DK162630B

DK162630B - Hurtigt oploeselige ensartede laegemiddelpraeparater indeholdende triamteren eller metolazon og fremgangsmaade til fremstilling heraf.

Info

Publication number: DK162630B
Application number: DK211084A
Authority: DK
Inventors: Yegnasawami Raghunathan
Original assignee: Fisons Corp
Priority date: 1983-04-29
Filing date: 1984-04-27
Publication date: 1991-11-25
Also published as: DE3482402D1; EP0124027B1; EP0124027A1; FI841696A; IL71506A0; PT78395B; DK211084A; AU565640B2; ES531978A0; US4517179A; FI841696A0; CH662947A5; AU2643484A; IL71506A; NZ207678A; DK211084D0; IE57137B1; DK162630C; IE840735L; CA1216236A

Description

DK 162630 B

Opfindelsen angår farmaceutiske præparater i form af kapsler eller slåede tabletter, der består af triamteren eller metolazon og additiver, der giver hurtig opløsning og forøget biotilgængelighed af lægemidler, der har lav 5 vandopløselighed, samt fremgangsmåde til fremstilling deraf. Præparaterne udviser også god ensartethed af lægemiddelindholdet .

Mange værdifulde lægemidler har vandopløseligheder på ca.

10 1 vægtdel pr. 100 vægtdele vand (10.000 ng/ml) eller mindre ved 25 °C, hvilket kan bevirke dårlig lægemiddel-absorption og biotilgængelighed. Mange af disse lægemidler anvendes i lave doser (50 mg eller mindre), og det er vanskeligt at opnå god ensartethed af lægemiddelindholdet 15 specielt i tabletdosisformer fremstillet ved tørblanding og direkte slåning.

Det diuretiske og antihypertensive middel metolazon er et sulfonamid-derivat. Forbindelsens kemiske navn er 2-me-20 thyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-l, 2,3,4-tetrahydro-4- quinazolinon, og den er beskrevet i USA patentskrift nr.

3 360 518, som der herved henvises til. Metolazon har en vandopløselighed på ca. 60,3 μρ/πιΐ ved 25 °C og 100,0 μθ/πι1 ved 36 °C. Et problem i forbindelse med doserings-25 former af metolazon er forbindelsens dårlige henfaldsegenskaber, der er forårsaget af den dårlige vandopløselighed. Burger et al., Drug Research, 25, 24 (1975) angiver den iboende opløsningshastighed for fem forskellige faste former af metolazon i n-butanol, vand og 0,01 N 30 saltsyre. Amorft og metastabilt metolazon med blødgø-ringstemperatur på 140-155 °C sås at opløse sig ca. 8 gange hurtigere i 0,01 N saltsyre end den stabile form (smp. 267-270 °C). På grund af den metastabile natur hos de mere opløselige polymorfe former samt uensartetheden i 35 forbindelse med fremstillingen heraf er disse uegnede til praktisk brug. Som en følge heraf er det ønskeligt at kunne fremstille dosisformer af stabilt metolazon og tri-

DK 162630 B

2 amteren, der har lav vandopløselighed, der udviser forbedrede opløsningsegenskaber, god lægemiddelensartethed, og som let kan fremstilles, fordi sådanne egenskaber forventes at gøre lægemidlet mere biotilgængeligt. Bedre 5 biotilgængelighed vil tillade at anvende mindre doser af lægemidlet og som en følge heraf reducere bivirkningerne som f.eks. hypokaliæmi og abnormt lave kaliumværdier i blodet, hvilket fremkommer ved metolazonbrug. Der er i litteraturen adskillige gange omtalt farmaceutiske præpa-10 rater, der indeholder en aktiv bestanddel og sædvanlige additiver samt fremgangsmåder til fremstilling af sådanne præparater f.eks. i form af tabletter (se f.eks. V. Gaunø Jensen "Kommentarer til Galenikamonografier", 1970, p.

491-497; Dispensatorium Danicum 1963, Editio IV Addendum,

15 1971, p. 141b-142b; WO patentansøgning nr. 81/02521; US

patentskrift nr. 3 745 216 og GB patentskrift nr.

1 573 580).

De første to ovenfor nævnte referencer omhandler generelt 20 fremgangsmåder til fremstilling af tabletter, der indeholder fine partikler af lægemiddelforbindelse, men de omtaler ikke de særlige præparater ifølge opfindelsen, der udviser de uventet forbedrede opløselighedsegenska-ber. WO patentansøgning nr. 81/02521 omhandler anvendel-25 sen af et præ-kompakteringstrin for cellulose og calcium-phosphat, der imidlertid ikke er nødvendigt ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Endelig omhandler de ovennævnte US og GB patentskrifter 30 forbindelser per se og drejer sig ikke om forbedrede dosisformer, ligesom der heller ikke forefindes calcium-phosphat i præparaterne.

Intet i den nævnte litteratur antyder den betydelige for-35 bedring af opløseligheden, der kan opnås med præparaterne ifølge opfindelsen.

DK 162630 B

3

Man har nu fundet dosisformer af de dårligt absorberede lægemidler, triamteren og metolazon, der muliggør en dramatisk stigning i opløsningshastigheden, og som let kan fremstilles til opnåelse af god ensartethed af lægemidlet 5 specielt i doser, der indeholder mindre end 50 mg af lægemidlet.

Det forbedrede resultat fås ved at anvende visse hjælpemiddelblandinger og lægemidlet i form af fine partikler.

10

Ifølge opfindelsen opnås der farmaceutiske præparater, der består af lægemidlerne med lav opløselighed metolazon eller triamteren, og additiver fremstillet ud fra en tør blanding, der omfatter 0,05 til 12,5 vægt-% lægemiddel, 15 der har en partikelstørrelsesfordeling således, at størstedelen af lægemiddelpartiklerne er mindre end ca. 155 um i diameter og fortrinsvis mindre end ca. 100 Mm, mi-krokrystallinsk cellulose og stivelse, uformalet eller groft malet dibasisk calciumphosphat og eventuelt et smø-20 remiddel.

