DE60220699T2 - Tibolonformulierungen - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen von Tibolon (7α,17α)-17-Hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-on.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Tibolon (C21H28O2) ist ein synthetisches Steroid der Östranreihe (ein Δ5(10)-Östrenderivat), von dem bekannt ist, dass es kombinierte östrogene, progestogene und androgene Eigenschaften aufweist. Tibolon ist strukturell mit den Progestogenen Norethindron und Norethynodrel verwandt. Einen allgemeinen Überblick über die Pharmakologie von Tibolon bietet van der Vies, Maturitas Suppl. 1:15-24 (1987). Tibolon wird unter anderem in pharmakologischen Zubereitungen verwendet, die gonadomimetische, Eisprung inhibierende oder immunregulierende Wirkung aufweisen (vgl. Tax et al., Progess in Basic Clinical Pharmacology 6:143-159 (1991) und Tax et al., Maturitas Suppl. 1:3-13 (1987) als allgemeinen Überblick über die klinische Pharmakologie von Tibolon).
  • Die US-PS 5,512,556 beschreibt die Verwendung von spezifischen Pregnanderivaten, insbesondere (7α,17α)-17-Hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-on, zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung von Tumoren.
  • Bedauerlicherweise sind Tibolon-Dosierungsformen (z.B. Tabletten oder Kapseln) sowohl schwierig herzustellen als auch mit Instabilitätsproblemen behaftet. Es wurde gezeigt, dass eines der Tibolonpolymorphe, das üblicherweise in Tibolon-Zubereitungen gefunden wird, insbesondere in Zubereitungen, die nicht mit einem spezifischen Polymorph angereichert sind, schwierig aufzulösen ist. Weiterhin leiden die erhaltenen sich ergebenden Formulierungen im Allgemeinen unter be grenzter Lagerstabilität, insbesondere unter trockenen Bedingungen. Die inhärente Stabilität beruht auf der Gegenwart einer Verunreinigung (d.h. (7α,17α)-17-Hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3-on), die während der Herstellung von pharmazeutischen Dosierungseinheiten zunimmt. Bedauerlicherweise steigt auch die Menge der destabilisierenden Verunreinigung während einer Lagerung durch Umwandlung von (7α,17α)-17-Hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-on in (7α,17α)-17-Hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3-on durch säurekatalysierte Isomerisierung an.
  • Es wurde von verschiedenen Versuchen berichtet, diese Probleme zu überwinden. So beschreibt beispielsweise die EP 159739 eine Reihe an Tablettenformulierungen von Tibolon, die herkömmliche Tablettenexzipienzien enthalten. Allerdings geht die EP 159739 die Stabilitätsprobleme, die mit Tibolon-Formulierungen verbunden sind, nicht an.
  • Die EP 389035 beschreibt die Herstellung zweier reiner polymorpher Formen (Formen I und II) von Tibolon. Dieses Patent postuliert ferner, dass Polymorph I merklich stabiler ist als Polymorph II. Angeblich sind stabilere Zubereitungen, die eine kristalline reine oder nahezu reine Form umfassen, die vollständig oder nahezu vollständig frei ist von der anderen kristallinen Form, offenbart und werden derzeit unter der Marke LIVIALTM in Großbritannien vermarktet.
  • Die WO 98/47517 beschreibt die Verwendung eines hohen Prozentsatzes (über 10%) an Stärke in einer Tibolon-Formulierung und behauptet, dass eine bessere Stabilität erreicht wird, insbesondere unter relativ trockenen Lagerbedingungen oder mit niedrigeren Tibolondosen.
  • Obwohl die im Fachgebiet gefundenen Ansätze manche der Probleme, die noch immer mit Tibolon-Formulierungen verbunden sind (d.h. Stabilität und Löslichkeit), teilweise verbessern können, bleibt ein Bedürfnis, Zusammensetzungen und Verfahren zu identifizieren, die besser geeignet sind, um sowohl stabile als auch lösliche Tibolon-Zubereitungen zu erhalten.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung erfüllt die gegenwärtigen Bedürfnisse durch Bereitstellung einer Zusammensetzung, die Tibolon zusammen mit einem oder mehreren Exzipienzien und einem pH-Einstellungsmittel umfasst, das ein Salz einer polybasischen Säure ist, wobei die polybasische Säure Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure ist.
