JP4860469B2 - 新規シルデナフィル遊離塩基組成物 - Google Patents
新規シルデナフィル遊離塩基組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4860469B2 JP4860469B2 JP2006521069A JP2006521069A JP4860469B2 JP 4860469 B2 JP4860469 B2 JP 4860469B2 JP 2006521069 A JP2006521069 A JP 2006521069A JP 2006521069 A JP2006521069 A JP 2006521069A JP 4860469 B2 JP4860469 B2 JP 4860469B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- less
- composition
- free base
- sildenafil
- nanoparticulate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- LMCMQGSZYBSQQM-UHFFFAOYSA-N CCCCc1n[n](C)c2c1N=C(c(cc(cc1)S(N3CCN(C)CC3)(=O)=O)c1OCC)NC2=O Chemical compound CCCCc1n[n](C)c2c1N=C(c(cc(cc1)S(N3CCN(C)CC3)(=O)=O)c1OCC)NC2=O LMCMQGSZYBSQQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
Description
本願は、2003年7月23日に出願された米国特許仮出願第60/489,101号の恩典を主張する。
本発明は有効平均粒径が約2μm未満であるシルデナフィル遊離塩基組成物に関する。好ましくは、組成物はまた、シルデナフィル遊離塩基粒子の表面と結合する少なくとも1つの表面安定化剤を含む。本発明の組成物は驚くべきことに、薬物の吸収における摂食/絶食変動を排除する。
A.ナノ粒子組成物に関する背景
ナノ粒子組成物は、米国特許第5,145,684号(「‘684特許」)において初めて記述されたが、その表面と非架橋表面安定化剤が結合する水溶性の低い治療薬または診断薬から構成される粒子である。‘684特許は、シルデナフィル遊離塩基を含むナノ粒子シルデナフィル組成物については記述していない。
は、ナノ粒子活性剤組成物について記述し、かつ参照により具体的に組み入れられる。これらの参照文献はどれも、シルデナフィル遊離塩基を含むシルデナフィルナノ粒子組成物について記述していない。
シルデナフィル遊離塩基およびクエン酸シルデナフィルを含むシルデナフィルは、ホスホジエステラーゼ5(PDE5)阻害剤である。PDE5は、二次メッセンジャー分子(cGMP)および環状アデノシン-3’,5’-一リン酸(cAMP)の加水分解を触媒することにより様々な細胞機能を調節するホスホジエステラーゼの1つのクラスに属する環状グアノシン-3’,5’-一リン酸(cGMP)特異的ホスホジエステラーゼである。Boolell et al., Int'l J. Impot. Res., 8:47(1996)。
シルデナフィルにより特異的に阻害されるPDE5は、男性および女性両方の性的不全の機構に関係する。男性の性的不全に関連する研究は主にEDに焦点を当てている。EDは満足な性行為の実施に十分な勃起を達成するおよび/または維持することができない男性の持続的な不能と定義される。NIH Consensus Statement of Importance, Int'l J. Impot. Res., 5:181(1993)。クエン酸シルデナフィル(VIAGRA(登録商標);Pfizer, Inc., USA)が最初の、現在では唯一の、FDAによりED治療に対し認可されたPDE5阻害剤である。クエン酸シルデナフィルは、現在のところ、女性の性的不全の治療における使用に対しては認可されていないが、このクエン酸シルデナフィルの使用は現在臨床試験において評価されている。
シルデナフィルの研究は、性的不全に焦点が当てられてきたが、この化合物は平滑筋弛緩に影響することができ、これにより他の状態を治療するのに有用である。例えば、シルデナフィルは、腸運動性障害により特徴づけられる疾患、例えば、過敏性腸症候群の治療において特に有用である。
EDの治療に対するクエン酸シルデナフィルの安全性は証明されているにも関わらず、薬物は依然として副作用を引き起こす。被験者は、胃腸障害、視覚障害、潮紅、頭、背中および筋肉の痛み、ならびに低血圧を報告している。これらの副作用は、一部には、PDE5以外のPDEアイソフォームの阻害、ならびに、摂食条件と絶食条件下での投与間で見られる著しく異なる吸収レベルによる。例えば、クエン酸シルデナフィルにより経験した視覚障害は、PDE6の阻害により引き起こされ、潮紅はPDE1の阻害によることが知られている。
「Porous Drug Matrices and Methods of Manufacture Thereof」に対する米国特許第6,395,300号では、クエン酸シルデナフィルを含む、水溶性の低い薬物の剤形が記述されている。剤形は、薬物微粒子の多孔性薬物基剤(matrix)から構成される。薬剤基剤は、(i)薬物、例えばクエン酸シルデナフィルを、揮発性溶媒に溶解し、薬物溶液を形成させる段階、(ii)少なくとも1つの細孔形成剤を薬物溶液と混合し、エマルジョン、懸濁液、または第2溶液を形成させる段階、および(iii)揮発性溶媒および細孔形成剤をエマルジョン、懸濁液、または第2溶液から除去し、薬物の多孔質基剤を得る段階により作製される。細孔形成剤は、薬物溶媒と混和しない揮発性液体または揮発性固体化合物のいずれかであることができる。
本発明は、有効平均粒径が約2μm未満であるシルデナフィル遊離塩基粒子を含む組成物に関する。好ましくは、組成物はシルデナフィル遊離塩基およびシルデナフィル遊離塩基粒子の表面と結合する少なくとも1つの表面安定化剤を含む。ナノ粒子シルデナフィル遊離塩基組成物は組成物の薬物動態プロファイルに対する食物の影響を実質的に排除する。
本発明は、有効平均粒径が約2μm未満のシルデナフィル遊離塩基粒子を含む組成物に関する。好ましくは、シルデナフィル遊離塩基粒子は、シルデナフィル遊離塩基粒子の表面と結合する1つまたは複数の表面安定化剤を有する。
1.迅速な作用の開始
男性および女性の性的不全の治療のためにシルデナフィルの従来の製剤を使用するのは、作用の開始が遅れるため、理想的ではない。シルデナフィルの従来の製剤では、Tmaxが約60分である。このように、シルデナフィルの従来の製剤では、性的行為の事前の計画が必要であり、あらかじめ自発的行動が起きないようにする。さらに、作用が遅いシルデナフィルの従来の製剤では、起こる可能性のある、または起こる可能性のある性的活動の予想のため、不要な投薬が促される。
本発明のシルデナフィル遊離塩基組成物は好ましくは、同じ投与量においてバイオアベイラビリティの増加を示し、かつ先行の非ナノ粒子シルデナフィル組成物およびナノ粒子クエン酸シルデナフィル組成物と比較すると必要な用量がより少なくなる。
本発明のシルデナフィル遊離塩基組成物の追加の特徴は、組成物が再分散し、そのため、再分散されたシルデナフィル遊離塩基粒子の有効平均粒径が約2μm未満となることである。投与すると、本発明のナノ粒子シルデナフィル遊離塩基組成物が、実質的にナノ粒子の粒径まで再分散されない場合には、その剤形が、シルデナフィル遊離塩基をナノ粒子の粒径に製剤化することにより得られる利益を失う可能性あるため、これは重要である。
本発明の生体接着性シルデナフィル遊離塩基組成物は少なくとも1つのカチオン表面安定化剤を含む。このカチオン表面安定化剤については、以下でより詳細に記述する。シルデナフィル遊離塩基の生体接着性製剤は、生体表面、例えば粘膜に対し特別な生体接着性を示す。
本発明は、哺乳類被験者に投与した場合に所望の薬物動態プロファイルを有するナノ粒子シルデナフィル遊離塩基組成物を提供する。所望の薬物動態プロファイルは、下記特徴の1または複数を含むことができる:(1)ある投薬量のナノ粒子シルデナフィル遊離塩基組成物のTmaxが、同じ用量で投与した、非ナノ粒子シルデナフィル組成物のTmaxより低く、またはナノ粒子クエン酸シルデナフィル組成物のTmaxよりも低くすることができること;(2)ナノ粒子シルデナフィル遊離塩基組成物のCmaxが、同じ用量で投与した、非ナノ粒子シルデナフィル組成物のCmaxより高く、またはナノ粒子クエン酸シルデナフィル組成物のCmaxよりも高くすることができること;(3)および/またはナノ粒子シルデナフィル組成物のAUCが、同じ用量で投与した、非ナノ粒子シルデナフィル組成物のAUCより高く、またはナノ粒子クエン酸シルデナフィル組成物のAUCよりも高くすることができる。
本発明のさらに別の態様では、所望の薬物動態プロファイルを提供する第1のシルデナフィル遊離塩基組成物を、所望の異なる薬物動態プロファイルを生成する少なくとも1つの他のシルデナフィル組成物と同時投与、連続投与し、または併用する。3つまたはそれ以上のシルデナフィル組成物は、同時投与、連続投与、または併用することができる。シルデナフィル組成物の少なくとも1つはナノ粒子の粒径を有するシルデナフィル遊離塩基組成物であるが、追加の1つまたは複数のシルデナフィル組成物(シルデナフィル遊離塩基、クエン酸シルデナフィル、または他の適したシルデナフィル形態)はナノ粒子であることができ、可溶化でき、または従来の微粒子粒径を有することができる。
