nr. 1 Sieb hat Öffnungen von 0,0834 cm) und man arbeitete bei hoher Geschwindigkeit unter Schlag.
4. Dann stellte man eine geometrische Verdünnung des gemahlenen Metolazons in der modifizierten Stärke/Stärke
201500-Mischung von Stufe 2 her.
5. Die mikrokristalline Zellulose und das ungemahlene Calciumphosphat wurden 5 Minuten lang in einem geeigneten «Doppelkonus»-Mischgerät vermischt.
25 6. Die geometrische Verdünnung von Stufe 4 wurde zu dem Produkt von Stufe 5 gegeben und man mischte zusätzlich 5 Minuten lang.
7. Das Magnesiumstearat wurde durch ein Nr. 30 Maschensieb, das aus rostfreiem Stahl bestand, gegeben und man vermischte mit einer geringen Menge der Mischung von Stufe 6. Das Produkt wurde dann zu der Mischung gegeben und 1V2 Minuten lang vermischt.
8.400 mg Tabletten wurden unter Verwendung eines Ap-35 parates mit einem 9,5 mm Kolben mit rundlicher Stirnseite komprimiert.
ten:
Die folgenden Resultate wurden für diese Tablette erhal-
Tablettengewicht: 396,4+1,6 mg Tablettendicke: ca. 4,32 mm
Härte: 12,2+0,6 kg Zerreibbarkeit: 0,15 % Zersetzung: 10 Sekunden
Auflösung (Gew.-% Metolazon freigegeben - 50 U/min.
1000 ml 0,1 n HCl, USP-Korb):
0,5h lh 2h 3h
43,8
56,5
71,6
81,5
Versuch zur Bestimmung der gleichmässigen Verteilung des Wirkstoffes: 97,5+4,4%
Die Auflösungsgeschwindigkeit, welche etwas erniedrigt ist, sowie die höhere Abweichung der einheitlichen Verteilung des Wirkstoffgehaltes, in Vergleich mit Beispiel 2, zeigen, dass eine sehr feine Mahlung von Metolazon bevorzugt wird. Die Verteilung der Teilchengrössen des fein gemahlenen Metolazons ist wie folgt:
dl6% d5o% dß4% erg
155 [im 86 Jim 48 um 1,9
Beispiel 4
Metolazontabletten, 0,5 mg
Fünftausend Tabletten der nachfolgend angegebenen Zusammensetzung wurden hergestellt. Man verwendete die direkte Kompressionsmethode, um diese Tabletten zu erhalten.
eingegebene Menge/ Eingegebene Menge/ Tabletten 5000 Tabletten
Metolazon,
monokristallin
0,50 mg
2,50 g
Mikrokristalline
Zellulose
(Avicel PH101)
191,00 mg
955,00 g ungemahlenes
dibasisches Calcium
phosphat
148,50 mg
742,50 g
Stärke 1500 (vor
gelierte Stärke NF)
40,00 mg
200,00 g modifizierte Stärke
(Explotab,
E. Mendell)
16,00 mg
80,00 g
Magnesiumstearat
4,00 mg
20,00 g
Total
400,00 mg
2 000,00 g
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Verfahren
1. Die modifizierte Stärke sowie die Stärke 1500 wurden durch ein Nr. 30 Maschensieb gegeben, das aus rostfreiem Stahl bestand.
2. Die beiden Stärken von Stufe 1 wurden in einem Mischgerät mit einem «Doppelkonus» 10 Minuten lang gemischt.
3. Man gab das Metolazon durch ein Nr. 3460 H.B.Sieb, das mit einem Mikropulverisator versehen war. (Ein Nr. 3460 H. B.-Sieb hat Öffnungen von 0,03302 cm.) Die Verteilung der Teilchengrösse war die gleiche, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist.
4. Eine geometrische Verdünnung des gemahlenen Metolazons wurde dann in der modifizierten Stärke/Stärke 1500-Mischung von Stufe 2 durchgeführt.
