DE2229981B2

DE2229981B2 - Pharmazeutische Pulverpräparate

Info

Publication number: DE2229981B2
Application number: DE2229981A
Authority: DE
Inventors: Stephen Raymond Loughborough Gunning; Philip Saxton Kegworth Hartley
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1971-06-22
Filing date: 1972-06-20
Publication date: 1980-07-03
Also published as: DK134970C; FR2143163A2; AU4380572A; AU462722B2; JPS5046820A; NL176743C; ZA723999B; GB1381872A; FR2143163B2; NL7208207A; DE2229981C3; CA970685A; DE2229981A1; NL176743B; DK134970B

Description

Die vorliegende Erfindung ist eine Zusatzanmeldung zu DE-PS 17 92 207 und betrifft pharmazeutische Pulverpräparate für die Inhalation.

Es ist bekannt, daß Pulverpräparate unter Verwen- » dung z. B. der in der britischen Patentschrift Π 22 284 beschriebenen Vorrichtung durch Inhalieren verabreicht werden können. Beispielsweise besteht eine derartige Vorrichtung aus einem hohlen länglichen Gehäuse, das an beiden Enden ein oder mehrere w Durchlässe für Luft aufweist und an einem Ende zum Einsetzen in den Mund ausgebildet ist. In dem Gehäuse befindet sich ein Propeller-ähnliches Bauteil, das auf einer festen Welle koaxial mit der longitudinalen Achse des Gehäuses drehbar angeordnet ist Das Propeller- π ähnliche Bauteil besitzt an dem vom Mundstück entferntesten Ende eine Aufnahmevorrichtung für eine Gelatine- oder ähnliche Kapsel mit dem zu inhalierenden Medikament

Medikamente, die durch Inhalieren verabreicht vi werden, sollten eine kontrollierte Teilchengröße besitzen, um ein maximales Eindringen in die Lunge zu gewährleisten. Eine geeignete Teilchengröße ist 0,01 bis 10, bevorzugt I bis 10 Mikron. Jedoch sind im allgemeinen Pulver in diesem Teilchengrößenbereich v, wegen der Kohäsionskräfte zwischen den einzelnen Teilchen nach der obenbeschriebenen Technik nicht genügend fluidisierbar. In der britischen Patentschrift 12 42 211 wird eine Lösung dieses Problems beschrieben. W)

Es wurden nun verbesserte Piilverpräparate gefunden, die den Vorteil besitzen, daß sich der grobe Träger leicht von dem feinen Medikament trennt und der grobe Träger leicht und wirtschaftlich hergestellt werden kann, und daU der grobe Träger nicht weit in die Lunge ι,, eintritt, und daß das Pulverpräparat verbesserte Handhabiingseigenschaften aufweist und gut aus der in der britischen Patentschrift 11 22 284 beschriebenen

Vorrichtung entnommen werden kann.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein PuJverpräparat zur Inhalation mit einem Gehalt an einer Mischung aus einem festen, fein zerteilten Medikament mit einer effektiven Teilchengröße von etwa 0,01 —10 Mikron und einem festen, pharmazeutisch verwendbaren feinteiligen wasserlöslichen Träger gemäß Patent 17 92 207, dadurch gekennzeichnet, daß diese Teilchengröße des Trägers 80-150 Mikron beträgt

Erfindungsgemäß wird nicht unterschieden zwischen Einzelteilchen mit einer gegebenen Größe und Agglomeraten der gleichen Größe, die aus feineren Einzelteilchen gebildet sind. Der Ausdruck »effektive Teilchengröße« wird daher, soweit es der Zusammenhang erlaubt hierin verwendet, um die augenscheinliche Teilchengröße eines Körpers zu bezeichnen, £ »abhängig davon, aus wie vielen Einzelteilchen der Körper gebildet wird. Die hierin angegebenen effektiven Teilchengrößen für die feinen Teilchen des Medikaments werden mit einem »Couiter«-Zähier bestimmt und die Teilchengrößen für das grobe Material durch Siebanalyse bestimmt (Siebverfahren BS 1796).

