DE602004000016T2

DE602004000016T2 - Schnell freisetzende farmazeutische darreichungsform enthaltend polymorphes tibolon

Info

Publication number: DE602004000016T2
Application number: DE602004000016T
Authority: DE
Inventors: Pieter De Haan
Original assignee: Akzo Nobel NV
Current assignee: Organon NV
Priority date: 2003-05-23
Filing date: 2004-05-19
Publication date: 2005-11-03
Anticipated expiration: 2024-05-20
Also published as: PL1499278T3; EP1499278A1; CA2473718A1; KR20050038590A; DK1499278T3; DE602004000016D1; AU2004203420A1; AU2004203420B8; EP1499278B1; NZ534446A; JP2006514996A; ATE296606T1; ES2243919T3; AU2004203420B2; PT1499278E; KR20060028822A; MXPA05000824A; US20060134191A1; ZA200406042B; WO2004103378A1

Description

Die Erfindung betrifft eine schnell freisetzende pharmazeutische Darreichungsform mit (7α, 17α)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5 (10)-en-20-yn-3-one (Tibolon) als Wirkstoff.
Tibolon ist bekannt als ein gewebespezifisches und wirksames Agens, welches in einer Hormonersatztherapie (HRT für "hormone replacement therapy,") für (post-)menopausale Frauen zur Behandlung von menopausalen und postmenopausalen Störungen, umfassend Klimakteriumsbeschwerden, vasomotorische Symptome, Osteoporose, und vaginale Atrophien, eingesetzt werden kann. Siehe hierfür unter anderem US 5,037,817 und WO 98/47517.
Während den letzten Jahren ist es bekannt geworden, dass Tibolon ein relativ komplexes metabolisches Muster zeigt. Verschiedene Verbindungen, die sich von Tibolon selbst unterscheiden, spielen eine Rolle als aktive Metaboliten. Dies macht es schwierig, vorherzusagen, ob zwei verschiedene Tibolon-Produkte zueinander bioäquivalent sind. Die Bioäquivalenz einer Verbindung, die ihre Aktivität über einen Metaboliten ausübt, kann in vivo durch Analysieren der Plasmaniveaus des Metaboliten gemessen werden. Dennoch ist dies ein viel komplexeres Muster in dem Fall einer Verbindung wie Tibolon, die mehr als einen Metaboliten hat.
Um einen Standard zu setzen, um die relative Bioverfügbarkeit einer medikamentösen Substanz bei oraler Verabreichung zu analysieren, besteht ein Verfahren darin, ein Modell zu wählen, bei dem für eine Dosismenge, die gut innerhalb eines therapeutischen Fensters liegt, ein maximales Einwirken des Medikamentes gegeben ist. Ein möglicher Weg, um ein solches maximales Einwirken zu erreichen, ist es, das Medikament in Gestalt einer Lösung vorzugeben. Die normale Erwartung ist, dass die Bioverfügbarkeit des Medikamentes in fester Form geringer sein wird als im Falle einer Lösung. Siehe unter anderem Robert E. Notari, „Biopharmaceutics und Clinical Pharmacokinetics", 4te Ausgabe (1987), Seite 140.
Es ist nun gefunden worden, dass im Falle von Tibolon dieses Experiment zu einem unerwarteten Ergebnis führt. Für verschiedene feste Formulierungen ist eine Analyse für zwei der Haupt-Metaboliten durchgeführt worden, das heisst 3α-OH Tibolon, and 3β-OH Tibolon. Das Ergebnis war, dass sich für eines von diesen, das 3α-OH Tibolon, herausstellte, dass es im Vergleich zu einer Lösung von Tibolon besser bioverfügbar geworden ist, abhängig von der Partikelgrösse des Tibolons. Da diese Erhöhung der Bioverfügbarkeit nicht für den anderen oben erwähnten Metaboliten, das 3β-OH Tibolon, gilt, konnten evidente Erklärungen nicht gegeben werden.
Neben einem unerwarteten Ergebnis an sich, ist dies eine Verbesserung des festen pharmazeutischen Produktes im Vergleich zu der Lösung, da 3α-OH Tibolon zu einem wesentlichen Teil für die östrogene Wirkung von Tibolon verantwortlich ist (was natürlich eine Rolle spielt in seiner signifikanten Nützlichkeit als ein HRT-Agens).
Weiterhin zeigt dieses Ergebnis die Schwierigkeit der Vorhersage der Bioäquivalenz von zwei verschiedenen Darreichungsformen, die Tibolon enthalten.
In der EP-A-389035 ist gefunden worden, dass der Wirkstoff (7α, 17α)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5 (10)-en-20-yn-3-on (Tibolon) polymorph ist und in zwei kristallinen reinen Formen besteht. Weiterhin ergibt sich aus EP-A-389035, dass, falls die polymorphe Verbindung als ein Medikament eingesetzt wird, damit grosse Nachteile im Vergleich zu ihren reinen kristallinen Komponenten verbunden sind. Die Unterschiede in der Kristallstruktur können zu einem Unterschied in physikalisch-chemischen Parametern wie der Stabilität, der Rate der Auflösung, Schmelzpunkt, analytischen Daten und ähnlichem führen, die häufig durch die Kristallformen einer polymorphen Verbindung stark beeinflusst werden. EP-A-0 389 035 weist darauf hin, dass daher eine kristalline reine Form einzusetzen ist, deren Reinheit grösser als 90 Prozent ist.