5. Man gab das ungemahlene Calciumphosphat durch eine «Fitzmühle», die mit einem Sieb 000 versehen war (ein Sieb 000 hat Öffnungen von 0,0508 cm) und man arbeitete bei hoher Geschwindigkeit unter Schlag.
6. Die mikrokristalline Zellulose sowie das gemahlene Calciumphosphat von Stufe 5 wurden anschliessend 5 Minuten lang in einem geeigneten Mischgerät mit einem «Doppelkonus» vermischt.
5 7. Die geometrische Verdünnung von Stufe 4 wurde zu dem Produkt von Stufe 6 gegeben und zusätzlich 15 Minuten lang gemischt.
8. Man gab das Magnesiumstearat durch ein Nr. 30 Maschensieb, das aus rostfreiem Stahl bestand, und vermischte mit einer kleinen Portion der Mischung von Stufe 7. Das Produkt wurde dann zu der Mischung gegeben und man mischte 1 ]j2 Minuten lang.
9. 400 mg Tabletten wurden komprimiert, wobei man ei-15 nen Apparat mit einem 9,5 mm Kolben mit rundlicher Stirnseite verwendete.
Die erhaltenen Resultate wurden in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt:
Tablettengewicht: 399,0±2,7 mg Auflösung (Gew.-% Metolazon freigegeben - 50 U/min.
Tablettendicke: ca. 4,32 mm 1000 ml 0,1 n HCl, USP-Korb):
0,25 h 0,5 h 1 h 2 h 3 h
45,6 58,9 70,3 79,0 82,7
Zerreibbarkeit: 0,4%
Zersetzung: 15 Sekunden
Versuch zur Bestimmung der gleichmässigen Verteilung dem weder das Metolazon noch das Calciumphosphat ge-des Wirkstoffes: 104,6 + 2,5% 30 mahlen wurden, so erhielt man die folgenden Resultate für
Falls man das Verfahren von Beispiel 4 durchführte, in- die hergestellten Tabletten:
Tablettengewicht: 397,8+4,3 mg Tablettendicke: ca. 4,32 mm
Härte: 11,0+1,4 kg Zerreibbarkeit: 0,28 % Zersetzung: 10 Sekunden
Auflösung (Gew.-% Metolazon freigegeben - 50 U/min.
1000 ml 0,1 n HCl, USP-Korb):
0,25 h 0,5 h lh 2 h 3 h
13,0
19,7
29,3
38,9
45,3
Versuch zur Bestimmung der gleichmässigen Verteilung des Wirkstoffes: 104,6+2,5%
Aus der niedrigen Auflösungsgeschwindigkeit und den schlechten Resultaten bei den Versuchen zur Bestimmung der gleichmässigen Verteilung des Wirkstoffes geht hervor, dass diese Tabletten nicht brauchbar sind.
Falls man das Metolazon wie in Stufe 3 des Beispiels 4 mikropulverisiert, so wird die Annehmbarkeit der entstandenen Tabletten verbessert, was durch den Versuch zur Bestimmung der gleichmässigen Verteilung des Wirkstoffes hervorgeht: 94,5+6. Die Auflösung von Metolazon aus den Tabletten betrug 68% in einer Stunde.
Falls man die Gesamtmenge ân Calciumphosphat durch mikrokristalline Zellulose ersetzte (400 mg Tabletten), traten Fliessprobleme auf und man erhielt harte Tabletten. In einem anderen Versuch mit Tabletten von 310 mg waren die Fliess- und Auflösungseigenschaften zufriedenstellend, aber beim Versuch zur Bestimmung der gleichmässigen Verteilung des Wirkstoffes erhielt man ein Resultat von 108 + 6,0%. Wenn die Tabletten weder Calciumphosphat noch Stärke enthielten, so wiesen sie eine schlechte Auflösung von Metolazon auf (36,8% in einer Stunde).
