JP2001261559A - 高濃度ビタミンｃ組成物及びその調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 最大40％（w/v）のビタミンＣ或いはそ
の活性誘導体と、実質上残量のN−低級アルキル−2−ピ
ロリドン或いはN−低級アルキル−2−ピロリドンを有す
る共溶媒とを含む高濃度ビタミンＣ組成物である。高濃
度ビタミンＣ組成物の調製方法、及びビタミンＣの安定
化方法を開示する。 【効果】 本発明により得られるビタミンＣ含有組成物
は、高濃度のビタミンＣを、長期間活性を低下させずに
安定に維持する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は高濃度ビタミンＣ含
有組成物、その製造方法及びビタミンＣの安定化方法に
関するものである。

【０００２】

【従来の技術】ビタミンＣ（ascorbic acid）は医薬／
化粧品に広く用いられている重要な化合物であり、人体
組織と皮膚に対して優れた保護／肌質改善／清浄などの
効果を有する。肌のケア／化粧／医療などの目的によ
り、当業界の高濃度ビタミンＣに対する要求はきわめて
切実であり、特に皮膚に浸透しやすい（skin-penetrabl
e）／高安定度の高濃度ビタミンＣに関しては、化粧品
業／医薬品業／科学者らによる技術的解決が望まれてい
る。

【０００３】一般的にビタミンＣは水中での安定性が比
較的低いと言われており、すぐに酸化して脱酸素ビタミ
ンＣになりやすく、さらには分解（degradation）して
ジケトグルコン酸（diketogluconic acid）とシュウ酸
（oxalic acid）になってしまう。もちろんビタミンＣ
水溶液のpH値を2.5から3.0の間に調整することによって
ビタミンＣの安定性を改善することもできる。これはK.
Ａ. Connors、G.L.Amidon and L.Kennon編著、John
Wiley＆Sonより1979年に出版された“Chemical Stab
ility of Pharmaceuticals”（医薬品の化学的安定
性）を参照されたい。しかしその安定性もまだ十分でな
く、かつ低すぎるpH値は皮膚に対する刺激や、やけどな
どの副作用を引き起こしてしまう。

【０００４】また、一般的にビタミンＣは有機溶媒（例
えばアルコールやグリコールなど）に対する溶解度も比
較的低いと言われており、すなわち水と有機溶媒との混
合溶媒（co-solvent）系中でも、なお高濃度ビタミンＣ
溶液の調製は難しく、それ以外にも、ビタミンＣの安定
性が依然として低いままである。例えば、ソルビトール
（sorbitol）、グリセリンなどの医薬用担体（vehicl
e）を溶媒として調製した低濃度ビタミンＣ溶液（1〜10
重量%）は、一年後には、ビタミンＣ含有量が最初に加
えた量の90％しか残っておらず、明らかにその安定性は
十分でない。

【０００５】米国特許第4818521号は、1/3から80％のビ
タミンＣと残量の油との混合物を1から10重量%の割合で
水性溶液中に混入させて得た、ビタミンＣを含む化粧品
乳液を開示しているが、そのビタミンＣ含有量は0.33〜
8重量%である。

【０００６】米国特許第4938969号は、2〜20重量%のビ
タミンＣ、1〜10％のチロシン（tyrosine）と0.5〜5％
の残量の担体を含み、患者のしわの深度を低減させる組
成物を開示している。ただしその実施例において、ビタ
ミンＣ含有量は10.06重量%であり、かつその明細書には
ビタミンＣの組成物中における安定性については開示さ
れていない。

【０００７】米国特許第4983382号は、1〜10重量%のビ
タミンＣを共溶媒（co-solvent）に溶解した化粧品の調
製物を開示しており、その共溶媒としてアルコール類、
二価アルコール又は多価アルコールが含まれている。

【０００８】米国特許第5140043号は、少なくとも1％
（w/v）のビタミンＣを含む組成物を開示しており、そ
のpH値は3.5又はさらに低く、かつ例えば水を配合した
アルキレングリコール（alkylene glycol）を溶媒とす
る。

【０００９】米国特許第5516793号と第5703122号（これ
らは分割出願となっている）は、ともに0.5〜25重量%の
ビタミンＣ及びその他の活性成分（例えばビタミンＡ、
ビタミンＡ２など）の組成物を開示するが、その二件と
もビタミンＣの組成物中における安定性については記載
されていない。

【００１０】米国特許第5736567号は、水−多価アルコ
ール−油のw/oエマルジョン（water-in-oil emulsion）
中に溶解した0.05〜10重量%のビタミンＣを含む安定化
組成物を開示している。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】前記米国特許から明ら
かなように、従来のビタミンＣ含有組成物は、水溶液、
水−アルコール、水−多価アルコール、水−多価アルコ
ール−油などの水性溶液を開示しているのみであり、こ
れによっては高濃度（10重量%以上）の安定したビタミ
ンＣを得ることはできない。又、米国第特許5140043号
に至っては、pH値が低すぎることによって皮膚を傷つけ
るので、皮膚用化粧／医療の用途に適していない。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明は、水酸基を含ま
ない低極性有機溶媒を利用して、ビタミンＣを高濃度で
含み、安定性の高いビタミンＣ含有組成物を開示する。
また従来の方法とは異なる方法で、ビタミンＣを、水酸
基を含む溶媒（例えば前記先行技術に使用されているア
ルコール類、二価アルコール、三価アルコール又は多価
アルコール）中、或いはそれと水との共溶媒中に溶解し
ている。驚くべきことに、本発明者らは久しく待ち望ま
れていた研究の中で、ビタミンＣが当該溶媒中で高濃度
のビタミンＣ含有組成物を形成し、かつ組成物中のビタ
ミンＣは高い安定性を有することを見出した。

【００１３】本発明の目的は、高濃度ビタミンＣ含有組
成物を提供することにある。

【００１４】本発明の更なる目的は、高濃度で安定性の
高いビタミンＣ組成物を提供することにある。

【００１５】本発明の更なる目的は、ビタミンＣの安定
化方法を提供することにある。

【００１６】本発明の更なる目的は、高濃度ビタミンＣ
含有組成物の製造方法を提供することにある。

【００１７】本発明の更なる目的は、高濃度で安定性の
高いビタミンＣ含有組成物の製造方法を提供することに
ある。

【００１８】本発明の高濃度ビタミンＣ又はその活性誘
導体含有組成物は、最大40％（w/v）のビタミンＣ又は
その活性誘導体と、実質上残量のN−低級アルキル−2−
ピロリドン又はN−低級アルキル−2−ピロリドンを有す
る共溶媒とを含むことを特徴とする。

【００１９】

【発明の実施の形態】前記ビタミンＣ又はその活性誘導
体というのは、アスコルビン酸（ascorbic acid）、そ
の薬理学的に許容される誘導体（例えばアスコルビン酸
エステル）或いはその塩類（例えばアスコルビン酸アン
モニウム塩）であり、好ましくはアスコルビン酸であ
り、より好ましくはL−アスコルビン酸である。

【００２０】前記N−低級アルキル−2−ピロリドンとし
ては、非プロトン性のN−低級アルキル−2−ピロリドン
（N-lower-alkyl-2-pyrrolidone）を用いることがで
き、その中の低級アルキル基はメチル基、エチル基、プ
ロピル基又はブチル基、或いはその非プロトン性誘導体
（aprotic derivatives）を示す。好ましくは置換され
ていないN−低級アルキル−2−ピロリドンであり、より
好ましくはN−メチル−2−ピロリドン（N-methyl-2-pyr
rolidone、以下「NMP」と略する）である。

【００２１】前記N−低級アルキル−2−ピロリドン共溶
媒とは、N−低級アルキル−2−ピロリドンと少なくとも
一種の他の付加溶媒とからなる溶媒組成物をいう。いわ
ゆる付加溶媒とは、例えばジメチルイソソルビド（dime
thyl isosorbide、以下、「DMI」と略す、ICI社、商品
名はDMI）、ポリオール（polyol、例えばグリセリン、
プロピレングリコール）などである。

【００２２】前記組成物は、ビタミンＣとN−低級アル
キル−2−ピロリドン、その共溶媒のほかに、その他の
活性物質、例えば抗生物質（antibiotic）、酵素（enzy
me）、ビタミンＡ、ビタミンＥなど、或いはその混合物
を含むこともできる。

【００２３】前記組成物にはまた、皮膚用ポリマー（de
rmatological polymer）、例えばヒドロキシプロピルセ
ルロース（hydroxypropyl cellulose）、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（hydroxypropylmethyl cellu
lose、略称HPMC）、メチルセルロース（methyl cellul
ose）及び／又はカルボキシルメチルセルロース（carbo
xylmethyl cellulose）などの適量の助剤；ゲル（ge
l）、クリーム（cream）、軟膏（ointment）、乳剤（lo
tion）の形成に必要な添加剤；及び／又は芳香剤などを
加えてよい。

【００２４】

【実施例】実施例1〜10 表１の用量により撹拌した状態で、ビタミンＣをNMP中
に溶解させ、実質上澄んだ無色の溶液を形成した。

【００２５】

【表１】

【００２６】実施例11〜20 35gのビタミンＣを、撹拌した状態で約50 mLのNMP中に
溶解させ、必要時にはさらに少量のNMPを加え、実質上
澄んだ無色の溶液を形成した。さらに表2に示した「付
加溶媒」及び用量を溶液中に加え、ならびにNMPを総体
積が100mLになるまで加え、撹拌して均一かつ澄んだ溶
液を形成した。

【００２７】

【表２】

【００２８】実施例21〜35 実施例11〜20と同じであったが、ただしビタミンＣと付
加溶媒量は表3の示すとおりであった。

【００２９】

【表３】

【００３０】実施例36〜40 表4に示す用量で、撹拌条件下、ビタミンＣをNMP（約95
mLまで加える）中に溶解させ、澄んだ溶液を形成した
後、さらに1gのヒドロキシプロピルメチルセルロース
（HPMC、hydroxypropylmethyl cellulose）を加え、均
一に撹拌した後、さらにNMPを総重量が100gになるまで
加え、均一になるまで静かに撹拌し、澄んだゲル（ge
l）を形成した。

【００３１】

【表４】

【００３２】実施例41〜50 表5に示すビタミンＣ量を撹拌した状態で約50mLのNMPに
溶解して、必要時にはさらに適量のNMPを加えて継続し
て撹拌し、澄んだ溶液を形成した。表5に示す量で、DM
I、グリセリン、プロピレングリコール或いはHPMCを加
えて、均一になるまで静かに撹拌してゲルを形成させ、
さらにNMPを総重量が100gになるまで加え、撹拌して均
一かつ澄んだゲルを形成した。

【００３３】

【表５】

【００３４】試験例1〜10 表6に示す配合により、アメリカ薬局方（The United
Statas Pharmacopeia／The National Formulary，Ja
nuary １，1995）第130ページに記述のビタミンＣ分析
方法で、2ヶ月後、6ヶ月後、12ヶ月後、18ヶ月後に分
け、ビタミンＣの損失量（loss in potency）及びその
色の変化を測定した。その中で試験例1と10はその組成
物を暗所に保存し、直射日光を避けた。試験例1〜8は本
発明の組成物、試験例9〜10は対照組成物とした。

【００３５】

【表６】

【００３６】

【発明の効果】本発明により得られるビタミンＣ含有組
成物は、高濃度のビタミンＣを、長期間活性を低下させ
ずに安定に維持する。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/06 Ａ６１Ｋ 9/06 9/08 9/08 47/22 47/22 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 // Ｃ０７Ｄ 307/62 Ｃ０７Ｄ 307/62 (71)出願人 501025805 林 智一 台湾台北市中山區大直街20巷21號14樓 (72)発明者 陳 俊仁 台湾台北縣新店市中正路12號６樓 (72)発明者 謝 健興 台湾台北縣新店市中正路12號６樓

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 最大40％（w/v）のビタミンＣ又はその
   活性誘導体と、実質上残量のN−低級アルキル−2−ピロ
   リドン又はN−低級アルキル−2−ピロリドンを有する共
   溶媒とを含む高濃度ビタミンＣ又はその活性誘導体含有
   組成物。
2. 【請求項２】 ビタミンＣ又はその活性誘導体がビタミ
   ンＣであり、N−低級アルキル−2−ピロリドンがN−メ
   チル−2−ピロリドンである請求項1記載の組成物。
3. 【請求項３】 溶媒が、実質上N−メチル−2−ピロリド
   ン単独である請求項1又は2記載の組成物。
4. 【請求項４】 さらにその他の活性物質、助剤及び／又
   は添加剤を含む請求項3記載の組成物。
5. 【請求項５】 溶媒が、N−メチル−2−ピロリドンを含
   む共溶媒である請求項1又は2記載の組成物。
6. 【請求項６】 溶媒が、N−メチル−2−ピロリドン以外
   にさらにジメチルイソソルビド及び／又はポリオールを
   含むものである請求項5記載の組成物。
7. 【請求項７】 ビタミンＣ含有量が最大35％（w/v）で
   ある請求項6記載の組成物。
8. 【請求項８】 さらにその他の活性物質、助剤及び／又
   は添加剤を含む請求項6記載の組成物。
9. 【請求項９】 さらにその他の活性物質、助剤及び／又
   は添加剤を含む請求項7記載の組成物。
10. 【請求項１０】 溶液状態である請求項3記載の組成
    物。
11. 【請求項１１】 溶液状態である請求項7記載の組成
    物。
12. 【請求項１２】 軟膏、クリーム又はゲルの状態である
    請求項4記載の組成物。
13. 【請求項１３】 軟膏、クリーム又はゲルの状態である
    請求項8記載の組成物。
14. 【請求項１４】 軟膏、クリーム又はゲルの状態である
    請求項9記載の組成物。
15. 【請求項１５】 ビタミンＣ又はその活性誘導体をN−
    低級アルキル−2−ピロリドン中に溶解し、ビタミンＣ
    又はその活性誘導体の含有量が最大40％（w/v）の組成
    物を形成することを特徴とする高濃度ビタミンＣ含有組
    成物の製造方法。
16. 【請求項１６】 ビタミンＣ又はその活性誘導体がビタ
    ミンＣであり、N−低級アルキル−2−ピロリドンがN−
    メチル−2−ピロリドンである請求項15記載の方法。
17. 【請求項１７】 溶媒が、実質上N−メチル−2−ピロリ
    ドン単独である請求項16記載の方法。
18. 【請求項１８】 溶媒が、N−メチル−2−ピロリドン以
    外にさらにジメチルイソソルビド及び／又はポリオール
    を含むものである請求項16記載の方法。
19. 【請求項１９】 ビタミンＣ含有量が最大35％（w/v）
    である請求項18記載の方法。
20. 【請求項２０】 製造された組成物が溶液状態である請
    求項15、16、17、18又は19記載の方法。
21. 【請求項２１】 さらにその他の活性物質、助剤及び／
    又は添加剤を加える請求項15、16、17、18又は19記載の
    方法。
22. 【請求項２２】 製造された組成物がクリーム、軟膏又
    はゲルの状態である請求項21記載の方法。
23. 【請求項２３】 ビタミンＣをN−低級アルキル−2−ピ
    ロリドン中に溶解し、ビタミンＣの含有量が最大40％
    （w/v）の組成物を形成することを特徴とするビタミン
    Ｃを安定化する方法。
24. 【請求項２４】 N−低級アルキル−2−ピロリドンがN
    −メチル−2−ピロリドンである請求項23記載の方法。
25. 【請求項２５】 溶媒が、実質上N−メチル−2−ピロリ
    ドン単独である請求項24記載の方法。
26. 【請求項２６】 溶媒が、N−メチル−2−ピロリドン以
    外にさらにジメチルイソソルビド及び／又はポリオール
    を含むものである請求項24記載の方法。
27. 【請求項２７】 ビタミンＣの含有量が最大35％（w/
    v）である請求項26記載の方法。
28. 【請求項２８】 製造された組成物が溶液状態である請
    求項23、24、25、26又は27記載の方法。
29. 【請求項２９】 さらにその他の活性物質、助剤及び／
    又は添加剤を加える請求項23、24、25、26又は27に記載
    の方法。
30. 【請求項３０】 製造された組成物がクリーム、軟膏又
    はゲルの状態である請求項29記載の方法。