Opfindelsen tilvejebringer også en fremgangsmåde til at fremstille et hurtigt opløsende farmaceutisk præparat, der består af triamteren eller metolazon, der er ejendom-25 melig ved at man blander 0,5-12,5 vægt-% af lægemidlet med en partikelstørrelsesfordeling således at størstedelen af partiklerne er mindre end ca. 155 um i diameter, stivelse, mikrokrystallinsk cellulose, uformalet eller groft formalet dibasisk calciumphosphat og eventuelt et 30 smøremiddel til dannelse af en ensartet, fritstrømmende tør blanding, hvorefter blandingen slås til tabletter eller blandingen fyldes i kapsler.

Den foreliggende opfindelse kan forbedre opløsningsegen-35 skaberne af triamteren og metolazon, der er lægemidler med lave vandopløseligheder. Triamteren er meget lidt opløseligt (VSS) (1 vægtdel i 1.000 til 10.000 vægtdele

DK 162630 B

4 vand ved 25 °C) og metolazon er praktisk taget uopløseligt (PI) (mindre end 1 vægtdel i 10.000 vægtdele vand ved 25 °C). Disse lægemidler er i foreliggende beskrivelse med krav omtalt som "lægemidler med lav opløselighed".

5

Triamteren og metolazon anvendes sædvanligvis i doser på 50 mg eller mindre. De forøgede opløsningshastigheder for de omhandlede præparater kan muliggøre endog mindre doser pr. tablet eller kapsel. Da mængden af lægemiddel pr. do-10 sis går ned, bliver ensartetheden af lægemiddelindholdet mere besværligt at opnå. De omhandlede præparater har vist sig at give forbedret dosisensartethed, selv med lægemiddelindhold på mindre end 1 mg.

15 Den stabile, monokrystallinske form af metolazon med højt smeltepunkt (267-270 °C) fremstillet ved fremgangsmåden omhandlet i USA patentskrift nr. 3 360 518 har typisk en partikelstørrelsesfordeling som følger: 20 d16% d50% d84% ag 460 urn 190 tun 83 tun 2,5 hvor d er partikeldiameteren i um ved den angivne vægt-% 25 og ag er den geometriske standardafvigelse.

Vandopløseligheden af det monokrystallinske metolazon ved 25 °C er ca. 60 ag/ml. For at give forbedret opløsning og god lægemiddelensartethed i en slået tablet eller kapsel 30 dosisform, formales metolazon eller det andet lægemiddel fint, f.eks. i en formalingsmølle såsom Fitzpatrick-møl-len udstyret med en nr. 1 sigte (svarende til en sigteåb-ning på 0,83 mm) eller en Mikropulverizer udstyret med en nr. 3460 sildebensmønstret sigte (svarende til en sigte-35 åbning på 0,33 mm). Sidstnævnte giver mindre partikelstørrelse, hvilket foretrækkes (84 vægt-% på mindre end 100 am). Mængden af metolazon eller andet lægemiddel pr.

DK 162630 B

5 dosis ligger sædvanligvis fra ca. 0,05 til 10 vægt-%.

Hjælpestofferne udvælges til at være forenelige med lægemidlet og give en præparatblanding, der har god flyde-5 egenskab til tabletteringsmaskinen, dersom der ønskes tabletter, samtidig med, at man undgår eventuelle afblan-dingstendenser, hvilket vil bevirke uensartet lægemiddelindhold i tabletterne. Hjælpestofferne udvælges til at give lægemidlet forøgede opløsningsegenskaber og derfor 10 bedre lægemiddeltilgængelighed.

Hjælpestofferne omfatter, mikrokrystallinsk cellulose og dibasisk calciumphosphat som fortyndingsmidler. Mikrokry-stallinsk cellulose virker også som et fyldstof og hen-15 faidsmiddel.

Partikelstørrelsesfordelingen (diameter d og geometrisk standardafvigelse og) for et typisk kommercielt tilgængeligt cellulosemateriale er følgende: 20 d16% d50% d84% ag 77 Mm 44 um 25 mn 1,74 25 Mængden af mikrokrystallinsk cellulose i præparatet ligger fra 10 til 90 vægt-% og fortrinsvis fra 40 til 50 vægt-%.

Dibasisk calciumphosphat anvendes for at forbedre præpa-30 ratblandingens flow for derved at muliggøre direkte slå ning af blandingen til tabletter. Partikelstørrelsesfordelingen af et typisk kommercielt tilgængeligt uformalet calciumphosphatmateriale er følgende: 35 dl6% d50% d84% °9 225 am 140 Mm 88 Mm 1,63

DK 162630 B

6

Det har vist sig, at grov formaling af calciumphosphat forbedrer ensartetheden af lægemiddelkoncentrationen i de slåede tabletter. Den grove formaling antages at løse af-blandingstendensen, der har vist sig i andre systemer, 5 når man anvender et flowforøgende hjælpestof. En typisk partikelstørrelsesfordeling for grovformaling gennem en Fitzpatrick-formalingsmølle udstyret med nr. 000 sigte (svarende til en 0,5 mm åbning) på hurtig hastighed med tryk fremad er følgende: 10 dl6% d50% d84% ffg 170 um 98 tim 44 wn 1,33 15 Mængden af dibasisk calciumphosphat i præparatet ligger fra 10 til 90 vægt-% og fortrinsvis 35 til 50 vægt-%.

Stivelse sættes til præparatblandingen for at forbedre henfaldet og opløsningen af præparatet. En fedtsyre eller 20 et fedtsyresalt som f.eks. magnesiumstearat tilsættes som smøremiddel for at forbedre flowet af præparatblandingen ved fremstillingen.

Mængden af stivelse i præparatet ligger typisk fra 1 til 25 20 vægt-% og mængden af smøremiddel fra 0,1 til 3,0 vægt- %.

Farvestoffer kan tilsættes for at kunne identificere tabletterne.

30

En typisk tablet vejer fra 50 til 400 mg.

Opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler 1-8, hvori materialerne og tabletterne bedømtes under an-35 vendelse af metoderne beskrevet nedenfor, og endelig er resultaterne for en sammenlignende opløselighedsundersø-gelse udført med handelstilgængelige præparater indehol-

DK 162630 B

7 dende metolazon og triamteren anført herefter. Partikelstørrelsesfordelinq 5 Partikelstørrelsesfordelingen af lægemidlet og hjælpestoffer bestemtes ved en sigteanalysemetode. En 5 g prøve af hvert materiale anbragtes på den øverste sigte af et sæt bestående af seks US standardsigter på en Allen Bradley Sonic sigteanordning. Sigterne rystedes i 15 min.

10 Følgende sigter anvendtes: 80 mesh (180 am), 100 mesh (150 am), 140 mesh (106 am), 200 mesh (75 am), 270 mesh (53 am) og 400 mesh (38 am). Vægtene af de tilbageholdte fraktioner på sigterne registreredes. Partikelstørrelsen (d) ved specielle vægtprocenter (16, 50 og 84) opnåedes 15 ud fra en log sandsynlighedsregistrering af data som beskrevet af Edmunson (Advances in Pharmaceutical Sciences, H.S. Bean et al.. Editors, Academic, London, England p.

95, 1967). Disse partikelstørrelser er beskrevet som d^g, a50 09 d84.

20 Hældningerne af linjerne fra de afsatte plots beregnedes til opnåelse af den geometriske standardafgivelse (org).

Tabletvægt 25

Mindst 10 tabletter vejedes hver for sig. Gennemsnittet og standardafvigelsen på tabletvægtene beregnedes ud fra disse værdier.

30 Tablettykkelse

Tykkelsen af mindst 10 tabletter måltes med en Ames tykkelsesmåler. Gennemsnittet af disse værdier beregnedes herefter.

35

DK 162630 B

8 Hårdhed Hårdhedsværdierne af mindst 10 tabletter opnåedes med en Pfizer hårdhedstester. Gennemsnit og standardafgivelse 5 for disse værdier beregnedes herefter.

Sprødhed

Ti tabletter vejedes inden og efter anbringelse i en 10 Roche sprødhedstester i 10 minutter. Forskellen i vægt mellem de to vejninger udtryktes som procent skørhed.

Henfald 15 Seks tabletter anbragtes i et USP henfaldsapparat (U.S. Pharmacopia, revision XX, side 958) neddyppet i destilleret vand (USP) ved 37 °C. Den nødvendige tid, for at alle tabletter kunne komme gennem sigterne i apparatets kurv, noteredes.

20

Undersøgelse af ensartethed af lægemiddelindholdet

Ti tabletter undersøgtes hver for sig for lægemiddelindhold ved en HPLC metode. Disse værdier udtryktes herefter 25 som procent af det teoretiske indhold i tabletterne. Gennemsnit og standardafgivelse for disse værdier udregnedes.

Undersøgelse af opløsning af tabletterne 30

Apparatet til undersøgelse af opløselighed var i det væsentlige som beskrevet i USP XX, side 959 under apparat 1. Det følgende beskriver detaljeret udstyret og betingelserne for henfald: 1.000 ml saltsyreopløsning (0,1 N) anbragtes i en 1 liter beholder (Kimble glass nr. 33700, 16 cm høj, 10 cm indre 35

DK 162630 B

9 diameter). Henfaldsmediet holdtes ved 37 °C + 0,5 °C ved at neddyppe beholderen i et passende vandbad. Man anvendte 6 sådanne beholdere. Opløsningsmediet i de 6 beholdere omrørtes med type 316 rustfrit stål kurvtype omrørere med 5 50 omdrejninger/minut drevet ved hjælp af et Hanson spin deldrev. Hver af kurveomrørerne indeholdt én tablet. Kurvene sænkedes samtidigt i opløsningsmediet ved opløsningens start. Filtreringsanordninger med små vatpropper muliggjorde, at opløsningssubstratet kunne sive ned i glas-10 rørene, hvorfra de pumpedes gennem polyethylenrør til en 1 cm strømvej gennem celler og kom tilbage til opløsningsbeholderne. En Master Flex pumpe anvendtes til dette formål. En strømningshastighed på omtrent 16 ml/minut opretholdtes i hver af cellerne.

15

Et Beckman model 25 eller 35 spektrofotometer med flerka-nalsregistreringsanordning anvendtes til at kontrollere forandringen i prøvernes absorbans ved 235 run for metol-azon (310 nm for triamteren) som funktion af tiden. Stan-20 darder for metolazon (eller triamteren) undersøgtes samtidig, og prøvernes koncentrationer udregnedes derfra.

EKSEMPEL 1 25 Metolazon-tabletter 2,5 mg 150.000 tabletter med følgende sammensætning fremstilledes. Der anvendtes en direkte kompressionsmetode til opnåelse af tabletterne.

30 35

DK 162630 B

10

Tilsætning/ Tilsætning/ 150.000 tablet_ tabletter 5 Metolazon, monokrystallinsk 2,50 mg 375,00 g

Mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH101) 59,30 mg 8.895,00 g 10 Uformalet calciumphosphat, dibasisk 48,70 mg 7.305,00 g

Stivelse 1500 (prægelatineret stivelse NF) 13,00 mg 1.950,00 g 15

Modificeret stivelse (Explotab, E. Mendell) 5,20 mg 780,00 g

Magnesiumstearat 1,30 mg 195,00 g 20

Ialt 130,00 mg 19.500,00 g

Fremgangsmåde 25 1. Modificeret stivelse og stivelse 1500 sigtedes gennem en nr. 30 (600 uin) mesh rustfri stålsigte.

2. De to stivelsesarter fra trin 1 ovenfor blandedes i en "dobbeltkonisk" blander i 10 minutter. Metolazonen 30 sigtedes gennem en nr. 3460 H.B. sigte anbragt på en "Mikropulverizer". (Nr. 3460 H.B. sigte svarer til 0,33 mm åbning).

