GR1009643B - Νεες συνθεσεις φαρμακευτικων σκευασματων σιλδεναφιλης μειωμενης περιεκτικοτητας σε δραστικη ουσια και νεες χρησεις τους - Google Patents
Νεες συνθεσεις φαρμακευτικων σκευασματων σιλδεναφιλης μειωμενης περιεκτικοτητας σε δραστικη ουσια και νεες χρησεις τους Download PDFInfo
- Publication number
- GR1009643B GR1009643B GR20180100281A GR20180100281A GR1009643B GR 1009643 B GR1009643 B GR 1009643B GR 20180100281 A GR20180100281 A GR 20180100281A GR 20180100281 A GR20180100281 A GR 20180100281A GR 1009643 B GR1009643 B GR 1009643B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- sildenafil
- tablets
- tablet
- pharmaceutical
- dose
- Prior art date
Links
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 532
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 title claims abstract description 263
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 66
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 title description 29
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 claims description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 23
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 21
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 16
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 14
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 14
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 13
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 13
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 11
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical class O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 8
- 208000009011 Cytochrome P-450 CYP3A Inhibitors Diseases 0.000 claims description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 claims description 5
- 229960003988 indigo carmine Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 claims description 3
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 claims description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 claims description 2
- 229940025770 heparinoids Drugs 0.000 claims description 2
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 claims 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 claims 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 abstract description 10
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 51
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 description 31
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 28
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 28
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 22
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 19
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 17
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 14
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 description 12
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 11
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 10
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 10
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 9
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 9
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 5
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 5
- MHOFGBJTSNWTDT-UHFFFAOYSA-M 2-[n-ethyl-4-[(6-methoxy-3-methyl-1,3-benzothiazol-3-ium-2-yl)diazenyl]anilino]ethanol;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1=CC(N(CCO)CC)=CC=C1N=NC1=[N+](C)C2=CC=C(OC)C=C2S1 MHOFGBJTSNWTDT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 4
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 4
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 4
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 3
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 231100000628 reference dose Toxicity 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229940103090 sildenafil 50 mg Drugs 0.000 description 2
- USFNELLLQLCMSH-UHFFFAOYSA-N sodium;dodecan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC[O-] USFNELLLQLCMSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 229940094720 viagra Drugs 0.000 description 2
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical group CCO\C=C\C(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 1
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 1
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 1
- 208000003311 Cytochrome P-450 Enzyme Inhibitors Diseases 0.000 description 1
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 1
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 1
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 1
- 229940122280 Cytochrome P450 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 102000013138 Drug Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010065556 Drug Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000857 Hepatic Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101150053185 P450 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004362 Penile Induration Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000020758 Peyronie disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000001601 blood-air barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008876 conformational transition Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003618 dip coating Methods 0.000 description 1
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- -1 hydroxy - propyl Chemical group 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 201000011264 priapism Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- WAJNANMQOPCIPO-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical class O=C1N=CN=C2C=NN=C12 WAJNANMQOPCIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940060595 sildenafil 20 mg Drugs 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Παρέχονται οι φαρμακευτικές συνθέσεις δισκίων περιεκτικότητας από 6.0 έως 22.0 mg σε δραστική ουσία σιλδεναφίλης. Παρέχεται η μέθοδος βιομηχανικής παρασκευής των ανωτέρω περιγραφόμενων φαρμακευτικώνσυνθέσεων δισκίων, με τη συμμετοχή ή μη νανοσωματιδίων της δραστικής ουσίας. Παρέχονται οι νέες χρήσεις των φαρμακευτικών αυτών συνθέσεων δισκίων, σε ειδικούς πληθυσμούς ασθενών οι οποίοι μέχρι και σήμερα επιβαρύνονται με περιττές τοξικές παρενέργειες από τις υφιστάμενες θεραπείες, λόγω συστημικής υπερέκθεσης στη δραστική ουσία.
Description
ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ
ΤΙΤΛΟΣ : ΝΕΕΣ ΣΥΝΘΕΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΩΝ ΣΙΛΔΕΝΑΦΙΛΗΣ ΜΕΙΩΜΕΝΗΣ ΠΕΡΙΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΣΕ ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ ΚΑΙ ΝΕΕΣ ΧΡΗΣΕΙΣ ΤΟΥΣ
ΣΥΝΤΟΜΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ
Ο εφευρέτης της παρούσας εφεύρεσης αναπάντεχα ανακάλυψε ότι συνθέσεις δισκίων σιλδεναφίλης με σημαντικά χαμηλότερη περιεκτικότητα δραστικής, εξακολουθούν να αποδίδουν θεραπευτικές συγκεντρώσεις στους ιστούς στόχους. Παρότι η χρήση τέτοιων σκευασμάτων δεν έχει προταθεί ή δημοσιευθεί στο παρελθόν, οι συνθέσεις αυτές αναδεικνύονται χρήσιμες για ειδικές πληθυσμιακές ομάδες συνεισφέροντας στην ελάττωση των παρενεργειών και επιτυγχάνοντας την προσωποποιημένη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας.
ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΗ ΕΦΑΡΜΟΣΤΙΚΟΤΗΤΑ
Η παρούσα εφεύρεση πραγματεύεται φαρμακευτικές συνθέσεις σιλδεναφίλης μειωμένης δραστικής ουσίας και προσφέρει εναλλακτικές δόσεις χρήσιμου θεραπευτικού εύρους, μειωμένης δραστικής ισχύος σε σχέση με τα υφιστάμενα δισκία σιλδεναφίλης, όπως αυτά περιγράφονται στην αίτηση λήψης άδειας κυκλοφορίας η οποία έλαβε έγκριση από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) στις 14 Σεπτεμβρίου του έτους 1998 με αριθμό πρωτοκόλλου EU/1/98/077/010 και από τον αντίστοιχο Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) στις 27 Μαρτίου του 1998 με αριθμό πρωτοκόλλου 020895. Τα διπλώματα ευρεσιτεχνίας αυτά έχουν λήξει τόσο στην Ευρώπη όσο και στις ΗΠΑ. Η παρούσα εφεύρεση αποκαλύπτει νέες χρήσεις και νέες μεθόδους ασφαλέστερης χορήγησης νέων φαρμακοτεχνικών σκευασμάτων σιλδεναφίλης, προοριζόμενων για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς στους οποίους έως σήμερα είτε επιβάλλεται κατάχρηση ισχυρότερων των απαιτούμενων φαρμακοτεχνικών σκευασμάτων είτε δεν παρέχεται πρόσβαση στη θεραπεία. Περαιτέρω, η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται στα συστατικά, έκδοχα και στις μεθόδους παρασκευής των εν λόγω νέων σκευασμάτων, στις βιομηχανικές διεργασίες παραγωγής τους.
ΤΕΧΝΙΚΟ ΕΦΕΥΡΕΤΙΚΟ ΠΕΔΙΟ
Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε φαρμακευτικά δισκία τα οποία περιέχουν απομειωμένη ποσότητα δόσης δραστικής ουσίας σιλδεναφίλης 6.0 έως 8.0 mg, 8.0 έως 10.0 mg, 10.0 έως 12.0 mg, 12.0 έως 14.0 mg, 14.0 έως 16.0 mg, 16.0 έως 18.0 mg, 18.0 έως 20.0 mg και 20.0 έως 22.0 mg και αποτελούν νέες εναλλακτικές θεραπευτικές συνθέσεις εν συγκρίσει με τα υφιστάμενα υπό εμπορική κυκλοφορία δισκία των 25mg, 50mg και 100 mg. Τα φαρμακοτεχνικά σκευάσματα δισκίων τα οποία αποκαλύπτει η παρούσα εφεύρεση, παρουσιάζουν καίριες διαφοροποιήσεις φαρμακευτικής απόκρισης εν συγκρίσει με την ελάχιστη υφιστάμενη υπό εμπορική κυκλοφορία δόση των 25 mg δισκίων σιλδεναφίλης, αποδίδοντας τιμές Cmaxκαι AUC οι οποίες κυμαίνονται χαμηλότερα κατά 10% έως και 400%. Τα φαρμακοτεχνικά σκευάσματα δισκίων σε συνδυασμό με τη μέθοδο προσδιορισμού της ελάχιστης αποτελεσματικής δόσης τα οποία αποκαλύπτει η παρούσα εφεύρεση διευκολύνουν τη χορήγηση της κατάλληλης δόσης στους ασθενείς ειδικών πληθυσμών. Περαιτέρω, η παρούσα εφεύρεση αποκαλύπτει τις απαιτούμενες διεργασίες παραγωγής των εν λόγω σκευασμάτων.
ΕΦΕΥΡΕΤΙΚΟ ΥΠΟΒΑΘΡΟ
Η στυτική δυσλειτουργία (ΣΔ) στους άρρενες, έχει ορισθεί ως αδυναμία επίτευξης ή/ και διατήρησης επαρκούς πεϊκής στύσης προκειμένου για την ικανοποιητική τέλεση της ερωτικής πράξης ως μέρος της ολοκληρωμένης διαδικασίας της ανδρικής ερωτικής λειτουργίας (NIH Consensus Conference, 1993). Η σιλδεναφίλη είναι αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης (PDE5) της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP). Κατά τη φυσιολογική στύση απελευθερώνεται νιτρικό οξείδιο (NO) το οποίο ενεργοποιεί τη σύνθεση του cGMP. Το τελευταίο, με τη σειρά του επάγει τη χάλαση του σηραγγώδους σώματος (corpora cavemosum), διεργασία η οποία αποτελεί το θεμελιώδες λειτουργικό στοιχείο της στύσης. Οι PDE5 του σηραγγώδους σώματος αποικοδομούν το cGMP. Η σιλδεναφίλη, αναστέλλει την ενζυμική αποικοδόμηση του cGMP και επομένως ενισχύει με τον τρόπο αυτόν την επαγόμενη στυτική απόκριση.
Το φαρμακοτεχνικό σκεύασμα συγκριτικής αναφοράς της παρούσας εφεύρεσης κυκλοφορεί ως επικαλυμμένα δισκία περιεκτικότητας 25mg, 50mg ή 100 mg σιλδεναφίλης υπό τη μορφή κιτρικού άλατος. Το κιτρικό άλας της σιλδεναφίλης είναι μια λευκή έως υπόλευκη κρυσταλλική κόνις. Η κιτρική σιλδεναφίλη φέρει τη διεθνή ονοματολογία κιτρική 1 - {4 - αιθόξυ - 3 - (6,7 - διυδρο - 1 -μέθυλ- 7 - όξο - 3 - πρόπυλ -1 Η - πύραζολ [4,3 - d] 50 πυριμιδίν -5-υλ] φαίνυλοσουλφόνυλ] - 4 - μέθυλπιπεραζίνη. Δεν παρουσιάζει πολυμορφισμό ή εναντιομέρεια. Η διαλυτότητά της κιτρικής σιλδεναφίλης στο νερό είναι 3.5 mg/ml και η μέγιστη διαλυτότητά της είναι 24 mg/ml σε pH 2.0. Η κιτρική σιλδεναφίλη ταξινομείται στην ομάδα 1 BCS των φαρμακευτικών ουσιών όντας άλας το οποίο εμφανίζει υψηλή διαλυτότητα και υψηλή διαπερατότητα διάμεσου των κυπαρικών μεμβρανών.
Η σιλδεναφίλη χρησιμοποιείται και για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης με τη μορφή δισκίων των 20 mg κιτρικής σιλδεναφίλης. Επίσης κυκλοφορεί εμπορικά ως άχρωμο, αποστειρωμένο, έτοιμο προς χρήση διάλυμα εφάπαξ δόσεων, το οποίο περιέχει 10 mg/12.5 mL σιλδεναφίλης. Κάθε mL του διαλύματος αυτού περιέχει 1.124 mg κιτρικής σιλδεναφίλης, 50.5 mg δεξτρόζης και ενέσιμο ύδωρ. Τέλος κυκλοφορεί και ως λεύκη / υπόλευκη κόνις προς αιώρηση η οποία περιέχει 1.57 g κιτρικής σιλδεναφίλης εντός χρυσοκίτρινου υάλινου περιέκτη. Τα προϊόντα αυτά δεν εντάσσονται στη σκοπιμότητα ή στο περιεχόμενο των αξιώσεων της παρούσας εφεύρεσης αφού αναφέρονται σε διαφορετικές ενδείξεις, μεθόδους χρήσεων και χρήσεις.
Ο όρος Cmax, αναφέρεται στη μέγιστη συγκέντρωση την οποία μία δραστική ουσία επιτυγχάνει στο πλάσμα κατόπιν της εφάπαξ χορήγησής της. Η περιοχή κάτωθεν της καμπύλης AUC, αντιστοιχεί στην ολική εκείνη ποσότητα της δραστικής ουσίας η οποία ανιχνεύεται στο αίμα κατόπιν της εφάπαξ χορήγησής της. Η δραστική ουσία σιλδεναφίλη σε φαρμακοτεχνική μορφή δισκίου απορροφάται ταχέως και οι Cmaxσυγκεντρώσεις της επιτυγχάνονται εντός 30 έως και 120 λεπτών κατόπιν λήψης. Η σιλδεναφίλη και ο ενεργός της μεταβολίτης (UK-103,320), στη συνέχεια συνδέονται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κατά 96%. Η σύνδεση αυτή είναι ανεξάρτητη της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα. Σύμφωνα με τη σχετική μονογραφία της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας, η per os φαρμακοκινητική της σιλδεναφίλης περιγράφεται ως σχεδόν αναλογική [1] στις προτεινόμενες δόσεις των 25 mg έως και 100mg. Σε μια ανοιχτή, τυχαιοποιημένη και διασταυρούμενη κλινική μελέτη αναλογικότητας δόσεων σε υγιείς άρρενες συμμετέχοντες, η συστημική έκθεση της σιλδεναφίλης ερευνήθηκε εντός του εύρους δόσεων από 25mg έως 100 mg. Στη κλινική δοκιμή αυτή, η ανάλυση παλινδρόμησης κατέδειξε αύξηση του AUC και της Cmaxκατά χ2.23 και κατά χ2.08 αντίστοιχα για κάθε διπλασιασμό της χορηγουμένης δόσης. Παρότι τα αποτελέσματα αυτά αποτελούν ένδειξη μη αναλογικότητας, η τελευταία θεωρήθηκε ως φαρμακοκινητικά και κλινικά αμελητέα [2]. Στην Εικόνα 1, συγκεντρώσεις σιλδεναφίλης στο πλάσμα (1Α) και του UK-103,320 (1Β) παρουσιάζονται υπό σύγκλιση κατόπιν χορήγησής per os δόσεων (ΡΟ) των 25 (ο) , 50 (●), 100 (□) η 200 (A) mg, οι τιμές αναφέρονται σε μέσες τετραγωνικές τιμές και n = 32 ασθενείς/ομάδα.
Η ασφάλεια και η αττοτελεσματικότητα της σιλδεναφίλης έχει τεκμηριωθεί σε πολυάριθμες κλινικές δοκιμές , λεπτομέρειες των οποίων είναι διαθέσιμες στην Ενημέρωση του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων για την ασφάλεια χρήσης της (EPAR , European public assessment report ). Όμως και σύμφωνα πάντα με την ακριβή ρηματική δήλωση της EPAR " οι ακόλουθες ομάδες ασθενών δεν αντιπροσωπευθήκαν επαρκώς η απορρίφθηκαν κατά τις κλινικές μελέτες : ασθενείς με προχωρημένη νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια και ασθενείς με καρδιοαγγειακές παθήσεις Συνεπώς, οι ανωτέρω αναφερόμενες ομάδες ασθενών αποτελούν ειδικούς πληθυσμούς των οποίων η θεραπεία με σιλδεναφίλη παρουσιάζει αναπάντητες προκλήσεις όσον αφορά την πρόταση μιας αξιόπιστης μεθόδου προσδιορισμού ενός εξειδικευμένου καθεστώτος δόσεων το οποίο δεν έχει ακόμη αποκαλυφθεί.
Ειδικότερα δημοσιευμένη κλινική πληροφορία επισήμανε ότι παρόλο που ένα μικρό κλάσμα (< 4% της δόσης) του μη μεταβολισμένου φαρμάκου απεκκρίνεται δια της νεφρικής οδού , τα AUC και Cmaxαυξάνονται σημαντικά, μέχρι 100% και 83% αντιστοίχως, κατά τη χορήγηση δισκίων σιλδεναφίλης των 50 mg, σε ασθενείς με βαριά νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 30ml/min) εν συγκρίσει με τη χορήγηση της ίσης δόσης σε υγιείς πληθυσμούς. Η φαρμακοκινητική του ενεργού μεταβολίτη επίσης επηρεάστηκε από τη νόσο με παρατηρούμενη αύξηση των AUC και Cmaxκατά 79% και 200% αντίστοιχα ενώ παρατηρήθηκε και μεγαλύτερη μείωση της αρτηριακής πίεσης στους ασθενείς αυτούς σε σχέση με τον υγιή πληθυσμό. Περαιτέρω, σε εθελοντές με ήπια έως μέτρια ηπατική κίρρωση (Child-Pugh class A and B) η κάθαρση της σιλδεναφίλης ελαττώθηκε, οδηγώντας σε αύξηση της AUC και της Cmaxκατά 85% και 47% αντίστοιχα, εν συγκρίσει πάντα με εθελοντές ίδιας ηλικίας χωρίς εκδήλωση ηπατικής ανεπάρκειας. Σύμφωνα με την EPAR προτείνεται η γενική προφυλακτική οδηγία "μία πρώτη δόση σιλδεναφίλης των 25 mg θα πρέπει να ακολουθηθεί " η οποία αναφέρεται σε όλους ανεξαιρέτως τους ανωτέρω αναφερόμενους ειδικούς πληθυσμούς.
Η ίδια καθολική οδηγία " μια πρώτη δόση σιλδεναφίλης των 25 mg θα πρέπει να ακολουθηθεί " εξάλλου προτείνεται από την EPAR και για άλλους ειδικούς πληθυσμούς στους οποίους απαιτείται η συγχορήγηση σιλδεναφίλης με αναστολείς CYP3A4, ααναστολείς , αντιυπερτασικά, αναστολείς πρωτεασών, ηπαρινοειδή, δότες νιτρικών οξειδίων :
A. Η CYP3A4 είναι το κυρίως υπεύθυνο ισοένζυμο για το μεταβολισμό της σιλδεναφίλης. Οι αναστολείς του ισοενζύμου αυτού ελαττώνουν τη κάθαρση της σιλδεναφίλης. Εφάπαξ συγχορήγηση 50 mg σιλδεναφίλης με 800mg σιμετιδίνης η οποία δρα ως αναστολέας του κυτοχρώματος Ρ450 και ως μη ειδικός αναστολέας του CYP3A4, προκαλεί μη αναλογική αύξηση των συγκεντρώσεων σιλδεναφίλης στο πλάσμα κατά 56%. Πολλαπλές δόσεις ερυθρομυκίνης, (500 mg b.i.d. για 5 ημέρες) επίσης οδήγησαν σε μη αναλογική αύξηση των συγκεντρώσεων σιλδεναφίλης στο πλάσμα κατά 182% κατόπιν συγχορήγησης με μία εφάπαξ δόση σιλδεναφίλης των 100mg. Επομένως, δεδομένης της υποβάθμισης του ρυθμού μεταβολισμού της σιλδεναφίλης κατά τη συγχορήγησή της με αναστολείς του CYP3A4, η προτεινόμενη αρχική δόση σιλδεναφίλης των 25 mg δεν είναι η καταλληλότερη επιλογή αφού οδηγεί σε υπερέκθεση του ασθενή στο φάρμακο και σε αυξημένους κινδύνους παρενεργειών.
Β. Συγχορήγηση 100mg εφάπαξ σιλδεναφίλης και 1200 mg tid του αναστολέα πρωτεασών HIV σακουϊναβίρη, επίσης αναστολέα του CYP3A4, προκαλεί μη αναλογική αύξηση της Cmaxτης σιλδεναφίλης στο πλάσμα κατά 140% και της AUC κατά 210%. Ισχυρότεροι μάλιστα αναστολείς του CYP3A4 όπως η κετοκοναζόλη και η ιτρακοναζόλη εμφανίζουν ακόμη ισχυρότερες αλληλεπιδράσεις. Επομένως, δεδομένης της υποβάθμισης του ρυθμού μεταβολισμού της σιλδεναφίλης κατά τη συγχορήγησή της με αναστολείς του CYP3A4, η προτεινόμενη αρχική δόση σιλδεναφίλης των 25 mg δεν είναι η καταλληλότερη επιλογή αφού οδηγεί σε υπερέκθεση του ασθενή στο φάρμακο και σε αυξημένους κινδύνους παρενεργειών.
Γ. Συγχορήγηση 100mg εφάπαξ σιλδεναφίλης και 500 mg bid του αναστολέα πρωτεασών HIV ριτοναβίρης η οποία δρα ως ισχυρός αναστολέας της Ρ450 προκαλεί αύξηση μη αναλογική της Cmaxτης σιλδεναφίλης στο πλάσμα κατά 300% και της AUC κατά 1000%. Σε 24 ώρες , τα επίπεδα σιλδεναφίλης στο πλάσμα προσεγγίζουν την τιμή των 200 ng/ml εν συγκρίσει με τα 5 ng/ml όταν η ίδια ποσότητα σιλδεναφίλης χορηγείται μόνη της. Βάση των ανωτέρω φαρμακοκινητικών αποτελεσμάτων, η συγχορήγηση της σιλδεναφίλης με τη ριτοναβίρη αντενδείκνυται και σε κάθε περίπτωση η μέγιστη επιτρεπόμενη δόση σιλδεναφίλης σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ριτοναβίρη δεν θα πρέπει να ξεπερνάει τα 25 mg / 48 ώρες (7/17 ΕΜΕΑ 2005 SCIENTIFIC DISCUSSION). Επομένως, δεδομένης της υποβάθμισης του ρυθμού μεταβολισμού της σιλδεναφίλης κατά τη συγχορήγησή της με ριτοναβίρη, η προτεινόμενη αρχική δόση σιλδεναφίλης των 25 mg δεν είναι η καταλληλότερη επιλογή αφού οδηγεί σε υπερέκθεση του ασθενή στο φάρμακο και σε αυξημένους κινδύνους παρενεργειών.
Ακριβώς όμως η ίδια καθολική, προφυλακτική, οδηγία προτείνεται και για τους ακόλουθους ευάλωτους ειδικούς πληθυσμούς ασθενών λόγω αντενδείξεων στη χρήση σιλδεναφίλης :
A. Η σιλδεναφίλη θα πρέπει να χορηγείται υπό προφυλάξεις σε ασθενείς με τις παρακάτω ενδείξεις οι οποίες αλληλοεπιδρούν με τη δράση των αγγειοδιασταλτικών.
ί) Ασθενείς οι οποίοι έχουν υποστεί έμφραγμα μυοκαρδίου, ανακοπή, ή επεισόδια αρρυθμίας εντός των τελευταίων έξι μηνών
Π) Ασθένειες με αρτηριακή υπόταση (BP < 90/50 mmHg) ή υπέρταση (BP > 20 170/110 mmHg)
iii) Ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ή στεφανιαία νόσο
Η σιλδεναφίλη εμφανίζει συστημικές αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες οι οποίες συνάγουν προσωρινές πτώσεις της αρτηριακής πίεσης έως και 8.4/5.5 mmHg σε υγιείς εθελοντές. Οι ιατροί επομένως οφείλουν να κρίνουν εάν οι ασθενείς τους με υποβόσκουσα καρδιαγγειακή ασθένεια θα μπορούσαν να επηρεασθούν αρνητικά από τις δράσεις της σιλδεναφίλης.
Β. Περαιτέρω η σιλδεναφίλη χορηγείται με προφύλαξη σε ασθενείς με ανατομικές παραμορφώσεις του έπους ( όπως σηραγγώδης ίνωση και νόσος του Peyronie) ή σε ασθενείς ευάλωτους σε πριαπισμό (ασθενείς με λευχαιμία, πολλαπλό μυέλωμα ή δρεπανοκυτταρική αναιμία).
Γ. Η ασφαλής χρήση της σιλδεναφίλης παραμένει αμφίβολη για ασθενείς οι οποίοι εμφανίζουν αιμορραγικά σύνδρομα και για ασθενείς με ενεργά πεπτικά έλκη αφού in vitro μελέτες με ανθρώπινό αιμοπετάλια κατέδειξαν ότι η σιλδεναφίλη επάγει την αντιθρομβωτική δράση του νιτροπρωσσικού νατρίου (δότης νιτρικών οξειδίων). Επιπροσθέτους , ο συνδυασμός ηπαρίνης και σιλδεναφίλης έχει επιβαρυντικό αντίκτυπο σε ζωικά πρότυπα.
Η ίδια όμως καθολική οδηγία " μία πρώτη δόση σιλδεναφίλης των 25 mg θα πρέπει να ακολουθηθεί " εξάλλου προτείνεται από την EPAR και για τους ηλικιωμένους ειδικούς πληθυσμούς. Ο επιπολασμός της ΣΔ έχει βρεθεί εξαρτώμενος της ηλικίας. Προχωρημένη ΣΔ εμφανίζεται σε άρρενες ηλικίας 40 ετών στο 5% ενώ ανέρχεται στο 15% για ηλικίες των 70 ετών. Επιδημιολογικές μελέτες υποστηρίζουν ότι η ΣΔ είναι μία συνήθης διαταραχή επηρεάζοντας το 52% των ανδρών μεταξύ των ηλικιών 40 και 70 ετών (Feldman et at 1994). Ο επιπολασμός και η ένταση έκφρασης της ασθένειας αυξάνεται στους ηλικιωμένους αφού συνδέεται με πρόσθετα φυσιολογικά αλλά και κοινωνικά προβλήματα (Feldman et al 1994; Parazzini et al 2000; Derby et al 2001; Kubin et al 2003). Υγιείς ηλικιωμένοι ασθενείς (65-81 ετών) επιδεικνύουν μια στατιστικά σημαντική μη αναλογική αύξηση της AUC της σιλδεναφίλης και του ενεργού της μεταβολίτη περίπου κατά 90% σε σύγκριση με νέους υγιείς ασθενείς (18-45 ετών).Η δε μη αναλογική αύξηση της ελεύθερης σιλδεναφίλης στο πλάσμα κυμαίνεται περίπου στο 40%.
Τα ανωτέρω κλινικά δεδομένα θέτουν υπό αμφισβήτηση τη γραμμική φαρμακοκινητική αναλογικότητα της σιλδεναφίλης και του μεταβολίτη της στο φάσμα των προτεινομένων δόσεων σιλδεναφίλης μεταξύ των 25mg και 100 mg για τους προαναφερόμενους ειδικούς πληθυσμούς και επομένως προτάσσουν την ανάγκη περαιτέρω διερεύνησης καταλληλότερων νέων σχημάτων δόσεων. Η ανάγκη αυτή όμως έως σήμερα παραγκωνίσθηκε ως μη υπαρκτή από την ενιαία για όλους τους ειδικούς πληθυσμούς προφυλακτική οδηγία έναρξης χορήγησης των δόσεων σιλδεναφίλης από αυτήν των 25 mg η οποία και δικαιολογείται εν μέρη από το γεγονός ότι πράγματι ικανοποιεί τη συνθήκη επίτευξης θεραπευτικής συγκέντρωσης για τη συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών αυτών, γεγονός εξάλλου το οποίο συντέλεσε στην κλινική επιτυχία των σκευασμάτων σιλδεναφίλης.
Παρόλα αυτά όμως , η παρούσα εφεύρεση αποκαλύπτει ότι η εκ του πρακτέου αυτή κλινική ικανοποίηση της συνθήκης επίτευξης θεραπευτικής συγκέντρωσης στους ειδικούς πληθυσμούς έχει αναίτια επικαλύψει την ικανοποίηση της εξίσου βαρυσήμαντης συνθήκης επίτευξης της Ελάχιστης Αποτελεσματικής Συγκέντρωσης (ΕΑΣ). Διευκρινίζοντας, η ΕΑΣ αντανακλά την ελάχιστη συγκέντρωση του φαρμάκου στους υποδοχείς η οποία επάγει την επιθυμητή φαρμακοαπόκριση. Με άλλα λόγια , η ενιαία καθολική οδηγία της αρχικής ή ενίοτε μέγιστης επιτρεπόμενης δόσης των 25 mg σιλδεναφίλης η οποία και συμπίπτει με την ελάχιστη εμπορικά διαθέσιμη δόση των σκευασμάτων σιλδεναφίλης, αποδεικνύεται περιττά τοξική για τους προαναφερόμενους ειδικούς πληθυσμούς και τις υποομάδες τους.
Στον αντίποδα έως και σήμερα η εδραιωμένη άποψη είναι ότι η ελάχιστη θεραπευτική δόση για όλους τους ασθενείς είναι αυτή των 25 mg per os και επομένως υποβαθμισμένες των 25mg per os συνθέσεις δόσεων δεν είναι δραστικές. Ακολούθως έως και σήμερα δεν υφίσταται δημοσιευμένη οποιαδήποτε ανάλυση αποτελεσματικότητας χορήγησης υποβαθμισμένης ισχύος δόσεων η οποία να επιτυγχάνει τη συνθήκη επίτευξης της ΕΑΣ σε ειδικούς πληθυσμούς. Επιπροσθέτους δεν υφίσταται καν μέθοδος υπολογισμού της ΕΑΣ ο οποίος να ανταποκρίνεται σε προσωποποιημένα ποσολογικά σχήματα τα οποία να αντιπαρέρχονται τις αβεβαιότητες της αναλογικότητας των δόσεων σιλδεναφίλης και να διερευνούν αξιόπιστα το διάστημα μεταξύ της ΕΑΣ και της θεραπευτικής ικανοποίησης όταν η τελευταία συγχορηγείται με τις προαναφερόμενες κατηγορίες φαρμάκων. Η γενική αυτή όμως καθεστηκυία προσέγγιση προβάλει πρόσκομμα σε κάθε πάροχο υγείας ο οποίος επιδιώκει να εξασκήσει άρτια τη θεσμοθετημένη αποστολή του, δηλαδή να διαγνώσει και να χορηγήσει την ασφαλέστερη δυνατή θεραπευτική δόση του φαρμάκου ενώ ταυτόχρονα να αποτρέψει όσες περισσότερες παρενέργειες είναι εφικτό.
Ο εφευρέτης της παρούσας εφεύρεσης αρχικά διεπίστωσε ότι δόσεις δισκίων σιλδεναφίλης χαμηλότερες των 25 mg, αν σε αντίθεση με την καθεστηκυία προσέγγιση αποδεικνύονταν επαρκώς δραστικές για τους προαναφερόμενους ειδικούς πληθυσμούς στους οποίους η φαρμακοκινητική παρουσιάζεται ως μη γραμμική, θα αποτελούσαν μία νέα αποτελεσματική θεραπεία της ΣΔ, παρέχοντας ένα αδιαμφισβήτητο παράθυρο ευκαιριών προσέγγισης της ΕΑΣ. Ειδικότερα νέες συνθέσεις δισκίων δόσεων 6.0 έως 8.0 mg, 8.0 έως 10.0 mg, 10.0 έως 12.0 mg, 12.0 έως 14.0 mg, 14.0 έως 16.0 mg, 16.0 έως 18.0 mg, 18.0 έως 20.0 mg και 20.0 έως 22.0 mg της δραστικής φαρμακευτικής ουσίας σιλδεναφίλης αν αναδεικνύονταν επαρκώς δραστικές, θα μπορούσαν να προσφέρουν μια νέα προσωποποιημένη θεραπευτική πρακτική με μειωμένες παρενέργειες ενώ ταυτόχρονα θα απάλλασσαν τους εθνικούς οργανισμούς υγείας και τους ασθενείς από περιττά έξοδα αποζημίωσης ακριβότερων ισχυρότερων σκευασμάτων.
Ο εφευρέτης της παρούσας εφεύρεσης εντόπισε την πρόκληση, συνέλεξε και διερεύνησε τα ανωτέρω στοιχεία, τα συσχέτισε για πρώτη φορά και τεκμηρίωσε σε αντίθεση με την κρατούσα άποψη τη σκοπιμότητα ανάπτυξης νέων υποβαθμισμένων συνθέσεων σιλδεναφίλης. Περαιτέρω, ο εφευρέτης της παρούσας εφεύρεσης ανακάλυψε νέες μεθόδους εκτίμησης και επιβεβαίωσης των βέλτιστων αρχικών και θεραπευτικών δόσεων για τους προαναφερόμενους ειδικούς πληθυσμούς με χρήσιμο κοινωνικό , οικονομικό και κυρίως θεραπευτικό πρόσημο.
Γ ια τους ειδικούς αυτούς πληθυσμούς, η παρούσα εφεύρεση αποκαλύπτει ότι η θεραπεία τους θα μπορούσε να αναβαθμισθεί εκτιμώντας αρχικά τη βαρύτητα της κατάστασής τους ακριβέστερα και ανά περίπτωση με τη δοκιμαστική χορήγηση νέων συνθέσεων δισκίων περιέχοντα 6.0 έως 8.0 mg, 8.0 έως 10.0 mg, 10.0 έως 12.0 mg, 12.0 έως 14.0 mg, 14.0 έως 16.0 mg, 16.0 έως 18.0 mg, 18.0 έως 20.0 mg και 20.0 έως 22.0 mg της δραστικής φαρμακευτικής ουσίας σιλδεναφίλης. Οι νέες αυτές συνθέσεις δισκίων θα χορηγούνται σε σειρά από τη χαμηλότερη δόση και προοδευτικά στις δόσεις με υψηλότερη περιεκτικότητα δραστικής και θα συνοδεύονται από κατάλληλη διαγνωστική δοκιμασία θεραπευτικής ικανοποίησης των ασθενών όπως αυτήν του IIEF-5 ερωτηματολογίου (SHIM) ή αντίστοιχη. Η νέα αυτή προσέγγιση, αποτελεί μοναδικό και πολύτιμο όπλο στη φαρέτρα των παροχών υγείας αλλά και των ασθενών τους με σκοπό την από κοινού αναγνώριση και διευκρίνιση της βέλτιστης δόσης. Επιπροσθέτως, οι νέες υποβαθμισμένες συνθέσεις της εφεύρεσης συνδέονται με ελαχιστοποίηση των παρενεργειών των υφιστάμενων φαρμακοτεχνικών σκευασμάτων σιλδεναφίλης προσφέροντας αξιόπιστη θεραπευτική εναλλακτική για τους ειδικούς πληθυσμούς.
Συνοψίζοντας, οι νέες προτεινόμενες φαρκακοσυνθέσεις σιλδεναφίλης της παρούσας εφεύρεσης συνεισφέρουν απολύτως νέες θεραπευτικές ιδιότητες οι οποίες επεκτείνουν την ασφαλή χρήση της σιλδεναφίλης σε πληθυσμούς οι οποίοι έως σήμερα είτε υπερεκτίθενται ή δεν έχουν πρόσβαση στη θεραπεία. Η εφεύρεση δηλαδή αποκαλύπτει νέες θεραπευτικές χρήσεις της σιλδεναφίλης οι οποίες περιορίζουν στο ελάχιστο τις παρενέργειες, αυξάνοντας τη σχέση κόστους/αποτελεσμαπκότητας. Η παρούσα εφεύρεση, αποκαλύπτει περαιτέρω ένα νέο εργαλείο το οποίο επιτρέπει στους παθολόγους, φαρμακοποιούς και άλλους κλινικούς επιστήμονες να διαγνώσουν με ακρίβεια την κατάσταση των ασθενών τους, χορηγώντας τους μια χαμηλή αρχική δόση ως δοκιμή αποτελεσματικότητας και να αυξήσουν σταδιακά στη συνέχεια την ισχύ της δόσης μέχρις ότου η βέλτιστη συναίνεση για τον κάθε ασθενή στη σχέση θεραπευτική ικανοποίηση / παρενέργειες επιτευχθεί, αποφεύγοντας με αυτόν τον τρόπο την αλόγιστη υπερέκθεση. Δηλαδή η εφεύρεση αυτή αποκαλύπτει νέες μειωμένης δυναμικότητας εναλλακτικές επιλογές στη θεραπεία ειδικών πληθυσμών με σιλδεναφίλη οι οποίες ελαττώνουν την τοξικότητα και ακολούθως τις παρενέργειες βελτιώνοντας τη σχέση κόστους / αποτελεσματικότητας της θεραπείας ξεχωριστά για κάθε ασθενή και άρα απαντά στην πρόκληση της εξατομικευμένης θεραπείας. Η εφεύρεση αναφέρεται επίσης σε μια νέα μέθοδο υπολογισμού η χρήση της οποίας θα επιτρέψει σε παρόχους υγείας, φαρμακοποιούς και ιατρούς να χορηγούν στους ασθενείς τους τη βέλτιστη εκτιμώμενη ελάχιστη αρχική δόση ως προφυλακτική δοκιμασία, αποφεύγοντας την άσκοπη υπερέκθεση και περιορίζοντας πιθανές παρενέργειές. Η εφεύρεση τέλος αναφέρεται στις μεθόδους παραγωγής και συσκευασίας των νέων αυτών συνθέσεων δισκίων σιλδεναφίλης. Με τον τρόπο αυτό, η ολοκληρωμένη προσέγγιση της εφεύρεσης ξεπερνά την επί 20 ετών κυοφορούσα λανθασμένη προκατάληψη ότι τα 25 mg είναι το ενιαίο κατώφλι ΕΑΣ για το σύνολο των ασθενών.
ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η ευεργετική δράση των φαρμάκων συνδέεται άρρηκτα με παρενέργειες και αντενδείξεις. Οι παρενέργειες και αντενδείξεις αυτές ενισχύονται όσο αυξάνεται η χορηγούμενη δόση των φαρμάκων. Επομένως, είναι κρίσιμης σημασίας, η βελτιστοποίηση της ισχύος της λαμβανόμενης δόσης ώστε η τελευταία να ισορροπεί μεταξύ θεραπευτικού κέρδους και πιθανών παρενεργειών. Για τον προσδιορισμό της βέλτιστης αυτής δόσης για κάθε πληθυσμιακή ομάδα ασθενών επιστρατεύεται συνήθως το εργαλείο διεξαγωγής κλινικών δοκίμων. Η ανάπτυξη σκευασμάτων σιλδεναφίλης όμως παρουσιάζει ασυνήθιστες εγγενείς δυσκολίες στον εντοπισμό της βέλτιστης αυτής δόσης μέσω της διεξαγωγής κλινικών δοκιμών. Οι δυσκολίες αυτές εντοπίζονται σε απροσπέλαστα κριτήρια αβεβαιότητας, αφού αφενός μεν ο βαθμός έκφρασης της ΣΔ διαφέρει ακόμη και μεταξύ ασθενών της ιδίας πληθυσμιακής ομάδας με την κλινική τους εικόνα να εκτείνεται από μερική απώλεια πεϊκής ακαμψίας έως ολοκληρωτική αποτυχία επίτευξης στύσης και αφετέρου οι συχνότητες εμφάνισης των νοσηρών αυτών φαινομένων κυμαίνονται ακόμη και για τον ίδιο ασθενή από ορισμένες μόνο φορές το χρόνο έως συνήθη επαναλήψιμα γεγονότα. Επίσης η επιθυμία, η οργασμική λειτουργία και η εκσπερμάτιση μπορεί να διατηρείται ανεπηρέαστη κατά την εκδήλωση της ΣΔ ή να παρουσιάζει πρόσθετες δυσλειτουργίες, επιτείνοντας την αίσθηση της στυτικής ανεπάρκειας. Τέλος κυρίαρχη αθροιστική παράμετρος αβεβαιότητας είναι ο ψυχισμός του ιδίου του ασθενούς. Επακολούθως, παρόλο που εκατοντάδες σχετικές κλινικές μελέτες έχουν ολοκληρωθεί δεν έχει δημοσιευθεί κάποια ξεκάθαρη σχέση μεταξύ έκθεσης και θεραπευτικής απόκρισης σιλδεναφίλης.
Εξαιτίας των ανωτέρω και ως απόπειρα αντικειμενικής προσέγγισης ώστε να αξιολογηθούν οι φαρμακοδυναμικές ιδιότητες της σιλδεναφίλης σε ασθενείς με ΣΔ προτάθηκε η υιοθέτηση της πεϊκής πληθυσμογραφίας (μέτρηση ακαμψίας στη βάση του πέους > 60% συνάρτηση οπτικής και απτικής διέγερσης). Παρόλο όμως που παρατηρήθηκε ότι ο αριθμός των ανταποκρινομένων ασθενών στη θεραπεία αυξήθηκε με την αύξηση της δόσης και αυτή η μέθοδος απέτυχε να καταδείξει κάποια ξεκάθαρη σχέση δόσης και θεραπευτικής απόκρισης (7/17 ΕΜΑ 2005 scientific discussion).
Το φαινόμενο αυτό μέσα από την οδό της καθημερινής κλινικής πρακτικής ευνόησε την επί σταδίων αποκρυστάλλωση για περισσότερες από δύο δεκαετίες της άποψης ότι η per os χορήγηση των δισκίων σιλδεναφίλης των 25mg αντανακλά επιτυχώς την ελάχιστη θεραπευτική δόση για το σύνολο των ασθενών. Οι ασυνήθιστες δηλαδή αυτές εγγενείς απροσπέλαστες δυσκολίες, ευνόησαν την καθιέρωση της πλάνης ότι " μία πρώτη δόση σιλδεναφίλης των 25 mg θα πρέπει να ακολουθηθεί" για όλους τους ειδικούς πληθυσμούς και τις υποομάδες τους. Το συμπέρασμα αυτό ενισχύεται περαιτέρω από το γεγονός της πρόσφατης έγκρισης σκευάσματος το οποίο αφορά δισκίο σιλδεναφίλης 20 mg για πολλαπλή ημερήσια χορήγηση για τη θεραπεία πνευμονικής υπέρτασης και όχι για τη ΣΔ. Το συμπέρασμα οριστικοποιήθηκε εξάλλου επίσης πρόσφατα, όταν η ίδια η δικαιούχος φαρμακοβιομηχανία πρότεινε αποκλειστικά τη δόση των 50 mg για την επαναταξινόμηση της σιλδεναφίλης ως μη συνταγογραφούμενο σκεύασμα στο Ηνωμένο Βασίλειο. Ειδικότερα στις 28 Νοεμβρίου 2017 , ο ρυθμιστικός οργανισμός φαρμάκων και υγείας του Ηνωμένου Βασιλείου (MHRA) ανακοίνωσε την έγκριση διάθεσης των δισκίων σιλδεναφίλης των 50mg ως μη συνταγογραφούμενα φάρμακα (OTC) σε μια προσπάθεια να αποκοπεί η παράνομη αγορά επικίνδυνων αντιγράφων άγνωστης προέλευσης μέσω διαδικτύου.
Συνοψίζοντας, η αντιστοίχιση της κατάλληλης δόσης σιλδεναφίλης στον κατάλληλο ασθενή ενέχει πολύπλοκες, αλληλένδετες, προσωπικές παραμέτρους οι οποίες εντοπίζονται τόσο στο φυσιολογικό όσο και στο ψυχολογικό φάσμα. Η επειγόντως απαιτούμενη εύρεση λύσης για το σχεδίασμά προσωποποιημένων θεραπευτικών δόσεων οι οποίες να καλύπτουν τις προαναφερόμενες ομάδες ασθενών παραμένει απατηλή κατόπιν δυο δεκαετιών ανάπτυξης και κλινικής δοκιμής προϊόντων σιλδεναφίλης. Καθίσταται σαφές λοιπόν ότι η ανάπτυξη της προσωποποιημένης μεθόδου υπολογισμού, πρόβλεψης και εκτίμησης της φαρμακοδυναμικής δράσης της σιλδεναφίλης δεν είναι εφικτό να προελθεί μέσω της τυπικής οδού διεξαγωγής στοχευμένων ή γενικευμένων κλινικών μελετών. Από την άλλη, μεσολάβησε ένα μακρύ διάστημα μετεγκριτικής εμπειρίας συνεισφέροντας στη γνώση της κλινικής χρήσης και της φαρμακοκινητικής της σιλδεναφίλης η οποία πλέον επιτρέπει την εκπόνηση μιας τεκμηριωμένης συνδυαστικής μετα-αναλυτικής μελέτης. Το παρόν εφευρετικό βήμα, αναλογιζόμενο τις ασυνήθιστες απροσπέλαστες από τις κλινικές μελέτες εγγενείς δυσκολίες στον εντοπισμό της βέλτιστης δόσης σιλδεναφίλης, αξιοποιεί το εργαλείο της μετα-αναλυτικής έρευνας προκειμένου να αποκαλύψει νέα βελτιστοποιημένα σχήματα δόσεων τα οποία αποδίδουν σταθερές συγκεντρώσεις δραστικής, ικανές να επάγουν το επιθυμητό φαρμακοδυναμικό αποτέλεσμα με λιγότερες παρενέργειες.
Σήμερα, η φαρμακομετρική μετα-ανάλυση βασιζόμενη σε φυσιολογικές παραμέτρους η οποία χαρτογραφεί και ερμηνεύει τη φαρμακοκινητική ουσιών στο σώμα χρησιμοποιώντας διαμερισματικά πρότυπα και αναπτύσσοντας διαφορικές εξισώσεις, έχει εξελιχθεί από εκκεντρική εφευρετική ακαδημαϊκή διεργασία σε προτεινόμενη μέθοδο των ρυθμιστικών αρχών ΕΜΑ και FDA για την έγκριση σκευασμάτων. Η άρτια διεξαγωγή της προϋποθέτει αρχικά τη συλλογή και αποδελτίωση των κατάλληλων κλινικών δεδομένων και κατόπιν την επεξεργασία και συσχέτιση τους.
Κατόπιν per os λήψης , η σιλδεναφίλη απορροφάται ταχύτατα, με τη συγκέντρωσή της να λαμβάνει τη μέγιστη τιμή Cmaxεντός 1 h (εύρος: 0.5-2 h) σε εθελοντές υπό νηστεία, παρουσιάζοντας κινητική πρώτης τάξης και σταθερά απορρόφησης ( ka) 2.6±0.176 h<-1>. Η σιλδεναφίλη εμφανίζει περιορισμένη per os βιοδιαθεσιμότητα εξαιτίας του προ συστημικού μεταβολισμού της στο ΓΕΣ και του ηπατικού φαινομένου πρώτης διόδου. Η μέση απόλυτη τιμή της per os βιοδιαθεσιμότητάς της είναι 41%. Η σιλδεναφίλη έχει όγκο κατανομής ( V/F) 310 ± 6.92 l . Η μέση τιμή του όγκου κατανομής της (Vss) έχει προσδιορισθεί στα 105 1, ξεπερνά το συνολικό όγκο ύδατος στο σώμα (περίπου 42 l) και επομένως παρουσιάζει υψηλή κατανομή σε μεγάλο εύρος ιστών και πρόσδεση σε εξωαγγειακές πρωτεΐνες. Η σιλδεναφίλη και ο ενεργός της μεταβολίτης (UK-103,320) παρουσιάζουν παρόμοια έκταση πρωτεϊνικής σύνδεσης στο πλάσμα (96%), με τη σιλδεναφίλη να συνδέεται πρωτίστως στην αλβουμίνη και τον UK-103,320 να συνδέεται κυρίως στην αλβουμίνη και την α1-οξική γλυκοπρωτεΐνη. Το ενζυμικό σύστημα CYP3A αποτελεί την κύρια μεταβολική της οδό ενώ τα CYP2C9, CYP2C19, και CYP2D6 επίσης συνεισφέρουν στο μεταβολισμό της ο οποίος αποτελεί και την κυρίως οδό κάθαρσης της αφού η νεφρική απέκκριση του μη μεταβολισμένου κλάσματος της ανέρχεται μόλις στο 1% της συνολικής κάθαρσης. Ο UK-103,320 έχει αποδειχθεί ότι είναι κατά 50% λιγότερο δραστικός αναστολέας της PDE5 από την τελευταία και ευθύνεται για το 20% κατά προσέγγιση του φαρμακοδυναμικού αντίκτυπου της σιλδεναφίλης.
Για τη μετα-αναλυτική μας εφευρετική προσέγγιση επιλέξαμε να προσομοιώσουμε τον εκτενώς κλινικά δοκιμασμένο υγιή πληθυσμό ηλικίας 58 ετών, βάρος, 87 kg (ασπαραγινική τρανσαμινάση [AST], 24 IU I-1 ) ο οποίος δε λαμβάνει αναστολείς CYP3A4 ή άλλα φάρμακα τα οποία εμφανίζουν γνωστές αλληλεπιδράσεις με τη σιλδεναφίλη. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της σιλδεναφίλης και του μεταβολίτη της UK-103,320 κατόπιν χορήγησης εφάπαξ δόσεων σιλδεναφίλης από 25 έως 200 mg (μελέτη γραμμικότητας δόσης) για τον υγιή πληθυσμό παρατίθενται στον Πίνακα 1. Ακολουθώντας την τυπική διαδικασία σύμφωνα με τους κανόνες της τέχνης σχεδιάσαμε ένα ολοκληρωμένο φυσιολογικό πρότυπό το όποιο καταδεικνύει την κατανομή του φαρμάκου στα διάφορα όργανα και ιστούς. Το πρότυπο αυτό της σιλδεναφίλης και του μεταβολίτη της UK - 103,320 αποτελείται από ιστούς / όργανα συνδεόμενα μέσω της αρτηριακής ροής σε ένα διάγραμμα το οποίο προσομοιώνει την πραγματική ανατομική και φυσιολογική κατάσταση και το οποίο παρατίθεται στην Εικόνα 2.
Είναι ευρέως αποδεκτό ότι όταν ένα φάρμακο διανεμηθεί σε κάποιο όργανο , το φάρμακο αυτό δεν θα εισέλθει των κυττάρων του οργάνου απευθείας αλλά θα πρέπει να διέλθει μέσω των μεμβρανών των τριχοειδών αγγείων προς το μεσοκυττάριο ιστικό υγρό και στη συνέχεια να διαπεράσει τα συστήματα των μεμβρανών οι οποίες το διαχωρίζουν από τα κύτταρα του οργάνου στόχου. Ακολουθώντας την αρχή αυτή σχεδιάσαμε ένα τυπικό αναμενόμενο φυσιολογικό πρότυπο κυκλοφορίας της σιλδεναφίλης ανάμεσα στο αίμα και τον ιστό/στόχο με περιοριστικό μέγεθος το ρυθμό ροής του αίματος (Εικόνα 3). Σε αυτή την προσομοίωση , οι μεταβολές της ολικής συγκέντρωσης του φαρμάκου εντός του αγγειακού σωλήνα CBκαι στον ιστό/στόχο Cc, αντιπροσωπεύονται από τη διαφορά της συγκέντρωσης στο αίμα του φαρμάκου το οποίο ρέει διαμέσου του ιστού. Ο ρυθμός μεταβολής της ολικής συγκέντρωσης του φαρμάκου στο αίμα και στον ιστό του σηραγγώδους σώματος περιγράφονται από τις ακόλουθες εξισώσεις (1) και (2), αντίστοιχα :
Στις εξισώσεις αυτές τα VB και Vc είναι οι όγκοι του αίματος στα διαμερίσματα του ιστού και του σηραγγώδους σώματος, αντίστοιχα. Ο όρος Qc αντιπροσωπεύει τη ροή του αίματος διαμέσου του σηραγγώδους σώματος ενώ C, και Co είναι η εισερχόμενη / προσαγωγός και η εξερχόμενη / απαγωγός συγκέντρωση σιλδεναφίλης στο αίμα, αντίστοιχα. Στο σύνηθες αναμενόμενο βασικό πρότυπο ισορροπίας η συγκέντρωση της σιλδεναφίλης στο προσαγωγό ρεύμα του αίματος Ciθα είναι ίση με την αρτηριακή συγκέντρωση του φαρμάκου και η συγκέντρωση στο απαγωγό ρεύμα Co ίση με Cc- Η προσομοίωση αυτή όμως λαμβάνει ως δεδομένο ότι η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του αίματος και η σύνδεση με τους υποδοχείς στο σηραγγώδες σώμα είναι μια διεργασία παραπλήσιας κινητικής τάξης αν όχι ακριβώς όμοιας.
Ισχυριζόμαστε αντιθέτως ότι αυτό το τυπικά αναμενόμενο πρότυπο προσομοίωσης δεν περιγράφει με ρεαλιστικό τρόπο την φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική συμπεριφορά της σιλδεναφίλης. Αυτό συμβαίνει καθώς το φαινόμενο της αγγειοδιαστολής στην περίπτωση της συστημικής έκθεσης στη σιλδεναφίλη οφείλεται στη χάλαση των λείων μυϊκών ινών εντός του αγγειακού τοιχώματος και επομένως δεν απαιτείται η σιλδεναφίλη να διαπεράσει μέσω άλλων μεμβρανικών δομών για την έναρξη της φαρμακολογικής δράσης. Το γεγονός αυτό διαμορφώνει έναν ασυνήθιστο τύπο κινητικού προτύπου κεντρικού διαμερίσματος με στοιχείο περιορισμού το ρυθμό παροχής αίματος, το οποίο περιγράφει τη μεταφορά του φαρμάκου από το αίμα στο σηραγγώδες σώμα και το οποίο αποδίδεται σχηματικά στην Εικόνα 4. Ειδικότερα, ισχυριζόμαστε ότι για το κρίσιμο χρονικό διάστημα θεραπευτικής δράσης της σιλδεναφίλης μεταξύ 30 λεπτών έως και 2 ωρών κατόπιν της per os λήψης, η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του αίματος και η σύνδεση με τους υποδοχείς στο σηραγγώδες σώμα αποτελούν διεργασίες διαφορετικής κινητικής τάξης η οποία αποδίδεται με τη βοήθεια ενός νέου διττού βασικού φυσιολογικού προτύπου σύμφωνα με το οποίο η Co είναι διαφορετική της Cc.
Στην περίπτωση αυτή ένας πρόσθετος παράγοντας πρέπει να ληφθεί υπόψιν στους υπολογισμούς, ο Rc, ο οποίος συμβολίζει τη σταθερά διαμερισματοποίησης της κατανομής της σιλδεναφίλης από το αίμα στους ιστούς σε ισορροπία. Για ακόμη μια φορά λαμβάνεται η παραδοχή ότι η συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα το οποίο εξέρχεται του ιστού βρίσκεται σε ψευδο-ισσοροπία με τη συγκέντρωση του φαρμάκου εντός του ιστού Cc, δηλαδή εν προκειμένω του αγγειακού τοιχώματος.
Τότε θα ισχύει , και η Rc θα ττεριγράφεται από το πηλίκο του όρου των σχετικών
ελεύθερων κλασμάτων του φαρμάκου στο αίμα (fa) και στο σηραγγώδες σώμα corpus
cavernous (fa) δηλαδή (3)
Ο "άγριος" τύπος της PDE5 χαρακτηρίζεται από σταθερά σύνδεσης με το cGMP km~ 2 μΜ και επομένως ο ανταγωνισμός έναντι της σιλδεναφίλης η οποία παρουσιάζει σταθερά αναστολής Ki~ 1nΜ είναι ιδιαίτερα ασθενής. Η επίλυση της βασικής φαρμακοκινητικής εξίσωσης Vss = VP+ VTx ΚPδίνει ΚP= 2.44 = Rc, όπου Vss ,VP, VT, οι όγκοι κατανομής συνολικός, στο πλάσμα και στους ιστούς, αντίστοιχα. Έχει κλινικά αποδειχθεί ότι η σιλδεναφίλη εμφανίζει υψηλή συγγένεια σύνδεσης τόσο με τις αλβουμίνες του πλάσματος όσο και με τους υποδοχείς της PDE5, συμπεριλαμβανομένων αυτών του σηραγγώδους σώματος. Το αναμενόμενο ασύνδετο κλάσμα του φαρμάκου εντός του ιστού σε ισορροπία προκύπτει 1.6 % και είναι σαφώς χαμηλότερο των επιπέδων κορεσμού των συγκεντρώσεων των υποδοχέων PDE5 αφού κατά την κατάσταση ψευδο-ισσοροπίας η σχέση (3) κατόπιν αντικατάστασης των αριθμητικών τιμών δίνει Rc = 4.00/1 ,6 = 2.44 = ΚΡ. Με άλλα λόγια, το εδραιωμένο με πολυάριθμες κλινικές δοκιμές κλάσμα ελεύθερου φαρμάκου στο διαμέρισμα του πλάσματος είναι 4.9 ± 0.9 % και στο σηραγγώδες σώμα είναι κατά 2.44 φορές μικρότερο δηλαδή 1.6%.
Σύμφωνα με μια άλλη θεμελιώδη αρχή της φαρμακοδυναμικής, το κλάσμα του ελεύθερου φαρμάκου είναι υπεύθυνο για τη θεραπευτική του δράση. Αυτή η αρχή θα μπορούσε να οδηγήσει σε μία περαιτέρω πλάνη ότι η σιλδεναφίλη παρουσιάζεται λιγότερο δραστική κατόπιν εισόδου της στο σηραγγώδες σώμα αφού το ελεύθερο της κλάσμα εκεί παρουσιάζεται ελαττωμένο κατά x2.44 φορές. Πάρα ταύτα ισχυριζόμαστε ότι ακριβώς το αντίθετο συμβαίνει. Δηλαδή όλη σχεδόν η συγκέντρωση σιλδεναφίλης η οποία εισέρχεται εντός του σηραγγώδους σώματος, παραμένει συνδεδεμένη με τους υποδοχείς PDE και επομένως προκαλεί φαρμακολογική δράση εν αντιθέσει με το υψηλό κλάσμα της σιλδεναφίλης (95.1%) η οποία στο πλάσμα βρίσκεται συνδεδεμένη κυρίως στις αλβουμίνες και άρα όσο συνδεδεμένη δεν συνεισφέρει στη φαρμακολογική δράση.
Λαμβάνοντας το παράδοξο αυτό φαινόμενο υπόψιν, αναπτύξαμε τις ακόλουθες διαφορικές σχέσεις (4) και (5) οι οποίες περιγράφουν τον πυλώνα του δι - διαμερισματικού πρότυπου προσομοίωσης της παρούσας εφεύρεσης,
Οι παραπάνω σχέσεις περιγράφουν αρτιότερα τις πραγματικές συγκεντρώσεις της σιλδεναφίλης στο σηραγγώδες σώμα αφού λαμβάνουν υπόψη τις ειδικές παραμέτρους διαμερισματοποίησης κατά τη φάση της κατανομής του φαρμάκου από το αίμα στους ιστούς. Η υπόθεση αυτή τεκμηριώνεται από πολυάριθμες κλινικές δοκιμές και πορίσματα όπως αυτό των Gingell et al. 2004, Moncada et al 2004, Steids et al, Francis et al 2008, οι οποίοι ανακάλυψαν ότι η υψηλή συγγένεια σύνδεσης της σιλδεναφίλης με τους υποδοχείς PDE5 έχει σαν αποτέλεσμα την παρατεταμένη θεραπευτική απόκριση. Σε συνθήκες ισορροπίας οι ανωτέρω εξισώσεις δίνουν με αντικατάσταση Cc = Rc x CBή Cc = 2.44 x CB.
Σύμφωνα με την κλινική φαρμακολογική και βιοφαρμακευτική αίτηση με αριθμό πρωτοκόλλου 22-473 με την οποία εγκρίθηκε η κυκλοφορία του σκευάσματος ενέσιμης σιλδεναφίλης για τη θεραπεία την πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης ασθενών οι οποίοι δεν βρίσκονται σε θέση να λάβουν την θεραπεία per os , δισκία των 10 mg δοκιμάσθηκαν σε ασθενείς ως σκεύασμα αναφοράς. Αυτή η σπάνια κλινική πληροφορία των συγκεντρώσεων σιλδεναφίλης στο πλάσμα κατόπιν χορήγησης εφάπαξ per os δόσης σιλδεναφίλης 10 mg , αποτυπώθηκε στις μελέτες με αριθμούς 203, 208 , 211 και παρατίθεται αυτούσια στη Εικόνα 5. Η κλινική αυτή πληροφορία αξιοποιήθηκε από τον εφευρέτη της παρούσας εφεύρεσης για την κατασκευή ενός μονοδιαμερισματικού προτύπου κινητικής απορρόφησης και ολικής κάθαρσης πρώτης τάξης , όπου με τιμή βιοδιαθεσιμότητας εδραιωμένη από κλινικές δοκιμές F = 0.41, περιγράφεται το κλάσμα της εφάπαξ δόσης (D) των 10 mg η οποία απορροφάται και κατανέμεται στη συστημική κυκλοφορία ενώ με Ka = 2.6 h<-1>συμβολίζεται η κινητική σταθερά πρώτης τάξης απορρόφησης της σιλδεναφίλης επίσης εδραιωμένης από σχετικές κλινικές δοκιμές.
Θα ισχύει dA/dt = KaX- ΚelΑ , όπου X είναι η ποσότητα σιλδεναφίλης η οποία απομένει να απορροφηθεί. Επειδή η Kaχρησιμοποιείται εδώ για να περιγράφει τη συνολική απομείωση της σιλδεναφίλης από την περιοχή απορρόφησης, η ποσότητα X του φαρμάκου, το οποίο απομένει στην περιοχή της απορρόφησης σε κάθε χρονική στιγμή θα περιγράφεται από την ακόλουθη γενική σχέση Χ = F D e<~Kelt>, όπου με Kel= 0.26 h<-1>συμβολίζεται η ολική σταθερά του ρυθμού κάθαρσης η οποία έχει εδραιωθεί από κλινικές δοκιμές.
Οπότε προκύπτει
Η σχέση (6) στη συνέχεια μετατράπηκε ώστε να περιγράφει χρόνο-εξαρτώμενες συγκεντρώσεις φαρμάκου διαιρώντας τα δυο μέλη της με τον όγκο κατανομής ενώ υπολογίσθηκε και η συνεισφορά του ενεργού μεταβολίτη η οποία έχει εδραιωθεί από κλινικές δοκιμές με την εισαγωγή του παράγοντα A = 1,2 οπότε ο εφευρέτης της παρούσας εφεύρεσης κατέληξε στην τελική βασική σχέση της προσομοίωσης
Όπου V = 105 L, o εδραιωμένος συνολικός όγκος κατανομής της σιλδεναφίλης.
Η σχέση του νέου προτύπου προσομοίωσης (7α) θα δώσει με αντικατάσταση των γνωστών σταθερών C = 52.739 (e<-0.26 t>- e<-2.6 t>) (7)
Η γραφική απεικόνιση της (7), περιγράφει τη μεταβολή της ολικής συγκέντρωσης της σιλδεναφίλης στο πλάσμα υγιών ασθενών σε μονάδα μέτρησης ng/ml, σε σχέση με το χρόνο, κατόπιν χορήγησης εφάπαξ δόσης σιλδεναφίλης 10 mg και παρουσιάζεται στην Εικόνα 6. Όπως καθίσταται αντιληπτό, συγκρινόμενο με τη γραφική απεικόνιση αναφοράς της Εικόνας 5 η οποία προέρχεται από έγκυρα κλινικά δεδομένα το πρότυπο προσομοίωσης της παρούσας εφεύρεσης με ακρίβεια προβλέπει τη συγκέντρωση στο πλάσμα της σιλδεναφίλης κατόπιν per os χορήγησης υπό νηστεία 10 mg στον υγιή πληθυσμό 58 ετών.
Μετατρέποντας τη συγκέντρωση σε μονάδες μέτρησης ηΜ η σχέση (7) παίρνει τη μορφή της σχέσης C = 24.998 (e<-0.26t>- e<-2.6t>) η γραφική παράσταση της οποίας αποκαλύπτεται στην Εικόνα 7.
Ως σταθερά αναστολής (Κί) ορίζεται η συγκέντρωση εκείνη της σιλδεναφίλης η οποία απαιτείται ώστε να οδηγήσει σε ελάττωση του ολικού ρυθμού της διεργασίας της ενζυμικής αναστολής στο μισό [1 ,2]. Συνεπώς, όσο μικρότερη είναι η Ki, τόσο μικρότερη ποσότητα φαρμάκου απαιτείται ώστε να αναστείλει την ενεργότητα του ενζύμου. Εάν η K, είναι πολύ μεγαλύτερη από τη μέγιστη συγκέντρωση σιλδεναφίλης στο πλάσμα στην οποία εκτίθεται ο ασθενής, τότε το φάρμακο δεν είναι πιθανόν να αναστείλει τη δράση του ενζύμου. Καθίσταται αντιληπτό λοιπόν ότι η εδραιωμένη τιμή Κi=1 της σιλδεναφίλης μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με τη σχέση (7) για την ανάδειξη της τιμής του κλάσματος [I]/Ki ως αξιόπιστου εργαλείο φαρμακοδυναμικής πρόβλεψης. Ο όρος [I] συμβολίζει την μέση τιμή της Cmaxσε κατάσταση ισορροπίας της σιλδεναφίλης και του UK-103,320 στην ενεργή περιοχή των υποδοχέων της PDE5, κατόπιν εφάπαξ χορήγησης 10 mg per os δόσης [3,4]. Όσο εγγύτερα η συγκέντρωση σιλδεναφίλης βρίσκεται στην τιμή της σταθερός K, τόσο μεγαλύτερη η πιθανότητα το φάρμακο να αναστείλει αποτελεσματικά τη δράση του ενζύμου ή και να προκαλέσει αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα τα οποία αποτελούν υποστρώματα του συγκεκριμένου ενζύμου. Επομένως όπως ο ρυθμός αυξάνεται έτσι αυξάνεται και η πιθανότητα αλληλεπίδρασης.
Ο FDA προτείνει την ακόλουθη προσέγγιση ώστε να προσδιορισθεί και ποσοτικά η πιθανότητα αποτελεσματικής αναστολής του ενζύμου και επομένως η πιθανότητα επίτευξης αποτελεσματικής φαρμακολογικής απόκρισης. Αν ο ρυθμός [l]/Ki είναι < 0.1 τότε η πρόβλεψη είναι ότι η αλληλεπίδραση του φαρμάκου και υποδοχέα είναι από μη πιθανή έως απρόσμενη , αν ο ρυθμός [Ι]/Κΐ είναι > 0.1 τότε είναι πιθανή και αν [l]/Ki > 1 η αλληλεπίδραση είναι σίγουρη. Εφαρμόζοντας την οδηγία του FDA στο πρότυπο μας για τη συγκέντρωση σε nΜ της συνδεδεμένης σιλδεναφίλης στο διαμέρισμα του σηραγγώδους σώματος σε συνθήκες ψευδο-ισσοροπίας και χωρίς να ληφθούν υπόψη άλλες αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, η γραφική απεικόνιση λαμβάνει τη μορφή η οποία παρουσιάζεται στη Εικόνα 8. Στην Εικόνα 8 δηλαδή, αποκαλύπτεται το εύρος αποτελεσματικότητας και η πιθανή αποτελεσματική συγκέντρωση του συνδεδεμένου φαρμάκου εντός του σηραγγώδους σώματος σε συνθήκες νηστείας, σε δειγματοληψία σε υγιείς άρρενες. Το πρότυπο προσομοίωσης αυτό, αποδεικνύει πέραν αμφιβολίας για πρώτη φορά ότι η σιλδεναφίλη μπορεί να είναι αποτελεσματική σε υγιείς πληθυσμούς σε δόσεις των 10 mg , δηλαδή σε περιοχή δόσεων η οποία είναι κατά περισσότερο από 200% ελαττωμένη σε σχέση με την κρατούσα αντίληψη η οποία έχει θέσει το όριο ΕΑΣ στο κατώφλι των 25 mg.
Όπως περιγράφηκε εξαιτίας της έγκρισης της σιλδεναφίλης ως θεραπεία για τη ΣΔ το 1998, τεράστιος όγκος πληροφορίας φαρμακοκινητικών και δεδομένων φαρμακοαποτελεσματικότητας έχει συσσωρευθεί για τη συγκεκριμένη δραστική ουσία. Η μέγιστη συγκέντρωση σιλδεναφίλης στο πλάσμα επιτυγχάνεται σε 1 h, και η ημιζωή της ολικής κάθαρσης προσδιορίζεται στις 3.7 h. Επομένως , ο ιδανικός χρόνος θεραπευτικής δράσης εντοπίζεται όπως αναφέρθηκε ήδη από τα 30 min και όχι αργότερα των 4 h. Το φάρμακο απομακρύνεται από το πλάσμα διαμέσου του ηπατικού μεταβολισμού και σε 24 h τα επίπεδα του στο πλάσμα ελαττώνονται κάτω από το όριο των νανογραμμομοριακών ποσοτήτων.
Πάρα ταύτα, σημαντικός αριθμός κλινικών πορισμάτων καταδεικνύουν ότι τα φαρμακολογικά αποτελέσματα απόκρισης της σιλδεναφίλης γίνονται αντιληπτά σε χρόνους μεταγενέστερους του προτεινόμενου θεραπευτικού της παραθύρου. Ειδικότερα η σιλδεναφίλη έχει βρεθεί αποτελεσματική στο 60% και στο 33% των αρρένων με ΣΔ 8h και 12 h αντίστοιχα κατόπιν χορήγησης per os εφάπαξ δόσης (Gingell et al., 2004). Ιδιαίτερα υψηλοί ρυθμοί φαρμακολογικής απόκρισης (74%) στη θεραπεία με σιλδεναφίλη έχουν αναφερθεί 12 h κατόπιν χορήγησης σε ανοικτές τιτλοποιημένες μελέτες απόκρισης (Moncada et al., 2004). Τα αποτελέσματα της σιλδεναφίλης φαίνεται επίσης να διαρκούν περισσότερο από 24 h σε ασθενείς οι οποίοι έχουν πρόσφατα ξεκινήσει αγωγή σιλδεναφίλης για την αντιμετώπιση της ΣΔ (Steidle et al., 2007). Για να εξηγηθούν παρόμοια και συχνά απαντώμενα φαινόμενα, προτάθηκε ότι η σιλδεναφίλη διατηρείται και συσσωρεύεται στα αγγειακά λεία μυϊκά κύτταρα του πέους πέραν του χρόνου κάθαρσης από το πλάσμα εξαιτίας της σύνδεσής της σε περιοχές υπερυψηλής συγγένειας της PDE5 (Francis et al., 2008). Οι υψηλότερες από τις αναμενόμενες συγκεντρώσεις αυτές της σιλδεναφίλης οδηγούν σε υψηλότερη δραστική ενέργεια για την PKG και επομένως στην επέκταση της διάρκειας της δραστικής ενέργειας της σιλδεναφίλης, όταν η συγκέντρωση της πέφτει κάτω από τα όρια θεραπευτικής δράσης εξω από το κύτταρο.
Συνηγορώντας με την υπόθεση αυτή , οι Blount et al ανακάλυψαν το 2007 ότι κατά την αύξηση του cGMP η σιλδεναφίλη άμεσα μετατρέπει το καταλυτικό κέντρο του ενζύμου της PDE5, σε μια διαμορφωτική δομή υψηλότερης συνάφειας και αποτρέπει ισχυρότερα την υδρόλυση του cGMP επάγοντας έτσι την αύξηση των επιπέδων του. Οι δυο αυτές διεργασίες μετατρέπουν το ένζυμο σε μια διαμόρφωση υψηλής κατάστασης συνάφειας ενισχύοντας τη δραστικότητα της σιλδεναφίλης. Η τελευταία καθίσταται περισσότερο αποτελεσματική, δραστική εξαιτίας της μετάλλαξης της διαμόρφωσης της PDE5 από κατάσταση χαμηλής συγγένειας σε υψηλής και συνεπώς η αποδιάταξη της δυναμικής της ανασταλτικής δράσης της σιλδεναφίλης καθυστερεί [5],
Αυτή η ανακάλυψη τεκμηριώνεται από κλινική πληροφορία η οποία καταδεικνύει ότι το φάρμακο είναι αποτελεσματικό ακόμη και πολύ αργότερα από την ονομαστική ημιπερίοδο ζωής του (Moncada et al., 2004; Gupta et al., 2005; Valiquette et al., 2005). Εξαιτίας δε της διαμορφωτικής μετάπτωσης του ενζυμικού ενεργού κέντρου, συγκέντρωση της σιλδεναφίλης 1 ηΜ παρουσιάζεται ικανή να επάγει περίπου το 80% της αναστολής της PDE σε in vitro πειράματα. Επομένως το γεγονός αυτό θέτει τους αρχικούς υπολογισμούς της IC50 της σιλδεναφίλης για τη PDE5 3.5-8.5 (nΜ) υπό αμφισβήτηση και συμφωνεί με το πρότυπο προσομοίωσης της παρούσας εφεύρεσης. Στην Εικόνα 9, επώαση με cGMP αυξάνει τη δραστικότητα της αναστολής της καταλυτικής δράσης της PDE από PDE5 αναστολείς. Η PDE5 (6 μΜ) επωάστηκε για 15 min, ή 5 h στους 4°C με η απουσία cGMP (2.5 mM). Κατόπιν διάλυσης το ένζυμο προστέθηκε στο μείγμα δοκιμής της αντίδρασης το οποίο περιείχε αυξανόμενες συγκεντρώσεις σιλδεναφίλης (άνωθεν καμπύλη) ή ταδαλαφίλης (κάτωθεν καμπύλη). Στην Εικόνα 10Α, οι καμπύλες αναστολείς της σιλδεναφίλης σχεδιάσθηκαν με τη χρήση του (GraphPad Prism 2.0C) και απεικονίζουν την παρουσία δυο καταστάσεων για την αναστολή της cGMP-ενεργοποιημένης PDE5 από τη σιλδεναφίλη.
Επιπροσθέτως, πρόσφατη έρευνα καταδεικνύει ότι η υψηλή εκλεκτικότητα της PDE5 για τη σιλδεναφίλη μπορεί να επιτευχθεί όχι μόνον διαμέσου της ενεργοποίησης από την αύξηση του cGMP, αλλά επίσης και από την ανεξάρτητη ρύθμιση της PDE5 στη μη ενεργοποιημένη της μορφή. Η μη ενεργοποιημένη PDE5 εμφανίζει υπερυψηλή συγγένεια για αναστολή από τη σιλδεναφίλη η οποία είναι υπεύθυνη για τα θεραπευτικά αποτελέσματα της τελευταίας σε χαμηλές δόσεις [6]. Η PDE5 εμφανίζει δυο ρυθμιστικές περιοχές υψηλής ομολογίας, την GAF-A και GAF-B. Οι Ribalkina et al απέδειξαν ότι η PDE5 μετατρέπεται από χαμηλής ενεργότητας κατάσταση σε υψηλής σύμφωνα κατά τη σύνδεση του cGMP με την GAF-A περιοχή με υψηλότερη ευαισθησία για τη σιλδεναφίλη (ΕΜΒΟ J 22:469-478, 2003). Η φαινόμενη συγγένεια της σιλδεναφίλης αναβαθμίζεται από την τάξη εύρους των νανογραμμαρίων σε αυτή των πικογραμμαρίων, προσφέροντας αδιάσειστα στοιχεία για την εμφάνιση μίας υπερυψηλής κατάστασης ευαισθησίας στην αναστολή της PDE5 από τη σιλδεναφίλη. Στη εικόνα 10Β, αποδίδεται σχηματικά η φαινόμενη συγγένεια της σιλδεναφίλης η οποία αυξήθηκε από την τάξη των συγκεντρώσεων νανογραμμαρίων σε αυτήν του εύρους των πικογραμμαρίων, τεκμηριώνοντας την ύπαρξη μίας υπερυψηλής κατάστασης ευαισθησίας της PDE5 στην αναστολή από τη σιλδεναφίλη. Με άλλα λόγια, ακόμη και η μη ενεργοποιημένη από το cGMP PDE5 αναστέλλεται από τη σιλδεναφίλη αποτελεσματικά in vitro στο εύρος των συγκεντρώσεων πικογραμμαρίων όπως εικονίζεται στο εποπτικό διάγραμμα της Εικόνας 11. Η παρουσία των δύο αυτών διαφορετικών διαμορφωτικών καταστάσεων τεκμηριώθηκε και κλινικά από τους (Corbin et al., 2003; Blount et al., 2004). Οι μελέτες αυτές κατέδειξαν δύο κινητικές συνιστώσες (αργή και γρήγορη), και δύο τιμές σταθερός σύνδεσης Kd έχουν προσδιορισθεί για τη σιλδεναφίλη στα 14.7 ηΜ και 0.7 ηΜ. Επομένως η υψηλή συγγένεια σύνδεσης της PDE5 με τη σιλδεναφίλη στις περιοχές υψηλής συγκέντρωσης της PDE5 προσδίδει τις κατάλληλες συνθήκες για την παρατεταμένη αναστολή της cGMP-ενεργοποιημένης PDE5 όταν προκύπτει η οργανική απαίτηση για NO/cGMP ακόμη και κατόπιν παρέλευσης μακρού χρονικού διαστήματος από μία εφάπαξ δόση σιλδεναφίλης.
Συμπερασματικά, δημοσιευμένη και εξακριβωμένη από πολλαπλές πηγές πληροφορία τόσο σε in vitro όσο και σε in vivo επίπεδο τεκμηριώνει αφενός μεν ότι όταν η cGMP αυξάνεται η PDE5 συνδεόμενη με τον προσδέτη στο καταλυτικό της κέντρο υιοθετεί μια διαμόρφωση υψηλής συγγένειας και αφετέρου ότι ακόμη και η μη ενεργοποιημένη PDE5 δύναται να υιοθετήσει διαμορφωτικές καταστάσεις χαρακτηριζόμενες από πικομοριακές συγκεντρώσεις ευαισθησίας αναστολής από τη σιλδεναφίλη. Αυτές οι ευαίσθητες φυσιολογικές ή / και συνδεόμενες με το μηχανισμό δράσης της σιλδεναφίλης παράμετροι δεν είχαν ανακαλυφθεί και δεν ήταν εφικτό να ληφθούν υπόψη όταν τα προϊόντα σιλδεναφίλης αρχικά εγκρίθηκαν. Όμως οι παράμετροι αυτοί οι οποίοι καταδεικνύουν την παρατεταμένη διατήρηση της σιλδεναφίλης στο ενεργό κέντρο είναι σημαντικοί για το σχεδίασμά νέων θεραπευτικών στρατηγικών με μειωμένες δόσεις σιλδεναφίλης για ασθενείς με ΣΔ.
Περαιτέρω, στο βασικό φυσιολογικό πρότυπο προσομοίωσης της παρούσας εφεύρεσης, τόσο οι αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα όσο και η επίδραση ενδείξεων νόσων όπως μεταξύ άλλων ενδεικτικά η ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια δεν έχουν ακόμη ληφθεί υπόψη. Οι συνθήκες αυτές όπως περιεγράφηκε αναλυτικά σύμφωνα με υφιστάμενα κλινικά ευρήματα συνδέονται με μη αναλογική και ενίοτε επικίνδυνη αύξηση της συγκέντρωσης της σιλδεναφίλης στο πλάσμα. Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ,το φαινόμενο αυτό αντιμετωπίζεται με τη χορήγηση δόσεων σιλδεναφίλης χαμηλότερης ισχύος. Για τον υπολογισμό των αρχικών δόσεων αυτών εφαρμόζεται το πρότυπο προσομοίωσης της σχέσης (7α) αντικαθιστώντας στη θέση των F και Keτις διάφορες τιμές της βιοδιαθεσιμότητας Fsp και σταθερός απομάκρυνσης Kespοι οποίες αντιπροσωπεύουν την κάθε ειδική πληθυσμιακή ομάδα όπως αποκαλύπτεται ενδεικτικά στο Παράδειγμα 1. Εφόσον η Fspκαι η Kespόλων των προαναφερόμενων ειδικών πληθυσμών μπορεί μόνο να είναι υψηλότερη και χαμηλότερη αντίστοιχα σε σχέση με τις αντίστοιχες F και Κe των υγιών πληθυσμών, η εφαρμογή της αποκαλυπτόμενης μεθόδου υπολογισμού παράγει τις ακόλουθες ενσωματώσεις για τους ειδικούς πληθυσμούς όπως αυτές περιγράφονται στις αξιώσεις από 4 έως 7. Οι ενσωματώσεις αυτές αφορούν φαρμακευτικές συνθέσεις δισκίων σιλδεναφίλης με εύρος περιεκτικότητας της δραστικής από 6 έως 22 mg οι οποίες ουδέποτε έχουν προταθεί στη βιβλιογραφία αλλά ούτε και έχουν λάβει έγκριση κυκλοφορίας εξαιτίας της εδραιωμένης πλάνης ότι η χρήση τους δε θα συνοδεύονταν από ουσιαστικό φαρμακολογικό αποτέλεσμα.
Σε μια ενσωμάτωση, η παρούσα εφεύρεση περιγράφει ένα φαρμακευτικό σκεύασμα μορφής δισκίου το οποίο περιέχει 6.0 έως 8.0 mg δραστικής ουσίας σιλδεναφίλης, η σύνθεση του οποίου περιέχει από 0.2 έως 10 % w/w σιλδεναφίλης , 20 έως 90% w/w αραιωτικού, 0.5 έως 10% w/w συνδετικού , 1 έως 20 % w/w αποσαρθρωτικού και 0.1 έως 2% w/w επιπαστικού ή λιπαντικού και το οποίο αποτελεί σύνθεση δισκίου σιλδεναφίλης με υποβαθμισμένη περιεκτικότητα δραστικής σε σύγκριση με το δισκίο 25 mg σιλδεναφίλης όπως αυτό περιγράφεται στην αίτηση λήψης αδείας κυκλοφορίας με αριθμό πρωτοκόλλου EU/1/98/077/010 όπως αυτή εγκρίθηκε από τον ΕΜΑ στις 14 Σεπτεμβρίου 1998 και όπως επίσης περιγράφεται στην αίτηση λήψης αδείας κυκλοφορίας με αριθμό πρωτοκόλλου 020895 όπως αυτή εγκρίθηκε από τον FDA στις 27 Μαρτίου 1998.
Σε μια ενσωμάτωση, η παρούσα εφεύρεση περιγράφει ένα φαρμακευτικό σκεύασμα μορφής δισκίου το οποίο περιέχει 8.0 έως 10.0 mg δραστικής ουσίας σιλδεναφίλης, η σύνθεση του οποίου περιέχει από 0.2 έως 10 % w/w σιλδεναφίλης , 20 έως 90% w/w αραιωτικού, 0.5 έως 10% w/w συνδετικού , 1 έως 20 % w/w αποσαρθρωτικού και 0.1 έως 2% w/w επιπαστικού ή λιπαντικού και το οποίο αποτελεί σύνθεση δισκίου σιλδεναφίλης με υποβαθμισμένη περιεκτικότητα δραστικής σε σύγκριση με το δισκίο 25 mg σιλδεναφίλης όπως αυτό περιγράφεται στην αίτηση λήψης αδείας κυκλοφορίας με αριθμό πρωτοκόλλου EU/1/98/077/010 όπως αυτή εγκρίθηκε από τον ΕΜΑ στις 14 Σεπτεμβρίου 1998 και όπως επίσης περιγράφεται στην αίτηση λήψης αδείας κυκλοφορίας με αριθμό πρωτοκόλλου 020895 όπως αυτή εγκρίθηκε από τον FDA στις 27 Μαρτίου 1998.
Σε μια ενσωμάτωση, η παρούσα εφεύρεση περιγράφει ένα φαρμακευτικό σκεύασμα μορφής δισκίου το οποίο περιέχει 10.0 έως 12.0 mg δραστικής ουσίας σιλδεναφίλης, η σύνθεση του οποίου περιέχει από 0.2 έως 10 % w/w σιλδεναφίλης, 20 έως 90% w/w αραιωτικού, 0.5 έως 10% w/w συνδετικού , 1 έως 20 % w/w αποσαρθρωτικού και 0.1 έως 2% w/w επιπαστικού ή λιπαντικού και το οποίο αποτελεί σύνθεση δισκίου σιλδεναφίλης με υποβαθμισμένη περιεκτικότητα δραστικής σε σύγκριση με το δισκίο 25 mg σιλδεναφίλης όπως αυτό περιγράφεται στην αίτηση λήψης αδείας κυκλοφορίας με αριθμό πρωτοκόλλου EU/1/98/077/010 όπως αυτή εγκρίθηκε από τον ΕΜΑ στις 14 Σεπτεμβρίου 1998 και όπως επίσης περιγράφεται στην αίτηση λήψης αδείας κυκλοφορίας με αριθμό πρωτοκόλλου 020895 όπως αυτή εγκρίθηκε από τον FDA στις 27 Μαρτίου 1998.
Σε μια ενσωμάτωση, η παρούσα εφεύρεση περιγράφει ένα φαρμακευτικό σκεύασμα μορφής δισκίου το οποίο περιέχει 12.0 έως 14.0 mg δραστικής ουσίας σιλδεναφίλης, η σύνθεση του οποίου περιέχει από 0.2 έως 10 % w/w σιλδεναφίλης, 20 έως 90% w/w αραιωτικού, 0.5 έως 10% w/w συνδετικού , 1 έως 20 % w/w αποσαρθρωτικού και 0.1 έως 2% w/w επιπαστικού ή λιπαντικού και το οποίο αποτελεί σύνθεση δισκίου σιλδεναφίλης με υποβαθμισμένη περιεκτικότητα δραστικής σε σύγκριση με το δισκίο 25 mg σιλδεναφίλης όπως αυτό περιγράφεται στην αίτηση λήψης αδείας κυκλοφορίας με αριθμό πρωτοκόλλου EU/1/98/077/010 όπως αυτή εγκρίθηκε από τον ΕΜΑ στις 14 Σεπτεμβρίου 1998 και όπως επίσης περιγράφεται στην αίτηση λήψης αδείας κυκλοφορίας με αριθμό πρωτοκόλλου 020895 όπως αυτή εγκρίθηκε από τον FDA στις 27 Μαρτίου 1998.
Σε μια ενσωμάτωση, η παρούσα εφεύρεση περιγράφει ένα φαρμακευτικό σκεύασμα μορφής δισκίου το οποίο περιέχει 14.0 έως 16.0 mg δραστικής ουσίας σιλδεναφίλης, η σύνθεση του οποίου περιέχει από 0.2 έως 10 % w/w σιλδεναφίλης , 20 έως 90% w/w αραιωτικού, 0.5 έως 10% w/w συνδετικού , 1 έως 20 % w/w αποσαρθρωτικού και 0.1 έως 2% w/w επιπαστικού ή λιπαντικού και το οποίο αποτελεί σύνθεση δισκίου σιλδεναφίλης με υποβαθμισμένη περιεκτικότητα δραστικής σε σύγκριση με το δισκίο 25 mg σιλδεναφίλης όπως αυτό περιγράφεται στην αίτηση λήψης αδείας κυκλοφορίας με αριθμό πρωτοκόλλου EU/1/98/077/010 όπως αυτή εγκρίθηκε από τον ΕΜΑ στις 14 Σεπτεμβρίου 1998 και όπως επίσης περιγράφεται στην αίτηση λήψης αδείας κυκλοφορίας με αριθμό πρωτοκόλλου 020895 όπως αυτή εγκρίθηκε από τον FDA στις 27 Μαρτίου 1998.
Σε μια ενσωμάτωση, η παρούσα εφεύρεση περιγράφει ένα φαρμακευτικό σκεύασμα μορφής δισκίου το οποίο περιέχει 16.0 έως 18.0 mg δραστικής ουσίας σιλδεναφίλης, η σύνθεση του οποίου περιέχει από 0.2 έως 10 % w/w σιλδεναφίλης , 20 έως 90% w/w αραιωτικού, 0.5 έως 10% w/w συνδετικού , 1 έως 20 % w/w αποσαρθρωτικού και 0.1 έως 2% w/w επιπαστικού ή λιπαντικού και το οποίο αποτελεί σύνθεση δισκίου σιλδεναφίλης με υποβαθμισμένη περιεκτικότητα δραστικής σε σύγκριση με το δισκίο 25 mg σιλδεναφίλης όπως αυτό περιγράφεται στην αίτηση λήψης αδείας κυκλοφορίας με αριθμό πρωτοκόλλου EU/1/98/077/010 όπως αυτή εγκρίθηκε από τον ΕΜΑ στις 14 Σεπτεμβρίου 1998 και όπως επίσης περιγράφεται στην αίτηση λήψης αδείας κυκλοφορίας με αριθμό πρωτοκόλλου 020895 όπως αυτή εγκρίθηκε από τον FDA στις 27 Μαρτίου 1998.
Σε μια ενσωμάτωση, η παρούσα εφεύρεση περιγράφει ένα φαρμακευτικό σκεύασμα μορφής δισκίου το οποίο περιέχει 18.0 έως 20.0 mg δραστικής ουσίας σιλδεναφίλης, η σύνθεση του οποίου περιέχει από 0.2 έως 10 % w/w σιλδεναφίλης , 20 έως 90% w/w αραιωτικού, 0.5 έως 10% w/w συνδετικού , 1 έως 20 % w/w αποσαρθρωτικού και 0.1 έως 2% w/w επιπαστικού ή λιπαντικού και το οποίο αποτελεί σύνθεση δισκίου σιλδεναφίλης με υποβαθμισμένη περιεκτικότητα δραστικής σε σύγκριση με το δισκίο 25 mg σιλδεναφίλης όπως αυτό περιγράφεται στην αίτηση λήψης αδείας κυκλοφορίας με αριθμό πρωτοκόλλου EU/1/98/077/010 όπως αυτή εγκρίθηκε από τον ΕΜΑ στις 14 Σεπτεμβρίου 1998 και όπως επίσης περιγράφεται στην αίτηση λήψης αδείας κυκλοφορίας με αριθμό πρωτοκόλλου 020895 όπως αυτή εγκρίθηκε από τον FDA στις 27 Μαρτίου 1998.
Σε μια ενσωμάτωση, η παρούσα εφεύρεση περιγράφει ένα φαρμακευτικό σκεύασμα μορφής δισκίου το οποίο περιέχει 20.0 έως 22.0 mg δραστικής ουσίας σιλδεναφίλης, η σύνθεση του οποίου περιέχει από 0.2 έως 10 % w/w σιλδεναφίλης , 20 έως 90% w/w αραιωτικού, 0.5 έως 10% w/w συνδετικού , 1 έως 20 % w/w αποσαρθρωτικού και 0.1 έως 2% w/w επιπαστικού ή λιπαντικού και το οποίο αποτελεί σύνθεση δισκίου σιλδεναφίλης με υποβαθμισμένη περιεκτικότητα δραστικής σε σύγκριση με το δισκίο 25 mg σιλδεναφίλης όπως αυτό περιγράφεται στην αίτηση λήψης αδείας κυκλοφορίας με αριθμό πρωτοκόλλου EU/1/98/077/010 όπως αυτή εγκρίθηκε από τον ΕΜΑ στις 14 Σεπτεμβρίου 1998 και όπως επίσης περιγράφεται στην αίτηση λήψης αδείας κυκλοφορίας με αριθμό πρωτοκόλλου 020895 όπως αυτή εγκρίθηκε από τον FDA στις 27 Μαρτίου 1998.
Όπως χρησιμοποιείται στην παρούσα εφεύρεση ο όρος "σιλδεναφίλη" σημαίνει την ελεύθερη βάση σιλδεναφίλης και τα φαρμακευτικά αποδεκτά της άλατα και διαλύματα. Σε μια προτεινομένη ενσωμάτωση , η σιλδεναφίλη βρίσκεται υπό μορφή άλατος. Η περιεκτικότητα % κατά βάρος της σιλδεναφίλης στη σύνθεση του κάθε δισκίου της παρούσας εφεύρεσης είναι από 0.2% έως 10% w/w. Κατά προτίμηση η περιεκτικότητα % κατά βάρος της σιλδεναφίλης εντός κάθε δισκίου είναι από 0.2% έως 5% w/w.
Η παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνει φαρμακευτικές συνθέσεις οι οποίες περιέχουν σιλδεναφίλη μικροκονιοποιημένη ή νανοσωματίδια σιλδεναφίλης με σωματίδια τα οποία έχουν μέσο μέγεθος μικρότερο των δυο 2 microns ή μείγματα αυτών σε κάθε αναλογία και κάθε κατά βάρος περιεκτικότητα. Η επιφάνεια των νανοσωματιδίων σιλδεναφίλης εξαρτάται από έναν η περισσότερους σταθεροποιητές και μέσα διαβροχής. Περαιτέρω , τα νανοσωματίδια της σιλδεναφίλης παρουσιάζουν επαρκή διασπορά, εξασφαλίζοντας ότι το μέσο μέγεθος σωματιδίου της διεσπαρμένης δραστικής είναι όχι μεγαλύτερο από 2 microns. Ειδικότερα τα νανοσωματίδια σιλδεναφίλης έχουν μέσο μέγεθος πρακτικά μικρότερο από 2000 nm (2 microns), κατά προτίμηση μικρότερο των 1000 nm, προτιμότερο δε κάτω των 500 nm, ακόμη προτιμότερο κάτω των 250 nm και στην ιδανική περίπτωση κάτω των 100 nm. Με τον όρο «μέσο μέγεθος πρακτικά μικρότερο από 2000 nm» εννοούμε ότι τουλάχιστον 50% της σιλδεναφίλης έχει μέσο μέγεθος μικρότερο από 2000 nm, προτιμότερο 70% της σιλδεναφίλης έχει μέσο μέγεθος μικρότερο από 2000 nm και ακόμα προτιμότερο, 90% έχει μέσο μέγεθος μικρότερο από 2000 nm, όπως αυτό προσδιορίζεται με δυναμική σκέδαση φωτός, με περίθλαση ακτίνας laser και με χρήση ηλεκτρονικής μικροσκοπίας.
Σε άλλες ενσωματώσεις της παρούσας εφεύρεσης τα νανοσωματίδια σιλδεναφίλης παρουσιάζουν μέσο μέγεθος μικρότερο ή περίπου ίσο με 1900 nm, μικρότερο ή περίπου ίσο με 1800 nm, μικρότερο ή περίπου ίσο με 1700 nm, μικρότερο ή περίπου ίσο με 1600 nm, μικρότερο ή περίπου ίσο με 1500 nm, μικρότερο ή περίπου ίσο με 1400 nm, μικρότερο ή περίπου ίσο με 1300 nm, μικρότερο ή περίπου ίσο με 1200 nm, μικρότερο ή περίπου ίσο με 1100 nm, μικρότερο ή περίπου ίσο με 1000 nm, μικρότερο ή περίπου ίσο με 900 nm, μικρότερο ή περίπου ίσο με 800 nm, μικρότερο ή περίπου ίσο με 700 nm, μικρότερο ή περίπου ίσο με 600 nm, μικρότερο ή περίπου ίσο με 500 nm, μικρότερο ή περίπου ίσο με 400 nm, μικρότερο ή περίπου ίσο με 300 nm, μικρότερο ή περίπου ίσο με 250 nm, μικρότερο ή περίπου ίσο με 200 nm, μικρότερο ή περίπου ίσο με 150 nm, μικρότερο ή περίπου ίσο με 100 nm, μικρότερο ή περίπου ίσο με 75 nm και μικρότερο ή περίπου ίσο με 50 nm.
Τα υφιστάμενα σκευάσματα είναι δισκία με περιεκτικότητα σιλδεναφίλης 25 mg, 50 mg ή 100 mg. Τα δισκία των 100 mg χρησιμοποιήθηκαν ως δισκία αναφοράς για τον ΕΜΑ και τον FDA ως το σκεύασμα στο οποίο στηρίχθηκε ο φάκελος υποβολής αίτησης κυκλοφορίας τους. Όσον αφορά τον ΕΜΑ και τον FDA σύμφωνα με τις οδηγίες τους οι οποίες αφορούν μελέτες βιοδιαθεσιμότητας και βιοϊσοδυναμίας για σκευάσματα λαμβανόμενα δια της στοματικής οδού, η βιοϊσοδυναμία προσδιορίζεται ως η απουσία ουσιαστικής διαφοράς στο ρυθμό και την έκταση με την οποία η δραστική ουσία ή το δραστικό συστατικό καθίσταται διαθέσιμο, στην περιοχή δράσης του φαρμάκου όταν αυτό χορηγείται στην ίση γραμμομοριακή δόση σε ίδιες συνθήκες, βάση κατάλληλης κλινικής τεκμηρίωσης.
Οι φαρμακευτικές συνθέσεις οι οποίες αξιώνονται από την παρούσα εφεύρεση περιέχουν χαμηλότερες περιεκτικότητες σε δραστική ουσία σιλδεναφίλης από τα υφιστάμενα σκευάσματα και επομένως παρουσιάζουν υποβαθμισμένη φαρμακοδυναμική ισχύ δράσης σε σύγκριση με τη χαμηλότερη υφιστάμενη περιεκτικότητα των υφιστάμενων δισκίων σιλδεναφίλης, γεγονός το οποίο σημαίνει ότι οι συνθέσεις δισκίων της παρούσας εφεύρεσης τα οποία περιέχουν από 6.0 έως 8.0 mg, 8.0 έως 10.0 mg, 10.0 έως 12.0 mg, 12.0 έως 14.0 mg, 14.0 έως 16.0 mg, 16.0 έως 18.0, 18.0 έως 20.0 και 20.0 έως 22.00 mg σιλδεναφίλης δεν αποτελούν βιοϊσοδύναμα εν συγκρίσει με οποιοδήποτε υφιστάμενο σκεύασμα σιλδεναφίλης. Αντιθέτως, οι φαρμακευτικές συνθέσεις δισκίων της παρούσας εφεύρεσης, προσφέρουν νέες εναλλακτικές δόσεις αφού η περιεκτικότητα σε σιλδεναφίλη έχει ελαττωθεί σε σχέση με τα υφιστάμενα σκευάσματα οδηγώντας επίσης και σε ελάττωση των παρενεργειών και των ανεπιθύμητων αλληλεπιδράσεων οι οποίες σχετίζονται με τις υψηλότερες δόσεις σιλδεναφίλης.
Σε μία ενσωμάτωση, η παρούσα εφεύρεση αποκαλύπτει μια διαδικασία παραγωγής των δισκίων σιλδεναφίλης τα οποία περιγράφονται στην αξίωση 1 και η οποία αποτελείται από τα εξής βήματα: α) ανάμειξη ενός τουλάχιστον αποδεκτού από την Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία φορέα αποτελούμενου από κατάλληλο αραιωτικό, συνδετικό, αποσαρθρωτικό και επιπαστικό μέσο με σιλδεναφίλη ή ανάμειξη τουλάχιστον ενός αποδεκτού από την Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία φορέα αποτελούμενου από κατάλληλο αραιωτικό, συνδετικό, αποσαρθρωτικό, επιπαστικό με κρυσταλλικά νανοαιωρήματα τα οποία περιέχουν σιλδεναφίλη εγκλεισμένη ή διαμοιρασμένη σε κάποιο αραιωτικό όπως μαννιτόλη, λακτόζη, σουκρόζη ή οποιοδήποτε άλλο σύμφωνα με τους κανόνες της τέχνης β) συμπίεση του προκύπτοντως μείγματος του βήματος α) i) σε δισκία ii) σε επικαλυμμένα δισκία του βήματος β), προαιρετικά.
Σε μια άλλη ενσωμάτωση, μία σύνθεση δισκίου σιλδεναφίλης της παρούσας εφεύρεσης δεν είναι βιοϊσοδύναμη με καμία σύνθεση δισκίου των υφιστάμενων σκευασμάτων σιλδεναφίλης αφού περιέχει ελαττωμένη συγκέντρωση σιλδεναφίλης. Η AUCo-t συμβολίζει την επιφάνεια κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης στο πλάσμα, σε συνάρτηση με το χρόνο από τη λήψη του σκευάσματος έως την τελευταία μετρήσιμη συγκέντρωση. Η AUCo-inf συμβολίζει την επιφάνεια κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης στο πλάσμα, σε συνάρτηση με το χρόνο από τη λήψη του σκευάσματος έως το άπειρο. Τα νανοσωματίδια τα οποία περιγράφονται στην παρούσα εφεύρεση μπορούν να παρασκευασθούν από τις γνωστές τεχνικές οι οποίες περιλαμβάνουν χωρίς να περιορίζονται την υγρή άλεση, την ομογενοποίηση υψηλής πίεσης , συνδυασμούς των ανωτέρω όπως και ιεραρχικές προσεγγίσεις κρυστάλλωσης.
Κατά προτίμηση, χρησιμοποιείται η μέθοδος υγρής άλεσης για την προετοιμασία του νανοαιωρήματος σιλδεναφίλης. Η σιλδεναφίλη διασπείρεται σε μορφή κόνις σε υδατικό διάλυμα ενός κατάλληλου σταθεροποιητή και τα αιώρημα το οποίο προκύπτει προστίθεται στη συνέχεια σε δεξαμενή άλεσης η οποία έχει ήδη πληρωθεί κατά το 85% του όγκου της με μέσο άλεσης. Το μέσο άλεσης μπορεί να είναι χάντρες άλεσης διαμέτρου από 0.1 mm έως 5.0 mm. Το αιώρημα αλέθεται έως ότου επιτευχθεί ο επιθυμητός λεπτός διαμερισμός των σωματιδίων σιλδεναφίλης με μέγεθος μικρότερο των 2 microns. Ως κατάλληλος σταθεροποιητής ορίζεται οποιοδήποτε πολυμερές ή μη πολυμερές έκδοχο, ικανό να προσκολλήσει στην επιφάνεια των κρυστάλλων σιλδεναφίλης και να αποτρέψει τη συσσωμάτωσή τους. Μία μη εξουθενωτική λίστα παραδειγμάτων τέτοιων σταθεροποιητών περιλαμβάνει την υδρόξυλο-πρόπυλο-μέθυλο-κυτταρίνη (HPMC, Pharmacoat 603), καθώς και άλλα έκδοχα τα οποία είναι γνωστά σε όσους κατέχουν και εξασκούν την τέχνη ή σε συνδυασμό με κατάλληλους διαβρεκτικούς φορείς όπως είναι το θειικό δωδεκυλικό νάτριο η άλλες παρόμοιες ουσίες.
Τα παραγόμενα αιωρήματα προκύπτουν επαρκώς στερεοποιημένα παρουσία του αραιωτικου μέσου κατόπιν εφαρμογής της κατάλληλης μεθοδου και η οποία σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση είναι η ξήρανση με ψεκασμό ,η ξήρανση με ψύξη ή η επικάλυψη με ψεκασμό σε αδρανείς κόκκους. Το προκύπτον στερεοποιημένο προϊόν χρησιμοποιείται είτε απευθείας ως έχει ή κατόπιν άλεσης σε κόνις ελεύθερης ροής κατάλληλης για την παραγωγή δισκίων. Κατάλληλα αραιωτικά για την στερεοποίηση του νανοαιωρήματος της παρούσας εφεύρεσης μπορεί να είναι ένα ή περισσότερα έκδοχα ικανά να προσδώσουν τη μαζική επιφάνεια η οποία απαιτείται για την εναπόθεση των νανοκρυστάλλων. Μία μη εξουθενωτική λίστα τέτοιων ουσιών περιλαμβάνει τη λακτόζη, τη μαννιτόλη, τη σουκρόζη, τη δεξτρόζη, τη σορβιτόλη ή μείγματά τους. Περαπέρω, τα στερεοποιημένα νανοαιωρήματα παρουσιάζουν επαρκή επαναιωρησιμότητα , εξασφαλίζοντας ότι το μέσο μέγεθος των νανοσωματιδίων είναι μικρότερο των 2 microns, όπως αυτό προσδιορίσθηκε με τη μέθοδο της δυναμικής σκέδασης φωτός η με μέθοδο περίθλασης με laser ή με μικροσκοπικες μεθόδους.
Η σύνθεση δισκίων της παρούσας εφεύρεσης μπορεί να ετοιμασθεί από οποιαδήποτε από τις γνωστές τεχνικές οι οποίες αφορούν την απευθείας συμπίεση , την υγρή κοκκοποίηση, την ξηρή κοκκοποίηση, τη ξήρανση ψεκασμού και τη διασπορά στέρεων. Οι συνθέσεις δισκίων περιέχουν σιλδεναφίλη (μικροκονιοποιημένη, ως νανοσωματίδιο ή μείξη τους) αναμεμιγμένη με έναν κατάλληλο φαρμακευτικό φορέα αποτελούμενο από κατάλληλο αραιωτικό, συνδετικό, αποσαρθρωτικό και λιπαντικό μέσο. Κατά προτίμηση, η μέθοδος της απευθείας συμπίεσης χρησιμοποιείται για τη παρασκευή των δισκίων σιλδεναφίλης της παρούσας εφεύρεσης τα οποία στη συνέχεια επικαλύπτονται προαιρετικά με τη χρήση κατάλληλου αιωρήματος επικάλυψης.
Κατάλληλο αραιωτικό μέσο σε μία σύνθεση δισκίων της παρούσας εφεύρεσης δύναται να είναι ένα η περισσότερα υδατοδιαλυτά ή μη συστατικά ή μείξη τους , τα οποία έχουν την ιδιότητα να σχηματίζουν ογκώδη μάζα του επιθυμητού μεγέθους του δισκίου. Κατάλληλα αραιωτικά περιλαμβάνουν ανόργανα φωσφορικά όπως όξινο φωσφορικό ασβέστιο, σακχαρόζες όπως διάφορες στέρεες μορφές λακτόζης (άνυδρης η μονοϋδρικής), μαννιτόλη, σορβιτόλη, δεξτρόζη, κυτταρίνη και παράγωγα κυτταρινών όπως μικροκρυσταλλική κυπαρίνη και ανάλογα. Κατά προτίμηση, επιλέγεται ένα αδιάλυτο στο νερό αραιωτικό όπως το όξινο ανθρακικό ασβέστιο. Το αραιωτικό συμμετέχει σε κατάλληλη κατά βάρος περιεκτικότητα από 20 έως 90 % w/w στην ολική σύνθεση.
Κατάλληλο ξηρό συνδετικό μέσο σε μια σύνθεση δισκίων της παρούσας εφεύρεσης δύναται να είναι ένα ή περισσότερα συστατικά τα οποία είναι ικανά να εξυπηρετήσουν τον ενδοσωματιδιακό σχηματισμό δεσμών και περιλαμβάνουν κυτταρίνες και παράγωγα τους όπως μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, αίθυλο-κυτταρίνη, υδρόξυ-αίθυλο- κυτταρίνη, υδρόξυπρόπυλο-κυτταρίνη, υδρόξυ-πρόπυλο-μέθυλο-κυτταρίνη, μέθυλο-κυτταρίνη, πολυβινυλοπυρρολιδόνη, πολυβίνυλοπυρρολιδίνη, άμυλο, γέλη αμύλου, αλγινικό οξύ, αλγινικό ασβέστιο, ζελατίνη, τραγάκανθα, πολυαιθυλενογλυκόλη 4000, μανννιτόλη και άλλα ανάλογα. Το ξηρό συνδετικό συμμετέχει σε κατάλληλη κατά βάρος περιεκτικότητα από 0.5-10 % w/w στην ολική σύνθεση.
Κατάλληλο αποσαρθρωτικό μέσο σε μία σύνθεση δισκίου της παρούσας εφεύρεσης δύναται να είναι ένα ή περισσότερα συστατικά ικανά να εξασφαλίσουν την αποδόμηση / καταθρυμματισμό του δισκίου όταν το τελευταίο έλθει σε επαφή με ένα υδατικό μέσο και μία μη εξουθενωτική λίστα περιλαμβάνει κυπαρίνη, νατριούχο καρβόξυ-μέθυλοκυπαρίνη, νατριούχο κροσκαρμελλόζη, αλγινικό οξύ, αλγινικό νάτριο, πολυβινυλοπυρρολιδόνη, γέλη αμύλου, υδρόξυ - πρόπυλο - κυτταρίνη χαμηλής υποκατάστασης, γλυκερινούχο άμυλο νατρίου, άμυλο και διάφορα άλλα ανάλογα. Το αποσαρθρωτικό συνδετικό συμμετέχει σε κατάλληλη κατά βάρος περιεκτικότητα από 1 έως 20 % w/w στην ολική σύνθεση.
Κατάλληλο λιπαντικό μέσο σε συνθέσεις δισκίων της παρούσας εφεύρεσης περιλαμβάνει συστατικά χημικών ενώσεων ικανά να ελαττώσουν τις τριβές ανάμεσα στην επιφάνεια του δισκίου και τα τοιχώματα της δισκιοποιητικής μηχανής κυρίως κατά την αποβολή του δισκίου από αυτήν όπως στεατικό μαγνήσιο, στεατικό ασβέστιο, μονοστεατική γλυκερόλη, παλμιτοστεατική γλυκερόλη, λαουροσουλφονικό νάτριο, στεατικό ψευδάργυρο, στεατικό οξύ, πολυαιθυλενογλυκόλη, τάλκη και ανάλογά τους. Το λιπαντικό συμμετέχει στην ολική σύνθεση με την κατάλληλη μορφή από 0.01 έως 5 % w/w, κατά προτίμηση 0.1 έως 2 % w/w στην ολική σύνθεση.
Κατάλληλο μέσο χρωματισμού σε συνθέσεις δισκίων της παρούσας εφεύρεσης περιλαμβάνει συστατικά χημικών ενώσεων ικανά να μεταδώσουν ένα επιθυμητό χρώμα και περιλαμβάνει χρωστικές ουσίες και χρωματισμούς οι οποίοι έχουν εγκριθεί για per os χορήγηση από τον ΕΜΑ και τον FDA.
Μία επικάλυψη μπορεί να εφαρμοσθεί χρησιμοποιώντας υλικά και μεθόδους γνωστά της τέχνης. Παραδείγματα τέτοιων λεπτών επικαλύψεων περιλαμβάνουν απλές υδατικές συνθέσεις επικάλυψης οι οποίες συνδυάζουν καταλληλά κυτταρινούχα πολυμερή, πλαστικοποιητές και χρωστικές όπως το ξηρό συμπύκνωμα Opadry<®>της Colorcon. Η επικάλυψη υμενίου μπορεί να εφαρμοστεί σε ποσότητα η οποία να αντιστοιχεί σε κατά βάρος περιεκτικότητα μέχρι το 10% w/w της ολικής σύνθεσης. Κατάλληλοι διαλυτές επικάλυψης επιλέγονται μεταξύ νερού, ισοπροπανόλης, αιθανόλης, διχλωρομεθανίου και αναλογών τους. Τα διαλύματα επικάλυψης μπορούν να εφαρμοστούν χρησιμοποιώντας συμβατικές τεχνικές , όπως επικάλυψη ψεκασμού ή επικάλυψη ρευστοποιημένης κλίνης ή επικάλυψη με εμβάπτιση, σύμφωνα με τους γνωστούς κανόνες της τέχνης.
Περαιτέρω, η διαφορά των τιμών της Cmax,της AUCo-t και της AUCo-inf σε συνθήκες νηστείας ή λήψης φαγητού είναι κλινικά αμελητέα. Η λήψη φαγητού αναφέρεται σε άρρενες ασθενείς οι οποίοι συμμετείχαν σε κλινικές δοκιμές και οι οποίοι είχαν γευματίσει πριν από τη χορήγηση του σκευάσματος σιλδεναφίλης. Το γεύμα ήταν υψηλών λιπαρών στοιχείων πλούσιο σε θερμίδες. Τα Cmax, AUCo-t και AUCo-inf μετρήθηκαν τόσο σε συνθήκες νηστείας όσο και κατόπιν λήψης φαγητού χωρίς να παρουσιάζουν ουσιαστικές φαρμακοδυναμικές διάφορες. Επομένως και οι συνθέσεις δισκίων της παρούσας εφεύρεσης λαμβάνονται πριν ή και μετά το γεύμα χωρίς να επηρεάζεται η φαρμακοκινητική τους συμπεριφορά. Οι φαρμακευτικές συνθέσεις οι οποίες αποκαλύπτονται από την παρούσα εφεύρεση, παρέχουν εναλλακτικές δόσεις, μειωμένης δραστικής ισχύος, γεγονός το οποίο σημαίνει ότι δεν παρουσιάζουν βιοϊσοδυναμία με τα υπό κυκλοφορία σκευάσματα και επομένως η παρούσα εφεύρεση είναι αποτελεσματική στην αντιμετώπιση της ΣΔ μόνο για τους ειδικούς πληθυσμούς οι οποίοι αναφέρονται στις αξιώσεις 5-8 και περαιτέρω επειδή η ποσότητα της σιλδεναφίλης είναι σημαντικά μειωμένη στα δισκία της εφεύρεσης οδηγεί αναπόφευκτα σε μείωση των παρενεργειών. Η εφεύρεση αυτή προσφέρει την ανεκτίμητη εναλλακτική θεραπεία της ΣΔ με αυξημένη εάν απαιτηθεί συχνότητα δόσεων, ασφαλέστερο προσδιορισμό της αρχικής δόσης, ασφαλέστερο προσδιορισμό της μέγιστης εφάπαξ δόσης, μικρότερο εύρος λάθους στη προσαρμογή των δόσεων κατά την αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα στους ειδικούς πληθυσμούς. Η εφεύρεση αποκαλύπτει δηλαδή διαφοροποιήσεις από το υφιστάμενο καθεστώς προτεινόμενων δόσεων οι οποίες καλύπτουν το κενό ανάμεσα στις μετεγκριτικές μελέτες και την ισχύουσα κλινική πρακτική. Οι διαφοροποιήσεις αυτές ικανοποιούν την πρόκληση προσαρμογής της φαρμακευτικής αγωγής με αναστολείς PDE5 της ΣΔ για κάθε ασθενή ώστε να ικανοποιήσουν τις θεραπευτικές ανάγκες του και να βελτιώσουν τη ζωή του.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
Το ακόλουθα παραδείγματα, 1 για την εκτίμηση της ελάχιστης αποτελεσματικής δόσης και τα παραδείγματα μορφοποίησης 2 έως 5 είναι απολύτως ενδεικτικά και δεν περιορίζουν κατά κανέναν τρόπο το πεδίο εφαρμογής της παρούσας εφεύρεσης.
Παράδειγμα 1.
Εκτίμηση της αποτελεσματικότητας της ελαττωμένης δόσης σιλδεναφίλης D = 10 mg στην ειδική ομάδα πληθυσμού κιρρωτικών ασθενών
Οπου ισχύουν τα ακόλουθα κλινικά δεδομένα
Fsp= 0.21 (G.J. Murihead et. Al 2002)
Ka= 2.6 h<-1>(G.J. Murihead et. Al 2002)
Kesp= 0.163 h<-1>(G.J. Murihead et. Al 2002)
D = 10 mg D είναι η επιλεγμένη δόση αναφοράς για το συγκεκριμένο σενάριο μελέτης κλινικής περιπτώσεως
A = 1 ,2 Α είναι ο συντελεστής της συνεισφοράς των ενεργών μεταβολιτών Β = 0,474 Β είναι ο συντελεστής μετατροπής της συνολικής ποσότητας σιλδεναφίλης στο πλάσμα σε μη δεσμευμένο κλάσμα
Rc = 2.44 όπως εκτιμήθηκε παραπάνω
Τα προφίλ συγκεντρώσεων της ενεργού σιλδεναφίλης και ενεργών μεταβολιτών της σιλδεναφίλης στο σηραγγώδες σώμα (Csp) μετά την από του στόματος χορήγηση 10 mg σε πληθυσμό πασχόντων από κίρρωση του ήπατος σε κατάσταση νηστείας συναρτήσει του χρόνου μετά τη δόση (t) δίδεται από την εξίσωση (6) πολλαπλασιαζόμενη στο δεξιό σκέλος επί τους συντελεστές A, Β and Rc.
Το αποτέλεσμα το οποίο προκύπτει με αντικατάσταση των τιμών είναι
Csp= 5,6382 ( e<-0>·<163 t>- e<-2.6 t>) ενώ η καμπύλη του προτύπου προσομοίωσης το οποίο παριστάνει το παράθυρο εύρους της ενεργού συγκέντρωσης παρουσιάζεται στην Εικόνα 12.
Η καμπύλη αυτή καταδεικνύει ότι εντός των πρώτων 5 ωρών από την εφάπαξ per os χορήγηση σιλδεναφίλης δόσης 10 mg στην ειδική ομάδα πληθυσμού κιρρωτικών ασθενών η συγκέντρωσή της στους ιστούς στόχους κυμαίνεται εντός της αναμενόμενης από το πρότυπο προσομοίωσης θεραπευτικής φαρμακοδυναμικής απόκρισης και άρα θα μπορούσε να δοκιμασθεί ως αρχική δόση αναφοράς .
Παράδειγμα 2.
Μέθοδος παρασκευής δισκίων σιλδεναφίλης μειωμένης δόσης.
Συστατικό Σύνθεση ανά % w/w μονάδα (mg)
κιτρική σιλδεναφίλη (1.1) 22 10.45 μικροκρυσταλλική κυπαρίνη (1.2) 24 11.40 όξινο φωσφορικό ασβέστιο (άνυδρο) (1 .3) 125 59.38 διασταυρωμένη νατριούχος
καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη (1.4) 25 11.88 στεατικό μαγνήσιο (1.5) 4 1.90 Βάρος πυρήνα του δισκίου 200 95.01 Βασικό μπλε μίγμα επικάλυψης<1>(2)
Υδροξυπροπυλ-μεθυλοκυτταρίνη (2.1) 5 2.38 Διοξείδιο του τιτανίου (Ε1 71 ) (2.2) 1 0.48 Λακτόζη (μονοϋδρική) (2.3) 1 0.48 Τριακετίνη (2.4) 2.5 1.19 Indigo carmine λάκα αλουμινίου (Ε132) (2.5) 1 0.48 Κεκαθαρμένο ύδωρ (2.6) q.s. -Βάρος επικαλυμμένου δισκίου _ 210.5 100
<1>ποσότητα διασποράς 20% πλέον της θεωρητικής περιλαμβάνεται για να καλύψει τις απώλειες κατά το στάδιο του ψεκασμού.
Διαδικασία:
1. Η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Avicel ΡΗ102), το άνυδρο όξινο φωσφορικό
ασβέστιο (Emcompress) και η διασταυρωμένη νατριούχος
καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη (Vivasol) κοσκινίζονται δια μέσου κοσκίνου διαμέτρου
30# mesh.
2. Κατάλληλη ποσότητα σιλδεναφίλης προστίθεται στις κοσκινισμένες κάνεις, και
υπόκεινται σε ανάμιξη για επαρκές χρονικό διάστημα εντός πλανητικού αναμικτήρα
(Turbula).
3. Το μίγμα των κόνεων που παράγεται στο βήμα 2 συμπιέζεται σε παλινδρομική
δισκιοποιητική μηχανή χρησιμοποιώντας κατάλληλο σετ μήτρας και εμβόλων.
4. Τα δισκία που παρασκευάζονται στο βήμα 3 επικαλύπτεται με κατάλληλη διασπορά.
Δισκία περιεκτικότητας 22 mg σιλδεναφίλης παράγονται με άμεση συμπίεση μίγματος
των ουσιών (1.1), (1.2), (1.3), (1.4) και (1.5) και τα παραγόμενα δισκία ακολούθως
επικαλύπτονται με υδατική διασπορά του μίγματος επικάλυψης (2).
Παράδειγμα 3.
Μέθοδος παρασκευής δισκίων σιλδεναφίλης μειωμένης δόσης.
Συστατικό Σύνθεση ανά % w/w μονάδα (mg)
κιτρική σιλδεναφίλη (1.1) 12 5.78 μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (1.2) 25 12.05 όξινο φωσφορικό ασβέστιο (άνυδρο) (1.3) 130 62.65 διασταυρωμένη νατριούχος
καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη (1.4) 25 12.05 στεατικό μαγνήσιο (1.5) 5 2.41 Βάρος πυρήνα του δισκίου 197 94.94 Βασικό μπλε μίγμα επικάλυψης<1>(2)
Υδροξυπροπυλ-μεθυλοκυτταρίνη (2.1) 5 2.41 Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171 ) (2.2) 1 0.48 Λακτόζη (μονοϋδρική) (2.3) 1 0.48 Τριακετίνη (2.4) 2.5 1.20 Indigo carmine λάκα αλουμινίου (Ε132) (2.5) 1 0.48 Κεκαθαρμένο ύδωρ (2.6) q.s.
Βάρος επικαλυμμένου δισκίου 207.5 100
<1>ποσότητα διασποράς 20% πλέον της θεωρητικής περιλαμβάνεται για να καλύψει τις απώλειες κατά το στάδιο του ψεκασμού.
Δισκία περιεκτικότητας 12 mg σιλδεναφίλης παράγονται με άμεση συμπίεση μίγματος των
ουσιών (1.1), (1.2), (1.3), (1.4) και (1.5) και τα παραγόμενα δισκία ακολούθως
επικαλύπτονται με υδατική διασπορά του μίγματος επικάλυψης (2).
Διαδικασία:
Όπως στο παράδειγμα 2.
Παράδειγμα 4.
Μέθοδος παρασκευής δισκίων σιλδεναφίλης μειωμένης δόσης.
Συστατικό Σύνθεση ανά % w/w μονάδα (mg)
κιτρική σιλδεναφίλη (1.1) 8 3.84 μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (1.2) 30 14.39 όξινο φωσφορικό ασβέστιο (άνυδρο) (1.3) 130 62.35 διασταυρωμένη νατριούχος
καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη (1.4) 25 11.99 στεατικό μαγνήσιο (1.5) 5 2.40 Βάρος πυρήνα του δισκίου 198 94.96 Βασικό μπλε μίγμα επικάλυψης<1>(2)
Υδροξυπροπυλ-μεθυλοκυτταρίνη (2.1) 5 2.40 Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171 ) (2.2) 1 0.48 Λακτόζη (μονοϋδρική) (2.3) 1 0.48 Τριακετίνη (2.4) 2.5 1.20 Indigo carmine λάκα αλουμινίου (Ε132) (2.5) 1 0.48 Κεκαθαρμένο ύδωρ (2.6) q.s.
Βάρος επικαλυμμένου δισκίου 208.5 100
<1>ποσότητα διασποράς 20% πλέον της θεωρητικής περιλαμβάνεται για να καλύψει τις απώλειες κατά το στάδιο του ψεκασμού.
Δισκία περιεκτικότητας 8 mg σιλδεναφίλης παράγονται με άμεση συμπίεση μίγματος των
ουσιών (1.1), (1.2), (1.3), (1.4) και (1.5) και τα παραγόμενα δισκία ακολούθως
επικαλύπτονται με υδατική διασπορά του μίγματος επικάλυψης (2).
Διαδικασία:
Όπως στο παράδειγμα 2.
Παράδειγμα 5.
Ο σκοπός του παραδείγματος είναι η παρασκευή δισκίων σιλδεναφίλης μειωμένης δόσης, βασισμένης σε νανοκρυστάλλους σιλδεναφίλης.
Συστατικό Σύνθεση ανά % w/w μονάδα (mg) σιλδεναφίλη (ελεύθερη βάση) (1.1) 5.7 2.69 σουκρόζη (1.2) 5.7 2.69 μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (1 .3) 30 14.16 όξινο φωσφορικό ασβέστιο (άνυδρο) (1.4) 130 61.35 διασταυρωμένη νατριούχος
καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη (1.5) 25 11.80 στεατικό μαγνήσιο (1.6) 5 2.36 Βάρος πυρήνα του δισκίου 201.4 95.04 Βασικό μπλε μίγμα επικάλυψης<1>(2)
Υδροξυπροπυλ-μεθυλοκυτταρίνη (2. 1 ) 5 2.36 Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171 ) (2.2) 1 0.47 Λακτόζη (μονοϋδρική) (2.3) 1 0.47 Τριακετίνη (2.4) 2.5 1.18 Indigo carmine λάκα αλουμινίου (Ε132) (2.5) 1 0.47 Κεκαθαρμένο ύδωρ (2.6) q.s.
Βάρος επικαλυμμένου δισκίου 211.9 100
<1>ποσότητα διασποράς 20% πλέον της θεωρητικής περιλαμβάνεται για να καλύψει τις απώλειες κατά το στάδιο του ψεκασμού.
Διαδικασία:
Σιλδεναφίλη (ελεύθερη βάση) μπορεί να παραχθεί με διάλυση κιτρικής σιλδεναφίλης σε απιονισμένο νερό και τιτλοδότηση με διάλυμα 1 Ν NaOH μέχρι το σχηματισμό ιζήματος σιλδεναφίλης (τιμή pH του τελικού διαλύματος περίπου 10), σύμφωνα με το παράδειγμα 1 του διπλώματος ευρεσιτεχνίας WO 2005/013937. Κατόπιν η ελεύθερη βάση της σιλδεναφίλης συλλέγεται δια διηθήσεως, πλένεται με απιονισμένο ύδωρ και ξηραίνεται στους 40 °C. Ποσότητα σιλδεναφίλης 1 γραμμαρίου διασπείρεται σε 10 mL διαλύματος 0.1 γραμμαρίου υδροξυπροπυλομεθυλο-κυτταρίνης (Pharmacoat 603, Shin Etsu Chemical Co. Ltd.), το οποίο περιέχει 0.01 γραμμάριο δωδεκυλικού νατρίου και 2 γραμμάρια σουκρόζης. Η διασπορά αλέθεται σε πλανητικό σφαιρόμυλο Pulverisette 7 Premium (Fritsch, Germany) για 90 λεπτά σε ταχύτητα περιστροφής 600 rpm με 90 γραμμάρια σφαιριδίων ζιρκόνιας διαμέτρου 0.3 mm. Το τελικό μέσο μέγεθος (εκπεφρασμένο ως μέση διάμετρος όγκου, D50) είναι μικρότερο των 300 nm, με D90 μικρότερη από 400 nm, όπως προσδιορίζονται από συσκευή μέτρησης μεγέθους τύπου Zetasizer nano ZS (Malvern Instruments, UK).To κατά τα ανωτέρω παρασκευασθέν νανοαιώρημα ξηραίνεται δια ψεκασμού σε συσκευή Β1 91 mini spray dryer (Buchi, Flawil, Switzerland) και η παραχθείσα ξηρή κόνις χρησιμοποιείται για την παρασκευή δισκίων όπως στο παράδειγμα 2.0ι ποσότητες του σταθεροποιητή και του δωδεκυλικού νατρίου (10% και 1% της ποσότητας της σιλδεναφίλης, αντίστοιχα) θεωρούνται αμελητέες.
Αναφορές σε διπλώματα ευρεσιτεχνίας
ΕΡ0463756Α1, ΕΡ0702555Β1 US6469012B1 διπλώματα διεθνή ευρεσιτεχνίας για τη σιλδεναφίλη των οποίων η ισχύς έχει λήξει και τα οποία αποκαλύπτουν σειρά από πυράζολο [4,3 -d] πυριμιδίν - 7 - όνες συμπεριλαμβανομένης της σιλδεναφίλης της οποίας η χημική ονομασία είναι 1 - [ [3 - ( 6,7 - διύδρο-1 - μέθυλ - 7 - όξο - 3 - πρόπυλ - 1 Η πυραζόλο [4,3d] πυριμιδίν - 5 - υλ ) - 4 - εθοξυφαίνυλ ] σουλφόνυλ] - 4 -μεθυλπιπεραζίνη για την αντιμετώπιση της στυτικής δυσλειτουργίας
W02005013937A2 διπλώματα διεθνή ευρεσιτεχνίας για τη σιλδεναφίλη σε μορφή νανοσωματιδίων για την παρασκευή βιοϊσοδυνάμων σκευασμάτων με αυτά των υφιστάμενων σκευασμάτων VIAGRA
Αναφορές σε επιστημονικά κείμενα άλλα εκτός των διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας
1. Sildenafil: an orally active type 5 cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitor for the treatment of penile erectile dysfunction. Boolell M1 , Allen MJ, Ballard SA, Gepi-Attee S, Muirhead GJ, Naylor AM, Osterioh IH, Gingell C. And Muuirhcad Gj, Allen GC, et al. Pharmacokinetics of sildenafil (VIAGRA) , a selective cGMP PDE5 inhibitor , after single oral doses in fasted and fed healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 1996; 42:268P.
2. Pharmacokinetics of sildenafile citrate after single oral doses in healthy male subjects: absolute bioavailability , food effects and dose proportionality. Donald J. Nichols, Gary J. Muirhead and Jane A.Harness
3. United States Food and Drug Administration. Guidance for Industry. Drug Interaction Studies - Study Design, Data Analysis, and Implications for Dosing and Labeling. September 2006. Clinical Pharmacology. Accessed last on 5/19/2009. (http:bwww.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/Development Resources/Drug
4. Bachmann KA, Lewis JD. Predicting inhibitory drug-drug interactions and evaluating drug interaction reports using inhibition constants. Ann Pharmacother 2005;39:1064-72.
5. Conversion of Phosphodiesterase-5 (PDE5) Catalytic Site to Higher Affinity by PDE5 Inhibitors Mitsi A. Blount, Roya Zoraghi, Emmanuel P. Bessay, Alfreda Beasley, Sharron H. Francis, and Jackie D. Corbin Department of Molecular Physiology and Biophysics, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee Received May 31 , 2007; accepted August 8, 2007
6. Multiple Affinity States of cGMP-Specific Phosphodiesterase for Sildenafil Inhibition Defined by cGMP-Dependent and cGMP-Independent Mechanisms Irina G. Rybalkina, Xiao-Bo Tang, and Sergei D. Rybalkin. Department of Pharmacology, University of Washington, Seattle, Washington Received November 10, 2009; accepted January 19, 2010Super High Affinity for Sildenafil Inhibition of Nonactivated PDE5 and Its Physiological Significance.
Claims (10)
- ΑΞΙΩΣΕΙΣ1 . Οι φαρμακευτικές συνθέσεις των δισκίων τα οποία περιέχουν 6.0 έως 8.0 mg, 8.0 έως 10.0 mg, 10.0 έως 12.0 mg, 12.0 έως 14.0 mg , 14.0 έως 16.0 mg, 16.0 έως 18.0 mg, 18.0 έως 20.0 mg και 20.0 έως 22.0 mg της δραστικής ουσίας σιλδεναφίλης, οι οποίες αποτελούνται από συστατικά τα οποία συμμετέχουν με κατά βάρος περιεκτικότητα 0.2 έως 10 % w/w σιλδεναφίλης, 20 έως 90% w/w αραιωτικού, 0.5 έως 10% w/w συνδετικού, 1 έως 20 % w/w αποσαρθρωτικού και 0.1 έως 2% w/w λιπαντικού και οι οποίες αποτελούν συνθέσεις χαμηλότερης ισχύος δόσης εν συγκρίσει με τις υφιστάμενες φαρμακευτικές συνθέσεις δισκίων οι οποίες περιέχουν 25 mg, 50 mg και 100 mg σιλδεναφίλης.
- 2. Οι φαρμακευτικές συνθέσεις των δισκίων όπως αυτές περιγράφονται στην αξίωση 1 , ο φορέας των οποίων συνίσταται από αραιωτικά, συνδετικά, αποσαρθρωτικά και λιπαντικά έκδοχα. Ο φορέας αυτός ενδεικτικά και μη αποκλειστικά μπορεί να περιέχει μικροκρυσταλλική κυτταρίνη και όξινο φωσφορικό ασβέστιο ως αραιωτικό/ πληρωτικό/συνδετικό μέσο, νατριούχο κροσκαρμελλόζη ως αποσαρθρωτικά και στεατικό μαγνήσιο ως λιπαντικό.
- 3. Η βιομηχανική παρασκευή των φαρμακευτικών συνθέσεων των δισκίων όπως αυτές περιγράφονται στην αξίωση 1 , η οποία επιτυγχάνεται ακολουθώντας τα εξής βήματα: α) ανάμειξη του φορέα ο οποίος περιγράφεται στην αξίωση 2 με σωματίδια σιλδεναφίλης σε μορφή κόνης β) συμπίεση του προκύπτοντος μείγματος του βήματος α) σε δισκία και γ) προαιρετική επικάλυψη των δισκίων του βήματος β) με ενδεικτική και μη αποκλειστική χρήση του υδατικού αιωρήματος Opadry Blue ή ανάλογού του το οποίο περιέχει πολυβινυλική αλκοόλη, λακτόζη, macrogol/PEG, διοξείδιο του τιτανίου, τάλκη, μπλε ινδικοκαρμίνη ή ανάλογά της και λάκες αλουμινίου.
- 4. Η βιομηχανική παρασκευή των φαρμακευτικών συνθέσεων των δισκίων της αξίωσης 1 όπως αυτή περιγράφεται στην αξίωση 3, στην οποία τα σωματίδια σιλδεναφίλης υφίστανται σε μορφή κόνης μικρό - διαμερισμένων σωματιδίων, το μέσο μέγεθος των οποίων είναι πρακτικά μικρότερο των 100 μικρομέτρων.
- 5. Η βιομηχανική παρασκευή των φαρμακευτικών συνθέσεων των δισκίων της αξίωσης 1 όπως αυτή περιγράφεται στην αξίωση 3, στην οποία τα σωματίδια σιλδεναφίλης υφίστανται σε μορφή κόνης νάνο - διαμερισμένων σωματιδίων, το μέσο μέγεθος των οποίων είναι πρακτικά μικρότερο από 2000 nm (2 microns), κατά προτίμηση μικρότερο των 1000 nm, προτιμότερο δε κάτω των 500 nm, ακόμη προτιμότερο κάτω των 250 nm και στην ιδανική περίπτωση κάτω των 100 nm.
- 6. Η βιομηχανική παρασκευή των φαρμακευτικών συνθέσεων των δισκίων της αξίωσης 1 όπως αυτή περιγράφεται στην αξίωση 3, στην οποία τα σωματίδια σιλδεναφίλης υφίστανται σε μορφή μείγματος οποιασδήποτε αναλογίας των μικρό - διαμερισμένων σωματιδίων όπως αυτά περιγράφονται στην αξίωση 4 και των νάνο - διαμερισμένων σωματιδίων όπως αυτά περιγράφονται στην αξίωση 5.
- 7. Οι φαρμακευτικές συνθέσεις των δισκίων όπως αυτές περιγράφονται στην αξίωση 1 για χρήση στη συνταγογραφούμενη ή OTC θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας ασθενών ειδικών πληθυσμών οι οποίοι εμφανίζουν ήπια συμπτώματα της νόσου.
- 8. Οι φαρμακευτικές συνθέσεις των δισκίων όπως αυτές περιγράφονται στην αξίωση 1 για χρήση στη συνταγογραφούμενη ή OTC θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας ασθενών ειδικών πληθυσμών οι οποίοι πάσχουν από νεφρική ανεπάρκεια.
- 9. Οι φαρμακευτικές συνθέσεις των δισκίων όπως αυτές περιγράφονται στην αξίωση 1 για χρήση στη συνταγογραφούμενη ή OTC θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας ασθενών ειδικών πληθυσμών οι οποίοι πάσχουν από ηπατική ανεπάρκεια.
- 10. Οι φαρμακευτικές συνθέσεις των δισκίων όπως αυτές περιγράφονται στην αξίωση 1 για χρήση στη συνταγογραφούμενη ή OTC θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας ασθενών ειδικών πληθυσμών οι οποίοι υπόκεινται σε συγχορήγηση της σιλδεναφίλης με α) α-αποκλειστές β) αντιυπερτασικά γ) αναστολείς πρωτεασών δ) ηπαρινοειδή ε) δότες νιτρικών οξειδίων και στ) αναστολείς CYP3A4.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20180100281A GR1009643B (el) | 2018-06-25 | 2018-06-25 | Νεες συνθεσεις φαρμακευτικων σκευασματων σιλδεναφιλης μειωμενης περιεκτικοτητας σε δραστικη ουσια και νεες χρησεις τους |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20180100281A GR1009643B (el) | 2018-06-25 | 2018-06-25 | Νεες συνθεσεις φαρμακευτικων σκευασματων σιλδεναφιλης μειωμενης περιεκτικοτητας σε δραστικη ουσια και νεες χρησεις τους |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1009643B true GR1009643B (el) | 2019-11-12 |
Family
ID=69624658
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20180100281A GR1009643B (el) | 2018-06-25 | 2018-06-25 | Νεες συνθεσεις φαρμακευτικων σκευασματων σιλδεναφιλης μειωμενης περιεκτικοτητας σε δραστικη ουσια και νεες χρησεις τους |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1009643B (el) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1097711A2 (en) * | 1999-11-02 | 2001-05-09 | Pfizer Limited | Treatment of pulmonary hypertension |
| WO2005013937A2 (en) * | 2003-07-23 | 2005-02-17 | Elan Pharma International Ltd. | Novel compositions of sildenafil free base |
| EP3248592A1 (en) * | 2016-05-25 | 2017-11-29 | EB IP Hybritabs B.V. | Process for the preparation of drug delivery systems having a testosterone compound present in an outer layer or part, as well as such drug delivery systems |
-
2018
- 2018-06-25 GR GR20180100281A patent/GR1009643B/el active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1097711A2 (en) * | 1999-11-02 | 2001-05-09 | Pfizer Limited | Treatment of pulmonary hypertension |
| WO2005013937A2 (en) * | 2003-07-23 | 2005-02-17 | Elan Pharma International Ltd. | Novel compositions of sildenafil free base |
| EP3248592A1 (en) * | 2016-05-25 | 2017-11-29 | EB IP Hybritabs B.V. | Process for the preparation of drug delivery systems having a testosterone compound present in an outer layer or part, as well as such drug delivery systems |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20180161314A1 (en) | Methods for Treating Hyperuricemia and Related Diseases | |
| EP1583542B9 (en) | Compositions and methods for combination antiviral therapy | |
| KR100728846B1 (ko) | 약물 함유량이 높은 정제 | |
| EP3346995B1 (en) | Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus | |
| CN105899232A (zh) | 用于增强免疫应答的mTOR抑制剂 | |
| MX2012010066A (es) | Tratamiento de artritis reumatoide con una combinacion de laquinimod y metotrexato. | |
| Nayak et al. | Comparative in vitro bioequivalence analysis of some ciprofloxacin HCl generic tablets | |
| JP2018118914A (ja) | 神経変性疾患の改善用医薬 | |
| CN101198329A (zh) | 普拉格雷给药方案 | |
| TWI656876B (zh) | 治療ｐａｈ之抗增生劑 | |
| MXPA04010951A (es) | Nueva combinacion. | |
| GR1009643B (el) | Νεες συνθεσεις φαρμακευτικων σκευασματων σιλδεναφιλης μειωμενης περιεκτικοτητας σε δραστικη ουσια και νεες χρησεις τους | |
| AU2003242895A1 (en) | Combination of PDE5 inhibitors with angiotensin II receptor antagonists | |
| TWI830703B (zh) | 組合物及其用途和治療 | |
| WO2018028841A1 (en) | Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz | |
| TWI239248B (en) | Preparation for determining pyrimidine metabolizing activity | |
| EP3297611B1 (en) | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam | |
| US20220273668A1 (en) | Irak4 degraders and uses thereof | |
| Sahu et al. | Formulation development and evaluation of bilayer tablets of sucralfate and amoxycillin for the effective treatment of ulcer | |
| Pattnaik et al. | Formulation and Evaluation of Ethionamide Immediate Release Tablets | |
| Ashrafi | Evaluation of the Quality Control Parameters of Two Different Brands of Combined Atenolol (50mg) & Amlodipine (5mg) Tablets Available in Bangladesh | |
| Berger et al. | Cyclosporine safety and bio-availability with two second-generation softgel capsules using serum concentrations/TDM and modeling in transplant patients--A retrospective, parallel, comparative evaluation study | |
| WO2023240092A1 (en) | Ebselen containing oral dosage forms | |
| RU2537169C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая дезлоратадин (варианты) | |
| Tomar et al. | Formulation and Evaluation of Controlled Release Tablet of Metoprolol Tartarate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20200122 |