CN116270453B - 一种联苯苄唑溶液剂及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种联苯苄唑溶液剂的制备方法，所述的方法包括使用高压均质技术对原料药进行均质处理的步骤以及使用纳滤膜对均质混合物进行纳滤处理的步骤。本发明的方法制备得到的联苯苄唑溶液剂降低了有机溶剂乙醇的使用，对皮肤刺激性降低，患者使用依从性比较好；不包含肉眼可观察到的原料药颗粒，整体呈澄清状态，长期放置稳定性良好。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种联苯苄唑溶液剂及其制备工艺。
背景技术
联苯苄唑是一种有机化合物，CAS编号:60628-96-8，分子式为C22H18N2，化学名为1-([1,1'-biphenyl]-4-yl(phenyl)methyl)-1H-imidazole，结构如式(I)所示：联苯苄唑原料药为类白色至微黄色结晶性粉末，无臭，无味，在三氯甲烷中易溶，在甲醇或无水乙醇中略溶，在水中几乎不溶。联苯苄唑是一种新型咪唑类局部抗真菌药，适用于手癣、足癣、体癣、股癣、花斑癣、阴囊癣以及皮肤褶皱部分的真菌感染的治疗。市售联苯苄唑主要剂型包括联苯苄唑乳膏和联苯苄唑溶液，联苯苄唑乳膏每支含主要成份联苯苄唑0.1克，辅料为：苯甲醇、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇十六酸酯、2－辛基十二烷醇、吐温60、纯化水、单硬脂酸脱水山梨醇酯，联苯苄唑溶液每25毫升含联苯苄唑250毫克，辅料为乙醇、聚乙二醇400、丙二醇、甘油、二甲亚砜。中国发明专利申请202211100162.3公开了一种联苯苄唑溶液剂，包括以下重量份原料：联苯苄唑0.5～1.5份、丙二醇10～30份、二甲基亚砜3～7份、甘油2～8份、95％乙醇20～60份和纯化水10～18份，还包括15-30份的聚乙二醇400。中国发明专利申请公开了一种联苯苄唑溶液剂，每100g所述联苯苄唑溶液中含有如下重量的组分：联苯苄唑1.0～1.2g；体积百分比为95％的乙醇5.0～30g；N,N-二甲基乙酰胺0～20g；聚乙二醇200 30—80g或者聚乙二醇400 8.9～38.9g；保湿剂0～20g。
现有技术公开的联苯苄唑溶液大多包含了大量的有机溶剂乙醇，其原因在联苯苄唑原料药在水中的溶解度很小，因此不得不加入大量的乙醇作为助溶剂。乙醇和其他助溶剂的使用虽然解决了其溶解度差的问题，但是作为外用制剂，当患者的皮肤有溃疡和神经暴露等情况发生时，乙醇的使用往往会造成患处严重的疼痛感，这直接影响了该溶液剂在临床的使用，因此亟需开发一种不含乙醇或者乙醇含量低的溶液剂以满足临床的需要。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种不含乙醇或者乙醇含量低的联苯苄唑溶液剂的制备方法，且本发明的方法制备得到的联苯苄唑溶液剂实际包含原料药的微小颗粒，为一种“假溶”的状态，即使用肉眼难以观察到细小或者微小的颗粒，或者本发明的溶液剂使用肉眼观察不到联苯苄唑颗粒，因此当使用普通滤纸进行过滤时，也不会造成活性成分的下降，长时间放置也不会造成沉降和活性成分的沉降，有利于改善时间依赖的稳定性。
具体的，本发明提供一种联苯苄唑溶液剂的制备方法，所述的方法包括使用高压均质机对联苯苄唑原料药进行处理的步骤，优选的所述的溶液剂使用肉眼观察不到联苯苄唑颗粒；任选的所述方法进一步包含使用纳滤膜过滤的步骤。
进一步的，本发明提供一种联苯苄唑溶液制剂的制备方法，所述的方法包括如下步骤：
(1)将联苯苄唑、稳定剂和纯化水使用高压均质机处理，获得混合物a；
(2)将步骤(1)获得的混合物a使用过滤膜进行过滤，任选的洗涤纳滤膜，获得滤液；
(3)配置联苯苄唑溶液制剂，所述联苯苄唑制剂中乙醇的含量不高于10％(体积分数)，优选的所述乙醇的含量为2-10％(体积分数)；
任选的，步骤(2)和步骤(3)之间还包括步骤(2a)，所述步骤(2a)为测试步骤(2)获得的滤液中联苯苄唑的含量；
进一步的，本发明提供一种联苯苄唑溶液制剂的制备方法，所述步骤(1)中联苯苄唑、稳定剂和纯化水的质量比为1：5-10：10-30，优选为1：5-10：10-25；所述稳定剂选自吐温系列表面活性剂，优选的所述稳定剂选自吐温20(TWEEN-20)、吐温21(TWEEN-21)、吐温40(TWEEN-40)、吐温60(TWEEN-60)、吐温61(TWEEN-61)、吐温80(TWEEN-80)、吐温81(TWEEN-81)或吐温85(TWEEN-85)。
进一步的，本发明提供一种联苯苄唑溶液制剂的制备方法，所述步骤(1)中使用高压均质机处理的总时长不低于2小时，优选为2-8小时，更有选为2-6小时。
进一步的，本发明提供一种联苯苄唑溶液制剂的制备方法，所述步骤(1)中使用高压均质机处理的压力为30-100MPa，优选为40-80MPa，最优选为50-70MPa。
进一步的，本发明提供一种联苯苄唑溶液制剂的制备方法，所述步骤(2)中过滤膜所述过滤膜的孔径为100-400nm，优选的为200-300nm；优选的所述过滤膜选自陶瓷膜。
进一步的，本发明提供一种联苯苄唑溶液制剂的制备方法，所述步骤(3)获得的联苯苄唑溶液制剂中每100质量份的联苯苄唑溶液制剂包含0.5-1.5质量份的联苯苄唑，以及任选还包含以下重量份的辅料：联苯苄唑0.5-1.5份、丙二醇1-3份、二甲基亚砜0.3-0.7份、甘油0.2-0.8份、乙醇2-6份和余量纯化水。
本发明具有以下有益效果：
本发明的方法制备得到的联苯苄唑溶液剂使用肉眼观察不到细小或者微小的颗粒，整体呈现澄清的状态。
本发明的方法制备得到的联苯苄唑溶液剂实际包含原料药的微小颗粒，为一种“假溶”的状态，但当使用普通滤纸进行过滤或长期放置时，也不会造成活性成分的下降，有利于改善时间依赖的稳定性。
联合高压均质技术和纳滤技术，本发明制备得到的联苯苄唑溶液剂减少了有机溶剂和有机辅料的使用，对皮肤刺激性降低，患者使用依从性比较好；乙醇含量低，制备得到的产品不易挥发，制剂稳定性良好。
具体实施方式
实施例1
(1)取2g联苯苄唑、10g吐温80和20ml纯化水，混合均匀后加入高压均质机在30MPa的压力下均质处理2小时，获得混合物a
(2)将步骤(1)获得的混合物a使用孔径为200-300nm的陶瓷膜进行过滤，用1ml纯化水洗涤两次，合并后获得滤液，用纯化水定容至50ml；摇匀后取其中的1ml，用乙腈定容至10ml，使用超声仪超声10分钟，使之充分溶解。使用HPLC测试溶液中联苯苄唑的含量(外标法)，计算回收率，结果如表1所示。
实施例2
(1)取2g联苯苄唑、12g吐温80和30ml纯化水，混合均匀后加入高压均质机在40MPa的压力下均质处理2小时，获得混合物a
(2)将步骤(1)获得的混合物a使用孔径为200-300nm的陶瓷膜进行过滤，用1ml纯化水洗涤两次，合并后获得滤液，用纯化水定容至50ml；摇匀后取其中的1ml，用乙腈定容至10ml，使用超声仪超声10分钟，使之充分溶解。使用HPLC测试溶液中联苯苄唑的含量(外标法)，计算回收率，结果如表1所示。
实施例3
(1)取2g联苯苄唑、16g吐温80和40ml纯化水，混合均匀后加入高压均质机在50MPa压力下均质处理2小时，获得混合物a
(2)将步骤(1)获得的混合物a使用孔径为200-300nm的陶瓷膜进行过滤，用1ml纯化水洗涤两次，合并后获得滤液，用纯化水定容至100ml；摇匀后取其中的1ml，用乙腈定容至10ml，使用超声仪超声10分钟，使之充分溶解。使用HPLC测试溶液中联苯苄唑的含量(外标法)，计算回收率，结果如表1所示。
实施例4
(1)取2g联苯苄唑、12g吐温80和30ml纯化水，混合均匀后加入高压均质机在60MPa的压力下均质处理4小时，获得混合物a
(2)将步骤(1)获得的混合物a使用孔径为200-300nm的陶瓷膜进行过滤，用1ml纯化水洗涤两次，合并后获得滤液，用纯化水定容至50ml；摇匀后取其中的1ml，用乙腈定容至10ml，使用超声仪超声10分钟，使之充分溶解。使用HPLC测试溶液中联苯苄唑的含量(外标法)，计算回收率，结果如表1所示。
实施例5
(1)取2g联苯苄唑、12g吐温80和30ml纯化水，混合均匀后加入高压均质机在70MPa的压力下均质处理6小时，获得混合物a
(2)将步骤(1)获得的混合物a使用孔径为200-300nm的陶瓷膜进行过滤，用1ml纯化水洗涤两次，合并后获得滤液，用纯化水定容至50ml；摇匀后取其中的1ml，用乙腈定容至10ml，使用超声仪超声10分钟，使之充分溶解。使用HPLC测试溶液中联苯苄唑的含量(外标法)，计算回收率，结果如表1所示。
实施例6
(1)取2g联苯苄唑、12g吐温80和30ml纯化水，混合均匀后加入高压均质机在80MPa的压力下均质处理8小时，获得混合物a
(2)将步骤(1)获得的混合物a使用孔径为200-300nm的陶瓷膜进行过滤，用1ml纯化水洗涤两次，合并后获得滤液，用纯化水定容至50ml；摇匀后取其中的1ml，用乙腈定容至10ml，使用超声仪超声10分钟，使之充分溶解。使用HPLC测试溶液中联苯苄唑的含量(外标法)，计算联苯苄唑回收率，结果如表1所示。
表1：实施例1-6的回收率
| 实施例 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 |
| 回收率 | 63.9％ | 65.3％ | 69.6％ | 78.5％ | 86.7％ | 87.3％ |
表1中的回收率表示经高压均质和纳滤处理后所得混合物中所含的联苯苄唑与最初使用的联苯苄唑的相对比例。
应用例1：
取实施例1获得的用纯化水定容后的联苯苄唑溶液39.1ml，加入2g丙二醇，0.5g二甲基亚砜，0.2g甘油，3.4g乙醇，2g聚乙二醇，用纯化水定容至100ml，肉眼观察，未有能观察到的颗粒。
应用例2：
取实施例1获得的用纯化水定容后的联苯苄唑溶液61.3ml，加入2g丙二醇，0.5g二甲基亚砜，0.2g甘油，3.4g乙醇，2g聚乙二醇，用纯化水定容至100ml，肉眼观察，未有能观察到的颗粒。
应用例3-6：
取2、4-6获得的用纯化水定容后的联苯苄唑溶液40ml，加入2g丙二醇，0.5g二甲基亚砜，0.2g甘油，3.4g乙醇，2g聚乙二醇，用纯化水定容至100ml，肉眼观察，未有能观察到的颗粒。
测试例1：
将应用例1-6制备得到的联苯苄唑溶液剂1ml，使用市售普通纤维素滤纸进行过滤，用0.5ml纯化水洗涤3次，加入乙腈定容至10ml，超声使之充分溶解，用HPLC测试测试联苯苄唑的含量(外标法)，计算滤纸过滤后的回收率，其结果如表2所述：
表2：使用普通纤维素滤纸进行过滤后的回收率
| 应用例 | 应用例1 | 应用例2 | 应用例3 | 应用例4 | 应用例5 | 应用例6 |
| 回收率 | 99.2％ | 99.5％ | 99.3％ | 99.7％ | 99.4％ | 99.5％ |
测试例2：
将应用例1-6制备得到的联苯苄唑溶液剂在室温静置、密闭放置6个月，取上层溶液1ml，敞口静置，待溶液中的水几乎挥发后，使用乙腈定容至10ml，超声使之充分溶解，用HPLC测试测试联苯苄唑的含量(外标法)，计算静置6个月后上层溶液与起始状态溶液中联苯苄唑含量的相对比例，其结果如表3所示：
表3：静置6个月后联苯苄唑溶液剂中联苯苄唑的相对含量：
| 应用例 | 应用例1 | 应用例2 | 应用例3 | 应用例4 | 应用例5 | 应用例6 |
| 相对含量 | 99.8％ | 100.2％ | 99.7％ | 99.6％ | 99.5％ | 99.6％ |
使用例1：
选取糜烂型脚气患者20例，随机选取10例作为试验例，10例作为对照例，采用随机双盲的方式将本发明应用例1制备得到的溶液剂和发明专利申请202211100162.3实施例1制备得到的溶液剂分别喷至上述试验例和对照例患者的患处，采访患者施药后的痛感，详情如表4所示：
以上数据表明本发明制备得到的联苯苄唑溶液剂在降低乙醇和其他辅料的使用后，依然保持了很高的稳定性。
以上内容不能认定本发明具体实施只局限于这些说明，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明由所提交的权利要求书确定的专利保护范围。
Claims (5)
1.一种联苯苄唑溶液剂的制备方法，其特征在于所述的方法包括如下步骤：
（1）取2g联苯苄唑、10g吐温80和20 ml纯化水，混合均匀后加入高压均质机在30 MPa的压力下均质处理2小时，获得混合物a；
（2）将步骤（1）获得的混合物a使用孔径为200-300 nm的陶瓷膜进行过滤，用1 ml纯化水洗涤两次，合并后获得滤液，用纯化水定容至50 ml；
（3）取步骤（2）获得的用纯化水定容后的联苯苄唑溶液39.1 ml，加入2 g丙二醇，0.5 g二甲基亚砜，0.2 g甘油，3.4g乙醇，2 g聚乙二醇，用纯化水定容至100 ml。
2.一种联苯苄唑溶液剂的制备方法，其特征在于所述的方法包括如下步骤：
（1）取2g联苯苄唑、12g吐温80和30ml纯化水，混合均匀后加入高压均质机在40 MPa的压力下均质处理2小时，获得混合物a；
（2）将步骤（1）获得的混合物a使用孔径为200-300 nm的陶瓷膜进行过滤，用1 ml纯化水洗涤两次，合并后获得滤液，用纯化水定容至50 ml；
（3）取步骤（2）获得的用纯化水定容后的联苯苄唑溶液40 ml，加入2 g丙二醇，0.5 g二甲基亚砜，0.2 g甘油，3.4g乙醇，2 g聚乙二醇，用纯化水定容至100 ml。
3.一种联苯苄唑溶液剂的制备方法，其特征在于所述的方法包括如下步骤：
（1）取2g联苯苄唑、12g吐温80和30ml纯化水，混合均匀后加入高压均质机在60 MPa的压力下均质处理4小时，获得混合物a；
（2）将步骤（1）获得的混合物a使用孔径为200-300 nm的陶瓷膜进行过滤，用1 ml纯化水洗涤两次，合并后获得滤液，用纯化水定容至50 ml；
（3）取步骤（2）获得的用纯化水定容后的联苯苄唑溶液40 ml，加入2 g丙二醇，0.5 g二甲基亚砜，0.2 g甘油，3.4g乙醇，2 g聚乙二醇，用纯化水定容至100 ml。
4.一种联苯苄唑溶液剂的制备方法，其特征在于所述的方法包括如下步骤：
（1）取2g联苯苄唑、12g吐温80和30ml纯化水，混合均匀后加入高压均质机在70 MPa的压力下均质处理6小时，获得混合物a；
（2）将步骤（1）获得的混合物a使用孔径为200-300 nm的陶瓷膜进行过滤，用1 ml纯化水洗涤两次，合并后获得滤液，用纯化水定容至50 ml；
（3）取步骤（2）获得的用纯化水定容后的联苯苄唑溶液40 ml，加入2 g丙二醇，0.5 g二甲基亚砜，0.2 g甘油，3.4g乙醇，2 g聚乙二醇，用纯化水定容至100 ml。
5.一种联苯苄唑溶液剂的制备方法，其特征在于所述的方法包括如下步骤：
（1）取2g联苯苄唑、12g吐温80和30ml纯化水，混合均匀后加入高压均质机在80 MPa的压力下均质处理8小时，获得混合物a；
（2）将步骤（1）获得的混合物a使用孔径为200-300 nm的陶瓷膜进行过滤，用1 ml纯化水洗涤两次，合并后获得滤液，用纯化水定容至50 ml；
（3）取步骤（2）获得的用纯化水定容后的联苯苄唑溶液40 ml，加入2 g丙二醇，0.5 g二甲基亚砜，0.2 g甘油，3.4g乙醇，2 g聚乙二醇，用纯化水定容至100 ml。
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Citations (3)
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| US5858410A (en) * | 1994-11-11 | 1999-01-12 | Medac Gesellschaft Fur Klinische Spezialpraparate | Pharmaceutical nanosuspensions for medicament administration as systems with increased saturation solubility and rate of solution |
| CN104825388A (zh) * | 2015-04-20 | 2015-08-12 | 陈亚春 | 一种联苯苄唑溶液及其制备方法 |
| CN115463086A (zh) * | 2022-09-08 | 2022-12-13 | 江苏知原药业股份有限公司 | 一种联苯苄唑溶液剂及其生产工艺及其生产设备 |
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2023
- 2023-04-11 CN CN202310381384.5A patent/CN116270453B/zh active Active
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| CN104825388A (zh) * | 2015-04-20 | 2015-08-12 | 陈亚春 | 一种联苯苄唑溶液及其制备方法 |
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