3. En geometrisk fortynding af det formalede metolazon 35 fremstilledes herefter i den modificerede stivelse/- stivelse 1500 blanding fra trin 2.

DK 162630 B

11 4. Det uformalede calciumphosphat sigtedes gennem en "Fitzmill" udstyret med en 000 sigte (000 sigte svarer til 0,5 mm åbning) og kørte med høj hastighed med fremadrettet tryk.

5 5. Den mikrokrystallinske cellulose og den formalede calciumphosphat fra trin 4 blandedes herefter i 5 minutter i en passende størrelse Lodige blander.

10 6. Den geometriske fortynding fra trin 3 sattes til trin 5 og blandedes yderligere i 15 minutter.

7. Magnesiumstearat sigtedes gennem en nr. 30 mesh (600 tun) rustfri stålsigte og blandedes med en lille del af 15 blandingen fra trin 6. Dette sattes herefter til blan dingen og blandedes i 1 1/2 minutter.

8. 130 mg tabletter blev slået under anvendelse af et 6,2 mm standard konkavt værktøj.

20 Følgende resultater opnåedes med disse tabletter:

Tabletvægt: JOpløselighed (vægt-% metolazon 130,1 + 2,1 mg |frigjort 50 omdr/min, 1000 ml, 25 Tablettykkelse: 3,7 mm|0,1 N HC1, USP kurv): 10,5 time 1 time 2 timer 3 timer Hårdhed: 10,8 +0,8 kg| 40,7 51,6 64,0 72,0 30 Sprødhed: 0,6% |

Henfald: 15 sekunder |

Undersøgelse af ens- 35 artethed af lægemid delindhold: 97,0 + 4%

DK 162630 B

12

Partikelstørrelsesfordelingen af den formalede metolazon var følgende: d16% d50% d84% °g 5 94 μπι 56 μπι 34 μπι 1,73 EKSEMPEL 2 10 Metolazon-tabletter 1,0 mg 5.000 tabletter med følgende sammensætning fremstilledes.

En direkte slåningsmetode anvendtes til at fremstille tabletterne.

15

Tilsætning/ Tilsætning/ 150.000 tablet_ tabletter 20 Metolazon, monokrystallinsk 1,00 mg 5,00 g

Mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH101) 191,00 mg 955,00 g 25 Uformalet calciumphosphat, dibasisk 148,00 mg 740,00 g

Stivelse 1500 (prægelatineret stivelse NF) 40,00 mg 200,00 g 30

Modificeret stivelse (Explotab, E. Mendell) 16,00 mg 80,00 g

Magnesiumstearat 4,00 mg 20,00 g

Ialt 400,00 mg 2.000,00 g 35

DK 162630 B

13

Fremstillingsmåde 1. Den modificerede stivelse og stivelse 1500 sigtedes gennem en nr. 30 (600 μπι) mesh rustfri stålsigte.

5 2. De to stivelsesarter fra trin 1 blandedes i en "dob-beltkonisk" blander i 10 minutter.

3. Metolazonen sigtedes gennem en nr. 3460 H.B. sigte an- 10 bragt på en "Mikropulverizer". (Nr. 3460 H.B. sigte svarer til 0,33 mm åbning). Partikelstørrelsesfordelingen var som beskrevet i eksempel 1.

4. En geometrisk fortynding af det formalede metolazon 15 fremstilledes herefter i den modificerede stivelse: stivelse 1500 blanding fra trin 2.

5. Den mikrokrystallinske cellulose og den uformalede calciumphosphat blandedes 5 minutter i en passende 20 "dobbeltkonisk" blander.

6. Den geometriske fortynding fra trin 4 sattes til trin 5 og blandedes yderligere i 15 minutter.

25 7. Magnesiumstearat sigtedes gennem en nr. 30 mesh (600 wm), rustfri stålsigte og blandedes med en lille del af blandingen fra trin 6. Dette sattes herefter til blandingen og blandedes i 1 1/2 minutter.

30 8. 400 mg tabletter blev slået under anvendelse af et 9,5 fladt udformet skråkantværktøj.

35

DK 162630 B

14 Følgende resultater opnåedes med disse tabletter:

Tabletvægt: |Opløselighed (vægt-% metolazon 130,1 + 2,0 mg |frigjort 50 omdr/min, 1000 ml, 5 Tablettykkelse: 4,4 mm|0,1 N HC1, USP kurv): 10,5 time 1 time 2 timer 3 timer Hårdhed: 11,3 + 0,6 kg| 51,5 63,9 75,9 82,2

10 Sprødhed: 0,28% J

Henfald: 15 sekunder |

Undersøgelse af ens-15 artethed af lægemid delindhold: 97,1 + 3,2% EKSEMPEL 3 20 Metolazon tabletter 1,0 mg 5.000 tabletter med følgende sammensætning fremstilledes.

Der anvendtes en direkte kompressionsmetode til fremstilling af tabletterne.· 25 30 35

DK 162630 B

15

Tilsætning/ Tilsætning/ 5.000 tablet_ tabletter 5 Metolazon, monokrystallinsk 1,00 mg 5,00 g

Mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH101) 191,00 mg 955,00 g 10 Uformalet calciumphosphat, dibasisk 148,00 mg 740,00 g

Stivelse 1500 (prægelatineret stivelse NF) 40,00 mg 200,00 g 15

Modificeret stivelse (Explotab, E. Mendell) 16,00 mg 80,00 g

Magnesiumstearat 4,00 mg 20,00 g 20

Ialt 400,00 mg 2.000,00 g

Fremstillingsmåde 25 1. Den modificerede stivelse og stivelse 1500 sigtedes gennem en nr. 30 (600 am) mesh rustfri stålsigte.

2. De to stivelsesarter fra trin 1 blandedes i en "dob-beltkonisk" blander i 10 minutter.

30 3. Metolazonen sigtedes gennem en "Fitzmill" udstyret med en nr. 1 sigte (nr. 1 sigte svarer til 0,82 mm åbning) og bearbejdes med høj hastighed med tryk fremad.

