CZ291637B6 - Farmaceutický prostředek - Google Patents
Farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291637B6 CZ291637B6 CZ1997772A CZ77297A CZ291637B6 CZ 291637 B6 CZ291637 B6 CZ 291637B6 CZ 1997772 A CZ1997772 A CZ 1997772A CZ 77297 A CZ77297 A CZ 77297A CZ 291637 B6 CZ291637 B6 CZ 291637B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- spheroids
- pharmaceutical composition
- hydroxypropylmethylcellulose
- content
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Farmaceutick² prost°edek ve form kapsle s prodlou en²m · inkem, obsahuj c venlafaxinhydrochlorid, prost°edek na formu kapsle z tvrd elatiny s obsahem · inn ho mno stv sf roid s venlafaxinhydrochloridem, mikrokrystalick celul zy a hydroxypropylmethylcelul zy, sf roidy jsou opat°eny povlakem z ethylcelul zy a hydroxypropylmethylcelul zy.\
Description
Oblast techniky
Farmaceutický prostředek ve formě kapsle s prodlouženým účinkem s obsahem venlafaxinhydrochloridu, který může zajistit pomalé uvolňování účinné látky v průběhu 24 hodin tvoří předmět vynálezu.
Dosavadní stav techniky
Farmaceutické prostředky s prodlouženým účinkem se běžně vyrábějí ve formě tablet. Účinná látka se obvykle mísí s ethery celulózy, jako jsou methylcelulóza, ethylcelulóza nebo hydroxypropylmethylcelulóza a popřípadě s dalšími pomocnými látkami a výsledná směs se lisuje na tablety. Při perorálním podání těchto tablet dochází k bobtnání derivátů celulózy jejich hydratací v zažívacím systému, čímž dochází k omezení přístupnosti účinné složky. Deriváty celulózy se postupně působením vody vymývají, voda se pak dostává hlouběji do gelové matrice, účinní složka se tím pomalu rozpouští, difunduje gelem a může být vstřebávána. Jako příklad takového farmaceutického prostředku je možno uvést prostředek s analgetickým a protizánětlivým účinkem, obsahující jako účinnou látku etodolac, jde o přípravek LodineR podle US patentu č. 4 966 768.
V případě, že není možné účinnou látku zpracovat na tablety, je běžné uložit prostředek s prodlouženým účinkem do kapslí. V tomto případě je možno mísit účinnou látku s alespoň jedním pojivém, směs se zvlhčí vodou nebo rozpouštědlem, například ethanolem za vzniku plastické hmoty, kterou je možno vytlačovat na válečky s malým průměrem, typicky 1 mm, tyto válečky se drtí na vhodnou délku a převádějí na kuličky při použití běžných zařízení. Kuličky je po usušení možno povlékat filtrem pro zpomalení rozpouštění. Hotovým materiálem v požadovaném množství se pak plní želatinové kapsle. V jedné kapsli je možno mísit kuličky s různou rychlostí uvolnění účinné látky k dosažení kombinovaného účinku, požadované rychlosti uvolnění a vhodné koncentrace v krevním oběhu. V US patentu č. 4 138 475 se popisuje farmaceutický prostředek, tvořený kapslí z tvrdé želatiny, kapsle obsahuje sféroidy, opatřené povlakem filmu a obsahující propranolol ve směsi s mikrokrystalickou celulózou, povlak je tvořen ethylcelulózou, popřípadě ve směsi s hydroxypropylmethylcelulózou a/nebo změkčovadlem.
Venlafaxin, l-/2-(dimethylamino)-l-(4-methoxyfenyl)-ethyl/cyklohexanol je důležitá účinná látka, užívaná v neurofarmakologii pro léčení depresí. Tato látka a její adiční soli byly popsány v US patentu č. 4 535 186. Venlafaxinhydrochlorid se podává dospělým ve formě lisovaných tablet v dávkách 75 až 350 mg/den rozděleně 2x nebo 3x denně. Vzhledem k dobré rozpustnosti uvedené látky dochází k rychlému vzestupu její koncentrace v krevní plazmě krátce po podání a pak k poklesu této koncentrace v průběhu několika hodin vylučováním nebo metabolizací účinné látky a přibližně po 12 hodinách již koncentrace klesá pod účinnou koncentraci a je nutno podat další dávku. Nejčastějším vedlejším účinkem je nausea, k níž dochází u přibližně 45 % pacientů, poměrně časté je také zvracení, k němuž dochází u 17 % nemocných.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický prostředek ve formě kapsle s prodlouženým účinkem, obsahující venlafexinhydrochlorid, prostředek má formu kapsle z tvrdé želatiny, obsahující účinně množství sféroidů s obsahem venlafaxinhydrochloridu, mikrokrystalické celulózy a hydroxypropylmethylcelulózy, sféroidy jsou opatřeny povlakem z ethylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy.
-1 i
Po podání kapslí tohoto typuje možno dosáhnout jedinou dávkou účinné koncentrace v krevním séru až po dobu 24 hodin.
Při podání farmaceutického prostředku podle vynálezu dochází ke zploštění křivky koncentrace účinné látky v krevní plazmě v průběhu času, takže je dosaženo výhodnějšího průběhu této křivky než při použití opakovaných dávek. Jsou vyloučeny vysoké koncentrace i příliš nízké koncentrace v průběhu času. Po podání farmaceutického prostředku podle vynálezu je zaručena přibližně rovnoměrná koncentrace účinné látky po dobu 5 až 8 hodin, optimálně po dobu 6 hodin 10 a pak počíná koncentrace lineárně, avšak velmi pomalu klesat po dobu, zbývající do období 24 hodin, přičemž po této době je ještě přítomna alespoň prahová účinná koncentrace. Na rozdíl od tohoto průběhu dochází po podání běžných tablet k dosažení nejvyšší koncentrace v plazmě za 2 až 4 hodiny. Při použití prostředku podle vynálezu je tedy možno nemocnému podávat lék pouze jednou denně, což u duševních chorob poskytuje značnou výhodu.
Při použití farmaceutického prostředku podle vynálezu se mimoto snižuje výskyt nausey a zvracení ve srovnání s podáváním běžných tablet. Při klinických pokusech bylo možno již v prvním týdnu pozorovat podstatné snížení výskytu nausey. Při pokusech, trvajících 8 a v jednom případě 12 týdnů bylo možno prokázat statisticky významné zlepšení v uvedeném 20 smyslu.
l-/2-(dimethylamino)-l-(4-methoxyfenyl)ethyl/cyklohexanolhydrochlorid je polymorfní látka. Z až dosud izolovaných a charakterizovaných forem se forma I považuje za kinetický produkt krystalizace, který je možno převést na formu II zahříváním v krystalizačním rozpouštědle.
Formy I a II není od sebe možno odlišit teplotou tání, jsou však určité rozdíly ve spektru v infračerveném světle a v difrakci v rtg-zaření. pro zpracování na farmaceutický prostředek podle vynálezu je možno užít kteroukoliv z polymorfních forem, například formu I nebo II.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje uvedenou účinnou látku ve směsi 30 s mikrokrystalickou celulózou a hydroxypropylmethylcelulózou. Po zpracování na kuličky nebo sféroidy se směs uvedených látek povléká směsí ethylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy za vzniku požadovaného povlaku, který obvykle tvoří 2 až 12 % hmotnostních výsledného produktu, s výhodou 5 až 10 a zvláště výhodně 6 až 8% hmotnostních výsledného produktu.Farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje obvykle 30 až 40 % venlafaxin35 hydrochloridu, 50 až 70 % mikrokrystalické celulózy, všechny údaje jsou v % hmotnostních.
S výhodou sféroidy obsahují přibližně 35 % hmotnostních venlafaxinhydrochloridu, 55 až 60 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy 2208 (AvicelR PH101), 0,5% hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy 2208 (K3, Dow) s viskozitou 0,003 Pa.s ve 2% vodném roztoku, obsahem methoxyskupin 19 až 24% a hydroxypropoxyskupin 4 až 13% a 6 až 8% 40 hmotnostních povlaku, vztaženo na celkovou hmotnost sféroidů.
Povlak filmu je tvořen 80 až 90% ethylcelulózy a 10 až 20% hydroxypropylmethylcelulózy (2910), jde o % hmotnostní. Ethylcelulóza má s výhodou obsah ethoxyskupin 44,0 až 51 % a viskozitu 0,05 Pa.s v 5% vodném roztoku, jako hydroxypropylmethylcelulóza se užije USP 2910 45 s viskozitou 0,006 Pa.s ve 2% vodném roztoku při obsahu methoxyskupin 28 až 30 % a hydroxypropoxyskupin 7 až 12 %. Jako ethylcelulózz je možno užít Aqualon HG 2834 s obsahem ethoxyskupin 44,0 až 51 % a viskozitou 5% vodného roztoku 0,05 Pa.s.
Ve farmaceutickém prostředku podle vynálezu je možno bez jakéhokoliv vlivu na jeho vlastnosti 50 použít i jiné ekvivalenty hydroxypropylmethylcelulózy 2208 a 2910 a ethylcelulózy se stejnými chemickými a fyzikálními vlastnostmi.
Je zcela neočekávané, že bylo možno získat farmaceutický prostředek s prodlouženým účinkem s obsahem venlafaxinhydrochloridu vzhledem k tomu, že tato látka je velmi dobře rozpustná ve 55 vodě. Až dosud byly četné pokusy o získání takového prostředku ve formě tablet zcela
-2CZ 291637 B6
I bezúspěšné vzhledem ktomu, že tablety byly fyzikálně nestálé a špatně lisovatelné nebo docházelo k jejich příliš rychlému rozpouštění. Typické tablety připravené ve tvaru hydrogelu se rozpouštěly ze 40 až 50 % do 2 hodin, ze 60 až 70 % do 4 hodin a z 85 až 100 % do 8 hodin.
Byly již také připraveny různé prostředky s obsahem sféroidů při použití různých typů mikrokrystalické celulózy a hydroxypropylmethylcelulózy při různých poměrech venlafaxinhydrochloridu a plniva, při použití různých pojiv, například polyvinylpyrrolidonu, methylcelulózy, vody a polyethylenglykolu s různou molekulovou hmotností ve snaze nalézt složení směsi, kterou by bylo možno granulovat a vytlačovat. Při vytlačování však obvykle došlo k vzestupu teploty, v důsledku tohoto jevu pak k příliš velkému vysušení vytlačovaného materiálu, takže bylo obtížné získané válečky zpracovat na sféroidy. Až při použití hydroxypropylmethylcelulózy 2208 bylo možno získat sféroidní útvary.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad I
Kapsle se zpomaleným uvolňováním venlafaxinhydrochloridu
Směs 44,8 hmotnostních dílů verlafaxinhydrochloridu (88,4 % hmotnostních volné báze), 74,6 hmotnostních dílů mikrokrystalické celulózy a 0,60 hmotnostních dílů hydroxypropylmethylcelulózy 2208 se smísí za přidání 41,0 hmotnostních dílů vody. Plastická hmota se vytlačuje, sferonizuje a suší, čímž se získají nepovlečené sféroidy s obsahem účinné látky.
Smísí se 38,25 hmotnostních dílů ethylcelulózy HG 2834 a 6,75 hmotnostních dílů hydroxypropylmethylcelulózy 2910 ve směsi methylenchloridu a bezvodého methanolu v objemovém poměru 1:1a směs se míchá do vzniku materiálu pro povlak sféroidů.
Do vířiví vrstvy nepovlečených sféroidů se nanáší 0,667 hmotnostních dílů roztoku pro tvorbu povlaku na jeden díl nepovlečených sféroidů k získání prostředku se zpomaleným uvolněním účinné látky, podíl povlak na sféroidech tvoří 3 % hmotnostní.
Sféroidy se prosévají tak, aby byly odděleny sféroidy se středním průměrem 0,85 až 1,76 mm. Tyto sféroidy se pak plní do běžných kapslí z tvrdé želatiny.
Příklad 2
Postupuje se stejně jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se užije 1,11 hmotnostních dílů roztoku pro tvorbu povlaku najeden díl nepovlečených sféroidů, podíl povlaku je 5 % hmotnostních.
Příklad 3
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se nanese 1,33 hmotnostního dílu roztoku pro tvorbu filmu na 1 hmotnostní díl nepovlečených sféroidů, podíl povlaku je 6 % hmotnostních.
-3Ί
Příklad 4
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 1 stím rozdílem, že se užije 1,55 hmotnostních dílů roztoku pro tvorbu povlaku na 1 hmotnostní díl nepovlečených sféroidů, podíl povlaku je 7 % hmotnostních.
Přijatelnost povlaku se stanoví analýzou rychlosti rozpouštění hotových povlečených sféroidů před jejich uložením do kapslí. Postup se provádí při použití přístroje 1 podle US lékopisu (koš) při lOOot/min v čištěné vodě při teplotě 37 °C. V případě dodržení rychlosti rozpuštění z následující tabulky 1 se dosáhne koncentrace účinné látky v krevním oběhu, která zajistí trvání účinku po dobu 24 hodin. V případě, že se sféroidy rozpouštějí příliš pomalu, je možno přidat podíl nepovlečených sféroidů nebo sféroidů s menším podílem povlaku a tak získat po důkladném promísení požadovanou rychlost uvolnění účinné látky. V případě, že se sféroidy rozpouštějí příliš rychle, je možno nanést další podíl povlaku k dosažení požadované rychlosti.
Tabulka 1
Přijatelná rychlost rozpouštění povlečených sféroidů
čas (h) | uvolněný velafaxin HC1 v % (průměr) |
2 | <30 |
4 | 30-55 |
8 | 55-80 |
12 | 65-90 |
24 | >80 |
Vsázky sféroidů s obsahem venlafaxinhydrochloridu, opatřených povlakem, s rychlostí rozpouštění podle tabulky 1 byly plněny do kapslí z tvrdé želatiny v množství pro zajištění požadované dávky. Standardní léková forma s okamžitým uvolněním účinné látky (IR) ve formě tablety obsahuje množství venlafaxinhydrochloridu, které je ekvivalentní 25 mg, 37,5 mg, 50 mg, 75 mg a 100 mg venlafaxinu. Kapsle podle vynálezu se zpomaleným uvolněním účinné látky (ER) byly plněny tak, aby obsahovaly ekvivalentní množství účinné látky, odpovídající množství v tabletové formě, mimoto byl ještě užit ekvivalent až 150 mg účinné látky.
Rozpouštění kapslí ER bylo určováno podle US lékopisu (USP) při použití přístroje 1 při 100 ot/min a 0,9 litrů vody. V určeném čase byl odebrán zfiltrovaný vzorek prostředí z přístroje. Absorbance čirého roztoku se stanoví při 240 až 450 nm stejně jako absorbance prostředí pro rozpouštění. Základní čára se stanoví v rozmezí 450, 400 až 240 nm. Absorbance při vlnové délce, při níž dochází k maximální absorbanci (přibližně 274 nm) se stanoví s ohledem na základní čáru. Šest kapslí z tvrdé želatiny bylo naplněno teoretickým množstvím sféroidů s obsahem venlafaxinhydrochloridu a byla měřena rozpustnost. Standardní vzorek byl tvořen standardním roztokem venlafaxinhydrochloridu a slepou zkouškou s roztokem želatinové kapsle. Uvolněný verlafaxin v procentech se stanoví z rovnice (As) (Wr) (S) (VI) (0,888) (100) uvolněný venlafaxinhydrochlorid v % =---------------------------------(Ar)(V2)(C) kde
As znamená absorbanci vzorku,
Wr je hmotnost referenčního standardu v mg,
I
S znamená desetinu hodnoty pro referenční standard,
VI je objem prostředí pro rozpouštění vzorku v ml,
0,888 je procentní údaj pro volnou bázi,
Ar znamená absorbanci pro standardní prostředek,
V2 je objem referenčního standardního roztoku v ml a
C je hmotnost kapsle v mg.
V následující tabulce 2 je uvedena koncentrace venlafaxinu v plazmě pro tabletu s okamžitým uvolněním účinné látky IR, podanou každých 12 hodin, dvě kapsle s obsahem 75 mg s prodlouženým uvolněním ER, podané současně každých 24 hodin a jednu kapsli s obsahem 150 mg ER, podanou každých 24 hodin, pokus byl prováděn na dospělých mužích, kteří již byli léčeni venlafaxinhydrochloridem, takže koncentrace této látky v krevní plazmě v čase 0, kdy byly prostředky podávány, není nulová.
Z tabulky 2 je zřejmé, že průběh koncentrace účinné látky v krevní plazmě po podání dvou kapslí s obsahem 150 mg venlafaxinu ER byl velmi podobný. Z údajů v tabulce je rovněž zřejmé, že koncentrace účinné látky v krevní plazmě je po 24 hodinách velmi podobná pro prostředky s prodlouženým uvolněním i pro případ, že byly podávány tablety s obsahem 75 mg venlafaxinhydrochloridu vždy v intervalech 12 hodin.
Mimoto nestoupaly koncentrace v plazmě v případě prostředku s prodlouženým uvolněním tak vysoko jako po podání tablet s okamžitým uvolněním každých 12 hodin. Maximální koncentrace venlafaxinu po podání kapslí ER, přibližně 150ng/ml se dosáhne po 6 hodinách ±2 hodiny v závislosti na podání nemocným, kteří již byli léčeni prostředkem IR. Maximální hladina po podání formy IR, 200 ng/ml se dosahuje po 2 hodinách a pak rychle klesá.
Tabulka 2
Koncentrace venlafaxinu v plazmě v ng/ml v průběhu času pro běžné tablety IR a pro kapsle ER
čas (h) | 75 mg tableta IR (q 12 h) | 2x75 mg (ER) kapsle (q 24 h) | 1x150 mg (ER) kapsle (q 24 h) |
0 | 62,3 | 55,0 | 55,8 |
0,5 | 76,3 | ||
1 | 135,6 | 53,3 | 53,2 |
2 | 212,1 | 69,8 | 70,9 |
4 | 162,0 | 138,6 | 133,3 |
6 | 114,6 | 149,0 | 143,5 |
8 | 86,7 | 129,3 | 129,5 |
10 | 118,4 | 114,4 | |
12 | 51,9 | 105,1 | 105,8 |
12,5 | 74,7 | ||
13 | 127,5 | ||
14 | 161,3 | 90,5 | 91,3 |
16 | 134,6 | 78,2 | 78,5 |
18 | 106,2 | ||
20 | 83,6 | 62,7 | 63,3 |
24 | 57,6 | 56,0 | 57,3 |
V následují tabulce 3 jsou uvedeny koncentrace venlafaxinu v krevní plazmě u mužů s nulovou počáteční koncentrací v plazmě. I v tomto případě je možno pozorovat maximální koncentraci venlafaxinu v krevní plazmě po 6 hodinách po podání kapslí ER s uvedeným množstvím účinné látky. Po podání jediné tablety s obsahem 50 mg účinné látky s okamžitým uvolněním bylo
-5CZ 291637 B6 dosaženo maximální koncentrace v plazmě po 4 hodinách. Pro srovnání je možno u osob, jimž je podávána běžná tableta, násobit dosažené koncentrace třemi k získání přibližných koncentrací v plazmě po podání 150 mg účinné látky ve formě běžného prostředku.
Tabulka 3
Koncentrace venlafaxinu v krevní plazmě u mužů s nulovou počáteční koncentrací venlafaxinu
čas (h) | 1x150 mg IR tableta | 2x75 mg ER kapsle | 1x150 mg ER kapsle |
0 | 0 | 0 | 0 |
1 | 27,87 | 1,3 | 0 |
1,5 | 44,12 | 6,0 | 2,2 |
2 | 54,83 | 20,6 | 12,8 |
4 | 66,38 | 77,0 | 81,0 |
6 | 49,36 | 96,5 | 94,4 |
8 | 30,06 | 93,3 | 86,9 |
10 | 21,84 | 73,2 | 72,8 |
12 | 15,91 | 61,3 | 61,4 |
14 | 13,73 | 52,9 | 51,9 |
16 | 10,67 | 47,5 | 41,1 |
20 | 5,52 | 35,2 | 34,0 |
24 | 3,56 | 29,3 | 28,5 |
28 | 2,53 | 23,4 | 22,9 |
36 | 1,44 | 11,9 | 13,5 |
48 | 0,66 | 5,8 | 5,2 |
Koncentrace venlafaxinu v krevní plazmě byly měřeny následujícím způsobem. Vzorky krve byly odebírány do heparinizovaných evakuovaných zkumavek na krev a obsah byl promíchán několikerým opatrným obrácením zkumavek. Pak byly zkumavky co nejrychleji odstředěny 15 minut při 2500ot/min. Plazma byla pipetou přenesena do zkumavek z plastické hmoty a uložena při teplotě -20 °C až do provádění analýzy.
K 1 ml každého vzorku plazmy ve zkumavce z plastické hmoty se přidá 150 mikrolitrů zásobního roztoku vnitřního standardu, 150 mikrogramů/ml. Pak se do každé zkumavky přidá ještě 0,2 ml nasyceného roztoku boritanu sodného a směs se promíchá míchadlem. Pak se do každé zkumavky přidá ještě 5 ml ethylesteru, zkumavky se opatří uzávěrem a 10 minut protřepávají vysokou rychlostí. Pak se obsah zkumavek odstředí 5 minut při 3000 ot/min. Vodná vrstva se zmrazí v suchém ledu a organická vrstva se přenese do čisté zkumavky se šroubovacím uzávěrem, pak se do každé zkumavky přidá 0,3 ml, 0,01 N HC1 a obsah se opět 10 minut protřepává vysokou rychlostí. Pak se vodná vrstva zmrazí a organická vrstva se oddělí a odloží. Pak se do každé zkumavky přidá 50 mikrolitrů mobilní fáze (acetonitril a 0,lM dihydrogenfosforečnan amonný o pH 4,4 v poměru 23 :77), směs se promíchá a vzorek 50 mikrolitrů se vstříkne do zařízení pro vysokotlakou kapalinovou chromatografii Sipelco Supelcoil LC-8-DB, 5 cm x 4,6 mm, průměr částic 5 mikrometrů s detektorem Waters Lambda Max 481 nebo jeho ekvivalentem, 229 nm. Jako standard se užijí roztoky s různou koncentrací venlafaxinhydrochloridu.
Je tedy zřejmé, že prostředek podle vynálezu má požadovanou rychlost rozpuštění a je tedy výhodným prostředkem s řízeným uvolňováním účinné látky.
Claims (9)
1. Farmaceutický prostředek ve formě kapsle s prodlouženým účinkem, obsahující venlafaxinhydrochlorid, vyznačující se tím, že je tvořen kapslí z tvrdé želatiny, obsahující účinné množství sféroidů s obsahem venlafaxinhydrochloridu, mikrokrystalické celulózy a hydroxypropylmethylcelulózy, sféroidy jsou opatřeny povlakem z ethylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sféroidy obsahují 37,3 % hmotnostních venlafaxinhydrochloridu, 0,5 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy s viskozitou 0,003 Pa.s ve 2% vodném roztoku, s obsahem methoxyskupin 19 až 24 % a s obsahem hydroxypropoxyskupin 4 až 13 % a 62,17 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že povlak obsahuje 4,81 % hmotnostních ethylcelulózy a 0,85 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy, vztaženo na celkovou hmotnost sféroidů.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že povlak obsahuje 4,04% hmotnostních ethylcelulózy a 0,714% hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy, vztaženo na celkovou hmotnost sféroidů.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že povlak obsahuje 2,48 % hmotnostních ethylcelulózy a 0,437 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy, vztaženo na celkovou hmotnost sféroidů.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že povlak obsahuje 85% hmotnostních ethylcelulózy s obsahem ethoxyskupin 44,0 až 51,0% a 15 hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy s obsahem methoxyskupin 28,0 až 30,0 % a s obsahem hydroxypropoxyskupin 7,0 až 12,0 %.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje sféroidy s obsahem 37,3% hmotnostních venlafaxinu, 62,17 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy a 0,5 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy s viskozitou 0,003 Pa.s ve 2% vodném roztoku, s obsahem methoxyskupin 19 až 24 % a s obsahem hydroxypropoxyskupin 4 až 13%, sféroidy jsou opatřeny povlakem ze směsi 85% ethylcelulózy s obsahem ethoxyskupin 44,0 až 51% a viskozitou 5% vodného roztoku 0,05 Pa.s a 15% hydroxypropylmethylcelulózy s viskozitou 0,006 Pa.s ve 2% vodném roztoku, s obsahem methoxyskupin 28 až 30 % a s obsahem hydroxyskupin 7 až 12 % v množství, dostatečném pro získání povlékaných sféroidů, při jejichž profilu rozpouštění se dosahuje uvolnění účinné látky v průběhu doby 24 hodin.
8. Použití venlafaxinhydrochloridu pro výrobu farmaceutického prostředku ve formě kapsle podle nároku 1, pro zajištění účinné koncentrace venlafaxinu v krevní plazmě v průběhu doby 24 hodin se zmenšeným výskytem nausey a zvracení.
9. Použití venlafaxinhydrochloridu pro výrobu farmaceutického prostředku ve formě kapsle podle nároku 1, pro odstranění výkyvů směrem nahoru a dolů v koncentraci účinné látky v krevní plazmě.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1400696P | 1996-03-25 | 1996-03-25 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ77297A3 CZ77297A3 (en) | 1997-11-12 |
CZ291637B6 true CZ291637B6 (cs) | 2003-04-16 |
Family
ID=21762972
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ1997772A CZ291637B6 (cs) | 1996-03-25 | 1997-03-13 | Farmaceutický prostředek |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0797991B1 (cs) |
JP (2) | JP4771565B2 (cs) |
KR (1) | KR101096512B1 (cs) |
CN (2) | CN1090018C (cs) |
AR (1) | AR006519A1 (cs) |
AT (1) | ATE257011T1 (cs) |
AU (1) | AU727653B2 (cs) |
BR (1) | BR9701304A (cs) |
CA (1) | CA2199778C (cs) |
CO (1) | CO4761054A1 (cs) |
CY (1) | CY2442B1 (cs) |
CZ (1) | CZ291637B6 (cs) |
DE (1) | DE69727000T2 (cs) |
DK (1) | DK0797991T3 (cs) |
EG (1) | EG24198A (cs) |
ES (1) | ES2210454T3 (cs) |
HK (1) | HK1056686A1 (cs) |
HU (1) | HU224617B1 (cs) |
IL (1) | IL120382A (cs) |
IN (1) | IN187337B (cs) |
NO (2) | NO320355B1 (cs) |
NZ (1) | NZ314442A (cs) |
PA (1) | PA8426401A1 (cs) |
PE (1) | PE57198A1 (cs) |
PL (2) | PL188444B1 (cs) |
PT (1) | PT797991E (cs) |
RU (1) | RU2176912C2 (cs) |
SK (1) | SK281530B6 (cs) |
SV (1) | SV1997000015A (cs) |
TR (1) | TR199700190A2 (cs) |
TW (1) | TW493993B (cs) |
UA (1) | UA44904C2 (cs) |
UY (1) | UY24613A1 (cs) |
ZA (1) | ZA972403B (cs) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6274171B1 (en) | 1996-03-25 | 2001-08-14 | American Home Products Corporation | Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride |
PE57198A1 (es) * | 1996-03-25 | 1998-10-10 | American Home Prod | Formula de liberacion prolongada |
UA77145C2 (en) * | 1997-11-05 | 2006-11-15 | Wyeth Corp | Extended release dosage formulation |
JP3379461B2 (ja) * | 1998-08-06 | 2003-02-24 | 三菱電機株式会社 | コア部材の積層金型装置、コア部材の積層方法および電動機 |
IE990406A1 (en) | 1999-05-20 | 2000-12-27 | Elan Corp Plc | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations. |
DZ3256A1 (fr) * | 1999-05-20 | 2000-11-30 | Elan Corp Plc | Preparations d'inhibiteurs specifiques du recaptage de la serotonine a liberation multiparticulaire regulee |
ES2162746B1 (es) * | 1999-10-21 | 2003-02-16 | Lipotec Sa | Microcapsulas para la estabilizacion de productos cosmeticos, farmaceuticos o de alimentacion. |
FR2805462B1 (fr) * | 2000-02-24 | 2003-08-15 | Therabel Res | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
US6482440B2 (en) * | 2000-09-21 | 2002-11-19 | Phase 2 Discovery, Inc. | Long acting antidepressant microparticles |
GB0025208D0 (en) | 2000-10-13 | 2000-11-29 | Euro Celtique Sa | Delayed release pharmaceutical formulations |
EP1334082A4 (en) * | 2000-10-19 | 2006-02-01 | Teva Pharma | CRYSTALLINE BASIS OF VENLAFAXINE AND NEW POLYMORPHS OF VENLAFAXINE HYDROCHLORIDE AND PREPARATION THEREOF |
SE0102886D0 (sv) * | 2001-08-29 | 2001-08-29 | Astrazeneca Ab | New formulation |
SE0102888D0 (sv) * | 2001-08-29 | 2001-08-29 | Astrazeneca Ab | New formulation |
SE0102887D0 (sv) * | 2001-08-29 | 2001-08-29 | Astrazeneca Ab | New formulation |
HUP0104872A3 (en) * | 2001-11-13 | 2004-04-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | New polymorphic forms of venlafaxine, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
IL146462A (en) | 2001-11-13 | 2015-02-26 | Lycored Bio Ltd | Prolonged-release preparations containing as an active compound and analapaxin hydrochloride |
US6717015B2 (en) | 2002-03-28 | 2004-04-06 | Synthon Bv | Venlafaxine besylate |
AU2003219117A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-13 | Synthon B.V. | Extended release venlafaxine formulations |
US6696496B2 (en) | 2002-03-28 | 2004-02-24 | Synthon Bv | Low water-soluble venlafaxine salts |
EA011579B1 (ru) * | 2003-02-07 | 2009-04-28 | Актавис Груп Хф | Композиция с пролонгированным высвобождением венлафаксина |
TW200503670A (en) * | 2003-03-28 | 2005-02-01 | Sandoz Ag | Venlafaxine compositions |
ES2277030T3 (es) | 2003-05-02 | 2007-07-01 | Dexcel Ltd. | Formulacion en comprimidos de venlafaxina de liberacion prolongada. |
IN2003MU00504A (cs) * | 2003-06-05 | 2005-05-13 | Alembic Ltd | |
EP2112920B1 (en) | 2003-06-26 | 2018-07-25 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
EP1502587B1 (en) | 2003-07-30 | 2006-08-23 | Pharmathen S.A. | Sustained release formulation for Venlafaxine hydrochloride |
WO2005048979A2 (en) * | 2003-10-06 | 2005-06-02 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition having casing with multiple micro tablets |
HUP0303382A2 (hu) * | 2003-10-10 | 2005-08-29 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Venlafaxin-hidroklorid-tartalmú pelletek |
EP1523979A1 (en) * | 2003-10-13 | 2005-04-20 | Wyeth | Extended release pharmaceutical dosage form |
EP1523981A1 (en) * | 2003-10-13 | 2005-04-20 | Wyeth | Extended release formulations of venlafaxine |
DE10359154A1 (de) | 2003-12-16 | 2005-07-28 | Krka Tovarna Zdravil, D.D. | Verfahren zur Herstellung von Venlafaxin und Venlafaxinhydrochlorid der Form I |
WO2005074895A1 (en) | 2004-02-04 | 2005-08-18 | Alembic Limited | Extended release coated microtablets of venlafaxine hydrochloride |
US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
US7776358B2 (en) | 2004-07-22 | 2010-08-17 | Synthon Ip Inc. | Extended release venlafaxine besylate tablets |
US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
CN100463676C (zh) * | 2004-11-11 | 2009-02-25 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种盐酸文拉法辛控释片制剂及其制备方法 |
US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
CA2648280C (en) * | 2006-04-03 | 2014-03-11 | Isa Odidi | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
JP5826456B2 (ja) | 2006-04-26 | 2015-12-02 | アルファファーム ピーティーワイ リミテッド | コーティングされていない分離したユニットおよび延長放出マトリクスを含む制御放出配合物 |
US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
KR100791194B1 (ko) * | 2006-06-12 | 2008-01-02 | 코오롱제약주식회사 | 염산 벤라팍신의 경구 투여용 서방성 펠렛 및 그 제조방법 |
LT2531181T (lt) * | 2010-02-03 | 2019-07-10 | Pharma Two B Ltd. | Rasagilino uždelsto atpalaidavimo kompozicijos ir jų panaudojimas |
WO2011132008A2 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | EGIS Gyűgyszergyár Nyilvánosan Múködő Részvény társaság | Controlled release pharmaceutical composition |
CA2826180C (en) | 2011-01-31 | 2020-09-01 | Serotech, Llc | Dosage regimen, medication dispensing package and uses thereof for the treatment of major depressive disorder |
CN103893151B (zh) * | 2012-12-31 | 2018-04-27 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法 |
CN114288273B (zh) * | 2022-02-11 | 2022-10-18 | 桂林华信制药有限公司 | 一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其生产工艺 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1561204A (en) * | 1977-06-01 | 1980-02-13 | Ici Ltd | Sustained release pharmaceutical composition |
US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
US4535186A (en) | 1983-04-19 | 1985-08-13 | American Home Products Corporation | 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives |
IE56324B1 (en) * | 1982-12-13 | 1991-06-19 | American Home Prod | Phenethylamine derivatives and intermediates therefor |
US4761501A (en) * | 1983-10-26 | 1988-08-02 | American Home Products Corporation | Substituted phenylacetamides |
IE60311B1 (en) | 1987-09-24 | 1994-06-29 | American Home Prod | Sustained release etodolac |
US6440457B1 (en) * | 1993-05-27 | 2002-08-27 | Alza Corporation | Method of administering antidepressant dosage form |
PT1153603E (pt) * | 1993-06-28 | 2007-01-31 | Wyeth Corp | Novos tratamentos utilizando derivados de fenetilamina |
TW344661B (en) * | 1993-11-24 | 1998-11-11 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical composition for treatment of incontinence |
PE57198A1 (es) * | 1996-03-25 | 1998-10-10 | American Home Prod | Formula de liberacion prolongada |
-
1997
- 1997-03-04 PE PE00015497A patent/PE57198A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-03-05 AR ARP970100883 patent/AR006519A1/es unknown
- 1997-03-06 IL IL12038297A patent/IL120382A/xx unknown
- 1997-03-07 TW TW86102797A patent/TW493993B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-03-07 SK SK301-97A patent/SK281530B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-03-10 CO CO97012838A patent/CO4761054A1/es unknown
- 1997-03-10 SV SV1997000015A patent/SV1997000015A/es active IP Right Grant
- 1997-03-11 EG EG18297A patent/EG24198A/xx active
- 1997-03-12 CA CA 2199778 patent/CA2199778C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-12 UA UA97031116A patent/UA44904C2/uk unknown
- 1997-03-13 CZ CZ1997772A patent/CZ291637B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-13 TR TR97/00190A patent/TR199700190A2/xx unknown
- 1997-03-13 PL PL97318954A patent/PL188444B1/pl unknown
- 1997-03-13 RU RU97103563A patent/RU2176912C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-13 PL PL368424A patent/PL195564B1/pl unknown
- 1997-03-14 KR KR1019970008590A patent/KR101096512B1/ko active IP Right Grant
- 1997-03-14 HU HU9700589A patent/HU224617B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-03-14 NO NO19971206A patent/NO320355B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-03-14 BR BR9701304A patent/BR9701304A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-03-14 PA PA8426401A patent/PA8426401A1/es unknown
- 1997-03-14 CN CN97109594A patent/CN1090018C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-14 JP JP06078197A patent/JP4771565B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-19 NZ NZ31444297A patent/NZ314442A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 ZA ZA972403A patent/ZA972403B/xx unknown
- 1997-03-20 AU AU16400/97A patent/AU727653B2/en not_active Expired
- 1997-03-21 EP EP19970301937 patent/EP0797991B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-21 DE DE1997627000 patent/DE69727000T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-21 EP EP14198408.8A patent/EP2881110A1/en not_active Withdrawn
- 1997-03-21 AT AT97301937T patent/ATE257011T1/de active
- 1997-03-21 PT PT97301937T patent/PT797991E/pt unknown
- 1997-03-21 IN IN507CA1997 patent/IN187337B/en unknown
- 1997-03-21 DK DK97301937T patent/DK0797991T3/da active
- 1997-03-21 ES ES97301937T patent/ES2210454T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 UY UY24613A patent/UY24613A1/es not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-14 CN CN01143869A patent/CN1403077A/zh active Pending
-
2003
- 2003-12-12 HK HK03109076.5A patent/HK1056686A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-27 CY CY0400040A patent/CY2442B1/xx unknown
-
2005
- 2005-01-24 NO NO20050379A patent/NO20050379L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-03-13 JP JP2008064149A patent/JP2008156374A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ291637B6 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
US6419958B2 (en) | Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride | |
EP1028718B1 (en) | Extended release formulation containing venlafaxin | |
US20030215507A1 (en) | Extended release formulation | |
EP1331003B1 (en) | Extended release formulation containing venlafaxine | |
AU2003259586B2 (en) | Extended release formulation | |
US20060073201A1 (en) | Extended release formulation | |
MXPA97001873A (en) | Prolong release formulation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170313 |