JP2023127913A - ベンラファキシン塩酸塩含有顆粒 - Google Patents

Abstract

【課題】安定して簡単に製造することができるベンラファキシン塩酸塩含有顆粒、及びこの顆粒を含む医薬組成物を提供する。【解決手段】核粒子に、ベンラファキシン塩酸塩及び結合剤を含む薬物層を被覆してなる顆粒であり、薬物層中の結合剤の含有量が、顆粒の全量に対して２０質量％未満である、ベンラファキシン塩酸塩含有顆粒。この顆粒を硬カプセルに充填してなるカプセル剤。【選択図】なし

Description

本発明は、ベンラファキシン塩酸塩を含有する顆粒、この顆粒を含む医薬組成物、及びこの顆粒の製造方法に関する。

ベンラファキシン塩酸塩（１－［（１ＲＳ）－２－ジメチルアミノ－１－（４－メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール モノヒドロクロリド）は、うつ病・うつ状態の治療薬の有効成分であり、下記構造式で表される化合物である。

ベンラファキシン塩酸塩を含有する製剤として、イフェクサー（登録商標）ＳＲカプセル３７．５ｍｇ、７５ｍｇ（ファイザー株式会社）が臨床で使用されている。イフェクサーＳＲカプセルは、ベンラファキシン塩酸塩、結晶セルロース、ヒプロメロース、エチルセルロースを含有する顆粒が、ゼラチン基剤の硬質カプセルに充填されたカプセル剤である（非特許文献１）。

イフェクサーＳＲカプセルを開示していると考えられる文献として、特許文献１が挙げられる。特許文献１は、ベンラファキシン塩酸塩、微結晶セルロース、ヒプロメロースを含む核顆粒と、それを被覆するエチルセルロース及びヒプロメロースを含む層からなる細粒剤を、硬質ゼラチンカプセルに充填した、ベンラファキシン塩酸塩の持続放出性製剤を記載している（請求項１）。
この細粒剤は、押出し法で、ベンラファキシン塩酸塩、微結晶セルロース、ヒプロメロースを含む核顆粒を得た後、エチルセルロース及びヒプロメロースでコーティングすることにより製造されている（段落００１５－００１９）。

特許文献１の製造方法では、ベンラファキシン塩酸塩を含む核顆粒を押出し造粒機で造粒した後、球形化する。この方法は、複数の装置を用いなければならず、また適切に調節すべき条件が多く、さらに満足できる品質の細粒剤を安定して製造できないという難点がある。

特許第４７７１５６５号

イフェクサーＳＲカプセル 添付文書

本発明は、安定して簡単に製造することができるベンラファキシン塩酸塩含有顆粒、及びこの顆粒を含む医薬組成物を提供することを課題とする。また、本発明は、ベンラファキシン塩酸塩含有顆粒を、安定して簡単に製造することができる方法を提供することを課題とする。

本発明者は、上記課題を解決するために研究を重ね、以下の知見を得た。
賦形剤を含む核粒子に、ベンラファキシン塩酸塩を含む薬物層を被覆してなる顆粒であれば、流動層造粒装置を用いて核粒子に薬物層をレイヤリングすることにより製造できるため、装置数が少なくて済む。また、流動層造粒装置は、設定すべき条件が少ないため、所望の顆粒を簡単に製造することができる。
しかし、ベンラファキシン塩酸塩を含む層を流動層造粒法で形成しようとすると、層形成中に、顆粒が湿潤して凝集し、所望の薬物層を形成できないことが判明した。
薬物層中の結合剤の含有量を、顆粒の全量に対して２０質量％未満にすることにより、薬物層形成中の顆粒の湿潤、凝集が抑制されて、薬物層の形成を完結することができる。