35 4. En geometrisk fortynding af det formalede metolazon fremstilledes herefter i den modificerede stivelse, stivelse 1500 blanding fra trin 2.

DK 162630 B

16 5. Den mikrokrystallinske cellulose og det uformalede calciumphosphat blandedes i 5 minutter i en passende "dobbelt konisk" blander.

5 6. Den geometriske fortynding fra trin 4 sattes til trin 5 og blandedes yderligere i 15 minutter.

7. Magnesiums tear at sigtedes gennem en nr. 30 mesh (600 um) rustfri stålsigte og blandedes med en lille del af 10 blandingen fra trin 6. Dette sattes herefter til blan dingen og blandedes i 1 1/2 minutter.

8. 400 mg tabletter blev slået under anvendelse af 9,5 mm fladt udformet skråkantværktøj.

15 Følgende resultater opnåedes med disse tabletter:

Tabletvægt: |Opløselighed (vægt-% metolazon 396,4 + 1,6 mg |frigjort 50 omdr/min, 1000 ml, 20 Tablettykkelse: 4,4 mm|0,l N HC1, USP kurv): 10,5 time 1 time 2 timer 3 timer Hårdhed: 12,2 +0,6 kg| 43,8 56,5 71,6 81,5 25 Sprødhed: 0,15% |

Henfald: 10 sekunder |

Undersøgelse af ens-30 artethed af lægemid delindhold: 97,5 + 4,4%

Den lidt langsommere opløsningshastighed og dens større variation i lægemiddelindholdets ensartethed i forhold 35 til eksempel 2 indicerer, at særdeles fin formaling af metolazon foretrækkes. Partikelstørrelsesfordelingen af det fint formalede metolazon var følgende:

DK 162630 B

17 d16% d50% d84% øg 155 um 86 »un 48 um 1,9 5 EKSEMPEL 4

Metolazontabletter 0,5 mg 5000 tabletter med følgende sammensætning fremstilledes.

10 Der anvendtes en direkte kompressionsmetode til at fremstille tabletterne.

Tilsætning/ Tilsætning/ 5.000 15 tablet_ tabletter

Metolazon, monokrystallinsk 0,50 mg 2,50 g

Mikrokrystallinsk cellulose 20 (Avicel PH101) 191,00 mg 995,00 g

Uformalet calciumphosphat, dibasisk 148,50 mg 742,50 g 25 Stivelse 1500 (prægelatineret stivelse NF) 40,00 mg 200,00 g

Modificeret stivelse (Explotab, E. Mendel1) 16,00 mg 80,00 g 30

Magnesiumstearat 4,00 mg 20,00 g

Ialt 400,00 mg 2.000,00 g 35

DK 162630 B

18

Fremstillingsmåde 1. Den modificerede stivelse og stivelse 1500 sigtedes gennem en nr. 30 (600 um) mesh rustfri stålsigte.

5 2. De to stivelsesarter fra trin 1 blandedes i en "dobbeltkonisk" blander i 10 minutter.

4. En geometrisk fortynding af det formalede metolazon 15 fremstilledes herefter i den modificerede stivelse/- stivelse 1500 blanding fra trin 2.

5. Det uformalede calciumphosphat sigtedes gennem en "Fitzmill" udstyret med en 000 sigte (000 sigte svarer 20 til 0,5 mm åbning) og arbejdede med høj hastighed med tryk fremad.

6. Den mikrokrystallinske cellulose og det formalede calciumphosphat fra trin 5 blandedes herefter i 5 minut- 25 ter i en passende "dobbelt konisk"-blander.

7. Den geometriske fortynding fra trin 4 sattes til trin 6 og blandedes yderligere i 15 minutter.

30 8. Magnesiumstearat sigtedes gennem en nr. 30 mesh (600 um), rustfri stålsigte og blandedes med en ringe del af blandingen fra trin 7. Denne sattes herefter til blandingen og blandedes i 1 1/2 minutter.

35 9. 400 mg tabletter blev slået under anvendelse af et 9,5 mm fladt udformet skråkantværktøj.

DK 162630 B

19 Følgende resultater opnåedes med disse tabletter:

Tabletvægt: |Opløselighed (vægt-% metolazon 399,1 + 2,7 mg |frigjort 50 omdr/min, 1000 ml, 5 Tablettykkelse: 4,4 mm|0,l N HC1, USP kurv): 10,5 time 1 time 2 timer 3 timer Hårdhed: 11,4 + 0,7 kg| 45,6 58,9 70,3 82,7 10 Sprødhed: 0,4% j

Henfald: 15 sekunder |

Undersøgelse af ens-15 artethed af lægemid delindhold: 104,6 + 2,5%

Dersom metoden fra eksempel 4 anvendtes uden formaling af hverken metolazonen eller calciumphosphatet opnåedes føl- 20 gende resultater på de deraf fremstillede tabletter:

Tabletvægt: |Opløselighed (vægt-% metolazon 397,8 +4,3 mg |frigjort 50 omdr/min, 1000 ml,

Tablettykkelse: 4,4 mm|0,1 N HC1, USP kurv):

25 I

j0,5 time 1 time 2 timer 3 timer Hårdhed: 11,0 + 1,4 kgj 13,0 19,7 29,3 45,3

Sprødhed: 0,28% |

30 I

Henfald: 10 sekunder |

Undersøgelse af ensartethed af lægemid-35 delindhold: 106,7 + 18,5%

DK 162630 B

20

Den lave opløsningshastighed og dårlige ensartethed gør disse tabletter uacceptable.

Dersom metolazonen mikropulveriseredes som i trin 3 i 5 eksempel 4 var de deraf fremstillede tabletters accepter-barhed forbedret med hensyn til lægemiddelindhold, idet dette forsøg var 94,5 + 6 % og metolazonopløsningen fra tabletterne var 68,0% i løbet af 1 time.

10 Dersom alt calciumphosphatet erstattedes med mikrokry-stallinsk cellulose (400 mg tabletter) fremkom strømningsproblemer, og der opnåedes hårde tabletter. I et andet forsøg med 310 mg tabletter var strømningen og opløseligheden tilfredsstillende, men lægemiddelindholdsun-15 dersøgelsen viste 108 + 6,0%. Hvis man undlod både calci-umphosphat og stivelse opnåede man dårlig opløsning af metolazon (36,8% i 1 time).

EKSEMPEL 5 20

Metolazontabletter 0,5 mg 10.000 tabletter med følgende sammensætning fremstilledes. Der anvendtes en direkte kompressionsmetode til 25 fremstilling af tabletterne.

30 35

DK 162630 B

21

Tilsætning/ Tilsætning/ 10.000 tablet_ tabletter 5 Metolazon, monokrystallinsk 0,50 mg 5,50 g

Mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH101) 72,00 mg 720,00 g 10 Uformalet calciumphosphat, dibasisk 55,00 mg 550,00 g

Stivelse 1500 (prægelatineret stivelse NF) 15,00 mg 150,00 g 15

Modificeret stivelse (Explotab, E. Mendell) 6,00 mg 60,00 g

Magnesiumstearat 1,50 mg 15,00 g 20

Ialt 150,00 mg 1.500,00 g

Fremstillingsmåde 25 1. Den modificerede stivelse og stivelse 1500 sigtedes gennem en nr. 30 (600 um) mesh rustfri stålsigte.

2. De to stivelser fra trin 1 blandedes i en "dobbeltkonisk" blander i 10 minutter.

30 3. Metolazonen sigtedes gennem en nr. 3460 H.B. sigte anbragt på en "Mikropulverizer". (Nr. 3460 H.B. sigte svarer til 0,33 mm åbning).

35 4. En geometrisk fortynding af det formalede metolazon fremstilledes herefter i den modificerede stivelse/-stivelse 1500 blanding fra trin 2 ovenfor.

DK 162630 B

22 5. Det uformalede calciumphosphat sigtedes gennem en "Fitzmill" udstyret med en 000 sigte (000 sigte svarer til 0,5 mm åbning) og arbejdede med høj hastighed med fremadrettet tryk.

5 6. Den mikrokrystallinske cellulose og den formalede calciumphosphat fra trin 5 blandedes herefter i 5 minutter i en passende "dobbelt konisk" blander.

10 7. Den geometriske fortynding fra trin 4 sattes til trin 6 og blandedes yderligere i 15 minutter.

8. Magnesiumstearat sigtedes gennem en nr. 30 mesh (600 nm) rustfri stålsigte og blandedes med en lille del af 15 blandingen fra trin 7. Dette sattes herefter til blan dingen og blandedes i 1 1/2 minutter.

9. 150 mg tabletter blev slået under anvendelse af et 6,2 mm standard konkavt værktøj.

20 Følgende resultater opnåedes med disse tabletter:

Tabletvægt: |Opløselighed (vægt-% metolazon 150,9 + 4,1 mg |frigjort 50 omdr/min, 1000 ml, 25 Tablettykkelse:4,15 mm|0,1 N HC1, USP kurv): I 0,5 0,5 1 2 3 I time time timer timer timer Hårdhed: 9,9 + 1,4 kg| 44,4 57,4 66,8 76,7 81,3

30 I

Sprødhed: 0,0% |

Henfald: 15 sekunder | 35 Undersøgelse af ensartethed af lægemiddelindhold: 105,9 +3,5%

DK 162630 B

23 EKSEMPEL 6

Eksempel 5 blev gentaget under anvendelse af følgende recept med batch-størrelser på 10.000 og 150.000 130 mg 5 tabletter:

Tilsætning/ Tilsætning/ 10.000 tablet_ tabletter 10

Metolazon, monokrystallinsk 0,50 mg 5,00 g

Mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH101) 61,30 mg 613,00 g 15

Uformalet calciumphosphat, dibasisk 48,70 mg 487,00 g

Stivelse 1500 20 (prægelatineret stivelse NF) 13,00 mg 130,00 g

Modificeret stivelse (Explotab, E. Mendell) 5,20 mg 52,00 g 25 Magnesiumstearat 1,30 mg 13,00 g

Ialt 130,00 mg 1.300,00 g

Ved 10.000 tablet-batch'en var tabletvægtsvariationen 130 30 +1,4 mg, ensartethed af lægemiddelindhold var 97,4 + 1,8% og metolazonopløseligeheden efter 1 times forløb 70,2%.

For 150.000 tablet-batch'en var tabletvægtsvariationen 35 129 +1,9 mg, ensartethed af lægemiddelindhold 105 + 3,5% og metolazonopløseligheden efter 1 times forløb 73,4%.

DK 162630 B

24 EKSEMPEL 7

Metolazontabletter 0/25 mg 5 50.000 tabletter med følgende sammensætning fremstille des. Der anvendtes en direkte kompressionsmetode til fremstilling af tabletterne.

Tilsætning/ 10 Tilsætning/ 50.000 tablet_ tabletter

Metolazon, monokrystallinsk 0,25 mg 12,50 g 15 Mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH101) 191,00 mg 9.550,00 g

Uformalet calciumphosphat, dibasisk 148,75 mg 7.437,50 g 20

Stivelse 1500 (prægelatineret stivelse NF) 40,00 mg 2.000,00 g

Modificeret stivelse 25 (Explotab, E. Mendell) 16,00 mg 800,00 g

Magnesiumstearat 4,00 mg 200,00 g

Ialt 400,00 mg 20.000,00 g 30

Fremstillingsmåde 1. Den modificerede stivelse og stivelse 1500 sigtedes gennem en nr. 30 (600 am) mesh rustfri stålsigte.

35 2. De to stivelser fra trin 1 blandedes i en "dobbeltkonisk" blander i 10 minutter.

DK 162630 B

25 3. Metolazonen sigtedes gennem en nr. 3460 H.B. sigte anbragt på en "Mikropulverizer". (Nr. 3460 H.B. sigte svarer til 0,33 mm åbning). Partikelstørrelsesfordelingen var som beskrevet i eksempel 1.