Beispiel 5 Metolazontabletten, 0,5 mg
Man stellte zehntausend Tabletten der nachfolgend angegebenen Zusammensetzung her. Eine direkte Kompressionsmethode wurde zur Verbindung der Bestandteile der Tabletten verwendet.
45
eingegebene Menge/ Eingegebene Menge/ Tabletten 10 000 Tabletten
Metolazon,
monokristallin
0,50 mg
5,00 g
Mikrokristalline
50 Zellulose
(Avicel PH101)
72,00 mg
720,00 g ungemahlenes
dibasisches Calcium
phosphat
55,00 mg
550,00 g
55 Stärke 1500 (vor
gelierte Stärke NF)
15,00 mg
150,00 g modifizierte Stärke
(Explotab,
6,00 mg
60,00 g
Magnesiumstearat
1,50 mg
15,00 g
60 Total
150,00 mg
1 500,00 g
Verfahren
1. Die modifizierte Stärke sowie die Stärke 1500 wurden 65 durch ein Nr. 30 Maschensieb, das aus rostfreiem Stahl bestand, gegeben.
2. Die beiden Stärken von Stufe 1 wurden in einer «Dop-pelkonus»-Mischvorrichtung 10 Minuten lang gemischt.
662 947
8
3. Man gab das Metolazon durch ein Nr. 3460 H.B.Sieb, das mit einem Mikropulverisator verbunden war. (Das Sieb Nr. 3460 H.B. besass Öffnungen von 0,03302 cm.)
4. Man stellte eine geometrische Verteilung des gemahlenen Metolazons in der modifizierten Stärke/Stärke 1500-Mi-schung von Stufe 2 her.
5. Das ungemahlene Calciumphosphat gab man in eine «Fitzmühle», die mit einem Nr. 000-Sieb versehen war (ein Nr. 000-Sieb hat Öffnungen von 0,0508 cm) und es wurde mit hoher Geschwindigkeit unter Schlag gearbeitet.
6. Die mikrokristalline Zellulose und das gemahlene Calciumphosphat von Stufe 5 wurden 5 Minuten lang in einer geeigneten Mischvorrichtung mit einem «Doppelkonus» vermischt.
7. Die geometrische Verdünnung von Stufe 4 wurde zu dem Produkt von Stufe 6 gegeben und zusätzlich 15 Minuten lang vermischt.
8. Das Magnesiumstearat wurde durch ein Nr. 30 Ma-
5 schensieb gegeben, das aus rostfreiem Stahl bestand und mit einem kleinen Teil der Mischung von Stufe 7 vermischt. Das erhaltene Produkt gab man dann zu der Mischung und mischte l'/2 Minuten lang.
9. Man stellte Tabletten mit einem Gewicht von 150 mg io der Verwendung einer 0,635 cm konkaven Vorrichtung durch Kompression her.
Die folgenden Daten wurden für diese Tabletten erhalten:
Tablettengewicht: 150,9 ±4,2 mg Tablettendicke: ca. 4,06 mm
Härte: 9,9 ±1,4 kg Zerreibbarkeit: 0,0 % Zersetzung: 15 Sekunden
Auflösung (Gew.-% Metolazon freigegeben - 50 U/min.