Eine pharmazeutische Darreichungsform mit, als Wirkstoff, (7α, 17α)-17-hydroxy-7-methyl-19- nor-17-pregn-5 (10)-en-20-yn-3-on (Tibolon) ist derzeit auf dem europäischen Markt als eine 2.5 Milligramm Tibolon perorale Dosiseinheit unter dem Markennamen Livial^® bekannt. Diese Dosiseinheiten umfassen (7α, 17α)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5 (10)-en-20-yn-3-on (Tibolon) in einer kristallinen reinen Form (im Nachhinein als eine Form I bezeichnet) mit einer Reinheit von mindestens 98 Prozent.
Die Herstellung von einer pharmazeutischen Dosiseinheit mit Tibolon als Wirkstoff, wobei Tibolon kristallin und rein ist, ist kompliziert und aufwendig. Es sollte nicht nur der Wirkstoff in einer bestimmten kristallinen Reinheit hergestellt werden, sondern die kristalline Reinheit muss im Rahmen einer Produktion in industriellem Massstab für pharmazeutische Dosiseinheiten aufrecht erhalten werden. Daher wäre es wünschenswert, eine pharmazeutische Dosiseinheit anzugeben, die als Wirkstoff polymorphes Tibolon umfasst. Diese Dosiseinheit, die als den besagten Wirkstoff polymorphes Tibolon umfasst, sollte jedoch eine ähnliche Bioverfügbarkeit des 3α-OH Tibolon wie das derzeit vermarktete Produkt aufweisen.
Es ist nun erstaunlicherweise gefunden worden, dass eine Darreichungsform mit polymorphem Tibolon, wobei das polymorphe Tibolon in der Darreichungsform mit einer mittleren Partikelgrösse von unter 22.8 Mikrometer vorliegt, eine ähnliche Bioverfügbarkeit an 3α-OH Tibolon wie das vermarktete Produkt aufweist. Dieses Ergebnis ermöglicht den Einsatz von einer polymorphen Verbindung, was grosse ökonomische Vorteile aufweisen kann.
Die Erfindung liegt daher in pharmazeutischen Darreichungsformen, die den Wirkstoff Tibolon als eine polymorphe Verbindung aufweisen, die eine Verbesserung der 3α-OH Tibolon Verfügbarkeit im Vergleich zu einer Referenzsituation mit maximaler Aussetzung aufweisen, das heisst eine Lösung von Tibolon, in einer ähnlichen Art und Weise wie das vermarktete Produkt.
Die schnell freisetzende pharmazeutische Darreichungsformen gemäss der vorliegenden Erfindung sind dadurch gekennzeichnet, dass sie Tibolon als eine polymorphe Verbindung mit einer mittleren Partikelgrösse von weniger als 22.8 Mikrometer in der Darreichungsform wie nach der weiter unten beschriebenen Technik gemessen umfassen. Vorzugsweise ist die mittlere Partikelgrösse des polymorphen Tibolons in der Darreichungsform kleiner als 20 Mikrometer. Vorzugsweise ist die pharmazeutische Darreichungsform eine feste, perorale Darreichungsform.
Zusätzlich zu dem oben gesagten, ist festgestellt worden, dass jegliche Feststellung von Bioäquivalenz von zwei Tibolon-Produkten versagen wird, falls nicht 3α-OH Tibolon gemessen wird. Ein Verfahren der Prüfung, ob ein Tibolon-Produkt mit einem anderen Tibolon-Produkt bioäquivalent ist, beruht darin, dass Bioäquivalenz in vivo durch Analyse von Plasmaniveaus von einem oder mehreren Metaboliten von Tibolon festgestellt wird, von denen eines 3α-OH Tibolon ist.
Die Haupterfordernisse für die vorliegende Erfindung umfassen, dass eine pharmazeutische Zusammensetzung von polymorphem Tibolon vorgesehen ist, und dass dieses polymorphe Tibolon, wenn es in der Darreichungsform enthalten ist, eine Partikelgrösse wie oben definiert aufweist.
Unter polymorph wird verstanden, dass der Wirkstoff in zwei oder mehr verschiedenen Strukturen kristallisiert (siehe beispielsweise "Webster's third new international dictionary", veröffentlicht von Merriam-Webster Inc. 1993). Bestimmter enthält der Wirkstoff mindestens zwei verschiedene Kristallstrukturen, die jeweils in einer Menge von mindestens 10 Gewichtsprozent enthalten sind.
Für die Herstellung von Tibolon wird Bezug genommen auf US 3,340,279 .
Polymorphes Tibolon mit der erforderlichen Partikelgrösse kann in verschiedenen Wegen vorgesehen werden. Ein einfaches, wenn auch arbeitsreiches und nicht ökonomisches Verfahren ist es, nur polymorphes Tibolon in jeglicher fester Form zu erzeugen und die erhaltenen Partikel unter Einsatz von adäquaten Maschenweiten von Sieben zu screenen, um die Partikel auszusondern, die zu gross sind. Ein alternatives Verfahren liegt darin, zuerst den Wirkstoff mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger zu verdünnen (beispielsweise ein Basisgranulat, welches normalerweise eingesetzt wird für die Tablettenherstellung oder dem Füllen von Kapseln), und dann das Produkt screenen. In diesem Fall arbeiten die Trägermaterialien effektiv als Verarbeitungshilfe in der Reduktion der Grösse des Wirkstoffes (die finale maximale Partikelgrösse des Wirkstoffs muss durch die Siebgrösse des Screens bestimmt werden). Die notwendige Ausrüstung sowohl als auch diese Screeningverfahren sind dem Fachmann wohlbekannt.
Ein anderes Verfahren liegt daran, gerade polymorphes Tibolon in jeglicher fester Form herzustellen, und es dann einem Mahlschritt zu unterwerfen, in dem die erforderliche Partikelgrösse erhalten wird. Geeignete Mahlausrüstung ist dem Fachmann bekannt. Anstelle zuerst polymorphes Tibolon zu erzeugen und es dann in die richtige Partikelgrösse umzuformen, kann man auch Massnahmen während der Synthese vornehmen und, insbesondere, der Kristallisation, um tatsächlich polymorphes Tibolon in der erwünschte Partikelgrösse zu erhalten. Die exakten Bedingungen, die hierfür erforderlich sind, werden von der Ausrüstung und den eingesetzten Reaktionsumständen bestimmt. Für eine allgemeine Textbuchreferenz zum Liefern von Partikeln einer erwünschten Grösse wird Referenz genommen auf Gennaro et al., Remington's Pharmazeutische Sciences, (18te Ausgabe, Mack Publishing Company, 1990, Seiten 1436-1437 und 1615-1632.
Um nicht erforderliche Experimente zu vermeiden, kann ein relativ einfacher Test durchgeführt werden, um festzustellen, ob die Partikelgrösse des polymorphen Tibolon, erst einmal eingebunden in die schnell freisetzende Darreichungsform (sei es eine komprimierte Tablette, eine Kapsel oder sonst etwas), adäquat ist. Dies ist ein Auflösungstest, standardisiert auf eine Dosis von 2.5 Milligramm Tibolon. Die zu testende Darreichungsform wird in ein Auflösungsmedium gegeben (wässrige Natriumlaurylsulfatlösung 0.25 Gewichtsprozent). Durch den Einsatz von geeigneten Techniken, wie HPLC, wird zu festen Zeitpunkten gemessen, wieviel Tibolon in dem Medium aufgelöst worden ist. Dies ermöglicht es, die Auflösungsrate von Tibolon zu bestimmen, die durch den t_50% Wert gegeben ist, das heisst den Zeitpunkt, zu dem 50 Prozent des Tibolon, das heisst 1.25 Milligramm, aufgelöst sind. Ein t_50% Wert von unter 23.1 Minuten korreliert mit einer Partikelgrösse von polymorphem Tibolon in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung. Es ist notwendig, dass der Test auf eine Dosis von 2.5 Milligramm zu standardisieren ist. 1 zeigt die Korrelation zwischen der Partikelgrösse des polymorphen Tibolon und der Auflösungsrate (t_50%) einer festen, schnell freisetzenden peroralen Dosiseinheit (eine Tablette) mit Tibolon. Solch eine Korrelation ist im Allgemeinen für den Fall von schnell freisetzenden Darreichungsformen gültig. Wie oben angegeben, ist t_50% die benötigte Zeit für 50 Prozent des Medikamentes, um sich in vitro aufzulösen. Der Wert t_50% ist durch das Mittel einer linearen Interpolation zwischen dem ersten Punkt von >50 Prozent des aufgelösten Medikamentes, und dem vorherigen Punkt, wobei Testpunkte 5, 10, 15, 30 und 45 Minuten nach Beginn sind.
Unbeschichtete Tabletten, die eine Freisetzung des aktiven Tibolon zeigen, die nicht absichtlich durch eine angewandte Beschichtung beeinflusst wird, werden vorzugsweise zerbrochen, um die Auflösungsrate zu bestimmen, abhängig von der Partikelgrösse des polymorphen Tibolon.
Die Zersetzung ist ein wesentliches Merkmal von schnell freizugebenden peroralen festen Dosiseinheiten für die Verabreichung über den Mund, ausser für diese, die vorgesehen sind, gekaut zu werden, bevor sie geschluckt werden, und für einige Typen von weitergehend freisetzenden Tabletten.
Die zersetzten schnell freisetzenden peroralen Dosiseinheiten gestatten es den polymorphen Tibolon-Partikel, sich in dem Magen-Darm-Inhalt aufzuhalten und aufzulösen.
Der Einsatz von einer oral zu verabreichenden flüssigen schnell freizusetzenden Suspension von festen polymorphen Tibolon- Partikeln in einer mittleren Partikelgrösse von unter 22.8 Mikrometern ist auch anwendbar, um sofort die festen Tibolon-Partikel für die Auflösung in dem Magen-Darm-Trakt zu verteilen.
Falls das polymorphe Tibolon in der adäquaten Partikelgrösse vor dem Mischen mit den Hilfsstoffen vorliegt, kann es nachher mit den Hilfsstoffen gemischt werden. Letztendlich kann die Mischung von polymorphem Tibolon und Hilfsstoffen (irgendwie erhalten) in feste pharmazeutische Dosiseinheiten in einer bekannten Art und Weise eingebettet werden. Die Dosismenge von Tibolon wird daher normalerweise in der Grössenordnung von 0.3 bis 5.0 Milligramm je Dosiseinheit liegen, insbesondere bei 0.625, 1.25 oder 2.5 Milligramm.
Die pharmazeutischen Dosiseinheiten von schnell freisetzenden Typen der vorliegenden Erfindung werden im Allgemeinen die Form von Tabletten, unbeschichteten Tabletten oder Kapseln annehmen, aber andere feste oder trockene pharmazeutische Präparationen sind eingeschlossen. Die Darreichungsform vom schnell freisetzendem Typ kann auch eine flüssige Suspension von Tibolon-Partikeln betreffen.
Verfahren zur Herstellung von Dosiseinheiten sind wohlbekannt. Beispielsweise wird in dem oben genannten Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, Bezug genommen auf "Part 8: Pharmaceutical preparations and their manufacture"), wobei Verfahren zur Herstellung von Tabletten, Kapseln und Pillen und ihre jeweiligen Komponenten beschrieben werden.
Drei Verfahren zur Herstellung von Tabletten und Kapseln umfassen die feuchte Granulierung, die trockene Granulierung und direkte Kompressionsverfahren.
Verfahren der feuchten Granulierung umfassen das Auswiegen von Inhaltsstoffen (Wirkstoffen und Hilfsstoffen, umfassend ein Lösungsmittel), Mischen der Inhaltsstoffe, Granulieren von diesen, feuchtes Screenen von diesen, Trocknen von diesen, trockenes Screenen, Schmieren von diesen, und Komprimieren der sich ergebenden Zumischung in Tabletten oder Füllen von Kapseln damit. Solche Verfahren ergeben Tabletten oder Kapseln, die mindestens eine adäquate Homogenität und Stabilität haben.
Direkte Kompressionsverfahren umfassen das Auswiegen von direkten Kompressionsvehikeln (umfassend Träger) und Wirkstoffen, Mischen der Inhaltsstoffe, Schmierung, und Komprimieren der sich ergebenden Zumischung in Tabletten oder Füllen von Kapseln damit.
Träger für Wirkstoffe in pharmazeutischen Dosiseinheiten sind dem Fachmann allgemein bekannt und erfordern hier keine separaten Erläuterungen.
Die feuchte Granulierung unterscheidet sich von der trockenen Granulierung und Trockenmischen darin, dass eine Flüssigkeit (wie Wasser, vorzugsweise ein Bindemittel enthaltend) in der feuchten Granulierung angewendet wird, um Agglomerate oder Granulen zu erzeugen.
Die am meisten verwendeten Granulierungsverfahren in der pharmazeutischen Industrie sind die Granulierung mit Fliessbett und das Verfahren mit feuchter Masse, bei denen eine Flüssigkeit zu einem Puder oder Granulat in einem Gefäss hinzugefügt wird, das mit irgendeinem System zum Umrühren ausgestattet ist, das Granule oder Agglomerate liefern wird. Verschiedene Operationen können in dem feuchten (Masse) Granulierungsverfahren, umfassend das Mahlen von Hilfsstoffen, Mischen von gemahlenen Pudern, Her stellung einer Binderlösung, Mischen der Binderlösung mit der Pudermischung, um die feuchte Masse zu formen, Granulierung der Masse, grobes Screenen der feuchten Masse, Trocknen der feuchten Granulen, und Screenen der trockenen Granulen. Es ist klar, dass, abhängig von den ausgewählten Hilfsstoffen und der Grösse der Ladung und der ausgewählten Ausrüstung, eigene dieser Operationen kombiniert werden können oder nicht erforderlich sind oder verschiedene Operationen eingeschlossen werden können. Allgemeine Verfahren des Herstellens von Granulen sind beispielsweise beschrieben in "Pharmazeutische Darreichungsformen: Tabletten (Band I)", Herausgeber H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz (1989), Marcel Dekker Inc., New York und Basel, Seiten 131-190.
Vorteile der feuchten Granulierung umfassen die Verbesserung der Kohäsion und der Kompressibilität von Pudern, eine gute Partikelgrössen-Verteilung, Reduktion einer grossen Menge von Staub- und Luft-Kontamination, Verhinderung der Segregation der Komponenten.
Eine Kleinproduktion kann erreicht werden durch Mischen und Befeuchten der Masse in Mörsern oder rostfreien Stahlschüsseln, wohingegen für grössere Mengen Doppelhüllenmischer, Doppelkonusmischer, Planetenmischer, Drehgranulatoren, Scherkraftmischer und Fliessbett-Granulierungsausrüstungen angewandt werden können. Allgemeine Mischverfahren sind in „Pharmazeutische Darreichungsformen (Band 2)", Herausgeber H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz (1990), Marcel Dekker Inc., New York und Basel, Seiten 1-71 offenbart. Die trockenen Hilfsstoffe und, optional, aktiven Inhaltsstoffe (Wirkstoffe) werden in einem geeigneten Mischer gemischt, vorzugsweise in einem Mischer, in dem sowohl das Mischen als auch das Granulieren durchgeführt werden kann, beispielsweise durch einen Gral Scherkraftmischer, wonach eine wässrige Binderlösung hinzugefügt wird. Ein anderes bevorzugtes Verfahren ist das Suspendieren der Wirkstoffe in die wässrige Binderlösung, welche Suspension zu der trockenen Mischung von Hilfsstoffen und Granulaten hinzugefügt wird.
Granulate, Tabletten und Kapseln, die durch feuchte Granulierung oder direkte Kompression erzeugt worden sind, bestehen aus einigen inerten Materialien, die in konventionellen festen oralen Darreichungsformen im Allgemeinen gefunden werden können. Die Inhaltsstoffe können in Hilfsstoffe klassifiziert werden, die helfen, um zufriedenstellende Verarbeitungs- und Kompressionscharakteristika der Formulierung wie Verdünner, Stabilisieragentien, Bindemittel, Gleitmittel und Schmiermittel und Hilfsstoffe zu vermitteln, um der hergestellten Tablette die gewünschten physikalischen Charakteristika wie Zersetzer und Farben zu verleihen. Falls erforderlich können die Tabletten mit einer Filmbeschichtung oder einer Zuckerbeschichtung versehen werden, beispielsweise wie in „Pharmazeutische Darreichungsformen (Band 3)", Herausgeber H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz (1990), Marcel Dekker Inc., New York und Basel, Seiten 93-125 offenbart.
Verdünnungsstoffe ("füllende Hilfsstoffe") machen üblicherweise den Hauptanteil des Trägers aus. Direkte Kompressions-Träger sind in demselben Textbuch beschrieben, Band 1, zweite Ausgabe, Kapitel 4, Seiten 195-246. Die direkten Kompressions-Träger können in Gruppen klassifiziert werden, umfassend wasserlösliche Polyalkohole wie Laktose (umfassend sprühgetrocknete Laktose und wasserfreie Laktose), und Polysacharide wie die Gruppe von Zellulosen (beispielsweise Avicole PH 101, PH 102, und PH 200, gereinigte Holzzellulose), und die Gruppe von wasserunlöslichen Stärkeprodukte gemäss der Erfindung (beispielsweise Stärke 1500, Kartoffelstärke, Maisstärke, Weizenstärke, umfassend modifizier te Stärken, agglomerierte Stärken, granulierte Stärken).
Bindungsagentien oder Klebstoffe werden als Substanzen eingesetzt, die Puder zusammen binden und den Granulat- und Tabletten-Formulierungen Kohäsion liefern. Bindemittel können trocken hinzugefügt werden und mit den Verdünnern vermischt werden und, optional, dem Medikament. In diesem Fall werden die Bindemittel durch Hinzufügung von Wasser oder anderen Lösungsmitteln aktiviert. In anderen Herstellungsverfahren werden die Klebstoffe aufgelöst oder in einer Flüssigkeit aufgeschlämmt und, in dieser Form, zu den gemischten Pudern hinzugefügt. Konventionelle Bindemittel umfassen Gelatine, Wasser-lösliche modifizierte Stärke, und Zucker wie Rohrzucker, Glukose, Dextrose, Molassen und Laktose. Natürliche und synthetische Gummis, die eingesetzt worden sind, umfassen Tragantgummi, Magnesium-Aluminium-Silikat, Akazie, Ammonium-Kalzium-Alginat, Natrium-Alginat, Carboxymethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Methylzellulose, Hydroxypropyl-methylzellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und Tonerden wie Veegum.
Abhängig von zum Beispiel der Löslichkeit von dem Bindemittel in den verschiedenen Flüssigkeiten können die Binder zu der Pudermischung als eine Lösung in Wasser hinzugefügt werden, oder zu einer Wasser-Lösungs-Mischung.
Stabilisieragentien können hinzugefügt werden, um die Zersetzung von Tibolon zu vermindern, falls erwünscht. Beispiele von solchen Stabilisieragentien sind von der Gruppe von Antioxidantien (so wie Ascorbylpalmitat und Ascorbylstearat) und die Gruppe von wasserlöslichen chelatbildenden Agentien (so wie Natrium-EDTA und Natriumascorbat).
Materialien, um die Flusscharakteristika zu verbessern, werden als Gleitmittel bezeichnet. Als ein Beispiel können Siliziumdioxid, Magnesiumlaurylsulfat, Magnesium-Aluminium-Silikat, Magnesiumoxid, Talk oder Lehme in die Formulierung eingebunden werden, um interpartikuläre Reibung zu vermindern und um die Probleme zu vermeiden, die dem Fluss von Materialien von grösseren zu kleineren Öffnungen in den Tablettenpressen zuzuordnen sind.
Zersetzer (üblicherweise eingesetzt in schnell freisetzenden Darreichungsformen, und dem Fachmann bekannt) können auch in den Darreichungsformen der Erfindung eingesetzt werden.
Vor dem Füllen der Kapseln oder Beutel oder dem Komprimieren von Tabletten, werden meist Schmiermittel hinzugefügt, um Reibung und Abnutzung während der Verarbeitung zu vermeiden. Einige dieser Schmiermittel zeigen auch anti-adhärente Eigenschaften, die auch relevant sein können im Falle von Anhaften von Tabletten-Granulierungen an den Seiten der Stanzen und den Matrizenwänden. Beispiele der Gruppe von Schmiermitteln sind die metallischen Stearate (Magnesiumstearat), Talk, Stearinsäure, Natriumstearylfumarat, hydriertes Pflanzenöl, und Wachse mit hohen Schmelzpunkten.
Verfahren zur Herstellung von Suspensionen sind wohl etabliert und beispielsweise in Gennaro et al., „Remington's pharmaceutical sciences" (20te Ausgabe, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, USA, "Chapter 39: Solutions, emulsions, supensions, und extracts") beschrieben.
Proben
Aus dem Obenstehenden ist es klar, dass verschiedene Proben eingesetzt werden zur Beschreibung der vorliegenden Erfindung. Diese sind in willkürlicher Reihenfolge, die Messung der mittleren Partikelgrösse, der oben genannte Auflösungstest, die Feststel lung der Bioäquivalenz. Diese werden weiter unten beschrieben:
Partikelgrössenmessung
Prinzip:
Die Partikelgrössenverteilung wird durch Laser-Diffraktions-Spektroskopie bestimmt.
Ausrüstung:
Der Partikelgrössenbestimmer durch Laserdiffraktion ist mit einer Probendispersionseinheit ausgerüstet.
Reagentien:

1. Polysorbat 80, analytischer Reinheitsgrad.
2. Wasser, gereinigte Qualität (Konzentration von Partikel >10 Mikrometer ist < 1 je Milliliter).
3. Polysorbat-Lösung 0.05 Prozent – Löse 0.5 Gramm von Polysorbat 80 (1) in 1.0 Liter Wasser (2) auf.
4. Suspensions-Flüssigkeit. – Füge 50 Milligramm der Tibolonprobe zu 500 Milliliter Polysorbatlösung (3) und saturiere durch Umrühren für mindestens 60 Minuten. – Filtriere die Supernatantflüssigkeit und benutze die gefilterte Lösung.

Instrumentbedingungen:

Partikelgrösse: Malvern Mastersizer S oder äquivalentes Gerät
Linsentyp: 300RF (Bereich 0.05 Mikrometer – 900 Mikrometer)
Aktive Strahllänge: 2.4 Millimeter
Probendispersionseinheit: Malvern MS1 oder äquivalentes Gerät
Probenflussrate: 3/4 der maximalen Flussrate
Sweeps – Probennummer: 10000 – Hintergrundnummer: 10000
Präsentation: Fraunhofer
Analysemodell: Polydispersion

Probensuspension:

– Homogenisiere die Probe in dem Probenbehälter.
– Transferiere ungefähr 30 Milligramm der Probe in einen 10 Milliliter Glasbehälter.
– Füge ungefähr 2 Milliliter der Suspensionsflüssigkeit (4) und schliesse den Behälter.
– Suspendiere die Probe in einem Ultraschallbad, um die Deagglomeration zu erreichen und zu vervollständigen.

Messung:

– Fülle die Probendispersionseinheit mit Suspensionsflüssigkeit (4) und messe den weissen Hintergrund.
– Füge die erforderliche Menge von homogener Probensuspension tropfenweise in die Probendispersionseinheit, und analysiere.

Berechnung:

– Berechne die mittlere Partikelgrösse, bei der d(4,3) = Volumen – mittlerer Durchmesser der Partikel in Mikrometer.

Auflösungsrate von Tibolon
Prinzip:
Nach der Auflösung wird Tibolon bestimmt durch umgekehrte Phasen-Flüssigkeits-Chromatographie.
Ausrüstung:

1. Flüssigkeitschromatograph mit Temperatur gesteuerter Säulenkammer und variablem Wellenlängenadsorptionsdetektor.
2. Auflösungsapparat 2 gemäss USP-DISSOLUTION < 711 > (padd le).

Reagentien und Referenzstandards:

1. Wasser, HPLC grad USP/ACS geeignet für Gradientenelutionsanalyse oder Äquivalentes (beispielsweise milli-Q).
2. Methanol, analytisches Reagens.
3. Natriumlaurylsulfat-Lösung 99%, Merck oder äquivalentes.
4. Auflösungsmedium: Natriumlaurylsulfat-Lösung 0.25 Gewichtsprozent. – Entferne aufgelöste Luft aus Wasser (1) durch Entleeren mit Helium oder äquivalenten Materialien vor dem Hinzufügen von Natriumlaurylsulfat (3). – Wiege 10 Gramm Natriumlaurylsulfat (3) und löse es in 2.0 Liter heissem Wasser (1) auf. – Kühle auf Raumtemperatur und löse es in 4.0 Liter mit Wasser (1) bei Raumtemperatur auf. – Mische sorgfältig, um die Schaumbildung zu vermeiden.
5. Tibolon, Referenzstandard.
6. Geeigneter Ballast im Fall von Kapseln

Referenzlösung (in doppelter Ausfertigung):

– Wiege genau um die 25 Milligramm an Tibolon (5) und übertrage dies in einen 50 Milliliter volumetrischen Kolben.
– Löse dies auf und Verdünne auf das Volumen mit Methanol (2).
– Übertrage 1.0 Milliliter dieser Lösung in einen 100 Milliliter volumetrischen Kolben.
– Verdünne auf das Volumen mit dem Auflösungsmedium (4).
– Mische sorgfältig, um die Schaumbildung zu vermeiden.

Beispiel-Präparation:
Medikamentensubstanz:

– Wiege genau ungefähr 2.5 Milligramm von Tibolon und über trage dies in eine Gelatinekapsel. Füge ungefähr 20 Glasperlen hinzu, schliesse die Kapsel und mische sanft.
– Bringe die Kapsel in das Auflösungsmedium unter Einsatz eines Paares von Pinzetten und öffne die Kapsel, um die Auflösung zu beginnen.
– Für eine getestete pharmazeutische Darreichungsform muss die endgültige Menge von Tibolon, die zu dem Auflösungsmedium hinzugefügt wird, 2.5 Milligramm sein. Falls die Dosis weniger als 2.5 Milligramm Tibolon je Dosiseinheit umfasst, sollten zusätzliche Dosiseinheiten zu dem Medium hinzugefügt werden.

Tablette:
Füge eine Tablette zu dem Auflösungsmedium hinzu, um die Auflösung zu beginnen.
Kapsel:
Platziere die Kapsel in einem geeigneten Ballast und füge den Ballast mit der Kapsel zu dem Auflösungsmedium, um die Auflösung zu beginnen.
Testlösung:

– Stelle die Testlösung gemäss der USP-Auflösung <711> her.
– Ziehe ungefähr 10 Milliliter von der Testlösung unter Einsatz einer Glasspritze mit einer rostfreien Stahlkanüle (oder einer äquivalenten Glaseinrichtung) ab.
– Zentrifugiere die Lösung sofort und benutze den klaren Supernatanten.

Auflösungsbedingungen:

Gerät: USP-Auflösungsgerät 2
Auflösungsmedium: siehe Reagentien Nr. 4
Volumen des Auflösungsmediums: 500 Milliliter
Temperatur: 37 +- 0.5°Celsius
Geschwindigkeit: 0.83 Hertz (50 Umdrehungen je Minute)
Probenzeit: 5, 10, 15, 30, und 45 Minuten nach dem Beginn.

Chromatographische Bedingungen:

Säule: Hypersil ODS, 5 Mikrometer, 100 × 4.6 Millimeter oder äquivalente Säule
Säulentemperatur: 40° Celsius
Mobile Phase: Methanol + Wasser (77 + 23 Volumenprozent)
Flussrate: 0.5 Milliliter/Minute
Detektor: veränderlicher Wellenlängenabsorptionsdetektor, 205 Nanometer, absoluter Bereich ungefähr 0.1 AUFS
Injektionsvolumen: 200 Mikroliter

Anzahl von Injektionen:

– Referenzlösungen: 3;
– Testlösungen: 2
– Auflösungsmedium: 1

Systemeignungstest:

– Angezeigte Rückhaltezeit für Tibolon ist 5.0 Minuten.
– Ändere die Wasserkonzentration der mobilen Phase, falls jegliche Unreinheit mit Tibolon ko-eluiert.

Kriterien:

1. Relative Standardabweichung von Injektionen von den Referenzlösungen: RSD 3 Prozent.
2. Verhältnis der mittleren Antwortfaktoren der 2 Referenzlösungen: 0.97 Q 1.03.
3. Antwort von jeglicher Spitze in dem Chromatogramm des Auflösungsmediums an der Position von Tibolon: < 3 Prozent in Bezug auf die Antwort der Tibolon-Spitze in dem Chromatogramm von der Referenzlösung.

Berechnung:
Berechne die Menge an Tibolon, die in der Probe aufgelöst ist.
Bioäquivalenz
Probe für 3α-OH Tibolon.
Für die Bestimmung von 3α-OH Tibolon kann deuteriertes 3α-OH Tibolon als interner Standard eingesetzt worden. Plasmaproben können extrahiert werden mit einer festen Phasen Extraktion, wonach sie mit Kapillargaschromatographie mit massenspektrometrischer Erfassung in dem CI-Mode silyliert und quantifiziert wird. Die untere Grenze der Quantifikation ist 0.1 Nanogramm/Milliliter gewesen.
In vivo Studie
Um die Bioäquivalenz zwischen einem polymorphen Tibolon-Produkt (bezeichnet als Testbehandlung) und einer Referenzbehandlung (wie Livial^®) festzustellen, sollte eine Einfachdosis (2.5 Milligramm) 2-Weg Überkreuzstudie durchgeführt werden. Die Auswaschperiode zwischen zwei Behandlungen sollte mindestens sieben Tage betragen. Die Gesamtanzahl von Testsubjekten sollte mindestens 22 sein, das heisst 11 Testsubjekte je Abfolge. Testsubjekte sollten postmenopausale Frauen sein, im Alter zwischen 55 und 65, und körperlich und mental gesund. Folgend einer Einfachdosisverabreichung sollten Blutproben genommen werden an 0 (vor der Dosis) , 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 20 und 24 Stunden nach der Dosisverabreichung. Die 3α-OH Tibolon Konzentrationen sollten im Plasma gemäss dem früher beschriebenen Verfahren festgestellt werden. Basierend auf den 3α-OH Tibolon Plasmakonzentrationen sollten sowohl die Spitzenkonzentrationen (C_max) und der Bereich unter der Plasmakonzentration-gegen-Zeitkurve von Null bis zu dem Zeitpunkt der letzten messbaren Konzentration (AUC_0-tlast) als auch der Bereich unter der Plasmakonzentrationgegen-Zeitkurve von Null bis zur extrapolierten Unendlichkeit (AUC_o-∞) berechnet werden.
Bioäquivalenz sollte geprüft werden, basierend auf C_max, AUC_o-tlast und AUC_0-∞ unter Einsatz von 90 Prozent Vertrauensintervallen für das Verhältnis von Test- und Referenzbehandlung, abgeleitet von einer Varianzanalyse auf log_e-transformierten Parameterwerten. Die Formulierungen werden als bioäquivalent angesehen, falls die 90 Prozent Vertrauensintervalle für die oben erwähnten Verhältnisse von C_max, AUC_0-tlast und AUC_o-∞ vollständig enthalten sind innerhalb des Akzeptanzbereichs 0.80–1.25.
Die Erfindung wird nun nachstehend beispielhaft unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele und die Figuren beschrieben.
Beispiel 1:
Feste Darreichungsformen von polymorphem Tibolon werden durch ein Verfahren hergestellt, welches zu dem in der US 5,037,817 beschriebenen ähnlich ist.
Zusammensetzung der Tabletten:
Ein Grundgranulat wird durch Granulierung einer Mischung von Laktose (Verdünner), Kartoffelstärke (90 Prozent der Gesamtmenge; Zersetzer) und Kartoffelstärkeschleim (10 Prozent der Gesamtmenge; Bindemittel) in einem Fliessbettgranulator hergestellt.
Nach der Granulierung, wird das Grundgranulat durch ein Sieb hindurchgelassen. Teile des Granulats (ungefähr 10 Gewichtsprozent der schlussendlichen Ladungsgrösse) werden mit Tibolon und Ascorbylpalmitat unter Einsatz eines geeigneten Mischers gemischt und dann durch ein Vormischungssieb gegeben. Die Tibolon-Vormischung und der Rest des Grundgranulats werden in einem geeigneten Mischer gemischt. Magnesiumstearat wird hinzugefügt und gemischt. Die Mischung wird in 100 Milligramm Tabletten komprimiert.
So sind drei Ladungen (Ladung A, B und C) hergestellt worden, wobei der einzige analysierte materielle Unterschied zwischen diesen die Partikelgrösse des eingesetzten polymorphen Tibolon ist. Siehe hierfür die unten stehende Tabelle.
Die Tabelle umfasst weiterhin eine Ladung (Ladung M) von festen Darreichungsformen mit Tibolon, der für das vermarktete Produkt repräsentativ ist.
Beispiel 2:
Eine Lösung von Tibolon wird wie folgt hergestellt. Tibolon wird in Ethanol 96 Prozent aufgelöst. Die Endkonzentration von Tibolon in der Lösung ist 1 Milligramm/Milliliter. Die Lösung wird gemischt und in 5 Milliliter Fläschchen abgefüllt; 2,5 Milliliter/Fläschchen. Verdünnungsinstruktionen: Der Inhalt des Fläschchen muss mit 2.5 Milliliter Lösungsmittel (Wasser zur Injektion) bis zu einem Gesamtvolumen von 5 Milliliter vor dem Einsatz verdünnt werden.
Tabelle von Tibolon Medikamentenprodukte Ladungen
Beispiel 3
Die Tibolonladungen der Beispiele 1 und 2 sind für ihre relative Bioverfügbarkeit von 3α-OH Tibolon getestet worden. Dieser Test ist durchgeführt worden in Form von einer Einzeldosis (2.5 Milligramm) 2-Weg Überkreuz-Studie wie oben beschrieben, unter Beachtung der hierfür erforderlichen Randbedingungen. Die Ergebnisse sind in den 2 und 3 dargestellt.
1 liefert die Korrelation zwischen der Partikelgrösse des polymorphen Tibolon und der oben beschriebenen Tabletten-Auflösung von Tabletten, die gemäss Beispiel 1 hergestellt worden sind.
In der 2 ist die relative Bioverfügbarkeit von 3α-OH Tibolon dargestellt. Auf der Y-Achse ist der relative Bereich unter der Plasma-Konzentration gegen die Zeitkurve (AUC) dargestellt, wobei die Lösung (Ladung S) die Referenz bei 100 Prozent ist. As dem Bild geht klar hervor, dass die Ladungen M, A und B eine unerwartete Bioverfügbarkeit von 3α-OH Tibolon zeigen, die mindestens gleich ist zu der der Lösung der Ladung S.
In der 3 ist das AUC von 3α-OH Tibolon und 3β-OH Tibolon für die Ladungen M, A und S wie folgt dargestellt:

(1) ist eine Säule, die auf das AUC für 3α-OH Tibolon nach der Verabreichung von Ladung M hinweist;
(2) ist eine Säule, die auf das AUC für 3α-OH Tibolon nach der Verabreichung von Ladung A hinweist;
(3) ist eine Säule, die auf das AUC für 3α-OH Tibolon nach der Verabreichung von Ladung S hinweist;
(4) ist eine Säule, die auf das AUC für 3β-OH Tibolon nach der Verabreichung von Ladung M hinweist;
(5) ist eine Säule, die auf das AUC für 3β-OH Tibolon nach der Verabreichung von Ladung A hinweist;
(6) ist eine Säule, die auf das AUC für 3β-OH Tibolon nach der Verabreichung von Ladung S hinweist.

Aus der relativen Höhe der Säulen kann erkannt werden, dass der Effekt von verbesserter Bioverfügbarkeit von 3α-OH Tibolon, die sich nach der Verabreichung von Ladungen M und A ergibt, für 3β-OH Tibolon nicht beobachtet werden kann.

Claims

Schnell freisetzende pharmazeutische Darreichungsform mit polymorphem Tibolon als Wirkstoff und mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, wobei das polymorphe Tibolon in der Darreichungsform eine mittlere Partikelgrösse von unter 22,8 Mikrometer aufweist.
Pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 1, bei der die mittlere Partikelgrösse des polymorphen Tibolon in der Darreichungsform unter 20 Mikrometer ist.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, mit den Schritten: – des Erhaltens von Tibolonpartikeln aus polymorphem Tibolon mit einer mittleren Partikelgrösse von unter 22,8 Mikrometer in der Darreichungsform, – des Mischens der besagten Tibolonpartikel mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, um eine Beimischung zu erhalten, und – des Komprimierens der besagten Beimischung, um eine feste pharmazeutische Formulierung zu erhalten.
Verfahren nach Anspruch 3, bei dem das Erhalten der besagten Tibolonpartikel das Mahlen von festem polymorphen Tibolon umfasst, um Tibolonpartikel mit einer mittleren Partikelgrösse von unter 22,8 Mikrometer in der Darreichungsform zu erzeugen.
Verfahren nach Anspruch 3, bei dem das Erhalten der besagten Tibolonpartikel das Synthetisieren von polymorphen Tibolonpartikeln umfasst, die eine mittlere Partikelgrösse von unter 22,8 Mikrometer in der Darreichungsform aufweisen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, bei dem das Erhalten der besagten Tibolonpartikel das Erhalten von Tibolonpartikeln mit einer mittleren Partikelgrösse von unter 20 Mikrometer in der Darreichungsform umfasst.
Verwendung von polymorphem Tibolon zur Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung oder die Vermeidung von menopausalen und post-menopausalen Beschwerden umfassend Osteoporose, wobei das polymorphe Tibolon in der Darreichungsform eine mittlere Partikelgrösse wie in der Beschreibung definiert von unter 22,8 Mikrometer aufweist.