TWI838340B - 含有沃諾拉贊的製劑 - Google Patents

含有沃諾拉贊的製劑 Download PDF

Info

Publication number
TWI838340B
TWI838340B TW107123703A TW107123703A TWI838340B TW I838340 B TWI838340 B TW I838340B TW 107123703 A TW107123703 A TW 107123703A TW 107123703 A TW107123703 A TW 107123703A TW I838340 B TWI838340 B TW I838340B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
particles
preparation
water
insoluble polymer
organic acid
Prior art date
Application number
TW107123703A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201907919A (zh
Inventor
藤井之
鈴木彰
Original Assignee
日商武田藥品工業股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=63209641&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI838340(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 日商武田藥品工業股份有限公司 filed Critical 日商武田藥品工業股份有限公司
Publication of TW201907919A publication Critical patent/TW201907919A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI838340B publication Critical patent/TWI838340B/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本發明的目的是提供一種製劑，預期用以改善沃諾拉贊的有機酸鹽之苦味，並可在給藥後迅速地溶解沃諾拉贊的有機酸鹽。
本發明提供一種含有細顆粒或顆粒的製劑，其中，該細顆粒或顆粒含有：(1)含有沃諾拉贊的有機酸鹽之核心顆粒、(2)含有與在(1)中形成沃諾拉贊的鹽之有機酸相同的有機酸或其鹽的中間層、及(3)含有水不溶性聚合物的塗層。

Description

含有沃諾拉贊的製劑
本發明係關於一種可能改善沃諾拉贊(vonopazan)有機酸鹽苦味的製劑。
隨著人口高齡化及生活環境的變化，需要發展一種口腔崩解錠劑，該錠劑可以不需要水而在任何時間任何地方容易地服用，並可保持作為錠劑特點的操作方便性。
當藥物活性成分或其他添加物是味道不佳的物質，如苦味等時，從服藥依從性的觀點，較佳為藉由將該不佳的味道包覆來掩蓋此種不佳的味道。另一方面，期望藥物活性成分在給藥後迅速地溶離以表現藥理效用。然而當藥物活性成分具有強烈苦味時，用於掩蓋苦味的厚塗層卻防止快速地溶離，因此這兩者很難同時實現。
已知1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺單富馬酸鹽(沃諾拉贊富馬酸鹽)具有優異的質子泵抑制作用(專利文獻1)而可適用作為藥物。已知沃諾拉贊的有機酸鹽諸如沃諾拉贊富馬酸鹽等具有苦味。
[文獻列表] [專利文獻]
[專利文獻1]WO 2007/026916
[專利文獻2]WO 2010/013823
本發明的目的是提供一種製劑，期望用以改善沃諾拉贊的有機酸鹽之苦味，並可在給藥後迅速地溶解沃諾拉贊的有機酸鹽。
為了解決上述問題，本發明者等人進行深入研究，發現一種包括細顆粒或顆粒的製劑，該細顆粒或顆粒包括：(1)含有沃諾拉贊的有機酸鹽之核心顆粒、(2)含有與在(1)中形成沃諾拉贊的鹽之有機酸相同的有機酸或其鹽的中間層、及(3)含有水不溶性聚合物的塗層，且該製劑可確保在給藥後一段指定時間內使沃諾拉贊的有機酸鹽不會溶離(即，滯後時間)。滯後時間防止藥物活性成分的溶離直到通過喉嚨，藉此預期可改善苦味道。
本發明者等人進一步發現上述組成物可以在滯後時間後迅速地獲得溶解，以及改善苦味。
本發明者等人基於上述發現並進一步地研究進而完成本發明。
亦即，本發明提供下列者。
[1]一種包括細顆粒或顆粒組成的製劑，其中，該細顆粒或顆粒包括：(1)含有沃諾拉贊的有機酸鹽之核心顆粒、(2)含有與在(1)中形成沃諾拉贊的鹽之有機酸相同的有機酸或其鹽的中間層、及(3)含有水不溶性聚合物的塗層。
[2]如上述[1]項所述之製劑，其中，沃諾拉贊的有機酸鹽是沃諾拉贊富馬酸鹽，上述(2)中的有機酸或其鹽是富馬酸或富馬酸鹽。
[3]如上述[1]或[2]項所述的製劑，其中，水不溶性聚合物是非pH依賴型的水不溶性聚合物。
[4]如上述[3]項所述的製劑，其中，非pH依賴型的水不溶性聚合物是銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物。
[5]如上述[1]至[4]中任一項所述的製劑，其中，相對於每100重量份上述(1)中的沃諾拉贊，上述(2)中的有機酸或其鹽為不小於約0.5重量份。
[6]如上述[1]至[5]中任一項所述的製劑，其中，相對於每100重量份之包括上述(1)中的核心顆粒及上述(2)的中間層之粒子，上述(3)中塗層中的水不溶性聚合物(固體含量)為約0.5重量份至約15重量份。
[7]上述[1]至[6]中任一項所述的製劑，其中，上述細顆粒或顆粒具有約75μm至約750μm之平均粒徑。
[8]如上述[1]項所述的製劑，其中，(2)之中間層係在單一個層或複數個分離的層中含有與在(1)中形成沃諾拉贊的鹽之有機酸相同的有機酸或其鹽以 及溶離控制物質。
[9]如上述[8]項所述的製劑，其中，該溶離控制物質在20℃水(100g)中之溶解度為0.01至500。
[10]如上述[8]項所述的製劑，其中，溶離控制物質溶於水中時，具有pH 2至4。
[11]如上述[8]項所述的製劑，其中，溶離控制物質是有機酸鹽或有機酸。
[12]如上述[8]項所述的製劑，其中，溶離控制物質是二元羧酸或其鹽。
[13]如上述[8]項所述的製劑，其中，溶離控制物質是琥珀酸或琥珀酸鹽。
[14]如上述[1]至[13]中任一項所述的製劑，其中，上述細顆粒或顆粒更塗佈有凝結抑制物質。
[15]如上述[14]項所述的製劑，其中，上述凝結抑制物質是無機物質、糖醇或醣。
[16]如上述[1]至[15]中任一項所述的製劑，係更包括聚合物黏合劑。
[17]如上述[1]至[16]中任一項所述的製劑，係作為口腔崩解錠劑。
本發明製劑是預期能獲得改善沃諾拉贊的有機酸鹽之苦味，並且能使其快速溶解的製劑。
第1圖是顯示在實施例1中得到的含有水不溶性聚合物塗佈粒子的錠劑及在比較例1中得到的含有有機酸塗佈粒子的錠劑之溶離試驗結果之圖式。圖例中，JP2顯示日本藥典溶離試驗的第二液，以下圖式亦同樣。
第2圖是顯示在實施例2至5中得到的含有水不溶性聚合物塗佈粒子的錠劑之溶離試驗結果之圖式。
第3圖是顯示在實施例6中得到的含有水不溶性聚合物塗佈粒子的錠劑之溶離試驗結果之圖式。
第4圖是顯示在實施例7中所得到的含有水不溶性聚合物塗佈粒子的錠劑之溶離試驗結果之圖式。
第5圖是顯示在實施例8中得到的含有水不溶性聚合物塗佈粒子的錠劑之溶離試驗結果之圖式。
第6圖是顯示在實施例9中得到的含有水不溶性聚合物塗佈粒子的錠劑之溶離試驗結果之圖式。
第7圖是顯示在實施例10中得到的含有水不溶性聚合物塗佈粒子的錠劑之溶離試驗結果之圖式。
第8圖是顯示在實施例11中得到的含有水不溶性聚合物塗佈粒子的錠劑之溶離試驗結果之圖式。
第9圖是顯示在實施例12至13中得到的含有水不溶性聚合物塗佈粒子的錠劑之溶離試驗結果之圖式。
第10圖是顯示在實施例14中得到的含有水不溶性聚合物塗佈粒子的錠劑之溶離試驗結果之圖式。
第11圖是顯示實驗例3的結果之圖式。
第12圖是顯示使用實施例1中得到的水不溶性聚合物 塗佈粒子進行實驗例4之溶離試驗的結果之圖式。
第13圖是顯示使用參考例3中得到的凝結抑制物質塗佈粒子進行實驗例4之溶離試驗的結果之圖式。
第14圖是顯示使用參考例2中得到的水不溶性聚合物塗佈粒子3進行實驗例5之溶離試驗的結果之圖式。
第15圖是顯示使用參考例1中得到的水不溶性聚合物塗佈粒子進行實驗例6之溶離試驗的結果之圖式。
第16圖是顯示使用參考例1中得到的化合物A物塗佈粒子進行實驗例6之溶離試驗的結果之圖式。
本發明製劑的特徵是包括細顆粒或顆粒，該細顆粒或顆粒包括：(1)含有沃諾拉贊的有機酸鹽之核心顆粒(在本說明書中有稱為核心顆粒(1)之情形)、(2)含有與在(1)中形成沃諾拉贊的鹽之有機酸相同的有機酸或其鹽的中間層(在本說明書中有稱為中間層(2)之情形)、及(3)含有水不溶性聚合物的塗層(在本說明書中有稱為塗層(3)之情形)。
本發明中，具有核心顆粒(1)、中間層(2)及塗層(3)的細顆粒或顆粒一般具有平均粒徑約50μm至約1mm，較佳約75μm至約750μm，更佳約80μm至約500μm，再更佳約100μm至約400μm。
當細顆粒或顆粒進一步塗佈有下述凝結抑制物質(如，D-甘露醇、輕質無水矽酸)時，上述平均粒徑則為塗佈凝結抑制物質後之粒子的平均粒徑。
在本說明書中，除非另有說明，“平均粒徑”顯示的是體積標準中位尺寸(中位尺寸：累積分佈中的50%粒徑)。其測量方法的實例包含雷射繞射粒徑分布測量方法。其具體實例包含使用雷射繞射粒徑分布測量儀器HEROS RODOS(Sympatec(德國)製造)的方法。本發明中“細顆粒或顆粒”的平均粒徑可以在製劑製程中生產“細顆粒或顆粒”之後且最終製備的調配前測量，也可以從調配好的最終製劑中取出“細顆粒或顆粒”來測量等。藉由使用此測量方法測量平均粒徑時，認為存在約±10%的誤差，包括儀器及測量方法造成的測量誤差。附於平均粒徑數值的“約”係用於包含“±10%”的誤差。亦即，在本說明書中，例如，“約75μm至約750μm”的平均粒徑的數值範圍是指67.5μm至825μm。
當測量本發明製劑中所含顆粒或細顆粒的平均粒徑時，部分顆粒或細顆粒可能在製劑的製程中結合而形成聚集體。此時，較佳為經由例如過篩的方法，而將上述聚集體及單顆粒或細顆粒分離，然後測量大小。特別是，當最終製劑是錠劑諸如口腔崩解錠劑等時，將壓錠後的錠劑粉碎並測量錠劑中所含的顆粒或細顆粒的平均粒徑，因應所需，較佳為經由圖像分析確定聚集體的存在狀態及粒徑，使用篩子尺寸是能夠將單顆粒或細顆粒與聚集體分離者，將聚集體、單顆粒及細顆粒篩分，然後測量其大小。
在本說明書中，“塗佈”不僅是指覆蓋被塗物體(例如，核心)的整個表面，還包括部分覆蓋或吸附或吸收。
在本說明書中，“顆粒”是指被造粒成顆粒狀者。
在本說明書中，“細顆粒”是指完全通過18號篩，及通過30號篩但不超過總量的10%殘留在30號篩上的細顆粒。
本發明中，“顆粒或細顆粒”是指塗佈一個“核心顆粒”而製成的一個顆粒或細顆粒。當一個具有複數個“核心顆粒”的聚集體是如上述之由於部分顆粒或細顆粒的黏合結果而形成時，如此之一個聚集體不被認為是一個“顆粒或細顆粒”，而“顆粒或細顆粒”是指經由塗佈個別核心顆粒而產生的獨立單一粒子。
本發明製劑的特點是在核心顆粒(1)中含有沃諾拉贊的有機酸鹽(在本說明書中有稱為組分(I)之情形)作為藥物活性成分。
本發明中，在沃諾拉贊的有機酸鹽(組分(I))中作為形成沃諾拉贊的鹽之有機酸，可列舉例如，富馬酸、琥珀酸、苯甲酸、檸檬酸、甲磺酸、酒石酸、苯磺酸(besylic acid)等，而富馬酸為較佳。
本發明中，作為沃諾拉贊的有機酸鹽，以沃諾拉贊富馬酸鹽為較佳。
本發明中，核心顆粒(1)可以是下述之非活性載體核心，而該非活性載體核心塗佈有含有沃諾拉贊的有機酸鹽的塗層。
本發明製劑的特點是在中間層(2)含有有機酸或其鹽，而“有機酸或其鹽”的有機酸係與組分(I)中和沃諾拉贊形成鹽的有機酸相同。在本說明書中，中間層(2) 中含有的“有機酸或其鹽”有稱為組分(II)之情形。
組分(II)的有機酸和上述組分(I)中說明的有機酸相同。
組分(II)的有機酸鹽的實例包含鹼金屬鹽諸如鈉鹽、鉀鹽等，鹼土金屬鹽諸如鈣鹽、鎂鹽等，及銨鹽。
本發明中，核心顆粒(1)中所含有的沃諾拉贊的有機酸鹽(組分(I))較佳為沃諾拉贊富馬酸鹽，及中間層(2)中所含有的有機酸或其鹽(組分(II))較佳為富馬酸或富馬酸鹽(較佳為，富馬酸或富馬酸一鈉鹽)。
相對於“核心顆粒(1)”，本發明製劑中沃諾拉贊的有機酸鹽(組分(I))含量一般為約1wt%至約80wt%，較佳為約5wt%至約50wt%，更佳為約15wt%至約35wt%。
相對於核心顆粒(1)中每100重量份的沃諾拉贊(游離形式)，本發明製劑之中間層(2)中的有機酸或其鹽(組分(II))的含量較佳為不少於約0.5重量份，更佳為不少於約10重量份，再更佳為不少於約150重量份。
相對於核心顆粒(1)中每100重量份的沃諾拉贊(游離形式)，本發明製劑之中間層(2)中的有機酸或其鹽(組分(II))的含量一般約為0.5重量份至約5000重量份，較佳為約1重量份至約5000重量份，更佳為約10重量份至約1000重量份，再更佳為約50重量份至約500重量份。
上述“沃諾拉贊(游離形式)”的重量是基於核心顆粒(1)中所含沃諾拉贊的有機酸鹽的沃諾拉贊游離形式。
本發明製劑的特點為在中間層(2)的外部具有塗層(3)。
本發明中，塗層(3)中所含有的“水不溶性聚合物”的實例包含非pH依賴型的水不溶性聚合物(如，銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(別名，銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS(如，Eudragit RS30D(商品名)、Eudragit RSPO(商品名))，別名，銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RL(如，Eudragit RL30D(商品名)、Eudragit RLPO(商品名)))、乙基纖維素、乙基纖維素水分散液、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(如，Eudragit NE30D(商品名)))、乙酸乙烯酯樹脂(Kollicoat SR(商品名))、胃溶性聚合物(如，胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、聚乙烯縮醛二乙基胺基乙酸酯、Kollicoat Smartseal 30D(商品名))、腸溶性聚合物(如，甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S、乙醯基纖維素、乙酸纖維素苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯)，較佳為非pH依賴型的水不溶性聚合物(如，銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(別名，銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS，別名，銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RL))，更佳為銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(別名，銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS，別名，銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RL)。
可將一種以上水不溶性聚合物組合使用。
相對於每100重量份由核心顆粒(1)及中間層(2)所組成的粒子，本發明製劑的塗層(3)中之水不溶性聚合物含量(固體含量)較佳為約0.5重量份至約15重量份，更佳為約1重量份至約10重量份，再更佳為約1重量份至約7重量份。
本發明中，“由核心顆粒(1)及中間層(2)所組成的粒子”是指用塗層(3)塗佈之前的粒子。
本發明製劑較佳為在核心顆粒(1)及塗層(3)間具有含有溶離控制物質的中間層。
含有溶離控制物質的中間層可以是上述含有溶離控制物質的中間層(2)或不同於上述中間層(2)的“含有溶離控制物質的中間層”。
作為本發明製劑的具體例，可為包括細顆粒或顆粒的製劑，其中，該細顆粒或顆粒包括(1)含有沃諾拉贊的有機酸鹽(組分(I))的核心顆粒、(2)在單一個層或複數個分離的層中含有與在(1)中形成沃諾拉贊的鹽之有機酸相同的有機酸或其鹽(組分(II))以及溶離控制物質之中間層、及(3)含有水不溶性聚合物的塗層。
在本發明製劑中，為了發揮確保在給藥後的一定時間(即，滯後時間)內沃諾拉贊的有機酸鹽不會溶解的效果，較佳為在含有組分(I)的核心顆粒附近存在含有組分(II)的中間層。
因此，在本發明製劑中，中間層(2)是在單一個層中含有組分(II)及溶離控制物質的中間層；或中間層(2)是由分別地含有組分(II)及溶離控制物質的複數層所組成的中間層，其中，含有組分(II)的中間層較佳是存在於核心顆粒(1)的一側(在核心顆粒(1)上)。
本發明中，溶離控制物質是指在沃諾拉贊(游離形式)溶離前能夠形成滯後時間的物質。例如，它是一種在溶解後暫時使沃諾拉贊不溶解或降低沃諾拉贊(游離形式)之溶解度的物質。
本發明中，溶離控制物質較佳為在20℃，100g水中具有溶解度0.01至500(較佳為0.1至100，更佳為0.5至40)。
本發明中，溶離控制物質較佳為一種溶於水中時，具有pH 2至4的物質。
本發明中，溶離控制物質的實例包含有機酸(包含水合物)(如，二元羧酸(如，琥珀酸、蘋果酸、己二酸、丙二酸等)、水楊酸等)；有機酸鹽(包含水合物)(如，二元羧酸鹽(如，琥珀酸鹽(如，琥珀酸二鈉、琥珀酸二鈉六水合物等)等)、碳酸銨、碳酸氫鉀、碳酸鈉十水合物、碳酸氫鈉、乙酸鈉三水合物等)；糖醇(如，甘露醇、丁四醇、麥芽糖醇等)；醣類(如，蔗糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖等)；崩解劑(如，低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素等)；水溶性聚合物(如，羥丙基甲基纖維素等)；無機鹽(包含水合物)(如，氯化銨、硝酸銨、氯化鉀、磷酸氫二鈉12水合物、硫代硫酸鈉五水合物、草酸銨單水合物、焦磷酸鈉等)；醯胺化合物(如，尿素等)；胺基酸(如，甘胺酸等)；胺基酸鹽(如，半胱胺酸鹽酸鹽等)；酚類(如，氫醌等)；水 不溶性聚合物(如，乙烯基聚合物(如，聚(N-丙烯醯胺)等)等)，較佳為琥珀酸鹽或琥珀酸。
可將一種以上溶離控制物質組合使用。
相對於每100重量份之塗層(3)中的水不溶性聚合物(固體含量)，本發明製劑中溶離控制物質的含量一般約為10重量份至約1000重量份，較佳為約50重量份至約600重量份，更佳為約200重量份至約500重量份。
本發明中，當含有琥珀酸作為溶離控制物質時，較佳為使用銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(別名，銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS)作為上述水不溶性聚合物，因為可預期在滯後時間後，沃諾拉贊的有機酸鹽會迅速地溶離。
本發明中，當使用琥珀酸或其鹽作為中間層(2)中的組分(II)且琥珀酸或其鹽的量在上述範圍內時，預期會提供上述效果。
本發明中，當含有琥珀酸作為溶離控制物質時，預期有助於沃諾拉贊的穩定，並可望提供一種在長期穩定性上優異的製劑。
本發明製劑中，“含有核心顆粒(1)、中間層(2)及塗層(3)的細顆粒或顆粒”較佳為進一步塗佈有凝結抑制物質。
凝結抑制物質的實例包含無機物質、糖醇及醣類。
無機物質的實例包含輕質無水矽酸(如，Sylysia 320(商品名)、AEROSIL 200(商品名))、水合二氧化矽、滑石、氧化鈦、膨土、高嶺土及矽酸鎂鋁，較佳為輕質無水矽酸。
糖醇的實例包含D-甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、還原澱粉醣類、木糖醇、還原巴拉金糖、丁四醇、乳糖醇及異麥芽酮糖醇(isomalt)。
醣類的實例包含單醣類(如，葡萄糖、果糖)及雙醣類(如，乳糖、蔗糖、麥芽糖、白糖、海藻糖)。
當使用醣或糖醇作為塗佈細顆粒或顆粒的凝結抑制物質時，相對於每100重量份之“含有核心顆粒(1)、中間層(2)及塗層(3)的細顆粒或顆粒”(施用凝結抑制物質前的細顆粒或顆粒)，凝結抑制物質的量一般約為1重量份至約30重量份，較佳為約3重量份至約20重量份，更佳為約4重量份至約15重量份。
當使用無機物質作為塗佈細顆粒或顆粒的凝結抑制物質時，相對於每100重量份之“含有核心顆粒(1)、中間層(2)及塗層(3)的細顆粒或顆粒”(施用凝結抑制物質前的細顆粒或顆粒)，凝結抑制物質的量一般約為0.01重量份至約10重量份，較佳為約0.05重量份至約5重量份，更佳為約0.1重量份至約1重量份。
在本發明中，預期凝結抑制物質的塗層膜提供經改善的操作特性(由於靜電而減少附著)及抑制貯存後製劑溶離延遲的效果。
本發明製劑較佳為更含有聚合物黏合劑。
從耐磨性的觀點而言，只要聚合物黏合劑具有使每一種添加物與顆粒或細顆粒產生足夠強的黏合特性，即可為任何一種黏合劑。聚合物黏合劑之實例包含水溶性聚合物 (羥丙基甲基纖維素(HPMC)(如，羥丙基甲基纖維素2910)、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素(如，Metolose SM-4(商品名))、聚(乙烯醇)、海藻酸鈉、聚(乙烯醇)-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚環氧乙烷、聚維酮、共聚維酮(copolyvidone)、聚乙二醇)、胃溶性聚合物(Eudragit E(商品名)、Eudragit EPO(商品名))、非pH依賴型的水不溶性聚合物(Eudragit NE(商品名)、Eudragit RL(商品名)(如，Eudragit RLPO(商品名)、Eudragit RL30D(商品名))、Eudragit RS(商品名)、乙基纖維素)，較佳為羥丙基甲基纖維素(HPMC)、Eudragit E(商品名)、Eudragit EPO(商品名)、Eudragit NE(商品名)、Eudragit RL(商品名)及甲基纖維素(如，Metolose SM-4(商品名))。
相對於製劑中所含的有機酸每100重量份，本發明製劑中的聚合物黏合劑含量一般為0.1重量份至100重量份，較佳為0.5重量份至90重量份，更佳為1重量份至80重量份。
在本發明中，聚合物黏合劑沒有特別的限制，例如可使用含有有機酸層的黏合劑。
本發明製劑可更含有環糊精。
作為環糊精者，可舉例α-環糊精、β-環糊精、2-羥丙基-β-環糊精，較佳為β-環糊精。
在本發明中，可預期經由含有環糊精(特別是β-環糊精)而掩蓋有機酸組分(如，富馬酸、琥珀酸)的酸味。
在本發明中，環糊精可包含在本發明製劑的任何部分 中。較佳是包含在下述的外層顆粒中或顆粒外的組分中，而更佳是包含在外層顆粒中。
相對於製劑中所含的有機酸每100重量份，本發明製劑中環糊精的含量一般為1重量份至1000重量份，較佳為10重量份至500重量份，更佳為25重量份至100重量份。
可將本發明製劑調製成含有上述細顆粒或顆粒等的口腔崩解錠劑。以下進行詳細的說明。
本發明製劑的實例包含固體製劑諸如錠劑、顆粒劑、微粒劑、膠囊、泡沫調配劑等，液體諸如懸浮液等，等。從處理容易性等的觀點而言，較佳為錠劑，特佳為口腔崩解錠劑。
在本說明書中，“口腔崩解錠劑”是具有適當崩解特性的錠劑，可在口腔中迅速地溶解或崩解而攝入。
本發明製劑可使用上述組分並根據藥物製劑領域已知的方法來製造。
例如，當本發明製劑是口腔崩解錠劑時，可如下製造。
在下列製造方法中，組分(c)的塗佈是可任選的。