1000 ml 0,1 n HCl, USP-Korb):
0,25h 0,5h lh 2h 3h
44,4
57,4
66,8
76,7
81,3
Versuch zur Bestimmung der gleichmässigen Verteilung des Wirkstoffes: 105 ±3,5%
Beispiel 6
Man wiederholte Beispiel 5 unter Verwendung der folgenden Formulierung, wobei man 10 000 und 150 000 Tabletten mit einem Gewicht von 130 mg herstellte:
eingegebene Menge/ Eingegebene Menge/ Tabletten 10 000 Tabletten
25
eingegebene Menge/ Eingegebene Menge/ Tabletten 5000 Tabletten
Metolazon,
monokristallin
0,50 mg
5,00 g
Mikrokristalline
Zellulose
(Avicel PH101)
61,30 mg
613,00 g ungemahlenes
dibasisches Calcium
phosphat
48,70 mg
487,00 g
Stärke 1500 (vor
gelierte Stärke NF)
13,00 mg
130,00 g modifizierte Stärke
(Explotab,
E. Mendell)
5,20 mg
52,00 g
Magnesiumstearat
1,30 mg
13,00 g
Total
130,00 mg
1 300,00 g
Bei dem Ansatz zur Herstellung von 10 000 Tabletten betrug die Abweichung beim Tablettengewicht 130 ± 1,4 mg. Die Verteilung des Wirkstoffgehaltes war 97,4 ± 1,8% und die Auflösung des Metolazons nach einer Stunde betrug 70,2%.
Für den Ansatz für 150 000 Tabletten betrug die Abweichung des Tablettengewichtes 129 ±1,9 mg, die Einheitlichkeit des Wirkstoffgehaltes war 105 ± 3,5% und die Auflösung von Metolazon nach einer Stunde betrug 73,4%.
Beispiel 7 Metolazontabletten, 0,25 mg Man stellte fünfzigtausend Tabletten der nachfolgend angegebenen Zusammensetzung her. Man verwendete die direkte Kompressionsmethode um die Tabletten zu verbinden.
Metolazon,
monokristallin 0,25 mg 12,5 g Mikrokristalline 3o Zellulose
(Avicel PH101) 191,00 mg 9 550,00 g ungemahlenes dibasisches Calciumphosphat 148,75 mg 7 437,50 g 35 Stärke 1500 (vorgelierte Stärke NF) 40,00 mg 2 000,00 g modifizierte Stärke (Explotab,
E. Mendell) 16,00 mg 800,00 g
40 Magnesiumstearat 4,00 mg 200,00 g
Total 400,00 mg 20 000,00 g
Verfahren
1. Die modifizierte Stärke und die Stärke 1500 wurden 45 durch ein Nr. 30-Maschensieb gegeben, das aus rostfreiem
Stahl bestand.
2. Die beiden Stärken von Stufe 1 wurden in einem Mischgerät mit einem «Doppelkonus» 10 Minuten lang vermischt.
so 3. Das Metolazon wurde durch ein Nr. 3460 H. B.-Sieb gegeben, das mit einem Mikropulverisator versehen war. (Ein Sieb Nr. 3460 H.B. weist Öffnungen von 0,03302 cm auf.) Die Verteilung der Teilchengrösse war die gleiche, wie in Beispiel 1 beschrieben.
55 4. Dann stellte man eine geometrische Verdünnung des gemahlenen Metolazons in der modifizierten Stärke/Stärke 1500-Mischung von Stufe 2 her.
5. Das ungemahlene Calciumphosphat wurde durch eine «Fitzmühle» gegeben, die mit einem Nr. 000-Sieb (ein 000-
60 Sieb weist Öffnungen von 0,0508 cm auf) gegeben und man arbeitete bei hoher Geschwindigkeit mit Schlag.
6. Die mikrokristalline Zellulose und das gemahlene Calciumphosphat von Stufe 5 wurden 5 Minuten lang in einem
65 geeigneten Lodige-Mischgerät vermischt.
7. Die geometrische Verdünnung von Stufe 4 wurde zu dem Produkt von Stufe 6 gegeben und man mischte zusätzlich 15 Minuten lang.
9
662 947
8. Man gab das Magnesiumstearat durch ein Nr. 30-Ma-schensieb, das aus rostfreiem Stahl bestand und vermischte mit einem kleinen Teil der Mischung von Stufe 6. Das Produkt wurde dann zu der Mischung gegeben und 1V2 Minuten lang vermischt.
