JPWO2008152764A1 - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2008152764A1 JPWO2008152764A1 JP2009519143A JP2009519143A JPWO2008152764A1 JP WO2008152764 A1 JPWO2008152764 A1 JP WO2008152764A1 JP 2009519143 A JP2009519143 A JP 2009519143A JP 2009519143 A JP2009519143 A JP 2009519143A JP WO2008152764 A1 JPWO2008152764 A1 JP WO2008152764A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- compound
- mass
- present
- represented
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- KNMZNZVWLLFHSK-RQJHMYQMSA-N [O-][N+](C1=NCCN1CO[C@@H](CO)[C@@H](CO)O)=O Chemical compound [O-][N+](C1=NCCN1CO[C@@H](CO)[C@@H](CO)O)=O KNMZNZVWLLFHSK-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
特に、2−ニトロイミダゾール誘導体のうち、次式(1)
また、化合物(1)は、低酸素性細胞に対する放射線増感作用以外にも、核酸水酸化物消去作用(特許文献4)、アポトーシス・シグナル保持作用(特許文献5)などを有し、癌治療において有用な薬剤である。
これらの化合物(1)は何れも結晶性に優れる、水溶性も脂溶性も有する、腫瘍親和性が高いなどの特性を有しており、これは非環状糖ヌクレオシド類似構造に起因するものであると言われている。
更に、化合物(1)の水性担体溶液の安定性が、室温以上では損なわれやすい為、5℃などの低温保存しなければならず、低温保存条件が更に溶解性を制限するという問題があった。
加えて、凍結乾燥製剤であっても、わずかに含有する水分の安定性への影響は少なくないという問題があった。
これより少ないと、放射線増感効果の点で好ましくなく、また、多いと放射線増感効果及び溶解性の点で好ましくない。
製剤としては、経口投与製剤、注射製剤何れもが可能であるが、代謝が早い点で、注射製剤が好ましい。当該注射製剤としては、点滴投与用の製剤が好ましい。これは、有効成分である化合物(1)の投与量が多いため、投与に必要な製剤量が多くなり、一時の投与では危険が生じる場合があるためである。この様な注射用製剤としては、溶液形態でも、凍結乾燥形態でも特に制限はないが、安定した溶解性が得られる点で、溶液形態であることが好ましい。
この様な任意成分としては、例えば、マクロゴールの様な多価アルコール類、塩化ナトリウムのような等張化剤、リン酸塩のような緩衝剤、結晶セルロースや澱粉のような賦形剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のような非イオン界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウムのようなアニオン界面活性剤、アラビアゴムのような増粘多糖類、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、ヒドロキシプロピルセルロースのような結合剤、「オイドラギット」(登録商標)の様な被覆剤等が例示できる。溶液形態の注射用の医薬組成物において、特に好ましい形態は、必須成分とベヒクル以外の成分を含有しない形態である。
下記に示す処方に従って、本発明の医薬組成物である、点滴投与用の注射液剤を製造した。即ち、処方成分を30℃で攪拌しながら溶解させ、同時に溶解に要した時間を計測した。溶解に要した時間は表2に示す。これより、本発明の医薬組成物は、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾール(化合物1)の溶解性を高める作用を有することがわかる。尚、対照例1はクレアチニンを添加しないものとした。
実施例1と同様に、下記に示す処方に従って、本発明の医薬組成物である、点滴投与用の注射剤(医薬組成物4〜6)を製造した。
<試験例1>
前記医薬組成物4〜6、対照例2を55℃の過酷条件で9日間保存し、化合物(1)の含有量をHPLCで測定し、これを5で除して100を乗じ、含有率(%)を算出した。結果を図1に示す。本発明の医薬組成物は安定性に優れることがわかる。尚、HPLC条件は、ODSカラム4.6mm×250mm、カラム温度40℃、流速1ml/分、移動相1%メタノール水溶液、検知紫外部320nmであった。
下記に示す処方に従って、溶液を作成し、これをバイアル瓶に無菌状態で充填し、これを凍結乾燥させて、微細結晶を含むアモルファスの注射用の凍結乾燥製剤である、本発明の医薬組成物7を得た。
<試験例2>
医薬組成物6と医薬組成物7と対照例2とを55℃に5日間保存し、実施例3と同様の含有率を算出した。結果を図2に示す。凍結乾燥製剤においても同様に安定性向上効果が得られた。
<試験例3>
放射線増感効果をマウス扁平上皮癌細胞SCCVIIを用いてMicronucleus法にて検討した。マウス扁平上皮癌細胞SCCVIIを20分間 95%N2+5%CO2で通気し低酸素状態にした後、PBS及び次に示す製剤の存在下で、X線(0、1、2、3Gy)を照射した。製剤は実施例2の対照例2、医薬組成物6、医薬組成物6のクレアチニンをサリチル酸ナトリウムに置換した比較例1、安息香酸ナトリウムに置換した比較例2である。照射後、細胞を洗浄し、cytochalasin B 存在下にて約24時間培養し、二核細胞を形成させた。これを固定・蛍光染色して二核細胞数及び微小核数をカウントし微小核発生頻度を求めた。結果を図3に示す。
図3中、クレアチニンは医薬組成物6を、サリチル酸ナトリウムは比較例1を、安息香酸ナトリウムは比較例2を表す。PBS及びいずれの製剤についても、非照射群において、微小核発生頻度に変化は認められず、細胞への直接的な影響は認められなかった。すなわちクレアチニンなど添加剤を加える事による細胞への直接的な毒性は認められなかった。また、照射群においては、いずれの製剤でも低酸素放射線増感効果が認められたが、添加剤を加えない対照例2と比べれば、本発明の製剤である医薬組成物6のみ増感効果に変化を与えていないことがわかる。