本発明は、ナノ粒子シルデナフィル遊離塩基粒子および、好ましくは、少なくとも1つの表面安定化剤を含む組成物を提供する。好ましくは、1つまたは複数の表面安定化剤はシルデナフィル遊離塩基粒子の表面と結合する。本明細書で有用な表面安定化剤は好ましくは、シルデナフィル遊離塩基粒子またはそれ自体と化学的に反応しないが、シルデナフィル遊離塩基粒子の表面には吸着され、または結合すると考えられる。さらに、好ましくは、表面安定化剤の個々の分子は本質的には分子間架橋を有さない。
本明細書で使用されるように「シルデナフィル」は、シルデナフィル遊離塩基またはその誘導体を含み、これはシルデナフィル塩の脱プロトン化形態であり、かつcGMP特異的PDE5の選択的阻害剤である。
本発明のナノ粒子シルデナフィル遊離塩基組成物は、従来の粒径またはナノ粒子の粒径のいずれかの、別のシルデナフィル形態、例えば、クエン酸シルデナフィル-または1もしくは複数の非シルデナフィル活性剤をさらに含むことができる。追加の活性剤は、結晶相、アモルファス相、半結晶相、半アモルファス相、またはそれらの混合物で存在することができる。
ナノ粒子シルデナフィル遊離塩基のための1つまたは複数の表面安定化剤の選択は、重要であり、所望の製剤を実現するために大規模な実験が必要である。
(i)R1〜R4のどれもCH3ではなく;
(ii)R1〜R4の1つがCH3であり;
(iii)R1〜R4の3つがCH3であり;
(iv)R1〜R4の全てがCH3であり;
(v)R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、かつR1〜R4の1つが7またはそれ以下の炭素原子のアルキル鎖であり;
(vi)R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、かつR1〜R4の1つが19またはそれ以上の炭素原子のアルキル鎖であり;
(vii)R1〜R4の2つがCH3であり、かつR1〜R4の1つがC6H5(CH2)nであり、ここで、n>1であり;
(viii)R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、かつR1〜R4の1つが少なくとも1つのヘテロ原子を含み;
(ix)R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、かつR1〜R4の1つが少なくとも1つのハロゲンを含み;
(x)R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、かつR1〜R4の1つが少なくとも1つの環状フラグメントを含み;
(xi)R1〜R4の2つがCH3であり、かつR1〜R4の1つがフェニル環であり;または
(xii)R1〜R4の2つがCH3であり、かつR1〜R4の2つが純粋な脂肪族フラグメントである。
本発明による薬学的シルデナフィル遊離塩基組成物はまた、1つまたは複数の結合剤、充填剤、潤滑剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤を含んでもよい。そのような賦形剤は当技術分野において周知である。
本発明の組成物は、有効平均粒径が約2000nm(すなわち、2μm)未満のシルデナフィル遊離塩基粒子を含む。本発明の別の態様では、シルデナフィル遊離塩基粒子の有効平均粒径は、光散乱法、顕微鏡観察、または他の適当な方法により測定すると、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満である。
ナノ粒子シルデナフィル遊離塩基および1つまたは複数の表面安定化剤の相対量は広く変動させることができる。個々の成分の最適量は、例えば、親水性親油性バランス(HLB)、融点、および表面安定化剤の水溶液の表面張力などに依存することがある。
本発明のシルデナフィル遊離塩基組成物は、例えば、摩砕、均質化、または沈殿技術を用いて製造することができる。ナノ粒子組成物を製造する例示的な例は、米国特許第5,145,684号において記述されている。
ナノ粒子組成物を得るためにシルデナフィル遊離塩基を摩砕する段階は、シルデナフィル遊離塩基の粒子を、シルデナフィル遊離塩基が溶解しにくい液体分散媒中に分散させ、その後、剛性粉砕媒体の存在下で機械的手段を適用し、シルデナフィル遊離塩基の粒径を所望の有効平均粒径まで減少させる段階を含む。分散媒は、例えば、水、ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール(PEG)、ヘキサン、またはグリコールであることができる。水は好ましい分散媒である。
所望のナノ粒子シルデナフィル遊離塩基組成物を形成する別の方法は、微小沈殿によるものである。これは、いずれのわずかな毒性溶媒または可溶化重金属不純物も含まない、1つまたは複数の表面安定化剤および1つまたは複数のコロイド安定性増強表面活性剤の存在下で、溶解しにくい活性剤の安定な分散液を調製する方法である。そのような方法は、例えば、下記を含む:(1)シルデナフィル遊離塩基を適した溶媒に溶解する段階;(2)段階(1)の製剤を少なくとも1つの表面安定化剤を含む溶液に添加する段階;および(3)適当な非溶媒を用いて段階(2)の製剤を沈殿させる段階。その後、この方法では、形成された任意の塩(存在する場合には)が、透析またはダイアフィルトレーションにより除去され、従来の手段により得られたナノ粒子シルデナフィル遊離塩基分散液が濃縮されることができる。
ナノ粒子活性剤組成物を調製する例示的な均質化法は、「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」に対する米国特許第5,510,118号において記述されている。そのような方法は、シルデナフィル遊離塩基粒子を液体分散媒に分散させ、その後、分散液を均質化しシルデナフィル遊離塩基の粒径を所望の有効平均粒径まで減少させる段階を含む。シルデナフィル遊離塩基粒子は好ましくは、少なくとも1つの表面安定化剤の存在下で、サイズ低下される。または、シルデナフィル遊離塩基粒子は、摩擦前後のいずれかで1つまたは複数の表面安定化剤と接触させることができる。他の化合物、例えば希釈剤は、粒径低下過程前、中、後のいずれかで、シルデナフィル遊離塩基/表面安定化剤組成物に添加することができる。分散液は連続して、またはバッチ様式で製造することができる。
本発明は被験者におけるシルデナフィルの血漿レベルを急速に増加させる方法を提供する。そのような方法は、被験者に有効量の、本発明のナノ粒子シルデナフィル遊離塩基組成物を投与する段階を含む。
本発明の方法はまた、本発明のナノ粒子シルデナフィル遊離塩基組成物を、従来の形態またはナノ粒子形態のいずれかの1つまたは複数の非シルデナフィル活性剤と併用して投与する段階を含む。これらの追加の活性剤については上記で記述してある。
本発明のシルデナフィル遊離塩基組成物は、症状の中でも、哺乳類の性的障害の治療および/予防において有用である。特に、組成物は哺乳類の性的不全、例えば、男性の勃起障害、インポテンス、女性の性的不全、陰核不全、女性の性的欲求低下障害、女性の性的刺激障害、女性の性的疼痛障害または女性の性的オーガズム障害、および脊髄損傷による性的不全の治療に効果がある。
この実施例の目的は、ナノ粒子シルデナフィル遊離塩基組成物を調製することであった。
この実施例の目的は、実施例1で調製したナノ粒子シルデナフィル遊離塩基分散液の凍結乾燥ウエハ剤形を調製することであった。
この実施例の目的はナノ粒子クエン酸シルデナフィル組成物を調製することであった。
この実施例の目的は、実施例3で調製したナノ粒子クエン酸シルデナフィル組成物の凍結乾燥ウエハ剤形を調製することであった。
この実施例の目的は、それぞれ、実施例2および4のナノ粒子シルデナフィル遊離塩基およびナノ粒子クエン酸シルデナフィル剤形、ならびに非ナノ粒子クエン酸シルデナフィル剤形であるViagra(登録商標)に対し、摂食および絶食条件下で、インビボ薬学動態を評価することであった。
5つの異なる相を有する研究において、8匹の雄および4匹の雌のビーグル犬を使用した。研究で評価した3つのシルデナフィル製剤を表2にまとめる。試料の調製は実施例1〜4で上述している。
相1では、全てのイヌに摂食させた。6匹のイヌ(4匹の雄および2匹の雌)が製剤#2、ナノ粒子シルデナフィル遊離塩基の分散液の25mg凍結乾燥ウエハを摂取し、かつ6匹のイヌ(4匹の雄および2匹の雌)がViagra(登録商標)(微粒子に粉砕したクエン酸シルデナフィル)の25mg錠剤を摂取した。
4日の休薬期間後、摂食させたイヌで相2を開始した。相1で製剤#2(ナノ粒子シルデナフィル遊離塩基の分散液の25mg凍結乾燥ウエハ)を摂取した6匹のイヌが、今回、Viagra(登録商標)の25mg錠剤を摂取し、他の6匹のイヌが製剤#4、ナノ粒子クエン酸シルデナフィルの分散液の25mgの凍結乾燥ウエハを摂取した。
別の4日の休薬期間後、相1で使用した投与計画を相3で使用した。相3のイヌを一晩中、および投与後4時間絶食させた。
別の4日の休薬期間後、相2で使用した投与計画を相4で使用した。相4のイヌを一晩中、および投与後4時間絶食させた。
最後に、別の4日の休薬期間後、相5のイヌは一晩中、および投与後4時間絶食させた。最初の6匹のイヌは製剤#4(ナノ粒子クエン酸シルデナフィルの分散液の25mg凍結乾燥ウエハ)を摂取したが、第2の6匹のイヌは製剤#2(ナノ粒子シルデナフィル遊離塩基の分散液の25mg凍結乾燥ウエハ)を摂取した。
Claims (44)
- (a)有効平均粒径が2000nm未満であるシルデナフィル遊離塩基粒子;および
(b)前記シルデナフィル遊離塩基粒子の表面に吸着または結合された少なくとも1つの表面安定化剤
を含み、
