TWI830703B - 組合物及其用途和治療 - Google Patents

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Abstract

本發明提供用於在有需要之病毒學上受壓制患者體內治療或預防人類免疫缺乏病毒-1(HIV-1)或人類免疫缺乏病毒-2(HIV-2)的方法，包含將該患者從包含至少三種抗逆轉錄病毒劑的抗逆轉錄病毒治療方案切換成僅包含兩種抗逆轉錄病毒劑的治療方案。在一個態樣中，二治療方案由度魯特韋、利匹韋林以及至少一種醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑組成。在本發明的另一個態樣中，提供一種多層錠劑，其包含度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽。

Description

組合物及其用途和治療
本發明揭示使用包含度魯特韋(dolutegravir)與利匹韋林(rilpivirine)的組合以供在人類體內治療人類免疫缺乏病毒或AIDS的方法，以及包含度魯特韋(dolutegravir)與利匹韋林(rilpivirine)的組合物。亦揭示在帶有HIV之有需要的人類體內切換抗病毒方案的方法，從包含三種或更多種抗病毒劑的治療方案切換成僅包含兩種抗病毒劑的治療方案。進一步揭示含有適用於對抗HIV之抗逆轉錄病毒化合物之兩種藥物組合的調配物。具體而言，揭示包含度魯特韋鈉以及鹽酸利匹韋林的雙層組合調配物。此外，所揭示的調配物是指向度魯特韋鈉以及鹽酸利匹韋林的一種固定劑量組合錠劑，其具有良好的物理性質並且有效地遞送兩種活性藥物化合物。
人類免疫缺乏病毒(HIV)感染以及相關疾病在全世界是一個重要公共健康難題。第1型人類免疫缺乏病毒(HIV-1)編碼三種病毒複製所必需的酶：逆轉錄酶、蛋白酶以及整合酶。儘管廣泛使用靶向逆轉錄酶以及蛋白酶的藥物且已顯示效用(特別是以組合形式採用時)，但毒性以及產生抗性病毒株仍侷限了它們的有效性(Palella,et al.N.Engl.J.Med.(1998)338：853-860；Richman,D.D.Nature(2001)410：995-1001)。
抗逆轉錄病毒(抗病毒劑)療法的目標是在經HIV感染的患者體內達到病毒壓制。由美國衛生及公共服務部所公告的治療指南規定，實現病毒壓 制必須使用組合療法，也就是來自至少兩個或更多個藥物分類的數種藥物。(Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents.Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents.Department of Health and Human Services.Available在http：//aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf.Section accessed Mar.14,2013)。另外，當患者需要治療其他醫學病況時，則關於經HIV感染患者的治療的決策就複雜了。為了壓制HIV，照護標準需要使用到多種不同藥物並治療患者正在經歷的其他病況。因此，藥物交互作用的可能性是選擇藥物方案的一個標準。因此，需要藥物交互作用可能性降低並且更有治療潛力的抗逆轉錄病毒療法。
經HIV感染患者的照護標準流程是用三個或更多個抗病毒劑的組合來治療他們。這樣的治療經常使用至少一個靶向HIV逆轉錄酶的抗逆轉錄病毒劑(「骨架」)及/或一或多個有效對抗一或多個不同HIV標的之藥劑，諸如HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶的HIV非-核苷或非核苷酸抑制劑、逆轉錄酶的HIV核苷或核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化部位(或別位)整合酶抑制劑或其組合。對於某些經HIV感染或經診斷帶有AIDS的患者來說，未能滿足使用更少抗病毒劑來治療他們的醫學需求。
儘管ART已使得經HIV感染者的預期壽命還有生活品質有實質上增加，但HIV感染需要終生治療。這表示經HIV感染的個體可達到近乎那些未感染HIV者的預期壽命，經HIV感染的個體同樣開始接受非HIV治療，常見病況為諸如糖尿病、心血管疾病、關節炎、骨質疏鬆症或其他與年齡有關的病況和疾病(Zhou et al.,Total Daily Pill Burden in HIV-Infected Patients in the Southern United States,2014 AIDS PATIENT CARE and STDs 28(6)：311-317)。(目前正針對與HIV不相干適應症服用藥物之HIV患者的)藥物負載 增加會提高藥物-藥物交互作用以及重疊毒性的風險，更不要說其增加患者健康照護費用還有給藥困難。(Zhou et al.,AIDS PATIENT CARE and STDs 28(6)：311-317)。再者，增加藥物複雜性可能會影響治療堅持度還有病毒學壓制。(Zhou et al.,AIDS PATIENT CARE and STDs 28(6)：311-317)。
對於可能忍受兩個藥物甚於更多種藥物的患者(諸如老年患者)、患有晚期HIV感染或其他疾病者或避免藥物-藥物交互作用以及限制患者副作用來說，較少的藥物對於經HIV感染的患者也是樂見的。因此，在帶有HIV的人類體內需要壓制病毒負載的新穎治療方案，其中該治療方案僅包含兩個抗病毒劑。
此外，一個關於投與HIV藥物(包括度魯特韋以及利匹韋林)的爭議是患者順從性。因為所有HIV藥物必須以組合方案的一部分來服用，必須要有更好的方式來確保患者在服用開立藥物時的順從性。如果在太多時間間隔下有太多藥丸要吞服，則給藥變得不便且複雜，且患者對於治療方案的順從性就更不可能了。
因此需要的是新穎、易投藥的組合調配物，其含有適用於治療HIV感染之有效抗逆轉錄病毒藥物。這兩種新藥物調配物應當是方便且容易投藥，並顯示物理穩定性良好且降解程度低。
具體來說，需要穩定、易於投藥之度魯特韋以及利匹韋林的固定劑量組合(FDC)。
在本發明的一個具體例中，提供用於在有需要的患者中治療或預防人類免疫缺乏病毒(HIV)的方法，包含向該患者投與僅含有兩個抗逆轉錄病毒劑的醫藥組合物，其基本上是由第一抗逆轉錄病毒劑以及第二抗逆轉錄病毒劑所組成，其中該第一抗逆轉錄病毒劑為治療有效量的式I化合物
Figure 107122227-A0202-12-0004-1
或其額外醫藥上可接受之鹽；以及第二抗逆轉錄病毒劑為治療有效量的式II化合物：
Figure 107122227-A0202-12-0004-2
或其額外醫藥上可接受之鹽。
在本發明的另一個具體例中，提供用於在病毒學上受壓制之有需要的患者中治療人類免疫缺乏病毒-1(HIV-1)或人類免疫缺乏病毒-2(HIV-2)(尤其是HIV-1)的方法，包含將患者從包含至少三個抗逆轉錄病毒劑的抗逆轉錄病毒治療方案切換成僅包含兩個抗逆轉錄病毒劑的治療方案。
在本發明的一個具體例中，提供用於使用兩個藥物方案治療感染有HIV-1或HIV-2(尤其是HIV-1)之患者的方法，該方案基本上是由整合酶抑制劑以及非核苷逆轉錄酶抑制劑組成，其中患者的現有抗逆轉錄病毒方案包含三個或更多個抗病毒劑。
在本發明的又一個具體例中，提供包含下列的套組：(1)包含式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽，以及式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽的組合物；以及 (2)有關其共投與的說明書。
在本發明的一個具體例中，用於在病毒學上受壓制之有需要的患者體內治療HIV-1或HIV-2(尤其是HIV-1)之僅兩個抗病毒劑(其為式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽，以及式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽)的組合包含將患者從包含至少三個抗轉錄病毒劑的抗逆轉錄病毒治療方案切換成僅只包含兩個抗逆轉錄病毒劑的治療方案。
在另一個具體例中，提供一種多層錠劑，其包含度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽。
在一個具體例中，錠劑包含50mg度魯特韋游離酸等效物及25mg利匹韋林游離鹼等效物。
在一個具體例中，錠劑包含52.6mg度魯特韋鈉以及27.5mg鹽酸利匹韋林。
在一個具體例中，提供一種多層錠劑，其包含度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽。在一個具體例中，錠劑包含50mg度魯特韋游離酸等效物以及25mg利匹韋林游離鹼等效物。在一個具體例中，錠劑包含52.6mg度魯特韋鈉以及27.5mg鹽酸利匹韋林。
在一個具體例中，提供一種多層錠劑，其包含(a)度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及(b)利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，其中(a)與(b)存在於多層錠劑的不同層中。在一個具體例中，多層錠劑包含(a)50mg度魯特韋游離酸等效物以及(b)25mg利匹韋林游離鹼等效物，其中(a)與(b)存在於多層錠劑的不同層中。在一個具體例中，多層錠劑包含(a)52.6mg度魯特韋鈉以及(b)27.5mg鹽酸利匹韋林，其中(a)與(b)存在於多層錠劑的不同層中。
在一個具體例中，提供一種經包衣多層錠劑，其包含度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽。在一個具體例中， 經包衣錠劑包含50mg度魯特韋游離酸等效物以及25mg利匹韋林游離鹼等效物。在一個具體例中，經包衣錠劑包含52.6mg度魯特韋鈉以及27.5mg鹽酸利匹韋林。
在一個具體例中，提供一種經包衣多層錠劑，其包含(a)度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及(b)利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，其中(a)與(b)存在於多層錠劑的不同層中。在一個具體例中，經包衣多層錠劑包含(a)50mg度魯特韋游離酸等效物以及(b)25mg利匹韋林游離鹼等效物，其中(a)與(b)存在於多層錠劑的不同層中。在一個具體例中，經包衣多層錠劑包含(a)52.6mg度魯特韋鈉以及(b)27.5mg鹽酸利匹韋林，其中(a)與(b)存在於多層錠劑的不同層中。
在一個具體例中，度魯特韋層以及利匹韋林層直接接觸。
已發現到，使用固定劑量組合可能有助於達到適當藥物動力學參數及/或適宜錠劑穩定性。此外，使用多層錠劑作為固定劑量組合也可以提供藥物動力學及/或穩定性益處。
亦提供一種治療經HIV感染之患者的方法，其包含投與含有度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽的多層錠劑。在一個具體例中，提供一種治療經HIV感染之患者的方法，其包含投與含有度魯特韋鈉以及鹽酸利匹韋林的多層錠劑。在一個具體例中，提供一種治療經HIV感染之患者的方法，其包含投與含有下列的多層錠劑：(a)50mg度魯特韋游離酸等效物以及(b)25mg利匹韋林游離鹼等效物，其中(a)與(b)存在於多層錠劑的不同層中。在一個具體例中，提供一種治療經HIV感染之患者的方法，其包含投與含有下列的多層錠劑：(a)52.6mg度魯特韋鈉以及(b)27.5mg鹽酸利匹韋林，其中(a)與(b)存在於多層錠劑的不同層中。
亦提供一種多層錠劑，其包含度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及利 匹韋林或其醫藥上可接受之鹽以供用於治療HIV感染。在一個具體例中，提供一種多層錠劑，其包含度魯特韋鈉以及鹽酸利匹韋林以供用於治療HIV感染。在一個具體例中，提供一種多層錠劑，其包含(a)50mg度魯特韋游離酸等效物以及(b)25mg利匹韋林游離鹼等效物以供用於治療HIV感染，其中(a)與(b)存在於多層錠劑的不同層中。在一個具體例中，提供一種多層錠劑，其包含(a)52.6mg度魯特韋鈉以及(b)27.5mg鹽酸利匹韋林以供用於治療HIV感染，其中(a)與(b)存在於多層錠劑的不同層中。
圖1 在敞開/暴露儲存之後，度魯特韋自單層錠劑釋放。
圖2 在敞開/暴露儲存之後，利匹韋林自單層錠劑釋放。
圖3 相比於利匹韋林鹽酸鹽以及利匹韋林游離鹼參考物，於50℃/75%RH下在初始時間點與3週之後，度魯特韋鈉以及鹽酸利匹韋林的二元混合物的XRPD光譜。
圖4 相比於度魯特韋鈉鹽以及度魯特韋游離酸參考物，於50℃/75%RH下在初始時間點與3週之後，度魯特韋鈉以及鹽酸利匹韋林的二元混合物的19F SSNMR光譜。
圖5 相比於利匹韋林鹽酸鹽以及利匹韋林游離鹼參考物，於40℃/75%RH下在初始時間點與4週之後，度魯特韋鈉以及鹽酸利匹韋林的單層調配物1的XRPD光譜。
圖6 相比於度魯特韋鈉鹽以及度魯特韋游離酸參考物，於40℃/75%RH下在初始時間點與2週之後，度魯特韋鈉以及鹽酸利匹韋林的單層調配物1的19F SSNMR光譜。
圖7 相比於利匹韋林鹽酸鹽以及利匹韋林游離鹼參考物，於40℃/75%RH下在初始時間點與4週之後，度魯特韋鈉以及鹽酸利匹韋林的單層 調配物4的XRPD光譜。
圖8 相比於度魯特韋鈉鹽以及度魯特韋游離酸參考物，於40℃/75%RH下在初始時間點與2週之後，度魯特韋鈉以及鹽酸利匹韋林的單層調配物4的19F SSNMR光譜。
圖9 相比於利匹韋林鹽酸鹽以及利匹韋林游離鹼參考物，於40℃/75%RH下在初始時間點與4週之後，度魯特韋鈉以及鹽酸利匹韋林的單層調配物5的XRPD光譜。
圖10 相比於度魯特韋鈉鹽以及度魯特韋游離酸參考物，於40℃/75%RH下在初始時間點與2週之後，度魯特韋鈉以及鹽酸利匹韋林的單層調配物5的19F SSNMR光譜。
圖11 相比於利匹韋林鹽酸鹽以及利匹韋林游離鹼參考物，於40℃/75%RH下在初始時間點與4週之後，度魯特韋鈉以及鹽酸利匹韋林的單層調配物6的XRPD光譜。
圖12 相比於度魯特韋鈉鹽以及度魯特韋游離酸參考物，於40℃/75%RH下在初始時間點與2週之後，度魯特韋鈉以及鹽酸利匹韋林的單層調配物6的19F SSNMR光譜。
圖13 經乾燥粒子所觀察到的平均尺寸作為峰LOD(乾燥失重)的函數-表示產物在濕式造粒製程的流體添加結束時的水分含量。
圖14 度魯特韋壓縮摻合物的製造程序流程圖。
圖15 利匹韋林壓縮摻合物的製造程序流程圖。
圖16 在給與DTG、度魯特韋、RPV、利匹韋林之後，依據計畫相對時間繪製之(A)DTG與(B)RPV的中位血漿濃度。
定義
在本文中以引用方式使用的下列術語具有以下含義。
「% w/w」意思是以總重量的百分率來表示的某組份重量，總重量為例如該組份存在其中之層或劑型的總重量。例如，含有「5% w/w X」的組合物意指組份X重量為組合物總重量的5%的組合物。
符號「↓」表示降低給藥的劑量或頻率。
符號「↑」表示升高給藥的劑量或頻率。
符號「
Figure 107122227-A0202-12-0009-103
」表示給藥的劑量與頻率維持相同。
「約」表示在其提及之領域、技藝或請求標的誤差限度。與數量組合使用的術語「約」為納入所提數值並且具有由上下文所指明的含義(例如包括與特定數量之測量值有關的誤差程度)。例如，在某些非限制性實例中，關於數值x的術語「約」意指x±10%、x±5%或x±1%。
術語「烷基」意指具有具體指明數目之碳原子的飽和烴鏈。例如，「C1-6烷基」意指具有1至6個碳原子，例如1至2個碳原子的烷基。
就人類來說，「經歷ART」或「經歷抗逆轉錄病毒療法」表示目前或過去曾經利用一或多種用來治療HIV或後天免疫缺乏症候群(AIDS)之抗病毒劑治療者。如本文所定義，「經歷ART」包括HAART(高效抗逆轉錄病毒療法)，其使用多個作用在不同病毒標的上的藥物。
如本文所用，「曲線下面積」或「AUC」是某物質在血漿中之濃度相對時間作圖的曲線下面積。AUC可以是一種在時間間隔期間即時濃度積分的度量法，且具有單位質量x時間/體積，其亦可表示為莫耳濃度x時間，諸如nM x天。AUC典型是透過梯形法(例如線性、線性-log)來計算。AUC通常是在時間間隔零至無限產生，並其他時間間隔會指明(例如AUC(t1,t2)，其中t1與t2為開始時間與結束時間的間隔)。因此，如本文所用「AUC0-24h」意指在24小時內的AUC，而「AUC0-4h」意指4小時內的AUC。
關於兩個數值的術語「之間」，包括那兩個數值，例如10mg與20mg「之間」的範圍含括例如10、11、12、13、14、15、16、17、18，19以及20mg。
術語「C1-6醇」表示經-OH取代的C1-6烷基。
如本文所用，術語「共投與」意指兩種或更多種藥劑彼此在24小時期間內投與，例如作為臨床治療方案的一部分。在其他具體例中，「共投與」意指兩種或更多種藥劑彼此在2小時內投與。在其他具體例中，「共投與」意指兩種或更多種藥劑彼此在30分鐘內投與。在其他具體例中，「共投與」意指兩種或更多種藥劑彼此在15分鐘內投與。在其他具體例中，「共投與」意指同時投與，不論是作為單一調配物的一部分或者是作為多調配物藉由相同或不同路徑投與。
術語「共結晶」意指含有兩個或更多個分子組份的結晶化合物，例如其中分子組份之間的質子轉移為部分或不完全。
如本文所用，「變異係數(CV)」是一種分散的度量法，且其定義為標準偏差相對於平均的比率。其報導為將上述計算乘以100(%CV)的百分率(%)。
「本發明的組合」是式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，以及式II化合物或其醫藥上可接受之鹽的組合，其中式I為度魯特韋而式II為利匹韋林。
「本發明組合物」表示僅含兩種抗病毒劑的組合物，那兩者為式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽，以及式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽，其中式I為度魯特韋而式II為利匹韋林，但該組合物可能含有其他組份。
術語「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「comprises」與「comprising」)理解為是一種開放式統括意思，如同「包括但不限於」。
如本文所用，「信賴區間」或「CI」是測量或試驗落入對應於指定或 然率p的一個區間，其中p意指90%或95% CI，並圍繞著算術平均數、幾何平均數或最小平方平均數來進行計算。如本文所用，幾何平均數為經自然對數轉換之值透過外推反向轉換的平均數，而最小平方平均數可能或可能不是幾何平均數，而是使用固定效應自變異分析(ANOVA)模型推導而來。
術語「組成(consist)」及其變化形式(諸如「consists」與「consisting」)可理解為較窄地，也就是「僅包括」。
術語「有效量」意指可能有效引發所欲生物學或醫學反應的數量，包括當投與給個體以供治療疾病時，足以使治療對該疾病發揮效應的化合物數量。有效量將視化合物、疾病與其嚴重性，還有待治療患者的年齡、體重等而有所變化。有效量可包括一個範圍之量。
本說明書通篇中不同處的「在一個具體例中」或「在具體例中」不必然全都是指相同具體例。此外，特定特徵、結構或特性可以任何適當方式組合在一或多個具體例中。
和向人類個體投與固體口服劑型有關的術語「飽食(fed)」表示在飽食狀態(中脂飲食)下經口投與劑型，例如在人類吃完約300至600卡路里以及約10至約15公克脂肪的標準飲食約30分鐘內投藥。在一些具體例中，「飽食」意指在人類吃完高脂飲食約30分鐘內投藥。
「HIV」或「人類免疫缺乏病毒」各自表示HIV-1或HIV-2(尤其是HIV-1)或其任何突變體、群、臨床分離株、亞型或支序群。
「本發明方案」表示(一種)方案，其包含使用僅兩種抗病毒劑之投藥、調配、投藥路徑、劑量、給藥間隔以及治療持續時間之一種態樣，兩種抗病毒劑為式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽，以及式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽，但該方案可能含有或使用其他組份。
如本文所用，「最大血漿濃度」或「Cmax」表示在向哺乳動物投與某一 種物質之後，該物質(例如度魯特韋或利匹韋林)於哺乳動物血漿中所觀察到的最高濃度。
如本文所用，術語「患者」意指哺乳動物，包括人類。
有關於物質的術語「醫藥上可接受」意指大體上被視為是安全且適於在沒有過度毒性、刺激、過敏反應以及類似狀況，符合合理險益比的情況下使用的物質。「醫藥上可接受」就賦形劑來說包括(但不限於)任何佐劑、載劑、賦形劑、助滑劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、風味增高劑、界面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、安定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑，其等經美國食品藥物管理局核准為可接受用於人類或家畜。
「醫藥上可接受之鹽」意指一種化合物的鹽類，其為醫藥上可接受且其具有(或可被轉換成具有下列的形式)母化合物的所需藥理學活性。此等鹽類包括與無機酸形成的酸加成鹽，無機酸為諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸以及類似物；或與有機酸形成的酸加成鹽，有機酸為諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、延胡索酸、葡萄庚酸、葡萄醣醛酸、乳酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕櫚酸、丙酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、三甲乳酸以及類似物；以及當存在於母化合物中的酸性質子被金屬離子取代時所形成的鹽，金屬離子為例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子；或與有機鹼共軛，有機鹼為諸如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲葡胺以及類似物。銨鹽與經取代或經陽離子化銨鹽也被納入在這個定義中。醫藥上可接受之鹽的代表性非限制性列表可以在S.M.Berge et al.,J.Pharma Sci.,66(1),1-19(1977)，以及Remington：The Science and Practice of Pharmacy,R.Hendrickson,ed.,21st edition,Lippincott,Williams & Wilkins,Philadelphia,PA,(2005)，在p.73表38-5中找到，它們以引用的方式併入本文。
疾病的「預防((preventing)或(prevention))」包括降低生成疾病的風險，亦即使疾病的臨床症狀不會在暴露於疾病或有疾病體質但尚未經歷或表現出疾病症狀的個體體內生成。
如本文所用，術語「鹽」包括共結晶。
有關於在錠劑中的某些組份(例如A與B)所使用的術語「分離的(segregated)」表示物理上分離的，使得一種組份(例如A)的存在實質上不會影響到與其分離之其他組份(例如B)在儲存時的穩定性。典型地，當組份在錠劑中為分離的，則它們存在於多層錠劑的不同層中。舉例來說，組份A以及B可存在於多層錠劑的不同層中，其中(a)含有組份A的層實質上不含B，而(b)含有組份B的層實質上不含組份A。不同層可能彼此接觸或可能是例如被一或多個其他層所隔開。
如本文所用，「血清或血漿半衰期」意指投與給哺乳動物的某種物質經正常生物學過程從哺乳動物之血清或血漿被代謝或被排除達到一半量所需的時間。
術語「溶劑合物」表示一種分子複合體，其包含某一種化合物與一或多種醫藥上可接受的溶劑分子。溶劑分子的實例包括水以及C1-6醇，例如乙醇。當溶劑合物為水時，可使用術語「水合物」。
與例如組合物內存在指定組份有關的術語「實質上不含」表示少於組合物的5重量%(例如少於組合物的1重量%)為該指定組份。詞語「實質上」不排除「完全」，例如「實質上不含」Y的組合物可能完全不含Y。若需要的話，詞語「實質上」於本發明的定義中可予省略。
「治療有效量」或「有效量」意指要被投與之預防病況(疾病)，或減緩待治療病症之一或多種症狀達某些程度的化合物數量。適合本文使用的醫藥組合物包括含有數量足以達致所欲目的之活性成分的組合物。決定治療 有效量充分為習於技藝者所知，尤其是依據本文提供的詳細說明。
如本文所用，「治療」意指抑制、降低、消除或減輕患者的疾病，或改善與特定病症相關之明確測量值，並且可能包括壓制無症狀患者(諸如病毒感染轉為潛伏的患者)的症狀再發。
如本文所用，「Tmax」意指在將某物質投與給哺乳動物之後，觀察到該物質於哺乳動物血漿中達到最大濃度的時間。
「病毒學上受壓制」表示偵測到HIV核酸(RNA)複本數少於每mL的給定複本數。例如，給定複本數為<50c/ml。例如使用TaqMan 2.0.(Roche Diagnostics,Indianapolis,IN,USA)。
如本文所用「加權平均AUC」為除以橫跨AUC計算時間之時間間隔的AUC。例如，加權平均AUC0-24h可表示除以24小時的AUC0-24h。
如技藝中所理解，可採用各種方法來收集、測量並且評估藥物動力學數據，諸如血液、血漿及/或其他組織中的活性化合物濃度。
化合物
度魯特韋透過結合至整合酶活性部位並且阻斷逆轉錄病毒去氧核糖核酸(「DNA」)整合的股轉移步驟來抑制HIV整合酶，而股轉移步驟對於HIV複製週期來說至為重要。DTG是一種整合酶股轉移抑制劑(INSTI)。使用經純化HIV-1整合酶以及經預先處理的受質DNA，標準轉移生化分析產生的IC50(50%的抑制濃度)值為2.7nM(Kalama and Murphy,Dolutegravir for the Treatment of HIV,2012 Exp.Op.Invest.Drugs 21(4)：523-530)。
度魯特韋的化學名為(4R,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羥基-4-甲基-6,8-二側氧基-3,4,12,12a-四氫-2H-吡啶并[5,6]吡嗪并[2,6-b][1,3]噁嗪-9-甲醯胺(CAS登錄號1051375-16-6)。本發明的某些方案以及組合物包含度魯特韋之醫藥上可接受形式，諸如其醫藥上可接受之鹽、水合物及/或溶劑合物。 度魯特韋之例示性醫藥上可接受之鹽為度魯特韋鈉(以「TIVICAY」為名銷售)。度魯特韋之鈉鹽以及此鈉鹽的特定結晶形式或其水合物揭示於美國專利第8,624,023號中。不定形度魯特韋鈉描述於例如美國專利第9,206,197號中。依據本發明也可以預期到度魯特韋的多形體、異構體、前藥以及酯。除非在他處另有指明，否則度魯特韋的重量(mg)是基於度魯特韋呈其游離形式的重量。
度魯特韋具有下列結構式：
Figure 107122227-A0202-12-0015-3
度魯特韋主要是透過葡萄醣醛酸化被代謝。度魯特韋被認為是CYP3A4的受質，但僅占一小部分約15%。此外，度魯特韋顯示在活體外誘發或抑制細胞色素P450(CYP)同功酶。參見美國核准前公開案2016/0184332。
「以度魯特韋為主的方案」或「以DTG為主的方案」或「含度魯特韋的方案」或「含DTG的方案」如本文所用表示一種方案，其包括投與度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽(例如投與包含度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物)。
度魯特韋經核准用於廣泛族群的HIV感染患者。度魯特韋在2013年8月經FDA核准，在2013年11月經加拿大健康局核准以及在2014年1月經歐洲的EMA核准。其可用來治療經HIV感染之未曾接受HIV療法(未經歷治療)的成年人，還有經HIV感染之先前曾接受HIV療法(經歷過療法)的成年人，包括那些已經使用其他整合酶股轉移抑制劑治療者。TIVICAY亦經核准用於體重為至少40公斤(kg)的12歲與更年長幼童，他們為未經歷治療或經歷過治療但先前未曾服用其他整合酶股轉換抑制劑。
如本文所用，術語「DTG」希望意指度魯特韋鈉。度魯特韋鈉的化學名為(4R,12aS)-9-{[(2,4-二氟苯基)甲基]胺甲醯基}-4-甲基-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-2H-吡啶并[1',2'：4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-油酸鈉。實驗式為C20H18F2N3NaO5且分子量為每莫耳441.36g。其具有以下結構式；
Figure 107122227-A0202-12-0016-4
度魯特韋鈉是一種白色至淺黃色粉末並且略溶於水(表15)。
Figure 107122227-A0202-12-0016-6
在水性介質中，非微細化度魯特韋鈉在pH 5.0與6.5下相當略溶，且在pH 1.2下幾乎不溶。
製造度魯特韋的方法已描述於例如美國專利第9,573,965號中。亦參見美國專利第8,217034號以及核准前公告2016/0184332。
利匹韋林具有化學式C22H18N6以及化學名4-[[4-[[4-[(E)-2-氰基乙烯基]-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]芐腈。
其具有如下所示的結構式：
Figure 107122227-A0202-12-0017-7
該化合物示於且尤其請求於WO2003016306及相關國家申請案中，其內容以引用的方式併入本文。
利匹韋林以EDURANT(鹽酸利匹韋林)可得自於Janssen Sciences Ireland UC。
如本文所用，術語「RPV」意欲指鹽酸利匹韋林。鹽酸利匹韋林的化學名為4-[[4-[[4-[(E)-2-氰基乙烯基]-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]芐腈鹽酸鹽。其分子式為C22H18N6‧HCl且其分子量為每莫耳402.88g。鹽酸利匹韋林具有下列結構式：
Figure 107122227-A0202-12-0017-8
鹽酸利匹韋林是白色至近乎白色的粉末。其幾乎不溶於水性介質中(表16)。
Figure 107122227-A0202-12-0017-105
 溶解度描述定義於美國藥典27中：幾乎不溶或不溶：一份溶質所需要的溶劑份：大於或等於10,000。溶解度測定如下：在20℃下使過量溶質用溶劑平衡歷時至少24小時。在移除未溶解的化合物之後，使用UV光譜測定溶液中的濃度。表16：鹽酸利匹韋林在不同水性介質中的溶解度。
治療方法
本發明的一個具體例提供用於在有需要的患者體內治療或預防人類HIV-1或HIV-2(尤其是HIV-1)的方法，包含向該患者投與一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含基本上由第一抗逆轉錄病毒劑以及第二抗逆轉錄病毒劑組成的僅只兩種抗逆轉錄病毒劑，其中該第一抗逆轉錄病毒劑為治療有效量的式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽；以及該第二抗逆轉錄病毒劑為治療有效量的式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽。
另一個具體例提供用於治療患有第I型人類免疫缺乏病毒(HIV-1)或其變異體、第II型人類免疫缺乏病毒(HIV-2)(尤其是HIV-1)或其變異體之患者的方法，該方法包含向該患者投與一種方案，該方案包含基本上由第一抗逆轉錄病毒劑以及第二抗逆轉錄病毒劑組成的僅只兩種抗逆轉錄病毒劑，其中該第一抗逆轉錄病毒劑為治療有效量的式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽；以及該第二抗逆轉錄病毒劑為治療有效量的式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽。
在另一個態樣中，提供如本文所述僅包含兩種抗逆轉錄病毒劑的醫藥組合物，其基本上由式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽；以及式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽組成。
在另一個具體例中，僅包含基本上由式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽以及式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽組成的兩種抗逆轉錄病毒 劑的醫藥組合物包含一或多種醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。
在另一個具體例中，提供用於在患者體內治療或預防HIV的方法，包含向該患者投與治療有效量之式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽；以及該第二抗逆轉錄病毒劑為治療有效量的式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽，及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
儘管活性劑可以作為化合物被投與，但在本發明的一個具體例中，它們可以作為醫藥組合物被投與，該醫藥組合物可包括不論是呈離子性鹽形式與酸或鹼接觸，或在沒有共用離子的情況下與鹼或酸接觸(亦即共形成物)。在可與其他成分相容且不會對其接受者有害的意思下，鹽、酸或鹼共形成物、載劑或稀釋劑應為可接受的。技藝中已知用於各種不同劑型中的醫藥上可接受之賦形劑，並包括載劑、稀釋劑、填料、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、助滑劑、著色劑、顏料、遮味劑、甜味劑、風味劑、塑化劑與任何可接受的輔助物質，諸如吸收增進劑、滲透增進劑、界面活性劑、共界面活性劑與特化油。適宜的賦形劑有一部分是基於劑型、期望的投與模式、期望的釋放速率以及製造可靠度來選定。用於經口投藥的載劑或稀釋劑的實例包括，但不限於：玉米澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、微晶纖維素、硬脂酸、聚維酮、交聯聚維酮、磷酸氫鈣、羥乙酸澱粉鈉、羥丙基纖維素(例如經低取代羥丙基纖維素)、羥丙甲基纖維素(例如羥丙甲基纖維素2910)、月桂基硫酸鈉、甘露醇、硬脂醯基延胡索酸鈉以及滑石。鹽與酸或鹼共形成物的實例包括延胡索酸鹽、半延胡索酸延、鈉鹽與鹽酸鹽。
在另一個具體例中，本發明提供一種式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽以及式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽的組合，其用於醫學療法中。所揭示組合療法的活性劑可以任何習知方式被投與給人類。
在另一個具體例中，醫藥組合物進一步包含至少一種非抗逆轉錄病毒 (非-ARV)活性劑。在另一個具體例中，式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽以及式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽以不同劑型被共投與。在另一個具體例中，式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽以及式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽以單一劑型被共投與。在另一個具體例中，式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽以及式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽各自每天服用一次。在另一個具體例中，式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽以及式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽以固定劑量組合被共投與。另一個具體例提供每天服用一或多個此等組合一次、兩次、三次或更多次，取決於適合特定患者的劑量。在另一個具體例中，式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽以及式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽在單一錠劑中被共投與。在另一個具體例中，式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽以及式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽經口被共投與。在另一個具體例中，式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽以及式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽是呈適於向患者的各種投與路徑中的任一者的液體形式或固體形式或其他形式(例如凝膠、溶液或乳液)或此等形式組合。在另一個具體例中，式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽以及式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽經口服以單一錠劑被共投與每天一次。錠劑較佳為可吞服錠劑。視情況也可以包覆有包衣膜，其基本上包含任何技藝中已知的適當惰性包衣材料。
其他具體例包含經調配成各類劑型的醫藥組合物，劑型為例如溶液或懸浮液，或如錠劑、囊劑、顆粒劑、丸劑或藥袋以供經口投藥。上面的形式列表不具有排除性。本發明的醫藥組合物可依據技藝中熟知的標準方法來製造。依據本發明的顆粒劑可以藉由乾式壓縮或濕式造粒而獲得。這些顆粒劑接著可與例如適當崩解劑、助滑劑及潤滑劑混合，而混合物可以被 壓縮成錠劑或填充至適當大小的藥包或膠囊內。
錠劑亦可透過直接壓縮適當粉末混合物(亦即不需要任何賦形劑的先前造粒)而獲得。依據本發明，適當的粉劑或顆粒劑混合物亦可透過噴霧乾燥、冷凍乾燥、熔融擠出、丸粒層疊、活性醫藥成分的包衣或任何其他適當方法而獲得。由此所得的粉劑或顆粒劑可與一或多種適當成分混合且所得混合物可以被壓縮以形成錠劑或填充至藥包或膠囊內。技藝中已知的上述方法亦包括研磨以及過篩技術，允許調整所需粒徑分布。
在一個具體例中，含有作為僅兩種抗逆轉錄病毒劑之式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽以及式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽的單一劑型在服用制酸劑之前4小時或服用制酸劑之後6小時被投與，制酸劑含有氫氧化鋁、氫氧化鎂及/或碳酸鈣。在一個具體例中，含有式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽以及式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽之單一劑型在服用含有多價陽離子(例如Mg或Al)的產品之前4小時或服用該產品之後6小時被投與。在一個具體例中，含有式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽以及式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽之單一劑型在服用鈣或鐵補充劑之前4小時或服用補充劑之後6小時被投與。或者，含有式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽以及式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽之單一劑型與含有鈣或鐵的補充劑隨著食物一起服用。
在又另一個具體例中，提供方法，其中由式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽以及式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽組成之兩種抗病毒劑的一或兩者隨著食物一起服用，食物為諸如包含至少中脂或更多脂肪含量的食物。在一個態樣中，若食物提供超過30%來自脂肪的能量，則其被認為是高脂食物。在一些情況下，高脂食物提供超過35%來自脂肪的能量。在一些態樣中，若食物提供20%至35%來自脂肪的能量或25%至35%來自脂肪的 能量，則其被認為是中脂食物。
在又另一個具體例中，於隨著含有中脂或更高脂含量中的其中一者的食物一起服用式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽以及式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽的組合物的患者體內，式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽的AUC(0-∞)相較於禁食狀態增加達至少80%，而式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽的Cmax增加達至少70%。在一些態樣中，與兩種抗逆轉錄病毒劑一起服用中脂飲食以及高脂飲食各自增加式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽的AUC(0-∞)達約87%以及Cmax達約75%。在一些情況下，若隨著中脂或高脂食物或飲食一起服用，患者體內式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽的AUC(0-∞)相較於禁食狀態增加達約70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。在一些情況下，若隨著中脂或高脂食物或飲食一起服用，患者體內式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽的Cmax相較於禁食狀態增加達約75%、80%、85%、90%、95%或100%。