將非活性載體的核心依次用預先製備的下列(a)、(b)、(c)的塗佈液噴塗、乾燥及必要時過篩，而得到含組分(I)的粒子。或者，將不活性載體的核心依次用預先製備的下列(a)、(d)的塗佈液噴塗、乾燥及必要時過篩，而得到含組分(I)的粒子。
(a)將黏合劑懸浮或溶解在水中或溶劑(如，乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、丙二醇、異丙醇)中，添加組分(I)(如， 沃諾拉贊富馬酸鹽)，使其懸浮或溶解於其中，而得到組分(I)塗佈液。
(b)將黏合劑懸浮或溶解在水中或溶劑(如，乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、丙二醇、異丙醇)中，添加組分(II)(如，富馬酸、富馬酸一鈉鹽)，使其懸浮或溶解於其中，而得到組分(II)塗佈液。
(c)將黏合劑懸浮或溶解在水中或溶劑(如，乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、丙二醇、異丙醇)中，添加溶離控制物質(如，琥珀酸)，使其懸浮或溶解於其中，而得到溶離控制物質塗佈液。
(d)將黏合劑懸浮或溶解在水中或溶劑(如，乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、丙二醇、異丙醇)中，添加溶離控制物質(如，琥珀酸)，使其懸浮或溶解於其中，然後添加組分(II)(如，富馬酸、富馬酸一鈉鹽)，使其懸浮或溶解於其中，而得到組分(II)/溶離控制物質塗佈液。
黏合劑的實例包含上述聚合物黏合劑。
各塗層可以按任何順序施用，也可以複數次施用。例如，可依序將(a)、(b)、(c)施用於核心，可依序將(a)、(b)、(c)、(b)施用於核心，可依序將(a)、(b)、(b)、(c)施用於核心或可依序將(a)、(d)施用於核心。
含組分(I)的粒子可更具有不含組分(I)、組分(II)或溶離控制物質但是含有黏合劑(如，HPMC)的塗層。此種塗層可形成在活性藥物成分層(層(a))和有機酸層(層(b)、層(c)或層(d))之間。
各塗層可更含有下述使用於一般製劑的添加物(如，矯味劑(如，麩酸鈉)、表面活性劑(如，聚山梨醇酯80)、凝結抑制劑(如，滑石))。可將這些組分添加至上述塗佈液中來使用。
將含有水不溶性聚合物(如，銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(如，Eudragit RS30D(商品名)、Eudragit RSPO(商品名)、Eudragit RLPO(商品名)))的塗佈液噴塗至所得之含組分(I)粒子上，將其乾燥及必要時過篩而得到細顆粒或顆粒。
含有水不溶性聚合物的塗層可更含有下述使用於一般製劑的添加物(如，塑化劑(如，三乙酸甘油酯)、凝結抑制劑(如，滑石)、著色劑(如，紅色氧化鐵、黃色氧化鐵、氧化鈦)、塑化劑(如，聚山梨醇酯80)、pH調節劑(如，檸檬酸酐)、遮蔽劑(如，氧化鈦))。可將這些組分添加至上述塗佈液中來使用。
可再用凝結抑制物質塗佈所得細顆粒或顆粒。在此情況下，將凝結抑制物質(如，D-甘露醇、輕質無水矽酸)懸浮或溶解在溶劑諸如水等中而得到凝結抑制物質塗佈液，將塗佈液噴塗在細顆粒或顆粒上，乾燥及必要時過篩而得到凝結抑制物質塗佈粒子。將凝結抑制物質(如，D-甘露醇、輕質無水矽酸)與細顆粒或顆粒混合，由此也可得到凝結抑制物質塗佈粒子。
所得細顆粒或顆粒(或凝結抑制物質塗佈粒子)與任選添加的外層顆粒及/或顆粒外組分一起成形(壓 錠)，而得到本發明的口腔崩解錠劑。
外層顆粒可經由，例如，將賦形劑(如，D-甘露醇、結晶纖維素)、矯味劑(如，檸檬酸酐)、崩解劑(如，低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮)，及必要時之β-環糊精，進行造粒而得到。
顆粒外之組分的實例包含甜味劑(如，阿斯巴甜、醋磺內酯鉀(acesulfame potassium)、索馬甜)、矯味劑(如，l-薄荷醇、富馬酸一鈉鹽))、潤滑劑(如，硬脂醯富馬酸鈉、硬脂酸鎂)、賦形劑(如，結晶纖維素)、崩解劑(如，交聯聚維酮、部分預膠化澱粉)、調味劑(如，萊姆調味劑、柑橘調味劑、草莓調味劑、草莓D、薄荷乙酸可體松(peppermint cortone))、助流劑(如，Neusilin FL2(商品名)、Neusilin UFL2(商品名)、AEROSIL 200(商品名)、Sylysia 320(商品名))及β-環糊精。
亦可使用市售的直接壓錠預混配製物作為外層顆粒。例如，可列舉SmartEX(商品名)、Parteck ODT(商品名)、Granutol F(商品名)、Rudy flash(商品名)、GRANFILLER-D(商品名)、SWELLWiCK(商品名)。亦可使用適用於直接壓錠的加工原料諸如甘露醇、乳糖等噴霧乾燥產品或造粒產品等。
相對於整個製劑的重量，外層顆粒的總含量一般為10wt%至95wt%，較佳為30wt%至90wt%，更佳為35wt%至80wt%。
相對於整個製劑的重量，顆粒外組分的總含量一般為 0.5wt%至40wt%，較佳為0.75wt%至35wt%，更佳為1wt%至30wt%。
非活性載體核心的實例包含(1)結晶纖維素及乳糖的球形顆粒狀產品、(2)甘露醇的球形顆粒狀產品、(3)75至300μm的球形結晶纖維素(CELPHERE，Asahi Kasei Chemicals Co.,Ltd.製造)、(4)乳糖(9份)及α澱粉(1份)的50至250μm攪拌顆粒狀產品、(5)經由JP-A-61-213201中說明的微晶纖維素球形顆粒的分類而得到的250μm或以下的微粒、(6)經由噴霧冷卻或熔融造粒而形成球狀的蠟或類似物的加工製品、(7)加工製品諸如油組分的明膠珠產品等、(8)矽酸鈣、(9)澱粉、(10)部分預膠化澱粉、(11)幾丁質、纖維素、聚殼糖等多孔粒子，(12)甘露醇、晶粒砂糖、結晶乳糖、結晶纖維素或氯化鈉等半製品及其製備加工產品。再者，此等核心可經由本身已知的粉碎法或造粒法並過篩而製備所需粒徑的粒子。
“結晶纖維素及乳糖的球形顆粒狀產品”的實例包含(i)結晶纖維素(3份)及乳糖(7份)的100至200μm球形顆粒狀產品(如，NONPAREIL 105(70-140)(粒徑100至200μm)，Freund Corporation製造)、(ii)結晶纖維素(3份)及乳糖(7份)的150至250μm球形顆粒狀產品(如，NONPAREIL NP-7：3，Freund Corporation製造)、(iii)結晶纖維素(4.5份)及乳糖(5.5份)的100至200μm球形顆粒狀產品(如，NONPAREIL 105T(70-140)(粒徑100至200μm)，Freund Corporation製造)等、(iv)結晶纖維素(5份)及乳糖(5份)的 150至250μm球形顆粒狀產品(如，NONPAREIL NP-5：5，Freund Corporation製造)。
“混合”是經由一般使用的混合方法諸如混合、揉捏、造粒而進行。“混合”是使用裝置諸如直立式造粒機(VG10(POWREX CORPORATION製造))、通用捏合機(HATA TEKKOSHO CO.,LTD.製造)、流動化床造粒機(LAB-1、FD-3S、FD-WSG-60、FD-WSG-60TW、FD-GPCG-120SPC、FD-MP-01(SPC/SFP/FD)、MP-10 toku-2 type(POWREX CORPORATION製造))、V型混合器、轉鼓混合機、容器型混合機而進行。
“成形”是經由單銃壓錠機(Kikusui Seisakusho Ltd.製造)、旋轉壓錠機(Kikusui Seisakusho Ltd.製造)等，在壓力為約1至約30kN/cm2，較佳為約2至約20kN/cm2下衝壓而進行。
“乾燥”可經由一般乾燥製劑所使用的任何方法諸如真空乾燥、流動化床乾燥等而進行。
“噴塗”、“塗佈”、“造粒”、“過篩”經由本身已知的方法進行。
可在室溫或超過室溫的溫度進行口腔崩解錠劑的壓錠。“室溫”一般是指約10℃至約30℃。該溫度可根據所需錠劑的品質而改變。
口腔崩解錠劑可以是未塗佈錠片、膜衣錠或糖衣錠，較佳為未塗佈錠劑。在本說明書中，“未塗佈錠劑”是指經由壓錠步驟所得之口腔崩解錠劑的表面未進行塗佈處理諸 如膜塗佈、糖塗佈等的錠劑。
本發明製劑可更含有生產一般製劑所使用的添加物，作為上述成分以外的成分。其添加量為生產一般製劑所使用的量。
使用水溶性糖醇、結晶纖維素、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)作為添加物，及再添加黏合劑、酸味劑、起泡劑、甜味劑、調味劑、潤滑劑、著色劑、賦形劑、崩解劑、矯味劑、塑化劑、表面活性劑、凝結抑制劑、助流劑、pH調節劑等，混合並壓模成形而得到口腔崩解錠劑。
水溶性糖醇是指當糖醇(1g)加入水中時，所需水少於30ml，並在20℃，每5分鐘劇烈搖動30秒，即在30分鐘內溶解的糖醇。
水溶性糖醇的實例包含甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、還原澱粉醣類、木糖醇、還原巴拉金糖、丁四醇、乳糖醇，較佳為甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇、丁四醇，更佳為甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、丁四醇，再更佳為甘露醇、丁四醇。可按適當比例將2種以上水溶性糖醇混合使用。丁四醇一般是以葡萄糖為起始材料並經由酵母等發酵而生產。使用粒徑為50目或以下者。可由市售產品[Nikken Chem.Co.,Ltd.etc.]得到丁四醇。相對於每100重量份的整個製劑，水溶性糖醇一般使用量為約3至約60重量份，較佳為約5至約50重量份。
結晶纖維素可以是任何一種結晶纖維素，只要它是經由α-纖維素的部分解聚合作用及對其進行純化而得到的結 晶纖維素。其亦包含稱為微晶纖維素的纖維素。結晶纖維素可特別列舉例如，CEOLUS KG-1000、CEOLUS KG-802、CEOLUS PH-101、CEOLUS PH-102、CEOLUS PH-301、CEOLUS PH-302、CEOLUS UF-702、CEOLUS UF-711。較佳地，可列舉CEOLUS KG-802或CEOLUS UF-711。這些結晶纖維素可單獨使用或將2種以上結晶纖維素組合使用。可由市售產品[Asahi Kasei Chemicals Co.,Ltd.製造]得到該等結晶纖維素。相對於每100重量份的整個製劑，結晶纖維素的添加量可為約1至約50重量份，較佳為約3至約40重量份，最佳為約5至約20重量份。
低取代羥丙基纖維素的實例包含LH-11、LH-21、LH-22、LH-B1、LH-31、LH-32、LH-33。可由市售產品[Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.製造]得到該等LHPCs。相對於每100重量份的整個製劑，低取代羥丙基纖維素的添加量可為約1至約50重量份，較佳為約3至約40重量份，最佳為約3至約20重量份。
黏合劑的實例包含羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、結晶纖維素、預膠化澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、阿拉伯膠粉、明膠、普魯藍多醣、果膠、三仙膠、卡拉膠、瓜爾膠、結蘭膠、聚(乙烯醇)、聚(乙烯醇)-聚乙二醇-接枝共聚物、共聚維酮、甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素、聚(乙烯醇)-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。可按適當比例將2種以上之該等黏合劑混合使用。
酸味劑的實例包含檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、 富馬酸、乳酸、乙酸、己二酸、葡萄糖酸-δ-內酯、植酸、及此等酸的鹽。
起泡劑的實例包含碳酸氫鈉。
甜味劑的實例包含木糖、澱粉糖漿、氫化麥芽糖澱粉糖漿、麥芽糖、葡萄糖、果糖、單糖漿、糊精、環糊精、麥芽糖、乳糖、海藻糖、麥芽寡醣、異麥芽寡糖(isomalt oligosaccharide)、龍膽寡醣、糖精鈉鹽、甘草酸、阿斯巴甜、蔗糖素、醋磺內酯鉀、甜菊糖、索馬甜、愛得萬甜(advantame)、紐甜(neotame)。
調味劑可以是任何合成物質及天然生成物質。可列舉例如，檸檬、萊姆、柑橘、薄荷醇、草莓、薄荷、香蕉、薑、梅、葡萄柚、酸奶、香草、中國檸檬(Chinese lemon)、藍莓、綠茶、油菜、葡萄、糖。
矯味劑的實例包含麩酸鈉、檸檬酸酐、l-薄荷醇、富馬酸一鈉鹽。
潤滑劑的實例包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石、硬脂醯富馬酸鈉、甘油、硬脂酸單甘油酯、蓖麻油、氫化蓖麻油。
著色劑的實例包含食用色素諸如食用色素黃色5號、食用色素紅色2號、食用色素藍色2號；食用色澱色素、赤鐵氧化物(red iron oxide)、紅色氧化鐵(red ferric oxide)、黃色氧化鐵、黑色氧化鐵、碳黑等。
賦形劑的實例包含乳糖、蔗糖、異麥芽糖(isomalto)、D-甘露醇、山梨醇、無水磷酸鈣、澱粉、玉米澱粉、部分 預膠化澱粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸、氧化鈦。
崩解劑的實例包含交聯聚維酮[ISP Inc.(USA)、BASF(德國)製造]、交聯羧甲基纖維素鈉(FMC-Asahi Kasei Corporation)、羧甲基纖維素鈣(GOTOKU CHEMICAL CO.,LTD.)、低取代羥丙基纖維素、羧甲基澱粉鈉(Matsutani Chemical Industry Co.,Ltd.)、玉米澱粉、預膠化澱粉、結晶纖維素。其中，較佳使用的是交聯聚維酮。可按適當比例將2種以上該等崩解劑混合使用。例如，交聯聚維酮可單獨使用，或交聯聚維酮可與其他崩解劑組合使用。交聯聚維酮可以是任一種交聯聚維酮只要是稱為1-乙烯基-2-吡咯碇酮同聚物的交聯聚合物質，而1-乙烯基-2-吡咯碇酮同聚物包含聚乙烯聚吡咯啶酮(PVPP)、1-乙烯基-2-吡咯碇酮同聚物。一般而言，使用分子量不少於1,000,000的交聯聚維酮。市售交聯聚維酮產品的具體實例包含交聯的(交聯性)聚維酮、Kollidon CL、Kollidon CL-F、Kollidon CL-SF[BASF(德國)製造]、Polyplasdone XL、Polyplasdone XL-10、INF-10[ISP Inc.(USA)製造]、聚乙烯吡咯啶酮、PVPP、1-乙烯基-2-吡咯碇酮同聚物。相對於每100重量份的整個製劑，此崩解劑的使用量，例如，約為0.1至約30重量份，較佳約1至約25重量份，再更佳約1.5至約20重量份。
塑化劑的實例包含聚乙二醇、丙二醇、乙醇、檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、聚山梨醇酯80。
表面活性劑的實例包含十二烷基硫酸鈉、十六烷基三 甲基溴化銨、多庫酯鈉(docusate sodium)、聚氧伸乙基氫化蓖麻油、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20。
凝結抑制劑的實例包含滑石、氧化鈦、輕質無水矽酸、高嶺土、膨土、水合二氧化矽、硬脂酸單甘油酯、甘露醇、海藻糖、丁四醇、乳糖、麥芽糖。
助流劑的實例包含矽酸鎂鋁、輕質無水矽酸、水合二氧化矽、滑石。
pH調節劑的實例包含檸檬酸酐、鹽酸、氫氧化鈉。
作為本發明製劑中所包含的細顆粒或顆粒的具體例者，彼等可具有惰性載體核心、在非活性載體核心外部之含有組分(I)的層、在含有組分(I)的層外部之含有組分(II)的層及在含有組分(II)的層外部之含有水不溶性聚合物的層。
作為本發明製劑中所包含的細顆粒或顆粒的具體例者，彼等可具有惰性載體核心、在非活性載體核心外部之含有組分(I)的層、在含有組分(I)的層外部之含有組分(II)的層、在含有組分(II)的層外部之含有溶離控制物質的層及在含有溶離控制物質的層外部之含有水不溶性聚合物的塗層。
作為本發明製劑中所包含的細顆粒或顆粒的具體例者，彼等可具有惰性載體核心、在非活性載體核心外部之含有組分(I)的層、在含有組分(I)的層外部之含有組分(II)及溶離控制物質的層、及在含有組分(II)及溶離控制物質的層外部之含有水不溶性聚合物的層。
作為本發明製劑中所包含的細顆粒或顆粒的具體例者，彼等可具有惰性載體核心、在非活性載體核心外部之含有組分(I)的層、在含有組分(I)的層外部之含有聚合物黏合劑的層、在含有聚合物黏合劑的層外部之含有組分(II)的層及在含有組分(II)的層外部之含有水不溶性聚合物的塗層。
作為本發明製劑中所包含的細顆粒或顆粒的具體例者，彼等可具有惰性載體核心、在非活性載體核心外部之含有組分(I)的層、在含有組分(I)的層外部之含有聚合物黏合劑的層、在含有聚合物黏合劑的層外部之含有組分(II)的層、在含有組分(II)的層外部之含有溶離控制物質的層及在含有溶離控制物質的層外部之含有水不溶性聚合物的塗層。
作為本發明製劑中所包含的細顆粒或顆粒的具體例者，彼等可具有惰性載體核心、在非活性載體核心外部之含有組分(I)的層、在含有組分(I)的層外部之含有聚合物黏合劑的層、在含有聚合物黏合劑的層外部之含有組分(II)及溶離控制物質的層、及在含有組分(II)及溶離控制物質的層外部之含有水不溶性聚合物的層。
本發明口腔崩解錠劑顯示在口腔中的快速崩解性質或溶解性。
本發明口腔崩解錠劑可在保持操作方便的同時容易服用。此外，可以在沒有水的情況下隨時隨地服用，口腔中崩解時間(以健康成人男性及女性口腔中的唾液完全崩解 口腔崩解錠劑的時間)係在1分鐘內，一般不超過約50秒，較佳不超過約40秒，再更佳不超過約30秒。
本發明製劑預期確保在藥物活性成分(沃諾拉贊的有機酸鹽)溶離前有一定的滯後時間。
具體而言，本發明製劑較佳為具有下列(1)或(2)的溶離性質。
(1)根據日本藥典槳法(轉速50rpm，37℃)或日本藥典轉籃法(轉速100rpm，37℃)，使用日本藥典溶離試驗第二液(900mL)的溶離試驗中，從試驗開始直到5%的藥物活性成分溶離的時間為不少於2分鐘且不超過15分鐘。
(2)使用日本藥典溶離試驗第二液(10mL)的溶離試驗中，從試驗開始的1分鐘內，藥物活性成分的溶離率不超過5%。
本發明製劑更佳為具有上述(2)的溶離性質。
本發明製劑(特別是口腔崩解錠劑)的設計是為了確保在給藥後一定時間(滯後時間)內，沃諾拉贊的有機酸鹽不會溶離，而防止藥物活性成分溶離直到通過咽喉後，較佳為該成分在滯後時間後迅速地溶離，而不需要形成抑制製劑到達小腸前溶解的腸衣塗層。
本發明製劑可以安全地口服給予哺乳動物(如，小鼠、大鼠、兔、貓、狗、牛、馬、猴、人等)。而本發明製劑之劑量取決於，例如給藥對象、疾病種類等而變化，可以從藥物活性成分的有效劑量範圍中適當地選擇。
本發明製劑含有沃諾拉贊的有機酸鹽(特別是，沃諾拉贊富馬酸鹽)作為藥物活性成分。它是具有低毒性之安全的製劑，適用於胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎、非糜爛性逆流症、在低劑量的乙醯水楊酸給藥中抑制胃潰瘍或十二指腸潰瘍的復發、在低劑量的非類固醇消炎劑給藥中抑制胃潰瘍或十二指腸潰瘍的復發；輔助下列情況中的幽門螺旋桿菌根除：胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃黏膜淋巴組織相關淋巴瘤、原發性血小板缺乏紫斑症、內視鏡切除早期胃癌後的胃或幽門螺旋桿菌胃炎等。對於成年人(60公斤體重)，其劑量以沃諾拉贊計，為約10至約40mg/天。製劑可以每天1次，或每天分2至3次給藥。
本發明製劑可與低劑量乙醯水楊酸及/或低劑量非類固醇消炎劑(NSAIDs)組合使用。非類固醇消炎劑的實例包含乙醯水楊酸、因多美沙信(indomethacin)、依布洛芬(ibuprofen)、甲芬那酸(mefenamic acid)、待克菲納(diclofenac)、依託度酸(etodolac)、匹洛西卡(piroxicam)、希樂葆(celecoxib)、洛索洛芬鈉(loxoprofen sodium)、萘普生(naproxen)等。
還可與抗幽門螺旋桿菌活性物質、咪唑類化合物、鉍鹽、喹啉酮化合物等組合使用，而幫助根除幽門螺桿菌或根除。
“抗幽門螺旋桿菌活性物質”的實例包含青黴素類抗生素(如，阿莫西林(amoxicillin)、苯甲青黴素(benzylpenicillin)、哌拉西林(piperacillin)、甲亞胺青黴素 (mecillinam)、安比西林(ampicillin)、替莫西林(temocillin)、巴胺西林(bacampicillin)、阿撲西林(aspoxicillin)、舒他西林(sultamicillin)、侖胺西林(lenampicillin)等)、頭孢菌素類抗生素(如，頭孢克肟(cefixime)、頭孢克洛(cefaclor)等)、巨環內酯類抗生素(如，紅黴素(erythromycin)、克拉黴素(clarithromycin)、羅紅黴素(roxithromycin)、羅他黴素(rokitamycin)、氟紅黴素(flurithromycin)、泰利黴素(telithromycin)等)、四環素類抗生素(如，四環黴素(tetracycline)、米諾四環素(minocycline)、鏈黴素(streptomycin)等)、胺基糖苷類抗生素(如，見大黴素(gentamicin)、丁胺卡那黴素(amikacin)等)、亞胺培南(imipenem)等。其中，較佳的是青黴素類抗生素、巨環內酯類抗生素等。
“咪唑類化合物”的實例包含甲硝唑(metronidazole)、咪康唑(miconazole)等。
“鉍鹽”的實例包含醋酸鉍、檸檬酸鉍、次水楊酸鉍等。
“喹啉酮化合物”的實例包含氧氟沙星(ofloxacin)、環丙沙星(ciprofloxacin)等。
其中，根除幽門螺旋桿菌較佳使用青黴素類抗生素(如，阿莫西林等)、紅黴素類抗生素(如，克拉黴素等)及/或咪唑類化合物(如，甲硝唑等)。
[實施例]
以下經由參考實施例及實驗例更具體地說明本發明，但本發明不因此而受限制。
在實施例、比較例、參考例及實驗例中，化合物A是沃諾拉贊富馬酸鹽。
在下列實施例等中，“有機酸塗佈液”是指含有有機酸或有機酸鹽的塗佈液，而“有機酸塗佈粒子”是指經含有有機酸或有機酸鹽的塗佈液塗佈的粒子。
實施例1
[製備化合物A塗佈液]
在純化水(399.8g)中添加羥丙基甲基纖維素2910(別名hypromellose(2910)，TC-5E，Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.製造，以下相同)(24.3g)，並添加化合物A(180.3g)且將混合物充分地攪拌而得到化合物A塗佈液。
[製備化合物A塗佈粒子]
將乳糖/結晶纖維素球形顆粒(NONPAREIL 105T，Freund Corporation製造，以下相同)(300.5g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster(FD-MP-01(SPC/SFP/FD)，POWREX製造，以下相同)中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.5MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度65至75℃、進氣空氣流量0.4至0.5m3/min、噴液進料速率5g/min噴塗化合物A塗佈液(570.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(445.5g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到化合物A塗佈粒子(300μm至105μm)(413.6g)。
[製備有機酸塗佈液]
在純化水(480.5g)中添加羥丙基甲基纖維素2910(24.3g)，及預先經噴氣研磨的富馬酸(POLYNT製造，以下 相同)(120.5g)，並將混合物充分地攪拌而得到有機酸塗佈液。
[製備有機酸塗佈粒子]
將化合物A塗佈粒子(300μm至105μm)(400.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.4至0.5MPa、噴霧空氣流量50至70NL/min、進氣溫度73℃、進氣空氣流量0.5m3/min、噴液進料速率3至9g/min噴塗有機酸塗佈液(561.5g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(499.3g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到有機酸塗佈粒子(355μm至105μm)(374.6g)。
[製備水不溶性聚合物塗佈液]
在純化水(350.3g)中懸浮及溶解三乙酸甘油酯(Merck製造，以下相同)(6.05g)、滑石(matsumura sangyo Co.,Ltd.製造，以下相同)(30.3g)及紅色氧化鐵(LCW，以下相同)(0.1321g)，將該混合物添加到攪拌中的胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS(別名，銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(ammonioalkylmethacrylate copolymer)，Eudragit RS30D，Evonik製造)(199.8g)而得到水不溶性聚合物塗佈液。
[製備水不溶性聚合物塗佈粒子]
將有機酸塗佈粒子(355μm至105μm)(299.8g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.4MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度43℃、進氣空氣流量0.5m3/min、噴液進料速率2至3g/min噴塗水不溶性聚合物塗佈液(330.0g)而得到噴塗後的粒子 (316.7g)。在228.0g噴塗後的粒子中添加滑石(1.2g)，在塑料袋中充分地混合，並於60℃，在強制對流恆溫烤箱(DNF400，Yamato Scientific co.,ltd.製造，以下相同)中乾燥及固化12hr。將乾燥及固化後的粒子用孔徑300μm的篩子篩選而得到篩分粒子，水不溶性聚合物塗佈粒子(220.9g)。
[製備含有水不溶性聚合物塗佈粒子的口腔崩解錠劑]
以下，除非特別說明，在製備壓錠用混合物前的初步步驟中預先得到的粒子中化合物A的含量係使用HPLC測定，計算每片錠劑含有以游離鹼計為20mg的化合物A時在初步步驟製備中所需的粒子數量，並在混合步驟中使用。
將水不溶性聚合物塗佈粒子(650.9mg)、用於直接壓縮ODT的賦形劑(SmartEX QD-100，Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.製造，以下相同)(416.1mg)、阿斯巴甜(Ajinomoto Co.,Inc.製造，以下相同)(11mg)、l-薄荷醇(THE SUZUKI MENTHOL CO.,LTD.製造，以下相同)(2.75mg)、醋磺內酯鉀(Sunett，MC Food Specialties Inc.製造，以下相同)(2.75mg)、硬脂醯富馬酸鈉(PRUV，JRS Pharma製造，以下相同)(16.5mg)及結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(275mg)在玻璃瓶中搖動100次而得到含有水不溶性聚合物塗佈粒子的混合產品。稱重含有水不溶性聚合物塗佈粒子的混合產品(250mg)，使用Φ8.5mm平衝頭及單統壓錠機(HANDTAB-200，ICHIHASHI SEIKI製造，以下相同)在3kN壓錠而得到含有水不溶性聚合物塗佈粒子的口腔崩解錠劑(相當於每錠具有以游離鹼計為20mg的化合物A)。
實施例2
[製備化合物A塗佈液]
在純化水(399.8g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(24.21g)而得到羥丙基甲基纖維素溶液。接著，將化合物A(180.0g)均勻地分散到羥丙基甲基纖維素溶液中而得到化合物A塗佈液。
[製備有機酸塗佈液]
在純化水(673.9g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(33.59g)而得到羥丙基甲基纖維素溶液。接著，將預先經噴氣研磨的富馬酸(100.8g)懸浮在羥丙基甲基纖維素溶液中而得到有機酸塗佈液。
[製備有機酸塗佈粒子]
將乳糖/結晶纖維素球形顆粒(300.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.5MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度74℃、進氣空氣流量0.5m3/min、噴液進料速率6至7g/min噴塗化合物A塗佈液(555.0g)。接著，以噴霧空氣壓力0.5MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度74至85℃、進氣空氣流量0.5m3/min、噴液進料速率5至6g/min噴塗有機酸塗佈液(620.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(542.5g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到有機酸塗佈粒子(300μm至 105μm)(505.3g)。
[製備水不溶性聚合物塗佈液]
在純化水(363.8g)中懸浮及溶解三乙酸甘油酯(5.98g)、滑石(30.2g)及紅色氧化鐵(0.2000g)，將該混合物添加到攪拌中的胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS(Eudragit RS30D，Evonik製造)(200.0g)而得到水不溶性聚合物塗佈液。
[製備水不溶性聚合物塗佈粒子]
將有機酸塗佈粒子(300μm至105μm)(300.3g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.5MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度40℃、進氣空氣流量0.5m3/min、噴液進料速率2至4g/min噴塗水不溶性聚合物塗佈液(375.0g)，而得到噴塗後的粒子(331.7g)。接著，於60℃，在強制對流恆溫烤箱中將噴塗後的粒子乾燥並固化14hr。將乾燥及固化後的粒子用孔徑350μm的篩子篩選而得到篩分粒子，水不溶性聚合物塗佈粒子(325.0g)。
[製備外層顆粒]
在純化水(315.0g)中溶解D-甘露醇(14.99g)而得到黏合劑。在流體床乾燥造粒機中進料及流體化D-甘露醇(394.8g)、結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(60.28g)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC LH-33，Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.製造，以下相同)(59.95g)及交聯聚維酮(Polyplasdone XL-10，ISP製造)(30.22g)， 以噴霧空氣壓力0.1MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度85℃、進氣空氣流量0.2m3/min、噴液進料速率6g/min噴塗黏合劑(198.0g)，並乾燥該顆粒。將乾燥顆粒用孔徑850μm的篩子篩選而得到篩分粒子，外層顆粒(519.8g)。
[製備含水不溶性聚合物塗佈粒子的口腔崩解錠劑]
將水不溶性聚合物塗佈粒子(1153.8mg)、外層顆粒(2446.1mg)、阿斯巴甜(21.0mg)、l-薄荷醇(13.1mg)、醋磺內酯鉀(5.3mg)、硬脂醯富馬酸鈉(31.5mg)、草莓調味劑(4.2mg)及結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(525.0mg)在玻璃瓶中搖動100次混合而得到含有水不溶性聚合物塗佈粒子的混合產品。稱重含有水不溶性聚合物塗佈粒子的混合產品(400mg)，使用Φ10.0mm平衝頭及單銃壓錠機，在6kN壓錠而得到含有水不溶性聚合物塗佈粒子的口腔崩解錠劑(相當於每錠具有以游離鹼計為20mg的化合物A)。
實施例3
[製備水不溶性聚合物塗佈粒子]
在實施例2的水不溶性聚合物塗佈粒子的製備步驟中，在噴塗水不溶性聚合物塗佈液(225.0g)的時間點進行取樣，而得到噴塗後的粒子(3.4g)。接著，於60℃，在強制對流恆溫烤箱中將噴塗後的粒子乾燥及固化14hr。將乾燥及固化後的粒子用孔徑350μm的篩子篩選而得到篩分粒子，水不溶性聚合物塗佈粒子。
[製備含有水不溶性聚合物塗佈粒子的口腔崩解錠劑]
將水不溶性聚合物塗佈粒子(1076.9mg)、實施例2中得到的外層顆粒(2523.0mg)、阿斯巴甜(21.0mg)、l-薄荷醇(13.1mg)、醋磺內酯鉀(5.3mg)、硬脂醯富馬酸鈉(31.5mg)、草莓調味劑(4.2mg)及結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(525.0mg)在玻璃瓶中搖動100次混合而得到含有水不溶性聚合物塗佈粒子的混合產品。稱重含有水不溶性聚合物塗佈粒子的混合產品(400mg)，用Φ10.0mm平衝頭及單銃壓錠機在6kN壓錠而得到含有水不溶性聚合物塗佈粒子的口腔崩解錠劑(相當於每錠具有以游離鹼計為20mg的化合物A)。
實施例4
[製備水不溶性聚合物塗佈粒子]
在實施例2的水不溶性聚合物塗佈粒子的製備步驟中，在噴塗水不溶性聚合物塗佈液(300.0g)的時間點進行取樣，而得到噴塗後粒子(3.0g)。接著，於60℃，在強制對流恆溫烤箱中將噴塗後的粒子乾燥及固化14hr。將乾燥及固化後的粒子用孔徑350μm的篩子篩選而得到篩分粒子，水不溶性聚合物塗佈粒子。
[製備含有水不溶性聚合物塗佈粒子的口腔崩解錠劑]
將水不溶性聚合物塗佈粒子(1123.0mg)、實施例2中得到的外層顆粒(2476.9mg)、阿斯巴甜(21.0mg)、l-薄荷醇(13.1mg)、醋磺內酯鉀(5.3mg)、硬脂醯富馬酸鈉(31.5mg)、草莓調味劑(4.2mg)及結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(525.0mg)在玻璃瓶中搖動100次混合而得到含有水不溶性聚合物塗佈粒子的混合產品。稱重含有水不溶性聚合物塗佈粒子的混合產品(400mg)，使用Φ10.0mm平衝頭及單銃壓錠機，在6kN壓錠而得到含有水不溶性聚合物塗佈粒子的口腔崩解錠劑(相當於每錠具有以游離鹼計為20mg的化合物A)。
實施例5
[製備水不溶性聚合物塗佈粒子]
在實施例2的水不溶性聚合物塗佈粒子的製備步驟中，在噴塗水不溶性聚合物塗佈液(330.0g)的時間點進行取樣，而得到噴塗後粒子(3.5g)。接著，於60℃，在強制對流恆溫烤箱中將噴塗後的粒子乾燥及固化14hr。將乾燥及固化後的粒子用孔徑350μm的篩子篩選而得到篩分粒子，水不溶性聚合物塗佈粒子。
[製備含有水不溶性聚合物塗佈粒子的口腔崩解錠劑]
將水不溶性聚合物塗佈粒子(1141.3mg)、實施例2中得到的外層顆粒(2458.6mg)、阿斯巴甜(21.0mg)、l-薄荷醇(13.1mg)、醋磺內酯鉀(5.3mg)、硬脂醯富馬酸鈉(31.5mg)、草莓調味劑(4.2mg)及結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(525.0mg)在玻璃瓶中搖動100次混合而得到含有水不溶性聚合物塗佈粒子的混合產品。稱重含有水不溶性聚合物塗佈粒子的混合產品(400mg)，使用Φ10.0mm平衝頭及單銃壓錠機，在6kN壓錠而得到含有水不溶性聚合物塗佈粒子的口腔崩解錠劑(相當於每錠 具有以游離鹼計為20mg的化合物A)。
實施例6
[製備化合物A塗佈液]
在純化水(479.75g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(28.76g)，而得到羥丙基甲基纖維素溶液。接著，將化合物A(215.6g)均勻地分散到羥丙基甲基纖維素溶液中而得到化合物A塗佈液。
[製備有機酸塗佈液]
在純化水(864.70g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(43.24g)，而得到羥丙基甲基纖維素溶液。接著，將預先經噴氣研磨的富馬酸(216.3g)懸浮在羥丙基甲基纖維素溶液中而得到有機酸塗佈液。
[製備有機酸塗佈粒子]
將乳糖/結晶纖維素球形顆粒(350.8g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.5MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度65至72℃、進氣空氣流量0.5m3/min、噴液進料速率5至8g/min噴塗化合物A塗佈液(642.0g)。接著，以噴霧空氣壓力0.5MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度81至82℃、進氣空氣流量0.5m3/min、噴液進料速率6至7g/min噴塗有機酸塗佈液(925.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(722.4g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到有機酸塗佈粒子(300μm至105μm)(664.4g)。
[製備溶離控制物質塗佈液]
在純化水(1851.3g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(30.4g)、琥珀酸(119.98g)而得到溶離控制物質塗佈液。
[製備溶離控制物質塗佈粒子]
將有機酸塗佈粒子(300μm至105μm)(340.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.5MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度85℃、進氣空氣流量0.5m3/min、噴液進料速率4至5g/min噴塗溶離控制物質塗佈液(1295g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(415.2g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到溶離控制物質塗佈粒子(355μm至105μm)(412.3g)。
[製備水不溶性聚合物塗佈液]
在純化水(363.9g)中懸浮及溶解三乙酸甘油酯(5.98g)、滑石(30.15g)及紅色氧化鐵(0.2131g)，將該混合物添加到攪拌中的胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS(Eudragit RS30D，Evonik製造)(200.2g)而得到水不溶性聚合物塗佈液。
[製備水不溶性聚合物塗佈粒子]
將溶離控制物質塗佈粒子(355μm至105μm)(400.5g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.5MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度43℃、進氣空氣流量0.5m3/min、噴液進料速率5g/min噴塗水不溶性聚合物塗佈液(250.0g)而得到噴塗後的粒子(39.9g)，並且在噴塗的時間點進行取樣。接著，於60℃，在強制對流恆溫烤箱中將噴塗後的粒子乾燥及固化14hr。 將乾燥及固化後的粒子用孔徑350μm的篩子篩選而得到篩分粒子，水不溶性聚合物塗佈粒子。
[製備含有水不溶性聚合物塗佈粒子的口腔崩解錠劑]
將水不溶性聚合物塗佈粒子(1478.9mg)、實施例2中得到的外層顆粒(2121.1mg)、阿斯巴甜(21.0mg)、l-薄荷醇(13.1mg)、醋磺內酯鉀(5.3mg)、硬脂醯富馬酸鈉(31.5mg)、草莓調味劑(4.2mg)及結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(525.0mg)在玻璃瓶中搖動100次混合而得到含有水不溶性聚合物塗佈粒子的混合產品。稱重含有水不溶性聚合物塗佈粒子的混合產品(400mg)，使用Φ10.0mm平衝頭及單銃壓錠機，在6kN壓錠而得到含有水不溶性聚合物塗佈粒子的口腔崩解錠劑(相當於每錠具有以游離鹼計為20mg的化合物A)。
實施例7
[製備化合物A塗佈液]
在純化水(480.0)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(28.8g)，而得到羥丙基甲基纖維素溶液。接著，將化合物A(216.1g)均勻地分散到羥丙基甲基纖維素溶液中而得到化合物A塗佈液。
[製備有機酸塗佈液]
在純化水(864.0g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(43.2g)，而得到羥丙基甲基纖維素溶液。接著，將預先經噴氣研磨的富馬酸(216.1g)懸浮在羥丙基甲基纖維素溶液中而得到有機酸塗佈液。
[製備有機酸塗佈粒子]
將乳糖/結晶纖維素球形顆粒(349.8g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.5MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度73℃、進氣空氣流量0.5m3/min、噴液進料速率6至8g/min噴塗化合物A塗佈液(642.0g)。接著，以噴霧空氣壓力0.5MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度80℃、進氣空氣流量0.5m3/min、噴液進料速率5至8g/min噴塗有機酸塗佈液(925.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(714.8g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到有機酸塗佈粒子(355μm至105μm)(686.4g)。
[製備溶離控制物質塗佈液]
在純化水(1387.5g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(22.5g)、琥珀酸(89.96g)而得到溶離控制物質塗佈液。
[製備溶離控制物質塗佈粒子]
將有機酸塗佈粒子(355μm至105μm)(329.8g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.5MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度85℃、進氣空氣流量0.5m3/min、噴液進料速率4至5g/min噴塗溶離控制物質塗佈液(1257.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(401.2g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到溶離控制物質塗佈粒子(355μm篩分顆粒)。
[製備水不溶性聚合物塗佈液]
在純化水(499.7g)中溶解聚山梨醇酯80(Merck製造) (0.4071g)，然後添加滑石(25.09g)、紅色氧化鐵(0.2000g)，將混合物均勻地分散而得到懸浮液。將懸浮液以小部分添加至攪拌中的胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS(Eudragit RS30D，Evonik製造)(142.1g)。在分別製備的純化水(500.6g)中溶解檸檬酸酐(0.0779g)，並將該溶液以小部分添加至丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit NE30D，Evonik製造)(25.1g)中，將混合物充分地攪拌。在前一種含有胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS(Eudragit RS30D，Evonik製造)的液體中，以小部分添加含有丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液的溶液，並將混合物充分地攪拌而得到水不溶性聚合物塗佈液。
[製備水不溶性聚合物塗佈粒子]
將溶離控制物質塗佈粒子(355μm篩分顆粒)(350.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.5MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度40至46℃、進氣空氣流量0.5至0.6m3/min、噴液進料速率2至3g/min噴塗水不溶性聚合物塗佈液(751.0g)，而得到噴塗後的粒子(321.7g)。接著，於60℃，在強制對流恆溫烤箱中將噴塗後的粒子乾燥及固化14hr。將乾燥及固化後的粒子用孔徑350μm的篩子篩選而得到篩分粒子，水不溶性聚合物塗佈粒子。
[製備含有水不溶性聚合物塗佈粒子的口腔崩解錠劑]
將水不溶性聚合物塗佈粒子(1598.2mg)、實施例2中得到的外層顆粒(2013.8mg)、阿斯巴甜(21.0mg)、l-薄荷醇 (5.3mg)、醋磺內酯鉀(5.3mg)、硬脂醯富馬酸鈉(31.5mg)及結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(525.0mg)在玻璃瓶中搖動100次混合而得到含有水不溶性聚合物塗佈粒子的混合產品。稱重含有水不溶性聚合物塗佈粒子的混合產品(400mg)，使用Φ10.0mm平衝頭及單銃壓錠機，在6kN壓錠而得到含有水不溶性聚合物塗佈粒子的口腔崩解錠劑(相當於每錠具有以游離鹼計為20mg的化合物A)。
實施例8
[製備化合物A塗佈液]
在純化水(399.7g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(23.98g)，而得到羥丙基甲基纖維素溶液。接著，將化合物A(179.7g)均勻地分散到羥丙基甲基纖維素溶液中而得到化合物A塗佈液。
[製備有機酸塗佈液(1)]
在純化水(324.8g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(12.53g)，而得到羥丙基甲基纖維素溶液。接著，將預先經噴氣研磨的富馬酸(50.15g)懸浮在羥丙基甲基纖維素溶液中而得到有機酸塗佈液。
[製備有機酸塗佈粒子(1)]
將乳糖/結晶纖維素球形顆粒(450.4g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.5MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度75℃、進氣空氣流量0.5m3/min、噴液進料速率6g/min噴塗化合物A 塗佈液(522.0g)。接著，以噴霧空氣壓力0.5MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度85℃、進氣空氣流量0.5至0.6m3/min、噴液進料速率6至7g/min噴塗有機酸塗佈液(1)(222.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(631.0g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到有機酸塗佈粒子(1)(355μm至105μm)(623.6g)。
[製備溶離控制物質塗佈液]
在純化水(1540.2g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(33.25g)、琥珀酸(84.11g)而得到溶離控制物質塗佈液。
[製備有機酸塗佈液(2)]
在純化水(416.3g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(16.20g)，而得到羥丙基甲基纖維素溶液。接著，將預先經噴氣研磨的富馬酸(64.15g)懸浮在羥丙基甲基纖維素溶液中而得到有機酸塗佈液(2)。
[製備有機酸塗佈粒子(2)]
將有機酸塗佈粒子(1)(355μm至105μm)(320.1g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.5MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度85℃、進氣空氣流量0.5至0.6m3/min、噴液進料速率4至5g/min噴塗溶離控制物質塗佈液(1375.0g)。接著，以噴霧空氣壓力0.5MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度80℃、進氣空氣流量0.6m3/min、噴液進料速率5至6g/min噴塗有機酸塗佈液(2)(420.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(446.0g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到有機酸塗 佈粒子(355μm至125μm)(402.5g)。
[製備水不溶性聚合物塗佈液]
在純化水(545.1g)中懸浮及溶解三乙酸甘油酯(9.0g)、滑石(45.10g)，並添加紅色氧化鐵(0.9215g)，將該混合物添加到攪拌中的胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS(Eudragit RS30D，Evonik製造)(300.1g)而得到水不溶性聚合物塗佈液。
[製備水不溶性聚合物塗佈粒子]
將有機酸塗佈粒子(2)(355μm至125μm)(399.8g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.3至0.5MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度35至43℃、進氣空氣流量0.5至0.6m3/min、噴液進料速率2至3g/min噴塗水不溶性聚合物塗佈液(307.0g)，而得到噴塗後的粒子(20.4g)，並且在噴塗的時間點進行取樣。接著，於60℃，在強制對流恆溫烤箱中將噴塗後的粒子乾燥及固化14hr。將乾燥及固化後的粒子用孔徑350μm的篩子篩選而得到篩分粒子，水不溶性聚合物塗佈粒子。
[製備含有水不溶性聚合物塗佈粒子的口腔崩解錠劑]
將水不溶性聚合物塗佈粒子(3510.3mg)、實施例2中得到的外層顆粒(5550.7mg)、阿斯巴甜(82.0mg)、l-薄荷醇(10.3mg)、醋磺內酯鉀(10.3mg)、硬脂醯富馬酸鈉(61.5mg)及結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(1025.0mg)在玻璃瓶中搖動100次混合而得到含有水不溶性聚合物塗佈粒子的混合產品。稱重含有水不溶性聚 合物塗佈粒子的混合產品(500mg)，使用Φ11.0mm平衝頭及單銃壓錠機，在6kN壓錠而得到含有水不溶性聚合物塗佈粒子的口腔崩解錠劑(相當於每錠具有以游離鹼計為20mg的化合物A)。
實施例9
[製備化合物A塗佈液]
在純化水(700.0g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(18.04g)，而得到羥丙基甲基纖維素溶液。接著，將化合物A(180.0g)均勻地分散到羥丙基甲基纖維素溶液中而得到化合物A塗佈液。
[製備有機酸塗佈液(1)]
在純化水(399.7g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(12.49g)，而得到羥丙基甲基纖維素溶液。接著，將預先經噴氣研磨的富馬酸(50.12g)懸浮在羥丙基甲基纖維素溶液中而得到有機酸塗佈液(1)。
[製備有機酸塗佈粒子(1)]
將使用孔徑180的75μm篩子分類(D50=116.4μm)的部分預膠化澱粉(PCS PC-10，Asahi Kasei Corporation製造，以下相同)(310.1g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.3MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度83℃、進氣空氣流量0.5至0.6m3/min、噴液進料速率3至7g/min噴塗化合物A塗佈液(830.0g)。接著，以噴霧空氣壓力0.3MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度73至83℃、進氣空氣流量0.6m3/min、噴液進 料速率5至6g/min噴塗有機酸塗佈液(1)(290.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(476.5g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到有機酸塗佈粒子(1)(180μm至75μm)(356.8g)。
[製備溶離控制物質塗佈液]
在純化水(1540.0g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(33.25g)、琥珀酸(84.01g)而得到溶離控制物質塗佈液。
[製備溶離控制物質塗佈粒子]
將有機酸塗佈粒子(1)(180μm至75μm)(300.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.4MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度84至85℃、進氣空氣流量0.5至0.6m3/min、噴液進料速率4g/min噴塗溶離控制物質塗佈液(1620.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(396.8g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到溶離控制物質塗佈粒子(212μm至75μm)(357.8g)。
[製備有機酸塗佈液(2)]
在純化水(640.0g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(17.02g)，而得到羥丙基甲基纖維素溶液。接著，將預先經噴氣研磨的富馬酸(80.1g)懸浮在羥丙基甲基纖維素溶液中而得到有機酸塗佈液(2)。
[製備有機酸塗佈粒子(2)]
將溶離控制物質塗佈粒子(212μm至75μm)(349.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.4MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度 85℃、進氣空氣流量0.5m3/min、噴液進料速率4g/min噴塗有機酸塗佈液(2)(540.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(396.1g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到有機酸塗佈粒子(2)(250μm至75μm)(390.0g)。
[製備水不溶性聚合物塗佈液(1)]
在純化水(272.5g)中懸浮及溶解三乙酸甘油酯(4.5g)、滑石(22.5g)及紅色氧化鐵(0.4452g)，將該混合物添加到攪拌中的胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS(Eudragit RS30D，Evonik製造)(150.0g)而得到水不溶性聚合物塗佈液(1)。
[製備水不溶性聚合物塗佈粒子(1)]
將有機酸塗佈粒子(2)(250μm至105μm)(350.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.3MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度38℃、進氣空氣流量0.5至0.6m3/min、噴液進料速率2至3g/min噴塗水不溶性聚合物塗佈液(1)(315.0g)，而得到噴塗後的粒子(340.5g)。接著，於60℃，在強制對流恆溫烤箱中將噴塗後的粒子乾燥及固化14hr。將乾燥及固化後的粒子用孔徑250μm的篩子篩選而得到篩分粒子，水不溶性聚合物塗佈粒子(1)。
[製備水不溶性聚合物塗佈液(2)]
在純化水(361.2g)中懸浮及溶解三乙酸甘油酯(2.31g)、滑石(11.26g)及紅色氧化鐵(0.2253g)，將該混合物添加到攪拌中的胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS(Eudragit RS30D，Evonik製造)(75.1g)而得到水不溶性聚合物塗佈液(2)。
[製備水不溶性聚合物塗佈粒子(2)]
將水不溶性聚合物塗佈粒子(1)(314.8g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.3MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度35至38℃、進氣空氣流量0.6m3/min、噴液進料速率2至3g/min噴塗水不溶性聚合物塗佈液(2)(200.0g)，而得到噴塗後的粒子(251.5g)。接著，於60℃，在強制對流恆溫烤箱中將噴塗後的粒子乾燥及固化14hr。將乾燥及固化後的粒子用孔徑350μm的篩子篩選而得到篩分粒子，水不溶性聚合物塗佈粒子(2)。
[製備含有水不溶性聚合物塗佈粒子的口腔崩解錠劑]
將水不溶性聚合物塗佈粒子(2)(1584.9mg)、實施例2中得到的外層顆粒(1901.1mg)、阿斯巴甜(42.0mg)、硬脂醯富馬酸鈉(42.0mg)、富馬酸一鈉鹽(Wako一級，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.製造)(105.0mg)及部分預膠化澱粉(525.0mg)在玻璃瓶中搖動100次混合而得到含有水不溶性聚合物塗佈粒子(2)的混合產品。稱重含有水不溶性聚合物塗佈粒子(2)的混合產品(400mg)，使用Φ10.0mm平衝頭及單銃壓錠機，在6kN壓錠而得到含有水不溶性聚合物塗佈粒子(2)的口腔崩解錠劑(相當於每錠具有以游離鹼計為20mg的化合物A)。
實施例10
[製備化合物A塗佈液]
在純化水(449.98g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(16.80g)，而得到羥丙基甲基纖維素溶液。接著，將化合物A(126.1g)均勻地分散到羥丙基甲基纖維素溶液中而得到化合物A塗佈液。
[製備有機酸塗佈液]
在純化水(2609.9g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(62.64g)，而得到羥丙基甲基纖維素溶液。接著，將預先經噴氣研磨的富馬酸(313.2g)懸浮在羥丙基甲基纖維素溶液中而得到有機酸塗佈液。
[製備有機酸塗佈粒子]
將乳糖/結晶纖維素球形顆粒(300.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.3MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度73℃、進氣空氣流量0.6m3/min、噴液進料速率5至6g/min噴塗化合物A塗佈液(490.0g)。接著，以噴霧空氣壓力0.3MPa、噴霧空氣流量60至70NL/min、進氣溫度78至80℃、進氣空氣流量0.6m3/min、噴液進料速率6至7g/min噴塗有機酸塗佈液(2750.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(659.4g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到有機酸塗佈粒子(355μm至105μm)(604.5g)。
[製備溶離控制物質塗佈液]
在純化水(1300.15g)中溶解甲基纖維素(28.12g)、琥珀酸(84.31g)而得到溶離控制物質塗佈液。
[製備溶離控制物質塗佈粒子]
將有機酸塗佈粒子(355μm至105μm)(300.4g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.3MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度83℃、進氣空氣流量0.6m3/min、噴液進料速率3至5g/min噴塗溶離控制物質塗佈液(1190.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(384.3g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到溶離控制物質塗佈粒子(355μm至125μm)(372.9g)。
[製備水不溶性聚合物塗佈液]
在純化水(272.5g)中懸浮及溶解三乙酸甘油酯(4.50g)、滑石(22.48g)及黃色氧化鐵(LCW，以下相同)(0.4532g)，將該混合物添加到攪拌中的胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS(Eudragit RS30D，Evonik製造)(150.1g)而得到水不溶性聚合物塗佈液。
[製備水不溶性聚合物塗佈粒子]
將溶離控制物質塗佈粒子(355μm至125μm)(360.1g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.2MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度36℃、進氣空氣流量0.6m3/min、噴液進料速率2至3g/min噴塗水不溶性聚合物塗佈液(200.0g)，而得到噴塗後的粒子(372.2g)。接著，於60℃，在強制對流恆溫烤箱中將噴塗後的粒子乾燥及固化14hr。將乾燥及固化後的粒子用孔徑355μm的篩子篩選而得到篩分粒子，水不溶性聚合物塗佈粒子。
[製備外層顆粒]
在純化水(314.8g)中溶解D-甘露醇(31.59g)及檸檬酸酐(21.35g)而得到黏合劑。在流體床乾燥造粒機中進料D-甘露醇(383.4g)、結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(59.64g)、低取代羥丙基纖維素(59.96g)及交聯聚維酮(Polyplasdone XL-10，ISP製造)(30.23g)並流體化，以噴霧空氣壓力0.1MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度85℃、進氣空氣流量0.2至0.3m3/min、噴液進料速率11g/min噴塗黏合劑(210.0g)，並將顆粒乾燥。將乾燥的顆粒以孔徑850μm的篩子過篩而得到篩分顆粒，外層顆粒(526.6g)。
[製備含有水不溶性聚合物塗佈粒子的口腔崩解錠劑]
將水不溶性聚合物塗佈粒子(2573.5mg)、外層顆粒(2566.2mg)、阿斯巴甜(63.0mg)、柑橘調味劑(San fix orange，San-Ei Gen F.F.I.,Inc.製造，以下相同)(5.3mg)、硬脂醯富馬酸鈉(42.0mg)及結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(525.0mg)在玻璃瓶中搖動100次混合而得到含有水不溶性聚合物塗佈粒子的混合產品。稱重含有水不溶性聚合物塗佈粒子的混合產品(550mg)，使用Φ11.5mm平衝頭及單銃壓錠機，在6kN壓錠而得到含有水不溶性聚合物塗佈粒子的口腔崩解錠劑(相當於每錠具有以游離鹼計為20mg的化合物A)。
實施例11
[製備化合物A塗佈液]
在純化水(450.21g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(16.83g)，而得到羥丙基甲基纖維素溶液。接著，將化合物A(126.3g)均勻地分散到羥丙基甲基纖維素溶液中而得到化合物A塗佈液。
[製備有機酸塗佈液]
在純化水(3330.1g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(79.92g)，而得到羥丙基甲基纖維素溶液。接著，將預先經噴氣研磨的富馬酸(399.6g)懸浮在羥丙基甲基纖維素溶液中而得到有機酸塗佈液。
[製備溶離控制物質塗佈液]
在純化水(1300.0g)中溶解甲基纖維素(28.1g)、琥珀酸(84.0g)而得到溶離控制物質塗佈液。
[製備有機酸塗佈粒子]
將乳糖/結晶纖維素球形顆粒(300.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.3MPa、噴霧空氣流量80NL/min、進氣溫度83℃、進氣空氣流量0.6m3/min、噴液進料速率5至6g/min噴塗化合物A塗佈液(490.0g)。接著，以噴霧空氣壓力0.3MPa、噴霧空氣流量70NL/min、進氣溫度80℃、進氣空氣流量0.6m3/min、噴液進料速率5至6g/min噴塗有機酸塗佈液(2920.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(730.9g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到有機酸塗佈粒子(355μm至105μm)(726.5g)。
[製備溶離控制物質塗佈粒子]
將有機酸塗佈粒子(355μm至105μm)(360.1g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.3MPa、噴霧空氣流量70NL/min、進氣溫度80℃、進氣空氣流量0.6m3/min、噴液進料速率4至5g/min噴塗有機酸塗佈液(357.0g)。接著，以噴霧空氣壓力0.3MPa、噴霧空氣流量70NL/min、進氣溫度80℃、進氣空氣流量0.6m3/min、噴液進料速率2至4g/min噴塗溶離控制物質塗佈液(750.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(443.0g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到溶離控制物質塗佈粒子(355μm至125μm)(433.0g)。
[製備水不溶性聚合物塗佈液]
在純化水(272.5g)中懸浮及溶解三乙酸甘油酯(4.50g)、滑石(22.51g)及黃色氧化鐵(0.4503g)，將該混合物添加到攪拌中的胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS(Eudragit RS30D，Evonik製造)(150.3g)而得到水不溶性聚合物塗佈液。
[製備水不溶性聚合物塗佈粒子]
將溶離控制物質塗佈粒子(355μm至125μm)(420.3g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.2MPa、噴霧空氣流量70NL/min、進氣溫度36℃、進氣空氣流量0.6至0.7m3/min、噴液進料速率2g/min噴塗水不溶性聚合物塗佈液(238.0g)，而得到噴塗後的粒子(426.9g)。接著，於60℃，在強制對流恆溫烤箱中將噴塗後的粒子乾燥及固化14hr。將乾燥及固化後的粒子 用孔徑355μm的篩子篩選而得到篩分粒子，水不溶性聚合物塗佈粒子。
[製備含有水不溶性聚合物塗佈粒子的口腔崩解錠劑]
將水不溶性聚合物塗佈粒子(2900.6mg)、實施例10中得到的外層顆粒(2449.2mg)、阿斯巴甜(63.0mg)、柑橘調味劑(5.3mg)、硬脂醯富馬酸鈉(42.0mg)及結晶纖維素(CEOLUS KG-1000，Asahi Kasei Corporation製造)(525.0mg)在玻璃瓶中搖動100次混合而得到含有水不溶性聚合物塗佈粒子的混合產品。稱重含有水不溶性聚合物塗佈粒子的混合產品(570mg)，使用Φ11.5mm平衝頭及單銃壓錠機，在6kN壓錠而得到含有水不溶性聚合物塗佈粒子的口腔崩解錠劑(相當於每錠具有以游離鹼計為20mg的化合物A)。
實施例12(有密封層)
[製備化合物A塗佈液]
在純化水(550.03g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(20.41g)，而得到羥丙基甲基纖維素溶液。接著，將化合物A(153.0g)均勻地分散到羥丙基甲基纖維素溶液中而得到化合物A塗佈液。
[製備水溶性聚合物塗佈液]
在純化水(955.01g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(30.03g)，而得到羥丙基甲基纖維素溶液。接著，懸浮滑石(14.99g)而得到水溶性聚合物塗佈液。
[製備有機酸塗佈液]
在純化水(1350.2g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(30.04g)，而得到羥丙基甲基纖維素溶液。接著，懸浮預先經噴氣研磨的富馬酸(162.0g)而得到有機酸塗佈液。
[製備有機酸塗佈粒子]
將乳糖/結晶纖維素球形顆粒(399.2g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.3MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度76℃、進氣空氣流量0.6至0.7m3/min、噴液進料速率1至7g/min噴塗化合物A塗佈液(655.0g)。以噴霧空氣壓力0.3MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度84℃、進氣空氣流量0.7m3/min、噴液進料速率4至6g/min噴塗水溶性聚合物塗佈液(400.0g)。以噴霧空氣壓力0.3MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度76℃、進氣空氣流量0.6至0.7m3/min、噴液進料速率6g/min噴塗有機酸塗佈液(1233.0g)。接著，將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(667.5g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到有機酸塗佈粒子(355μm至125μm)(662.5g)。
[製備溶離控制物質塗佈液]
在純化水(1330.0g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(28.04g)、琥珀酸(84.02g)而得到溶離控制物質塗佈液。
[製備溶離控制物質塗佈粒子]
將有機酸塗佈粒子(355μm至125μm)(330.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.30MPa、噴霧空氣流量65NL/min、進氣溫度83℃、 進氣空氣流量0.6m3/min、噴液進料速率4至5g/min噴塗溶離控制物質塗佈液(1008.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(377.5g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到溶離控制物質塗佈粒子(355μm至125μm)(376.5g)。
[製備水不溶性聚合物塗佈液]
在純化水(273.0g)中懸浮及溶解三乙酸甘油酯(4.51g)及滑石(22.52g)，將該混合物添加到攪拌中的胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS(Eudragit RS30D，Evonik製造)(150.0g)而得到水不溶性聚合物塗佈液。
[製備水不溶性聚合物塗佈粒子]
將溶離控制物質塗佈粒子(355μm至125μm)(370.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.2MPa、噴霧空氣流量65NL/min、進氣溫度36℃、進氣空氣流量0.6至0.7m3/min、噴液進料速率2至3g/min噴塗水不溶性聚合物塗佈液(277.0g)，而得到噴塗後的粒子(397.1g)。接著，於60℃，在強制對流恆溫烤箱中將噴塗後的粒子乾燥及固化2hr。將乾燥及固化後的粒子用孔徑355μm的篩子篩選而得到篩分粒子，水不溶性聚合物塗佈粒子。
[製備外層顆粒]
在純化水(320.0g)中溶解D-甘露醇(27.19g)及檸檬酸酐(17.24g)而得到黏合劑。在流體床乾燥造粒機中進料D-甘露醇(225.2g)、結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(36.08g)、低取代羥丙基纖維素 (35.18g)、交聯聚維酮(Polyplasdone XL-10，ISP製造)(17.58g)及β-環糊精(68.80g)，並流體化，以噴霧空氣壓力0.1MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度85℃、進氣空氣流量0.2至0.3m3/min、噴液進料速率6g/min噴塗黏合劑(145.6g)，並將顆粒乾燥。將乾燥的顆粒以孔徑850μm的篩子過篩而得到篩分顆粒，外層顆粒(363.1g)。
[製備含有水不溶性聚合物塗佈粒子的口腔崩解錠劑]
將水不溶性聚合物塗佈粒子(2042.8mg)、外層顆粒(3049.7mg)、阿斯巴甜(63.0mg)、硬脂醯富馬酸鈉(94.5mg)及結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(525.0mg)在玻璃瓶中搖動100次混合而得到含有水不溶性聚合物塗佈粒子的混合產品。稱重含有水不溶性聚合物塗佈粒子的混合產品(550mg)，使用Φ11.5mm平衝頭及單銃壓錠機，在9kN壓錠而得到含有水不溶性聚合物塗佈粒子的口腔崩解錠劑(相當於每錠具有以游離鹼計為20mg的化合物A)。
實施例13(有密封層)
[製備有機酸塗佈液]
在純化水(787.53g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(17.51g)，而得到羥丙基甲基纖維素溶液。接著，懸浮預先經噴氣研磨的富馬酸(94.5g)而得到有機酸塗佈液。
[製備溶離控制物質塗佈液]
在純化水(1330.0g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(28.03g)、琥珀酸(83.98g)而得到溶離控制物質塗佈液。
[製備溶離控制物質塗佈粒子]
將實施例12中得到的有機酸塗佈粒子(355μm至125μm)(330.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.3MPa、噴霧空氣流量65NL/min、進氣溫度76℃、進氣空氣流量0.6至0.7m3/min、噴液進料速率3至9g/min噴塗有機酸塗佈液(559.4g)。以噴霧空氣壓力0.3MPa、噴霧空氣流量65NL/min、進氣溫度76℃、進氣空氣流量0.6至0.7m3/min、噴液進料速率4至6g/min噴塗溶離控制物質塗佈液(1008.0g)。接著，將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(459.9g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到溶離控制物質塗佈粒子(355μm至125μm)(451.3g)。
[製備水不溶性聚合物塗佈液]
在純化水(273.0g)中懸浮及溶解三乙酸甘油酯(4.50g)及滑石(22.50g)，將該混合物添加到攪拌中的胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS(Eudragit RS30D，Evonik製造)(150.0g)而得到水不溶性聚合物塗佈液。
[製備水不溶性聚合物塗佈粒子]
將溶離控制物質塗佈粒子(355μm至125μm)(445.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.2MPa、噴霧空氣流量70NL/min、進氣溫度34至36℃、進氣空氣流量0.7m3/min、噴液進料速率2至3g/min噴塗水不溶性聚合物塗佈液(284.5g)，而得到噴塗後的粒子(430.9g)。接著，於60℃，在強制對流恆溫烤箱中將噴塗後的粒子乾燥及固化14hr。將乾燥及固化後的粒 子用孔徑355μm的篩子篩選而得到篩分粒子，水不溶性聚合物塗佈粒子。
[製備凝結抑制物質塗佈液]
在純化水(450.05g)中溶解D-甘露醇(50.15g)而得到凝結抑制物質塗佈液。
[製備凝結抑制物質塗佈粒子]
將水不溶性聚合物塗佈粒子(415.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.3MPa、噴霧空氣流量65NL/min、進氣溫度68℃、進氣空氣流量0.7m3/min、噴液進料速率4g/min噴塗凝結抑制物質塗佈液(222.2g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(428.0g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到355μm至125μm顆粒的凝結抑制物質塗佈粒子(427.5g)。
[製備含有凝結抑制物質塗佈粒子的口腔崩解錠劑]
將凝結抑制物質塗佈粒子(2545.5mg)、實施例12中得到的外層顆粒(2751.8mg)、阿斯巴甜(63.0mg)、薄荷醇調味劑(menthol cortone HL33855，Ogawa & Co.,Ltd.製造)(5.3mg)、硬脂醯富馬酸鈉(94.5mg)及結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(525.0mg)在玻璃瓶中搖動100次混合而得到含有凝結抑制物質塗佈粒子的混合產品。稱重含有凝結抑制物質塗佈粒子的混合產品(570mg)，使用Φ11.5mm平衝頭及單銃壓錠機，在9kN壓錠而得到含有凝結抑制物質塗佈粒子的口腔崩解錠劑(相當於每錠具有以游離鹼計為20mg的化合物A)。
實施例14
[製備化合物A塗佈液]
在純化水(550.0g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(20.41g)，而得到羥丙基甲基纖維素溶液。接著，將化合物A(153.1g)均勻地分散到羥丙基甲基纖維素溶液中而得到化合物A塗佈液。
[製備水溶性聚合物塗佈液]
在純化水(955.0g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(29.70g)，而得到羥丙基甲基纖維素溶液。接著，懸浮滑石(15.00g)而得到水溶性聚合物塗佈液。
[製備水溶性聚合物塗佈粒子]
將乳糖/結晶纖維素球形顆粒(399.2g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.3MPa、噴霧空氣流量70NL/min、進氣溫度76℃、進氣空氣流量0.6至0.7m3/min、噴液進料速率5至7g/min噴塗化合物A塗佈液(655.0g)。以噴霧空氣壓力0.3MPa、噴霧空氣流量70NL/min、進氣溫度76℃、進氣空氣流量0.7m3/min、噴液進料速率4至5g/min噴塗水溶性聚合物塗佈液(520.0g)，將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(505.3g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到水溶性聚合物塗佈粒子(355μm至125μm)(504.5g)。
[製備有機酸塗佈液]
在純化水(1530.0g)中添加胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E(Eudragit EPO，Evonik製造，以下相同)(19.01g)及 預先經噴氣研磨的富馬酸(240.0g)，並將混合物攪拌而得到有機酸塗佈液。
[製備有機酸塗佈粒子]
將水溶性聚合物塗佈粒子(355μm至125μm)(500.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.3MPa、噴霧空氣流量65NL/min、進氣溫度76℃、進氣空氣流量0.7m3/min、噴液進料速率6g/min噴塗有機酸塗佈液(1665.5g)，將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(675.8g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到有機酸塗佈粒子(355μm至125μm)(674.9g)。
[製備溶離控制物質塗佈液]
在純化水(1200.0g)中添加胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E(5.03g)、琥珀酸(76.01g)，並將混合物攪拌而得到溶離控制物質塗佈液。
[製備溶離控制物質塗佈粒子]
將有機酸塗佈粒子(355μm至125μm)(330.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.30MPa、噴霧空氣流量65NL/min、進氣溫度70至76℃、進氣空氣流量0.6至0.7m3/min、噴液進料速率3至5g/min噴塗溶離控制物質塗佈液(839.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(371.5g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到溶離控制物質塗佈粒子(355μm至125μm)(370.5g)。
[製備水不溶性聚合物塗佈液]
在純化水(273.0g)中懸浮及溶解三乙酸甘油酯(4.53g)及滑石(22.51g)，將該混合物添加到攪拌中的胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS(Eudragit RS30D，Evonik製造)(150.04g)而得到水不溶性聚合物塗佈液。
[製備水不溶性聚合物塗佈粒子]
將溶離控制物質塗佈粒子(355μm至125μm)(365.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.2MPa、噴霧空氣流量65NL/min、進氣溫度35℃、進氣空氣流量0.7m3/min、噴液進料速率1至2g/min噴塗水不溶性聚合物塗佈液(200.0g)，而得到噴塗後的粒子(7.23g)。接著，於60℃，在強制對流恆溫烤箱中將噴塗後的粒子乾燥及固化14hr。將乾燥及固化後的粒子用孔徑355μm的篩子篩選而得到篩分粒子，水不溶性聚合物塗佈粒子。
[製備含有水不溶性聚合物塗佈粒子的口腔崩解錠劑]
將水不溶性聚合物塗佈粒子(1924.8mg)、實施例12中得到的外層顆粒(3377.7mg)、阿斯巴甜(63.0mg)、硬脂醯富馬酸鈉(94.5mg)及結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(525.0mg)在玻璃瓶中搖動100次混合而得到含有水不溶性聚合物塗佈粒子的混合產品。稱重含有水不溶性聚合物塗佈粒子的混合產品(570mg)，使用Φ11.5mm平衝頭及單銃壓錠機，以7kN壓錠而得到含有水不溶性聚合物塗佈粒子的口腔崩解錠劑(相當於每錠具有以游離鹼計為20mg的化合物A)。
比較例1
[製備含有有機酸塗佈粒子的口腔崩解錠劑]
將實施例1中得到的有機酸塗佈粒子(567.0mg)、用於直接壓縮ODT的賦形劑(SmartEX，Freund Corporation製造)(500.0mg)、阿斯巴甜(11.0mg)、l-薄荷醇(2.8mg)、醋磺內酯鉀(2.8mg)、硬脂醯富馬酸鈉(16.5mg)及結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(275.0mg)在玻璃瓶中搖動100次混合而得到含有有機酸塗佈粒子的混合產品。稱重含有有機酸塗佈粒子的混合產品(250mg)，使用Φ8.5mm平衝頭及單銃壓錠機，在3kN壓錠而得到含有有機酸塗佈粒子的口腔崩解錠劑(相當於每錠具有以游離鹼計為20mg的化合物A)。
參考例1
[製備化合物A塗佈液]
在純化水(417.9g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(15.62g)，而得到羥丙基甲基纖維素溶液。接著，將化合物A(117.0g)均勻地分散到羥丙基甲基纖維素溶液中而得到化合物A塗佈液。
[製備化合物A塗佈粒子]
將乳糖/結晶纖維素球形顆粒(299.8g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.4MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度75℃、進氣空氣流量0.7m3/min、噴液進料速率6g/min噴塗化合物A塗佈液(490.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(360.4 g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到化合物A塗佈粒子(355μm至125μm)(358.3g)。
[製備水不溶性聚合物塗佈液]
在純化水(363.4g)中懸浮及溶解三乙酸甘油酯(5.96g)、滑石(30.01g)及紅色氧化鐵(0.6010g)，將該混合物添加到攪拌中的胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS(Eudragit RS30D，Evonik製造)(200.0g)而得到水不溶性聚合物塗佈液。
[製備水不溶性聚合物塗佈粒子]
將化合物A塗佈粒子(355μm至125μm)(330.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.4MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度38℃、進氣空氣流量0.7m3/min、噴液進料速率3g/min噴塗水不溶性聚合物塗佈液(461.0g)，而得到噴塗後的粒子(347.3g)。接著，於60℃，在強制對流恆溫烤箱中將噴塗後的粒子乾燥及固化14hr。將乾燥及固化後的粒子用孔徑355μm的篩子篩選而得到篩分粒子，水不溶性聚合物塗佈粒子。
參考例2
[製備化合物A塗佈液]
在純化水(320.1g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(12.01g)，而得到羥丙基甲基纖維素溶液。接著，將化合物A(90.15g)均勻地分散到羥丙基甲基纖維素溶液中而得到化合物A塗佈液。
[製備化合物A塗佈粒子]
將結晶纖維素(粒子)(CELPHERE CP203，Asahi Kasei Corporation製造)(450.4g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.3MPa、噴霧空氣流量60至70NL/min、進氣溫度74至78℃、進氣空氣流量0.6m3/min、噴液進料速率4至5g/min噴塗化合物A塗佈液(380.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(500.1g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到化合物A塗佈粒子(355μm至125μm)(493.1g)。
[製備水溶性聚合物塗佈液(1)]
在純化水(4000.0g)中溶解HPMC(120.1g)及懸浮滑石(60.05g)，而得到水溶性聚合物塗佈液(1)。
[製備水溶性聚合物塗佈粒子(1)]
將化合物A塗佈粒子(355μm至125μm)(480.1g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.3MPa、噴霧空氣流量70NL/min、進氣溫度84℃、進氣空氣流量0.7m3/min、噴液進料速率4至8g/min噴塗水溶性聚合物塗佈液(1)(4020.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(611.5g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到水溶性聚合物塗佈粒子(1)(425μm至125μm)(566.6g)。
[製備水溶性聚合物塗佈液(2)]
在純化水(4000.0g)中溶解HPMC(120.3g)及懸浮滑石(60.13g)，而得到水溶性聚合物塗佈液(2)。
[製備水溶性聚合物塗佈粒子(2)]
將水溶性聚合物塗佈粒子(1)(425μm至125μm)(566.6g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.3MPa、噴霧空氣流量60至75NL/min、進氣溫度81℃、進氣空氣流量0.7m3/min、噴液進料速率4至7g/min噴塗水溶性聚合物塗佈液(2)(4000.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(722.8g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到水溶性聚合物塗佈粒子(2)(500μm至150μm)(714.2g)。
[製備水溶性聚合物塗佈液(3)]
在純化水(4000.0g)中溶解HPMC(120.3g)及懸浮滑石(60.06g)，而得到水溶性聚合物塗佈液(3)。
[製備水溶性聚合物塗佈粒子(3)]
將水溶性聚合物塗佈粒子(2)(500μm至150μm)(680.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.3MPa、噴霧空氣流量70至80NL/min、進氣溫度81至84℃、進氣空氣流量0.7m3/min、噴液進料速率5至7g/min噴塗水溶性聚合物塗佈液(3)(4000.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(821.0g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到水溶性聚合物塗佈粒子(3)(500μm至150μm)(757.6g)。
參考例3
[製備化合物A塗佈液]
在純化水(399.92g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(24.01g)，而得到羥丙基甲基纖維素溶液。接著，將化合 物A(180.3g)均勻地分散到羥丙基甲基纖維素溶液中而得到化合物A塗佈液。
[製備水溶性聚合物塗佈液]
在純化水(400.30g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(21.88g)，而得到羥丙基甲基纖維素溶液。接著，添加滑石(11.21g)並均勻地分散而得到水溶性聚合物塗佈液。
[製備水溶性聚合物塗佈粒子]
將乳糖/結晶纖維素球形顆粒(300.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.5MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度70℃、進氣空氣流量0.5至0.6m3/min、噴液進料速率5至7g/min噴塗化合物A塗佈液(600.0g)。接著，以噴霧空氣壓力0.5MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度85℃、進氣空氣流量0.5至0.6m3/min、噴液進料速率3至4g/min噴塗HPMC塗佈液(400.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(465.3g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到水溶性聚合物塗佈粒子(250μm至105μm)(409.3g)。
[製備溶離控制物質塗佈液]
在純化水(1750.4g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(30.3g)、聚山梨醇酯80(NOF CORPORATION製造)(0.1498g)及琥珀酸(Wako特級，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.製造，以下相同)(119.58g)而得到溶離控制物質塗佈液。
[製備溶離控制物質塗佈粒子]
將水溶性聚合物塗佈粒子(250μm至105μm)(399.8g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.5MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度85℃、進氣空氣流量0.5m3/min、噴液進料速率4至5g/min噴塗溶離控制物質塗佈液(1870.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(505.0g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到溶離控制物質塗佈粒子(250μm至105μm)(497.5g)。
[製備水不溶性聚合物塗佈液]
在純化水(546.0g)中懸浮及溶解三乙酸甘油酯(9.01g)、滑石(45.3g)及紅色氧化鐵(0.2935g)，將該混合物添加到攪拌中的胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS(Eudragit RS30D，Evonik製造)(300.3g)而得到水不溶性聚合物塗佈液。
[製備水不溶性聚合物塗佈粒子]
將溶離控制物質塗佈粒子(250μm至105μm)(440.3g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.5MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度44℃、進氣空氣流量0.4至0.5m3/min、噴液進料速率3g/min噴塗水不溶性聚合物塗佈液(550.0g)，而得到噴塗後的粒子(492.9g)。將噴塗後的粒子總量過篩，而得到噴塗後的粒子(355μm至105μm)。接著，於60℃，在強制對流恆溫烤箱中將噴塗後的粒子(355μm至105μm)乾燥及固化14hr。將乾燥及固化後的粒子用孔徑300μm的篩子篩選而得到篩分粒子，水不溶性聚合物塗佈粒子。
[製備外層顆粒]
在純化水(316.9g)中溶解D-甘露醇(PEARLITOL 50C，ROQUETTE Japan製造)(31.56g)、檸檬酸酐(ADM Far East製造)(41.97g)而得到黏合劑。在流體床乾燥造粒機(LAB-1，POWREX製造，以下相同)中進料D-甘露醇(PEARLITOL 50C，ROQUETTE Japan製造)(371.4g)、結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(59.83g)、低取代羥丙基纖維素(59.83g)、低取代羥丙基纖維素(59.94g)及交聯聚維酮(Polyplasdone XL-10，ISP製造)(29.66g)並流體化，以噴霧空氣壓力0.1MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度85℃、進氣空氣流量0.3m3/min、噴液進料速率10g/min噴塗黏合劑(210.0g)，並將顆粒乾燥。將乾燥的顆粒以孔徑850μm的篩子過篩而得到篩分顆粒，外層顆粒(533.0g)。
[製備凝結抑制物質塗佈液]
在純化水(262.6g)中溶解D-甘露醇(PEARLITOL 50C，ROQUETTE Japan製造)(37.50g)而得到凝結抑制物質塗佈液。
[製備凝結抑制物質塗佈粒子]
將水不溶性聚合物塗佈粒子(250.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.5MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度53至60℃、進氣空氣流量0.5m3/min、噴液進料速率2至4g/min噴塗凝結抑制物質塗佈液(200.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後 的粒子(263.9g)。將噴塗後的粒子總量過篩而得到在355μm至105μm範圍內的凝結抑制物質塗佈粒子。
[製備含有凝結抑制物質塗佈粒子的口腔崩解錠劑]
將凝結抑制物質塗佈粒子(21543.6mg)、外層顆粒(33483.8mg)、阿斯巴甜(321mg)、l-薄荷醇(200.6mg)、醋磺內酯鉀(80.3mg)、硬脂醯富馬酸鈉(481.5mg)、草莓調味劑(STRAWBERRY DURAROME，Nihon Firmenich K.K.製造，以下相同)(64.2mg)及結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(8025.0mg)在玻璃瓶中搖動100次混合而得到含有凝結抑制物質塗佈粒子的混合產品。稱重含有凝結抑制物質塗佈粒子的混合產品(400mg)，使用Φ10.0mm平衝頭及單銃壓錠機，在6kN壓錠而得到含有凝結抑制物質塗佈粒子的口腔崩解錠劑(相當於每錠具有以游離鹼計為20mg的的化合物A)。
表1-1至1-4顯示實施例1至14、比較例1及參考例1至3的製劑配方(計算值)。
Eudracit RS30D(商品名)係以30%水分散液的形式出售，在表中，Eudracit RS30D呈示固體含量。
Figure 107123703-A0202-12-0073-1
Figure 107123703-A0202-12-0074-2
Figure 107123703-A0202-12-0075-3
Figure 107123703-A0202-12-0076-4
實施例15
[製備化合物A塗佈液]
在純化水(1763.0g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(77.08g)，而得到羥丙基甲基纖維素溶液。接著，將化合物A(627.9g)均勻地分散到羥丙基甲基纖維素2910溶液中而得到化合物A塗佈液。
[製備化合物A塗佈粒子]
將乳糖/結晶纖維素球形顆粒(1463.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster(FD-MP-10，POWREX製造，以下相同)中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.21MPa、噴霧空氣流量70NL/min、進氣溫度67至70℃、進氣空氣流量1.3m3/min、噴液進料速率15g/min噴塗化合物A塗佈液(2294.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(1939.6g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到化合物A塗佈粒子(355μm至105μm)(1936.0g)。
[製備有機酸塗佈液]
在純化水(3675.0g)及無水乙醇(1575.0g)中溶解銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RLPO，Evonik製造)(21.00g)及琥珀酸(350.0g)。接著，將預先經噴氣研磨的富馬酸一鈉鹽(MONOFUMAR，NIPPON SHOKUBAI CO.,LTD.製造)(700.0g)均勻地分散而得到有機酸塗佈液。
[製備有機酸塗佈粒子]
將化合物A塗佈粒子(355μm至105μm)(1391.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空 氣壓力0.21MPa、噴霧空氣流量70NL/min、進氣溫度68至73℃、進氣空氣流量1.3至1.4m3/min、噴液進料速率18至19g/min噴塗有機酸塗佈液(6104.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(2035.0g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到有機酸塗佈粒子(355μm至105μm)。
[製備水不溶性聚合物塗佈液]
在純化水(99.0g)及無水乙醇(891.0g)中懸浮三乙酸甘油酯(6.6g)、氧化鈦(6.6g)及滑石(33.0g)，進一步，溶解銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RSPO，Evonik製造)(52.8g)及銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RLPO，Evonik製造)(13.20g)而得到水不溶性聚合物塗佈液。
[製備凝結抑制物質塗佈液]
在純化水(171.0g)中分散輕質無水矽酸(Sylysia 320，FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.製造)(9.0g)而得到凝結抑制物質塗佈液。
[製備凝結抑制物質塗佈粒子]
將有機酸塗佈粒子(355μm至105μm)(1110.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.21MPa、噴霧空氣流量70NL/min、進氣溫度27至28℃、進氣空氣流量1.2至1.3m3/min、噴液進料速率4g/min噴塗水不溶性聚合物塗佈液(661.3g)。接著，以噴霧空氣壓力0.21MPa、噴霧空氣流量70NL/min、進氣溫度28至73℃、進氣空氣流量1.3m3/min、噴液進料速率5g/min噴塗凝結抑制物質塗佈液(79.2g)，並將粒子乾燥而 得到乾燥後的粒子(1131.0g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到凝結抑制物質塗佈粒子(355μm至105μm)(1130.0g)。
[製備外層顆粒]
在純化水(600.0g)中溶解及懸浮D-甘露醇(PEARLITOL 50C，ROQUETTE Japan製造)(30.0g)、檸檬酸酐(30.0g)及交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF製造)(30.0g)而得到噴液。將D-甘露醇(PEARLITOL 50C，ROQUETTE Japan製造)(84.0g)、D-甘露醇(PEARLITOL 100SD，ROQUETTE Japan製造)(240.0g)、結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(48.0g)、低取代羥丙基纖維素(48.0g)及交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF製造)(24.0g)放置在流體床乾燥造粒機(LAB-1，POWREX製造)中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.14MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度82至83℃、進氣空氣流量0.2m3/min、噴液進料速率6g/min噴塗噴液(230.0g)，並將顆粒乾燥而得到外層顆粒(443.4g)。
[製備含有凝結抑制物質塗佈粒子的口腔崩解錠劑]
在10L塑料袋中以手工混合來混合凝結抑制物質塗佈粒子(107.4g)、外層顆粒(142.2g)、結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(14.4g)、交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF製造)(14.4g)、矽酸鎂鋁(Neusilin FL2，Fuji Chemical Industries Co.,Ltd.製造，以下相同)(0.78g)、醋磺內酯鉀(2.4g)、阿斯巴甜(2.4g)、薄荷乙酸可體松(0.48g)及硬脂醯富馬酸鈉(2.88g)而得到混合產品。使 用旋轉型壓錠機在平均7.5kN將混合產品壓錠而得到含有20mg游離形式化合物A的口腔崩解錠劑(重量478.9mg及粒徑10.5mm)。
實施例16
[製備化合物A塗佈液]
在純化水(1800.0g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(78.72g)，而得到羥丙基甲基纖維素2910溶液。接著，將化合物A(641.3g)均勻地分散到羥丙基甲基纖維素2910溶液中而得到化合物A塗佈液。
[製備化合物A塗佈粒子]
將乳糖/結晶纖維素球形顆粒(1463.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster(FD-MP-10，POWREX製造，以下相同)中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.21MPa、噴霧空氣流量70NL/min、進氣溫度66至68℃、進氣空氣流量1.3m3/min、噴液進料速率15g/min噴塗化合物A塗佈液(2394.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(1986.5g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到化合物A塗佈粒子(355μm至105μm)(1985.5g)。
[製備有機酸塗佈液]
在純化水(4305.0g)及無水乙醇(1845.0g)中溶解銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RLPO，Evonik製造)(24.60g)及琥珀酸(410.0g)。接著，將預先經噴氣研磨的富馬酸一鈉鹽(MONOFUMAR，NIPPON SHOKUBAI CO.,LTD.製造)(820.0g)均勻地分散而得到有機酸塗佈液。
[製備有機酸塗佈粒子]
將化合物A塗佈粒子(355μm至105μm)(1605.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.21MPa、噴霧空氣流量70NL/min、進氣溫度66至69℃、進氣空氣流量1.3至1.4m3/min、噴液進料速率16至18g/min噴塗有機酸塗佈液(7043.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(2309.6g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到有機酸塗佈粒子(355μm至105μm)(2803.6g)。
[製備水不溶性聚合物塗佈液]
在純化水(129.6g)及無水乙醇(1166g)中懸浮三乙酸甘油酯(8.64g)、氧化鈦(8.96g)及滑石(43.2g)，再溶解銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RSPO，Evonik製造)(60.48g)及銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RLPO，Evonik製造)(25.92g)而得到水不溶性聚合物塗佈液。
[製備凝結抑制物質塗佈液]
在純化水(114.0g)中分散輕質無水矽酸(Sylysia 320，FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.製造)(6.0g)而得到凝結抑制物質塗佈液。
[製備凝結抑制物質塗佈粒子]
將有機酸塗佈粒子(355μm至105μm)(1682.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.21MPa、噴霧空氣流量70NL/min、進氣溫度28至29℃、進氣空氣流量1.3m3/min、噴液進料速率4g/min 噴塗水不溶性聚合物塗佈液(902.0g)而得到水不溶性聚合物塗佈粒子。接著，以噴霧空氣壓力0.21MPa、噴霧空氣流量70NL/min、進氣溫度28至73℃、進氣空氣流量1.3m3/min、噴液進料速率5g/min噴塗凝結抑制物質塗佈液(120.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(1745.0g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到凝結抑制物質塗佈粒子(355μm至105μm)(1743.0g)。
[製備外層篩分顆粒]
在純化水(4000.0g)中溶解及懸浮D-甘露醇(PEARLITOL 50C，ROQUETTE Japan製造)(200.0g)、檸檬酸酐(200.0g)及交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF製造)(200.0g)而得到噴液。將D-甘露醇(PEARLITOL 50C，ROQUETTE Japan製造)(529.1g)、D-甘露醇(PEARLITOL 100SD，ROQUETTE Japan製造)(2035.0g)、結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(370.0g)、低取代羥丙基纖維素(370.0g)及交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF製造)(185.0g)放置在流體床乾燥造粒機(FD-5S，POWREX製造)中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.24MPa、噴霧空氣流量2600NL/min、進氣溫度70至72℃、進氣空氣流量1.3m3/min、噴液進料速率45g/min噴塗噴液(2128.0g)，並將顆粒乾燥而得到外層顆粒(3741.3g)。將外層顆粒(3665.0g)放置在動力研磨機中並用尺寸1.5mm的篩子過篩而得到外層篩分顆粒(3644.6g)。
[製備含有凝結抑制物質塗佈粒子的口腔崩解錠劑]
將凝結抑制物質塗佈粒子(1629.0g)、外層篩分顆粒(1424.0g)、結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(176.0g)、交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF製造)(176.0g)、矽酸鎂鋁(Neusilin FL2，Fuji Chemical Industries Co.,Ltd.製造)(9.6g)、醋磺內酯鉀(32.0g)、阿斯巴甜(32.0g)、薄荷醋酸可體松(6.4g)及硬脂醯富馬酸鈉(35.2g)放置在轉鼓型混合機中，以30rpm混合5分鐘而得到混合產品(3509.5g)。使用旋轉型壓錠機在平均7.8kN將混合產品壓錠而得到含有20mg游離形式化合物A的口腔崩解錠劑(重量440mg及粒徑10mm)。
實施例17
[製備化合物A塗佈液]
在純化水(2400.0g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(105.0g)，而得到羥丙基甲基纖維素2910溶液。接著，將化合物A(855.0g)均勻地分散到羥丙基甲基纖維素2910溶液中而得到化合物A塗佈液。
[製備化合物A塗佈粒子]
將乳糖/結晶纖維素球形顆粒(1848.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster(FD-MP-10，POWREX製造，以下相同)中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.21MPa、噴霧空氣流量70NL/min、進氣溫度65至67℃、進氣空氣流量1.3m3/min、噴液進料速率11至14g/min噴塗化合物A塗佈液(3024.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(2539.8g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到化合物A塗佈粒子 (355μm至105μm)(2512.1g)。
[製備有機酸塗佈液]
在純化水(2100.0g)及無水乙醇(900.0g)中溶解銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RLPO，Evonik製造)(18.00g)及琥珀酸(300.0g)。接著，將預先經噴氣研磨的富馬酸一鈉鹽(MONOFUMAR，NIPPON SHOKUBAI CO.,LTD.製造)(300.0g)均勻地分散而得到有機酸塗佈液。
[製備有機酸塗佈粒子]
將化合物A塗佈粒子(355μm至105μm)(1124.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.21MPa、噴霧空氣流量70NL/min、進氣溫度66至68℃、進氣空氣流量1.3m3/min、噴液進料速率16至17g/min噴塗有機酸塗佈液(3292.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(1591.0g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到有機酸塗佈粒子(355μm至105μm)(1574.0g)。
[製備水不溶性聚合物塗佈液]
在純化水(86.4g)及無水乙醇(777.6g)中懸浮三乙酸甘油酯(5.76g)、氧化鈦(6.72g)、黃色氧化鐵(0.72g)及滑石(28.8g)，進一步，溶解銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RSPO，Evonik製造)(34.56g)及銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RLPO，Evonik製造)(23.04g)而得到水不溶性聚合物塗佈液。
[製備凝結抑制物質塗佈液]
在純化水(85.5g)中分散輕質無水矽酸(Sylysia 320， FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.製造)(4.5g)而得到凝結抑制物質塗佈液。
[製備凝結抑制物質塗佈粒子]
將有機酸塗佈粒子(355μm至105μm)(1112.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.20MPa、噴霧空氣流量70NL/min、進氣溫度27至29℃、進氣空氣流量1.3m3/min、噴液進料速率4g/min噴塗水不溶性聚合物塗佈液(602.3g)而得到水不溶性聚合物塗佈粒子。接著，以噴霧空氣壓力0.20MPa、噴霧空氣流量70NL/min、進氣溫度28至73℃、進氣空氣流量1.3m3/min、噴液進料速率5至6g/min噴塗凝結抑制物質塗佈液(90.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(1149.0g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到凝結抑制物質塗佈粒子(355μm至105μm)(1143.0g)。
[製備含有凝結抑制物質塗佈粒子的口腔崩解錠劑]
將凝結抑制物質塗佈粒子(94.8g)、實施例16中得到的外層篩分顆粒(106.3g)、結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(11.4g)、交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF製造)(6.84g)、矽酸鎂鋁(Neusilin FL2，Fuji Chemical Industries Co.,Ltd.製造)(1.14g)、醋磺內酯鉀(2.4g)、阿斯巴甜(2.4g)、薄荷乙酸可體松(0.48g)及硬脂醯富馬酸鈉(2.28g)放置在10L塑料袋中並用手工混合200次而得到混合產品。使用旋轉型壓錠機以平均7kN將混合產品壓錠而得到含有20mg游離形式化合物A的口腔 崩解錠劑(重量380mg及粒徑9.5mm)。
實施例18
[製備化合物A塗佈液]
在純化水(467.2g)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(19.07g)，而得到羥丙基甲基纖維素2910溶液。接著，將化合物A(171.0g)均勻地分散到羥丙基甲基纖維素2910溶液中而得到化合物A塗佈液。
[製備化合物A塗佈粒子]
將乳糖/結晶纖維素球形顆粒(385.0g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster(FD-MP-01，POWREX製造，以下相同)中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.3MPa、噴霧空氣流量70NL/min、進氣溫度77℃、進氣空氣流量0.5至0.6m3/min、噴液進料速率4至5g/min噴塗化合物A塗佈液(590.6g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(509.3g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到化合物A塗佈粒子(355μm至105μm)(490.7g)。
[製備有機酸塗佈液]
在純化水(840.0g)及無水乙醇(1260.0g)中溶解銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RLPO，Evonik製造)(6.0g)及琥珀酸(100.0g)。接著，將預先經噴氣研磨的富馬酸一鈉鹽(MONOFUMAR，NIPPON SHOKUBAI CO.,LTD.製造)(300.0g)均勻地分散而得到有機酸塗佈液。
[製備有機酸塗佈粒子]
將化合物A塗佈粒子(355μm至105μm)(384.1g)放置 在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.3MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度77℃、進氣空氣流量0.5至0.6m3/min、噴液進料速率5至7g/min噴塗有機酸塗佈液(2165.0g)，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子(608.0g)。將乾燥後的粒子總量過篩而得到有機酸塗佈粒子(355μm至105μm)(604.0g)。
[製備水不溶性聚合物塗佈液]
在純化水(294.0g)中懸浮三乙酸甘油酯(3.6g)、氧化鈦(1.2g)及滑石(18.0g)，進一步，懸浮胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS(Eudragit RS30D，Evonik製造)(120.0g)而得到水不溶性聚合物塗佈液。
[製備凝結抑制物質塗佈粒子]
將有機酸塗佈粒子(355μm至105μm)(300.6g)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.3MPa、噴霧空氣流量50NL/min、進氣溫度39℃、進氣空氣流量0.5m3/min、噴液進料速率2g/min噴塗水不溶性聚合物塗佈液(116.5g)而得到水不溶性聚合物塗佈粒子(299.2g)。在粒子總量中添加輕質無水矽酸(Sylysia 320，FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.製造)(0.89g)，在10L塑料袋中以手工混合，並於60℃經由擱版乾燥13hr而固化。將粒子總量過篩而得到凝結抑制物質塗佈粒子(355μm至105μm)(298.9g)。
[製備外層顆粒]
在純化水(800.0g)中溶解D-甘露醇(PEARLITOL 50C， ROQUETTE Japan製造)(80.0g)及檸檬酸酐(48.0g)而得到噴液。將D-甘露醇(PEARLITOL 50C，ROQUETTE Japan製造)(357.2g)、結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(50.0g)、低取代羥丙基纖維素(50.0g)及交聯聚維酮(Polyplasdone XL-10，ISP製造)(25.0g)放置在流體床乾燥造粒機(LAB-1，POWREX製造)中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.13MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度85℃、進氣空氣流量0.2至0.3m3/min、噴液進料速率6g/min噴塗噴液(232.0g)，並將顆粒乾燥而得到外層顆粒(472.2g)。
[製備含有凝結抑制物質塗佈粒子的口腔崩解錠劑]
將凝結抑制物質塗佈粒子(138.8g)、外層顆粒(180.0g)、結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(37.1g)、醋磺內酯鉀(3.5g)、阿斯巴甜(3.5g)、薄荷乙酸可體松(0.7g)及硬脂醯富馬酸鈉(3.5g)在10L塑料袋中以手工混合200次而得到混合產品。使用旋轉型壓錠機以平均7kN將混合產品壓錠而得到含有20mg游離形式化合物A的口腔崩解錠劑(重量524.4mg及粒徑10.5mm)。
實施例19
[製備外層顆粒]
在純化水(600.0g)中溶解及懸浮D-甘露醇(PEARLITOL 50C，ROQUETTE Japan製造)(30.0g)、檸檬酸酐(30.0g)及交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF製造) (30.0g)而得到噴液。將D-甘露醇(PEARLITOL 50C，ROQUETTE Japan製造)(66.24g)、D-甘露醇(PEARLITOL 100SD，ROQUETTE Japan製造)(264.0g)、結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(48.0g)、低取代羥丙基纖維素(48.0g)及交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF製造)(24.0g)放置在流體床乾燥造粒機(LAB-1，POWREX製造)中並進行流體化，以噴霧空氣壓力0.14MPa、噴霧空氣流量60NL/min、進氣溫度83至85℃、進氣空氣流量0.2m3/min、噴液進料速率6g/min噴塗噴液(276.0g)，並將顆粒乾燥而得到外層顆粒(444.7g)。
[製備含有凝結抑制物質塗佈粒子的口腔崩解錠劑]
在10L塑料袋中以手工混合實施例15中得到的凝結抑制物質塗佈粒子(107.4g)、外層顆粒(121.6g)、結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(13.2g)、交聯聚維酮(Polyplasdone XL-10，ISP製造)(13.2g)、矽酸鎂鋁(Neusilin FL2，Fuji Chemical Industries Co.,Ltd.製造)(0.72g)、醋磺內酯鉀(2.4g)、阿斯巴甜(2.4g)、薄荷醋酸可體松(0.48g)及硬脂醯富馬酸鈉(2.64g)而得到混合產品。使用旋轉型壓錠機以平均6.7kN將混合產品壓錠而得到含有20mg游離形式化合物A的口腔崩解錠劑(重量440mg及粒徑10.0mm)。
實施例20
[製備含有凝結抑制物質塗佈粒子的口腔崩解錠劑]
使用旋轉型壓錠機以平均4.0kN將實施例19中得到的混合產品壓錠而得到含有10mg游離形式化合物A的口腔崩解錠劑(重量220mg及粒徑8.0mm)。
表1-5顯示實施例15至20的配方(計算值)。
Eudracit RS30D(商品名)係以30%水分散液的形式出售，在表中，Eudracit RS30D呈示固體含量。
Figure 107123703-A0202-12-0091-5
實施例21
[製備化合物A塗佈液]
在純化水(27.056kg)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(1.153kg)，而得到羥丙基甲基纖維素2910溶液。接著，將化合物A(9.639kg)均勻地分散到羥丙基甲基纖維素2910溶液中而得到化合物A塗佈液。
[製備化合物A塗佈粒子]
將乳糖/結晶纖維素球形顆粒(25.025kg)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster(FD-GPCG-120SPC，POWREX製造。以下相同)中並進行流體化，以噴霧空氣流量400至500NL/min、進氣溫度71℃、進氣空氣流量13至14m3/min、噴液進料速率100至135g/min噴塗化合物A塗佈液。並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子。將乾燥後的粒子總量過篩而得到化合物A塗佈粒子(300μm至132μm)。
[製備有機酸塗佈液]
在純化水(84.630kg)及無水乙醇(46.270kg)中溶解銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RLPO，Evonik製造)(0.484kg)及琥珀酸(8.060kg)。接著，將預先經噴氣研磨的富馬酸一鈉鹽(MONOFUMAR，NIPPON SHOKUBAI CO.,LTD.製造)(16.120kg)均勻地分散而得到有機酸塗佈液。
[製備有機酸塗佈粒子]
將化合物A塗佈粒子(300μm至132μm)(33.170kg)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣流量550至700NL/min、進氣溫度71至73℃、進氣 空氣流量14至17m3/min、噴液進料速率160至240g/min噴塗有機酸塗佈液，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子。將乾燥後的粒子總量過篩而得到有機酸塗佈粒子(355μm至132μm)。
[製備水不溶性聚合物塗佈液]
在純化水(3.329kg)及無水乙醇(29.962kg)中懸浮三乙酸甘油酯(0.222kg)、氧化鈦(0.230kg)及滑石(1.110kg)，進一步，溶解銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RSPO，Evonik製造)(1.776kg)及銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RLPO，Evonik製造)(0.444kg)而得到水不溶性聚合物塗佈液。
[製備凝結抑制物質塗佈液]
在純化水(3.124kg)中分散輕質無水矽酸(0.164kg)而得到凝結抑制物質塗佈液。
[製備凝結抑制物質塗佈粒子]
將有機酸塗佈粒子(355μm至132μm)(46.087kg)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣流量400至500NL/min、進氣溫度31至32℃、進氣空氣流量17m3/min、噴液進料速率80至100g/min噴塗水不溶性聚合物塗佈液而得到水不溶性聚合物塗佈粒子。接著，以噴霧空氣流量500NL/min、進氣溫度32至68℃、進氣空氣流量17m3/min、噴液進料速率112g/min噴塗凝結抑制物質塗佈液，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子。將乾燥後的粒子總量過篩而得到凝結抑制物質塗佈粒子 (355μm至132μm)。
[製備外層顆粒]
在純化水(27.000kg)中溶解及懸浮D-甘露醇(PEARLITOL 50C，ROQUETTE Japan製造)(2.160kg)、檸檬酸酐(0.810kg)及交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF製造)(1.350kg)而得到噴液。將D-甘露醇(PEARLITOL 100SD，ROQUETTE Japan製造)(37.395kg)、結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(5.400kg)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC LH-33，Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.製造)(5.400kg)及交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF製造)(2.700kg)放置在流體床乾燥造粒機(FD-WSG-60TW，POWREX製造)中並進行流體化，以噴霧空氣流量750至850NL/min、進氣溫度73至77℃、進氣空氣流量17至19m3/min、噴液進料速率350至400g/min噴塗噴液，並將顆粒乾燥而得到外層顆粒。
[製備含有凝結抑制物質塗佈粒子的口腔崩解錠劑]
將凝結抑制物質塗佈粒子(146.1g)、外層顆粒(163.6g)、結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(17.60g)、交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF製造)(14.08g)、矽酸鎂鋁(Neusilin FL2，Fuji Chemical Industries Co.,Ltd.製造)(1.760g)、醋磺內酯鉀(2.4g)、阿斯巴甜(2.4g)、草莓調味劑(0.56g)及硬脂醯富馬酸鈉(3.52g)放置在10L塑料袋中以手工混合200次而得到混合產品。使用旋轉型壓錠機以平均10kN將混合產品壓 錠而得到含有20mg游離形式化合物A的口腔崩解錠劑(重量440mg及粒徑10.0mm)。
實施例22
[製備含有凝結抑制物質塗佈粒子的口腔崩解錠劑]
將實施例21中得到的凝結抑制物質塗佈粒子(146.1g)、實施例21中得到的外層顆粒(163.6g)、結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(17.6g)、交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF製造)(14.08g)、矽酸鎂鋁(Neusilin UFL2，Fuji Chemical Industries Co.,Ltd.製造)(1.760g)、醋磺內酯鉀(2.4g)、阿斯巴甜(2.4g)、草莓調味劑(0.56g)及硬脂醯富馬酸鈉(3.52g)放置在10L塑料袋中以手工混合200次而得到混合產品。使用旋轉型壓錠機以平均10kN將混合產品壓錠而得到含有20mg游離形式化合物A的口腔崩解錠劑(重量440mg及粒徑10.0mm)。
實施例23
[製備化合物A塗佈液]
在純化水(25.840kg)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(1.130kg)，而得到羥丙基甲基纖維素2910溶液。接著，將化合物A(9.639kg)均勻地分散到羥丙基甲基纖維素2910溶液中而得到化合物A塗佈液。
[製備化合物A塗佈粒子]
將乳糖/結晶纖維素球形顆粒(25.025kg)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster(FD-GPCG-120SPC，POWREX製造，以下相同)中並進行流體化，以噴霧空氣流量400至500 NL/min、進氣溫度71℃、進氣空氣流量13至14m3/min、噴液進料速率100至135g/min噴塗化合物A塗佈液，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子。將乾燥後的粒子總量過篩而得到化合物A塗佈粒子(300μm至132μm)。
[製備有機酸塗佈液]
在純化水(84.630kg)及無水乙醇(46.270kg)中溶解銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RLPO，Evonik製造)(0.484kg)及琥珀酸(8.060kg)。接著，將預先經噴氣研磨的富馬酸一鈉鹽(MONOFUMAR，NIPPON SHOKUBAI CO.,LTD.製造)(16.120kg)均勻地分散而得到有機酸塗佈液。
[製備有機酸塗佈粒子]
將化合物A塗佈粒子(300μm至132μm)(33.170kg)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣流量550至700NL/min、進氣溫度71至73℃、進氣空氣流量14至17m3/min、噴液進料速率160至240g/min噴塗有機酸塗佈液，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子。將乾燥後的粒子總量過篩而得到有機酸塗佈粒子(355μm至132μm)。
[製備水不溶性聚合物塗佈液]
在純化水(2.312kg)及無水乙醇(20.806kg)中懸浮三乙酸甘油酯(0.154kg)、氧化鈦(0.160kg)及滑石(0.771kg)，進一步，溶解銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RSPO，Evonik製造)(1.541kg)而得到水不溶性聚合物塗佈液。
[製備凝結抑制物質塗佈液]
在純化水(1.627kg)中分散輕質無水矽酸(0.086kg)而得到凝結抑制物質塗佈液。
[製備凝結抑制物質塗佈粒子]
將有機酸塗佈粒子(355μm至132μm)(24.002kg)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣流量300NL/min、進氣溫度32℃、進氣空氣流量14m3/min、噴液進料速率75g/min噴塗水不溶性聚合物塗佈液，而得到水不溶性聚合物塗佈粒子。接著，以噴霧空氣流量400NL/min、進氣溫度32至71℃、進氣空氣流量14m3/min、噴液進料速率85g/min噴塗凝結抑制物質塗佈液，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子。將乾燥後的粒子總量過篩而得到凝結抑制物質塗佈粒子(355μm至132μm)。
[製備外層顆粒]
在純化水(27.500kg)中溶解及懸浮D-甘露醇(PEARLITOL 50C，ROQUETTE Japan製造)(1.375kg)、檸檬酸酐(1.375kg)及交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF製造)(1.375kg)而得到噴液。將D-甘露醇(PEARLITOL 50C，ROQUETTE Japan製造)(7.865kg)、D-甘露醇(PEARLITOL 100SD，ROQUETTE Japan製造)(30.250kg)、結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(5.500kg)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC LH-33，Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.製造)(5.500kg)及交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF製造)(2.750kg)放置在流體床乾燥造粒機(FD-WSG-60TW，POWREX製造)中並進行流體化，以噴霧 空氣流量750至850NL/min、進氣溫度70℃、進氣空氣流量18至20m3/min、噴液進料速率350至400g/min噴塗噴液，並將顆粒乾燥而得到外層顆粒。
[製備含有凝結抑制物質塗佈粒子的口腔崩解錠劑]
將凝結抑制物質塗佈粒子(28.50g)、外層顆粒(28.50g)、結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(3.08g)、交聯聚維酮CL-F(Kollidon CL-F，BASF製造)(3.08g)、矽酸鎂鋁(Neusilin FL2，Fuji Chemical Industries Co.,Ltd.製造)(0.308g)、醋磺內酯鉀(0.56g)、阿斯巴甜(0.56g)、薄荷調味劑(0.112g)及硬脂醯富馬酸鈉(0.616g)置於玻璃瓶中手工混合100次而得到混合產品。使用單銃壓錠機將混合產品壓錠而得到含有20mg游離形式化合物A的口腔崩解錠劑(重量450mg及粒徑10.0mm)。
實施例24
[製備水不溶性聚合物塗佈液]
在純化水(2.312kg)及無水乙醇(20.806kg)中懸浮三乙酸甘油酯(0.154kg)、氧化鈦(0.160kg)及滑石(0.771kg)，進一步，溶解銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RSPO，Evonik製造)(1.233kg)及銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RLPO，Evonik製造)(0.308kg)而得到水不溶性聚合物塗佈液。
[製備凝結抑制物質塗佈液]
在純化水(1.627kg)中分散輕質無水矽酸(0.086kg)而 得到凝結抑制物質塗佈液。
[製備凝結抑制物質塗佈粒子]
將實施例23中得到的有機酸塗佈粒子(355μm至132μm)(24.002kg)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣流量400NL/min、進氣溫度30℃、進氣空氣流量14m3/min、噴液進料速率75g/min噴塗水不溶性聚合物塗佈液而得到水不溶性聚合物塗佈粒子。接著，以噴霧空氣流量500NL/min、進氣溫度30至71℃、進氣空氣流量14m3/min、噴液進料速率85g/min噴塗凝結抑制物質塗佈液，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子。將乾燥後的粒子總量過篩而得到凝結抑制物質塗佈粒子(355μm至132μm)。
[製備含有凝結抑制物質塗佈粒子的口腔崩解錠劑]
將凝結抑制物質塗佈粒子(28.50g)、實施例23中得到的外層顆粒(28.50g)、結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(3.08g)、交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF製造)(3.08g)、矽酸鎂鋁(Neusilin FL2，Fuji Chemical Industries Co.,Ltd.製造)(0.308g)、醋磺內酯鉀(0.56g)、阿斯巴甜(0.56g)、薄荷調味劑(0.112g)及硬脂醯富馬酸鈉(0.616g)置於玻璃瓶中手工混合100次而得到混合產品。使用單銃壓錠機將混合產品壓錠而得到含有20mg游離形式化合物A的口腔崩解錠劑(重量450mg及粒徑10.0mm)。
實施例25
[製備化合物A塗佈液]
在純化水(25.840kg)中溶解羥丙基甲基纖維素2910(1.100kg)，而得到羥丙基甲基纖維素2910溶液。接著，將化合物A(9.205kg)均勻地分散到羥丙基甲基纖維素2910溶液中而得到化合物A塗佈液。
[製備化合物A塗佈粒子]
將乳糖/結晶纖維素球形顆粒(25.025kg)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster(FD-GPCG-120SPC，POWREX製造，以下相同)中並進行流體化，以噴霧空氣流量400至500NL/min、進氣溫度71℃、進氣空氣流量13至14m3/min、噴液進料速率100至135g/min噴塗化合物A塗佈液，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子。將乾燥後的粒子總量過篩而得到化合物A塗佈粒子(300μm至132μm)。
[製備有機酸塗佈液]
在純化水(84.630kg)及無水乙醇(46.270kg)中溶解銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RLPO，Evonik製造)(0.484kg)及琥珀酸(8.060kg)。接著，將預先經噴氣研磨的富馬酸一鈉鹽(MONOFUMAR，NIPPON SHOKUBAI CO.,LTD.製造)(16.120kg)均勻地分散而得到有機酸塗佈液。
[製備有機酸塗佈粒子]
將化合物A塗佈粒子(300μm至132μm)(33.170kg)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣流量550至700NL/min、進氣溫度71至73℃、進氣空氣流量14至17m3/min、噴液進料速率160至240g/min 噴塗有機酸塗佈液，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子。將乾燥後的粒子總量過篩而得到有機酸塗佈粒子(355μm至132μm)。
[製備水不溶性聚合物塗佈液]
在純化水(3.884kg)及無水乙醇(34.956kg)中懸浮三乙酸甘油酯(0.259kg)、氧化鈦(0.269kg)及滑石(1.295kg)，進一步，溶解銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RSPO，Evonik製造)(2.071kg)及銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RLPO，Evonik製造)(0.518kg)而得到水不溶性聚合物塗佈液。
[製備凝結抑制物質塗佈液]
在純化水(3.124kg)中分散輕質無水矽酸(0.164kg)而得到凝結抑制物質塗佈液。
[製備凝結抑制物質塗佈粒子]
將有機酸塗佈粒子(355μm至132μm)(46.087kg)放置在細粒子塗佈造粒機/Wurster中並進行流體化，以噴霧空氣流量400至500NL/min、進氣溫度31℃、進氣空氣流量17m3/min、噴液進料速率80至100g/min噴塗水不溶性聚合物塗佈液而得到水不溶性聚合物塗佈粒子。接著，以噴霧空氣流量500NL/min、進氣溫度31至68℃、進氣空氣流量17m3/min、噴液進料速率130g/min噴塗凝結抑制物質塗佈液，並將粒子乾燥而得到乾燥後的粒子。將乾燥後的粒子總量過篩而得到凝結抑制物質塗佈粒子(355μm至132μm)。
[製備外層顆粒]
在純化水(27.000kg)中溶解及懸浮D-甘露醇(PEARLITOL 50C，ROQUETTE Japan製造)(1.350kg)、檸檬酸酐(1.350kg)及交聯聚維酮CL-SF(Kollidon CL-SF，BASF製造)(1.350kg)而得到噴液。將D-甘露醇(PEARLITOL 100SD，ROQUETTE Japan製造)(35.910kg)、結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(5.400kg)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC LH-33，Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.製造)(5.400kg)及交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF製造)(2.700kg)放置在流體床乾燥造粒機(FD-WSG-60TW，POWREX製造)中並進行流體化，以噴霧空氣流量750至850NL/min、進氣溫度73至78℃、進氣空氣流量17至19m3/min、噴液進料速率350至400g/min噴塗噴液，並將顆粒乾燥而得到外層顆粒。
[製備含有凝結抑制物質塗佈粒子的口腔崩解錠劑]
將凝結抑制物質塗佈粒子(13.70g)、外層顆粒(14.85g)、結晶纖維素(CEOLUS KG-802，Asahi Kasei Corporation製造)(1.65g)、交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF製造)(1.65g)、矽酸鎂鋁(Neusilin FL2，Fuji Chemical Industries Co.,Ltd.製造)(0.165g)、醋磺內酯鉀(0.3g)、阿斯巴甜(0.3g)、草莓調味劑(0.06g)及硬脂醯富馬酸鈉(0.33g)置於玻璃瓶中手工混合100次而得到混合產品。使用單銃壓錠機將混合產品壓錠而得到含有20mg游離形式化合物A的口腔崩解錠劑(重量440mg及粒徑10.0mm)。
實施例26
使用單銃壓錠機將實施例25中的混合產品壓錠而得到含有10mg游離形式化合物A的口腔崩解錠劑(重量220mg及粒徑8.0mm)。
表1-6顯示實施例21至26的配方(計算值)。
Figure 107123703-A0202-12-0104-6
實驗例1(製劑的溶離試驗)
根據日本藥典通用試驗方法6.10溶離試驗方法的槳法(50rpm)或日本藥典通用試驗方法6.10溶離試驗方法的轉籃法(100rpm)進行溶離試驗。亦即，添加加熱至37℃的溶離試驗溶液(900mL)來分散製劑。在以預定轉速旋轉槳或籃時，在各預定時間進行取樣，使用膜過濾器並以HPLC定量所得到的目標化合物在濾液中的溶出量。
結果顯示於第1圖至第10圖。
所有製劑顯示不少於2分鐘的滯後時間且顯示彼等可顯著地降低從化合物A所衍生的苦味。
實驗例2(化合物A在飽和有機酸中的溶出量)
將檸檬酸、琥珀酸、富馬酸或蘋果酸在日本藥典溶離試驗第二液(JP2)中溶解及飽和，並過濾。接著，將化合物A(0.4g)添加到用有機酸飽和的濾液(10mL)中，將混合物在室溫下搖動1hr。過濾搖動後的溶液，用日本藥典溶離試驗第二液稀釋50倍，用日本藥典溶離試驗第二液將稀釋溶液稀釋20倍。用HPLC測量稀釋2次的溶液而測定化合物A的溶出量。
結果顯示於表2。只有在高濃度富馬酸存在時，富馬酸鹽形式的化合物A顯示低濃度。亦顯示琥珀酸不容易影響化合物A的溶出量。
Figure 107123703-A0202-12-0106-7
實驗例3(和與藥物活性成分形成鹽的有機酸相同的有機酸或其鹽的濃度對與有機酸形成鹽的藥物活性成分溶出量之影響(確認共同離子效應))
製備溶解在日本藥典溶離試驗第二液之含有各種濃度的富馬酸或富馬酸一鈉鹽的溶液。然後，秤量50mg的化合物A並裝入10mL塑料管中，添加各上述溶液(5mL)並在室溫將混合物劇烈搖動1hr。過濾搖動後的懸浮液，稀釋100倍並進行HPLC測量。測定化合物A的溶出量。結果顯示於第11圖。富馬酸形式的化合物A之溶出量顯示受到溶劑中富馬酸或富馬酸一鈉鹽的濃度影響。
實驗例4(測量化合物A、富馬酸、琥珀酸的溶離曲線)
用與實驗例1相同的方式，使用轉籃法以100rpm對各含60mg化合物A的實施例1的水不溶性聚合物塗佈粒子或參考例3的凝結抑制物質塗佈粒子進行溶離試驗。也測量富馬酸或琥珀酸以及化合物A的溶出量。關於富馬酸及琥珀酸，從溶離率反算出各有機酸在粒子中的殘留率，並將最大溶出量的值歸一化而設為0%的殘留率。
結果顯示於第12圖至第13圖。觀察到化合物A從顆粒的溶出係始於富馬酸或琥珀酸的溶出之後。
實驗例5(確認溶離控制機制-1)
與實驗例1相同的方式，對得自參考例2且含有60mg化合物A的水溶性聚合物塗佈粒子3使用槳以100rpm進行溶離試驗。溶離介質為日本藥典溶離試驗第二液、添加10%(W/W)碳酸鈉的日本藥典溶離試驗第二液、添加13%(W/W)琥珀酸的日本藥典溶離試驗第二液或添加0.6%(W/W)富馬酸的日本藥典溶離試驗第二液。
結果顯示於第14圖。對水溶性聚合物具有鹽析作用的碳酸鈉係抑制化合物A的溶出，然而富馬酸及琥珀酸未顯示溶出抑制作用。結果顯示，富馬酸及琥珀酸未顯示對水溶性聚合物之鹽析作用。
實驗例6(確認溶離控制機制-2)
與實驗例1相同的方式，對得自參考例1且含有60mg化合物A的水不溶性聚合物-塗佈粒子使用槳以100rpm進行溶離試驗。溶離介質為日本藥典溶離試驗第二液、添加13%(W/W)琥珀酸的日本藥典溶離試驗第二液、添加0.6%(W/W)富馬酸一鈉鹽的日本藥典溶離試驗第二液或添加0.6%(W/W)富馬酸的日本藥典溶離試驗第二液。
與實驗例1相同的方式，對得自參考例1且含有60mg化合物A的化合物A-塗佈粒子使用槳以100rpm進行溶離試驗。溶離介質為日本藥典溶離試驗第二液、添加0.6%(W/W)富馬酸一鈉鹽的日本藥典溶離試驗第二液或添加0.6%(W/W)富馬酸的日本藥典溶離試驗第二液。
結果顯示於第15圖至第16圖。存在於溶離介質的富 馬酸或富馬酸一鈉鹽抑制水不溶性聚合物塗佈粒子的溶出，然而未塗佈水不溶性聚合物的化合物A塗佈粒子之溶出不受這兩種化合物的抑制。結果顯示，於富馬酸或富馬酸一鈉鹽的共同離子效應對化合物A的溶出抑制作用，需要將含化合物A的粒子塗佈水不溶性聚合物。其亦顯示，富馬酸或富馬酸一鈉鹽需要在含有化合物A的水不溶性聚合物塗佈粒子附近以高濃度溶解，而使其共同離子效應能誘導化合物A的溶出抑制作用。從該結果進一步推測，從製劑中溶解的富馬酸或富馬酸一鈉鹽可以在含水量低的口腔中以高濃度存在，並且有效地抑制化合物A的溶出(苦味掩蔽)，而由於富馬酸或富馬酸一鈉鹽共同離子效應對化合物A的溶出抑制作用在含水量相對較高的胃腸道中不再發生，而可迅速地溶解化合物A。
實驗例7(感官品評-1)
對實施例15至20中得到的口腔崩解錠劑進行感官品評。將製劑放入口中，崩解並吐出。分5個階段評估苦味(表3)。意外地發現，所有製劑中的苦味都明顯被抑制。
對實施例18中得到的化合物A塗佈粒子、有機酸塗佈粒子及凝結抑制物質塗佈粒子進行感官品評。將製劑放入口中並吐出。分5個階段評估苦味(表3)。其結果顯示，只有凝結抑制物質塗佈粒子中的苦味明顯被抑制。
Figure 107123703-A0202-12-0109-8
+++：感覺到非常強烈苦味
++：感覺到強烈苦味
+：感覺到稍微強烈苦味
±：感覺到輕微苦味
-：幾乎未感覺到苦味
實驗例8(感官品評-2)
對實施例21至26中得到的口腔崩解錠劑進行感官品評。將製劑放入口中，崩解並吐出。分5個階段評估苦味(表4)。意外地發現，所有製劑中的苦味都明顯被抑制。
Figure 107123703-A0202-12-0110-9
+++：感覺到非常強烈苦味
++：感覺到強烈苦味
+：感覺到稍微強烈苦味
±：感覺到輕微苦味
-：幾乎未感覺到苦味
本申請以在日本提交的專利申請第2017-135046號為基礎，通過引用將此申請案全部內容併入本文中。
本發明圖式皆為實驗數據圖，不足以代表本發明。故本案無指定代表圖。

Claims (13)

  1. 一種包括細顆粒或顆粒的製劑，其中，該細顆粒或顆粒包括(1)含有沃諾拉贊的富馬酸鹽之核心顆粒、(2)中間層，其係含有富馬酸或其鹽以及溶離控制物質，該溶離控制物質選自由有機酸、有機酸的鹽、糖醇、醣類、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、無機鹽、醯胺化合物、胺基酸、胺基酸鹽、酚類、乙烯基聚合物所組成群組、及(3)含有選自由非pH依賴型的水不溶性聚合物、乙基纖維素、乙基纖維素水分散液、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、乙酸乙烯酯樹脂、胃溶性聚合物、腸溶性聚合物所組成群組之水不溶性聚合物的塗層。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之製劑，其中，該水不溶性聚合物是非pH依賴型的水不溶性聚合物。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之製劑，其中，非pH依賴型的水不溶性聚合物是銨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之製劑，其中，相對於前述(1)中每100重量份的沃諾拉贊，前述(2)中的富馬酸或其鹽為0.5至5000重量份。
  5. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之製劑，其中，相對於每100重量份包括前述(1)中之核心顆粒 及前述(2)中之中間層的粒子，前述(3)之塗層中的水不溶性聚合物(固體含量)為0.5重量份至15重量份。
  6. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之製劑，其中，該細顆粒或顆粒具有75μm至750μm之平均粒徑。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之製劑，其中，該(2)之中間層係在單一個層或複數個分離的層中含有前述富馬酸或其鹽、以及前述溶離控制物質。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之製劑，其中，該溶離控制物質是有機酸的鹽或有機酸。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之製劑，其中，該溶離控制物質是二元羧酸或其鹽。
  10. 如申請專利範圍第8項所述之製劑，其中，該溶離控制物質是琥珀酸或琥珀酸鹽。
  11. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之製劑，其中，該細顆粒或顆粒更塗佈有凝結抑制物質，該凝結抑制物質是選自由無機物質、糖醇或醣所組成群組。
  12. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之製劑，係更包括聚合物黏合劑。
  13. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之製劑，係作為口腔崩解錠劑。
TW107123703A 2017-07-10 2018-07-09 含有沃諾拉贊的製劑 TWI838340B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017-135046 2017-07-10
JP2017135046 2017-07-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201907919A TW201907919A (zh) 2019-03-01
TWI838340B true TWI838340B (zh) 2024-04-11

Family

ID=63209641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107123703A TWI838340B (zh) 2017-07-10 2018-07-09 含有沃諾拉贊的製劑

Country Status (17)

Country Link
US (1) US11696893B2 (zh)
EP (1) EP3651735B1 (zh)
JP (1) JP7228535B2 (zh)
KR (1) KR20200026964A (zh)
CN (1) CN110831579A (zh)
AR (1) AR112269A1 (zh)
BR (1) BR112020000318A2 (zh)
CA (1) CA3069563A1 (zh)
CO (1) CO2020000490A2 (zh)
EC (1) ECSP20009533A (zh)
ES (1) ES2921931T3 (zh)
MX (1) MX2020000332A (zh)
PE (1) PE20200442A1 (zh)
PH (1) PH12020500068A1 (zh)
SG (1) SG11202000136YA (zh)
TW (1) TWI838340B (zh)
WO (1) WO2019013310A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109900822A (zh) * 2019-03-12 2019-06-18 康诚科瑞医药研发（武汉）有限公司 一种血浆中沃诺拉赞的定量检测方法
CN110538153B (zh) * 2019-09-26 2022-04-26 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 一种高稳定性、快速释放的固体制剂及其制备方法
CN113633616A (zh) * 2020-05-11 2021-11-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种生物利用度高的固体制剂
CN115884968B (zh) 2020-06-17 2024-06-21 日东制药株式会社 新型酸分泌抑制剂及其用途
CN111973565A (zh) * 2020-07-07 2020-11-24 南京海纳医药科技股份有限公司 一种含有富马酸沃诺拉赞的片剂及其溶出度测定方法
CN112353802A (zh) * 2020-11-26 2021-02-12 山东诚创蓝海医药科技有限公司 一种富马酸伏诺拉生掩味组合物及其应用
CN113390983B (zh) * 2021-05-26 2022-06-07 株洲千金药业股份有限公司 一种同时测定富马酸伏诺拉生中3种杂质的检测方法
CN113827574A (zh) * 2021-10-18 2021-12-24 沈阳药科大学 一种富马酸沃诺拉赞口腔速溶片及其制备方法
CN117503707A (zh) * 2022-08-05 2024-02-06 哈尔滨市康隆药业有限责任公司 一种掩味微球及其制备工艺和应用
CN116966180B (zh) * 2022-11-10 2024-05-14 山东道合药业有限公司 沃诺拉赞焦谷氨酸盐的片剂、注射剂、复方制剂
CN115721611A (zh) * 2022-12-09 2023-03-03 北京斯利安药业有限公司 富马酸伏诺拉生干混悬剂及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090155360A1 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 Venkatesh Gopi M Orally disintegrating tablets comprising diphenhydramine
CN105030720A (zh) * 2015-08-26 2015-11-11 迪沙药业集团有限公司 一种富马酸沃诺拉赞肠溶片及其制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH072761B2 (ja) 1985-03-20 1995-01-18 不二パウダル株式会社 微結晶セルロ−ス球形顆粒及びその製造法
CA2579767A1 (en) 2004-04-30 2005-11-10 Astellas Pharma Inc. Oral pharmaceutical composition in timed-release particle form and fast-disintegrating tablets containing this composition
US8048909B2 (en) 2004-09-30 2011-11-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Proton pump inhibitors
ES2391757T3 (es) * 2005-08-30 2012-11-29 Akeda Pharmaceutical Company Limited Derivados de 1-H-pirrol sustituidos con 1-heterociclilsulfonilo, 2-aminometilo, 5-heteroarilo como inhibidores de la secreción de ácido
JP5228359B2 (ja) * 2007-04-12 2013-07-03 ニプロ株式会社 主薬粒子及びその製造方法ならびに口腔内崩壊錠
JP5295356B2 (ja) 2008-07-28 2013-09-18 武田薬品工業株式会社 医薬組成物
JO2871B1 (en) 2008-08-27 2015-03-15 تاكيدا فارماسوتيكال كمبني ليمتد Perol compounds
CN103402500A (zh) 2010-12-27 2013-11-20 武田药品工业株式会社 口腔崩解片剂
US9487485B2 (en) 2013-02-28 2016-11-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing sulfonyl chloride compound
MA41850A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Takeda Pharmaceuticals Co Nouvelles utilisations pharmaceutiques
KR102068423B1 (ko) 2015-06-04 2020-01-20 화이자 인코포레이티드 팔보시클립의 고체 투여 형태
PE20180605A1 (es) 2015-07-30 2018-04-09 Takeda Pharmaceuticals Co Tableta
CN105030725B (zh) * 2015-08-26 2019-12-10 迪沙药业集团有限公司 一种富马酸沃诺拉赞肠溶组合物及其制备方法
CN105663096B (zh) 2016-01-25 2019-06-14 南京济群医药科技股份有限公司 一种沃诺拉赞口腔速溶膜剂及其制备方法
JP2017135046A (ja) 2016-01-29 2017-08-03 株式会社荏原製作所 検査装置

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090155360A1 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 Venkatesh Gopi M Orally disintegrating tablets comprising diphenhydramine
CN105030720A (zh) * 2015-08-26 2015-11-11 迪沙药业集团有限公司 一种富马酸沃诺拉赞肠溶片及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019013310A1 (en) 2019-01-17
JP7228535B2 (ja) 2023-02-24
CA3069563A1 (en) 2019-01-17
JP2020526486A (ja) 2020-08-31
US11696893B2 (en) 2023-07-11
RU2020105670A3 (zh) 2021-10-26
RU2020105670A (ru) 2021-08-10
PE20200442A1 (es) 2020-02-28
BR112020000318A2 (pt) 2020-07-14
CN110831579A (zh) 2020-02-21
ECSP20009533A (es) 2020-04-22
AR112269A1 (es) 2019-10-09
PH12020500068A1 (en) 2020-09-28
KR20200026964A (ko) 2020-03-11
MX2020000332A (es) 2020-07-13
EP3651735A1 (en) 2020-05-20
SG11202000136YA (en) 2020-02-27
CO2020000490A2 (es) 2020-02-28
TW201907919A (zh) 2019-03-01
US20200163881A1 (en) 2020-05-28
ES2921931T3 (es) 2022-09-02
EP3651735B1 (en) 2022-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI838340B (zh) 含有沃諾拉贊的製劑
EP1874273B1 (en) Gastroresistant pharmaceutical formulations containing rifaximin
ES2347968T3 (es) Preparacion solida que se disgrega rapidamente.
CA2870868C (en) Orally disintegrating tablet and production process therefor
US20130273157A1 (en) Orally disintegrating tablet
WO2011019043A1 (ja) ２種以上の粒子を含有する口腔内速崩壊錠
JP5534004B2 (ja) 口腔内崩壊錠
WO2009096560A1 (ja) イミダフェナシン含有口腔内速崩壊性錠剤
JPWO2005055989A1 (ja) 薬物含有粒子および該粒子を含む固形製剤
JP2007063263A (ja) アムロジピン含有粒子およびそれからなる口腔内崩壊錠
JP2012240917A (ja) 製剤化用微粒子とそれを含む製剤
WO2019151405A1 (ja) 錠剤及びその製造方法
JP2008214334A (ja) 被覆された薬物含有粒子および該粒子を含む固形製剤
US20090202630A1 (en) Orally disintegrating tablet compositions of ranitidine and methods of manufacture
JP7108384B2 (ja) ２－［３－シアノ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸の口腔内崩壊錠
EP2719377B1 (en) Method for producing orodispersible tablets
JP2009235066A (ja) 被覆微粒子含有口腔内崩壊錠
EP3984529A1 (en) Timed-elution masking particles and oral pharmaceutical composition containing same
RU2779057C2 (ru) Препарат, содержащий вонопразан
JP6855387B2 (ja) 圧縮成型製剤