Bei der Messung der Teilchengröße mit einem Coulter-Zähler wird die zu analysierende Probe in einem Elektrolyten dispergiert, in den ein Glasrohr eintaucht Das Glasrohr besitzt in der Wand eine öffnung, wobei Elektroden an jeder Seite der öffnung in der Rohrwand angebracht sind Das Rohr wird genügend eingetaucht daß die öffnung und die Elektroden von der Flüssigkeit umspült werden. Die Suspension wird durch die Öffnung im Glasrohr fließen gelassen. Wenn ein Teilchen die öffnung passiert, verdrängt es das gleiche Volumen des Elektrolyten und ändert damit den Widerstand quer zu der Öffnung. Diese Widerstandsänderung wird in einen Spannungsstoß umgewandelt dessen Amplitude dem Teilchenvolumen proportional ist Die Spannungsstöße werden in einen elektronischen Zähler mit einem regulierbaren Schwellenwert eingegeben, so daß alle Spannungsstöße oberhalb des Schwellenwertes gezählt werden. Durch Festlegen des Schwellenwerts auf unterschiedliche Werte ist es möglich, die Anzahl der in einen gegebenen Größenbereich fallenden Teilchen zu bestimmen und damit die Menge der Teilchen, die außerhalb des gewünschten Bereichs liegen, zu ermitteln.

Die Präparate können eine große Anzahl von Medikamenten enthalten, die sich zum Verabreichen durch Inhalation eignen, beispielsweise Medikamente zum Beeinflussen und Erleichtern von Erkrankungen des Bronchialtrakts oder Medikamente, die fü/ sysicmische Einwirkung verabreicht werden. Spezielle Beispiele von Medikamenten, die in den erfindungsgemäßen Präparaten eingesetzt werden können, sind antianaphylaktische Mittel, wie das Dinalriumsalz von 5,5'-( (5,5'-(2-Hydroxytrimethylen)dioxy)bis(4-oxo-4 H-I -benzopyran-2-yl) )tetrazol und Natriumcromoglykat, d. h. das Dinatriumsalz von U-bis(2-Karboxy-cromon-5-yloxy)-propan-2-ol, Bronchodilatoren, wie Isoprenalin, Ephedrin, Adrenalin oder Theophyllin, Antibiotika, wie Tetracyclin, Steoride, Enzyme, Vitamine, Antihistaminc, Schleimlöser, wie N-Azetykystein und deren Salze, diagnostische Mittel, wie Propyliodon oder Tantal und analgetische Stoffe, »vie Paracetamol. Die Präparate können mehr al? ein Medikament in fein zerteilter Form enthalten. Beispielsweise kann ein Präparat eine Mischung aus Natriumcromoglykat und Isoprenalinsulfal enthalten. Wie oben angegeben, sollte das Mcdika-

ment in fein «erteilter Form mit einer effektiven Teilchengröße im Bereich von 0,01 -10, vorzugsweise 1 — 10 Mikron vorliegen und mindestens 50 Gewichtsprozent des feinsserteilten Medikaments eine effektive Teilchengröße jm Bereich von 2—6 Mikron besitzen, Wenn das Medikament besonders wirksam ist, kann es zweckmäßig sein, das Medikament mit einem inerten Verdünnungsmittel von ähnlicher Teilchengröße zu verdünnen. Derartige Präparate sollten natürlich ebenfalls einen groben Trägerstoff mit einer effektiven Teilchengröße im Bereich von 80-150 Mikron enthalten.

Das feste Verdünnungsmittel oder der Trägerstoff des Präparats ist im allgemeinen ein nichttoxisches wasserlösliches Material, das gegenüber dem Medika- is ment chemisch inert ist und natürlich für Inhalationszwecke geeignet ist Der Trägerstoff besitzt eine effektive Teilchengröße im Bereich von 80 bis 150 Mikron, vorzugsweise von 80 bis 120, insbesondere von 80 bis 100 Miknwr,, Beispiele für feste Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe, die in den erfindangsgemäßen Präparaten verwendet werden können, sind anorganische Salze, beispielsweise Natriumchlorid oder Kalziumkarbonat; organische Salze, beispielsweise Natriumtartrat oder Kalzhimlaktat; organische Verbindungen, >5 beispielsweise Harnstoff, Propyliodon; Monosaccharide, beispielsweise Laktose oder Dextrosemonohydrat; Disaccharide, beispielsweise Maltose oder Rohrzucker Polysaccharide, beispielsweise Stärke, Dextrine oder Dextrane. Ein besonders bevorzugtes Verdünnungsmittel oder Trägerstoff ist Laktose, beispielsweise kristalline Laktose.

Das Verhältnis vom Medikament zum Trägerstoff kann in Abhängigkeit von den eingesetzten Materialien variieren. Das optimale Verhältnis ist vom Medikament π und vom Trägerstoff und vom Verfahren, nach dem das Präparat verabreicht wird, abhängig. Es wurde gefunden, daß die Verwendung von IO bis 75 Gewichtsprozent des feinzerteilten Materials auf 90 bis 25 Gewichtsprozent des Trägers, bevorzugt von 20 bis 60 m Gewichtsprozent des feinzerteilten Materials, beispielsweise 25 bis 60 Gewichtsprozent des Medikaments auf 75 bis 40 Gewichtsprozent des Trägers im allgemeinen befriedigende Ergebnisse liefert.

Die feinzerteilten Medikamente können durch Kri- r, stallisation oder durch direktes Vermählen bis zum gewünschten Teilchengrößenbereich und/oder der Teilchenklassifikation hergestellt werden. Der zerkleinerte Träger kann durch Vermählen des Trägers und anschließendes Abtrennen der gewünschten Fraktion ->» durch konventionelle Verfahren, beispielsweise durch Windsichten oder Sieben erhalten werden. Die Oberflächeneigenschaften der einzelnen Medikament· und Trägerteilchen kann durch konventionelle Verfahren wie Kristallisation, Sprühtrocknung oder Ausfällung r> modifiziert werden.

Das Präparat kann durch Mischen der feinen und groben Bestandteile, beispielsweise in einem Planetenn.ischer oder Rotationsmischer hergestellt werden. Wenn gewünscht, kann die Oberfläche des Medika- mi ments und/oder Verdünnungsmittels und/oder Trägers mit einem pharmazeutisch annehmbaren Material, wie Stearinsäure oder Polymeren, wie Polyvinylpyrrolidon beschichtet werden. Dieses Beschichtungsverfahren kann nebenbei eine verzögerte Freisetzung des h> Medikaments bev^irken.

Zusätzlich zum Medikament und Träger können die Präparate andere Elestandtcile, wie I irbstoffe und Geschmacksstoffe, wie Saccharin, die normalerweise in Inhalationspn paraten vorhanden sind, enthalten, Es wird jedoch bevorzugt, ein Minimum derartiger anderer Bestandteile zp verwenden.

Die erfmdffldgsgeraäßen Präparate können im allgemeinen in Gejatine- oder Plastik- oder andere Kapseln gefüllt werden.

Das erfindungsgemäße Pulverpräparat kann a5s eine Dosierungseinheit vorliegen, die aus einer Gelatineoder ähnlichen Kapsel besteht und das pharmazeutische erfindungsgemäße Präparat enthält.

Die Menge des in der Kapsel enthaltenen Präparate ist von der gewünschten Dosierung abhängig. Zweckmäßig enthält eine Kapsel jedoch 10 bis 300 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg des Präparats.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

Beispiel 1

Handelsübliche gemahlene kristalline Laktose wurde gesiebt, um Material mit einer effektiven Teilchengröße von weniger als 80 Mikron zu entfernen. Das Produkt wurde dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von etwa 110 Mikron gesiebt, um ein Laktoseprodukt mit einer effektiven Teilchengröße im Bereich von 80 bis 110 Mikron herzustellen.

Das zu einem fein zerteilten Material zu verarbeitende Medikament oder andere Material durchläuft in einem Luftstrom eine Strahlmühle, bis das Produkt mindestens 50 Gewichtsprozent an Teilchen mit einer effektiven Größe von 2-6 Mikron enthält (bestimmt mit einem Coulter-Zähler).

Präparate, welche die gewünsclten Mengen an grobem und feinem Material enthalten, werden in einem Planetenmischer gemischt und die Mischung durch ein 30-mesh-Sieb (500 Mikron) gegeben, um agglomerierte Teile zu entfernen oder zu zerbrechen.

Die Präparate wurden dann in Gelatine-Kapseln gefüllt. Sie enthielten etwa 40 mg des Präparats (die Kapseln waren zu etwa Vj gefüllt). Bestimmt wurde, wie leicht das Präparat aus der Kapsel entfernt werden kann. Die Leichtigkeit der Entleerung wurde durch Einlegen der durchlöcherten Kapsel in den Kapselhalter des in der französischen Patentschrift 14 71722 ( = britische Patentschrift 11 22 284) beschriebenen Einblasgeräte ermittelt. Das Einblasgerät wurde dann in der Öffnung in der Seitenwand einer Kammer, die mit Blasbälgen verbunden war, montiert. Die Blasbälge hatten die Aufgabe, Luft durch die Kammer zu saugen, wobei chs Einblasgerät als Lufteinlaß diente.

Die Kapsel wurde vor dem Einlegen in das Einblasgeräi gewogen. Die Blasbälge wurden dann in der Weise betrieben, daß 7 Saugvorgänge von je einer Sekunde entstanden. Die Kapsel wurde dann wieder gewogen, um die Menge des aus der Kapsel entfernten Pulvers zu bestimmen. Die Menge des entfernten Pulvers steht in Beziehung zur Leichtigkeit der Fluidisierung oder Verstäubung des Pulvers.

Zum Vergleich wurde ein Präparat, das kein grobes Verdünnungsmittel enthielt, hergestellt und untersucht. Die Präparate, die einen grobkörnigen Träger enthiellcn. konnten mit einer befriedigenden Geschwindigkeit aus der Kapsel entfernt werden, während die Leerungsgeschwindigkcit in Abwesenheit des grobkörnigen Trägers oder Verdünnungsmittels weit geringer (etwa 15% oder weniger) und nicht vorhersagbar war.

% Entleerung =

Die Ergebnisse
entnehmen:

Beispiel 2

Präparate, die aus einer Mischung von 20 mg feinem Dinatriumcromoglykat (hergestellt nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Strahlmühlenverfahren) und 20 mg grober Laktose mit unterschiedlicher Teilchengröße bestanden, wurden in Gelatinekapseln gefüllt und die Leichtigkeit ihrer Entleerung nach dem folgenden Verfahren ermittelt; ι ο

Eine Serie von 20 der in der britischen Patentschrift 1122 284 beschriebenen Einblasgeräte wurde gleichzeitig in eine Luftfhißvorrichtung montiert, die dafür

eingerichtet war, einen menschlichen Inhalationszyklus

zu reproduzieren. Die gewogenen Kapseln wurden in 15 die Einblasgeräte eingelegt, durchlöchert und 4 %.Entleerung Inhalationszyklen unterworfen. Die Kapseln wurden (Mittelwert aus dann entfernt und wieder gewogen. Die Gewichtsdiffe- 20 Kapseln)

renz der Kapseln vor und nach den 4 Inhalationszyklen wird wie folgt ausgedrückt:

entleertes Gewicht Gewicht des Inhalts

χ 100

sind der folgenden Tabelle zu

Tabelle I Teilchengrößenbereich der Laktose in Mikron

80-150

80-120

120-150

96,8%

95,5%

97,9%

Claims

Patentansprüche:

1. Pulverpräparat zur Inhalation mit einem Gebalt an einer Mischung aus einem festen, fein zerteilten s Medikament mit einer effektiven Teilchengröße von etwa 0,01 —10 Mikron und einem festen, pharmazeutisch verwendbaren feinteiligen wasserlöslichen Träger gemäß Patent 17 92 207 dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchengröße des Trägers 80-150 Mikron beträgt

2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament eine effektive Teilchengröße im Bereich von etwa 1 bis 10 Mikron besitzt und vorzugsweise mindestens etwa 50 Gewichtsprozent des feinzerteilten Medikaments eine effektive Teilchengröße von etwa 2 bis 6 Mikron besitzen.

3. Präparat nach Anspruch 1—2, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine effektive Teilchengrö-Se im Bereich von etwa SO bis 120 Mikron, vorzugsweise von etwa 80 bis 100 Mikron, aufweist.