在一些情況下，分別與中脂和高脂飲食一起使用的情況下，式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽的AUC(0-∞)相較於禁食狀態增加達約57%與72%，而Cmax達約89%與117%。在一些情況下，若隨著中脂或高脂食物或飲食一起服用，患者體內式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽的AUC(0-∞)相較於禁食狀態增加達約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。在一些情況下，若隨著中脂或高脂食物或飲食一起服用，患者體內式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽的Cmax相較於禁食狀態增加達約70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、105%、110%、115%或120%。若式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽與僅富含蛋白質的營養飲品一起服用的話，比隨餐攝食暴露低50%。
在又另一個具體例中，於隨著含有至少中脂或更高脂含量的食物一起 服用式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽以及式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物的患者體內，式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽的化合物的AUC(0-∞)相較於禁食狀態增加達至少50%，而式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽的Cmax增加達至少80%。
在一個額外的具體例中，式I為(4R,12aS)-9-{+[(2,4-二氟苯基)甲基]胺甲醯基}-4-甲基-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-2H-吡啶并[1',2'：4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-油酸。
在另一個具體例中，式I為度魯特韋鈉(式Ia)及/或等效於50mg度魯特韋游離酸。
在一個額外具體例中，式II為4-[[4-[[4-[(E)-2-氰基乙烯基]-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]芐腈。
在另一個具體例中，式II為鹽酸利匹韋林(式IIa)及/或等效於25mg利匹韋林游離鹼。
在另一個具體例中，相較於式II或其額外醫藥上可接受之鹽的Cmax值，式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽在統計學上當作為單一療法服用時並不會明顯改變式II或其額外醫藥上可接受之鹽的Cmax值。如技藝中所理解，藥物動力學參數(諸如Cmax與AUC)可以在單一人類或患者中或在一群患者中相對於基線針對某個選定評估指標來測量。例如，式II化合物的Cmax值可以在單一患者中進行比對，或者是作為平均數在接受式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽作為單一療法或與式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽組合的患者中來進行比對。統計學顯著性可以藉由技藝中已知的數種方法來計算，包括但不限於計算信賴區間(CI)及/或p-值。
在經口投與度魯特韋之後，在投藥後2至3小時觀察到血漿濃度峰值。在每天投藥一次的情況下，於大約5天內達到藥物動力學穩態，AUC、Cmax 與C24小時的平均累積率範圍在1.2至1.5。度魯特韋在活體外是一種P-gp受質。度魯特韋的絕對生物可利用性尚未被確立。
在經口投與之後，於4至5小時內大體上達到利匹韋林的最大血漿濃度。利匹韋林的絕對生物可利用性未知。
在另一個具體例中，在接受度魯特韋與利匹韋林的醫藥組合物之前，患者已接受三個或更多個抗病毒劑。例如，患者可能已接受抗逆轉錄病毒方案(兩個核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTI)+一個第三藥劑)。第三藥劑可以是整合酶抑制劑(INI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)或蛋白酶抑制劑(PI)。在一個具體例中，患者在接受度魯特韋與利匹韋林的醫藥組合物之前已接受抗逆轉錄病毒方案，該方案包含比克替拉韋(bictegravir)、替諾福韋(tenofovir)或替諾福韋前藥(諸如延胡索酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)或TAF(包括半延胡索酸或單延胡索酸))，或恩曲他濱(emtricitabine)。在另一個具體例中，患者在接受度魯特韋與利匹韋林的醫藥組合物之前已顯示對比克替拉韋、替諾福韋及/或恩曲他濱有抗性。在一個更佳的具體例中，當患者經在Q148R及/或Q148K具有突變之比克替拉韋抗性病毒株感染時，他/她從包含比克替拉韋的方案(例如比克替拉韋、TAF與恩曲他濱的組合)切換成度魯特韋與利匹韋林的醫藥組合物。
在本發明的一個具體例中，提供在病毒學上受壓制之有需要的患者體內治療或預防HIV-1或HIV-2(尤其是HIV-1)的方法，包含將患者從包含至少三種抗逆轉錄病毒劑的抗逆轉錄病毒治療方案切換成僅包含兩種抗逆轉錄病毒劑的治療方案。
在本發明的另一個具體例中是一種在病毒學上受壓制之有需要的患者體內治療HIV-1或HIV-2(尤其是HIV-1)的方法，包含將將患者從包含至少三種抗逆轉錄病毒劑的抗逆轉錄病毒治療方案切換成包含僅只兩種抗逆轉錄 病毒劑的治療方案，其中第一抗病毒劑為治療有效量的式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽，而第二抗病毒劑為治療有效量的式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽。因此，在一個具體例中，提供在病毒學上受壓制之有需要的患者體內治療HIV-1或HIV-2(尤其是HIV-1)的方法，包含將患者從包含至少三種抗逆轉錄病毒劑的抗逆轉錄病毒治療方案切換成包含僅只兩種抗逆轉錄病毒劑的治療方案，該僅只兩種抗逆轉錄病毒劑的治療方案基本上由等效於50mg度魯特韋游離酸的度魯特韋鈉(或與其他適當陽離子)以及等效於25mg利匹韋林游離鹼的鹽酸利匹韋林(或與其他適當酸)以及至少一種非活性成分組成。
在本發明的另一個具體例中是一種在病毒學上受壓制之有需要的患者體內治療或預防HIV-1或HIV-2(尤其是HIV-1)的方法，包含將患者從包含至少三種抗逆轉錄病毒劑的抗逆轉錄病毒治療方案切換成包含僅只兩種抗逆轉錄病毒劑的治療方案，該僅只兩種抗逆轉錄病毒劑的治療方案基本上由每劑量約50mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，以及每劑量約25mg式II化合物或其醫藥上可接受之鹽組成。在另一個具體例中，方法或組成物包含約1mg至200mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，以及約1mg至200mg式II化合物或其醫藥上可接受之鹽。在另一個具體例中，方法或組成物包含約10mg至100mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，以及約10mg至100mg式II化合物或其醫藥上可接受之鹽。
又另一個具體例包含10mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、75mg、100mg式I化合物或其醫藥上可接受之鹽的等效物，以及10mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、75mg、100mg式II化合物或其醫藥上可接受之鹽。在另一個具體例中，錠劑或其他組合物可包含等效於50mg度魯特韋游離酸之額外醫藥上可接受形式的度 魯特韋，並且包含等效於25mg利匹韋林游離鹼之額外醫藥上可接受形式的利匹韋林。提供作為本發明任一種劑量範圍的具體例的是各個劑量範圍末端數目之間的整數劑量數。例如，15mg至50mg的劑量範圍也包括16mg、17mg與這樣至多到49mg(包括所有小數點、分數以及整數，每個數值之間)。約50mg之值可包括大於45mg之值，且亦包括少於55mg之值。可使用已知的醫藥學或臨床實務來決定度魯特韋與利匹韋林的其他治療有效劑量或使其最佳化。
在一個具體例中，抗病毒方案可各自包含任何數目的步驟或經歷任何數目的操作，且各方案中使用的組合物可包含任何數目的組份，諸如賦形劑或生物活性化合物(例如非抗病毒醫藥化合物)；但是，就在第一抗病毒方案中的抗病毒劑數目及其組合物來說，數目限定於三種或更多種抗病毒劑，但不能更少，就在第二抗病毒方案中的抗病毒劑數目及其組合物來說，數目限定於兩種抗病毒劑，不多也不少。
在一個具體例中，提供一種治療方案，其包含從包含至少三種抗病毒劑的抗病毒治療方案切換，該抗病毒治療方案包含選自下列之群的一或多種抗病毒化合物：HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶的HIV非核苷或非核苷酸抑制、逆轉錄酶的HIV核苷或核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、MK8591(EFdA)、HIV非催化部位(或別位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑(例如CCR5抑制劑、gp41抑制劑(亦即融合抑制劑)或CD4附接抑制劑(例如combinectin)、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、G6PD或NADH-氧化酶抑制劑、HIV疫苗、潛伏逆轉劑(例如組織蛋白去乙醯基酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、蛋白激酶C(PKC)活化因子，或BRD4抑制劑)、靶向HIV蛋白殼的化合物(「蛋白殼抑制劑」；例如蛋白殼聚合作用抑制劑或蛋白殼瓦解化合物、HIV核蛋白殼p7(NCp7)抑制劑、HIV p24蛋白殼蛋白抑制劑)、藥物動力學增強劑、 以免疫為基礎的療法(例如Pd-1調節劑、Pd-L1調節劑、CTLA4調節劑、ICOS調節劑、OX40調節劑或類似物、類鐸受體調節劑、IL-15促效劑、抗-HIV抗體、雙特異性抗體或「抗體樣」治療蛋白(例如DART、DUOBODY、BITE、XmAb、TandAb、Fab衍生物)(包括那些靶向HIV gp120或gp41者)、用於HIV的組合藥物、HIV p 17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基脯胺醯基順-反異構酶A調節劑、蛋白雙硫異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚化拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合系蛋白激酶-3(MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域蛋白1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、防禦素抑制劑、CDK-9抑制劑、樹突狀ICAM-3捕獲非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素接合酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、週期素依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP-依賴性RNA螺旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶啟動複合體抑制劑、HIV基因療法、PI3K抑制劑、諸如那些於WO 2013/006738(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(賓州大學)、WO 2013/091096A1(Boehringer Ingelheim)、WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim)、US20140221380(Japan Tobacco)、US 20140221378(Japan Tobacco)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、W02012/003497(Gilead Sciences)、W02014/100323(Gilead Sciences)、W02012/145728(Gilead Sciences)、W0 2013/159064(Gilead Sciences)與WO 2012/003498(Gilead Sciences)和WO 2013/006792(Pharma Resources)所述的化合物，以及其他用於治療HIV的藥物。
在一個具體例中，提供一種治療方案，其包含從一個包含至少三種抗病毒劑的抗病毒治療方案進行切換。在另一個具體例中，提供一種治療方案，其包含從一個包含比克替拉韋、替諾福韋或替諾福韋前藥(諸如延胡索酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)或TAF(包括半延胡索酸或單延胡索酸))，及/或恩曲他濱的抗病毒治療方案進行切換。
在另一個具體例中，該方案包含從使用本發明組合物切換成使用包含含有前述抗病毒化合物中之一或兩者之組合的組合物。另一個具體例提供一種方法，其包含一種含有兩種NRTI以及選自由下列組成之群之抗逆轉錄病毒劑中的一或多者的抗逆轉錄病毒方案：INI、NNRTI或PI。
在方法的另一個具體例中，人類或患者是在病毒學上受壓制的。舉例來說，若患者的HIV複本數介於0至200個複本/mL，少於20個複本/mL、50個複本/mL、100個複本/mL及/或200個複本/mL，則該名患者被認為是在病毒學上受壓制的。亦提供一個具體例，本發明的任何複本數為介於複本數範圍的各個末端數之間的各個整數複本數。例如，複本數範圍在20個複本/mL至50個複本/mL將亦包括21、22、23至多到49個複本/mL。
本發明的一個具體例提供一種投與給患者的本發明組合物，該名患者感染有野生型HIV-1或HIV-2(尤其是HIV-1)、HIV支序群B病毒、HIV支系群M病毒A、B、C、D、E、F、G或H的HIV，或HIV群O病毒或其突變體。
本發明方案的一個具體例提供向患者投與本發明組合物，該名患者感染有某種突變型HIV-1病毒或HIV-2(尤其是HIV-1)病毒，諸如包含單一胺基酸置換或兩個或更多個置換的突變型病毒。此等方案中的某些提供向患者投與本發明組合物，該名患者感染有INSTI置換突變體，諸如拉替拉韋(raltegravir)-抗性突變體或埃替拉韋(elvitegravir)抗性突變體。
已充分證明HIV突變表現出NRTI抗性。諸如在Characterization of HIV-1 Resistance to Tenofovir Alafenamide In vitro,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,vN.A.Margot et al.,Volume 59 Number 10(2015)中公開HIV突變的實例，其顯示對TAF(延胡索酸替諾福韋酯)(TAF具有相同的抗性概況替諾福韋與替諾福韋二吡呋酯)以及FTC(恩曲他濱)具有抗性。也線上公開於https：//hivdb.stanford.edu/dr-summary/resistance-notes/NRTI/。
亦提供一個具體例，其為被投與或被使用來治療經歷抗逆轉錄病毒治療(ART)之患者的本發明方案或本發明組合物。某一個具體例提供，這名患者也是病毒學上受壓制的。
本發明方案以及本發明組合物被用來治療經野生型或突變型HIV或包含HIV整合酶同源物之病毒感染的患者。在另一個具體例中，本發明提供一種方法，其向經歷治療的患者(諸如在病毒學上受壓制的患者)投與本發明組合物。
在另一個具體例中，在從包含至少三個抗逆轉錄病毒劑的抗逆轉錄病毒治療方案切換成僅只包含兩種抗逆轉錄病毒劑的治療方案之前，患者的HIV-1或HIV-2(尤其是HIV-1)RNA為少於50個複本/mL。在另一個具體例中，在從包含至少三個抗逆轉錄病毒劑的抗逆轉錄病毒治療方案切換成式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及式II化合物或其醫藥上可接受之鹽的治療方案之前，患者的HIV-1或HIV-2(尤其是HIV-1)RNA為少於50個複本/mL。在另一個具體例中，切換成包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及式II化合物或其醫藥上可接受之鹽的治療方案發生在病毒學壓制(HIV-1 RNA少於50個複本/mL)至少6個月之後且沒有治療失敗病史或沒有與式I化合物或式II化合物抗性有關的已知置換。
在另一個具體例中，本發明提供一種維持HIV-1或HIV-2(尤其是HIV-1)RNA少於50個複本/mL的方法，其是透過向患者投與包含式I化合物或其醫 藥上可接受之鹽以及式II化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物。在另一個具體例中，醫藥組合物包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽以及式II化合物或其醫藥上可接受之鹽，以及一或多種醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。在一個另外的具體例中，在將治療方案從三個或更多個抗逆轉錄病毒方案切換成由式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及式II化合物或其醫藥上可接受之鹽以及至少一種賦形劑、稀釋劑或載劑組成之治療方案之後48週時，HIV-1或HIV-2(尤其是HIV-1)RNA維持在少於50個複本/mL。
在另一個具體例中，包含兩種抗逆轉錄病毒劑的治療方案額外補充有20mg至30mg的式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽以及利福布汀(rifabutin)。另一個具體例包含一種方法，其中隨著食物一起服用額外20mg至30mg的式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽，食物為諸如含有至少中脂或高脂含量的食物。另一個具體例包含一種方法，其中投與額外20mg至30mg的式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽歷時利福布汀共投與的持續時間。
在又另一個具體例中，包含兩種抗逆轉錄病毒劑的治療方案額外補充有25mg的式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽以及利福布汀。另一個具體例包含一種方法，其中隨著食物一起服用額外25mg的式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽，食物為諸如含有至少中脂或高脂含量的食物。在又另一個具體例包含一種方法，其中投與額外25mg的式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽歷時利福布汀共投與的持續時間。
在另一個具體例中，在從包含至少三種抗逆轉錄病毒劑的抗逆轉錄病毒治療方案切換成僅只包含兩種抗逆轉錄病毒劑的治療方案之後，患者的平均骨密度增加。在另一個具體例中，其中患者先前經替諾福韋或替諾福韋前藥(諸如延胡索酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)或TAF(包括半延胡索酸及單 延胡索酸))治療。在另一個具體例中，患者的平均骨礦物質密度在48週內增加約1.5%。如技藝中所理解，骨密度可計算為總髖部及/或腰部脊柱。在一些態樣中，密度增加約1.5%包括任何骨密度增加大於約1.0%，包括但不限於約1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.45、1.5%、1.6%、17%、1.8%，1.9%與2.0%。在另一個具體例中，患者的總髖部骨礦物質密度在48週內增加約1.3%。在另一個具體例中，患者的總腰脊柱骨礦物質密度在48週內增加約1.5%。本發明的另一個具體例，於雙能量X射線吸收測定術(DEXA)研究中，患者從含有TDF之ART方案切換成含有式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽以及式II化合物或其醫藥上可接受之鹽的方案，自基線至第48週的平均骨礦物質密度(1.34%總髖部以及1.46%腰脊柱)相較於那些持續用含TDF抗逆轉錄病毒方案者(0.05%總髖部以及0.15%腰脊柱)有所增加。
在一個具體例中，使用兩種藥物方案治療經人類免疫缺乏病毒感染的患者的方法，該兩種藥物方案包含整合酶抑制劑以及非核苷逆轉錄酶抑制劑，其中患者的現有抗逆轉錄病毒方案包含三種或更多種抗病毒劑。如技藝中所理解，含有三種或更多種抗病毒劑的抗逆轉錄病毒方案包含三種、四種、五種、六種、七種或更多種抗病毒劑。在另一個具體例中，其中整合酶抑制劑為式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽：
Figure 107122227-A0202-12-0031-11
 在另一個具體例中，其中非核苷逆轉錄酶抑制劑為式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽：
Figure 107122227-A0202-12-0032-12
在另一個具體例中，其中患者的現有抗逆轉錄病毒方案包含兩種核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTI)加上INSTI、NNRTI或蛋白酶抑制劑(PI)。在另一個具體例中，患者的現有抗逆轉錄病毒方案包含整合酶抑制劑(諸如比克替拉韋(bictegravir))或其額外醫藥上可接受之鹽。在另一個具體例中，患者的現有抗逆轉錄病毒方案包含至少三種核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTI)。
在一個具體例中，本發明提供僅只兩種抗病毒劑的組合，它們為式I化合物或其醫藥上可接受之鹽以及式II化合物或其醫藥上可接受之鹽，該組合用於在病毒學上受壓制之有需要的患者體內治療HIV-1或HIV-2(尤其是HIV-1)，包含將患者從包含至少三種抗逆轉錄病毒劑之抗逆轉錄病毒治療方案切換成僅只含有兩種抗逆轉錄病毒劑的治療方案。
在一個具體例中，提供包含式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽及式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽；以及關於其投藥之說明書的套組。
在又一個具體例中，提供包含式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽；以及式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽之呈口服劑型的套組，其呈口服劑型。在一個具體例中，提供用於醫學療法的上述組合物、套組或組合。在另一個具體例中，提供用於上述方法中任一者的上述組合物套組或組合。
依據本發明的組合物可用作為藥劑或用於製造藥劑。其可成包或呈套 組供應。
另一個具體例提供一種用於預防HIV感染或AIDS的方法，包含向人類、向有得到HIV感染風險的患者投與治療有效量之式I化合物或其額外醫藥上可接受之鹽，以及治療有效量之式II化合物或其額外醫藥上可接受之鹽。例如，方法對於靜脈內藥物濫用者、與感染HIV個體有體液接觸或有體液接觸可能性者，或參與或可能參與性活動或得到HIV風險相關之其他活動者來說是預防性的。
本發明的一個具體例提供一種本發明治療有效方案或本發明治療有效組合物。包含或關於患者的任何本發明具體例也包含或關於人類。本發明的任一組合物可投與給人類。本發明的任一方案可用於人類，例如用來治療人類，諸如感染有HIV的人類。
在本發明的一個具體例中，提供具有僅只兩種抗病毒劑的組合用於在病毒學上受壓制之有需要的患者體內治療HIV-1或HIV-2(尤其是HIV-1)，該兩種抗病毒劑為式I化合物或其醫藥上可接受之鹽以及式II化合物或其醫藥上可接受之鹽，該組合包含將患者從包含至少三種抗逆轉錄病毒劑之抗逆轉錄病毒治療方案切換成僅只包含兩種抗逆轉錄病毒劑的治療方案。在一些具體例中，組合進一步包含至少一種醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑及/或載劑。本發明之組合可包含第一抗逆轉錄病毒劑度魯特韋以及第二抗逆轉錄病毒劑利匹韋林。這些組合的用途包括在病毒學上受壓制之有需要的患者體內治療或預防HIV-1或HIV-2(尤其是HIV-1)。所揭示的治療方法以及用途可與組合一起使用。
例示性錠劑
作為本發明的一部分，提供包含度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽的多層錠劑。
在一個具體例中，劑型包含50mg度魯特韋游離酸等效物以及25mg利匹韋林游離鹼等效物。
在一個具體例中，劑型包含52.6mg度魯特韋以及27.5mg鹽酸利匹韋林。
發現到在早期開發相容性研究期間，度魯特韋鈉與鹽酸利匹韋林之間的交互作用會使得兩種化合物歧化。在壓力條件下將密切混合的度魯特韋鈉與鹽酸利匹韋林壓縮儲存顯示高含量的度魯特韋形成游離酸而利匹韋林形成游離鹼。當初始單層錠劑(其中兩種藥物調配成單層錠劑)儲存於敞開/暴露條件下時，也觀察到歧化。
圖1與圖2顯示度魯特韋以及利匹韋林於40℃/75% RH下在單層錠劑敞開/暴露儲存歷時至多4週之後的分解概況。
度魯特韋鈉與鹽酸利匹韋林明顯歧化成不同的游離酸以及游離鹼，致使調配無法與所報導之鹽量一致(其無法控制投與給患者甚麼東西)。
為了要評估度魯特韋鈉以及鹽酸利匹韋林單層調配物的穩定性，使用XRPD(X-射線粉末繞射)以及19F SSNMR(固態核磁共振)光譜來測試六種單層調配物(調配物#1至調配物#6；表17)的積定性。
Figure 107122227-A0202-12-0034-13
Figure 107122227-A0202-12-0035-14
 表17：單層RPV/DTG調配物#1至#6
調配物1、4、5與6的固態19F NMR光譜以及XRPD光譜顯示於圖5至12中。可以在這些光譜中清楚看到，在2或4週儲存之後，不再能夠看到與度魯特韋以及利匹韋林之鹽形式有關的峰，且與游離酸或游離鹼有關的峰已出現了，顯示不但歧化已發生，度魯特韋鈉與鹽酸利匹韋林也不再明顯。歧化不限於特定單層調配物而已，在所有測試的4種單層調配物中都有看到。
歧化問題的解決方案是透過調配成多層錠劑來分離度魯特韋鈉以及鹽酸利匹韋林。
因此，在一個態樣中提供一種包含度魯特韋鈉以及鹽酸利匹韋林的多層錠劑。
在一個具體例中，多層錠劑為雙層錠劑。
在一個具體例中，多層錠劑為包衣錠劑。
在一個具體例中，多層錠劑為包衣雙層錠劑。
為了進一步研究歧化的可能性，開發出一種19F SSNMR法並且在DTG/RPV錠劑中驗證度魯特韋游離酸的定量。這個方法被用來於製造之後測量在DTG/RPV錠劑中的度魯特韋游離酸，並於主要穩定性研究期間進行錠劑的特別評估(ad-hoc assessment)(僅供資訊為目的)。表18及19中呈現的數據證明，在製造DTG/RPV錠劑期間或在使用中穩定性期間當儲存於建議商業包裝時且至多在40℃/75% RH下歷時6個月並在30℃/75% RH下歷時12個月，並未形成度魯特韋游離酸。
Figure 107122227-A0202-12-0036-106
Figure 107122227-A0202-12-0037-16
Figure 107122227-A0202-12-0037-17
從表18與19可見，在製造之後，於長期/加速儲存方面以及使用中研究期間，並未在可偵測含量下觀察到度魯特韋游離酸。
總論，分析數據證實，使用雙層錠劑將度魯特韋鈉於DTG/RPV錠劑中歧化的可能性降至最低。
為了進一步研究歧化的可能性，開發出一種XRPD方法並於定量極限為 10% w/w下在DTG/RPV錠劑中驗證利匹韋林游離鹼的定量。這個方法被用來於製造之後以及穩定性研究期間測量在DTG/RPV錠劑中的利匹韋林游離鹼。
此外，對初步穩定性批次進行使用中研究以評估藥物在患者每天從藥包取出一顆錠劑使用期間的穩定性。
在長期儲存於25℃/60% RH與30℃/75% RH下歷時12個月(初步穩定性批次)之後，以及於30℃/75% RH下歷時18個月(相對生物利用性批次)之後、於40℃/75% RH下歷時6個月之後(初步穩定性批次)以及於25℃/60%RH下歷時30天的使用中研究期間，利匹韋林游離鹼維持低於定量極限。
在初始雙層調配物中的利匹韋林層小於度魯特韋層(110mg利匹韋林相對於300mg度魯特韋壓縮重量)。較小的利匹韋林層使其更難以掌控其重量還有藥物含量，與目標重量偏差15mg相當於度魯特韋層的5%，以及利匹韋林層的13.6%。若從頭到尾均維持雙層的整體目標重量，則任何度魯特韋層重量偏差都可能因此造成近乎三倍高的利匹韋林層重量偏差。
解決方案是增加利匹韋林層的尺寸，該層由利匹韋林顆粒調配物以及粒外賦形劑組成。決定維持利匹韋林顆粒不變並且使其與更大比例的額外賦形劑摻合。
必須降低利匹韋林造粒的製程參數接受範圍以避免顆粒大小增加，如圖13中所示，因為越大的顆粒在壓縮機經由真空轉移系統進料時與利匹韋林層調配物的反混合效應有關。去混合效應為受到影響的層失去均勻性(層組份的分離)，可能導致藥物含量不一致。
從圖13可見，峰頭LOD(乾燥失重)為12.3% w/w，LOD的些許變化對於平均粒徑有深刻影響。峰谷LOD為2.3% w/w，LOD的些許改變對於平均粒徑(「x50」或「d50」)的影響被認為不大，因此失去均勻性的風險較低。在 製造利匹韋林層期間，維持峰LOD低於12.3% w/w相當重要。因此，在流體床造粒製造期間，不能在超過LOD大於12.3% w/w之時繼續噴水。
為了要測量乾燥失重，在乾燥之前以及在乾燥達到平衡時的不同時間點秤量具有已知重量的固定樣品尺寸。
因此，在一個具體例中，提供一種製造利匹韋林調配物的方法，其中峰LOD少於12.3% w/w。
已發現到，使用固定劑量組合可能有助於達到恰當藥物動力學參數及/或適當錠劑穩定性。此外，使用多層錠劑作為固定劑量組合可能也提供了藥物動力學及/或穩定性益處。
在一個具體例中，提供一種多層錠劑，其包含(a)度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽，以及(b)利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽。在一個具體例中，該錠劑包含第一層，該第一層包含(a)度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽，以及(b)含有利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽的第二層。在一個具體例中，該錠劑包含(a)含有50mg度魯特韋游離酸等效物的第一層，及(b)含有25mg利匹韋林游離鹼等效物的第二層。在一個具體例中，該錠劑包含(a)含有52.6mg度魯特韋鈉的第一層，及(b)含有27.5mg鹽酸利匹韋林的第二層。在一個具體例中，該錠劑包含(a)含有52.6mg度魯特韋鈉的第一層，及(b)含有27.5mg鹽酸利匹韋林的第二層，其中該第一層具有少於約350mg的總重量(諸如300mg)，而該第二層具有少於約250mg的總重量(諸如200mg)。
除非另有指明，否則術語「第一層」、「第二層」以及諸如等等並非指明本文揭示之多層錠劑調配物的特定順序或方向。取而代之的是，這些術語是用來區別組合物彼此之間的部分，並且是要具體指明各層或部分或組份的特徵或組份。第一層可以先合成或者是其次合成。第一層可以在頂部或可以在底部或可以被第二層所囊封。術語「第一層」不限於順序或方 向。
本文揭示的錠劑通常將具有範圍在14-21kP內的硬度，以及在某些特定具體例中具有17kP的硬度。硬度通常是依據USP 1217操作，透過驅使平台以恆定加載率擠壓錠劑直到其破裂來進行評估。
本發明錠劑典型包括一或多種賦形劑。賦形劑應與調配物的其他調配物相容，且對其賦形劑在生理學上無害。適當賦形劑的實例為習於錠劑調配技藝者所熟知，並且尤其可在「Handbook of Pharmaceutical Excipients」第7版，2012中找到。如本文中所用，術語「賦形劑」欲意指尤其是鹼化劑、助溶劑、助滑劑、填料、黏合劑、潤滑劑、界面活性劑、分散劑以及類似物。該術語也包括諸如甜味劑、風味劑、著色劑、防腐劑以及包衣劑之劑。此等賦形劑通常將在錠劑內以混合物存在。
助溶劑的實例包括，但不限於離子性界面活性劑(包括離子性以及非離子性界面活性劑)，諸如月桂基硫酸鈉、十六烷基三甲基溴化銨、聚山梨醇酯(諸如聚山梨醇酯20或80)、帕洛沙姆(諸如帕洛沙姆188或207)，以及聚乙烯二醇(macrogol)。在一個具體例中，助溶劑為聚山梨醇酯20。
潤滑劑、助滑劑以及助流劑的實例包括，但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、榆酸甘油酯、硬脂醯基延胡索酸鈉、膠體二氧化矽以及滑石。潤滑劑在錠劑中之量以重量計大體是介於約0.5-5%。在一個具體例中，潤滑劑為硬脂醯基延胡索酸鈉以及硬脂酸鎂。
分散劑的實例包括，但不限於澱粉、纖維素、交聯PVP(交聯聚維酮)、羥乙酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉等。在一個具體例中，分散劑為羥乙酸澱粉鈉。
填料(亦已知為增積劑或稀釋劑)的實例包括，但不限於澱粉、麥芽糊 精、多元醇(諸如乳糖)以及纖維素。在一個具體例中，填料是選自D-甘露醇、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、乳糖單水合物。
黏合劑的實例包括，但不限於交聯PVP、HPMC、蔗糖、澱粉等。在一個具體例中，黏合劑為聚維酮。在一個具體例中，黏合劑是選自聚維酮K29/32以及聚維酮K30。
在一個具體例中，本文提供的錠劑未經包衣。在一個具體例中，本文提供的錠劑經包衣(在這種情況下它們包括包衣)。儘管可使用未經包衣的錠劑，但在臨床環境中更常提供經包衣錠劑，在這種情況下可使用習知非腸包衣。膜衣為技藝中已知且可由親水性聚合物材料組成，親水性聚合材料包括但不限於多醣材料，諸如羥丙甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚(乙烯醇-共-乙二醇)以及其他水溶性聚合物。然而在一個具體例中，本文揭示之具體例的膜衣中所包括的水溶性材料包括單一種聚合物材料，但在某些其他具體例中，其是使用超過一種聚合物的混合物所形成。在一個具體例中，包衣為粉紅色的。適當的包衣包括，但不限於聚合膜衣，諸如那些包含聚乙烯醇者，例如OPADRY 11(其包括部分水解PVA、二氧化鈦、聚乙烯二醇3350(PEG)與滑石，視情況有諸如氧化鐵(例如氧化鐵紅或氧化鐵黑)或靛卡紅或氧化鐵黃或FD&C黃#6)的著色劑)。在一個具體例中，包衣為OPADRY 11 Pink(其包括聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙烯二醇/PEG、滑石、氧化鐵黃以及氧化鐵紅)。包衣之量通常介於核重量的約2-4%，且在某些特定具體例中約3%。除非另有具體指明，否則當劑型被包衣時，應理解提到錠劑的重量%表示錠劑的總重量%，亦即包括包衣。
為了做出本發明的調配物，較佳為在調配度魯特韋-利匹韋林錠劑之前，先分別製備度魯特韋以及利匹韋林的造粒。
為了做出度魯特韋造粒，首先在適當摻合機中將活性劑與一或多種前述賦形劑混合以摻合材料。在一個具體例中，度魯特韋(如度魯特韋鈉)透過高剪切造粒與第一量的賦形劑混合。這個混合物經濕式造粒並濕式研磨，且顆粒接著被乾燥然後乾磨。之後，第二量的賦形劑被添加至顆粒且進一步摻合。最終度魯特韋造粒被收集在一個適當容器中。度魯特韋製造的流程圖顯示於圖14中。
在一個具體例中，度魯特韋使用量將會在最終錠劑調配物中遞送50mg的度魯特韋(如游離酸)。在一個具體例中，度魯特韋鈉之量為52.6mg的度魯特韋鈉(等同於50mg如游離酸的度魯特韋)。
為了製備利匹韋林造粒作為度魯特韋-利匹韋林錠劑的一部份，利匹韋林(如鹽酸利匹韋林)與第一量的賦形劑預先混合。這個混合物透過流體床造粒而被造粒，且顆粒接而被乾燥然後乾磨。摻合顆粒並之後將第二量之賦形劑添加至顆粒並進一步摻合。添加助滑劑以幫助潤滑且最終利匹韋林造粒被收集在一個適當容器中。
在一個具體例中，利匹韋林使用量將會在最終錠劑調配物中遞送25mg利匹韋林(如游離鹼)。在一個具體例中，鹽酸利匹韋林之量為27.5mg鹽酸利匹韋林(等同於25mg如游離鹼的利匹韋林)。
為了製備含有度魯特韋以及利匹韋林的最終錠劑，度魯特韋造粒混合物與利匹韋林造粒混合物兩者使用技藝中可取得之設備被壓縮成雙層錠劑。在一個具體例中，使用雙層工作製程來製造本文的錠劑。在一個具體例中，本發明錠劑並非單層錠劑。
本發明的雙層錠劑是使用自動壓錠機來製備，其中第一層材料摻合物被填充至壓縮模具中，與單層錠劑壓縮類似，並且被壓縮成低硬度。第二層材料摻合物接著被填充至第一層的表面，且所得2層系統被壓縮成雙層錠 劑。
在一個具體例中，多層錠劑包含50±13mg度魯特韋游離酸等效物。在一個具體例中，多層錠劑包含25±7mg利匹韋林游離鹼等效物。
在一個具體例中，多層錠劑包含50±5mg度魯特韋游離酸等效物。在一個具體例中，多層錠劑包含25±3mg利匹韋林游離鹼等效物。
在一個具體例中，多層錠劑包含50±16mg度魯特韋鈉。在一個具體例中，多層錠劑包含25±7mg鹽酸利匹韋林。
在一個具體例中，多層錠劑包含50±5mg度魯特韋鈉。在一個具體例中，多層錠劑包含25±3mg鹽酸利匹韋林。
在一個具體例中，多層錠劑的第一層包含一或多種賦形劑。
在一個具體例中，多層錠劑的第一層包含：
Figure 107122227-A0202-12-0043-18
在一個具體例中，多層錠劑的第一層由下列組成：
Figure 107122227-A0202-12-0043-19
在一個具體例中，多層錠劑的第一層包含：
Figure 107122227-A0202-12-0043-20
Figure 107122227-A0202-12-0044-21
在一個具體例中，多層錠劑的第一層由下列組成：
Figure 107122227-A0202-12-0044-22
在一個具體例中，多層錠劑的第二層包含一或多種賦形劑。
在一個具體例中，多層錠劑的第二層包含：
Figure 107122227-A0202-12-0044-23
在一個具體例中，多層錠劑的第二層由下列組成：
Figure 107122227-A0202-12-0044-24
Figure 107122227-A0202-12-0045-25
在一個具體例中，多層錠劑的第二層包含：
Figure 107122227-A0202-12-0045-26
在一個具體例中，多層錠劑的第二層由下列組成：
Figure 107122227-A0202-12-0045-27
Figure 107122227-A0202-12-0046-28
在一個具體例中，多層錠劑的第一層由下列組成：
Figure 107122227-A0202-12-0046-29
在一個具體例中，多層錠劑的第二層由下列組成：
Figure 107122227-A0202-12-0046-30
在多層錠劑調配物的一個具體例中，第一層與第二層接觸。
在一個具體例中，首先製造第一層，接著製造第二層。也就是說，在一個具體例中，第一層被製備並且壓縮成第一層，然後第二層被製備並與第一層一同壓縮成多層錠劑。在一個具體例中，首先製造第二層，接著製造第一層。也就是說，在一個具體例中，第二層被製備並且壓縮成第二層，然後第一層被製備並與第二層一同壓縮成多層錠劑。
如本文所用，當描述本文所揭示的多層錠劑時，術語「第一層」以及「第二層」不希望指明製造錠劑的方法，特別是獲得層的順序。
在一個具體例中，多層錠劑進一步包含額外層。在一個具體例中，額外層位在第一層與第二層之間。在一個具體例中，額外層位於第一層側及/ 或第二層側，使得它們位在第一層之側邊上及/或第二層之側邊上，使得它們為錠劑的外側層及/或位在第一層及/或第二層與包衣層之間。在一些具體例中，額外層囊封住第一層與第二層。
在一個具體例中，多層錠劑進一步包含膜衣。在一個具體例中，多層錠劑進一步包含約1mg至約30mg膜衣。在一個具體例中，多層錠劑進一步包含約10mg至約20mg膜衣。在一個具體例中，多層錠劑進一步包含約15mg膜衣。在一個具體例中，膜衣包含聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙烯二醇/PEG、滑石、黃色氧化鐵與紅色氧化鐵。
在一個具體例中，多層錠劑進一步包括膜衣。在一個具體例中，多層錠劑進一步包含約0.2%至約6% w/w膜衣。在一個具體例中，多層錠劑進一步包含約2%至約4% w/w膜衣。在一個具體例中，多層錠劑進一步包含約3% w/w膜衣。
在一個具體例中，提供包含由以下組成之第一層：
Figure 107122227-A0202-12-0047-31
由以下組成之第二層：
Figure 107122227-A0202-12-0047-32
Figure 107122227-A0202-12-0048-33
 以及視情況選用之膜衣的錠劑。在一個具體例中，錠劑經包衣。
在一個具體例中，層為上述具體例中任一者，但D-甘露醇部分或完全經乳糖取代。在一個具體例中，層為上述具體例中任一者，但D-甘露醇部分或完全由磷酸氫鈣取代。在一個具體例中，層為上述具體例中任一者，但D-甘露醇部分或完全由硫酸鈣二水合物取代。
在一個具體例中，層為上述具體例中任一者，但微晶纖維素部分或完全由經預糊化澱粉取代。
在一個具體例中，層為上述具體例中任一者，但聚維酮部分或完全由羥丙甲纖維素取代。
在一個具體例中，層為上述具體例中任一者，但羥乙酸澱粉鈉部分或完全由交聯聚維酮取代。在一個具體例中，層為上述具體例中任一者，但羥乙酸澱粉鈉部分或完全由交聯羧甲基纖維素鈉取代。
在一個具體例中，層為上述具體例中任一者，但硬脂醯基延胡索酸鈉部分或完全由硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、二榆酸甘油酯或氫化植物油之一者或組合取代。
在一個具體例中，錠劑為粉紅色、經包衣、橢圓形、雙凸錠劑。
製造方法
亦提供製造本文揭示之組合物以及劑型(尤其是錠劑)的方法。在一些具體例中，該方法包含(a)混合度魯特韋鈉、D-甘露醇、微晶纖維素、聚維酮K29/32、羥乙酸澱粉鈉、純水以及硬脂醯基延胡索酸鈉以得到度魯特韋層混合物；以及(b)混合鹽酸利匹韋林、乳糖單水合物、交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮K30、聚山梨醇酯20、純水、D-甘露醇、矽化微晶纖維素、羥乙酸澱 粉鈉以及硬脂酸鎂以得到利匹韋林層混合物；接著(c)將度魯特韋層混合物壓縮成第一層，且(d)將利匹韋林層混合物壓縮成第二層。在一個具體例中，該方法包含前文所述的步驟(a)與(b)，接著(c)壓縮利匹韋林層混合物，然後(d)壓縮度魯特韋層混合物為第二層。在其他具體例中，該方法包含前文所述的步驟(a)與(b)，接著(c)壓縮度魯特韋層混合物為一層，然後(d)壓縮利匹韋林層混合物為第二層。第一層以及第二層可個別壓縮並且之後加以組合。但是，更典型地，第一層是透過壓縮而形成，且之後第二層直接壓縮在第一層上。在一個具體例中，在多層錠劑製錠時的層序選擇可能對於錠劑特性有影響(例如錠劑之內層的附著)。
在一些具體例中，提供一種錠劑，其中第一層可藉由(a)壓縮度魯特韋層混合物為第一層，以及(b)壓縮利匹韋林層混合物為第二層的方法獲得。在其他具體例中，提供一種錠劑，其中第二層可藉由(a)壓縮度魯特韋層混合物為第一層，以及(b)壓縮利匹韋林層混合物為第二層的方法獲得。
在一個具體例中，該等方法包括在壓縮之後將錠劑核包衣的步驟，例如使用如上所述的膜衣。
大體上，製錠方法為藥學技藝中熟知的。一般可在Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)(以全文引用的方式併入本文)中找到技術以及配方。
錠劑可以透過壓縮或模製來製造，視情況具有一或多種賦形劑。經壓縮錠劑可以透過在適當機器中壓縮呈自由流動形式的活性成分(諸如粉末或顆粒)來製備，視情況與賦形劑混合。
藥物動力學
Cmax為觀察到的最大血漿/血清藥物濃度且其反映峰全身性暴露。
AUC(0-t)為在投藥後的時間t之時觀察到在血漿/血清中循環的藥物暴露。
AUC(0-∞)為隨著時間觀察到的總藥物暴露。
CV或變異係數是樣品數據集變異性的度量單位，表示為平均數的百分率。計算為樣品相對於樣品平均數的標準偏差比率，以百分率表示。
AUC最後(當t為t最後，又稱為AUC(0-t))是相對於從時間零至最後可測量時間點之時間曲線，在血漿/血清濃度下的面積。這個值代表隨著時間的總藥物暴露。
表20及21歸納本發明雙層錠劑的利匹韋林以及度魯特韋相較於共投與度魯特韋及利匹韋林單次劑量調配物的藥物動力學參數。可看到雙層調配物展現出與共投與利匹韋林及度魯特韋相同的藥物動力學參數。
Figure 107122227-A0202-12-0050-107
Figure 107122227-A0202-12-0051-35
Figure 107122227-A0202-12-0051-36
 d. 高脂早餐含有~900總卡路里：150卡來自蛋白質，250卡來自碳水化合物，而500卡來自脂肪。e. 中脂飲食含有~625總卡路里：125卡來自蛋白質，300來自碳水化合物，而200卡來自脂肪。f. t=t最後。所有治療的中位t最後~168h。g. AUC(0-∞)統計學分析排除4名個體(2名飽食，2名禁食)，因為的AUC(0-∞)外推>40%且λz持續時間<2x計算t½。h. 小心解釋為圖形多數(整個研究~20%)具有AUC(0-∞)外推%>20%或t½估算不足。治療A：DTG 50mg錠劑(臨床影像)加上單一RPV 25mg錠劑(EDURANT)。治療AM：DTG/RPV 50mg/25mg FDC錠劑。表21 在高脂飲食a(部分1)或中脂飲食b(部分2)以及禁食(部分2)之後，所選定之利匹韋林藥物動力學參數歸納
Cmax、AUC0-t、AUC0-∞以及AUC最後為標準藥物動力學參數，其可以手工估算或使用技藝中熟知的建模軟體(諸如Pharsight WinNonlin套裝軟體)利用非隔室模型來估算。用於計算這些數量的一般性基礎為已知的(例如參見Rowland & Tozer(2010)Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics：Concepts and Applications ISBN 978-0781750097，或Jambhekar & Breen(2012)Basic Pharmacokinetics ISBN 978-0853699804)。典型地，參數將從至少12名(且正常在24與36之間)健康成年人的群組內評估為平均數(例如幾何或算術平均數)。應依據會被醫藥主管機關(諸如FDA、EMA、MHLW或WHO)所接受的標準以及實務來測量參數。數值可基於在錠劑服用的時間之後以適當間隔(諸如每個小時)或在服用後以漸增取樣間隔(諸如1、3、5、7、9、11、13、15、20與24小時)取得的測量值。它們可以在單次劑量藥物之後或在穩態時進行評估，但通常將會是在單次劑量後進行評估。
在生物利用性以及生物等效性技藝中已知如何確定任何特定錠劑是否符合等效生物利用性以及藥物動力學生物等效性的管理要求，例如參見Niazi(2014)Handbook of Bioequivalence Testing,2nd Edition,ISBN 978-1482226379；Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products-General Considerations FDA March 2003；以及Guideline On The Investigation Of Bioequivalence,EMEA 2010 CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.11 Corr **。為了要確認統計檢定力，在多名個體(例如在至少12名，且通常是介於24與36名)健康成年人群體中進行研究以測量Cmax與AUC最後值。
因為確定Cmax以及AUC最後值必然為破壞性，這些參數將不是直接針對感興趣的劑型(尤其是錠劑)進行測定，而是針對由相同製造方法使用相同組份製造的劑型來進行測定。因此，可以透過特定方法來製造一批劑型(例如錠劑)，且對那些錠劑樣品評估Cmax與AUC最後的90%信賴區間。若這些值符合上面提到的80-125%要求，則由感興趣之製造方法所製造的錠劑就是本發明錠劑。
在一個具體例中，提供一種醫藥組合物，其包含度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，其中該組合物在吃標準化中脂早餐的飽食患者中提供度魯特韋的Cmax為約2800ng/mL至約4200ng/mL。在一個具體例中，提供一種醫藥組合物，其包含度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，其中該組合物在吃標準化中脂早餐的飽食患者中提供度魯特韋的Cmax為約2900ng/mL至約4000ng/mL。在一個具體例中，提供一種醫藥組合物，其包含度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，其中該組合物在吃標準化中脂早餐的飽食患者中提供度魯特韋的Cmax為約3000ng/mL至約3900ng/mL。在一個具體例中，提供一種醫藥組合物，其包含度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，其中該組合物在吃標準化中脂早餐的飽食患者中提供度魯特韋的Cmax為約3500ng/mL至約3900 ng/mL。在一個具體例中，提供一種醫藥組合物，其包含度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，其中該組合物在吃標準化中脂早餐的飽食患者中提供度魯特韋的Cmax為約3600ng/mL至約3800ng/mL。
在一個具體例中，提供一種醫藥組合物，其包含度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，其中該組合物在吃標準化中脂早餐的飽食患者中提供度魯特韋的AUC0-t為約56h. μg/mL至約72h.μg/mL。在一個具體例中，提供一種醫藥組合物，其包含度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，其中該組合物在吃標準化中脂早餐的飽食患者中提供度魯特韋的AUC0-t為約53h. μg/mL至約75h.μg/mL。在一個具體例中，提供一種醫藥組合物，其包含度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，其中該組合物在吃標準化中脂早餐的飽食患者中提供度魯特韋的AUC0-t為約51h. μg/mL至約77h.μg/mL。在一個具體例中，提供一種醫藥組合物，其包含度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，其中該組合物在吃標準化中脂早餐的飽食患者中提供度魯特韋的AUC0-t為約61h. μg/mL至約72h.μg/mL。在一個具體例中，提供一種醫藥組合物，其包含度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，其中該組合物在吃標準化中脂早餐的飽食患者中提供度魯特韋的AUC0-t為約62h. μg/mL至約71h.μg/mL。在一個具體例中，提供一種醫藥組合物，其包含度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，其中該組合物在吃標準化中脂早餐的飽食患者中提供度魯特韋的AUC0-t為約63h. μg/mL至約70h.μg/mL。
在一個具體例中，提供一種醫藥組合物，其包含度魯特韋或其醫藥上 可接受之鹽以及利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，其中該組合物在吃標準化中脂飲食的飽食患者中提供度魯特韋的AUC0-∞為約51h.μg/mL至約80h.μg/mL。在一個具體例中，提供一種醫藥組合物，其包含度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，其中該組合物在吃標準化中脂飲食的飽食患者中提供度魯特韋的AUC0-∞為約54h.μg/mL至約77h.μg/mL。在一個具體例中，提供一種醫藥組合物，其包含度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，其中該組合物在吃標準化中脂飲食的飽食患者中提供度魯特韋的AUC0-∞為約57h.μg/mL至約74h.μg/mL。在一個具體例中，提供一種醫藥組合物，其包含度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，其中該組合物在吃標準化中脂飲食的飽食患者中提供度魯特韋的AUC0-∞為約61h.μg/mL至約72h.μg/mL。在一個具體例中，提供一種醫藥組合物，其包含度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，其中該組合物在吃標準化中脂飲食的飽食患者中提供度魯特韋的AUC0-∞為約63h.μg/mL至約72h.μg/mL。在一個具體例中，提供一種醫藥組合物，其包含度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽，其中該組合物在吃標準化中脂飲食的飽食患者中提供度魯特韋的AUC0-∞為約63h.μg/mL至約71h.μg/mL。
治療方法
亦提供一種治療感染有HIV之患者的方法，包含投與多層錠劑，該多層錠劑包含度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽。在一個具體例中，提供一種治療感染有HIV之患者的方法，包含投與多層錠劑，該多層錠劑包含度魯特韋鈉以及鹽酸利匹韋林。在一個具體例中，提供一種治療感染有HIV之患者的方法，包含投與多層錠劑，該多層錠 劑包含(a)50mg度魯特韋游離酸等效物以及(b)25mg利匹韋林游離鹼等效物，其中(a)以及(b)存在於多層錠劑的不同層中。在一個具體例中，提供一種治療感染有HIV之患者的方法，包含投與多層錠劑，該多層錠劑包含(a)52.6mg度魯特韋鈉以及(b)27.5mg鹽酸利匹韋林，其中(a)以及(b)存在於多層錠劑的不同層中。
在一個具體例中，提供一種治療感染有HIV之患者的方法，包含投與雙層錠劑，該雙層錠劑包含度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽。
亦提供一種用於治療HIV感染的多層錠劑，其包含度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽。在一個具體例中，提供一種包含度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽的雙層錠劑供用於治療HIV感染。
因此，提供治療感染有HIV之患者的方法，其包含向該患者投與如本文揭示之多層錠劑。同樣地，提供如本文所揭示之多層錠劑用於治療HIV感染。亦提供度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽在製造本文揭示之多層錠劑供用於治療HIV感染的用途。
在一個具體例中，本文揭示的多層錠劑用於暴露前預防(pre-exposure prophylaxis,PrEP)以降低經性得到HIV-1的風險。因此，提供用於預防處於感染HIV-1風險下之患者感染的方法，其包含向患者投與如本文揭示之多層錠劑。同樣地，提供如本文所揭示之多層錠劑用於預防處於感染HIV-1風險下的患者感染HIV。本發明亦提供度魯特韋或其醫藥上可接受之鹽以及利匹韋林或其醫藥上可接受之鹽在製造本文揭示之多層錠劑以供預防處於感染風險下的患者感染HIV-1的用途。
本文揭示的方法涉及向患者(典型為人類)投與多層錠劑，且通常涉及重 複投藥(典型為每天一次)。治療可為預防性治療或治療性治療。
在一個具體例中，多層錠劑隨餐每天經口服用一次。
實例
以下實例說明本發明的各種非限制性態樣。
實例1：
利匹韋林主要是透過CYP3A代謝，而誘導或抑制CYP3A的藥物因此可能會影響利匹韋林的廓清。共投與本發明組合物以及誘導CYP3A的藥物可能會造成利匹韋林血漿濃度降低並且缺少病毒學反應，還可能對利匹韋林或NNRTI類產生抗性。共投與本發明組合物以及抑制CYP3A的藥物可能會造成利匹韋林血漿濃度增高。共投與本發明組合物以及增加胃部pH的藥物可能會造成利匹韋林血漿濃度降低並且缺少病毒學反應，還可能對利匹韋林或NNRTI類產生抗性。每天一次25mg利匹韋林不可能對經CYP酶代謝之醫學產品的暴露具有臨床相關影響。
度魯特韋是透過UGT1A1代謝，一部分是由CYP3A。度魯特韋在活體外也是UGT1A3、UGT1A9、BCRP以及P-gp的受質。共投與本發明組合物以及誘導那些酶與轉運蛋白的藥物可能會造成度魯特韋血漿濃度降低，且減小度魯特韋的治療效用。共投與本發明組合物以及抑制那些酶與轉運蛋白的藥物可能會造成度魯特韋血漿濃度增高。
在表1至5中提供關於與度魯特韋、利匹韋林或本發明組合物的可能藥物-藥物交互作用資訊。為了使用本發明的這個組合物，提供某些資訊作為參考或者指出要避免的藥物-藥物交互作用。本發明的又一個具體例是本發明的一種方案，其中本發明組合物包含式I化合物或其額外醫藥上可接受之形式，當表1或表2的化合物中的一或多者被投與給患者時，相較於無一者被投與給患者，該組合物以更高或更低劑量使用或較頻繁或較不頻繁地投 藥。
本發明的又一個具體例是本發明的一種方案，其中本發明組合物包含利匹韋林或其額外醫藥上可接受之形式，當表1-5的化合物中的一或多者被投與給患者時，相較於無一者被投與給患者，該組合物以更高或更低劑量使用或較頻繁或較不頻繁地投藥。
度魯特韋主要是經由UGT1A1代謝，一部份是由CYP3A。在投與單一口服劑量的[14C]度魯特韋之後，總口服劑量有53%原型(unchanged)在糞便中被排出。總口服劑量有31%在尿液中被排出，代表為度魯特韋的醚葡萄醣醛酸苷(總劑量的18.9%)、因為芐基碳處氧化所形成的代謝物(總劑量的3.0%)，及其水解型N-去烷基產物(總劑量的3.6%)。原型藥物的腎排除少於劑量的1%。依據群體藥物動力學分析，度魯特韋的終端半衰期(terminal half-life)為約14小時且表觀廓清(CL/F)為每小時1.0L。
已經在健康成年個體以及經HIV-1感染的成年個體體內評估度魯特韋的藥物動力學特性。健康個體以及經HIV-1感染之個體間對度魯特韋的暴露大體上相似。
活體外實驗指出，利匹韋林主要經歷透過細胞色素P450 CYP3A系統媒介的氧化型代謝作用。利匹韋林的終端排除半衰期為約50小時。在單次劑量經口投與[14C]利匹韋林之後，在糞便以及尿液中可分別取得平均85%以及6.1%放射性。在糞便中，原型利匹韋林佔投藥劑量的平均25%。在尿液中僅偵測到微量的原型利匹韋林(<1%劑量)。
已經在成年健康個體以及未受過抗逆轉錄病毒治療之經HIV-1感染成年個體中評估利匹韋林的藥物動力學特性。在經HIV-1感染個體中，暴露於利匹韋林通常比在健康個體中還低。
又一個具體例提供在患者產生嚴重皮膚反應或過敏反應時中止使用本 發明組合物，嚴重皮膚反應或過敏反應包括但不限於嚴重疹子或疹子伴隨發熱不適、疲倦、肌肉或關節痛、皮膚起水泡或剝落、黏膜受累[口泡或損傷]、結膜炎、顏面浮腫、肝炎、酸性球增多症、血管水腫、呼吸困難)。已確立以及其他可能的明顯藥物交互作用
表1至5中提供有關與度魯特韋和利匹韋林的潛在藥物交互作用資訊。由於交互作用的預期量級以及嚴重不良事件或失去效力的可能性，這些建議是以個別組份的藥物交互作用試驗或預期交互作用為基礎。
Figure 107122227-A0202-12-0059-37
Figure 107122227-A0202-12-0060-38
 ↑=增加，↓=減少，
Figure 107122227-A0202-12-0061-104
=無變化。a 本表並未全部納入。 b JULUCA是含有下列之錠劑的商標：50mg度魯特韋(等同於52.6mg度魯特韋鈉)以及25mg利匹韋林(等同於27.5mg鹽酸利匹韋林)。
Figure 107122227-A0202-12-0061-97
Figure 107122227-A0202-12-0061-40
Figure 107122227-A0202-12-0062-99
Figure 107122227-A0202-12-0063-42
Figure 107122227-A0202-12-0064-100
Figure 107122227-A0202-12-0064-44
Figure 107122227-A0202-12-0065-101
禁忌
在下面的患者中禁用JULUCA：
˙先前對度魯特韋或利匹韋林有過敏反應
˙接受表1中的共投與藥物，其血漿濃度升高與嚴重及/或危及生命事件有關或明顯降低利匹韋林血漿濃度
表6. 禁止與JULUCA一起使用的藥物
Figure 107122227-A0202-12-0066-46
實例2：
實例2-5的說明納入下面表7中。
Figure 107122227-A0202-12-0066-47
Figure 107122227-A0202-12-0067-48
Figure 107122227-A0202-12-0068-49
Figure 107122227-A0202-12-0069-50
Figure 107122227-A0202-12-0070-51
在早期切換期期間，第一組參加者在幾乎相同時間以開放標籤的方式隨餐每天一次接受DTG 50mg+RPV 25mg直到第52週。第二組參加者持續接受其現有抗逆轉錄病毒方案(兩種核苷逆轉錄酶抑制劑[NRTI]+第三藥劑)。第三藥劑包括整合酶抑制劑(INI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)或蛋白酶抑制劑(PI)。在早期切換期期間，依據已核准的標籤以開放標籤的方式投與CAR直到第52週。
在下面表8與表9中示明結果。
表8.
Figure 107122227-A0202-12-0071-52
Figure 107122227-A0202-12-0071-53
Figure 107122227-A0202-12-0072-56
Figure 107122227-A0202-12-0073-55
Figure 107122227-A0202-12-0074-57
Figure 107122227-A0202-12-0075-58
Figure 107122227-A0202-12-0076-59
實例3：
在早期切換期期間，第一組參加者(DTG 50mg)以開放標籤的方式隨餐接受DTG 50mg+RPV 25mg每天一次，直到第52週。第二組參加者(RPV 25mg)在早期切換期期間也以開放標籤的方式隨餐接受DTG 50mg+RPV 25 mg每天一次，直到第52週。
在下面表10中示明結果。
Figure 107122227-A0202-12-0077-60
實例4：
在早期切換期期間，第一組參加者(DTG+RPV)在幾乎相同時間以開放標籤的方式隨餐每天一次接受DTG 50mg+RPV 25mg直到第52週。第二組參加者(CAR)持續接受其現有抗逆轉錄病毒方案(兩種核苷逆轉錄酶抑制劑[NRTI]+第三藥劑)。第三藥劑包括整合酶股轉移抑制劑整合酶抑制劑(INSTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)或蛋白酶抑制劑(PI)。在早期切換期期間，依據已核准的標籤以開放標籤的方式投與CAR直到第52週。
在下面表11與表12中示明結果。
表11
Figure 107122227-A0202-12-0078-61
Figure 107122227-A0202-12-0078-62
Figure 107122227-A0202-12-0079-63
Figure 107122227-A0202-12-0080-64
Figure 107122227-A0202-12-0081-65
Figure 107122227-A0202-12-0082-66
Figure 107122227-A0202-12-0083-67
Figure 107122227-A0202-12-0084-68
實例5：
在早期切換期期間，第一組參加者(DTG 50mg)以開放標籤的方式隨餐接受DTG 50mg+RPV 25mg每天一次，至多到第52週。在早期切換期期間，第二組參加者)RPV 25mg)也以開放標籤的方式隨餐接受DTG 50mg+RPV 25mg每天一次，至多到第52週。
在下面表13中示明結果。
表13
Figure 107122227-A0202-12-0085-69
實例6
臨床研究
切換成JULUCA之成人個體的臨床試驗
JULUCA的效力由在病毒學上受壓制患者的2個開放標籤、對照試驗[SWORD-1(NCT02429791)與SWORD-2(NCT02422797)]的數據所支持，該等患者由他們現有抗逆轉錄病毒方案切換成度魯特韋加上利匹韋林。
SWORD-1與SWORD-2為相同的148週、第三期隨機多中心、平行組、非劣性試驗。總計1,024名經HIV-1感染的成年個體在試驗中接受治療，這些個體正在進行穩定的壓制性抗逆轉錄病毒方案(含有2個NRTI加上INSTI、NNRTI或PI)歷時至少6個月(HIV-1 RNA少於50個複本/mL)，沒有治療失敗病史且沒有已知代用品與度魯特韋或利匹韋林的抗性相關聯。個體以1：1 隨機持續進行他們現有抗逆轉錄病毒方案或切換成每天投與一次度魯特韋加上利匹韋林。SWORD試驗的主要效力評估指標為在第48週時血漿HIV-1 RNA少於50個複本/mL的個體比例。
在基線時，於彙集的分析中，個體的年齡中位數為43歲(範圍：21至79)，22%女性，20%非白人，11%為CDC類C(AIDS)且11%的CD4+細胞計數少於350個細胞/mm3；這些特徵在治療組之間相似。在彙集的分析中，54%、26%與20%的個體於隨機分組前(分別)接受NNRTI、PI或INSTI作為其基線第三治療藥劑類別。治療組之間的分布類似。
關於彙集的SWORD-1與SWORD-2試驗，主要評估指標以及其他結果(包括依據主要基線共變量的結果)顯示於表14中。SWORD-1與SWORD-2的病毒學結果類似於彙集的SWORD-1與SWORD-2病毒學結果。
Figure 107122227-A0202-12-0086-70
Figure 107122227-A0202-12-0087-108
實例7-度魯特韋/利匹韋林雙層錠劑
使用前文所述的製錠程序來製備度魯特韋以及利匹韋林的雙層調配物錠劑。調配物的組成歸納於下表中：
Figure 107122227-A0202-12-0087-72
 * 等效於50mg度魯特韋** 等效於25mg利匹韋林.
在實例8的生物等效性研究中，實例7的錠劑經Opadry II Pink 85包衣。
實例8-生物等效性研究
相對於共投與度魯特韋(DTG)50mg(Tivicay)以及利匹韋林(RPV)25mg(Edurant)的個別錠劑調配物，在飽食狀態下評估實例7之固定劑量組合(FDC)錠劑的生物等效性。在單中心下使用健康個體，以開放標籤、隨機化、雙因子交叉研究進行研究。
Figure 107122227-A0202-12-0088-73
一百一十八位個體參加並且隨機分成接受單次劑量的兩種治療中的各者。研究治療的詳細內容如下文所提供：
Figure 107122227-A0202-12-0088-74
總計一百一十三名個體完成研究期/治療。
使用實際取樣時間推導之度魯特韋Cmax(最大藥物濃度)、AUC(0-t)(從時間0至最後可測得時間點的血漿濃度時間曲線下面積)、AUC(0-∞)(從時間0外 推至無限之血漿濃度時間曲線下的面積)以及C24(在給藥後24小時之時的藥物濃度)的統計學分析摘要呈現於下文(表22)中。就使用實際時間推導之所有4種度魯特韋PK參數來說，經調整幾何平均數的比率接近1，且比率的90% CI全在(0.80,1.25)生物等效性限值內。
Figure 107122227-A0202-12-0089-75
使用實際時間推導之利匹韋林Cmax、AUC(0-t)、AUC(0-∞)以及C24的統計學分析摘要呈現在下面(表23)。就使用實際時間推導的所有4種利匹韋林PK參數來說，經調整的幾何平均數比率接近1而比率的90%CI全在(0.80,1.25)生物等效性限值之內。
Figure 107122227-A0202-12-0089-109
Figure 107122227-A0202-12-0090-77
Figure 107122227-A0202-12-0090-79
 C max的時間。表24：基於實際取樣時間的額外藥物動力學參數摘要
CL/F(表觀口服廓清)為在經口投藥之後藥物的表觀總血漿廓清。t 1/2(半衰期)為血漿中的藥物濃度降低50%所需要的時間。T lag(吸收延遲時間)為藥物投與以及在血漿中首次觀察到濃度高於LOQ(定量極限)之間的時間延遲。T 最後(最後可定量濃度的時間)為在血漿中最後觀察到濃度高於LOQ(定量極限)的時間。
參考物與測試物治療之間的與DTG或RPV分析物有關的中位濃度-時間曲線相似(圖16)。就DTG以及RPV分析物來說，AUC0-∞、AUC0-t、C max以及給藥後24小時之時的血漿濃度(C 24)產生經調整的幾何平均數比率，它們在90% CI下接近於1，落在0.80至1.25的預定生物等效性範圍內(表22與23)。利用敘述統計學將其他藥物動力學參數歸納於表24中，且和DTG+RPV個別錠劑與DTG/RPV FDC-錠劑方案之間的類似藥物動力學概況相符。
這個研究的結果確認，在中脂飲食之後投與時，度魯特韋-利匹韋林的FDC調配物與度魯特韋50mg以及利匹韋林25mg的個別錠劑調配物為生物等效。
含有完整ART方案的固定劑量組合錠劑已經是廣泛可用且被認為是支持治療簡化以及患者便利性的一個重要選項。因此，與DTG+RPV個別錠劑在飽食條件下生物等效的完整、NRTI-備用DTG/RPV FDC錠劑的利用性將為HIV-1感染治療提供富有價值的新選項。這個研究作為從DTG/RPV FDC錠劑至現行第III期SWORD試驗的藥物動力學橋接，在第III期SWORD中患者隨餐以個別錠劑服用DTG+RPV。
在某些情況下，與本發明方案或本發明組合物相關之本文提供的任何資訊及由其衍生而來的任何資訊可被納入產品標籤中。這些情況可能包括 例如管制機關的要求、臨床研究的結果或數據，或製造商或其他公司的結論。
可採用其他具體例且可在不偏離本發明範疇的情況下進行其他修改。因此，上文詳細說明不認為具有限制性意義，且本發明範疇僅受隨附申請專利範圍還有等效於該等申請專利範圍享有的完整範疇所囿限。

Claims (3)

  1. 一種雙層錠劑，其包含a)第一層，其包含度魯特韋(dolutegravir)鈉，以及b)第二層，其包含鹽酸利匹韋林(rilpivirine)；其中該第一層及該第二層係直接接觸，且其中該第一層係由以下組成：
    Figure 107122227-A0305-02-0095-1
     。
  2. 如請求項1之錠劑，其中該錠劑進一步包含包衣。
  3. 一種如請求項1或2之錠劑的用途，其用於製造在患者體內治療HIV 感染的藥劑。
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