CN101541324A - 医药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种医药组合物，其在水性载体中的溶解性高，且含有稳定性高的2－硝基咪唑衍生物。一种医药组合物，其特征在于，含有1－(1－羟甲基－2，3－二羟基丙基)氧甲基－2－硝基咪唑、和相对于该化合物1质量份为0.001～1质量份的肌酸酐。

Description

医药组合物
技术领域
本发明涉及一种医药组合物，更详细而言，涉及适于作为放射线增敏剂用注射剂的医药组合物。
背景技术
已知2-硝基咪唑衍生物由于能提高具有抗放射性的低氧性癌细胞的放射线敏感性，因此在癌放射线疗法中，是作为放射线增敏剂而有用的药剂。
在2-硝基咪唑衍生物中，特别是下式(1)
Figure A20088000022400031
所示的1-(1-羟甲基-2，3-二羟基丙基)氧甲基-2-硝基咪唑(以下也称为化合物(1))，由于亲水性高，几乎不存在向神经细胞的移行性，因此作为没有中枢毒性的放射线增敏剂而知悉(专利文献2～3)。
另外，化合物(1)除了对低氧性细胞的放射线增敏作用以外，还具有去除核酸氢氧化物作用(专利文献4)、凋亡·信号保持作用(专利文献5)等，是在癌治疗中有用的药剂。
化合物(1)具有2个不对称碳原子，存在RR体、SS体、SR体、RS体四种立体异构体，现在考虑在临床应用的是SR体和RS体的外消旋体。
这些化合物(1)都具有结晶性优异、具有水溶性和脂溶性、肿瘤亲和性高等的特性，据称这是由于非环状糖核苷类似结构所致。
然而，化合物(1)由于结晶性良好，是亲水亲油性，为了溶解在水性载体中，有必要破坏结晶结构进行溶解，因此必需进行较长时间的加热、振荡，考虑到放射线照射的准备等，存在损害操作性的问题。另外，这些操作也存在可能对制剂的稳定性带来坏影响的问题。
进而，由于化合物(1)的水性载体溶液的稳定性在室温以上容易受损，因而必须进行5℃等的低温保存，存在低温保存条件进一步限制溶解性的问题。
而且，即使是冻干制剂，也有少量含有的水分对稳定性影响大的问题。
另一方面，已知肌酸酐作为医药组合物的任意成分，例如，已知使其与难溶于水的化合物形成固溶体，进行非晶质化，有改良在水中的分散·溶解速度的作用(专利文献6)，但还不知道对化合物溶解度本身有影响。
专利文献1：特开平3-223258号公报
专利文献2：WO1994/014778
专利文献3：特开2003-321459号公报
专利文献4：特开2005-27515号公报
专利文献5：特开平9-77667号公报
专利文献6：WO1997/06781
发明内容
本发明的目的在于，提供一种医药组合物，其在水性载体中的溶解性高，且含有稳定性高的化合物(1)。
本发明人等为了提高化合物(1)的溶解性和稳定性，反复精心研究努力，结果发现，通过在化合物(1)中配合相对于该化合物(1)1质量份为0.001～1质量份的肌酸酐，可以得到在水性载体中溶解性高、且稳定性高的医药组合物，进而还发现，该医药组合物具有良好的放射线增敏效果，从而完成了本发明。
即，本发明如下所示。
(1).一种医药组合物，其特征在于，含有下式(1)
Figure A20088000022400051
所示的1-(1-羟甲基-2，3-二羟基丙基)氧甲基-2-硝基咪唑、和相对于该化合物1质量份为0.001～1质量份的肌酸酐。
(2).根据(1)所述的医药组合物，其特征在于，式(1)所示的化合物为下式(2)
Figure A20088000022400052
所示立体结构的异构体和下式(3)
Figure A20088000022400061
所示立体结构的异构体的RS·SR外消旋体。
(3).根据(1)或(2)所述的医药组合物，其特征在于，是注射剂。
(4).根据(1)～(3)中任一项所述的医药组合物，其特征在于，是式(1)所示化合物的浓度为5～10质量％的溶液形态。
根据本发明，可以提供使化合物(1)的注射制剂的溶解性和稳定性提高的方法。另外，本发明的医药组合物作为放射线增敏剂特别有用。
附图说明
图1：表示本发明医药组合物的稳定性的图。
图2：表示本发明医药组合物的稳定性的图。
图3：表示本发明医药组合物的放射线增敏效果的图。
具体实施方式
本发明的医药组合物含有化合物(1)作为必须成分。该化合物(1)存在RS体、SR体、RR体、SS体4种立体异构体，但在本发明的医药组合物中，可以使用这些光学活性体，也可以使用光学活性体混合而成的外消旋体等的混合物。其中，从放射线增敏效果的角度讲，优选式(2)所示立体结构的异构体和式(3)所示立体结构的异构体的RS·SR外消旋体。
所述化合物可以根据专利文献1或专利文献2中所述的方法来制造，例如，可以在路易斯酸的存在下，使2-硝基-1-三甲基甲硅烷基咪唑和2-乙酰氧基甲氧基-1，3，4-三乙酰氧基丁烷缩合，然后，通过与甲醇钠等反应进行脱乙酰化来制造。此时，2-乙酰氧基甲氧基-1，3，4-三乙酰氧基丁烷的立体特性也反映在最终产物化合物(1)中。
在本发明的医药组合物中，相对于医药组合物的总量，化合物(1)的含量优选3～10质量％，更优选4～8质量％，进而优选5～8质量％。
如果比这少，则从放射线增敏效果的角度讲不优选，另外，如果比这多，则从放射线增敏效果及溶解性的角度讲不优选。
在本发明的医药组合物中，化合物(1)的标准给药量，例如为，成年男子1人每一次1～10g。
本发明的医药组合物的特征在于，含有肌酸酐作为必须成分。相对于化合物(1)1质量份，肌酸酐的含量为0.001～1质量份，优选0.002～0.1质量份，更优选0.004～0.04质量份。所述成分在水、生理盐水等媒介物的存在下，使化合物(1)在媒介物中的溶解性提高，具有在短时间使之溶解的作用。因此，可以将用于溶解的加热时间等缩短，可以将制剂中的化合物(1)维持稳定。
相对于制剂总量，肌酸酐优选含有0.005～5质量％，特别优选0.01～1质量％。如果比这过少，则有时难以取得稳定性提高效果，如果过多，则有时会损害给药时的操作性。
本发明的医药组合物含有上述必须成分，优选用于癌治疗用，特别是用放射线进行癌治疗中的、提高低氧性癌细胞对放射线的敏感性的目的。作为癌的种类，可以优选例示肺癌、胰腺癌。
作为制剂，可以是经口给药制剂、注射制剂的任一种，从代谢快的角度讲，优选注射制剂。作为该注射制剂，优选点滴给药用的制剂。这是由于，作为有效成分的化合物(1)的给药量多，因而给药所必需的制剂量变多，对于一次给药来说有时会发生危险。作为这样的注射用制剂，可以是溶液形态，也可以是冻干形态，没有特别限制，但从能得到稳定的溶解性的角度讲，优选溶液形态。
在溶液形态中，作为媒介物，只要是水性载体即可，可以优选例示纯水、生理盐水、可进行等渗处理的葡萄糖溶液等。
本发明的医药组合物中，除了上述必须成分以外，根据需要，在无损本发明效果的范围内，可以含有在医药制剂中通常使用的任意的制剂成分。
作为这样的任意成分，可以例示出，聚乙二醇那样的多元醇类、氯化钠那样的等渗调节剂、磷酸盐那样的缓冲剂、结晶纤维素或淀粉那样的赋形剂、聚氧乙烯氢化蓖麻油那样的非离子表面活性剂、十二烷基硫酸钠那样的阴离子表面活性剂、阿拉伯胶那样的增粘多糖类、硬脂酸镁那样的润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂、羟丙基纤维素那样的粘合剂、“EUDRAGIT”(注册商标)那样的被覆剂等。在溶液形态的注射用医药组合物中，特别优选的形态是，不含有除了必须成分和媒介物以外的成分的形态。
本发明的医药组合物可以通过用常规方法处理上述必须成分、任意成分来制造。
实施例
下面，举出实施例进一步详细说明本发明，但本发明并不限于此。
实施例1
根据以下所示的配方，制造作为本发明的医药组合物的点滴给药用的注射液制剂。即，将配方成分在30℃下边搅拌边使之溶解，同时测量溶解所需要的时间。溶解所需要的时间示于表2中。由此可知，本发明的医药组合物具有使1-(1-羟甲基-2，3-二羟基丙基)氧甲基-2-硝基咪唑(化合物1)的溶解性提高的作用。另外，对照例1为未添加肌酸酐的情况。
表1
Figure A20088000022400081
表2
Figure A20088000022400091
将它们在20℃进行放置，结果到5小时未发现变化，而在22小时后发现析出。析出量为，对照例1＞医药组合物1＞医药组合物2＞医药组合物3的顺序。
实施例2
与实施例1同样，按照以下所示的配方，制造作为本发明的医药组合物的点滴给药用的注射剂(医药组合物4～6)。
表3
Figure A20088000022400092
表4
Figure A20088000022400093
实施例3
<试验例1>
将上述医药组合物4～6、对照例2在55℃的严酷条件下保存9天，用HPLC测定化合物(1)的含量，用5除它再乘以100，算出含有率(％)。结果示于图1中。明确本发明的医药组合物的稳定性优异。另外，HPLC的条件为，ODS柱4.6mm×250mm、柱温40℃、流速1ml/分钟、流动相1％甲醇水溶液、紫外检测部320nm。
实施例4
按照以下所示的配方，制作溶液，以无菌状态将其填充于管形瓶，将其冻干，得到本发明的医药组合物7，其是含有微细结晶的无定形的注射用冻干制剂。
表5
Figure A20088000022400101
实施例5
<试验例2>
将医药组合物6和医药组合物7以及对照例2在55℃下保存5天，与实施例3同样地算出含有率。结果示于图2中。在冻干制剂中也同样地得到稳定性提高效果。
实施例6
<试验例3>
使用小鼠扁平上皮癌细胞SCCVII，用微核(Micronucleus)法研究放射线增敏效果。将小鼠扁平上皮癌细胞SCCVII以95％N2+5％CO2通气20分钟，形成低氧状态后，在PBS及下面所示制剂的存在下照射X射线(0、1、2、3Gy)。制剂为，实施例2的对照例2、医药组合物6、将医药组合物6的肌酸酐换成水杨酸钠的比较例1、换成苯甲酸钠的比较例2。照射后，洗净细胞，在细胞松弛素B存在的条件下培养约24小时，形成双核细胞。将其固定、进行荧光染色，计数双核细胞数和微小核数，求出微小核发生频率。结果示于图3中。
图3中，肌酸酐表示医药组合物6，水杨酸钠表示比较例1，苯甲酸钠表示比较例2。对于PBS及任意的制剂，在非照射组中，微小核发生频率未发现变化，未发现对细胞的直接影响。即，未发现由于加入肌酸酐等添加剂而对细胞产生直接的毒性。另外，在照射组中，任意制剂都出现了低氧放射线增敏效果，但如果与未加入添加剂的对照例2相比，可知只有本发明的制剂即医药组合物6未给增敏效果带来变化。
产业上利用的可能性
本发明可以在医药领域、其它医疗领域中应用。

Claims (4)

1.一种医药组合物，其特征在于，含有下式(1)
所示的1-(1-羟甲基-2，3-二羟基丙基)氧甲基-2-硝基咪唑、和相对于该化合物1质量份为0.001～1质量份的肌酸酐。
2.根据权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，式(1)所示的化合物为下式(2)
所示立体结构的异构体和下式(3)
Figure A2008800002240002C3
所示立体结构的异构体的RS·SR外消旋体。
3.根据权利要求1或2所述的医药组合物，其特征在于，是注射剂。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的医药组合物，其特征在于，是式(1)所示化合物的浓度为5～10质量％的溶液形态。
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