本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記の〔１〕～〔９〕を提供する。
〔１〕 核粒子に、ベンラファキシン塩酸塩及び結合剤を含む薬物層を被覆してなる顆粒であり、薬物層中の結合剤の含有量が、顆粒の全量に対して２０質量％未満である、ベンラファキシン塩酸塩含有顆粒。
〔２〕 メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、デンプン、α化デンプン、部分α化デンプン、ポビドン、ポリビニルアルコール、及びデキストリンから選ばれる結合剤の薬物層中の総含有量が、顆粒の全量に対して２０質量％未満である、〔１〕に記載の顆粒。
〔３〕 薬物層の形成に用いるベンラファキシン塩酸塩含有液の調製に用いる溶媒が、エタノール、又はエタノールを７０容量％以上含むエタノール・水混液である、〔１〕又は〔２〕に記載の顆粒。
〔４〕 薬物層が流動層造粒法で形成されたものである、〔１〕～〔３〕の何れかに記載の顆粒。
〔５〕 〔１〕～〔４〕の何れかに記載の顆粒を硬カプセルに充填してなるカプセル剤。
〔６〕 核粒子を、ベンラファキシン塩酸塩及び結合剤を含む薬物層で被覆する工程を含み、薬物層に含まれる結合剤の含有量が顆粒全量に対して２０質量％未満である顆粒を製造する、ベンラファキシン塩酸塩含有顆粒の製造方法。
〔７〕 メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、デンプン、α化デンプン、部分α化デンプン、ポビドン、ポリビニルアルコール、及びデキストリンから選ばれる結合剤の薬物層中の総含有量が、顆粒の全量に対して２０質量％未満である、〔６〕に記載の製造方法。
〔８〕 薬物層の形成に用いるベンラファキシン塩酸塩含有液の調製に用いる溶媒が、エタノール、又はエタノールを７０容量％以上含むエタノール・水混液である、〔６〕又は〔７〕に記載の製造方法。
〔９〕 薬物層を流動層造粒法で形成する、〔６〕～〔７〕の何れかに記載の製造方法。

特許文献１の実施例に記載されたベンラファキシン塩酸塩含有顆粒は、ベンラファキシン塩酸塩、賦形剤、結合剤を均一に含む薬物含有顆粒に結合剤層を被覆したものである。特許文献１によれば、この顆粒は、押出し造粒装置と整粒装置を用いて製造されるため、複数装置を用いる点と、条件設定が難しい点で、製造工程が煩雑であり、また所望の品質の顆粒を安定して製造することが難しい。
これに対して、本発明のベンラファキシン塩酸塩含有顆粒は、核粒子にベンラファキシン塩酸塩を含む薬物層を被覆したものであるから、流動層造粒装置を用いて簡単に製造することができる。また、薬物層中の結合剤の含有量が、顆粒の全量に対して２０質量％未満であることにより、薬物層形成中の顆粒の吸湿、凝集が抑制されて、薬物層の形成を完結することができる。

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のベンラファキシン塩酸塩含有顆粒は、核粒子に、ベンラファキシン塩酸塩及び結合剤を含む薬物層を被覆してなる顆粒である。

核粒子は、１種又は２種以上の賦形剤を含んでいればよい。賦形剤の例は後述するが、中でも、乳糖、結晶セルロース、デンプン、部分アルファー化デンプン、Ｄ－マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、カルボシキメチルスターチナトリウム、無水リン酸水素カルシウムが好ましく、乳糖、結晶セルロース、デンプン、Ｄ－マンニトール、白糖、結晶セルロースがより好ましく、結晶セルロースが特に好ましい。
核粒子は、賦形剤以外の添加物、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、光沢化剤、安定化剤、抗酸化剤、乳化剤、面活性剤、可溶化剤、懸濁化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、粘稠剤、吸着化剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、香料、保存剤又は防腐剤、発泡剤、消泡剤などを含むこともできるが、結合剤は含まない。また、ベンラファキシン塩酸塩は含まない。

核粒子は、常法により造粒して製造することができる。また、市販品を使用することもできる。市販品としては、セルフィア（登録商標）（結晶セルロース、旭化成社）、ノンパレル（登録商標）－１０８（Ｄ－マンニトール、フロイント産業社）、ノンパレル－１０５（乳糖及び結晶セルロース、フロイント産業社）、ノンパレル－１０３（精製白糖、フロイント産業社）、ノンパレル－１０１（精製白糖及びトウモロコシデンプン、フロイント産業社）、フジカリン（富士化学工業）、ＰＣＳ（登録商標）（部分アルファー化でんぷん、旭化成社）、シュクレーヌ（登録商標）（精製白糖、塩水港精糖社）などが挙げられる。

薬物層は、１種又は２種以上の結合剤を含むことができる。
薬物層に含まれる結合剤の含有量は、核粒子と薬物層からなる本発明の顆粒の全量に対して、２０質量％未満である。また、１９質量％以下、１８質量％以下、１７質量％以下、１６質量％以下、１５質量％以下、１４質量％以下、１３質量％以下、１２質量％以下、１１質量％以下、１０質量％以下、９質量％以下、８質量％以下、７質量％以下、６質量％以下、５質量％以下、４質量％以下、３質量％以下、２質量％以下、又は１質量％以下とすることができる。結合剤を含まない（０質量％）こともできる。
また、薬物層に含まれる結合剤の含有量は、本発明の顆粒の全量に対して、０質量％以上、１質量％以上、２質量％以上、３質量％以上、４質量％以上、５質量％以上、又は６質量％以上とすることができる。
この範囲であれば、薬物層形成中の顆粒の湿潤、凝集が抑制されて、薬物層形成を完結することができる。
ここでいう結合剤は、コーティング剤として使用される場合もある。

含有量２０質量％未満とされる結合剤は、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、デンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、ポビドン、ポリビニルアルコール、及びデキストリンとすることができ、薬物層中のこれらの合計量が、本発明の顆粒全量に対して、２０質量％未満であればよい。
また、結合剤としては、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、プルラン、ゼラチン、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、及びグァーガムも使用することができ、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、デンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、ポビドン、ポリビニルアルコール、及びデキストリンと、これらの結合剤の合計量を、本発明の顆粒全量に対して２０質量％未満とすることもできる。
薬物層は、その他にも、一般に結合剤又はコーティング剤として使用される成分を含むことができる。

ベンラファキシン塩酸塩の含有量は、核粒子と薬物層からなる本発明の顆粒の全量に対して、３０質量％以上が好ましく、４０質量％以上がより好ましく、５０質量％以上がさらに好ましい。また、８５質量％以下が好ましく、８０質量％以下がより好ましく、７５質量％以下がさらに好ましい。
この範囲であれば、薬物層の形成中の顆粒の湿潤、凝集が抑制される。

薬物層は、ベンラファキシン塩酸塩を含む層と、その内側の１又は２以上の中間層からなっていてもよい。中間層が結合剤を含む場合は、ベンラファキシン塩酸塩含有層に含まれる結合剤と中間層に含まれる結合剤の合計量が、本発明の顆粒の全量に対して２０質量％未満であればよい。

薬物層（中間層を含む場合は、ベンラファキシン塩酸塩含有層と中間層）は、上記結合剤の他に、１種又は２種以上の添加物、例えば、その他の結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、光沢化剤、安定化剤、抗酸化剤、乳化剤、界面活性剤、可溶化剤、懸濁化剤、分散剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、粘稠剤、吸着化剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、香料、保存剤又は防腐剤、発泡剤、消泡剤、コーティング剤、可塑剤などを含んでいてよい。

本発明で核粒子、薬物層に配合できる添加物を下記に例示する。

薬物層に配合できるその他の結合剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム（カルボキシメチルスターチナトリウム）、ヒドロキシプロピルスターチ、マクロゴール（マクロゴール４００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００など）、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カンテン末、コポリビドン、セタノール、セラック、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール(部分けん化物、完全ケン化物など)などが挙げられる。