Claims (4)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009519143A JP5325779B2 (ja) | 2007-06-14 | 2008-04-16 | 医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2007156980 | 2007-06-14 | ||
JP2007156980 | 2007-06-14 | ||
PCT/JP2008/000994 WO2008152764A1 (ja) | 2007-06-14 | 2008-04-16 | 医薬組成物 |
JP2009519143A JP5325779B2 (ja) | 2007-06-14 | 2008-04-16 | 医薬組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2008152764A1 true JPWO2008152764A1 (ja) | 2010-08-26 |
JP5325779B2 JP5325779B2 (ja) | 2013-10-23 |
Family
ID=40129379
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009519143A Active JP5325779B2 (ja) | 2007-06-14 | 2008-04-16 | 医薬組成物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8258165B2 (ja) |
EP (1) | EP2156832B1 (ja) |
JP (1) | JP5325779B2 (ja) |
KR (1) | KR101443826B1 (ja) |
CN (1) | CN101541324B (ja) |
TW (1) | TWI406675B (ja) |
WO (1) | WO2008152764A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8738103B2 (en) | 2006-07-18 | 2014-05-27 | Fractus, S.A. | Multiple-body-configuration multimedia and smartphone multifunction wireless devices |
EP2116241B1 (en) | 2007-01-26 | 2016-04-27 | Pola Pharma Inc. | Pharmaceutical composition |
US8258165B2 (en) | 2007-06-14 | 2012-09-04 | Pola Pharma Inc. | Pharmaceutical composition |
JP2015091766A (ja) * | 2013-09-30 | 2015-05-14 | 株式会社ポーラファルマ | 癌治療支援システム |
KR20180037232A (ko) | 2015-08-07 | 2018-04-11 | 알로소스 | 신속한 동종이식편 처리 시스템 및 방법 |
EP3692990A4 (en) * | 2017-10-02 | 2021-06-30 | Keio University | CANCER STEM CELL INHIBITOR |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63130536A (ja) | 1986-11-19 | 1988-06-02 | Mohan Yakuhin Kenkyusho:Kk | 安定なコカルボキシラ−ゼ凍結乾燥製剤の製造法 |
US4980165A (en) | 1989-01-27 | 1990-12-25 | Genetics Institute, Inc. | Pharmaceutical formulations of plasminogen activator proteins |
JP2626727B2 (ja) | 1990-01-26 | 1997-07-02 | ポーラ化成工業株式会社 | 2―ニトロイミダゾール誘導体、その製造法及びこれを有効成分とする放射線増感剤 |
JP3223258B2 (ja) | 1992-06-24 | 2001-10-29 | 株式会社キーエンス | 稼働状態監視装置 |
JP3577079B2 (ja) | 1992-12-18 | 2004-10-13 | ポーラ化成工業株式会社 | 光学活性2−ニトロイミダゾール誘導体 |
TW487582B (en) | 1995-08-11 | 2002-05-21 | Nissan Chemical Ind Ltd | Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state |
JPH0977667A (ja) | 1995-09-12 | 1997-03-25 | Pola Chem Ind Inc | 核酸塩基水酸化物消去促進剤 |
JPH11286453A (ja) | 1998-03-31 | 1999-10-19 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 紫外線照射によるタンパク質含有組成物のウイルス不活化処理方法 |
US6333332B1 (en) * | 2000-08-25 | 2001-12-25 | Impax Laboratories, Inc. | Stabilized pharmaceutical compositions containing bupropion hydrochloride |
JP4512700B2 (ja) * | 2003-06-02 | 2010-07-28 | トーアエイヨー株式会社 | アシクロビル含有水溶液製剤 |
JP4288337B2 (ja) | 2003-07-08 | 2009-07-01 | 株式会社ポーラファルマ | 低酸素性細胞増感剤の増感効果の鑑別法及び低酸素条件下アポトーシス・シグナル保持剤 |
JP2007106736A (ja) * | 2005-09-14 | 2007-04-26 | Pola Chem Ind Inc | 注射用の医薬組成物 |
MXPA05010505A (es) | 2005-09-29 | 2007-03-28 | Leopoldo Espinosa Abdala | Forma farmaceutica que contiene metocarbamol, meloxicam y betametasona. |