  • Ein zusätzlicher erfindungsgemäßer Aspekt betrifft die Verwendung eines pH-Einstellungsmittels, das ein Salz einer polybasischen Säure ist, in einer Zusammensetzung, die Tibolon zusammen mit einem oder mehreren Exzipienzien umfasst, für die Stabilität von Tibolon in der Zusammensetzung.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und der erfindungsgemäßen Verwendung sind in den Ansprüchen 2 bis 6 bzw. 8 bis 17 definiert.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist eine Darstellung eines Diagramms, das die Zerfallsprofile von (a) den repräsentativen erfindungsgemäßen Formulierungen RDT0328, hergestellt durch Nassgranulierung, und RDT0329, hergestellt durch Trockengranulierung (vgl. genaue Angaben zur Formulierung A in dem hierin nachstehenden Beispiel 2), bei dem Zeitpunkt 0 und nach 6 Wochen Lagerung bei 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit und von (b) IP0022 und IP0047, die beide mit Polymorph I angereicherte Formulierungen sind (vgl. die EP 389035 ), zeigt.
  • 2 ist eine Darstellung eines Diagramms, das die Stabilitätsprofile von (a) der repräsentativen erfindungsgemäßen Formulierung A (vgl. hierin nachstehendes Beispiel 2) bei dem Zeitpunkt 0, nach 6 Wochen und nach 4 Monaten Lagerung bei 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit und von (b) der Formulierung B, die mit Polymorph I angereichert ist (vgl. die EP 389035 ), zeigt.
  • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Überraschenderweise wurde jetzt festgestellt, dass der Einbau eines pH-Einstellungsmittels, das ein Salz einer polybasischen Säure ist, die Stabilität von Tibolon-Formulierungen erhöht.
  • Weiterhin hat man festgestellt, dass sogar Formulierungen, die mehr als Grenzprozentsätze an Polymorph II enthalten – das in der Literatur als mit Instabilität und Löslichkeitsproblemen verbunden beschrieben wurde – durch den Einbau eines pH-Einstellungsmittels in die Formulierung stabilisiert werden können. Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher, Zusammensetzungen zu erhalten, die stabil und löslich sind und nicht zwingenderweise reine oder quasi reine kristalline Zubereitungen erfordern.
  • Die Patente, veröffentlichten Anmeldungen und die wissenschaftliche Literatur, auf die hierin Bezug genommen werden, bilden das Wissen des Fachmanns und sind hiermit durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit zu dem gleichen Maß eingeschlossen, wie wenn für jedes Dokument spezifisch und einzeln angegeben worden wäre, dass es durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Ein jeglicher Widerspruch zwischen einer jeglichen hierin zitierten Referenz und den spezifischen Lehren dieser Beschreibung soll zugunsten der Letzteren entschieden werden. Gleichermaßen soll ein jeglicher Widerspruch zwischen einer im Stand der Technik verstandenen Definition eines Worts oder einer Formulierung und einer Definition eines Worts oder einer Formulierung, die in dieser Beschreibung spezifisch gelehrt wird, zugunsten der Letzteren entschieden werden.
  • Jegliche dem Fachmann bekannte und geeignete Materialien und/oder Verfahren können bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Bevorzugte Materialien und Verfahren werden jedoch beschrieben. Materialien, Reagenzien und dergleichen, auf die in der nachstehenden Beschreibung und den nachstehenden Beispielen Bezug genommen wird, sind, sofern nicht anders angegeben, von kommerziellen Quellen erhältlich.
  • Hierin verwendete technische und wissenschaftliche Begriffe weisen, sofern nicht anders angegeben, die vom Fachmann, den die vorliegende Erfindung betrifft, herkömmlich verstandene Bedeutung auf. Hierin wird auf verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden und Materialien Bezug genommen. Standardwerke, die die allgemeinen Prinzipien der Herstellungsmethoden von pharmazeutischen Dosierungsformen, einschließlich Granulierungs-, Misch-, Beschichtungstechniken, darlegen, beinhalten z.B. Lachman et al., Hrsg., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. Ausgabe, (1986) und Lieberman et al., Hrsg. Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker Inc., New York und Basel (1989).
  • Wie in dieser Beschreibung verwendet, umfassen die Singularformen "ein", "eine/einer" und "der/die/das" ausdrücklich auch die Pluralformen der Begriffe, auf die sie sich beziehen, wenn der Inhalt es nicht anders eindeutig vorgibt. In gleicher Weise beinhalten die Singularformen die Pluralformen in der Beschreibung und den anhängenden Ansprüchen, wenn der Inhalt es nicht anders eindeutig vorgibt.
  • Die Begriffe „umfasst/umfassen" und „umfassend", wie in dieser Beschreibung verwendet, ob in einer Übergangsformulierung oder im Hauptteil des Anspruchs, sollen so interpretiert werden, dass sie keine abgeschlossene Bedeutung aufweisen. Das heißt die Begriffe sollen synonym mit den Formulierungen „mindestens aufweisend" oder „mindestens beinhaltend" interpretiert werden. Wenn in dem Kontext eines Verfahrens verwendet, bedeutet der Begriff „umfassen", dass das Verfahren mindestens die beschriebenen Schritte beinhaltet, aber auch zusätzliche Schritte beinhalten kann. Wenn in dem Kontext einer Verbindung oder einer Zusammensetzung verwendet, bedeutet der Begriff „umfassen", dass die Verbindung oder die Zusammensetzung mindestens die beschriebenen Merkmale oder Komponenten beinhaltet, aber auch zusätzliche Merkmale oder Komponenten beinhalten kann.
  • Erfindungsgemäß werden pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die Tibolon zusammen mit einem oder mehreren Exzipienzien und einem pH-Einstellungsmittel enthalten. Der Begriff „pH-Einstellungsmittel" wird verwendet, um ein Mittel zu bezeichnen, das, wenn es mit einer oder mehreren Verbindungen in einer Formulierung gemischt wird, die Azidität der Formulierung reguliert und zusätzliche antioxidative Eigenschaften aufweisen kann. In einigen Ausführungsformen kann das pH-Einstellungsmittel synergistische antioxidative Eigenschaften mit anderen Verbindungen in der Formulierung, zu der das pH-Einstellungsmittel gegeben wird, aufweisen. Das erfindungsgemäß verwendete pH-Einstellungsmittel ist ein Salz einer polybasischen Säure, insbesondere einer schwachen polybasischen Säure wie einer Carbonsäure. Geeignete Salze von Carbonsäuren beinhalten Salze der Zitronen-, Fumar-, Wein-, Malein- oder Bernsteinsäure. Spezifische Beispiele für pH-Einstellungsmittel sind die Säuresalze der Zitronensäure, z.B. Mononatriumdihydrogencitrat, Dinatriumhydrogencitrat und insbesondere Natriumcitrat. Die polybasische Säure kann auch eine anorganische polybasische Säure sein. Salze von anorganischen polybasischen Säuren, die erwähnt werden können, beinhalten Phosphat, Hydrogenphosphat, Carbonat und Hydrogencarbonat, insbesondere Kalium- und insbesondere Natriumhydrogencarbonat (auch bekannt als Natriumbicarbonat). Borste wie Natriumborat können auch erwähnt werden.
  • Das Kation des Salzes der polybasischen Säure kann anorganisch oder organisch sein. Geeignete anorganische Kationen beinhalten die Alkalimetalle wie Natrium und Kalium und die Erdalkalimetalle, insbesondere Magnesium und Kalzium. Organische Kationen beinhalten quaternäre Ammoniumsalze.
  • Der Fachmann wird anerkennen, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, abhängig von den spezifischen Anforderungen und Umständen, sowohl fest als auch flüssig sein können.
  • In bestimmten Ausführungsformen sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen flüssige Zusammensetzungen, die eine 1%ige w/v wässrige Lösung des pH-Einstellungsmittels mit einen pH-Wert von etwa 4 bis etwa 10, noch bevorzugter von etwa 6 bis etwa 9 und am meisten bevorzugt von etwa pH 7 bis etwa pH 9, umfassen.
