JP2010111685A - 表面安定剤として共重合体を含むナノ粒子組成物 - Google Patents

表面安定剤として共重合体を含むナノ粒子組成物 Download PDF

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Abstract

【課題】難溶性薬物を投与可能な形態とする新規ナノ粒子組成物の提供。
【解決手段】難溶性の薬物、および約２０００ｎｍ未満の有効平均粒径を保持するのに十分な量の表面安定剤としての薬物の表面に吸着された少なくとも一つの、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体とを有するナノ粒子組成物。また、この共重合体が、ビニルピロリドンを約４０％〜約９９．９％まで、ビニルアセテートを約０．１％〜約６０％まで有する組成物であり、さらにはこのナノ粒子組成物を含む薬学的組成物、およびこの組成物の製造方法ならびに利用方法。
【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、表面安定剤として薬物の表面に吸着された、少なくとも一つの、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体を有する薬物のナノ粒子製剤、ならびにそのような組成物の製造方法および利用方法に向けられる。
発明の背景
米国特許第5,145,684号（「‘684特許」特許文献１）において初めて記載されたナノ粒子組成物は、表面に吸着された非架橋表面安定剤を有する、難溶性の治療剤または診断剤からなる粒子である。‘684特許(特許文献１)には、ナノ粒子組成物用の様々な表面安定剤の利用法が記載されている。ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体のナノ粒子組成物用表面安定剤としての利用、またはそのような組成物の他の任意の成分としての利用は、‘684特許(特許文献１)に記載されていない。
‘684特許(特許文献１)には、ナノ粒子組成物の産生を可能とする有用な表面安定剤を同定するための薬物スクリーニング法が記載されている。全ての表面安定剤が、全ての薬物に対して安定な非凝集ナノ粒子組成物を産生するために機能するとは限らないと考えられる。そのうえ、公知の表面安定剤は、特定の薬物に対して安定な非凝集ナノ粒子組成物を産生することができない可能性がある。そのため、当技術分野において、ナノ粒子組成物の製造に有用な新規の表面安定剤を同定する必要がある。さらに、このような新規の表面安定剤は、既知の表面安定剤よりも優れた性質を有しうる。
当技術分野では、難溶性薬物のナノ粒子組成物に対する新規な表面安定剤が必要とされている。さらに、当技術分野において、既知の表面安定剤は効果がない、薬物のナノ粒子組成物の調製において有用な表面安定剤が必要とされている。本発明は、これらの要求を満たすものである。
米国特許第5,145,684号
本発明は、難溶性薬物、ならびに薬物の表面に吸着された表面安定剤として、少なくとも一つの、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体を含むナノ粒子組成物に向けられる。
本発明のもう一つの局面は、本発明のナノ粒子組成物を含む薬学的組成物に向けられる。薬学的組成物は、好ましくは、難溶性薬物、薬物の表面に吸着された表面安定剤として少なくとも一つの、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体、ならびに薬学的に許容される担体、ならびに任意の望ましい賦形剤を含む。
本発明は、薬物の表面に吸着された表面安定剤として少なくとも一つの、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体を有するナノ粒子組成物の製造方法をさらに開示する。上記の方法は、ナノ粒子／共重合体組成物を提供するために十分な時間および条件下で、難溶性のナノ粒子薬物を、表面安定剤として少なくとも一つの、ビニルピロリドンおよびビニルアセテート共重合体と接触させる段階を含む。共重合体表面安定剤は、薬物の大きさを縮小する前、その最中、またはその後のいずれかに薬物と接触させてよい。
本発明はさらに、本発明によるナノ粒子薬物／共重合体組成物の治療上有効な量を、それを必要とする哺乳類に投与する段階を含む治療法に向けられる。
前述の一般的な説明および下記の詳細な説明は、例示および説明であり、主張された本発明のさらなる説明を提供することが意図される。下記の本発明の詳細な説明により、他の対象、利点、および新規の特徴が、当業者に容易に明白となる。
発明の詳細な説明
本発明は、薬物の表面に吸着された表面安定剤として少なくとも一つの、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体を有するナノ粒子薬物を含む組成物、ならびにそのようなナノ粒子組成物の製造方法および利用方法に向けられる。
A.組成物
本発明の組成物は、ナノ粒子薬物および薬物の表面に吸着された表面安定剤として少なくとも一つの、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体を含む。本明細書において有用な表面安定剤は、物理的にナノ粒子薬物の表面に付着するが、薬物または安定剤自身とは化学的に反応しない。個々に吸着された表面安定剤の分子には、本質的に分子間架橋が無い。