JP2007091674A (ja) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Pola Chem Ind Inc | 注射用の医薬組成物 |
EP2116241B1 (en) | 2007-01-26 | 2016-04-27 | Pola Pharma Inc. | Pharmaceutical composition |
US8258165B2 (en) | 2007-06-14 | 2012-09-04 | Pola Pharma Inc. | Pharmaceutical composition |
-
2008
- 2008-04-16 US US12/598,044 patent/US8258165B2/en active Active
- 2008-04-16 CN CN2008800002245A patent/CN101541324B/zh active Active
- 2008-04-16 JP JP2009519143A patent/JP5325779B2/ja active Active
- 2008-04-16 EP EP08751561.5A patent/EP2156832B1/en active Active
- 2008-04-16 WO PCT/JP2008/000994 patent/WO2008152764A1/ja active Application Filing
- 2008-04-16 KR KR1020097018255A patent/KR101443826B1/ko active IP Right Grant
- 2008-04-23 TW TW097114904A patent/TWI406675B/zh active
-
2012
- 2012-02-03 US US13/365,723 patent/US8258166B2/en active Active
- 2012-02-03 US US13/365,785 patent/US8202898B1/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US8258166B2 (en) | 2012-09-04 |
EP2156832A1 (en) | 2010-02-24 |
US20100130576A1 (en) | 2010-05-27 |
KR20100019979A (ko) | 2010-02-19 |
US8258165B2 (en) | 2012-09-04 |
US20120136160A1 (en) | 2012-05-31 |
US8202898B1 (en) | 2012-06-19 |
EP2156832A4 (en) | 2010-11-24 |
CN101541324B (zh) | 2011-06-15 |
TWI406675B (zh) | 2013-09-01 |
CN101541324A (zh) | 2009-09-23 |
JP5325779B2 (ja) | 2013-10-23 |
WO2008152764A1 (ja) | 2008-12-18 |
EP2156832B1 (en) | 2014-06-25 |
US20120136295A1 (en) | 2012-05-31 |
TW200848079A (en) | 2008-12-16 |
KR101443826B1 (ko) | 2014-09-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6476068B1 (en) | Platinum derivative pharmaceutical formulations | |
JP5325779B2 (ja) | 医薬組成物 | |
EA034890B1 (ru) | Продукты гемцитабина | |
EP1641460B1 (de) | Stabile pharmazeutische zusammensetzungen von 5,10-methylentetrahydrofolat | |
US8450356B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
US5116949A (en) | Benzoyl urea compound-albumin complex | |
JP3917820B2 (ja) | オザグレルナトリウム含有注射液およびその安定化方法 | |
JP2007106736A (ja) | 注射用の医薬組成物 | |
CA2486571C (en) | Pharmaceutical composition | |
WO2019013658A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN THE FORM OF AQUEOUS SOLUTION, PREFERABLY SYRUP, CONTAINING PRANOBEX INOSINE AND ZINC GLUCONATE AND PREPARATION METHOD THEREOF | |
JP2007077059A (ja) | 注射用の医薬組成物 | |
JP2007091674A (ja) | 注射用の医薬組成物 | |
JP2007077060A (ja) | 注射用の医薬組成物 | |
JP2007191417A (ja) | 医薬用の組成物 | |
JP2007191418A (ja) | 医薬用の組成物 | |
KR20090101146A (ko) | 저장안정성이 우수한 파클리탁셀 함유 주사제 조성물의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110401 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130226 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130716 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130722 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5325779 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |