CN102127182B - 用于检测pde-5抑制剂的磁性分子印记聚合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于检测PDE-5抑制剂的磁性分子印记聚合物的制备方法，包括：Fe3O4SiO2纳米粒的制备、Fe3O4SiO2纳米粒表面接枝、聚合反应及模板分子洗脱。本发明制备的磁性分子印记聚合物，不仅对模板分子及其类似物具有特异的识别能力，并且在外磁场下易回收，可用于监测功能性保健食品和中药治疗药物中非法添加的PDE-5抑制剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种以PDE-5抑制剂为模板的特异性磁性分子印记聚合物的制备方法。
背景技术
Viagra(西地那非，Sildenafil)是美国FDA 1998年批准用于治疗男性性功能障碍(ED)的药物，服用不当会引起头痛、消化不良、颜色分辨力下降等不良反应，对于心血管和糖尿病患者的危害尤为严重，有致人突然死亡的危险。2003年，FDA又相继批准ED治疗药物伐地那非(Vardenafil)、他达那非(Tadalafil)上市。现已有上百种ED类化学衍生物被合成出来，这些化合物未经安全评价和临床验证，存在严重安全隐患。违法添加ED类药物及化学衍生物的保健品泛滥市场已成不争事实，尤其ED类药物衍生物数量之多，隐蔽性极强，甚有公开宣称可逃避检测。国家应以先进检测技术迎接挑战，使违法者难以逃脱监控和制裁。发展快速、有效的食品安全检测技术是保障食品安全的重要手段之一。由于保健品尤其中药类保健品自身成分复杂，加之添加违禁药物种类的多样性及未知性问题，对其检测分析提出了更高要求。目前各种新型检测分析仪器，特别是带有质谱检测器的气相色谱和液相色谱在适用性和灵敏度方面都有很大的提高。但由于保健食品中违禁药物成分多和含量低，以及复杂基质成分间（尤其是复方中药成分）相互干扰，多存在样品制备方法繁杂和缺乏选择性问题，需针对功能保健食品和药品中违禁药物研究更为有效的分析技术。
20世纪90年代以来，具有构效预定性、特异识别性和广泛实用性等特点的分子印记技术的研究发展迅速，分子印记聚合物(molecularly imprinted polymers，MIPs)近年已在在环境、食品、农药和药物分析中有较多应用，分子印记固相萃取已有商品化产品；MIPs在固相微萃取和搅拌棒吸附萃取中的应用研究近年也引起人们重视。MIPs对模板分子（目标分子）空间结构的“记忆”效应和作用位点的“识别”作用，能够高选择性分离富集复杂体系中的一种目标分子或一组结构类似物分子。分子印记技术用于保健品中违禁药物及其衍生物的高选择性分离和检测的研究将展现出令人瞩目的前景。
近年来，纳米技术不断引入分子印记的研究中，纳米硅胶材料表面分子印记与传统本体聚合分子印记技术相比凸显优势：(1)具有高交联度、高刚性和高稳定性，使印记“空穴”在高温和溶剂作用下稳定；(2)由于纳米硅胶具有比表面积大的绝对优势，使得硅胶表面形成更多的MIPs的印记“空穴”，制备MIPs时残留的模板分子大大减少，增加了有效“印记”容量并减少了传质阻力，具有良好的吸附和解析动力学特性；(3)硅胶易于表面接枝、化学修饰和功能化设计；(4)制备方便、粒度可控；(5)廉价和环保。纳米硅胶材料表面分子印记技术已成为复杂样品前处理研究和发展的重要方向。
随分子印记技术研究日益广泛和深入，MIPs在各种分析技术中表现出独到之处，但也呈现出需要解决的新问题。如分子印记固相萃取的吸附、洗脱条件选择和流速控制等较为繁琐，柱装纳米MIPs抗污染能力较差和高柱压等均带来不便；分子印记搅拌棒吸附萃取需要在磁力搅拌下使用，且表面涂层易受损；分子印记固相萃取制备及使用成本较高和易折损等有可能妨碍其应用。如何实现分子印记技术在分离科学上更简单、更便捷和更经济的应用成为其研究的新内容。
磁性分离技术是利用磁性纳米材料的超顺磁性，通过对纳米颗粒的表面修饰，磁性纳米粒子的表面 配体与受体之间的相互作用来实现对靶向目标的快速分离,是一种基于固相载体的新型分离技术，通过磁性分离载体在外加磁场的定向控制下，可以一步从复杂体系中直接分离出目标分子，可省去离心、过滤等繁杂的操作，使固液相的分离十分简单快速，这为纳米印记材料的制备和应用都带来极大便利。磁性纳米技术将为复杂体系中ED类药物及其衍生物选择性快速分离富集与检测提供了一种新的强有力手段，也为药物分析提供了一种新的思路和方法。
磁性纳米粒极易被氧化而失去磁性，由于其高的比表面能和粒之间磁偶极的相互作用，在溶液中有强烈的聚集倾向，使得磁性纳米粒在应用方面受到极大限制。对其进行表面改性不仅可增强磁性纳米粒的稳定性和分散性，而且可赋予它表面活性基团。由于SiO2可以屏蔽磁性粒之间的偶极相互作用，阻止粒子团聚；具有良好的生物相容性、亲水性以及良好的稳定性；易于表面修饰和功能化设计等优点，使其成为磁性纳米粒优良的改性材料。磁性/ SiO2复合纳米粒的制备及应用已形成新的研究热点。
发明内容
本发明的目的在于克服现有分子印记技术的不足，提供一种简便有效的用于检测保健食品中PDE-5抑制剂的磁性分子印记材料的制备方法，利用该方法可制备出对PDE-5抑制剂具有特异性分子识别功能、吸附容量大、化学稳定性强、低渗漏干扰、优良动力学特性且在外磁场作用下快速分离的复合纳米球。
本发明的技术方案为：一种用于检测PDE-5抑制剂的磁性分子印记聚合物的制备方法，包括按常规方法制备Fe3O4SiO2纳米粒，制备步骤为：
（1）制备表面接枝的磁性纳米粒：将Fe3O4SiO2纳米粒分散于甲苯中，加入硅烷偶联剂，氮气保护，120℃反应12～24h，产物超声洗涤，得表面接枝的磁性纳米粒，所述硅烷偶联剂与甲苯的质量体积比例为0.06～0.09:1mg/ml，所述Fe3O4SiO2纳米粒的用量为300mg；
（2）制备壳核结构磁性纳米粒/PDE-5抑制剂复合物球：将步骤(1)中所得表面接枝的磁性纳米粒和功能单体、PDE-5抑制剂模板分子一起溶解于甲苯中，室温搅拌预聚合1h，再加入交联剂和引发剂，氮气保护、搅拌下在50℃反应6h，然后升温至60℃反应24h，最后在85℃反应8h，得壳核结构磁性纳米粒/PDE-5抑制剂复合物球，所述功能单体、PDE-5抑制剂模板分子、交联剂和引发剂在甲苯中的摩尔浓度分别为20～100mmol/L、2～15mmol/L、20～60mmol/L和1～5mmol/L，表面接枝的磁性纳米粒的用量为40mg；
（3）制备用于检测PDE-5抑制剂的磁性分子印记聚合物：将步骤（2）制备得到的壳核结构磁性纳米粒/PDE-5抑制剂复合物球用甲醇/乙酸溶液洗涤去除模板分子，用甲醇洗涤至中性，真空干燥，得特异性磁性分子印记聚合物，所用的甲醇/乙酸溶液按照体积比甲醇：乙酸=9:1的比例配制。
所述Fe3O4SiO2纳米粒粒径范围为300～800nm。
所述硅烷偶联剂为γ-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷。
所述功能单体为三氟甲基丙烯酸。
所述交联剂为三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯。
所述引发剂为偶氮二异丁腈。
所述PDE-5抑制剂模板分子为西地那非或他达那非。
所述的Fe3O4SiO2纳米粒的制备：以异丙醇为溶剂，浓氨水为催化剂，去离子水水解正硅酸四乙酯合成Fe3O4SiO2纳米粒，去离子水洗涤至中性、干燥备用。
有益效果：
本发明制备过程主要包括四个步骤：Fe3O4磁性纳米粒的表面修饰、磁性纳米粒表面接枝、聚合反应及模板分子洗脱。
在Fe3O4磁性纳米粒的表面修饰方面，本发明采用溶胶-凝胶法对Fe3O4磁性纳米粒进行表面修饰，表面修饰的SiO2可屏蔽磁性纳米粒之间的偶极相互作用，阻止粒子团聚，且具有良好的生物相容性、亲水性、良好的稳定性以及易于表面功能化设计。
在磁性纳米粒表面接枝方面，本发明采用一步修饰法，对磁性纳米粒进行修饰，使得磁性纳米粒表面带上甲基丙基酰氧基，且修饰后的磁性纳米粒由于亲水基团的减少、亲油基团的增加，使得纳米粒容易分散于有机溶剂，利于进一步表面聚合反应的发生。较目前技术，一步修饰法反应条件简便，易重复。
本发明合成印记聚合物时，首先让反应在较低温度轻度聚合，使修饰的磁性纳米粒表面形成寡聚体；然后升温至较高温度，修饰的磁性纳米粒表面进一步聚合。在其后的反应上，剩余在溶液中的功能单体又吸附在外壳上与壳层中的寡聚体进行聚合，使其刚性更强。
本发明所公开的制备方法操作简单，易重复。制得的磁性分子印记聚合物对复杂基质中违禁添加的PDE-5抑制剂有特异性的吸附，能够快速、灵敏、准确、高效的对功能保健食品和中药治疗药物中违禁添加的PDE-5抑制剂进行富集。
附图说明
图1：核-壳型PDE-5抑制剂表面分子印记聚合物的透射电镜图（聚合物粒径约为500nm，聚合物层约为25nm）。
图2：西地那非印记聚合物（MIPs）和空白聚合物（NIPs）的静态吸附曲线。分别采用MIPs、NIPs为吸附剂，底物为浓度范围为0.06~5mmol/L的西地那非甲苯/甲醇(5:5, v/v)溶液。
图3：西地那非印记聚合物（MIPs）和空白聚合物（NIPs）的动态吸附曲线。
图4：西地那非印记聚合物（MIPs）和空白聚合物（NIPs）的选择性吸附图（a：西地那非，b：伐地那非，c：他达那非；底物为浓度0.1, 0.5, 2mmol/L的西地那非、伐地那非和他达那非的混合物）。
具体实施方式
一种用于检测PDE-5抑制剂的磁性分子印记聚合物的制备方法，包括按常规方法制备Fe3O4SiO2纳米粒，制备步骤为：
（1）制备表面接枝的磁性纳米粒：将Fe3O4SiO2纳米粒分散于甲苯中，加入硅烷偶联剂，氮气保护，120℃反应12～24h，产物超声洗涤，得表面接枝的磁性纳米粒，所述硅烷偶联剂与甲苯的质量体积比例为0.06～0.09:1mg/ml，所述Fe3O4SiO2纳米粒的用量为300mg；
（2）制备壳核结构磁性纳米粒/PDE-5抑制剂复合物球：将步骤(1)中所得表面接枝的磁性纳米粒和功能单体、PDE-5抑制剂模板分子一起溶解于甲苯中，室温搅拌预聚合1h，再加入交联剂和引发剂，氮气保护、搅拌下在50℃反应6h，然后升温至60℃反应24h，最后在85℃反应8h，得壳核结构磁性纳米粒/PDE-5抑制剂复合物球，所述功能单体、PDE-5抑制剂模板分子、交联剂和引发剂在甲苯中的摩尔浓度分别为20～100mmol/L、2～15mmol/L、20～60mmol/L和1～5mmol/L，表面接枝的磁性纳米粒的用量为40mg；
（3）制备用于检测PDE-5抑制剂的磁性分子印记聚合物：将步骤（2）制备得到的壳核结构磁性纳米粒/PDE-5抑制剂复合物球用甲醇/乙酸溶液洗涤去除模板分子，用甲醇洗涤至中性，真空干燥，得特异性磁性分子印记聚合物，所用的甲醇/乙酸溶液按照体积比甲醇：乙酸=9:1的比例配制。
所述Fe3O4SiO2纳米粒粒径范围为300～800nm。
所述硅烷偶联剂为γ-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷。
所述功能单体为三氟甲基丙烯酸(TFMAA)。
所述交联剂为三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯(TMPTMA)。
所述引发剂为偶氮二异丁腈(AIBN)。
所述PDE-5抑制剂模板分子为西地那非或他达那非。
所述的Fe3O4SiO2纳米粒的制备：以异丙醇为溶剂，浓氨水为催化剂，去离子水水解正硅酸四乙酯合成Fe3O4SiO2纳米粒，去离子水洗涤至中性、干燥备用。
实施例1：制备Fe3O4SiO2纳米粒
250ml三颈瓶中，加入80ml除氧去离子水，保持搅拌速度800rmp/min，氮气保护下加入FeCl2·4H2O (1.72 g)和FeCl3·6H2O (4.72 g)，85℃逐滴加入浓氨水10ml，反应1h，得Fe3O4磁性纳米粒，去离子水洗至中性备用；
取0.3gFe3O4磁性纳米粒，分散于50ml异丙醇和2ml去离子水中，保持搅拌速度200rmp/min，加入2ml氨水，以20μl/min速度加入5ml TEOS，室温反应12h，制得Fe3O4 SiO2纳米粒；去离子水洗至中性备用；
实施例2：制备西地那非Fe3O4 SiO2-MIPs 1
如图1所示，将300mg上述Fe3O4 SiO2纳米粒分散于50ml甲苯中，加入6mlγ-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷，氮气保护下，120℃反应12h，产物依次用甲醇、去离子水、甲苯洗涤5次，得表面接枝的磁性纳米粒；
将40mg表面接枝的磁性纳米粒、模板分子西地那非和功能单体TFMAA分散于50ml甲苯中，室温搅拌1h，再加入交联剂TMPTMA和引发剂AIBN，使上述功能单体、模板分子西地那非、交联剂TMPTMA和引发剂AIBN在甲苯中的摩尔浓度分别为20mmol/L、2mmol/L、20mmol/L和1mmol/L，氮气保护，50℃反应6h，60℃反应24h，最后升温至85℃反应6h。得壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球；
上述壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球用甲醇/乙酸溶液（9:1，v/v）洗涤去除模板分子，用甲醇洗涤至中性，真空干燥，得西地那非磁性分子印记聚合物。
实施例3：制备西地那非Fe3O4 SiO2-MIPs 2
将300mg上述Fe3O4 SiO2纳米粒分散于50ml甲苯中，加入6mlγ-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷，氮气保护下，120℃反应24h，产物依次用甲醇、去离子水、甲苯洗涤5次，得表面接枝的磁性纳米粒；
将40mg表面接枝的磁性纳米粒、模板分子西地那非和功能单体TFMAA分散于50ml甲苯中，室温搅拌1h，再加入交联剂TMPTMA和引发剂AIBN，使上述功能单体、模板分子西地那非、交联剂TMPTMA和引发剂AIBN在甲苯中的摩尔浓度分别为20mmol/L、2mmol/L、20mmol/L和1mmol/L，氮气保护，50℃反应6h，60℃反应24h，最后升温至85℃反应6h。得壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球；
上述壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球用甲醇/乙酸溶液（9:1，v/v）洗涤去除模板分子，用甲醇洗涤至中性，真空干燥，得西地那非磁性分子印记聚合物。
实施例4：制备西地那非Fe3O4 SiO2-MIPs 3
将300mg上述Fe3O4 SiO2纳米粒分散于50ml甲苯中，加入6mlγ-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷，氮气保护下，120℃反应18h，产物依次用甲醇、去离子水、甲苯洗涤5次，得表面接枝的磁性纳米粒；
将40mg表面接枝的磁性纳米粒、模板分子西地那非和功能单体TFMAA分散于50ml甲苯中，室温搅拌1h，再加入交联剂TMPTMA和引发剂AIBN，使上述功能单体、模板分子西地那非、交联剂TMPTMA和引发剂AIBN在甲苯中的摩尔浓度分别为20mmol/L、2mmol/L、20mmol/L和1mmol/L，氮气保护，50℃反应6h，60℃反应24h，最后升温至85℃反应6h。得壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球；
上述壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球用甲醇/乙酸溶液（9:1，v/v）洗涤去除模板分子，用甲醇洗涤至中性，真空干燥，得西地那非磁性分子印记聚合物。
实施例5：制备西地那非Fe3O4 SiO2-MIPs 4
将300mg上述Fe3O4 SiO2纳米粒分散于50ml甲苯中，加入3mlγ-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷，氮气保护下，120℃反应24h，产物依次用甲醇、去离子水、甲苯洗涤5次，得表面接枝的磁性纳米粒；
将40mg表面接枝的磁性纳米粒、模板分子西地那非和功能单体TFMAA分散于50ml甲苯中，室温搅拌1h，再加入交联剂TMPTMA和引发剂AIBN，使上述功能单体、模板分子西地那非、交联剂TMPTMA和引发剂AIBN在甲苯中的摩尔浓度分别为20mmol/L、2mmol/L、20mmol/L和1mmol/L，氮气保护，50℃反应6h，60℃反应24h，最后升温至85℃反应6h。得壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球；
上述壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球用甲醇/乙酸溶液（9:1，v/v）洗涤去除模板分子，用甲醇洗涤至中性，真空干燥，得西地那非磁性分子印记聚合物。
实施例6：制备西地那非Fe3O4 SiO2-MIPs 5
将300mg上述Fe3O4 SiO2纳米粒分散于50ml甲苯中，加入9mlγ-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷，氮气保护下，120℃反应24h，产物依次用甲醇、去离子水、甲苯洗涤5次，得表面接枝的磁性纳米粒；
将40mg表面接枝的磁性纳米粒、模板分子西地那非和功能单体TFMAA分散于50ml甲苯中，室温搅拌1h，再加入交联剂TMPTMA和引发剂AIBN，使上述功能单体、模板分子西地那非、交联剂TMPTMA和引发剂AIBN在甲苯中的摩尔浓度分别为20mmol/L、2mmol/L、20mmol/L和1mmol/L，氮气保护，50℃反应6h，60℃反应24h，最后升温至85℃反应6h。得壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球；
上述壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球用甲醇/乙酸溶液（9:1，v/v）洗涤去除模板分子，用甲醇洗涤至中性，真空干燥，得西地那非磁性分子印记聚合物。
实施例7：制备西地那非Fe3O4 SiO2-MIPs 6
将300mg上述Fe3O4 SiO2纳米粒分散于50ml甲苯中，加入6mlγ-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷，氮气保护下，120℃反应24h，产物依次用甲醇、去离子水、甲苯洗涤5次，得表面接枝的磁性纳米粒；
将40mg表面接枝的磁性纳米粒、模板分子西地那非和功能单体TFMAA分散于50ml甲苯中，室温搅拌1h，再加入交联剂TMPTMA和引发剂AIBN，使上述功能单体、模板分子西地那非、交联剂TMPTMA和引发剂AIBN在甲苯中的摩尔浓度分别为20mmol/L、5mmol/L、20mmol/L和1mmol/L，氮气保护，50℃反应6h，60℃反应24h，最后升温至85℃反应6h。得壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球；
上述壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球用甲醇/乙酸溶液（9:1，v/v）洗涤去除模板分子，用甲醇洗涤至中性，真空干燥，得西地那非磁性分子印记聚合物。
实施例8：制备西地那非Fe3O4 SiO2-MIPs 7
将300mg上述Fe3O4 SiO2纳米粒分散于50ml甲苯中，加入6mlγ-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷，氮气保护下，120℃反应24h，产物依次用甲醇、去离子水、甲苯洗涤5次，得表面接枝的磁性纳米粒；
将40mg表面接枝的磁性纳米粒、模板分子西地那非和功能单体TFMAA分散于50ml甲苯中，室温搅拌1h，再加入交联剂TMPTMA和引发剂AIBN，使上述功能单体、模板分子西地那非、交联剂TMPTMA和引发剂AIBN在甲苯中的摩尔浓度分别为20mmol/L、10mmol/L、20mmol/L和1mmol/L，氮气保护，50℃反应6h，60℃反应24h，最后升温至85℃反应6h。得壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球；
上述壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球用甲醇/乙酸溶液（9:1，v/v）洗涤去除模板分子，用甲醇洗涤至中性，真空干燥，得西地那非磁性分子印记聚合物。
实施例9：制备西地那非Fe3O4 SiO2-MIPs 8
将300mg上述Fe3O4 SiO2纳米粒分散于50ml甲苯中，加入6mlγ-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷，氮气保护下，120℃反应24h，产物依次用甲醇、去离子水、甲苯洗涤5次，得表面接枝的磁性纳米粒；
将40mg表面接枝的磁性纳米粒、模板分子西地那非和功能单体TFMAA分散于50ml甲苯中，室温搅拌1h，再加入交联剂TMPTMA和引发剂AIBN，使上述功能单体、模板分子西地那非、交联剂TMPTMA和引发剂AIBN在甲苯中的摩尔浓度分别为20mmol/L、15mmol/L、20mmol/L和1mmol/L，氮气保护，50℃反应6h，60℃反应24h，最后升温至85℃反应6h。得壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球；
上述壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球用甲醇/乙酸溶液（9:1，v/v）洗涤去除模板分子，用甲醇洗涤至中性，真空干燥，得西地那非磁性分子印记聚合物。
实施例10：制备西地那非Fe3O4 SiO2-MIPs 9
将300mg上述Fe3O4 SiO2纳米粒分散于50ml甲苯中，加入6mlγ-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷，氮气保护下，120℃反应24h，产物依次用甲醇、去离子水、甲苯洗涤5次，得表面接枝的磁性纳米粒；
将40mg表面接枝的磁性纳米粒、模板分子西地那非和功能单体TFMAA分散于50ml甲苯中，室温搅拌1h，再加入交联剂TMPTMA和引发剂AIBN，使上述功能单体、模板分子西地那非、交联剂TMPTMA和引发剂AIBN在甲苯中的摩尔浓度分别为50mmol/L、5mmol/L、20mmol/L和1mmol/L，氮气保护，50℃反应6h，60℃反应24h，最后升温至85℃反应6h。得壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球；
上述壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球用甲醇/乙酸溶液（9:1，v/v）洗涤去除模板分子，用甲醇洗涤至中性，真空干燥，得西地那非磁性分子印记聚合物。
实施例11：制备西地那非Fe3O4 SiO2-MIPs 10
将300mg上述Fe3O4 SiO2纳米粒分散于50ml甲苯中，加入6mlγ-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷，氮气保护下，120℃反应24h，产物依次用甲醇、去离子水、甲苯洗涤5次，得表面接枝的磁性纳米粒；
将40mg表面接枝的磁性纳米粒、模板分子西地那非和功能单体TFMAA分散于50ml甲苯中，室温搅拌1h，再加入交联剂TMPTMA和引发剂AIBN，使上述功能单体、模板分子西地那非、交联剂TMPTMA和引发剂AIBN在甲苯中的摩尔浓度分别为80mmol/L、5mmol/L、20mmol/L和1mmol/L，氮气保护，50℃反应6h，60℃反应24h，最后升温至85℃反应6h。得壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球；
上述壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球用甲醇/乙酸溶液（9:1，v/v）洗涤去除模板分子，用甲醇洗涤至中性，真空干燥，得西地那非磁性分子印记聚合物。
实施例12：制备西地那非Fe3O4 SiO2-MIPs 11
将300mg上述Fe3O4 SiO2纳米粒分散于50ml甲苯中，加入6mlγ-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷，氮气保护下，120℃反应24h，产物依次用甲醇、去离子水、甲苯洗涤5次，得表面接枝的磁性纳米粒；
将40mg表面接枝的磁性纳米粒、模板分子西地那非和功能单体TFMAA分散于50ml甲苯中，室温搅拌1h，再加入交联剂TMPTMA和引发剂AIBN，使上述功能单体、模板分子西地那非、交联剂TMPTMA和引发剂AIBN在甲苯中的摩尔浓度分别为100mmol/L、5mmol/L、20mmol/L和1mmol/L，氮气保护，50℃反应6h，60℃反应24h，最后升温至85℃反应6h。得壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球；
上述壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球用甲醇/乙酸溶液（9:1，v/v）洗涤去除模板分子，用甲醇洗涤至中性，真空干燥，得西地那非磁性分子印记聚合物。
实施例13：制备西地那非Fe3O4 SiO2-MIPs 12
将300mg上述Fe3O4 SiO2纳米粒分散于50ml甲苯中，加入6mlγ-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷，氮气保护下，120℃反应24h，产物依次用甲醇、去离子水、甲苯洗涤5次，得表面接枝的磁性纳米粒；
将40mg表面接枝的磁性纳米粒、模板分子西地那非和功能单体TFMAA分散于50ml甲苯中，室温搅拌1h，再加入交联剂TMPTMA和引发剂AIBN，使上述功能单体、模板分子西地那非、交联剂TMPTMA和引发剂AIBN在甲苯中的摩尔浓度分别为20mmol/L、5mmol/L、40mmol/L和1mmol/L，氮气保护，50℃反应6h，60℃反应24h，最后升温至85℃反应6h。得壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球；
上述壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球用甲醇/乙酸溶液（9:1，v/v）洗涤去除模板分子，用甲醇洗涤至中性，真空干燥，得西地那非磁性分子印记聚合物。
实施例14：制备西地那非Fe3O4 SiO2-MIPs 13
将300mg上述Fe3O4 SiO2纳米粒分散于50ml甲苯中，加入6mlγ-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷，氮气保护下，120℃反应24h，产物依次用甲醇、去离子水、甲苯洗涤5次，得表面接枝的磁性纳米粒；
将40mg表面接枝的磁性纳米粒、模板分子西地那非和功能单体TFMAA分散于50ml甲苯中，室温搅拌1h，再加入交联剂TMPTMA和引发剂AIBN，使上述功能单体、模板分子西地那非、交联剂TMPTMA和引发剂AIBN在甲苯中的摩尔浓度分别为20mmol/L、5mmol/L、60mmol/L和1mmol/L，氮气保护，50℃反应6h，60℃反应24h，最后升温至85℃反应6h。得壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球；
上述壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球用甲醇/乙酸溶液（9:1，v/v）洗涤去除模板分子，用甲醇洗涤至中性，真空干燥，得西地那非磁性分子印记聚合物。
实施例15：制备西地那非Fe3O4 SiO2-MIPs 14
将300mg上述Fe3O4 SiO2纳米粒分散于50ml甲苯中，加入6mlγ-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷，氮气保护下，120℃反应24h，产物依次用甲醇、去离子水、甲苯洗涤5次，得表面接枝的磁性纳米粒；
将40mg表面接枝的磁性纳米粒、模板分子西地那非和功能单体TFMAA分散于50ml甲苯中，室温搅拌1h，再加入交联剂TMPTMA和引发剂AIBN，使上述功能单体、模板分子西地那非、交联剂TMPTMA和引发剂AIBN在甲苯中的摩尔浓度分别为20mmol/L、5mmol/L、40mmol/L和5mmol/L，氮气保护，50℃反应6h，60℃反应24h，最后升温至85℃反应6h。得壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球；
上述壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球用甲醇/乙酸溶液（9:1，v/v）洗涤去除模板分子，用甲醇洗涤至中性，真空干燥，得西地那非磁性分子印记聚合物。
实施例16：制备西地那非Fe3O4 SiO2-MIPs 15
将300mg上述Fe3O4 SiO2纳米粒分散于50ml甲苯中，加入6mlγ-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷，氮气保护下，120℃反应24h，产物依次用甲醇、去离子水、甲苯洗涤5次，得表面接枝的磁性纳米粒；
将40mg表面接枝的磁性纳米粒、模板分子西地那非和功能单体TFMAA分散于50ml甲苯中，室温搅拌1h，再加入交联剂TMPTMA和引发剂AIBN，使上述功能单体、模板分子西地那非、交联剂TMPTMA和引发剂AIBN在甲苯中的摩尔浓度分别为20mmol/L、5mmol/L、40mmol/L和2.5mmol/L，氮气保护，50℃反应6h，60℃反应24h，最后升温至85℃反应6h。得壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球；
上述壳核结构磁性纳米粒/西地那非复合物球用甲醇/乙酸溶液（9:1，v/v）洗涤去除模板分子，用甲醇洗涤至中性，真空干燥，得西地那非磁性分子印记聚合物。
实施例17：制备他达那非Fe3O4 SiO2-MIPs 1
将300mg上述Fe3O4 SiO2纳米粒分散于50ml甲苯中，加入6mlγ-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷，氮气保护下，120℃反应24h，产物依次用甲醇、去离子水、甲苯洗涤5次，得表面接枝的磁性纳米粒；
将40mg表面接枝的磁性纳米粒、模板分子他达那非和功能单体TFMAA分散于50ml甲苯中，室温搅拌1h，再加入交联剂TMPTMA和引发剂AIBN，使上述功能单体、模板分子他达那非、交联剂TMPTMA和引发剂AIBN在甲苯中的摩尔浓度分别为20mmol/L、5mmol/L、20mmol/L和1mmol/L，氮气保护，50℃反应6h，60℃反应24h，最后升温至85℃反应6h。得壳核结构磁性纳米粒/他达那非复合物球；
上述壳核结构磁性纳米粒/他达那非复合物球用甲醇/乙酸溶液（9:1，v/v）洗涤去除模板分子，用甲醇洗涤至中性，真空干燥，得他达那非磁性分子印记聚合物。
实施例18：制备他达那非Fe3O4 SiO2-MIPs 2
将300mg上述Fe3O4 SiO2纳米粒分散于50ml甲苯中，加入6mlγ-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷，氮气保护下，120℃反应24h，产物依次用甲醇、去离子水、甲苯洗涤5次，得表面接枝的磁性纳米粒；
将40mg表面接枝的磁性纳米粒、模板分子他达那非和功能单体TFMAA分散于50ml甲苯中，室温搅拌1h，再加入交联剂TMPTMA和引发剂AIBN，使上述功能单体、模板分子他达那非、交联剂TMPTMA和引发剂AIBN在甲苯中的摩尔浓度分别为20mmol/L、10mmol/L、20mmol/L和1mmol/L，氮气保护，50℃反应6h，60℃反应24h，最后升温至85℃反应6h。得壳核结构磁性纳米粒/他达那非复合物球；
上述壳核结构磁性纳米粒/他达那非复合物球用甲醇/乙酸溶液（9:1，v/v）洗涤去除模板分子，用甲醇洗涤至中性，真空干燥，得他达那非磁性分子印记聚合物。
实施例19：制备他达那非Fe3O4 SiO2-MIPs 3
将300mg上述Fe3O4 SiO2纳米粒分散于50ml甲苯中，加入6mlγ-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷，氮气保护下，120℃反应24h，产物依次用甲醇、去离子水、甲苯洗涤5次，得表面接枝的磁性纳米粒；
将40mg表面接枝的磁性纳米粒、模板分子他达那非和功能单体TFMAA分散于50ml甲苯中，室温搅拌1h，再加入交联剂TMPTMA和引发剂AIBN，使上述功能单体、模板分子他达那非、交联剂TMPTMA和引发剂AIBN在甲苯中的摩尔浓度分别为20mmol/L、15mmol/L、20mmol/L和1mmol/L，氮气保护，50℃反应6h，60℃反应24h，最后升温至85℃反应6h。得壳核结构磁性纳米粒/他达那非复合物球；
上述壳核结构磁性纳米粒/他达那非复合物球用甲醇/乙酸溶液（9:1，v/v）洗涤去除模板分子，用甲醇洗涤至中性，真空干燥，得他达那非磁性分子印记聚合物。
实施例20：制备他达那非Fe3O4 SiO2-MIPs 4
将300mg上述Fe3O4 SiO2纳米粒分散于50ml甲苯中，加入6mlγ-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷，氮气保护下，120℃反应24h，产物依次用甲醇、去离子水、甲苯洗涤5次，得表面接枝的磁性纳米粒；
将40mg表面接枝的磁性纳米粒、模板分子他达那非和功能单体TFMAA分散于50ml甲苯中，室温搅拌1h，再加入交联剂TMPTMA和引发剂AIBN，使上述功能单体、模板分子他达那非、交联剂TMPTMA和引发剂AIBN在甲苯中的摩尔浓度分别为50mmol/L、5mmol/L、20mmol/L和1mmol/L，氮气保护，50℃反应6h，60℃反应24h，最后升温至85℃反应6h。得壳核结构磁性纳米粒/他达那非复合物球；
上述壳核结构磁性纳米粒/他达那非复合物球用甲醇/乙酸溶液（9:1，v/v）洗涤去除模板分子，用甲醇洗涤至中性，真空干燥，得他达那非磁性分子印记聚合物。
实施例21：制备他达那非Fe3O4 SiO2-MIPs 5
将300mg上述Fe3O4 SiO2纳米粒分散于50ml甲苯中，加入6mlγ-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷，氮气保护下，120℃反应24h，产物依次用甲醇、去离子水、甲苯洗涤5次，得表面接枝的磁性纳米粒；
将40mg表面接枝的磁性纳米粒、模板分子他达那非和功能单体TFMAA分散于50ml甲苯中，室温搅拌1h，再加入交联剂TMPTMA和引发剂AIBN，使上述功能单体、模板分子他达那非、交联剂TMPTMA和引发剂AIBN在甲苯中的摩尔浓度分别为80mmol/L、5mmol/L、20mmol/L和1mmol/L，氮气保护，50℃反应6h，60℃反应24h，最后升温至85℃反应6h。得壳核结构磁性纳米粒/他达那非复合物球；
上述壳核结构磁性纳米粒/他达那非复合物球用甲醇/乙酸溶液（9:1，v/v）洗涤去除模板分子，用甲醇洗涤至中性，真空干燥，得他达那非磁性分子印记聚合物。
实施例22：制备他达那非Fe3O4 SiO2-MIPs 6
将300mg上述Fe3O4 SiO2纳米粒分散于50ml甲苯中，加入6mlγ-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷，氮气保护下，120℃反应24h，产物依次用甲醇、去离子水、甲苯洗涤5次，得表面接枝的磁性纳米粒；
将40mg表面接枝的磁性纳米粒、模板分子他达那非和功能单体TFMAA分散于50ml甲苯中，室温搅拌1h，再加入交联剂TMPTMA和引发剂AIBN，使上述功能单体、模板分子他达那非、交联剂TMPTMA和引发剂AIBN在甲苯中的摩尔浓度分别为100mmol/L、5mmol/L、20mmol/L和1mmol/L，氮气保护，50℃反应6h，60℃反应24h，最后升温至85℃反应6h。得壳核结构磁性纳米粒/他达那非复合物球；
上述壳核结构磁性纳米粒/他达那非复合物球用甲醇/乙酸溶液（9:1，v/v）洗涤去除模板分子，用甲醇洗涤至中性，真空干燥，得他达那非磁性分子印记聚合物。
实施例23：制备他达那非Fe3O4 SiO2-MIPs 7
将300mg上述Fe3O4 SiO2纳米粒分散于50ml甲苯中，加入6mlγ-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷，氮气保护下，120℃反应24h，产物依次用甲醇、去离子水、甲苯洗涤5次，得表面接枝的磁性纳米粒；
将40mg表面接枝的磁性纳米粒、模板分子他达那非和功能单体TFMAA分散于50ml甲苯中，室温搅拌1h，再加入交联剂TMPTMA和引发剂AIBN，使上述功能单体、模板分子他达那非、交联剂TMPTMA和引发剂AIBN在甲苯中的摩尔浓度分别为20mmol/L、5mmol/L、40mmol/L和1mmol/L，氮气保护，50℃反应6h，60℃反应24h，最后升温至85℃反应6h。得壳核结构磁性纳米粒/他达那非复合物球；
上述壳核结构磁性纳米粒/他达那非复合物球用甲醇/乙酸溶液（9:1，v/v）洗涤去除模板分子，用甲醇洗涤至中性，真空干燥，得他达那非磁性分子印记聚合物。
实施例24：制备他达那非Fe3O4 SiO2-MIPs 8
将300mg上述Fe3O4 SiO2纳米粒分散于50ml甲苯中，加入6mlγ-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷，氮气保护下，120℃反应24h，产物依次用甲醇、去离子水、甲苯洗涤5次，得表面接枝的磁性纳米粒；
将40mg表面接枝的磁性纳米粒、模板分子他达那非和功能单体TFMAA分散于50ml甲苯中，室温搅拌1h，再加入交联剂TMPTMA和引发剂AIBN，使上述功能单体、模板分子他达那非、交联剂TMPTMA和引发剂AIBN在甲苯中的摩尔浓度分别为20mmol/L、5mmol/L、60mmol/L和1mmol/L，氮气保护，50℃反应6h，60℃反应24h，最后升温至85℃反应6h。得壳核结构磁性纳米粒/他达那非复合物球；
上述壳核结构磁性纳米粒/他达那非复合物球用甲醇/乙酸溶液（9:1，v/v）洗涤去除模板分子，用甲醇洗涤至中性，真空干燥，得他达那非磁性分子印记聚合物。
实施例25：制备他达那非Fe3O4 SiO2-MIPs 9
将300mg上述Fe3O4 SiO2纳米粒分散于50ml甲苯中，加入6mlγ-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷，氮气保护下，120℃反应24h，产物依次用甲醇、去离子水、甲苯洗涤5次，得表面接枝的磁性纳米粒；
将40mg表面接枝的磁性纳米粒、模板分子他达那非和功能单体TFMAA分散于50ml甲苯中，室温搅拌1h，再加入交联剂TMPTMA和引发剂AIBN，使上述功能单体、模板分子他达那非、交联剂TMPTMA和引发剂AIBN在甲苯中的摩尔浓度分别为20mmol/L、5mmol/L、40mmol/L和5mmol/L，氮气保护，50℃反应6h，60℃反应24h，最后升温至85℃反应6h。得壳核结构磁性纳米粒/他达那非复合物球；
上述壳核结构磁性纳米粒/他达那非复合物球用甲醇/乙酸溶液（9:1，v/v）洗涤去除模板分子，用甲醇洗涤至中性，真空干燥，得他达那非磁性分子印记聚合物。
实施例26：制备他达那非Fe3O4 SiO2-MIPs 10
将300mg上述Fe3O4 SiO2纳米粒分散于50ml甲苯中，加入6mlγ-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷，氮气保护下，120℃反应24h，产物依次用甲醇、去离子水、甲苯洗涤5次，得表面接枝的磁性纳米粒；
将40mg表面接枝的磁性纳米粒、模板分子他达那非和功能单体TFMAA分散于50ml甲苯中，室温搅拌1h，再加入交联剂TMPTMA和引发剂AIBN，使上述功能单体、模板分子他达那非、交联剂TMPTMA和引发剂AIBN在甲苯中的摩尔浓度分别为20mmol/L、5mmol/L、40mmol/L和2.5mmol/L，氮气保护，50℃反应6h，60℃反应24h，最后升温至85℃反应6h。得壳核结构磁性纳米粒/他达那非复合物球；
上述壳核结构磁性纳米粒/他达那非复合物球用甲醇/乙酸溶液（9:1，v/v）洗涤去除模板分子，用甲醇洗涤至中性，真空干燥，得他达那非磁性分子印记聚合物。
为了验证分子印记聚合物的印记效果，做如下试验：
静态吸附试验：精密称定20mg上述实施例16中制备的西地那非印记聚合物分别置于50mL锥形瓶中，加入5mL不同浓度的模板分子甲苯/甲醇(5:5, v/v)溶液，密封，室温下振摇20h，外磁场下取上清液定量稀释，利用HPLC-UV测定其平衡浓度，根据结合前后溶液浓度的变化计算MIPs、NIPs的吸附容量。结果如图2所示，MIPs的吸附容量远大于NIPs，这种吸附容量上的较大差异是由于MIPs对西地那非的吸附是一种有识别位点的氢键结合而非物理吸附，最大吸附量达到172.54μmol/g。
动态吸附试验：精密称定20mg上述实施例16中制备的西地那非印记聚合物分别置于50mL锥形瓶中，分别加入5mL浓度为2mmol/L的模板分子甲苯/甲醇(5:5, v/v)溶液，密封，室温下振摇，分别于10、20、30、40、50和80min后外磁场下取上清液定量稀释，利用HPLC-UV测定浓度，根据结合前后溶液浓度的变化计算MIPs、NIPs的吸附容量。结果如图3所示，MIPs能在40min达到吸附平衡。
选择性吸附试验：分别精密称定20mg上述实施例16中制备的西地那非印记聚合物分别置于50mL锥形瓶中，分别加入5mL浓度为2mmol/L的西地那非、伐地那非和他达那非的甲苯/甲醇(5:1,v/v)混合溶液，密封，室温下振摇20h，外磁场下取上清液定量稀释，利用HPLC-UV测定其平衡浓度，根据结合前后溶液浓度的变化计算MIPs、NIPs对不同物质的吸附容量。结果如图4所示，制得的西地那非Fe3O4 SiO2-MIPs 15对西地那非及其结构类似物伐地那非有较高的选择性，而对PDE-5抑制剂他达那非无特异性吸附。可见所得聚合物的选择性是基于印记位点及空间构象的匹配度。
Claims (6)
1.一种用于检测PDE-5抑制剂的磁性分子印记聚合物的制备方法，包括按常规方法制备Fe3O4SiO2纳米粒，其特征在于，制备步骤为：
第一步，制备表面接枝的磁性纳米粒：将Fe3O4SiO2纳米粒分散于甲苯中，加入硅烷偶联剂，氮气保护，120℃反应12～24h，产物超声洗涤，得表面接枝的磁性纳米粒，所述硅烷偶联剂与甲苯的质量体积比例为0.06～0.09∶1mg/ml，所述Fe3O4SiO2纳米粒的用量为300mg；
第二步，制备壳核结构磁性纳米粒/PDE-5抑制剂复合物球：将步骤(1)中所得表面接枝的磁性纳米粒和功能单体、PDE-5抑制剂模板分子一起溶解于甲苯中，室温搅拌预聚合1h，再加入交联剂和引发剂，氮气保护、搅拌下在50℃反应6h，然后升温至60℃反应24h，最后在85℃反应8h，得壳核结构磁性纳米粒/PDE-5抑制剂复合物球，所述功能单体、PDE-5抑制剂模板分子、交联剂和引发剂在甲苯中的摩尔浓度分别为20～100mmol/L、2～15mmol/L、20～60mmol/L和1～5mmol/L，表面接枝的磁性纳米粒的用量为40mg；所述功能单体为三氟甲基丙烯酸；
第三步，制备用于检测PDE-5抑制剂的磁性分子印记聚合物：将步骤(2)制备得到的壳核结构磁性纳米粒/PDE-5抑制剂复合物球用甲醇/乙酸溶液洗涤去除模板分子，用甲醇洗涤至中性，真空干燥，得特异性磁性分子印记聚合物，所用的甲醇/乙酸溶液按照体积比甲醇∶乙酸＝9∶1的比例配制；
所述的按常规方法制备Fe3O4SiO2纳米粒，具体制法为：250ml三颈瓶中，加入80ml除氧去离子水，保持搅拌速度800rmp/min，氮气保护下加入1.72g的FeCl2·4H2O和4.72g的FeCl3·6H2O，85℃逐滴加入浓氨水10ml，反应1h，得Fe3O4磁性纳米粒，去离子水洗至中性备用；
取0.3gFe3O4磁性纳米粒，分散于50ml异丙醇和2ml去离子水中，保持搅拌速度200rmp/min，加入2ml氨水，以20μl/min速度加入5ml TEOS，室温反应12h，制得Fe3O4SiO2纳米粒；去离子水洗至中性备用。
2.根据权利要求1所述的用于检测PDE-5抑制剂的磁性分子印记聚合物的制备方法，其特征在于所述Fe3O4SiO2纳米粒粒径范围为300～800nm。
3.根据权利要求1所述的用于检测PDE-5抑制剂的磁性分子印记聚合物的制备方法，其特征在于所述硅烷偶联剂为γ-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷。
4.根据权利要求1所述的用于检测PDE-5抑制剂的磁性分子印记聚合物的制备方法，其特征在于所述交联剂为三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯。
5.根据权利要求1所述的用于检测PDE-5抑制剂的磁性分子印记聚合物的制备方法，其特征在于所述引发剂为偶氮二异丁腈。
6.根据权利要求1所述的用于检测PDE-5抑制剂的磁性分子印记聚合物的制备方法，其特征在于所述PDE-5抑制剂模板分子为西地那非或他达那非。
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| CN102127182A (zh) | 2011-07-20 |
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