  • Der Begriff „etwa" wird hierin verwendet, um schätzungsweise, in dem Bereich von, ungefähr oder circa zu betreffen. Wenn der Begriff „etwa" in Zusammenhang mit einem Zahlenbereich verwendet wird, modifiziert er diesen Bereich durch Erweitern der Grenzen ober- und unterhalb der angegebenen numerischen Werte. Im Allgemeinen wird der Begriff „etwa" hierin verwendet, um einen numerischen Wert ober- und unterhalb des angegebenen Wertes mit einer Abweichung von 20% zu modifizieren.
  • Beispiele für pH-Werte von 1%igen w/v wässrigen Lösungen geeigneter pH-Einstellungsmittel sind wie folgt: Tabelle I
    1%ige w/v wässrige Lösung Natriumbicarbonat pH 8,2
    1%ige w/v wässrige Lösung Natriumcitrat pH 8,75
  • Insofern als sowohl feste als auch flüssige Zusammensetzungen vorgesehen sind, wird verstanden werden, dass das erfindungsgemäß verwendete pH-Einstellungsmittel in einer festen Form wie einer kristallinen oder einer trockenen/feinen Pulver-Form vorliegen kann.
  • Die hierin nachstehend beispielhaft erläuterten Dosierungseinheitsformen beinhalten 2,5 mg Tibolon in einer Tablettenform oder 100 mg eines pharmazeutisch verträglichen Pulvers in Kapseln (d.h. 2,5%). Jedoch gibt es ein lang anhaltendes Bedürfnis, niedrigere Dosierungsformen bereitzustellen, um therapeutische Pläne auf die individuellen Bedürfnisse der Patienten genau abzustimmen. Bedauerlicherweise führt einfaches Herabsetzen des Tibolongehaltes zu einer dramatischen und untragbaren Minderung der Stabilität und der damit einhergehenden Haltbarkeit. Ein Einbau des erfindungsgemäß verwendeten pH-Einstellungsmittels ist daher auch nützlich, um Formulierungen mit niedrigem Tibolongehalt (d.h. weniger als 2,5 mg) zu stabilisieren.
  • In bestimmten erfindungsgemäßen Ausführungsformen beträgt das Verhältnis des pH-Einstellungsmittels zu Tibolon etwa 10 Teile des Mittels zu etwa 1 Teil Tibolon bis etwa 0,01 Teile des Mittels zu etwa 1 Teil Tibolon.
  • Zur oralen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als separate Einheiten wie Kapseln, Capletten, Gelkapseln, Oblatenkapseln, Pillen oder Tabletten, die jeweils eine vorgegebene Menge des Wirkstoffs als ein Pulver oder Granula enthalten, als Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nicht wässrigen Flüssigkeit oder als eine Öl-in-Wasser-Flüssigemulsion oder eine Wasser-in-Öl-Emulsion und als ein Bolus etc. vorgelegt werden.
  • Alternativ kann eine Verabreichung einer Zusammensetzung aller erfindungsgemäßen Aspekte durch flüssige Lösungen, Suspensionen oder Elixiere, Pulver, Pastillen, mikronisierte Partikel und osmotische Zufuhrsysteme erfolgen. Pharmazeutische Dosierungsformen, die insbesondere erfindungsgemäß vorgesehen sind, beinhalten feste Dosierungsformen wie Tabletten oder Kapseln als auch andere trockene (nicht feste) oder flüssige Formen. Der Fachmann wird anerkennen, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen leicht ohne unangemessenes Experimentieren an eine Verabreichung über andere Wege angepasst werden.
  • Eine pharmazeutische orale Dosierungsform, beispielsweise eine Tablette, kann durch verschiedene, dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden (vgl. z.B. Lachman et al. (supra) und Lieberman et al. (supra)), z.B. durch Kompression oder Formung gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Inhaltsstoffen. Komprimierte Tabletten können in einer geeigneten Maschine durch Komprimie rung des Wirkstoffs in einer frei fließenden Form wie als Pulver oder Granula, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, einem Schmiermittel, einem inerten Verdünnungsmittel, einem Konservierungsstoff, einem Tensid oder einem Dispergiermittel, hergestellt werden. Geformte Tabletten können in einer geeigneten Maschine durch Formpressen eines Gemisches der gepulverten Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet wird, hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder angeritzt werden und können so formuliert werden, um eine langsame und kontrollierte Abgabe des darin enthaltenen Wirkstoffs bereitzustellen.
  • Die in den nachstehend bereitgestellten Beispielen dargestellten Verfahren sind lediglich repräsentative Beispiele, um einige der möglichen verfügbaren Wege zu veranschaulichen und sollen den Umfang der Erfindung nicht einschränken.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch einfache Zugabe der aktiven Substanz (d.h. Tibolon) zum Pulver-, Tabletten-, Kapsel- oder Granulagemisch mit all den anderen hierin beschriebenen Komponenten hergestellt werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Tibolon und das pH-Einstellungsmittel gemischt und dann mit einer Lösung aus Bindemittel in Wasser oder organischem Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, granuliert. Jegliche Hilfskomponenten, z.B. Stärke, können auch anschließend zugemischt werden. Das Bindemittel kann im Prinzip ein jegliches geeignetes pharmazeutisches Bindemittel wie jegliches Cellulosederivat, z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, oder Polymere wie Polyvinylpyrrolidon sein. In bestimmten Ausführungsformen können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen weiter Komponenten beinhalten, die nützlich sind, um die Abgabe von Tibolon über die Zeit zu erreichen oder um die Abgabe von Tibolon zu verzögern (z.B. verlängerte Abgabe, kontinuierliche Abgabe oder verzögerte Abgabe) wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Rizinusöle, Pflanzenöle, Xanthangummi und Wachse.
  • In einigen Ausführungsformen umfassen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen weiter Antioxidationsmittel wie Vitamin E, Vitamin C, Karotin, Ascorbylpalmitat, Ascorbylstearat, Propylgallat, Milchsäure und Erythrobinsäure.
  • Insbesondere sind eine Stärkepaste oder ein anderes Stärkederivat besonders bevorzugt. Weiterhin könnte das Bindemittel zum trockenen Gemisch gegeben und mit reinem Wasser oder Lösungsmittel granuliert werden.
  • Es wird verstanden werden, dass in allen erfindungsgemäßen Ausführungsformen herkömmliche pharmazeutische Exzipienzien den Zusammensetzungen hinzugefügt werden können.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden gegebenenfalls mit jeglichen der bekannten pharmazeutisch verträglichen Trägern, einschließlich Verdünnungsmitteln und Exzipienzien, formuliert (vgl. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, Gennaro, Mack Publishing Co., Esston, PA 1990, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams & Wilkins, 1995, und The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. Ausgabe, American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press, 2000). Dies beinhaltet Füllmittel wie Zucker, z.B. Lactose, Cellulosederivate, z.B. mikrokristalline Cellulose, Calciumsalze, z.B. Calciumphosphat oder Calciumsulfat, Sprengmittel, z.B. Natriumstärkeglykolat, Croscarmellose, Schmiermittel, z.B. Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat und Tenside, und Netzmittel, z.B. Natriumlaurylsulfat, herkömmliche Poloxamere, Polyethylenglykole, Natriumtetradecylsulfat und Sorbitanester.
  • Andere pharmazeutische Exzipienzien wie Farbstoffe, Geschmacksstoffe, usw. können auch beigefügt werden. Während die Art an pharmazeutisch verträglichem Träger/Vehikel, der/das beim Herstellen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet wird, abhängig von der Art einer Verabreichung der Zusammensetzungen an einen Säuger variieren wird, werden im Allgemeinen pharmazeutisch verträgliche Träger physiologisch inert und nicht toxisch sein. Formulierungen von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können mehr als einen Wirkstoff als auch einen jeglichen anderen pharmazeutischen Wirkstoff, der für die Behandlung des zu behandelnden Symptoms/Zustands nützlich ist, enthalten.
  • BEISPIELE
  • Die nachstehenden Beispiele sollen bestimmte bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsformen weiter veranschaulichen und sind nicht beschränkend. Der Fachmann wird durch nicht mehr als Routineexperimente zahlreiche Äquivalente zu den hierin beschriebenen spezifischen Substanzen und Verfahren erkennen oder wird fähig sein, diese herauszufinden.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von Tibolon/Natriumbicarbonat-Formulierungen
  • Dieses Beispiel wird bereitgestellt, um die Herstellung einer repräsentativen Tibolon-Formulierung in fester Form, wie hierin vorstehend genauer beschrieben, zu veranschaulichen. 2,5 g Tibolon (erhalten von Chemo Iberia, Italien) wurden vermischt und mit 2,5 g Natriumbicarbonat (Industriale Chimica s.r.1, Spanien) trituriert. Diese Zubereitung wurde anschließend mit 84 g Lactose (Merck KGaA, Deutschland), 10 g Stärke (Colorcon, UK) und 1 g Magnesiumstearat (Merck KGaA, Deutschland) gemischt. Das Gemisch wurde dann in Tabletten zu jeweils 100 mg komprimiert, die 2,5 mg Tibolon enthielten. Proben wurden analysiert (λ = 200–240 nm), um anhaftende Verunreinigungen (hier identifiziert als RCO1 und RCO4) zu identifizieren. Tabelle II
    RC04 RC01 GESAMTVERUNREINIGUNG
    Formulierung ohne 1,32% 2,98% 7,47%
    Natriumbicarbonat
    100 g Charge mit 1,69% 1,48% 5,61%
    Natriumbicarbonat
  • Beispiel 2
  • Herstellung von Tibolon/Natriumcitrat-Formulierungen
  • Dieses Beispiel wird bereitgestellt, um die Herstellung von repräsentativen Tibolon-Gemischen, wie hierin vorstehend genauer beschrieben, zu veranschaulichen. 2,5 g Tibolon (erhalten von Industriale Chimica SRL, Italien) wurden vermischt und mit 2,5 g Natriumcitrat (Merck KGaA, Deutschland) und 5 g Stärke trituriert. Diese Zubereitung wurde anschließend mit einer 5%igen Lösung aus Hydroxypropylmethylcellulose in Wasser granuliert und dann getrocknet. Granula wurden dann gemahlen und trocken mit 85 g Lactose, 2 g Natriumstärkeglykolat und 1 g Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wurde dann in Tabletten zu jeweils 100 mg komprimiert, die 2,5 mg Tibolon enthielten. Proben wurden analysiert (λ = 200–240 nm), um anhaftende Verunreinigungen (hier identifiziert als RC01 und RC04) zu identifizieren. Tabelle III
    RC04 RC01 GESAMTVERUNREINIGUNG
    Formulierung ohne 1,32% 2,98% 7,47%
    Natriumcitrat
    100 g Charge mit 1,78% 1,22% 5,29%
    Natriumcitrat
    400 g Charge mit 1,58% 1,62% 5,65%
    Natriumcitrat
  • In einem weiteren Experiment wurde eine Tibolon/Natriumcitrat-Formulierung im Wesentlichen wie im obigen Absatz beschrieben hergestellt, die zusätzlich pharmazeutische Standard-Exzipienzien, wie vorstehend genauer beschrieben, umfasste.
  • Die endgültige 2,5 mg Tibolon-Einheitsdosierungsform (Formulierung A) beinhaltete: Tabelle IV Zusammensetzung der Formulierung A
    Tibolon 2,5 mg
    Lactose 86,1 mg
    Lactosemonohydrat (200 Mesh) 52,775
    Sprühgetrocknete Lactose 33,33
    (getrockneter Kompressionsgrad)
    Vorgelierte Stärke 8,0 mg
    Ascorbylpalmitat 0,2 mg
    Natriumcitrat 0,69 mg
    Natriumlaurylsulfat 0,005 mg
    Croscarmellose-Natrium 2,0 mg
    Mg-Stearat 0,5 mg
  • Beispiel 3
  • Löslichkeit von Tibolon-Zubereitungen
  • Es wurde beobachtet, dass Tibolon-Zubereitungen, die nicht mit einem spezifischen Polymorph (d.h. Polymorph I) angereichert wurden, mit einer inhärenten geringeren Löslichkeit behaftet sind, was sich negativ auf deren Wert für pharmazeutische Zwecke auswirkt. Um nachzuweisen, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen löslich sind, wurde eine Reihe von Auflösungstests durchgeführt, einschließlich desjenigen, der hierin nachstehend zu Veranschaulichungszwecken eingeschlossen ist. In diesen Experimenten wurde die %-Auflösung der Formulierung A (vgl. vorstehendes Beispiel 2) und Formulierung B, die mit Polymorph I angereichert ist (vgl. die EP 389035 ), verglichen (für sowohl Nass- als auch Trockengranulierungsmethoden).
  • Wie in 1 gezeigt, waren die Lösungsprofile (a) der repräsentativen erfindungsgemäßen Formulierungen RDT0328, hergestellt durch Nassgranulierung, und RDT0329, hergestellt durch Trockengranulierung (vgl. genauere Angaben zur Formulierung A in dem vorstehenden Beispiel 2), bei dem Zeitpunkt 0 und nach 6 Wochen Lagerung bei 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit vergleichbar mit den Lösungsprofilen, die für (b) Formulierung B-Proben IP0022 und IP0047 (beides sind mit Polymorph I angereicherte Formulierungen (vgl. die EP 389035 )) beobachtet wurden.
  • Beispiel 4
  • Analytische Bewertung der Stabilität von Tibolon-Zubereitungen
  • Dieses Beispiel wird bereitgestellt, um die Stabilität der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zu beweisen. Zu diesem Zweck wurde die Tibolon-Zubereitung Formulierung A des vorstehenden Beispiels 3 analysiert und weiter charakterisiert. Es wurde festgestellt, dass das Tibolon der Zubereitung aus Beispiel 3 ein Polymorphverhältnis von 85% an Form I und 15% an Form II aufwies. Es wurde festgestellt, dass kein nachweisbarer Übergang von der Form II in die Form I nach längerfristiger Lagerung stattfand. Um die Stabilität der erfindungsgemäßen Formulierungen zu testen und zu vergleichen, wurde die erfindungsgemäße Formulierung A (vgl. Beispiel 3, supra) bei dem Zeitpunkt 0, nach 6 Wochen und nach 4 Monaten Lagerung bei 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit getestet und mit Formulierung B, die mit Polymorph I angereichert ist (vgl. die EP 389035 ), verglichen.
  • Die spezifischen Auflösungsparameter für diesen Satz an Experimenten waren wie folgt:
    Vorrichtung: Paddles
    Rotationsgeschwindigkeit: 75 UpM
    Lösungsmedium: 0,25% w/w Natriumdodecyl(lauryl)sulfat
    Mediumvolumen: 900 ml
    Mediumtemperatur: 37°C ± 0,5°C
    Detektion: UV bei 210 nm
    Probennahmezeit: 15 Minuten
    Tabelle V
    FORMULIERUNG FORMULIERUNG
    B A
    ZEITPUNKT 3 WOCHEN 6 WOCHEN 4 MONATE
    NULL
    TEST 96,9% 112,4% 99,3% 96,7% 95,3%
    (99,7 mg) (110,0 mg) (97,6 mg) (95,3 mg) (91,7 mg)
    AUFLÖSUNG 100% 108% N/T 88% 91%
    BEI 15 (100 mg) (106 mg) (92,5 mg) (95,0 mg)
    MINUTEN
    GESAMTE 5,21% 1,03% 1,57% 1,34% 3,2%
    ZUGEHÖRIGE
    SUBSTANZ
  • Wie in 2 gezeigt, war die Stabilität von Zubereitungen der Formulierung A gemäß Beispiel 3 vergleichbar zu derjenigen, die für mit Polymorph I angereicherte Zubereitungen beobachtet wurde, von denen berichtet wurde, dass sie sogar nach 4 Monaten unter beschleunigten Lagerbedingungen stabil sind (vgl. die EP 389035 ).
  • In gleicher Weise wurden Probeformulierungen, die an die in Beispiel 1 und 2 beschriebenen angepasst waren, aber denen die pH-Einstellungsmittel (d.h. Natriumcitrat und Natriumbicarbonat) fehlten, eingeschlossen wie auch Proben als Negativkontrollen. Diese Tests zeigten auch, dass das Vorhandensein der pH-Einstellungsmittel die Formulierungen stabilisiert (Daten nicht gezeigt).
  • Beispiel 5
  • Pharmakokinetische Studien von repräsentativen Tibolon-Zusammensetzungen
  • Um die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zu veranschaulichen, erhielten in einer Pilotstudie einige Testpersonen zwei einzelne orale Verabreichungen von 2,5 mg Tibolon als die Test- und Referenzformulierungen nach einem Überkreuz-Design. Jede Verabreichung wurde durch einen zweiwöchigen Auswaschungszeitraum getrennt. Standardbioverfügbarkeitsstudien zeigten, dass der Wirkstoff (d.h. Tibolon) in den hierin beschriebenen Zusammensetzungen seine maximale Konzentration (tmax) innerhalb von veröffentlichten Bereichen erreicht, dass er auch biologisch in seine isomere Form umgewandelt wird, und dass die AUC-Werte innerhalb von anerkannten Bereichen für Bioäquivalenz liegen (Da ten nicht gezeigt). Pharmakokinetische Parameter für Tibolon und Δ4-Tibolon werden gemäß Standardverfahren, die in der Literatur beschrieben sind, berechnet.
  • Äquivalente
  • Hierin nachstehend wird im Detail auf spezifische erfindungsgemäße Ausführungsformen Bezug genommen. Während die Erfindung in Verbindung mit diesen spezifischen Ausführungsformen beschrieben wird, wird verstanden werden, dass es nicht vorgesehen ist, die Erfindung auf solche spezifischen Ausführungsformen zu beschränken. Im Gegenteil ist es vorgesehen, Alternativen, Modifikationen und Äquivalente abzudecken, wie sie innerhalb des Wesens und Umfangs der Erfindung, wie durch die angefügten Ansprüche definiert, eingeschlossen sein können. In der vorliegenden Beschreibung sind zahlreiche spezifische Details dargestellt, um ein gründliches Verständnis der vorliegenden Erfindung bereitzustellen. Die vorliegende Erfindung kann ohne einige oder alle dieser spezifischen Details ausgeführt werden. In anderen Fällen wurden bekannte Arbeitsprozesse nicht im Detail beschrieben, um die vorliegende Erfindung nicht unnötigerweise zu verschleiern.

Claims (17)

  1. Zusammensetzung, die Tibolon zusammen mit einem oder mehreren Exzipienzien und ein pH-Einstellungsmittel, das ein Salz einer polybasischen Säure ist, umfasst, wobei die polybasische Säure Zitronen-, Wein-, Fumar-, Malein- oder Bernsteinsäure ist.
  2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Kation des Salzes ein anorganisches Kation ist.
  3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei das anorganische Kation Natrium, Kalium, Magnesium oder Calcium ist.
  4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Kation des Salzes ein organisches Kation ist.
  5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung in einer Form einer festen Dosierung vorliegt.
  6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die ferner ein Bindemittel umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stärke, vorgelatinisierter Stärke, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.
  7. Verwendung eines pH-Einstellungsmittels, das ein Salz einer polybasischen Säure ist, in einer Zusammensetzung, die Tibolon zusammen mit einem oder mehreren Exzipienzien umfasst, für die Stabilität von Tibolon in der Zusammensetzung.
  8. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei die polybasische Säure eine schwache Säure ist.
  9. Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei die polybasische Säure eine Carbonsäure ist.
  10. Verwendung gemäß Anspruch 7 oder 8, wobei die polybasische Säure Zitronen-, Wein-, Fumar-, Malein- oder Bernsteinsäure ist.
  11. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei die polybasische Säure eine anorganische polybasische Säure ist.
  12. Verwendung gemäß Anspruch 11, wobei das Salz der polybasischen Säure ein Phosphatsalz, ein Hydrogenphosphatsalz, ein Sulfatsalz, ein Hydrogensulfatsalz, ein Carbonatsalz oder ein Hydrogencarbonatsalz ist.
  13. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei das Kation des Salzes ein anorganisches Kation ist.
  14. Verwendung gemäß Anspruch 13, wobei das anorganische Kation Natrium, Kalium, Magnesium oder Calcium ist.
  15. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei das Kation des Salzes ein organisches Kation ist.
  16. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei die Zusammensetzung in einer Form einer festen Dosierung vorliegt.
  17. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei die Zusammensetzung ferner ein Bindemittel umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stärke, vorgelatinisierter Stärke, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.
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