5 4. En geometrisk fortynding af det formalede metolazon fremstilledes herefter i den modificerede stivelse/-stivelse 1500 blanding fra trin 2.

10 5. Det uformalede calciumphosphat sigtedes gennem en "Fitzmill" udstyret med en 000 sigte (000 sigte svarer til 0,5 mm åbning) og arbejdede ved høj hastighed med fremadrettet tryk.

15 6. Den mikrokrystallinske cellulose og den formalede cal ciumphosphat fra trin 5 blandedes herefter i 5 minutter i en passende Lodige blander.

7. Den geometriske fortynding fra trin 4 sattes til trin 20 6 og blandedes yderligere i 15 minutter.

8. Magnesiumstearat sigtedes gennem en nr. 30 mesh (600 Mm), rustfri stålsigte og blandedes med en lille del af blandingen fra trin 6. Herefter sattes dette til 25 blandingen og blandedes i 1 1/2 minutter.

9. 400 mg tabletter blev slået ved hjælp af 9,5 mm fladt udformet skråkantværktøj.

30 Følgende resultater opnåedes for disse tabletter: 35

DK 162630 B

26

Tabletvægt: |Opløselighed (vægt-% metolazon 398,9 + 3,5 mg |frigjort 50 omdr/min, 1000 ml,

Tablettykkelse: 4,4 mm|0,1 N HC1, USP kurv): 5 j0,5 time 1 time 2 timer 3 timer Hårdhed: 9,8 + 0,6 kg| 72,6 83,9 95,3 98,2

Sprødhed: 0,55% | 10 Henfald: 15 sekunder |

Undersøgelse af ensartethed af lægemiddelindhold: 96,8 + 3,0% 15

Som angivet i ovenstående eksempler opnås en ensartet frit-flydende og direkte til slåning egnet formulering af metolazon ved at sætte en kombination af mikrokrystal-linsk cellulose og groft formalet calciumphosphat til re-20 cepten. Ingen af de to hjælpestoffer alene frembringer de nødvendige egenskaber i form af god flydeevne, hurtig opløsning og lægemiddelensartethed. Grovformaling af calciumphosphat forøger ensartetheden af metolazonkoncentra-tionen i tabletterne.

25 EKSEMPEL 8

Triaroterentabletter 50 mg 30 20.000 tabletter med følgende sammensætning blev frem stillet, idet man anvendte en direkte kompressionsmetode til fremstillingen.

35

DK 162630 B

27

Tilsætning/ Tilsætning/ 20.000 tablet_ tabletter 5 Triamteren 50,00 mg 1000 g

Mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH101) 147,50 mg 2.950 g 10 Uformalet calciumphosphat, dibasisk 144,50 mg 2.890 g

Stivelse 1500 (prægelatineret stivelse NF) 40,00 mg 800 g 15

Modificeret stivelse 16,00 mg 320 g

Magnesiumstearat 2,00 mg 40 g 20 Ialt 400,00 mg 8.000 g

Triamteren havde en partikelstørrelse på d16% d50% d84% 25 76 μπι 41 »m 17 tun Fremstillingsmåde 30 1. Den mikrokrystallinske cellulose og det uformalede di basiske calciumphosphat blandedes 5 minutter i en passende blander.

2. Triamteren og 1000 g af blandingen fra trin 1 blande-35 des 5 minutter i en passende blander, og yderligere 2000 g af blandingen tilsattes herefter under blanding i 5 minutter, og hele slutmængden af blandingen fra

DK 162630B

28 trin 1 tilsattes og blandedes i 5 minutter.

3. Stivelserne blandedes i 5 minutter.

5 4. Blandingen fra trin 2 sattes i tre doseringer (1500 g, 2500 g og resten) til stivelsesblandingen under 5 minutters blanding efter hver dosering.

5. Magnesiumstearat sigtedes gennem en nr. 30 mesh (600 10 um) rustfri stålsigte, sattes til blandingen fra trin 4 og blandedes i 2 minutter.

6. Der blev slået tabletter på 400 mg under anvendelse af et 9,5 mm fladt udformet skråkantværktøj.

15 Følgende resultater opnåedes med disse tabletter:

Tabletvægt: |Opløselighed (vægt-% metolazon 403,6 mg |frigjort 50 omdr/min, 1000 ml, 20 Tablettykkelse: 4,7 mmj0,1 N HC1, USP kurv): 10,5 time 1 time 3 timer Hårdhed: 4,8 kg | 25 Henfald: 15 sekunder |

Undersøgelse af ensartethed af lægemiddelindhold: 90,2 + 3,2% 30

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen giver hurtigt opløsende lægemiddelpræparater af forskellig størrelse og dosis, der let kan fremstilles i tabletform ved direkte slåning, og med i det væsentlige ensartet lægemiddelindhold (mind-35 re + 4% variation). Hurtigt opløsende kapseldoseringsformer kan også fremstilles. Resultaterne er opnået ved den særlige kombination af hjælpestoffer og finformaling af

DK 162630 B

29 lægemidlerne, når det er nødvendigt, således at lægemidlerne fås i form af fine partikler.

Den fine partikelstørrelse viste sig at være nødvendig 5 for hurtig opløsning af lægemidlet og for ensartetheden af lægemiddeldosisformen.

For at sammenligne de omhandlede præparaters specielle opløselighed med opløseligheden af handelstilgængelige 10 metolazon- og triamterenpræparater blev følgende undersøgelse foretaget.

Den sammenlignende undersøgelse af opløseligheden for de kommercielle tabletter blev foretaget i det væsentlige 15 som tidligere beskrevet for opløsningsundersøgelser, idet metoden er beskrevet i U.S.P. XIX, side 651. Strømningshastigheden var imidlertid i dette tilfælde 20 ml/minut.