9. Tabletten von 400 mg wurden unter Verwendung eines Apparates mit einem 9,5 mm Kolben mit rundlicher Stirnseite komprimiert.
Die folgenden Daten wurden für diese Tabletten erhal-
5 ten:
Tablettengewicht: 398,9 + 3,5 mg Tablettendicke: ca. 4,32 mm
Härte: 9,8+0,6 kg Zerreibbarkeit: 0,55 % Zersetzung: 15 Sekunden
Auflösung (Gew.-% Metolazon freigegeben 50 U/min.,
1000 ml 0,1 n HCl, USP-Korb):
0,5 h l_h 2h 3h
72,6 83,9 95,3 98,2
Versuch zur Bestimmung der gleichmässigen Verteilung des Wirkstoffes: 96,8+3,0%
Wie in den vorgehenden Beispielen gezeigt wurde, erhielt man eine einheitliche, frei fliessende, direkt komprimierbare Formulierung von Metolazon durch Einschluss einer Kombination von mikrokristalliner Zellulose und grob gemahlenem Calciumphosphat in die Formulierung.
Falls man nur einen der beiden Arzneimittelträger alleine verwendet, so erhält man nicht die gewünschten Eigenschaften, nämlich einen guten Fluss, eine schnelle Auflösung sowie eine einheitliche Verteilung des Wirkstoffes. Ein grobes Mahlen des Calciumphosphates erhöhte die Konsistenz der Metolazonkonzentration in den Tabletten.
20 Beispiel 8
Triamterentabletten, 50 mg
Man stellte zwanzigtausend Tabletten der nachfolgend angegebenen Zusammensetzung her, und man verwendete die direkte Kompressionsmethode, um diese Tabletten zu 25 verbinden.
eingegebene Menge/ Eingegebene Menge/ Tabletten 20 000 Tabletten
Triamteren Mikrokristalline Zellulose (Avicel PH101) ungemahlenes dibasisches Calciumphosphat Stärke 1500 (vorgelierte Stärke NF) modifizierte Stärke (Explotab, E. Mendell)
Magnesiumstearat Total
50,00 mg 1 000 g
147,50 mg 2 950 g
144,50 mg 2 890 g
40,00 mg 800 g
16,00 mg 320 g
2,00 mg 40 g
400,00 mg 8 000 g
Die Triamteren hatte die folgende Teilchengrösse d 16% d 50% d 84%
76 Jim 41 (im 17 (im
50
Verfahren
1. Die mikrokristalline Zellulose und die das ungemahlene dibasische Calciumphosphat wurden 5 Minuten lang in einer geeigneten Mischvorrichtung gemischt.
2. Das Triamteren und 1000 g der Mischung von Stufe 1 55 wurden 5 Minuten lang in einer geeigneten Mischvorrichtung gemischt, man gab weitere 2000 g der Mischung hinzu, während man 5 Minuten lang mischte, schliesslich wurde der letzte Teil der Mischung von Stufe 1 zu der Mischung hinzugegeben, wobei man abermals 5 Minuten lang mischte. 60
3. Die Stärken wurden 5 Minuten lang gemischt.
4. Die Mischung von Stufe 2 wurde in drei Teilmengen (1500 g, 2500 g, Rückstand) zu der Stärkemischung gegeben, wobei man nach jeder Zugabe zusätzlich 5 Minuten vermischte.
5. Das Magnesiumstearat wurde durch ein Nr. 30 Maschensieb, aus aus rostfreiem Stahl bestand, gegeben und zu der Mischung von Stufe 4 hinzugefügt und man mischte 2 Minuten lang.
6. Tabletten von 400 mg wurden unter Verwendung eines Apparates mit einem 9,5 mm Kolben mit rundlicher Stirnseite komprimiert.