摂食条件下で投与しても、絶食条件下と比べて、有意の異なる吸収レベルを示さない、ナノ粒子シルデナフィル遊離塩基組成物。 - 摂食状態対絶食状態で投与した場合、本発明のナノ粒子シルデナフィル遊離塩基組成物のAUCの差が、35%未満、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満、5%未満、3%未満、および1%未満からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
- 組成物のTmaxが、摂食条件下で投与した後、絶食条件下と比べて有意の差がない、請求項1または2記載の組成物。
- 摂食状態対絶食状態で投与した場合、本発明のナノ粒子シルデナフィル遊離塩基組成物のTmaxの差が、60%未満、50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、15%未満、10%未満、5%未満、および3%未満である、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
- 組成物のCmaxが、摂食条件下で投与した後、絶食条件下と比べて有意の差がない、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
- 摂食状態対絶食状態で投与した場合、本発明のナノ粒子シルデナフィル遊離塩基組成物のCmaxの差が、50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、15%未満、10%未満、5%未満、および3%未満である、請求項1〜5のいずれか一項記載の組成物。
- シルデナフィル遊離塩基が、結晶相、アモルファス相、半結晶相、半アモルファス相、またはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
- シルデナフィル遊離塩基の有効平均粒径が、1900nm未満、1800nm未満、1700nm未満、1600nm未満、1500nm未満、1400nm未満、1300nm未満、1200nm未満、1100nm未満、1000nm未満、900nm未満、800nm未満、700nm未満、600nm未満、500nm未満、400nm未満、300nm未満、250nm未満、200nm未満、100nm未満、75nm未満、および50nm未満からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の組成物。
- 経口、肺、直腸、眼内、結腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局部、頬側、鼻内、および局所の投与からなる群より選択される投与のために製剤化される、請求項1〜8のいずれか一項記載の組成物。
- 分散液、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、徐放性製剤、迅速溶解性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、ならびに即時放出および徐放を組み合わせた製剤からなる群より選択される剤形に製剤化される、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
- Tmaxが、非ナノ粒子シルデナフィルの組成物で観察されるものよりも小さく、かつエアロゾルまたは鼻噴霧に製剤化された、請求項1〜10のいずれか一項記載の組成物。
- 1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の組成物。
- シルデナフィル遊離塩基が、シルデナフィル遊離塩基および少なくとも1つの表面安定化剤を合わせた総乾燥重量(他の賦形剤を含まない)を基に、99.5重量%〜0.001重量%、95重量%〜0.1重量%、および90重量%〜0.5重量%からなる群より選択される量で存在する、請求項1〜12のいずれか一項記載の組成物。
- 少なくとも1つの表面安定化剤が、シルデナフィル遊離塩基および少なくとも1つの表面安定化剤を合わせた他の賦形剤を含まない総乾燥重量を基に、0.5重量%〜99.999重量%、5.0重量%〜99.9重量%、または10重量%〜99.5重量%からなる群より選択される量で存在する、請求項1〜13のいずれか一項記載の組成物。
- 少なくとも2つの表面安定化剤を含む、請求項1〜14のいずれか一項記載の組成物。
- 表面安定化剤が、アニオン表面安定化剤、カチオン表面安定化剤、イオン表面安定化剤、および両性イオン表面安定化剤からなる群より選択される、請求項1〜15のいずれか一項記載の組成物。
- 少なくとも1つの表面安定化剤が、セチルピリジニウムクロリド、ゼラチン、カゼイン、リン脂質、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカントゴム、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド二酸化珪素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー;ポロキサミン、帯電リン脂質、ジオクチルスルホスクシネート、ナトリウムスルホコハク酸のジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースおよび二ステアリン酸スクロースの混合物、C18H37CH2C(O)N(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド;n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド;n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、酢酸ビニルおよびビニルピロリドンのランダムコポリマー;カチオン脂質、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ホスホニウム化合物、四級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ-(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナッツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナッツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、C12〜15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12〜15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムブロミド、N-アルキル(C12〜18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14〜18)ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12〜14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハロゲン化物、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、クロリド一水和物、N-アルキル(C12〜14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロリド(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT 10(商標)、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、ステアラルコニウムクロリド化合物、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩;アミン、アミン塩、アミン酸化物、イミドアゾリニウム塩、プロトン化四級アクリルアミド、メチル化四級ポリマー、およびカチオングアーからなる群より選択される、請求項1〜16のいずれか一項記載の組成物。
- 生体接着性である、請求項17記載の組成物。
- 表面安定化剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ドクセートナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜18のいずれか一項記載の組成物。
- 有効平均粒径が2μm未満である少なくとも1つのナノ粒子シルデナフィル遊離塩基組成物をさらに含み、追加の該ナノ粒子シルデナフィル遊離塩基組成物が、請求項1記載のナノ粒子シルデナフィル遊離塩基の粒径とは異なる有効平均粒径を有する、請求項1〜19のいずれか一項記載の組成物。
- 少なくとも1つの非シルデナフィル遊離塩基活性剤をさらに含む、請求項1〜20のいずれか一項記載の組成物。
- 非シルデナフィル遊離塩基活性剤が、α-アドレナリン受容体遮断薬、デラクアミン、フェノトールアミン、ドキサゾシン、プロスタグランジン、プロストグランジン類似体、アルプロスタジルミソプロストール、テストステロン、抗うつ剤、トラゾドン、アポモルフィン、NOドナー、中枢神経刺激薬、PDE5阻害剤、アミノ酸、蛋白質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助食品、健康補助食品、中枢神経症状刺激薬、カロテノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌剤、アルキルキサンチン、オンコロジー治療薬、制吐剤、鎮痛薬、オピオイド、解熱剤、心血管薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生剤、抗凝血薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗ムスカリン薬、抗マイコバクテリア薬、抗腫瘍薬、免疫抑制剤、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静剤、収れん薬、β-アドレナリン受容体遮断薬、血液製剤、代用血液、心臓変力剤(cardiac inotropic agent)、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳剤、診断薬、診断用造影剤、利尿薬、ドーパミン作動薬、止血薬、免疫薬、脂質調節薬、筋肉弛緩剤、副交感神経興奮薬、副甲状腺カルシトニンおよびビスホスホン酸、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、抗アレルギー薬、刺激薬、食欲抑制薬、交感神経興奮剤、甲状腺製剤、血管拡張薬、血管調節薬、キサンチン、Mu受容体拮抗薬、κ受容体拮抗薬、非麻酔性鎮痛薬、モノアミン取り込み阻害剤、アデノシン調節薬、カンナビノイド誘導体、サブスタンスP拮抗薬、ニューロキニン-1受容体拮抗薬、およびナトリウムチャネル遮断薬からなる群より選択される、請求項21記載の組成物。
- 栄養補助食品が、ヨヒンビン、コルナス・オフィシナリス(Cornus officinalis)、シナモマム・アロマチクム(Cinnamomum aromaticum)、朝鮮人参(Panax ginseng)、およびプルサチラ・プラテンシス(Pulsatilla pratensis)からなる群より選択される、請求項22記載の組成物。
- アミノ酸が、L-アルギニンである、請求項23記載の組成物。
- 非シルデナフィル遊離塩基PDE5阻害剤が、バルデナフィル、タダラフィル、TA-1790、UK-114542、EMD221829、EMR 62 203、M-54033、M-54018、およびE-4010からなる群より選択される、請求項22記載の組成物。
- 少なくとも1つの非シルデナフィル遊離塩基活性剤が、2μm未満の有効平均粒径または2μmを超える有効平均粒径を有する、請求項22〜25のいずれか一項記載の組成物。
- 投与すると、組成物が再分散し、シルデナフィル遊離塩基粒子の粒径が、2μm未満、1900nm未満、1800nm未満、1700nm未満、1600nm未満、1500nm未満、1400nm未満、1300nm未満、1200nm未満、1100nm未満、1000nm未満、900nm未満、800nm未満、700nm未満、600nm未満、500nm未満、400nm未満、300nm未満、250nm未満、200nm未満、150nm未満、100nm未満、75nm未満、および50nm未満からなる群より選択されるものとなるような、請求項22〜26のいずれか一項記載の組成物。
- 投与すると、Tmaxが、同じ用量で投与した、非ナノ粒子シルデナフィル組成物またはナノ粒子クエン酸シルデナフィル組成物のTmaxより小さい、請求項1〜27のいずれか一項記載の組成物。
- 非ナノ粒子シルデナフィル組成物またはナノ粒子クエン酸シルデナフィル組成物との比較薬物動態試験では、同じ用量で投与したナノ粒子シルデナフィル遊離塩基組成物が、非ナノ粒子シルデナフィル組成物またはナノ粒子シルデナフィルクエン酸組成物により示されるTmaxの、200%未満、175%未満、150%未満、125%未満、100%未満、90%未満、80%未満、70%未満、60%未満、50%未満、40%未満、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、および10%未満からなる群より選択されるTmaxを示す、請求項1〜28のいずれか一項記載の組成物。
- ヒトにおける投与後のTmaxが、1.5時間未満、1.25時間未満、1.0時間未満、50分未満、40分未満、45分未満、35分未満、30分未満、25分未満、20分未満、15分未満、および10分未満からなる群より選択される、請求項1〜29のいずれか一項記載の組成物。
- 投与すると、組成物のCmaxが、同じ用量で投与した、非ナノ粒子シルデナフィル組成物またはナノ粒子クエン酸シルデナフィル組成物のCmaxより大きい、請求項1〜30のいずれか一項記載の組成物。
- 非ナノ粒子シルデナフィル組成物またはナノ粒子クエン酸シルデナフィル組成物との比較薬物動態試験では、同じ用量で投与したナノ粒子シルデナフィル遊離塩基組成物が、非ナノ粒子シルデナフィル組成物またはナノ粒子シルデナフィルクエン酸組成物により示されるCmaxの、5%を超える、10%を超える、15%を超える、20%を超える、30%を超える、40%を超える、50%を超える、60%を超える、70%を超える、80%を超える、90%を超える、100%を超える、110%を超える、120%を超える、130%を超える、140%を超える、および150%を超えるものからなる群より選択されるCaxを示す、請求項1〜31のいずれか一項記載の組成物。
- 健康な成人男性では、100mgの経口用量のナノ粒子シルデナフィル遊離塩基組成物を投与すると、平均Cmaxが440ng/mlを超え、Tmaxが60分未満であり、またはそれらの組み合わせとなる、請求項1〜32のいずれか一項記載の組成物。
- 100mgの経口用量のナノ粒子シルデナフィル遊離塩基組成物を投与すると、440ng/mLを超える、450ng/mLを超える、500ng/mLを超える、550ng/mLを超える、600ng/mLを超える、650ng/mLを超える、700ng/mLを超える、750ng/mLを超える、800ng/mLを超える、850ng/mLを超える、900ng/mLを超える、950ng/mLを超える、1000ng/mLを超える、または1050ng/mLを超える、1100ng/mLを超える、1150ng/mLを超える、1200ng/mLを超える、1250ng/mLを超える、1300ng/mLを超える、1350ng/mLを超える、および1400ng/mLを超えるものからなる群より選択されるCmaxが得られる、請求項1〜33のいずれか一項記載の組成物。
- 投与すると、組成物のAUCが、同じ用量で投与した、非ナノ粒子シルデナフィル組成物またはナノ粒子クエン酸シルデナフィル組成物のAUCより大きい、請求項1〜34のいずれか一項記載の組成物。
- 非ナノ粒子シルデナフィル組成物またはナノ粒子クエン酸シルデナフィル組成物との比較薬物動態試験では、同じ用量で投与したナノ粒子シルデナフィル遊離塩基組成物が、非ナノ粒子シルデナフィル組成物またはナノ粒子シルデナフィルクエン酸組成物により示されるAUXの、5%を超える、10%を超える、15%を超える、20%を超える、30%を超える、40%を超える、50%を超える、60%を超える、70%を超える、80%を超える、90%を超える、100%を超える、110%を超える、120%を超える、130%を超える、140%を超える、および150%を超えるものからなる群より選択されるAUXを示す、請求項1〜35のいずれか一項記載の組成物。
- 請求項1〜36のいずれか一項記載の組成物を少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と共に含む、薬学的組成物。
- 薬剤の調製のための、請求項37記載の薬学的組成物の使用。
- 薬剤が、選択的PDE5阻害剤が必要とされる状態、男性の勃起障害、インポテンス、女性の性的不全、陰核不全、女性の性的欲求低下障害、女性の性的刺激障害、女性の性的疼痛障害、女性の性的オーガズム障害、脊髄損傷による性的不全、早産、月経困難症、良性前立腺過形成、膀胱排尿障害、失禁、安定狭心症、不安定狭心症、異型(プリンツメタル型)狭心症、高血圧、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、冠動脈疾患、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化、血管開通の低下状態、経皮的経管冠動脈形成、末梢血管障害、脳卒中、硝酸塩誘導耐性、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、糖尿病性胃不全麻痺、前子癇、川崎症候群、硝酸塩耐性、多発性硬化症、糖尿病性ネフロパシー、末梢性糖尿病性ネフロパシー、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚の壊死、癌、転移、はげ、クルミ割り器のような食道、裂肛、痔核、低酸素血管狭窄、腸運動性障害により特徴づけられる疾患および過敏性腸症候群からなる群より選択される状態を治療するのに有用である、請求項38記載の使用。
- シルデナフィル遊離塩基粒子を少なくとも1つの表面安定化剤と、有効平均粒径が2μm未満であるシルデナフィル遊離塩基粒子を含む組成物を提供するのに十分な時間および条件下で、接触させる段階を含み、
得られたナノ粒子シルデナフィル遊離塩基組成物が、摂食条件下で投与すると、絶食条件下と比較して、有意の異なる吸収レベルを示さない、ナノ粒子シルデナフィル遊離塩基組成物の製造方法。 - 接触段階が、粉砕段階を含む、請求項40記載の方法。
- 粉砕段階が、湿式粉砕段階を含む、請求項41記載の方法。
- 接触段階が、均質化段階を含む、請求項40記載の方法。
- 接触段階が、
(a)シルデナフィル遊離塩基粒子を溶媒に溶解する段階;
(b)得られたシルデナフィル遊離塩基溶液を、少なくとも1つの表面安定化剤を含む溶液に添加する段階;および
(c)表面と結合する少なくとも1つの表面安定化剤を有する可溶化シルデナフィル遊離塩基を、これに非溶媒を添加することにより沈殿させる段階
を含む、請求項40記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US48910103P | 2003-07-23 | 2003-07-23 | |
US60/489,101 | 2003-07-23 | ||
PCT/US2004/019106 WO2005013937A2 (en) | 2003-07-23 | 2004-07-23 | Novel compositions of sildenafil free base |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006528176A JP2006528176A (ja) | 2006-12-14 |
JP2006528176A5 JP2006528176A5 (ja) | 2011-02-17 |
JP4860469B2 true JP4860469B2 (ja) | 2012-01-25 |
Family
ID=34135095
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006521069A Expired - Fee Related JP4860469B2 (ja) | 2003-07-23 | 2004-07-23 | 新規シルデナフィル遊離塩基組成物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050042177A1 (ja) |
EP (1) | EP1658053B1 (ja) |
JP (1) | JP4860469B2 (ja) |
AT (1) | ATE387186T1 (ja) |
CA (1) | CA2533163A1 (ja) |
DE (1) | DE602004012117T2 (ja) |
ES (1) | ES2302035T3 (ja) |
WO (1) | WO2005013937A2 (ja) |
Families Citing this family (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080102121A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-01 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate meloxicam and controlled release hydrocodone |
US7459283B2 (en) | 2002-02-04 | 2008-12-02 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer |
WO2004073729A1 (ja) * | 2003-02-21 | 2004-09-02 | Translational Research Ltd. | 薬物の経鼻投与用組成物 |
US7278982B2 (en) | 2003-03-27 | 2007-10-09 | Bioactis Limited | Powder medicine applicator for nasal cavity |
US7618976B2 (en) | 2004-01-05 | 2009-11-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Methods for the production of sildenafil base and citrate salt |
EP1753429A1 (en) | 2004-05-28 | 2007-02-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
US8673360B2 (en) * | 2004-08-10 | 2014-03-18 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Compositions that enable rapid-acting and highly absorptive intranasal administration |
AU2012201630B8 (en) * | 2004-12-31 | 2014-03-06 | Iceutica Pty Ltd | NanoParticle Composition(s) and Method for Synthesis Thereof |
US20090028948A1 (en) * | 2004-12-31 | 2009-01-29 | Iceutica Pty Ltd | Nanoparticle composition and methods of synthesis thereof |
US20090074796A1 (en) * | 2005-01-07 | 2009-03-19 | The John Hopkins University | Pde5 inhibitor compositions and methods for immunotherapy |
US20080254114A1 (en) * | 2005-03-03 | 2008-10-16 | Elan Corporation Plc | Controlled Release Compositions Comprising Heterocyclic Amide Derivative Nanoparticles |
BRPI0607537A2 (pt) | 2005-04-12 | 2009-09-15 | Elan Pharma Int Ltd | formulações de derivado de quinazolina nanoparticulado |
DE102005016981A1 (de) * | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Bayer Healthcare Ag | Kombination zur Therapie bei benigner Prostatahyperplasie |
AU2006336417A1 (en) * | 2005-05-10 | 2007-08-02 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate clopidogrel formulations |
WO2006132752A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-12-14 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising vitamin k2 |
US20100028439A1 (en) * | 2005-05-23 | 2010-02-04 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate stabilized anti-hypertensive compositions |
WO2006133045A1 (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-14 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate benidipine compositions |
US20060292214A1 (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-28 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate acetaminophen formulations |
MX2007015309A (es) * | 2005-06-03 | 2008-03-05 | Elan Pharma Int Ltd | Formulaciones de mesilato de imatinib en nanoparticulas. |
CA2612994A1 (en) | 2005-06-08 | 2006-12-08 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising cefditoren |
JP2008543766A (ja) * | 2005-06-09 | 2008-12-04 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | ナノ粒子エバスチン製剤 |
CA2611741A1 (en) * | 2005-06-13 | 2006-12-28 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate clopidogrel and aspirin combination formulations |
CA2612384A1 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-28 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate azelnidipine formulations |
EP1898879A1 (en) * | 2005-06-23 | 2008-03-19 | Schering Corporation | Rapidly absorbing oral formulations of pde5 inhibitors |
DE602006001510D1 (de) * | 2005-08-29 | 2008-07-31 | Teva Pharma | Festes, teilchenförmiges tadalafil mit bimodaler teilchengrössenverteilung |
CA2622200A1 (en) * | 2005-09-13 | 2007-03-22 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate tadalafil formulations |
US20070148100A1 (en) * | 2005-09-15 | 2007-06-28 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate aripiprazole formulations |
CN101355876B (zh) | 2005-11-09 | 2012-09-05 | 康宾纳特克斯公司 | 一种适用于眼部给药的组合物 |
CA2633570A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical combination of a pde-5 inhibitor and a 5-alpha reductase inhibitor |
CN101351451B (zh) | 2005-12-29 | 2013-02-20 | 莱西肯医药有限公司 | 多环氨基酸衍生物及其使用方法 |
US7649098B2 (en) | 2006-02-24 | 2010-01-19 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use |
KR20090015994A (ko) * | 2006-05-30 | 2009-02-12 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 나노입자형 포사코나졸 제제 |
DK2054042T3 (da) * | 2006-06-30 | 2020-08-03 | Iceutica Pty Ltd | Fremgangsmåder til fremstilling af biologisk aktive forbindelser i nanopartikelform |
WO2008008733A2 (en) * | 2006-07-10 | 2008-01-17 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate sorafenib formulations |
BRPI0714173A2 (pt) * | 2006-07-12 | 2012-12-25 | Elan Pharma Int Ltd | composiÇço nanoparticulada estÁvel,mÉtodos para preparar a composiÇço, para prevenir e/ou tratar estados de doenÇas, sintomas, sÍndromes e condiÇÕes do sistema nervoso central, para melhorar ou manter a biodisponibilidade de modafinil, e para tratar distérbio com base neurolàgica, composiÇço farmacÊutica, e forma de dosagem |
UA99270C2 (en) | 2006-12-12 | 2012-08-10 | Лексикон Фармасьютикалз, Инк. | 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds and methods of their use |
ES2652415T3 (es) | 2006-12-26 | 2018-02-02 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Preparación para aplicación transnasal |
CN101674813A (zh) * | 2007-01-22 | 2010-03-17 | 诺瓦瓦克斯股份有限公司 | 水溶性差的药物的用于减小进食/禁食差异性和改善口服生物利用度的多相药物制剂 |
KR100920106B1 (ko) * | 2007-11-14 | 2009-10-01 | 경북대학교 산학협력단 | 구연산 실데나필을 경피적으로 전달하기 위한 조절 약물전달체 및 이를 포함하는 경피 패치 |
JP2011520779A (ja) * | 2008-03-21 | 2011-07-21 | エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド | イマチニブの部位特異的送達のための組成物および使用の方法 |
KR101004205B1 (ko) * | 2008-12-17 | 2010-12-24 | 동아제약주식회사 | 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물 |
BRPI1014275B8 (pt) | 2009-04-24 | 2021-05-25 | Iceutica Pty Ltd | composição que compreende partículas de indometacina dispersas em pelo menos dois materiais de moagem parcialmente moídos |
US9101539B2 (en) * | 2009-05-15 | 2015-08-11 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Intranasal pharmaceutical compositions with improved pharmacokinetics |
EP3167875A1 (en) | 2009-05-27 | 2017-05-17 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Reduction of flake-like aggregation in nanoparticulate meloxicam compositions |
US20120128740A1 (en) * | 2009-06-19 | 2012-05-24 | Filipcsei Genoveva | Nanostructured sildenafil base, its pharmaceutically acceptable salts and co-crystals, compositions of them, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
GB2472327B (en) * | 2009-07-31 | 2013-03-13 | Shin Nippon Biomedical Lab Ltd | Intranasal granisetron and nasal applicator |
EP2496231A1 (en) | 2009-11-05 | 2012-09-12 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Tryptophan hydroxylase inhibitors for the treatment of cancer |
WO2011100285A1 (en) | 2010-02-10 | 2011-08-18 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Tryptophan hydroxylase inhibitors for the treatment of metastatic bone disease |
EP2575765B1 (en) * | 2010-06-07 | 2018-12-05 | Suda Ltd | Oral spray formulations and methods for administration of sildenafil citrate |
HUP1000299A2 (hu) | 2010-06-08 | 2012-02-28 | Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd | Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra |
CN102127182B (zh) * | 2010-12-23 | 2012-07-04 | 南京医科大学 | 用于检测pde-5抑制剂的磁性分子印记聚合物的制备方法 |
AU2012214939B2 (en) * | 2011-02-11 | 2016-11-17 | Ctc Bio, Inc. | Sildenafil-free base-containing film preparation and method for producing same |
US20130303763A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-11-14 | Michael D. Gershon | Methods and compositions for the treatment of necrotizing enterocolitis |
FR2999086B1 (fr) * | 2012-12-10 | 2015-04-10 | Ethypharm Sa | Composition orale et/ou buccale sous forme de film fin d'un principe actif faiblement soluble, son procede de preparation et son utilisation |