Bestemmelse af opløselighed 20

Triamterenkapsler - 50 mg

Hver af kurveomrørerne indeholdt en triamterenkapsel - 50 mg. Kurvene blev alle samtidig sænket i opløsningsmediet 25 ved starten af opløselighedsundersøgelsen. Et Beckman Model 25 spektrofotometer med en multipel kanalkort-recor-der blev anvendt til at kontrollere ændringen i absorbans hos prøverne ved 310 nm for triamteren som en funktion af tiden. Dæmpningen var 1A, og korthastigheden var 0,5 cm/-30 minut. En triamteren standard blev kørt på lignende måde,

Og prøvekoncentrationer blev udregnet her ud fra.

Metolazontabletter - 2,5 mg 35 Hver af kurveomrørerne indeholdt en metolazontablet - 2,5 mg. Kurvene blev samtidigt sænket ned i opløsningsmediet ved opløsningsundersøgelsens begyndelse. Fem 5 ml prøver

DK 162630 B

30 blev udtaget fra opløsningsbeholderne efter 1, 2, 3, 4 og 6 timers forløb efter opløsningens begyndelse. Prøverne blev analyseret for metolazon ved væskekromatografi (HPLC) som beskrevet nedenfor: 5

Præparation af prøve

Prøver blev indsprøjtet i mængder på 20 al.

10 Standardpræparation 2 ml af en stamopløsning på 24 ng/αΐ metolazon i methyl-cellosolve blev fortyndet til 50 ml med 0,1 N HC1 til opnåelse af en opløsning på 19,2 ng/20 al injektion.

15

Kromatografiske betingelser

Instrument: Waters ALC 100 med Schoeffel FS-970 fluorescensdetektor 20 Søjle: 30 cm x 4,1 mm pakket med Spherisorb ODS 10 am

Opløsningsmiddel: methanol/vand 50:50 ved 1,5 ml/minut 25 Detektion: Fluorescens λ x 235 nm

Afskæring 370 nm Følsomhed 3,9 Dæmpning 1,0 område 30 35

DK 162630 B

31

Procent opløst metolazon eller triamteren i 0,1 N HC1 ved 50 omdrejninger.

Tid Data ved spektro- 5 Timer Data ved HPLC metode fotometrisk metode

Metolazontablet - 2,5 mg Triamterenkapsel - 50 mg (gennemsnit af 3 værdier) (gennemsnit af 5 værdier) 0,25 - 0,751 ( 0,0 - 1,35) 10 0,50 - 3,15 ( 1,95 - 5,70) 1.00 2,81 (2,55 - 3,16) 7,53 ( 6,63 - 8,43) 2.00 4,56 (4,10 - 5,18) 21,0 (17,5 - 24,2) 3.00 5,94 (5,41 - 6,77) 34,4 (28,8 - 38,7) 4.00 7,23 (6,50 - 8,45) 45,4 (38,3 - 50,5) 15 6,00 8,74 (7,94 - 10,3) 61,1 (54,6 - 66,5) Værdier i parentes angiver observeret område

At de opnåede opløsningshastigheder med præparaterne 20 ifølge opfindelsen udgør en signifikant forbedring i forhold til opløsningshastighederne opnået med de hidtil kendte former for metolazon og triamteren fremgår af ovenstående. F.eks. blev opløsningshastigheden for metolazon i eksempel 1 ifølge opfindelsen bestemt til at være 25 51,6% i løbet af 1 time i forhold til kun 2,8% for den hidtil kendte doseringsform. Opløsningshastigheden for triamteren i eksempel 8 ifølge opfindelsen var 44,5% i løbet af 1 time i forhold til kun 7,5% for den hidtil kendte form for triamteren.

30 35

Claims

1. Hurtigt opløseligt farmaceutisk præparat, som består 5 af et lavopløseligt lægemiddel og additiver, kendetegnet ved, at præparatet er fremstillet af en tør blanding, der består af 0,05 til 12,5 vægt-% triamteren eller metolazon som et lægemiddel med lav opløselighed med en partikelstørrelsesfordeling således at størstede- 10 len af partiklerne er mindre end ca. 155 am i diameter, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, uformalet eller groft formalet dibasisk calciumphosphat og eventuelt et smøremiddel, og at præparatet er i form af en slået tablet eller i form af en kapsel. 15

2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at blandingen indeholder fra 40 til 50 vægt-% mikrokrystallinsk cellulose og 35 til 50 vægt-% uformalet eller groft formalet dibasisk calciumphosphat. 20

3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at lægemidlet har en partikelstørrelsesfordeling således at størstedelen af partiklerne er mindre end ca. 100 am i diameter. 25

4. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at lægemidlet har en vandopløselighed ved en temperatur på ca. 25 °C på 1 vægtdel eller mindre i 100 vægtdele vand.

5. Slået tablet ifølge krav 1 fremstillet ud fra en tør blanding, der består af fra 0,25 til 2,5 mg metolazon med en partikelstørrelsesfordeling således at den største vægtdel af partiklerne er mindre end ca. 155 am i diameter, fra 40 til 50 vægt-% mikrokrystallinsk cellulose, 35 fra 35 til 50 vægt-% uformalet eller groft formalet dibasisk calciumphosphat, fra 0,1 til 3,0 vægt-% smøremiddel og fra 1 til 20 vægt-% stivelse. DK 162630 B

6. Tablet ifølge krav 5, kendetegnet ved, at tabletten indeholder fra 0,5 til 1,0 mg metolazon, og at phosphatet er groft formalet.

7. Fremgangsmåde til fremstilling af et hurtigt opløse ligt farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man blander 0,05 til 12,5 vægt-% triamteren eller metolazon med en partikelstørrelsesfordeling, således at størstedelen af partiklerne er mindre 10 end ca. 155 am i diameter, mikrokry stal linsk cellulose, stivelse, uformalet eller groft formalet dibasisk cal-ciumphosphat og eventuelt et smøremiddel, således at der dannes en ensartet fritflydende tør blanding, hvorefter man slår blandingen til dannelse af tabletter eller fyl-15 der blandingen i kapsler. 20 25 30 35