本発明は、まとめて担体と呼ばれる、一つまたは複数の無毒で生理学的に許容される担体、補助剤、または溶剤とともに組成物へと調合された、表面に吸着された表面安定剤として少なくとも一つの、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体を有するナノ粒子組成物も含む。組成物は、非経口注射、固形または液状での経口投与、直腸内または局所投与などのために調合されうる。
1.薬物粒子
本発明のナノ粒子は、まとめて「薬物」と呼ばれる、治療剤または診断剤を含む。治療剤は、タンパク質、ペプチド、およびヌクレオチドなどの生物学的物質を含む薬剤、またはＸ線造影剤を含む造影剤などの診断剤であってよい。薬物は、離散性の結晶相、または無定形相のいずれかとして存在する。結晶相は、欧州特許第275,796号に記載されているような沈殿技術から得られる非結晶相または無定形相と異なる。
本発明は、多様な薬物に実施することができる。薬物は、好ましくは本質的に純粋な形状で存在し、難溶性であり、少なくとも一つの液体媒体に分散できる。「難溶性」とは、薬物が液体分散媒において、約10mg/ml未満、好ましくは約1mg/ml未満の溶解度を有することを意味する。
薬物は、例えば、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助食品、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、鎮痛剤、抗真菌薬、腫瘍療法、制吐薬、循環器系治療剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈剤、抗生物質（ペニシリンを含む）、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病剤、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安鎮静薬（睡眠薬および神経遮断薬）、収斂薬、β-アドレナリン受容体遮断薬、血液製剤および代用血液、心臓変力剤、造影剤、咳抑制剤（去痰薬および粘液溶解薬）、診断剤、診断用造影剤、利尿薬、ドーパミン作動薬（抗パーキンソン剤）、止血剤、免疫剤、脂質制御剤、筋弛緩剤、副交感神経興奮薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性薬剤、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー剤、刺激剤および食欲減退薬、交感神経興奮薬、甲状腺薬剤、血管拡張剤およびキサンチンなどの様々な公知の種類の薬物より選択することができる。
薬物は、市販されており、かつ／または、当技術分野において公知の技術により調製できる。
2.共重合体表面安定剤
市販のビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体はPlasdone（登録商標）S630（ISP）およびKollidon（登録商標）VA64（BASF）であり、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートを60:40の比率で含む。その他のビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体も本発明において利用できる。共重合体は、より小さい量のビニルピロリドンであっても利用できるが、好ましくはビニルピロリドンを少なくとも40％含む。その他の有用な共重合体はビニルピロリドンおよびビニルアセテートを、例えば、90:10、80:20、70:30、および50:50の比率で含む。ビニルピロリドンの量は、約40％から約99.9％までの範囲であり、ビニルアセテートの量は、約0.1％から約60％までの範囲である。
二つまたはそれ以上の表面安定剤を組合せて使用できる。
3.補助表面安定剤
本発明の組成物は、少なくとも一つの、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体に加えて、一つまたは複数の補助表面安定剤を含んでもよい。適当な補助表面安定剤は、好ましくは公知の有機および無機の薬学的賦形剤より選択することができる。このような賦形剤は様々な重合体、低分子量オリゴマー、天然物、および界面活性剤を含む。好ましい表面安定剤は、非イオン性およびイオン性界面活性剤を含む。二つまたはそれ以上の補助表面安定剤を組合せて使用することができる。
補助表面安定剤の代表的な例は、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、レシチン（リン脂質）、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール1000等のマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Tween 20（登録商標）およびTween 80（登録商標）などの市販のTweens（登録商標）（ICI Specialty Chemicals））、ポリエチレングリコール（例えば、Carbowaxes 3350（登録商標）および1450（登録商標）、ならびに、Carbopol 934（登録商標）（Union Carbide））、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、HPC、HPC-SL、およびHPC-L）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-フタル酸セルロース、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（PVA）、ポリビニルピロリドン（PVP）、酸化エチレンおよびホルムアルデヒド含有の4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン、およびトリトンとしても公知）、ポロキサマー（例えば、酸化エチレンおよび酸化プロピレンのブロック共重合体である、Pluronics F68（登録商標）およびF108（登録商標））；ポロキサミン（例えば、酸化プロピレンおよび酸化エチレンを順次エチレンジアミンに付加することにより得られた、四官能性ブロック共重合体であるTetronic 908（登録商標）、Poloxamine 908（登録商標）としても公知（BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.））；ジミリストイルホスファチジルグリセロール等の荷電リン脂質、ジオクチルスルホコハク酸（DOSS）；Tetronic 1508（登録商標）（T-1508）（BASF Wyandotte Corporation）、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル（例えば、スルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルであるAerosol OT（登録商標）（Cytec Industries, West Paterson, NJ））；ラウリル硫酸ナトリウムであるDuponol P（登録商標）（Dupont）、スルホン酸アルキルアリールポリエーテルであるTriton X-200（登録商標）（Union Carbide）；ステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物であるCrodestas F-110（登録商標）（Croda Inc.）；p-イソノニルフェノキシポリ-（グリシドール）、Olin-1OG（登録商標）またはSurfactant 10-G（登録商標）（Olin Chemicals, Stamford, CT）としても公知；Crodestas SL-40（登録商標）（Croda,Inc.）；デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシドなどを含む。
これら表面安定剤の多くは公知の薬学的賦形剤であり、アメリカ薬学会（American Pharmaceutical Association）およびイギリス薬学会（The Pharmaceutical Society of Great Britain）の共同出版による「薬学的賦形剤ハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」（The Pharmaceutical Press, 2000）に詳細に記載され、具体的に参照として組み入れられる。表面安定剤は市販されており、かつ／または、当技術分野において公知の技術により調製できる。
4.ナノ粒子薬物／共重合体の粒径
好ましくは、本発明の組成物は、光散乱法、顕微鏡法、あるいは他の適切な方法によって測定される、約2000nm（すなわち、2ミクロン）未満、より好ましくは約1500nm未満、約1000nm未満、約800nm未満、約600nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約100nm未満、または約50nm未満の有効平均粒径を有するナノ粒子を含む。「有効平均粒径が約2000nm未満」とは、光散乱技術によって測定したときに、少なくとも50％の薬物粒子が約2000nm未満の粒径を有することを意味する。好ましくは少なくとも70％の薬物粒子が約2000nm未満の粒径を有し、より好ましくは少なくとも90％の薬物粒子が約2000nm未満の粒径を有し、さらに好ましくは少なくとも95％の薬物粒子が約2000nm未満の粒径を有する。
5.ナノ粒子薬物および安定剤の濃度
薬物および一つまたは複数の表面安定剤の相対的な量は幅広く変化しうる。表面安定剤の最適な量は、例えば、選択された特定の活性剤、親水性親油性バランス（hydrophilic lipophilic balance; HLB）、融点、共重合体の水溶性、安定剤水溶液の表面張力などに左右される。
一つまたは複数の表面安定剤の濃度は、他の賦形剤を含まない薬物物質および表面安定剤の総重量に基づく重量として、約0.01％から約90％、約1％から約75％、約10％から約60％、および約10％から約55％の範囲内で変化しうる。
薬物の濃度は、他の賦形剤を含まない薬物物質および表面安定剤の総重量に基づく重量として、約99.9％から約0.1％、約80％から約5.0％、または約50％から約10％の範囲内で変化しうる。
B.ナノ粒子製剤の製造方法
ナノ粒子薬物組成物は、例えば、粉砕技術または沈殿技術を用いて製造できる。ナノ粒子組成物の例示的な製造方法は、‘684特許に記載されている。また、ナノ粒子組成物の製造方法は、「薬学的物質の細砕方法」について、米国特許第5,518,187号；「薬学的物質を細砕する連続的方法」について、米国特許第5,718,388号；「薬物の細砕方法」について、米国特許第5,862,999号；「ナノ粒子薬剤の結晶成長調節剤との微量共沈殿」について、米国特許第5,665,331号；「ナノ粒子薬剤の結晶成長調節剤との微量共沈殿」について、米国特許第5,662,883号；「ナノ粒子薬剤の微量沈殿」について、米国特許第5,560,932号；「ナノ粒子を含むＸ線造影組成物の調製方法」について、米国特許第5,543,133号；「安定な薬物ナノ粒子の調製方法」について、米国特許第5,534,270号；「ナノ粒子を含む治療組成物の調製方法」について、米国特許第5,510,118号；および「凝集を減らすための荷電リン脂質を含むナノ粒子組成物の調製方法」について、米国特許第5,470,583号にも記載されており、これらは全てが具体的に参照として組み入れられる。
1.ナノ粒子分散薬物を得るための粉砕段階
ナノ粒子分散物を得るために水性薬物を粉砕する段階は、薬物が難溶性である液体分散媒に薬物粒子を分散し、次に細砕媒の存在下で機械的手段を適用し、薬物の粒径を望ましい有効平均粒径まで縮小する段階を含む。分散媒は、例えば、水、ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（PEG）、ヘキサン、またはグリコールであってよい。
少なくとも一つの、ビニルピロリドンおよびビニルアセテート表面安定剤の共重合体の存在下において、粒子の大きさを縮小することができる。または、摩擦の後、粒子は、一つまたは複数の表面安定剤と接触させることができる。大きさの縮小工程の間、希釈剤などの他の化合物を薬物／表面安定剤組成物に加えることができる。分散物は、連続的に、またはバッチ式で製造することができる。その結果得られたナノ粒子薬物分散物は、固形または液状投与製剤に利用することができる。
2.ナノ粒子薬物組成物を得るための沈殿段階
所望のナノ粒子組成物を形成する別の方法は、微量沈殿法である。これは、一つまたは複数の表面安定剤、および微量の有毒な溶媒または溶解した重金属不純物を含まない、一つまたは複数のコロイド安定性促進界面活性剤の存在下において、難溶性薬物の安定な分散物を調製する方法である。このような方法は、例えば、（1）難溶性薬物を適当な溶媒に溶解する段階、（2）工程（1）の製剤を少なくとも一つの共重合体表面安定剤を含む溶液に加え、透明な溶液を形成する段階、および、（3）適当な非溶媒を使用し、工程（2）の製剤を沈殿させる段階を含む。この方法の後、もし存在するならば、生成したいかなる塩を、従来の方法による透析、またはダイアフィルトレーションおよび分散物の濃縮により除去することができる。その結果得られたナノ粒子薬物分散物は固形または液状投与製剤に利用することができる。
C.一つまたは複数の表面安定剤を含むナノ粒子薬物の利用方法
本発明のナノ粒子組成物は、経口、経直腸、非経口（静脈内、筋肉内、もしくは皮下）、大槽内、経肺、膣内、腹腔内、局所的（散剤、軟膏、もしくは滴剤）、またはバッカル剤あるいは点鼻薬を含むがそれらに限定されない、任意の従来の手段によってヒトおよび動物へ投与できる。
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容される滅菌水溶液または非水溶液、分散物、懸濁液または乳濁液、および滅菌した注射可能な溶液または分散物に再構成する滅菌散剤を含んでよい。適当な水溶性および非水溶性担体、希釈剤、溶媒、または溶剤の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、適当なそれらの混合物、植物油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用、分散物の場合は必要とする粒径の保持、および界面活性剤の使用により保持できる。
ナノ粒子組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および調剤薬剤などの補助剤を含んでもよい。微生物の増殖防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、およびソルビン酸等の様々な抗細菌剤や抗真菌剤により確実にすることができる。また、糖、および塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましい。注射可能な剤形の持続性の吸収は、モノステアリン酸アルミニウム、およびゼラチンなど、吸収を遅延させる薬剤の使用によりもたらされる。
経口投与用の固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および粒剤が含まれる。このような固形剤形においては、活性化合物が以下のうちの少なくとも一つと混合される：（a）クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの一つまたは複数の不活性な賦形剤（または、担体）；（b）デンプン、ラクトース、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤；（c）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアカシアなどの結合剤；（d）グリセロール等の湿潤剤、（e）アガー-アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（f）パラフィンなどの液体遅延剤；（g）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（h）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの加湿剤、（i）カオリンおよびベントナイトなどの吸着剤；ならびに、（j）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物などの滑沢剤。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含んでよい。
経口投与のための液状剤形は、薬学的に許容される乳剤、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤等を含む。活性化合物に加えて、液状剤形は、当技術分野において一般的に使用される、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤などの不活性な希釈剤を含んでもよい。例示的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびごま油などの油、グリセロール、テトラハイドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などである。
これら不活性な希釈剤の他に、組成物はまた、加湿剤などの補助剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、着香剤、および香料剤を含んでよい。
また、特定の組成物および投与方法に対して望ましい治療的応答を得るために有効な活性成分の量を得るため、本発明のナノ粒子組成物中の活性成分の実際の投薬レベルを変化させることができる。したがって、選択された投与レベルは所望の治療効果、投与経路、投与薬の効力、所望の治療期間、およびその他の要素に左右される。
一回量または分割量で宿主に投与される本発明の化合物の一日の総投薬量は、例えば、体重1キログラム当り約1ナノモルから約50マイクロモルとなりうる。投薬単位組成物は、一日の投与量を構成するために利用できる組成物の、上記の約数の上記の量を含みうる。しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な投与レベルは、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の時間と経路、投与薬の効力、吸収および排泄の速度、他の薬物との組合せ、ならびに治療される特定の疾患の重症度などの様々な要因に左右されることが理解されると考えられる。
以下の実施例は、本発明を例示するために示される。しかし、本発明はこれら実施例に記載の具体的な条件や詳細に制限されないと理解されるべきである。なお、本明細書全体を通じて、米国特許を含む公的に利用可能な文献への参照は、すべて参照として本明細書に組み入れられる。
実施例1
本実施例の目的は、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体を含むナプロキセン組成物のナノ粒子分散物を調製することである。ナプロキセンは、リウマチの症状の治療に使用される非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）である。
500μm粉砕媒体（PolyMill（登録商標）500; Dow Chemical）を使用し、5％（w/w）のナプロキセンと1％のPlasdone（登録商標）S-630（60％ビニルピロリドン、40％ビニルアセテート）（ISP Technologies Inc.）を、150ccバッチチャンバーを備えたDyno（登録商標）Mill（型：KDL; 製造元：Willy A Bachofen AG, バーゼル, スイス）を用いて約10℃で2時間粉砕した。
粉砕後、ナプロキセンのナノ粒子分散物は96nmの平均粒径を有し、90％の粒子は141nm未満の粒径を有していた。
実施例2
本実施例の目的は、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体を含むニフェジピン組成物のナノ粒子分散物を調製することである。ニフェジピンは、難水溶性カルシウムチャンネル遮断剤である。この薬物は、心臓および血管の細胞へのカルシウムの移動に影響を及ぼし、筋弛緩作用を引き起こし、心臓への血流量を増加させる。ニフェジピンは、狭心症（胸痛）の治療、および血圧低下を助けるために（抗高血圧薬として）有用である。
1％Plasdone（登録商標）S-630（60％ビニルピロリドンおよび40％ビニルアセテート）（ISP Technologies Inc.）ならびに0.05％ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）（Spectrum）の水溶液は、0.85gの重合体および4.59gの1％SLS溶液を75.66gの脱イオン水に溶解して調製した。この安定剤溶液を4.25gのニフェジピン（5％ w/w）と混合し、500ミクロンの重合体媒体（PolyMill（登録商標）500、Dow Chemical）と共にDYNO（登録商標）-Mill Type KDL媒体粉砕機（media mill）（Willy Bachofen AG, バーゼル, スイス）のチャンバーに充填した。粉砕機を2時間作動させ、132nmの平均粒径を有し、90％の粒子が193nm未満の粒径を有する、薬物物質の安定なコロイド状分散物を得た。
実施例3
本実施例の目的は、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体を含むケトプロフェン組成物のナノ粒子分散物を調製することである。ケトプロフェンは、発熱、痛み、および体内の炎症の治療に有効な非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）である。
1％Plasdone（登録商標）S-630（60％ビニルピロリドンおよび40％ビニルアセテート）（ISP Technologies Inc.）ならびに0.05％ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）（Spectrum）の水溶液は、0.85gの重合体と4.26gの1％SLS溶液を75.71gの脱イオン水に溶解して調製した。この安定剤溶液を4.25gのケトプロフェン（Wyckoff、5％ w/w）と混合し、500ミクロンの重合体媒体（PolyMill（登録商標）500、Dow Chemical）と共にDYNO（登録商標）-Mill Type KDL媒体粉砕機（media mill）（Willy Bachofen AG, バーゼル, スイス）のチャンバーに充填した。粉砕機を1時間作動させ、256nmの平均粒径を有し、90％の粒子が355nm未満の粒径を有する、薬物物質の安定なコロイド状分散物を得た。
実施例4
本実施例の目的は、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体を含むトリアムシノロンアセトニド組成物のナノ粒子分散物を調製することである。トリアムシノロンアセトニドは、抗アレルギー剤として利用されているコルチコステロイドである。
1％Plasdone（登録商標）S-630（60％ビニルピロリドンおよび40％ビニルアセテート）（ISP Technologies Inc.）ならびに0.05％ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）（Spectrum）の水溶液は、0.85gの重合体と4.30gの1％SLS溶液を76.10gの脱イオン水に溶解して調製した。この安定剤溶液を4.26gのトリアムシノロンアセトニド（5％ w/w）と混合し、500ミクロンの重合体媒体（PolyMill（登録商標）500、Dow Chemical）と共にDyno（登録商標）-Mill Type KDL媒体粉砕機（media mill）（Willy Bachofen AG, バーゼル スイス）のチャンバーに充填した。粉砕機を2時間作動させ、121nmの平均粒径を有し、90％の粒子が194nm未満の粒径を有する、薬物物質のコロイド状分散物を得た。
実施例5
本実施例の目的は、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体を含むナノ粒子診断造影剤、安息香酸、3,5-ビス（アセチルアミノ）-2,4,6-トリヨード,4-（エチル-3-エトキシ-2-ブテノエート）エステル（WIN 68209）組成物のナノ粒子分散物を調製することである。
80％ビニルピロリドンおよび20％ビニルアセテートの共重合体（Polysciences Inc., ウォリントン, ペンシルバニア）の1％水溶液は、0.85gの重合体を79.91gの脱イオン水に溶解して調製した。この安定剤溶液を4.26gのWIN 68209（5％薬物）と混合し、500ミクロンの重合体媒体（PolyMill（登録商標） 500、Dow Chemical）と共にDYNO（登録商標）-Mill Type KDL媒体粉砕機（media mill）（Willy Bachofen AG, バーゼル, スイス）のチャンバーに充填した。粉砕機を1時間作動させ、242nmの平均粒径を有し、90％の粒子が347nm未満の粒径を有する、WIN 68209の安定なコロイド状分散物を得た。
実施例6
本実施例の目的は、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体を含むナノ粒子診断造影剤、WIN 68209組成物のナノ粒子分散物を調製することである。
1％の80％ビニルピロリドンおよび20％ビニルアセテートの共重合体（Polysciences Inc., ウォリントン, ペンシルバニア）ならびに1％SLSの水溶液は、0.85gの重合体および4.25gの1％SLS溶液を75.67gの脱イオン水に溶解して調製した。この安定剤溶液を4.26gのWIN 68209（5％薬物）と混合し、500ミクロンの重合体媒体（PolyMill（登録商標）500、Dow Chemical）と共にDYNO（登録商標）-Mill Type KDL媒体粉砕機（media mill）（Willy Bachofen AG, バーゼル, スイス）のチャンバーに充填した。粉砕機を1時間作動させ、188nmの平均粒径を有し、90％の粒子が308nm未満の粒径を有する、WIN 68209の安定なコロイド状分散物を得た。
実施例7
本実施例の目的は、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体を含むナノ粒子診断造影剤、WIN 68209組成物のナノ粒子分散物を調製することである。
1％の50％ビニルピロリドンおよび50％ビニルアセテートの共重合体（Polysciences Inc., ウォリントン, ペンシルバニア）ならびに0.05％SLS（Spectrum）の水溶液は、0.85gの重合体および0.043gのSLSを79.86gの脱イオン水に溶解して調製した。この安定剤溶液を4.25gのWIN 68209（5％薬物）と混合し、500ミクロンの重合体媒体（PolyMill（登録商標）500、Dow Chemical）と共にDYNO（登録商標）-Mill Type KDL媒体粉砕機（media mill）（Willy Bachofen AG, バーゼル, スイス）のチャンバーに充填した。粉砕機を2時間作動させ、96nmの平均粒径を有し、90％の粒子が143nm未満の粒径を有する、WIN 68209の安定なコロイド状分散物を得た。
本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、本発明の方法および組成において様々な改変および変化を加えうることは、当業者には明らかである。したがって、添付の特許請求の範囲およびそれと同等のものの範囲内で提供される、本発明の改変および変化は、本発明に含まれることが意図される。

Claims (41)