Man erhielt die folgenden Daten für diese Tabletten:
Tablettengewicht: 403,6 mg Auslösung (Gew.-% Triamteren freigegeben - 50 U/min,
Tablettendicke: ca. 4,7 mm 1000 ml 0,1 n HCl, USP-Korb):
0,5 h 1 h 3 h
Härte: 4,8 kg 28 3 44 5 76 0
Zersetzung: 22,5 Sekunden
662 947
Versuch zur Bestimmung der gleichmässigen Verteilung des Wirkstoffes: 90,2 ± 3,2%
Durch die vorliegende Erfindung werden sich schnell auflösende Wirkstoffzubereitungen verschiedener Grösse und Dosierungen, die man leicht zu Tabletten durch die direkte Kompression verarbeiten kann, zur Verfügung gestellt, wobei diese Tabletten eine einheitliche Verteilung des Wirkstoffgehaltes aufweisen (Abweichung weniger als +4%). Man kann ebenfalls Kapseln in Dosierungsformen herstellen, welche sich schnell auflösen. Man erzielt diese Resultate durch eine besondere Kombination der Arzneimittelträger und das feine Mahlen des Wirkstoffes, falls notwendig, so dass die Wirkstoffe in Form sehr kleiner Teilchen vorliegen.
Es wurde festgestellt, dass die kleine Teilchengrösse für eine schnelle Auflösung des Wirkstoffes sowie für die einheitliche Verteilung des Wirkstoffes in der Dosierungsform von Wichtigkeit ist.
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
65
Claims (10)
1. Sich schnell auflösende pharmazeutische Zubereitung aus einer trockenen Mischung, dadurch gekennzeichnet,
dass diese Mischung einen Wirkstoff mit niedriger Löslichkeit, der eine solche Verteilung der Teilchengrösse aufweist, dass die Hauptmenge der Teilchen einen Durchmesser von weniger als 155 |im besitzt, 10 bis zu 90 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, 10 bis zu 90 Gew.-% nicht gemahlenes oder grob gemahlenes dibasisches Calciumphosphat, 0,1 bis 3 Gew.-% eines Schmiermittels und 1 bis 20 Gew.-% Stärke enthält.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff Metolazon enthält.
3. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Triamteren ist.
4. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von komprimierten Tabletten vorliegt.
5. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff eine solche Verteilung der Teilchengrösse aufweist, dass die Hauptmenge der Teilchen einen Durchmesser von weniger als 100 um besitzt.
6. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff eine Löslichkeit in Wasser bei einer Temperatur von 25 °C von 1 Gewichtsteil oder weniger in 100 Gewichtsteilen Wasser besitzt.
7. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeich-. net, dass die komprimierten Tabletten 0,0625 bis 1,92 Gew.-% Metolazon, 45,62 — 48 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, 36,67—37,46 Gew.-% nicht gemahlenes oder grob gemahlenes dibasisches Calciumphosphat, etwa 1 Gew.-% Magnesiumstearat als Schmiermittel und etwa 14 Gew.-% Stärke enthalten.
8. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die komprimierten Tabletten 12,50 Gew.-% Triamteren, etwa 36,9 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, etwa 36,1 Gew.-% nicht gemahlenes oder grob gemahlenes dibasisches Calciumphosphat, etwa 14 Gew.-% Stärke und etwa 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat als Schmiermittel enthalten.
9. Verfahren zur Herstellung von sich schnell auflösenden Tabletten gemäss Anspruch 4, die einen Wirkstoff mit niedriger Löslichkeit enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man den Wirkstoff mit Stärke, mikrokristalliner Cellulose, ungemahlenem oder grob gemahlenem dibasischem Calciumphosphat und einem Schmiermittel auf solche Weise vermischt, dass sich eine einheitliche, freifliessende trockene Mischung bildet, und dass man dann diese Mischung zu Tabletten komprimiert.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff auf solche Weise fein vermählen wird, dass die Hauptmenge der Wirkstoffteilchen einen Durchmesser von weniger als 155 um aufweist.
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