賦形剤としては、エリスリトール、乳糖・結晶セルロース球状顆粒、アメ粉、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、デンプン（小麦デンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプンなど）、イソマル水和物(ISOMALT)、カオリン、還元パラチノース、キシリトール、Ｌ－グルタミン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ケイ酸処理結晶セルロース、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化チタン、β-シクロデキストリン、水酸化アルミニウムゲル、精製白糖、精製白糖球状顆粒、ゼラチン、Ｄ－ソルビトール、タルク、中鎖脂肪酸トリグリセリド、沈降炭酸カルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム（カルボキシメチルスターチナトリウム）、トレハロース水和物、乳糖水和物、白糖、白糖・デンプン球状顆粒、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ブドウ糖、プルラン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｎ）、ポリオキシエチレン（Ｎ）ポリオキシプロピレン（Ｎ）グリコール、マクロゴール（マクロゴール４０００、マクロゴール６０００など）、マルチトール、Ｄ－マンニトール、無水乳糖、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリン、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物などが挙げられる。

崩壊剤としては、デンプン（小麦デンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプンなど）、デンプングリコール酸ナトリウム（カルボキシメチルスターチナトリウム）、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、ケイ酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。

滑沢剤としては、タルク、モノステアリン酸グリセリン、ジメチルポリシロキサン(内服用)、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸塩（ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなど）、ｄｌ－ロイシンなどが挙げられる。

流動化剤としては、ケイ酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。

光沢化剤としては、カルナウバロウ、精製パラフィン・カルナウバロウ混合ワックス、サラシミツロウ、精製セラックなどが挙げられる。

安定化剤としては、メグルミン、クエン酸水和物、安息香酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、ジブチルヒドロキシトルエン、キシリトール、Ｄ－ソルビトール、乳糖水和物、Ｄ－マンニトール、クエン酸ナトリウム水和物、酒石酸、無水クエン酸、ＤＬ－リンゴ酸、タルク、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール（マクロゴール４００、マクロゴール４０００など）、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール(部分けん化物、完全ケン化物など)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｎ）、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－アスパラギン酸ナトリウム水和物、ＤＬ－アラニン、Ｌ－アラニン、Ｌ－アルギニン、塩化ナトリウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、キサンタンガム、グリシン、酢酸、酢酸ナトリウム水和物、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トコフェロール、乳酸、濃グリセリン、ブチルヒドロキシアニソール、フマル酸、プロピレングリコール、没食子酸プロピル、ポリソルベート８０、無水リン酸一水素ナトリウムなどが挙げられる。

抗酸化剤としては、無水クエン酸、クエン酸水和物、大豆レシチン、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、没食子酸プロピルなどが挙げられる。

乳化剤としては、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｎ）、ポリソルベート８０、中鎖脂肪酸トリグリセリド、大豆レシチン、ラウロマクロゴールなどが挙げられる。

界面活性剤としては、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｎ）、ポリソルベート８０、ラウロマクロゴール、マクロゴール（マクロゴール４００など）、ポリオキシエチレン（Ｎ）ポリオキシプロピレン（Ｎ）グリコールなどが挙げられる。

可溶化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｎ）、ポリソルベート８０、ラウロマクロゴール、ポリオキシエチレン（Ｎ）ポリオキシプロピレン（Ｎ）グリコール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、大豆レシチン、メグルミン、Ｄ－マンニトール、クエン酸ナトリウム水和物、無水クエン酸、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴール（マクロゴール４０００、マクロゴール６０００など）、ポリビニルアルコール(部分けん化物、完全ケン化物など)、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－アルギニン、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、乳酸、濃グリセリン、ヒドロキシプロピルセルロース、β－シクロデキストリン、グリセリン、ダイズ油、トリアセチンなどが挙げられる。

懸濁化剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｎ）、ポリソルベート８０、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴール（マクロゴール４０００、マクロゴール６０００など）、水酸化ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、グリセリン、Ｄ－ソルビトール、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、カルボキシビニルポリマー、乾燥水酸化アルミニウムゲル、キサンタンガム、ブチルヒドロキシアニソール、プロピレングリコール、結晶セルロース、アラビアゴム、アラビアゴム末、ヒプロメロース、カンテン末、ポビドン、メチルセルロース、カオリン、カラギーナン、カルメロースナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル、ケイ酸マグネシウムアルミニウムなどが挙げられる。

分散剤としては、アルギン酸プロピレングリコール、エタノール、カルメロースナトリウム、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和部、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、酸化チタン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、オレイン酸、ソルビタン脂肪酸エステル、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、濃グリセリン、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プロピレングリコール、ポビドン、ポリソルベート、マクロゴール（マクロゴール３００、マクロゴール４０００など）、無水クエン酸ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、モノオレイン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴール、リン酸水素カルシウム水和物）などが挙げられる。

緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム水和物、無水クエン酸、炭酸水素ナトリウム、乳酸、クエン酸水和物、安息香酸ナトリウム、酒石酸、ＤＬ－リンゴ酸、塩化ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム水和物、無水リン酸一水素ナトリウム、Ｌ－グルタミン酸、希塩酸などが挙げられる。

ｐＨ調整剤としては、Ｌ－グルタミン、クエン酸ナトリウム水和物、無水クエン酸、炭酸水素ナトリウム、乳酸、クエン酸水和物、酒石酸、ＤＬ－リンゴ酸、酢酸、酢酸ナトリウム水和物、無水リン酸一水素ナトリウム、希塩酸、水酸化ナトリウム、メグルミン、コハク酸、アンモニア水などが挙げられる。

粘稠剤としては、グァーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、プロピレングリコール、ヒプロメロース、カラギーナン、カルメロースナトリウム、濃グリセリン、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カロブビーンンガム、α-シクロデキストリン、ローカストビーンガムなどが挙げられる。

吸着化剤としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、カオリン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウムなどが挙げられる。

着色剤としては、酸化チタン、インジゴカルミン、黄色三二酸化鉄、カルミン、黒酸化鉄、三二酸化鉄、合成食用色素（食用青色1号、食用青色２号アルミニウムレーキ、食用黄色４号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号など）、天然食用色素などが挙げられる。

矯味剤としては、エリスリトール、キシリトール、精製白糖、Ｄ－ソルビトール、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、アスパルテーム、カカオ末、還元麦芽糖水アメ、還元水アメ、カンゾウ、カンゾウエキス、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、Ｌ－グルタミン酸、コハク酸、サッカリン、サッカリンナトリウム水和物、酒石酸、スクラロース、ステビア抽出精製物、ハッカ油、無水クエン酸、ｌ－メントール、ＤＬ－リンゴ酸などが挙げられる。

甘味剤としては、キシリトール、精製白糖、Ｄ－ソルビトール、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、アスパルテーム、還元麦芽糖水アメ、カンゾウ、カンゾウエキス、サッカリン、サッカリンナトリウム水和物、スクラロース、ステビア抽出精製物、マルチトール、アセスルファムカリウム、タウマチン(ソーマチン)などが挙げられる。

香料としては、ハッカ油、ｌ－メントール、バニリンなどが挙げられる。

保存剤又は防腐剤としては、クエン酸水和物、安息香酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、ジブチルヒドロキシトルエン、パラオキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチルなど）などが挙げられる。

発泡剤としては、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど）などが挙げられる。

消泡剤としては、ジメチルポリシロキサン（内服用）などが挙げられる。

コーティング剤としては、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ジメチルポリシロキサン(内服用)、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、カオリン、軽質無水ケイ酸、無水クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、プロピレングリコール、ヒプロメロース、濃グリセリン、ゼラチン、ＤＬ－リンゴ酸、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｎ）、ポリソルベート８０、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴール（マクロゴール４００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００など）、グリセリン、Ｄ－ソルビトール、結晶セルロース、ポビドン、メチルセルロース、グリセリン脂肪酸エステル、ラウロマクロゴール、ポリオキシエチレン（Ｎ）ポリオキシプロピレン（Ｎ）グリコール、Ｄ－マンニトール、ポリビニルアルコール(部分けん化物)、トリアセチン、モノステアリン酸グリセリン、乳糖水和物、タルク、ステアリン酸、精製白糖、白糖、酸化チタン、サラシミツロウ、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプンなど）、プルラン、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー(アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ)、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、セタノール、セラック、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタル酸エステル、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸コポリマー（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳなど）、水酸化アルミニウムゲル、無水リン酸水素カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー分散液、エチルセルロース水分散液、クエン酸トリエチル、酢酸セルロース、セラセフェートなどが挙げられる。

可塑剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン（グリセリン三酢酸）のようなグリセリン脂肪酸エステル、流動パラフィン、ソルビタンモノラウレート、モノステアリン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポロキサマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。

本発明の顆粒は、核粒子にベンラファキシン塩酸塩含有液を噴霧することにより、核粒子にベンラファキシン塩酸塩を含有する薬物層を被覆する工程を含む方法で製造することができる。薬物層が中間層を備える場合は、中間層とベンラファキシン塩酸塩含有層を、それぞれ噴霧により形成すればよい。薬物層は、代表的には、流動層造粒法で形成すればよいが、その他、遠心転動造粒などの方法で形成することもできる。
即ち、本発明は、核粒子にベンラファキシン塩酸塩を含有する薬物層を被覆する工程を含み、薬物層に含まれる結合剤の含有量が顆粒全量に対して２０質量％未満である顆粒を製造する、ベンラファキシン塩酸塩含有顆粒の製造方法を提供する。

ベンラファキシン塩酸塩含有液の調製に当たり、ベンラファキシン塩酸塩を懸濁又は溶解させる溶媒としては、水、エタノール、酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ｎ－ブチル、ｔ－ブチルメチルエーテル，クメン，ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、エチレングリコール、ヘキサン、トルエン、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２－ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２－メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ－メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２－トリクロロエテン、キシレンなどが挙げられる。
溶媒は１種又は２種以上を用いることができる。
中でも、エタノール又は水とエタノールとの混液が好ましい。エタノール又は水とエタノールとの混液を用いる場合は、溶媒中のエタノールの比率は７０容量％以上が好ましく、これにより、噴霧により薬物含有層を形成する際の顆粒の湿潤、凝集が一層効果的に抑制される。溶媒中のエタノールの比率は、８０容量％以上、９０容量％以上、９５容量％以上、９８容量％以上、又は１００容量％とすることができる。また、溶媒中のエタノールの比率は、１００容量％以下、９８容量％以下、９５容量％以下、９０容量％以下、又は８０容量％以下とすることができる。
薬物層が、中間層とベンラファキシン塩酸塩含有層からなる場合は、噴霧により中間層を形成する際の溶媒も同様である。

薬物層の被覆量は、核粒子の１質量部に対して、０．２質量部以上、０．５質量部以上、又は１質量部以上とすることができ、また１０質量部以下、５質量部以下、又は３質量部以下とすることができる。

（２）医薬組成物
本発明の顆粒は、そのまま又は徐放性や腸溶性を付与した後、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップなどの剤型の製剤にすることができる。また、ゼラチン、ヒプロメロースなどの基剤を含む硬カプセル内に、そのまま又は添加物と共に充填してカプセル剤（硬カプセル剤）にすることもできる。さらに、そのまま又は添加物と共に打錠して錠剤にすることもできる。これらの剤型において、本発明の顆粒と混合されることがある添加物は、粉末状又は顆粒状のものを使用できる。

（３）顆粒の湿潤及び／又は凝集の抑制方法
本発明は、核粒子に、ベンラファキシン塩酸塩及び結合剤を含む薬物層を被覆してなる顆粒において、薬物層中の結合剤の含有量を、顆粒の全量に対して２０質量％未満にすることにより、薬物層形成中の顆粒の湿潤及び／又は凝集を抑制する方法を提供する。
使用する成分、成分量や比率、薬物層の被覆方法などは、本発明の顆粒について説明した通りである。

以下、実施例を挙げて、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
実施例１～１１
溶媒にベンラファキシン塩酸塩、結合剤、可塑剤（実施例１０のみ）を投入し、撹拌混合して、ベンラファキシン塩酸塩含有液を得た。流動層造粒乾燥機ＦＤ－ＭＰ－０１Ｄ（ＭＰユニット使用；パウレック社）に結晶セルロースからなる核粒子（セルフィアＣＰ－５０７；旭化成社）を入れ、ベンラファキシン塩酸塩含有液を噴霧してレイヤリングした。使用した成分と組成を表１に示す。
比較例１
成分を表１に示すように変更した他は、実施例１と同様の操作を行った。

表１が示す通り、薬物層中の結合剤の含有量が、顆粒の全量に対して２０質量％未満である実施例１～５、８～１０は、薬物層を形成することができた。実施例１～５、８～１０は、薬物層を形成後に、同乾燥機内で、吸気温度８０℃で２０分間乾燥させた。
薬物層中の結合剤の含有量が、顆粒の全量に対して２０質量％未満であるが、溶媒中のエタノール濃度が７０容量％を下回る実施例６、７、及び薬物層中の結合剤の含有量が多い実施例１１は、薬液噴霧中に顆粒が吸湿して凝集し始めた。しかし、この凝集は、その度に、同乾燥機内で、吸気温度８０℃で乾燥させることにより改善し、最終的に薬物層を形成できた。薬物層形成後に、同乾燥機内で、吸気温度８０℃で２０分間乾燥させた。
一方、薬物層中の結合剤の含有量が、顆粒の全量に対して２０質量％である比較例１は、薬液を噴霧中に顆粒が吸湿、凝集した。凝集後に、同乾燥機内で、吸気温度８０℃で２０分間乾燥させたが、凝集状態が改善せず、薬物含有層を形成することができなかった。

本発明のベンラファキシン塩酸塩含有顆粒は、流動層造粒法で簡単に製造することができる点で、既存のベンラファキシン塩酸塩含有顆粒より優れており、後発医薬品として好適なものである。

Claims (7)

1. 核粒子に、ベンラファキシン塩酸塩及び結合剤を含む薬物層を被覆してなる顆粒であり、薬物層中の結合剤の含有量が、顆粒の全量に対して２０質量％未満である、ベンラファキシン塩酸塩含有顆粒。
2. メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、デンプン、α化デンプン、部分α化デンプン、ポビドン、ポリビニルアルコール、及びデキストリンから選ばれる結合剤の薬物層中の総含有量が、顆粒の全量に対して２０質量％未満である、請求項１に記載の顆粒。
3. 請求項１又は２に記載の顆粒を硬カプセルに充填してなるカプセル剤。
4. 核粒子を、ベンラファキシン塩酸塩及び結合剤を含む薬物層で被覆する工程を含み、薬物層に含まれる結合剤の含有量が顆粒全量に対して２０質量％未満である顆粒を製造する、ベンラファキシン塩酸塩含有顆粒の製造方法。
5. メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、デンプン、α化デンプン、部分α化デンプン、ポビドン、ポリビニルアルコール、及びデキストリンから選ばれる結合剤の薬物層中の総含有量が、顆粒の全量に対して２０質量％未満である、請求項４に記載の製造方法。
6. 薬物層の形成に用いるベンラファキシン塩酸塩含有液の調製に用いる溶媒が、エタノール、又はエタノールを７０容量％以上含むエタノール・水混液である、請求項４又は５に記載の製造方法。
7. 薬物層を流動層造粒法で形成する、請求項４～６の何れかに記載の製造方法。