WO2014125343A1 (en) * | 2013-02-12 | 2014-08-21 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Tadalafil tablet composition with reduced dose strength |
CA2918291C (en) | 2013-07-22 | 2022-12-06 | Universite Du Quebec A Chicoutimi | Use of plant extracts against herpes simplex virus |
EP3082428A4 (en) | 2013-12-09 | 2017-08-02 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
US9526734B2 (en) | 2014-06-09 | 2016-12-27 | Iceutica Pty Ltd. | Formulation of meloxicam |
WO2017168174A1 (en) * | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
KR101778688B1 (ko) | 2016-05-31 | 2017-09-15 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 포스포다이에스터라제―5 억제제를 포함하는 약제학적 복합제제 |
EP3576741A1 (en) | 2017-02-02 | 2019-12-11 | Dukebox SP. Z O.O. | A method of manufacturing a suspension of nanoparticles of tadalafil or sildenafil citrate |
US11744967B2 (en) | 2017-09-26 | 2023-09-05 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Intranasal delivery devices |
EP3731870A1 (en) | 2017-12-26 | 2020-11-04 | FTF Pharma Private Limited | Liquid oral formulations for pde v inhibitors |
GR1009643B (el) * | 2018-06-25 | 2019-11-12 | Arvo Μονοπροσωπη Ι.Κ.Ε. | Νεες συνθεσεις φαρμακευτικων σκευασματων σιλδεναφιλης μειωμενης περιεκτικοτητας σε δραστικη ουσια και νεες χρησεις τους |
CN112972405B (zh) * | 2019-12-02 | 2022-12-27 | 北京兴源联合医药科技有限公司 | 一种他达拉非冻干口腔崩解片及其制备方法 |
CN112972404A (zh) * | 2019-12-02 | 2021-06-18 | 北京兴源联合医药科技有限公司 | 一种西地那非冻干口腔崩解片及其制备方法 |
EP3928772A1 (en) | 2020-06-26 | 2021-12-29 | Algiax Pharmaceuticals GmbH | Nanoparticulate composition |
US11672761B2 (en) | 2020-11-16 | 2023-06-13 | Orcosa Inc. | Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans |
WO2022103634A1 (en) * | 2020-11-16 | 2022-05-19 | Orcosa Inc. | Improved use of cannabinoids in the treatment of epilepsy |
WO2023037394A1 (en) * | 2021-09-13 | 2023-03-16 | Amman Pharmaceutical Industries Company | A pharmaceutical composition of sildenafil and a formulation thereof |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04295420A (ja) * | 1991-01-25 | 1992-10-20 | Sterling Winthrop Inc | 表面変性薬物微小粒子 |
JP2002538099A (ja) * | 1999-03-03 | 2002-11-12 | エラン ファーマ インターナショナル,リミティド | ナノパーティクル組成物用の表面安定剤としてのpeg誘導体化脂質の使用 |
WO2002094219A2 (en) * | 2001-05-24 | 2002-11-28 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of erectile dysfunction drugs through an inhalation route |
WO2002098390A2 (en) * | 2001-06-05 | 2002-12-12 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of aerosols containing small particles through an inhalation route |
JP2003511406A (ja) * | 1999-10-08 | 2003-03-25 | エラン ファーマ インターナショナル,リミティド | 陽イオン性表面安定剤を有する生体付着性ナノ粒子組成物 |
WO2003024424A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Elan Pharma International Ltd. | Stabilization of active agents by formulation into nanoparticulate form |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3315356A1 (de) * | 1982-04-30 | 1983-11-17 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd., Osaka | Verwendung von prostaglandinanalogen |
GT199900061A (es) * | 1998-05-15 | 2000-10-14 | Pfizer | Formulaciones farmaceuticas. |
US6124461A (en) * | 1998-05-26 | 2000-09-26 | Saint Louis University, Health Services Center, Research Administration | Compounds, compositions, and methods for treating erectile dysfunction |
US6531114B1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-03-11 | Wm. Wrigley Jr. Company | Sildenafil citrate chewing gum formulations and methods of using the same |
US6267989B1 (en) * | 1999-03-08 | 2001-07-31 | Klan Pharma International Ltd. | Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions |
US20010053780A1 (en) * | 1999-04-30 | 2001-12-20 | Whitaker John S. | Daily treatment for erectile dysfunction using a PDE5 inhibitor |
US7919119B2 (en) * | 1999-05-27 | 2011-04-05 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
TW200400821A (en) * | 1999-11-02 | 2004-01-16 | Pfizer | Pharmaceutical composition (II) useful for treating or preventing pulmonary hypertension in a patient |
AU3048501A (en) * | 1999-11-18 | 2001-05-30 | Natco Pharma Limited | An improved pharmaceutical composition for treating male erectile dysfunction |