  1. 約2000nm未満の有効平均粒径を保持するのに十分な量の表面安定剤として薬物の表面に吸着された少なくとも一つの、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体を有する薬物を含む、ナノ粒子組成物。
  2. ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体が、ビニルピロリドンを約40％から約99.9％まで、ビニルアセテートを約0.1％から約60％まで有する、請求項1記載の組成物。
  3. ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体が、ビニルピロリドンを約50％から約99.9％まで、およびビニルアセテートを約0.1％から約50％まで有する、請求項2記載の組成物。
  4. ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体が、ビニルピロリドンを約60％、およびビニルアセテートを約40％有する、請求項2記載の組成物。
  5. ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体が、ビニルピロリドンを約80％、およびビニルアセテートを約20％有する、請求項2記載の組成物。
  6. 薬物が、他の賦形剤を含まない薬物物質および表面安定剤の総重量に基づく重量として、約99.9％から約0.1％、約80％から約5.0％、約50％から約10％からなる群より選択される量で存在する、請求項1記載の組成物。
  7. 少なくとも一つの、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体が、他の賦形剤を含まない薬物物質および表面安定剤の総重量に基づく重量として、約0.1％から約90％、約1％から約75％、約10％から約60％、約10％から約55％からなる群より選択される量で存在する、請求項1記載の組成物。
  8. 薬物が、結晶相薬物および無定形相薬物からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
  9. ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体ではない、少なくとも一つの表面安定剤をさらに含む、請求項1記載の組成物。
  10. 二つまたはそれ以上の、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体を含む、請求項1記載の組成物。
  11. ナノ粒子組成物の有効平均粒径が約1500nm未満である、請求項1記載の組成物。
  12. ナノ粒子組成物の有効平均粒径が約1000nm未満である、請求項11記載の組成物。
  13. ナノ粒子組成物の有効平均粒径が約800nm未満である、請求項12記載の組成物。
  14. ナノ粒子組成物の有効平均粒径が約600nm未満である、請求項13記載の組成物。
  15. ナノ粒子組成物の有効平均粒径が約400nm未満である、請求項14記載の組成物。
  16. ナノ粒子組成物の有効平均粒径が約300nm未満である、請求項15記載の組成物。
  17. ナノ粒子組成物の有効平均粒径が約200nm未満である、請求項16記載の組成物。
  18. ナノ粒子組成物の有効平均粒径が約100nm未満である、請求項17記載の組成物。
  19. ナノ粒子組成物の有効平均粒径が約50nm未満である、請求項18記載の組成物。
  20. 約2000nm未満の有効平均粒径を保持するのに十分な量を薬物の表面に吸着された表面安定剤として、少なくとも一つの、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体を有する有機薬物を含む、ナノ粒子組成物の製造方法であって、
    有効平均粒径が約2000nm未満であるナノ粒子／共重合体組成物を提供するのに十分な時間および条件下において、該薬物を少なくとも一つの、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体に接触させる段階を含む方法。
  21. ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体が、ビニルピロリドンを約40％から99.9％まで、およびビニルアセテートを約0.1％から約60％まで有する、請求項20記載の方法。
  22. 薬物が、他の賦形剤を含まない薬物物質および表面安定剤の総重量に基づく重量として、約99.9％から約0.1％、約80％から約5.0％、約50％から約10％からなる群より選択される量で存在する、請求項20記載の方法。
  23. 少なくとも一つの、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体が、他の賦形剤を含まない薬物物質および表面安定剤の総重量に基づく重量として、約0.1％から約90％、約1％から約75％、約10％から約60％、約10％から約55％からなる群より選択される量で存在する、請求項20記載の方法。
  24. 薬物が、結晶相薬物および無定形相薬物からなる群より選択される、請求項20記載の方法。
  25. ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体ではない、少なくとも一つの表面安定剤をさらに含む、請求項20記載の方法。
  26. 二つまたはそれ以上の、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体を含む、請求項20記載の方法。
  27. ナノ粒子組成物の有効平均粒径が、約1500nm未満、約1000nm未満、約800nm未満、約600nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約200nm未満、約100nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される、請求項20記載の方法。
  28. 約2000nm未満の有効平均粒径を保持するのに十分な量を薬物の表面に吸着された表面安定剤として、少なくとも一つの、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体を有する有機薬物を含むナノ粒子組成物の製造方法であって、
    （ａ）薬物を溶媒に溶解する段階；
    （ｂ）少なくとも一つの、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体を含む溶液に、溶解した薬物を加え、透明な溶液を形成する段階；ならびに
    （ｃ）非溶媒を使用して、表面安定剤としてビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体を有する溶解した薬物を沈殿させる段階、
    を含み、
    表面安定剤として少なくとも一つの、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体を有し、かつ約2000nm未満の有効平均粒径を有するナノ粒子薬物組成物を産生する方法。
  29. ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体が、ビニルピロリドンを約40％から約99.9％まで、ビニルアセテートを約0.1％から約60％まで含む、請求項28記載の方法。
  30. 薬物が、他の賦形剤を含まない薬物物質および表面安定剤の総重量に基づく重量として、約99.9％から約0.1％、約80％から約5.0％、および約50％から約10％からなる群より選択される量で存在する、請求項28記載の方法。
  31. 少なくとも一つの、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体が、他の賦形剤を含まない薬物物質および表面安定剤の総重量に基づく重量として、約0.1％から約90％、約1％から約75％、約10％から約60％、および約10％から約55％からなる群より選択される量で存在する、請求項28記載の方法。
  32. 薬物が、結晶相薬物および無定形相薬物からなる群より選択される、請求項28記載の方法。
  33. ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体ではない、少なくとも一つの表面安定剤をさらに含む、請求項28記載の方法。
  34. 二つまたはそれ以上のビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体を含む、請求項28記載の方法。
  35. ナノ粒子組成物の有効平均粒径が、約1500nm未満、約1000nm未満、約800nm未満、約600nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約200nm未満、約100nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される、請求項28記載の方法。
  36. 必要とする患者を有機薬物を含むナノ粒子組成物で治療する方法であって、
    （ａ）約2000nm未満の有効平均粒径を有し、かつ
    （１）有機薬物；
    （２）薬物の表面に吸着された表面安定剤として、少なくとも一つの、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体
    を含む、ナノ粒子組成物の治療上有効量を、必要とする哺乳類に投与する段階
    を含む方法。
  37. ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体が、ビニルピロリドンを約40％から約99.9％まで、ビニルアセテートを約0.1％から約60％まで有する、請求項36記載の方法。
  38. 薬物が、他の賦形剤を含まない薬物物質および表面安定剤の総重量に基づく重量として、約99.9％から約0.1％、約80％から約5.0％、および約50％から約10％からなる群より選択される量で存在する、請求項36記載の方法。
  39. 少なくとも一つの、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの共重合体が、他の賦形剤を含まない薬物物質および表面安定剤の総重量に基づく重量として、約0.1％から約90％、約1％から約75％、約10％から約60％、および約10％から約55％からなる群より選択される量で存在する、請求項36記載の方法。
  40. 薬物が、結晶相薬物および無定形相薬物からなる群より選択される、請求項36記載の方法。
  41. ナノ粒子組成物の有効平均粒径が、約1500nm未満、約1000nm未満、約800nm未満、約600nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約200nm未満、約100nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される、請求項36記載の方法。
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