DE10010612A1 (de) * | 2000-03-03 | 2001-09-27 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von PDE V-Inhibitoren |
CA2410597A1 (en) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Merck & Co., Inc. | Melanocortin receptor agonists |
AU2001273545A1 (en) * | 2000-07-19 | 2002-01-30 | Lavipharm Laboratories, Inc. | Sildenafil citrate solid dispersions having high water solubility |
US6548508B2 (en) * | 2000-10-20 | 2003-04-15 | Pfizer, Inc. | Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals |
US6737042B2 (en) * | 2001-05-24 | 2004-05-18 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of drug esters through an inhalation route |
JP4776229B2 (ja) * | 2002-07-16 | 2011-09-21 | エラン ファーマ インターナショナル,リミティド | 安定なナノ粒子活性物質の液体投与組成物 |
GB0219516D0 (en) * | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Phoqus Ltd | Fast dissolving and taste masked oral dosage form comprising sildenafil |
-
2004
- 2004-07-21 US US10/895,405 patent/US20050042177A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-23 EP EP04786037A patent/EP1658053B1/en not_active Not-in-force
- 2004-07-23 DE DE602004012117T patent/DE602004012117T2/de active Active
- 2004-07-23 JP JP2006521069A patent/JP4860469B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-23 ES ES04786037T patent/ES2302035T3/es active Active
- 2004-07-23 AT AT04786037T patent/ATE387186T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-07-23 CA CA002533163A patent/CA2533163A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-23 WO PCT/US2004/019106 patent/WO2005013937A2/en active IP Right Grant
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04295420A (ja) * | 1991-01-25 | 1992-10-20 | Sterling Winthrop Inc | 表面変性薬物微小粒子 |
JP2002538099A (ja) * | 1999-03-03 | 2002-11-12 | エラン ファーマ インターナショナル,リミティド | ナノパーティクル組成物用の表面安定剤としてのpeg誘導体化脂質の使用 |
JP2003511406A (ja) * | 1999-10-08 | 2003-03-25 | エラン ファーマ インターナショナル,リミティド | 陽イオン性表面安定剤を有する生体付着性ナノ粒子組成物 |
WO2002094219A2 (en) * | 2001-05-24 | 2002-11-28 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of erectile dysfunction drugs through an inhalation route |
WO2002098390A2 (en) * | 2001-06-05 | 2002-12-12 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of aerosols containing small particles through an inhalation route |
WO2003024424A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Elan Pharma International Ltd. | Stabilization of active agents by formulation into nanoparticulate form |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE602004012117D1 (de) | 2008-04-10 |
JP2006528176A (ja) | 2006-12-14 |
ES2302035T3 (es) | 2008-07-01 |
EP1658053A2 (en) | 2006-05-24 |
DE602004012117T2 (de) | 2009-02-26 |
US20050042177A1 (en) | 2005-02-24 |
ATE387186T1 (de) | 2008-03-15 |
WO2005013937A2 (en) | 2005-02-17 |
CA2533163A1 (en) | 2005-02-17 |
WO2005013937A3 (en) | 2005-06-16 |
EP1658053B1 (en) | 2008-02-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4860469B2 (ja) | 新規シルデナフィル遊離塩基組成物 | |
JP4611641B2 (ja) | Mapキナーゼ阻害剤のナノ粒子組成物 | |
JP4469846B2 (ja) | ナノ粒子状トピラメート製剤 | |
US9101549B2 (en) | Nanoparticulate megestrol formulations | |
JP5548092B2 (ja) | ナノ粒子のメロキシカム製剤 | |
JP2009507925A (ja) | ナノ粒子タダラフィル製剤 | |
JP2009518300A (ja) | モメタゾン組成物ならびにその作製方法および使用方法 | |
JP2009508859A (ja) | ナノ粒子アリピプラゾール製剤 | |
JP2005529911A (ja) | ナノ粒子ナイスタチン製剤 | |
JP2011121972A (ja) | フルチカゾン製剤 | |
JP2008542397A (ja) | ナノ粒子メシル酸イマチニブ製剤 | |
KR20090015994A (ko) | 나노입자형 포사코나졸 제제 | |
KR20080017065A (ko) | 나노입자형 아세트아미노펜 제제 | |
JP2010248220A (ja) | ナノ粒子メゲストロール製剤 | |
JP2008546796A (ja) | ナノ微粒子メゲストロール製剤 | |
WO2006096462A1 (en) | Nanoparticulate compositions of heterocyclic amide derivatives | |
US20120087955A1 (en) | Nanoparticulate megestrol formulations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070511 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100906 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101202 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101209 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20101221 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110106 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110114 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20111012 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20111102 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141111 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |