CN110831579A - 包含沃诺拉赞的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明旨在提供一种制剂，预期该制剂可改善沃诺拉赞的有机酸盐的苦味且允许沃诺拉赞的有机酸盐在施用后快速溶出。本发明提供一种含有微粒或颗粒的制剂，该微粒或颗粒包含：(1)包含沃诺拉赞的有机酸盐的核心颗粒，(2)中间层，其包含与形成(1)中沃诺拉赞的盐的有机酸相同的有机酸、或其盐，和(3)包含水不溶性聚合物的包衣层。

Description

包含沃诺拉赞的制剂
技术领域
本发明涉及一种制剂，其可改善沃诺拉赞的有机酸盐的苦味。
背景技术
随着人口老龄化以及生活环境的变化，需要开发口腔崩解片剂，其可随时随地无需水而易于服用并且可以保持作为片剂的特征的操作便利性。
当药物活性成分或其它添加剂是具有不适口味如苦味等的物质时，从用药依从性角度来讲优选通过将其包衣来掩盖这种不适口味。另一方面，期望药物活性成分在施用后快速溶出以表达药理作用。但是，当药物活性成分具有强烈苦味时，掩盖这种苦味的厚包衣阻碍快速溶出，因此难以同时实现这两种效果。
已知1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺单富马酸盐(富马酸沃诺拉赞(vonoprazan fumarate))具有较好的质子泵抑制作用(专利文献1)并且可用作药物。已知沃诺拉赞的有机酸盐例如富马酸沃诺拉赞等具有苦味。
[文献列表]
[专利文献]
专利文献1：WO 2007/026916
专利文献2：WO 2010/013823
发明内容
本发明要解决的技术问题
本发明旨在提供一种制剂，预期该制剂可改善沃诺拉赞的有机酸盐的苦味且允许沃诺拉赞的有机酸盐在施用后快速溶出。
解决技术问题的方法
本发明人已经进行了深入研究以试图解决上述问题，并发现含有微粒或颗粒的制剂可确保一个给定时间(即，滞后时间)，在在施用后的该给定时间期间沃诺拉赞的有机酸盐不会溶解，所述微粒或颗粒包含(1)包含沃诺拉赞的有机酸盐核心颗粒，(2)中间层，其包含与形成(1)中所述沃诺拉赞的盐的有机酸相同的有机酸、或其盐，和(3)包含水不溶性聚合物的包衣层。滞后时间直到药物活性成分通过喉咙时才不阻碍药物活性成分的溶出，由此期望改善苦味。
本发明人已经进一步发现，上述组成可以实现快速溶出以及对在滞后时间过时之后的苦味的改善。
本发明人基于上述发现进行进一步研究并完成了本发明。
也就是说，本发明提供以下内容。
[1]一种含有微粒或颗粒的制剂，所述微粒或颗粒包含
(1)包含沃诺拉赞的有机酸盐的核心颗粒，
(2)中间层，其包含与形成(1)中所述沃诺拉赞的盐的有机酸相同的有机酸、或其盐，和
(3)包含水不溶性聚合物的包衣层。
[2]上述[1]所述的制剂，其中沃诺拉赞的有机酸盐是富马酸沃诺拉赞，上述(2)中的有机酸或其盐是富马酸或富马酸的盐。
[3]上述[1]或[2]所述的制剂，其中水不溶性聚合物是非pH依赖型水不溶性聚合物。
[4]上述[3]所述的制剂，其中非pH依赖型水不溶性聚合物是甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物。
[5]上述[1]-[4]中任一项所述的制剂，其中相对于每100重量份上述(1)中的沃诺拉赞，在上述(2)中的有机酸或其盐的量不小于约0.5重量份。
[6]上述[1]-[5]中任一项所述的制剂，其中相对于每100重量份包含上述(1)中的核心颗粒和上述(2)的中间层的粒子，上述(3)的包衣层中的水不溶性聚合物的量(固体含量)为约0.5重量份至约15重量份。
[7]上述[1]-[6]中任一项所述的制剂，其中上述微粒或颗粒具有的平均粒度为约75μm至约750μm。
[8]上述[1]所述的制剂，其中(2)的中间层在单个层或分离的层中包含与形成(1)中所述沃诺拉赞的盐的有机酸相同的有机酸或其盐、和溶出控制物质。
[9]上述[8]所述的制剂，其中溶出控制物质在20℃在水(100g)中的溶解度为0.01-500。
[10]上述[8]所述的制剂，其中溶出控制物质当溶解于水时具有的pH为2-4。
[11]上述[8]所述的制剂，其中溶出控制物质是有机酸的盐或有机酸。
[12]上述[8]所述的制剂，其中溶出控制物质是二价羧酸或其盐。
[13]上述[8]所述的制剂，其中溶出控制物质是琥珀酸或琥珀酸的盐。
[14]上述[1]-[13]中任一项所述的制剂，其中上述微粒或颗粒进一步用凝聚抑制物质包衣。
[15]上述[14]所述的制剂，其中上述凝聚抑制物质是无机物质、糖醇或糖类。
[16]上述[1]-[15]中任一项所述的制剂，其进一步包含聚合物粘合剂。
[17]上述[1]-[16]中任一项所述的制剂，其用作口腔崩解片剂。
本发明的效果
本发明的制剂是预期可实现沃诺拉赞的有机酸盐的苦味的改善和沃诺拉赞的有机酸盐的快速溶出这两者的制剂。
附图说明
图1是曲线图，显示在实施例1中得到的包含水不溶性聚合物包衣的粒子的片剂以及在对比例1中得到的包含有机酸包衣的粒子的片剂的溶出试验结果。在图例中，JP2显示日本药典溶出试验(Japanese Pharmacopoeia dissolution test)的第二方案。下图同样如此。
图2是曲线图，显示在实施例2-5中得到的包含水不溶性聚合物包衣的粒子的片剂的溶出试验结果。
图3是曲线图，显示在实施例6中得到的包含水不溶性聚合物包衣的粒子的片剂的溶出试验结果。
图4是曲线图，显示在实施例7中得到的包含水不溶性聚合物包衣的粒子的片剂的溶出试验结果。
图5是曲线图，显示在实施例8中得到的包含水不溶性聚合物包衣的粒子的片剂的溶出试验结果。
图6是曲线图，显示在实施例9中得到的包含水不溶性聚合物包衣的粒子的片剂的溶出试验结果。
图7是曲线图，显示在实施例10中得到的包含水不溶性聚合物包衣的粒子的片剂的溶出试验结果。
图8是曲线图，显示在实施例11中得到的包含水不溶性聚合物包衣的粒子的片剂的溶出试验结果。
图9是曲线图，显示在实施例12-13中得到的包含水不溶性聚合物包衣的粒子的片剂的溶出试验结果。
图10是曲线图，显示在实施例14中得到的包含水不溶性聚合物包衣的粒子的片剂的溶出试验结果。
图11是曲线图，显示实验例3的结果。
图12是曲线图，显示使用在实施例1中得到的水不溶性聚合物包衣的粒子进行的实验例4的溶出试验结果。
图13是曲线图，显示使用在参考例3中得到的凝聚抑制物质包衣的粒子进行的实验例4的溶出试验结果。
图14是曲线图，显示使用在参考例2中得到的水不溶性聚合物包衣的粒子3进行的实验例5的溶出试验结果。
图15是曲线图，显示使用在参考例1中得到的水不溶性聚合物包衣的粒子进行的实验例6的溶出试验结果。
图16是曲线图，显示使用在参考例1中得到的化合物A包衣的粒子进行的实验例6的溶出试验结果。
具体实施方式
本发明的制剂特征性地含有微粒或颗粒，所述微粒或颗粒包含(1)包含沃诺拉赞的有机酸盐的核心颗粒(本申请说明书中有时描述为核心颗粒(1))，(2)中间层，其包含与形成(1)中所述沃诺拉赞的盐的有机酸相同的有机酸、或其盐(本申请说明书中有时描述为中间层(2))，和(3)包含水不溶性聚合物的包衣层(本申请说明书中有时描述为包衣层(3))。
在本发明中，含有核心颗粒(1)、中间层(2)、和包衣层(3)的微粒或颗粒具有的平均粒度总地为约50μm至约1mm、优选为约75μm至约750μm、更优选为约80μm至约500μm、进一步优选为约100μm至约400μm。
当微粒或颗粒进一步用下述凝聚抑制物质(例如，D-甘露醇，轻质无水硅酸)包衣时，上述平均粒度是粒子在用凝聚抑制物质包衣之后具有的平均粒度。
在本申请说明书中，除非另有规定，“平均粒度”显示体积标准中位尺寸(中位尺寸：50％来自累积分布的颗粒尺寸)。其测量方法的实例包括激光衍射粒度分布测量方法。其具体实例包括使用激光衍射粒度分布测量设备HEROS RODOS(由Sympatec(德国)制造)的方法。本发明的“微粒或颗粒”的平均粒度可以在生产“微粒或颗粒”之后且在制剂的生产方法中配制最终制剂在之前测量、或者可以从配制的最终制剂中取出“微粒或颗粒”测量，或诸如此类。在通过该测量方法测量平均粒度时，认为存在的误差为约±10％，包括由设备和测量方法引起的测量误差。与平均粒度的数值联用的“约”用于包括“±10％”的误差。也就是说，在本申请说明书中，例如，“约75μm至约750μm”的平均粒度的数值范围表示67.5μm-825μm。
当测量包含在本发明制剂中的颗粒或微粒的平均粒度时，在制剂的生产过程中，一部分的颗粒或微粒可能会粘结以形成凝聚体。在这种情况中，期望通过例如方法如筛分等来分离上述凝聚体和单独颗粒或微粒，然后测量尺寸。特别地，当最终制剂是片剂如口腔崩解片剂等时，将压片后的片剂粉碎，测量包含在片剂中的颗粒或微粒的平均粒度，期望当需要时通过图像分析确认凝聚体的存在状态和粒度，用具有能够将单独颗粒或微粒与凝聚体分离的尺寸的筛筛分凝聚体、单独颗粒或微粒，然后测量尺寸。
在本申请说明书中，“包衣”不仅用于表示覆盖待包衣物体(例如，核心)的整个表面，而且用于表示部分覆盖或吸附或吸收。
在本申请说明书中，“颗粒”表示造粒成颗粒状态的那些。
在本申请说明书中，“微粒”是指完全穿过18号筛、且可穿过30号筛但不多于总量的10％留在该30号筛上的那些微粒。
在本发明中，“颗粒或微粒”表示通过对一个“核心颗粒”进行包衣制成的一个颗粒或微粒。当具有多个“核心颗粒”的一个凝聚体由于上述的颗粒或微粒的一部分的粘结而形成，不认为所述一个凝聚体是一个“颗粒或微粒”，该“颗粒或微粒”表示通过覆盖单独的核心颗粒制成的独立的单个粒子。
本发明的制剂特征性地在核心颗粒(1)中包含沃诺拉赞的有机酸盐(在本申请说明书中有时称为组分(I))作为药物活性成分。
在本发明中，作为形成沃诺拉赞的有机酸盐(组分(I))中的沃诺拉赞的盐的有机酸，可以提及例如富马酸、琥珀酸、苯甲酸、柠檬酸、甲磺酸、酒石酸、苯磺酸(besylic acid)等，且优选富马酸。
在本发明中，作为沃诺拉赞的有机酸盐，富马酸沃诺拉赞是优选的。
在本发明中，核心颗粒(1)可以是用包含沃诺拉赞的有机酸盐的层包衣的惰性载体的下述核心。
本发明的制剂的特征在于，中间层(2)包含有机酸或其盐，且“有机酸或其盐”的有机酸与组分(I)中与沃诺拉赞形成盐的有机酸相同。在本申请说明书中，包含在中间层(2)中的“有机酸或其盐”有时称为组分(II)。
组分(II)的有机酸与在上述组分(I)中所阐释的有机酸相同。
组分(II)的有机酸的盐的实例包括碱金属盐例如钠盐、钾盐等，碱土金属盐例如钙盐、镁盐等，和铵盐。
在本发明中，包含在核心颗粒(1)中的沃诺拉赞的有机酸盐(组分(I))优选为富马酸沃诺拉赞，包含在中间层(2)中的有机酸或其盐(组分(II))优选为富马酸或富马酸的盐(优选为富马酸或富马酸单钠盐)。
相对于“核心颗粒(1)”，沃诺拉赞的有机酸盐(组分(I))在本发明的制剂中的含量通常为约1wt％至约80wt％，优选为约5wt％至约50wt％，更优选为约15wt％至约35wt％。
相对于每100重量份核心颗粒(1)中的沃诺拉赞(游离形式)，中间层(2)中的有机酸或其盐(组分(II))在本发明的制剂中的含量优选为不小于约0.5重量份，更优选为不小于约10重量份，进一步优选为不小于约150重量份。
相对于每100重量份核心颗粒(1)中的沃诺拉赞(游离形式)，中间层(2)中的有机酸或其盐(组分(II))在本发明的制剂中的含量通常为约0.5重量份至约5000重量份，优选为约1重量份至约5000重量份，更优选为约10重量份至约1000重量份，进一步优选为约50重量份至约500重量份。
上述“沃诺拉赞(游离形式)”的重量基于包含在核心颗粒(1)的沃诺拉赞的有机酸盐的沃诺拉赞游离形式。
本发明的制剂特征性地在中间层(2)的外侧上具有包衣层(3)。
在本发明中，包含在包衣层(3)中的“水不溶性聚合物”包括非pH依赖型水不溶性聚合物(例如，甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物(又名甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物RS(例如，Eudragit RS30D(商品名)，Eudragit RSPO(商品名))，又名甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物RL(例如，Eudragit RL30D(商品名)，Eudragit RLPO(商品名)))，乙基纤维素，乙基纤维素水分散体溶液，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体溶液(例如，Eudragit NE30D(商品名)))，乙酸乙烯酯树脂(Kollicoat SR(商品名))，胃溶性聚合物(例如，甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物E，聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯，Kollicoat Smartseal 30D(商品名))，肠溶性聚合物(例如，甲基丙烯酸共聚物LD，甲基丙烯酸共聚物L，甲基丙烯酸共聚物S，乙酰基纤维素，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯，羧甲基乙基纤维素，醋酸羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)，优选为非pH依赖型水不溶性聚合物(例如，甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物(又名甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物RS，又名甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物RL))，更优选为甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物(又名甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物RS，又名甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物RL)。
一种或多种类型的水不溶性聚合物可以组合使用。
相对于每100重量份由核心颗粒(1)和中间层(2)构成的粒子，本发明的制剂中包衣层(3)中的水不溶性聚合物的含量(固体含量)优选为约0.5重量份至约15重量份，更优选为约1重量份至约10重量份，进一步优选为约1重量份至约7重量份。
在本发明中，“由核心颗粒(1)和中间层(2)构成的粒子”是指在用包衣层(3)包衣之前的粒子。
本发明的制剂优选在核心颗粒(1)和包衣层(3)之间具有包含溶出控制物质的中间层。
包含溶出控制物质的中间层可以是包含溶出控制物质的上述中间层(2)或不同于上述中间层(2)的“包含溶出控制物质的中间层”。
作为本发明的制剂的一种实施方式，可以提及含有微粒或颗粒的制剂，所述微粒或颗粒包含
(1)包含沃诺拉赞的有机酸盐的核心颗粒(组分(I))，
(2)中间层，其在单个层或分离的层中包含与形成(1)中所述沃诺拉赞的盐的有机酸相同的有机酸或其盐(组分(II))、和溶出控制物质，和
(3)包含水不溶性聚合物的包衣层。
在本发明的制剂中，为发挥确保其中沃诺拉赞的有机酸盐在施用后的某一时间(即，滞后时间)不溶出的作用，包含组分(II)的中间层优选邻近包含组分(I)的核心颗粒存在。
因此，在本发明的制剂中，中间层(2)是在单个层中包含组分(II)和溶出控制物质的中间层；或者中间层(2)是由分别包含组分(II)和溶出控制物质的多个层组成的中间层，其中包含组分(II)的中间层优选存在于核心颗粒(1)的一侧上(在核心颗粒(1)上)。
在本发明中，溶出控制物质是指能够在沃诺拉赞(游离形式)溶出之前形成滞后时间的物质。例如，溶出控制物质是当溶解时临时使沃诺拉赞(游离形式)不溶解或降低沃诺拉赞(游离形式)的溶解度的物质。
在本发明中，溶出控制物质优选地具有的在20℃在100g水中的溶解度为0.01-500(优选为0.1-100，更优选为约0.5-40)。
在本发明中，溶出控制物质优选为当溶解于水时pH为2-4的物质。
在本发明中，溶出控制物质的实例包括有机酸(包括水合物)(例如，二价羧酸(例如，琥珀酸，苹果酸，己二酸，丙二酸等)，水杨酸等)；有机酸的盐(包括水合物)(例如，二价羧酸的盐(例如，琥珀酸的盐(例如，琥珀酸二钠，琥珀酸二钠六水合物等)等)，碳酸铵，碳酸氢钾，碳酸钠十水合物，碳酸氢钠，醋酸钠三水合物等)；糖醇(例如，甘露醇，赤藓糖醇，麦芽糖醇等)；糖类(例如，蔗糖，乳糖，麦芽糖，海藻糖等)；崩解剂(例如，低取代的羟丙基纤维素，羧甲基纤维素等)；水溶性聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素等)；无机盐(包括水合物)(例如，氯化铵，硝酸铵，氯化钾，磷酸氢二钠十二水合物，硫代硫酸钠五水合物，草酸铵一水合物，焦磷酸钠等)；酰胺化合物(例如，脲等)；氨基酸(例如，甘氨酸等)；氨基酸的盐(例如，半胱氨酸盐酸盐等)；酚类(例如，对苯二酚等)；水不溶性聚合物(例如，乙烯基聚合物(例如，聚(N-丙烯酰胺)等)等)；并且琥珀酸的盐或琥珀酸是优选的。
一种或多种类型的溶出控制物质可以组合使用。
相对于每100重量份包衣层(3)中的水不溶性聚合物，溶出控制物质在本发明的制剂中的含量(固体含量)通常为约10重量份至约1000重量份，优选为约50重量份至约600重量份，更优选为约200重量份至约500重量份。
当琥珀酸作为溶出控制物质包含在本发明中时，甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物(又名甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物RS)优选用作上述水不溶性聚合物，因为可以预期在滞后时间过时之后沃诺拉赞的有机酸盐快速溶出。
在本发明中，当琥珀酸或其盐用作中间层(2)中的组分(II)且琥珀酸或其盐的量在上述范围内时，预期会产生上述效果。
当琥珀酸作为溶出控制物质包含在在本发明中时，预期其有利于使沃诺拉赞稳定，且预期可提供在长期稳定性方面较好的制剂。
在本发明的制剂中，“包含核心颗粒(1)、中间层(2)、和包衣层(3)的微粒或颗粒”优选进一步用凝聚抑制物质包衣。
凝聚抑制物质的实例包括无机物质、糖醇和糖类。
无机物质的实例包括轻质无水硅酸(例如，Sylysia 320(商品名)，AEROSIL 200(商品名))，水合二氧化硅，滑石，氧化钛，膨润土，高岭土和偏硅酸铝镁，优选轻质无水硅酸。
糖醇的实例包括D-甘露醇，山梨糖醇，麦芽糖醇，还原淀粉糖，木糖醇，还原帕拉金糖(paratinose)，赤藓糖醇，乳糖醇和异麦芽糖醇。
糖类的实例包括单糖(例如，葡萄糖，果糖)和二糖(例如，乳糖，蔗糖，麦芽糖，白砂糖，海藻糖)。
相对于每100重量份“包含核心颗粒(1)、中间层(2)、和包衣层(3)的微粒或颗粒”(在施用凝聚抑制物质之前的微粒或颗粒)，当糖类或糖醇用作凝聚抑制物质时有待用于包衣微粒或颗粒的凝聚抑制物质的量通常为约1重量份至约30重量份，优选为约3重量份至约20重量份，更优选为约4重量份至约15重量份。
相对于每100重量份“包含核心颗粒(1)、中间层(2)、和包衣层(3)的微粒或颗粒”(在施用凝聚抑制物质之前的微粒或颗粒)，当无机物质用作凝聚抑制物质时有待用于包衣微粒或颗粒的凝聚抑制物质的量通常为约0.01重量份至约10重量份，优选为约0.05重量份至约5重量份，更优选为约0.1重量份至约1重量份。
在本发明中，预期凝聚抑制物质的包衣膜可以提供改善的操作性质(减少由于静电引起的附着)和制剂在储存之后的溶出的抑制延迟这两种效果。
本发明的制剂优选进一步包含聚合物粘合剂。
聚合物粘合剂可以是任何聚合物粘合剂，只要其从耐磨性的角度讲具有使各添加剂与颗粒或微粒足够牢地粘结的性质即可。其实例包括水溶性聚合物(羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如，羟丙基甲基纤维素2910)，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素(例如，Metolose SM-4(商品名))，聚(乙烯醇)，海藻酸钠，聚(乙烯醇)-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，聚环氧乙烷，聚维酮，共聚维酮，聚乙二醇)，胃溶性聚合物(Eudragit E(商品名)，Eudragit EPO(商品名))，非pH依赖型水不溶性聚合物(Eudragit NE(商品名)，EudragitRL(商品名)(例如，Eudragit RLPO(商品名)，Eudragit RL30D(商品名))，Eudragit RS(商品名)，乙基纤维素)，优选为羟丙基甲基纤维素(HPMC)，Eudragit E(商品名)，Eudragit EPO(商品名)，Eudragit NE(商品名)，Eudragit RL(商品名)和甲基纤维素(例如，Metolose SM-4(商品名))。
相对于每100重量份包含在制剂中的有机酸，聚合物粘合剂在本发明的制剂中的含量通常为0.1重量份至100重量份，优选为0.5重量份至90重量份，更优选为1重量份至80重量份。
在本发明中，聚合物粘合剂用作但不限于，例如，含有机酸的层的粘合剂。
本发明的制剂可以进一步包含环糊精。
作为环糊精，可以提及α-环糊精、β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精，优选β-环糊精。
在本发明中，通过包含环糊精(特别是β-环糊精)可以预期掩盖有机酸组分(例如，富马酸，琥珀酸)的酸味。
在本发明中，环糊精可以包含在本发明的制剂的任何部分中。环糊精优选包含在下述外层颗粒或颗粒外的组分中、更优选包含在外层颗粒中。
相对于每100重量份包含在制剂中的有机酸，环糊精在本发明的制剂中的含量通常为1重量份至1000重量份，优选为10重量份至500重量份，更优选为25重量份至100重量份。
本发明的制剂可以作为包含上述微粒或颗粒等的口腔崩解片剂配制。这将在下文详细解释。
本发明制剂的实例包括：固体制剂例如片剂、颗粒、微粒、胶囊、泡沫剂等，液体例如悬浮剂等，诸如此类。考虑到易于操作等方面，片剂是优选的，口腔崩解片剂是特别优选的。
在本申请说明书中，“口腔崩解片剂”是特征在于适宜的崩解性质的片剂，其可以通过在口腔中快速溶解或崩解来摄取。
本发明的制剂可以使用上述脂肪和根据药物制剂领域已知的方法制备。
例如，当本发明的制剂是口腔崩解片剂时，其可以如下制备。
在以下制备方法中，组分(c)的包衣是任选的。
将惰性载体的核心依次用提前制备的以下(a)、(b)、(c)的包衣液进行喷雾、干燥、以及如必要时筛分，得到包含组分(I)的粒子。或者，将惰性载体的核心依次用提前制备的以下(a)、(d)的包衣液喷雾、干燥、以及如必要时筛分，得到包含组分(I)的粒子。
(a)使粘合剂悬浮或溶解在水或溶剂(例如，乙醇，甲醇，丙酮，乙酸乙酯，丙二醇，异丙醇)中，添加组分(I)(例如，富马酸沃诺拉赞)，并使其悬浮或溶解在其中，得到组分(I)包衣液。
(b)使粘合剂悬浮或溶解在水或溶剂(例如，乙醇，甲醇，丙酮，乙酸乙酯，丙二醇，异丙醇)中，添加组分(II)(例如，富马酸，富马酸单钠盐)，并使其悬浮或溶解在其中，得到组分(II)包衣液。
(c)使粘合剂悬浮或溶解在水或溶剂(例如，乙醇，甲醇，丙酮，乙酸乙酯，丙二醇，异丙醇)中，添加溶出控制物质(例如，琥珀酸)，并使其悬浮或溶解在其中，得到溶出控制物质包衣液。
(d)使粘合剂悬浮或溶解在水或溶剂(例如，乙醇，甲醇，丙酮，乙酸乙酯，丙二醇，异丙醇)中，添加溶出控制物质(例如，琥珀酸)，并使其悬浮或溶解在其中，然后添加组分(II)(例如，富马酸，富马酸单钠盐)，并使其悬浮或溶解在其中，得到组分(II)/溶出控制物质包衣液。
粘合剂的实例包括上述聚合物粘合剂。
包衣层可以按任何顺序涂布并且可以可以涂布多次。例如，可以按(a)、(b)、(c)的顺序涂布于核心，可以按(a)、(b)、(c)、(b)的顺序涂布于核心，可以按(a)、(b)、(b)、(c)的顺序涂布于核心，或者可以按(a)、(d)的顺序涂布于核心。
包含组分(I)的粒子可以进一步具有不包含组分(I)、组分(II)或溶出控制物质但是含有粘合剂(例如，HPMC)的包衣层。这样的层可以在药物活性成分层(层(a))和有机酸层(层(b)、层(c)、或层(d))之间形成。
各层可以进一步包含下述用于一般制剂的添加剂(例如，矫味剂(例如，谷氨酸钠)，表面活性剂(例如，聚山梨醇酯80)，凝聚抑制剂(例如，滑石))。可以通过将这些组分添加到上述包衣液中来使用这些组分。
将包含水不溶性聚合物(例如，甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物(例如，EudragitRS30D(商品名)，Eudragit RSPO(商品名)，Eudragit RLPO(商品名)))的包衣液喷雾在所得包含组分(I)的粒子上，并将它们干燥以及当必要时筛分，得到微粒或颗粒。
包含水不溶性聚合物的包衣液可以进一步包含下述用于一般制剂的添加剂(例如，增塑剂(例如，三乙酸甘油酯)，凝聚抑制剂(例如，滑石)，着色剂(例如，红氧化铁，黄氧化铁，氧化钛)，增塑剂(例如，聚山梨醇酯80)，pH调节剂(例如，柠檬酸酐)，遮光剂(例如，氧化钛))。可以通过将这些组分添加到上述包衣液中来使用这些组分。
所得微粒或颗粒可以进一步用凝聚抑制物质包衣。在该情况中，使凝聚抑制物质(例如，D-甘露醇，轻质无水硅酸)悬浮或溶解在溶剂例如水等中以得到凝聚抑制物质包衣液，将包衣液喷雾在微粒或颗粒上、干燥、以及必要时筛分，以得到凝聚抑制物质包衣的粒子。将凝聚抑制物质(例如，D-甘露醇，轻质无水硅酸)与微粒或颗粒混合，由此也可以得到凝聚抑制物质包衣的粒子。
将所得微粒或颗粒(或凝聚抑制物质包衣的粒子)与任选添加的外层颗粒和/或颗粒外的组分一起成形(压片)，以得到本发明的口腔崩解片剂。
外层颗粒可以通过例如将赋形剂(例如，D-甘露醇，结晶纤维素)、矫味剂(例如，柠檬酸酐)、崩解剂(例如，低取代的羟丙基纤维素，交联聚维酮)以及当必要时添加的β-环糊精造粒来获得。
颗粒外的组分的实例包括甜味剂(例如，阿斯巴甜，乙酰磺胺酸钾，索马甜)，矫味剂(例如，l-薄荷醇，富马酸单钠盐)，润滑剂(例如，硬脂富马酸钠，硬脂酸镁)，赋形剂(例如，结晶纤维素)，崩解剂(例如，交联聚维酮，部分预胶化淀粉)，香精(例如，酸橙香精，桔子香精，草莓香精，草莓D，薄荷可的松)，流化剂(例如，Neusilin FL2(商品名)，NeusilinUFL2(商品名)，AEROSIL 200(商品名)，Sylysia 320(商品名))和β-环糊精。
作为外层颗粒，也可以使用商购的预混合制剂用于直接压片。例如，可以提及SmartEX(商品名)，Parteck ODT(商品名)，Granutol F(商品名)，Rudy flash(商品名)，GRANFILLER-D(商品名)，SWELLWiCK(商品名)。也可以使用适于直接压片的加工起始材料例如甘露醇、乳糖等的喷雾干燥产物或造粒产物等。
相对于整个制剂的重量，作为总量的外层颗粒的含量通常为10wt％至95wt％，优选为30wt％至90wt％，更优选为约35wt％至80wt％。
相对于整个制剂的重量，作为总量的颗粒外的组分的含量通常为0.5wt％至40wt％，优选为0.75wt％至35wt％，更优选为约1wt％至30wt％。
惰性载体的核心的实例包括(1)结晶纤维素和乳糖的球形造粒产物，(2)甘露醇的球形造粒产物，(3)75-300μm球形结晶纤维素(CELPHERE，由Asahi Kasei Chemicals Co.，Ltd.制造)，(4)乳糖(9份)和α淀粉(1份)的50-250μm搅拌的造粒产物，(5)通过分类JP-A-61-213201中所述微结晶纤维素球形颗粒获得的250μm或更小的微粒子，(6)通过喷淋冷却或熔融造粒以球形成形的蜡等的加工产物，(7)加工产品，例如油组分的明胶珠产品等，(8)硅酸钙，(9)淀粉，(10)部分预胶化淀粉，(11)几丁质、纤维素、几丁聚糖等的多孔粒子，(12)甘露醇、砂糖、结晶乳糖、结晶纤维素或氯化钠等的批量产品及其制备加工产品。此外，这些核心可以通过粉碎方法或本身已知的造粒方法制备、并进行筛分以制备具有所需粒度的粒子。
“结晶纤维素和乳糖的球形颗粒化产品”的实例包括(i)结晶纤维素(3份)和乳糖(7份)的100-200μm球形颗粒化产品(例如，NONPAREIL 105(70-140)(粒度为100-200μm)，由Freund Corporation制造)，(ii)结晶纤维素(3份)和乳糖(7份)的150-250μm球形颗粒化产品(例如，NONPAREIL NP-7:3，由Freund Corporation制造)，(iii)结晶纤维素(4.5份)和乳糖(5.5份)的100-200μm球形颗粒化产品(例如，NONPAREIL 105T(70-140)(粒度为100-200μm)，由Freund Corporation制造)等，(iv)结晶纤维素(5份)和乳糖(5份)的150-250μm球形颗粒化产品[例如，NONPAREIL NP-5:5，由Freund Corporation制造]。
“混合”通过通常使用的混合方法例如混合、捏合、造粒进行。“混合”使用设备例如立式造粒机(VG10(由POWREX CORPORATION制造))、通用捏合机(由HATA TEKKOSHO CO.,LTD.制造)、流化床造粒机(LAB-1，FD-3S，FD-WSG-60，FD-WSG-60TW，FD-GPCG-120SPC，FD-MP-01(SPC/SFP/FD)、MP-10toku-2类型机器(由POWREX CORPORATION制造))、V型混合机、转鼓式混合机、集装箱式共混机器进行。
“成形”通过单冲压片机(由Kikusui Seisakusho Ltd.制造)、旋转式压片机(由Kikusui Seisakusho Ltd.制造)等通过在约1至约30kN/cm2、优选约2至约20kN/cm2的压力冲压来进行。
“干燥”可以通过用于制剂的一般干燥的任何方法例如真空干燥、流化床干燥等进行。
“喷雾”、“包衣”、“造粒”、“筛分”通过本身已知的方法进行。
口腔崩解片剂的压片方法可以在室温或超过室温的温度进行。“室温”通常指约10℃至约30℃。可以根据所需片剂的品质来改变温度。
口腔崩解片剂可以是未包衣的片剂、薄膜包衣剂或糖包衣片剂，期望地为未包衣的片剂。在本申请说明书中，“未包衣的片剂”表示下述片剂，其未经受包衣处理例如对通过压片步骤获得的口腔崩解片剂的表面的薄膜包衣、糖包衣等。
本发明的制剂可以进一步包含用于制备一般制剂的添加剂作为除上述那些成分之外的成分。添加剂的待添加量是用于制备一般制剂的量。
使用水溶性糖醇、结晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)作为添加剂，且进一步添加粘合剂、酸化剂、发泡剂、甜味剂、香精、润滑剂、着色剂、赋形剂、崩解剂、矫味剂、增塑剂、表面活性剂、凝聚抑制剂、流化剂、pH调节剂等，将其混合并压塑，以得到口腔崩解片剂。
水溶性糖醇表示下述糖醇，当将糖醇(1g)添加到水中时其需要少于30ml的水，且其可通过在20℃每5分钟剧烈摇动30秒而在约30min内溶解。
水溶性糖醇的实例包括甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、还原淀粉糖、木糖醇、还原帕拉金糖、赤藓糖醇、乳糖醇，优选的是甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇，更优选的是甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇，进一步优选的是甘露醇、赤藓糖醇。两种或更多种类型的水溶性糖醇可以按适宜比率的混合物使用。赤藓糖醇通常由葡萄糖作为起始原料并通过酵母等发酵来制备。使用具有50目或以下的粒度的赤藓糖醇。赤藓糖醇作为商购产品[Nikken Chem.Co.，Ltd.等]获得。相对于每100重量份整个制剂，水溶性糖醇的用量通常为约3至约60重量份、优选为约5至约50重量份。
结晶纤维素可以是任何结晶纤维素，只要其是通过将α-纤维素部分解聚并将其纯化获得的即可。其也包括称为微晶纤维素的纤维素。作为结晶纤维素，可以提及的是，例如，CEOLUS KG-1000，CEOLUS KG-802，CEOLUS PH-101，CEOLUS PH-102，CEOLUS PH-301，CEOLUSPH-302，CEOLUS UF-702，CEOLUS UF-711。优选地，可以提及CEOLUS KG-802或CEOLUS UF-711。这些结晶纤维素可以单独使用，或者两种或更多种类型的结晶纤维素可以组合使用。这些结晶纤维素可以作为商购产品[由Asahi Kasei Chemicals Co.，Ltd.制造]获得。相对于每100重量份整个制剂，结晶纤维素可以按以下量添加：约1至约50重量份，优选约3至约40重量份，最优选约5至约20重量份。
低取代的羟丙基纤维素的实例包括LH-11，LH-21，LH-22，LH-B1，LH-31，LH-32，LH-33。这些LHPC可以作为商购产品[由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造]获得。相对于每100重量份整个制剂，低取代的羟丙基纤维素可以按以下量添加：约1至约50重量份，优选约3至约40重量份，最优选约3至约20重量份。
粘合剂的实例包括羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，结晶纤维素，预胶化淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，阿拉伯胶粉末，明胶，普鲁兰多糖，果胶，黄原胶，角叉菜胶，瓜尔胶，结冷胶，聚(乙烯醇)，聚(乙烯醇)-聚乙二醇-接枝共聚物，共聚维酮，甲基纤维素，低取代的羟丙基纤维素，聚(乙烯醇)-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。两种或更多种类型的这些粘合剂可以按适宜比率的混合物使用。
酸化剂的实例包括柠檬酸，酒石酸，苹果酸，琥珀酸，富马酸，乳酸，乙酸，己二酸，葡萄糖酸-δ-内酯，植酸，以及它们的盐。
发泡剂的实例包括碳酸氢钠。
甜味剂的实例包括木糖，淀粉糖浆，氢化麦芽糖淀粉糖浆，麦芽糖，葡萄糖，果糖，单糖浆，糊精，环糊精，麦芽糖，乳糖，海藻糖，麦芽低聚糖，低聚异麦芽糖，低聚龙胆糖，糖精钠，甘草酸苷，阿斯巴甜，三氯蔗糖，乙酰磺胺酸钾，甜菊糖苷，索马甜，爱德万甜(advantame)，纽甜(neotame)。
香精可以是合成物质和天然存在物质中的任何物质。例如，可以提及柠檬，酸橙，桔子，薄荷醇，草莓，薄荷，香蕉，姜，果梅，柚子，酸奶，香草，中国柠檬，蓝莓，绿茶，油菜，葡萄，糖。
矫味剂的实例包括谷氨酸钠，柠檬酸酐，l-薄荷醇，富马酸单钠盐。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸，蔗糖脂肪酸酯，聚乙二醇，滑石，硬脂富马酸钠，甘油，硬脂酸单甘油酯，蓖麻油，氢化蓖麻油。
着色剂的实例包括食用色素例如食用色素黄5#，食用色素红2#，食用色素蓝2#；食用色淀染料，铁红，红氧化铁，黄氧化铁，氧化铁黑，炭黑等。
赋形剂的实例包括乳糖，蔗糖，异麦芽糖，D-甘露醇，山梨糖醇，无水磷酸钙，淀粉，玉米淀粉，部分预胶化淀粉，结晶纤维素，轻质无水硅酸，氧化钛。
崩解剂的实例包括交联聚维酮[由ISP Inc.(USA)，BASF(德国)制造]，交联羧甲基纤维素钠(FMC-Asahi Kasei Corporation)，羧甲基纤维素钙(GOTOKU CHEMICAL CO.，LTD.)，低取代的羟丙基纤维素，羧甲基淀粉钠(Matsutani Chemical Industry Co.，Ltd.)，玉米淀粉，预胶化淀粉，结晶纤维素。在这些之中，优选使用交联聚维酮。两种或更多种类型的这些崩解剂可以按适宜比率的混合物使用。例如，交联聚维酮可以单独使用，或者交联聚维酮可以与其它崩解剂组合使用。交联聚维酮可以是任何交联聚维酮，只要其是称为1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物的交联的聚合物物质(包括聚乙烯基聚吡咯烷酮(PVPP)，1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物)即可。通常使用分子量不小于1,000,000的交联聚维酮。交联聚维酮的商购产品的具体实例包括交联的(交联)聚维酮，Kollidon CL，Kollidon CL-F，Kollidon CL-SF[由BASF(德国)制造]，Polyplasdone XL，Polyplasdone XL-10，INF-10[由ISP Inc.(USA)制造]，聚乙烯吡咯烷酮，PVPP，1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物。相对于每100重量份整个制剂，这样的崩解剂的用量为，例如，约0.1至约30重量份，优选为约1至约25重量份，进一步优选为约1.5至约20重量份。
增塑剂的实例包括聚乙二醇，丙二醇，乙醇，柠檬酸三乙酯，三乙酸甘油酯，聚山梨醇酯80。
表面活性剂的实例包括十二烷基硫酸钠，十六烷基三甲基溴化铵，多库酯钠，聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯20。
凝聚抑制剂的实例包括滑石，氧化钛，轻质无水硅酸，高岭土，膨润土，水合二氧化硅，硬脂酸单甘油酯，甘露醇，海藻糖，赤藓糖醇，乳糖，麦芽糖。
流化剂的实例包括偏硅酸铝镁，轻质无水硅酸，水合二氧化硅，滑石。
pH调节剂的实例包括柠檬酸酐，盐酸，氢氧化钠。
作为本发明制剂中包括的微粒或颗粒的一种实施方式，它们可以具有：惰性载体的核心，在惰性载体的核心外侧上的包含组分(I)的层，在包含组分(I)的层外侧上的包含组分(II)的层，以及在包含组分(II)的层外侧上的包含水不溶性聚合物的层。
作为本发明制剂中包括的微粒或颗粒的一种实施方式，它们可以具有：惰性载体的核心，在惰性载体的核心外侧上的包含组分(I)的层，在包含组分(I)的层外侧上的包含组分(II)的层，在包含组分(II)的层外侧上的包含溶出控制物质的层，以及在包含溶出控制物质的层外侧上的包含水不溶性聚合物的包衣层。
作为本发明制剂中包括的微粒或颗粒的一种实施方式，它们可以具有：惰性载体的核心，在惰性载体的核心外侧上的包含组分(I)的层，在包含组分(I)的层外侧上的包含组分(II)和溶出控制物质的层，以及在包含组分(II)和溶出控制物质的层外侧上的包含水不溶性聚合物的层。
作为本发明制剂中包括的微粒或颗粒的一种实施方式，它们可以具有：惰性载体的核心，在惰性载体的核心外侧上的包含组分(I)的层，在包含组分(I)的层外侧上的包含聚合物粘合剂的层，在包含聚合物粘合剂的层外侧上的包含组分(II)的层，以及包含组分(II)的层外侧上的包含水不溶性聚合物的包衣层。
作为本发明制剂中包括的微粒或颗粒的一种实施方式，它们可以具有：惰性载体的核心，在惰性载体的核心外侧上的包含组分(I)的层，在包含组分(I)的层外侧上的包含聚合物粘合剂的层，在包含聚合物粘合剂的层外侧上的包含组分(II)的层，在包含组分(II)的层外侧上的包含溶出控制物质的层，以及在包含溶出控制物质的层外侧上的包含水不溶性聚合物的包衣层。
作为本发明制剂中包括的微粒或颗粒的一种实施方式，它们可以具有：惰性载体的核心，在惰性载体的核心外侧上的包含组分(I)的层，在包含组分(I)的层外侧上的包含聚合物粘合剂的层，在包含聚合物粘合剂的层外侧上的包含组分(II)和溶出控制物质的层，以及在包含组分(II)和溶出控制物质的层外侧上的包含水不溶性聚合物的层。
本发明的口腔崩解片剂显示在口腔中的快速崩解性质或溶解性。
本发明的口腔崩解片剂可容易服用同时保持操作便利性。而且，其可以随时随地在无需水的情况下服用，口腔崩解时间(在用健康男性和女性成人的口腔中的唾液使口腔崩解片剂完全崩解之前的时间)在1分钟内，通常不多于约50秒，优选为不多于约40秒，进一步优选为不多于约30秒。
预期本发明的制剂可在药物活性成分(沃诺拉赞的有机酸盐)溶出之前的确保某一滞后时间。
具体地，本发明的制剂优选地具有以下(1)或(2)的溶出性质。
(1)在根据日本药典桨法(旋转速度50rpm，37℃)或日本药典转篮法(旋转速度100rpm，37℃)使用日本药典溶出试验2液体(900mL)的溶出试验中，从试验开始直到5％药物活性成分溶出所耗时的时间不少于2分钟且不多于15分钟。
(2)在使用日本药典溶出试验2液体(10mL)的溶出试验中，从试验开始时在1分钟内药物活性成分的溶出率不多于5％。
本发明的制剂更优选具有上述(2)的溶出性质。
虽然本发明的制剂(特别是口腔崩解片剂)设计为确保其中沃诺拉赞的有机酸盐在施用后不溶解的某一时间(滞后时间)，以防止药物活性成分溶出、使之直到穿过喉咙以后才溶出，但期望成分在滞后时间后快速溶出且无需形成抑制溶出直到制剂到达小肠才不抑制的肠溶性包衣层。
本发明的制剂可以安全地口服施用于哺乳动物(例如，小鼠，大鼠，兔，猫，狗，牛，马，猴，人等)。虽然本发明的制剂的剂量例如根据施用对象、疾病种类等变化，但其可适当地选自其中药物活性成分的剂量为有效的范围。
本发明的制剂包含沃诺拉赞的有机酸盐(特别是富马酸沃诺拉赞)作为药物活性成分。其具有较低毒性、是安全制剂、且用于：胃溃疡，十二指肠溃疡，反流性食管炎，非糜烂性反流病，在服用低剂量的乙酰水杨酸时抑制胃溃疡或十二指肠溃疡的复发，在服用非甾体抗炎药时抑制胃溃疡或十二指肠溃疡的复发；在以下情况下辅助根除幽门螺杆菌：胃溃疡，十二指肠溃疡，胃MALT淋巴瘤，特发性血小板减少性紫癜，早期胃癌内镜切除后的胃，或幽门螺旋杆菌胃炎等。对于一个成人(60kg体重)，沃诺拉赞的剂量为约10至约40mg/天。制剂可以按每天一次施用或按每天2-3份施用。
本发明的制剂可以与低剂量乙酰水杨酸和/或非甾体抗炎药(NSAIDs)组合使用。非甾体抗炎药的实例包括乙酰水杨酸，吲哚美辛，布洛芬，甲芬那酸，双氯芬酸，依托度酸(etodorac)，吡罗昔康，塞来考昔，洛索洛芬钠，萘普生等。
为了有助于根除幽门螺旋杆菌活性或根除幽门螺旋杆菌活性，本发明的制剂也可以与抗幽门螺旋杆菌活性物质、咪唑化合物、铋盐、喹诺酮化合物等组合使用。
“抗幽门螺旋杆菌活性物质”的实例包括：青霉素类抗生素(如阿莫西林、青霉素、哌拉西林、美西林、氨苄西林、替莫西林、巴氨西林、阿扑西林、舒他西林、仑氨西林等)，头孢类抗生素(如头孢克肟、头孢克洛等)，大环内酯类抗生素(如红霉素、克拉霉素、罗红霉素、罗他霉素、氟红霉素、泰利霉素等)，四环素类抗生素(如四环素、米诺环素、链霉素等)，氨基糖苷类抗生素(如庆大霉素、阿米卡星等)，亚胺培南等。这些活性物质当中，优选青霉素类抗生素、大环内酯类抗生素等。
“咪唑化合物”的实例包括甲硝唑，咪康唑等。
“铋盐”的实例包括乙酸铋，柠檬酸铋，碱式水杨酸铋等。
“喹诺酮化合物”的实例包括氧氟沙星，环丙沙星(ciploxacin)等。
为了根除幽门螺旋杆菌，尤其优选使用青霉素类抗生素(例如，阿莫西林等)，红霉素类抗生素(例如，克拉霉素等)和/或咪唑化合物(例如，甲硝唑等)。
实施例
虽然在下文中通过参照实施例和实验例来更具体地解释本发明，但是本发明并不限于这些实施例和实验例。
在各实施例、对比例、参考例和实验例中，化合物A是富马酸沃诺拉赞。
在以下实施例或等同物中，“有机酸包衣液”是指包含有机酸或有机酸的盐的包衣液，“有机酸包衣的粒子”是指用含有有机酸或有机酸的盐的包衣液包衣的粒子。
实施例1
制备化合物A包衣液
向纯净水(399.8g)中添加羟丙基甲基纤维素2910(又名羟丙甲纤维素(2910)，TC-5E，由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造，下文相同)(24.3g)，添加化合物A(180.3g)，将混合物充分搅拌，得到化合物A包衣液。
制备化合物A包衣的粒子
将乳糖/结晶纤维素球形颗粒(NONPAREIL 105T，由Freund Corporation制造，下文相同)(300.5g)置于微粒包衣造粒机/Wurster(FD-MP-01(SPC/SFP/FD)，由POWREX制造，下文相同)中并在其中流化；将化合物A包衣液(570.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.5MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为65-75℃，入口空气流速为0.4-0.5m3/min，喷雾液进料速率为5g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(445.5g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到化合物A包衣的粒子(300μm-105μm)(413.6g)。
制备有机酸包衣液
向纯净水(480.5g)中添加羟丙基甲基纤维素2910(24.3g)和提前喷磨的富马酸(由POLYNT制造，下文相同)(120.5g)，将混合物充分搅拌，得到有机酸包衣液。
制备有机酸包衣的粒子
将化合物A包衣的粒子(300μm-105μm)(400.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将有机酸包衣液(561.5g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.4-0.5MPa，喷雾空气流速为50-70NL/min，入口空气温度为73℃，入口空气流速为0.5m3/min，喷雾液进料速率为3-9g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(499.3g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到有机酸包衣的粒子(355μm-105μm)(374.6g)。
制备水不溶性聚合物包衣液
在纯净水(350.3g)中悬浮和溶解三乙酸甘油酯(由Merck制造，下文相同)(6.05g)、滑石(由matsumura sangyo Co.，Ltd.制造，下文相同)(30.3g)、和红氧化铁(LCW，下文相同)(0.1321g)，将混合物添加到搅拌的甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物RS(又名甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物，Eudragit RS30D，由Evonik制造)(199.8g)，得到水不溶性聚合物包衣液。
制备水不溶性聚合物包衣的粒子
将有机酸包衣的粒子(355μm-105μm)(299.8g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将水不溶性聚合物包衣液(330.0g)在以下条件下喷雾以得到喷雾后的粒子(316.7g)：喷雾空气压力为0.4MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为43℃，入口空气流速为0.5m3/min，喷雾液进料速率为2-3g/min。向228.0g喷雾后的粒子中添加滑石(1.2g)，将它们在塑料袋中充分混合，并在强制对流恒温烘箱(DNF400，由YamatoScientific co.，ltd.制造，下文相同)中在60℃干燥和固化12小时。将干燥和固化后的粒子用孔径300μm筛筛分，得到筛分的粒子，即水不溶性聚合物包衣的粒子(220.9g)。
制备包含水不溶性聚合物包衣的粒子的口腔崩解片剂
在下文中，除非特别说明，否则在制备用于压片的制剂之前的预备步骤中提前获得的粒子中化合物A的含量通过HPLC测量，计算在预备步骤中制备的粒子的量(其需要20mg化合物A作为每片剂需包含的游离碱)并将其用于共混步骤。
将水不溶性聚合物包衣的粒子(650.9mg)、用于直接压制ODT的赋形剂(SmartEXQD-100，由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造，下文相同)(416.1mg)、阿斯巴甜(由Ajinomoto Co.，Inc.制造，下文相同)(11mg)、l-薄荷醇(由THE SUZUKI MENTHOL CO.，LTD.制造，下文相同)(2.75mg)、乙酰磺胺酸钾(Sunett，由MC Food Specialties Inc制造，下文相同)(2.75mg)、硬脂富马酸钠(PRUV，由JRS Pharma制造，下文相同)(16.5mg)和结晶纤维素(CEOLUS KG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(275mg)通过在玻璃瓶中摇动100次来共混，得到包含水不溶性聚合物包衣的粒子的共混产物。将包含水不溶性聚合物包衣的粒子的共混产物(250mg)称重、使用φ8.5mm平冲头和单冲压片机(HANDTAB-200，由ICHIHASHI SEIKI制造，下文相同)在3kN进行压片，得到包含水不溶性聚合物包衣的粒子的口腔崩解片剂(对应于每片20mg化合物A游离碱)。
实施例2
制备化合物A包衣液
在纯净水(399.8g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(24.21g)，得到羟丙基甲基纤维素溶液。接着，将化合物A(180.0g)均匀分散在羟丙基甲基纤维素溶液中，得到化合物A包衣液。
制备有机酸包衣液
在纯净水(673.9g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(33.59g)，得到羟丙基甲基纤维素溶液。接着，使提前喷磨的富马酸(100.8g)悬浮在羟丙基甲基纤维素溶液中，得到有机酸包衣液。
制备有机酸包衣的粒子
将乳糖/结晶纤维素球形颗粒(300.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将化合物A包衣液(555.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.5MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为74℃，入口空气流速为0.5m3/min，喷雾液进料速率为6-7g/min。接着，将有机酸包衣液(620.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.50MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为74-85℃，入口空气流速为0.5m3/min，喷雾液进料速率为5-6g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(542.5g)。将干燥后总量的粒子进行筛分，得到有机酸包衣的粒子(300μm-105μm)(505.3g)。
制备水不溶性聚合物包衣液
在纯净水(363.8g)中悬浮和溶解三乙酸甘油酯(5.98g)、滑石(30.2g)、和红氧化铁(0.2000g)，将混合物添加到搅拌的甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物RS(Eudragit RS30D，由Evonik制造)(200.0g)，得到水不溶性聚合物包衣液。
制备水不溶性聚合物包衣的粒子
将有机酸包衣的粒子(300μm-105μm)(300.3g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将水不溶性聚合物包衣液(375.0g)在以下条件下喷雾得到在喷雾后的粒子(331.7g)：喷雾空气压力为0.5MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为40℃，入口空气流速为0.5m3/min，喷雾液进料速率为2-4g/min。接着，将喷雾后的粒子在强制对流恒温烘箱中在60℃干燥和固化14小时。将干燥和固化后的粒子用孔径350μm筛筛分，得到筛分的粒子，即水不溶性聚合物包衣的粒子(325.0g)。
制备外层颗粒
在纯净水(315.0g)中溶解D-甘露醇(14.99g)，得到粘合剂。将D-甘露醇(394.8g)、结晶纤维素(CEOLUS KG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(60.28g)、低取代的羟丙基纤维素(L-HPC LH-33，由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造，下文相同)(59.95g)、和交联聚维酮(Polyplasdone XL-10，由ISP制造)(30.22g)进料到流化床干燥造粒机中并在其中硫化；将粘合剂(198.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.1MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为85℃，入口空气流速为0.2m3/min，喷雾液进料速率为6g/min；将颗粒干燥。将干燥的颗粒用孔径850μm筛筛分，得到筛分的粒子，即外层颗粒(519.8g)。
制备包含水不溶性聚合物包衣的粒子的口腔崩解片剂
将水不溶性聚合物包衣的粒子(1153.8mg)、外层颗粒(2446.1mg)、阿斯巴甜(21.0mg)、l-薄荷醇(13.1mg)、乙酰磺胺酸钾(5.3mg)、硬脂富马酸钠(31.5mg)、草莓香精(4.2mg)、和结晶纤维素(CEOLUS KG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(525.0mg)通过在玻璃瓶中摇动100次来共混，得到包含水不溶性聚合物包衣的粒子的共混产物。将包含水不溶性聚合物包衣的粒子的共混产物(400mg)称重、并使用φ10.0mm平冲头、单冲压片机在6kN进行压片，得到包含水不溶性聚合物包衣的粒子的口腔崩解片剂(对应于每片20mg化合物A游离碱)。
实施例3
制备水不溶性聚合物包衣的粒子
在实施例2的水不溶性聚合物包衣的粒子的制备步骤中，在喷雾水不溶性聚合物包衣液(225.0g)时进行采样，得到喷雾后的粒子(3.4g)。接着，将喷雾后的粒子在强制对流恒温烘箱中在60℃干燥和固化14小时。将干燥和固化后的粒子用孔径350μm筛筛分，得到筛分的粒子，即水不溶性聚合物包衣的粒子。
制备包含水不溶性聚合物包衣的粒子的口腔崩解片剂
将水不溶性聚合物包衣的粒子(1076.9mg)、在实施例2中得到的外层颗粒(2523.0mg)、阿斯巴甜(21.0mg)、l-薄荷醇(13.1mg)、乙酰磺胺酸钾(5.3mg)、硬脂富马酸钠(31.5mg)、草莓香精(4.2mg)、和结晶纤维素(CEOLUS KG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(525.0mg)通过在玻璃瓶中摇动100次来共混，得到包含水不溶性聚合物包衣的粒子的共混产物。将包含水不溶性聚合物包衣的粒子的共混产物(400mg)称重，用φ10.0mm平冲头和单冲压片机在6kN进行压片，得到包含水不溶性聚合物包衣的粒子的口腔崩解片剂(对应于每片20mg化合物A游离碱)。
实施例4
制备水不溶性聚合物包衣的粒子
在水不溶性聚合物包衣的粒子实施例2的制备步骤中，在喷雾水不溶性聚合物包衣液(300.0g)时进行采样，得到喷雾后的粒子(3.0g)。接着，将喷雾后的粒子在强制对流恒温烘箱中在60℃干燥和固化14小时。将干燥和固化后的粒子用孔径350μm筛筛分，得到筛分的粒子，即水不溶性聚合物包衣的粒子。
制备包含水不溶性聚合物包衣的粒子的口腔崩解片剂
将水不溶性聚合物包衣的粒子(1123.0mg)、实施例2中得到的外层颗粒(2476.9mg)、阿斯巴甜(21.0mg)、l-薄荷醇(13.1mg)、乙酰磺胺酸钾(5.3mg)、硬脂富马酸钠(31.5mg)、草莓香精(4.2mg)、和结晶纤维素(CEOLUS KG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(525.0mg)通过在玻璃瓶中摇动100次来共混，得到包含水不溶性聚合物包衣的粒子的共混产物。将包含水不溶性聚合物包衣的粒子的共混产物(400mg)称重，使用φ10.0mm平冲头和单冲压片机在6kN进行压片，得到包含水不溶性聚合物包衣的粒子的口腔崩解片剂(对应于每片20mg化合物A游离碱)。
实施例5
制备水不溶性聚合物包衣的粒子
在实施例2的水不溶性聚合物包衣的粒子的制备步骤中，在喷雾水不溶性聚合物包衣液(330.0g)时进行采样，得到喷雾后的粒子(3.5g)。接着，将喷雾后的粒子在强制对流恒温烘箱中在60℃干燥和固化14小时。将干燥和固化后的粒子用孔径350μm筛筛分，得到筛分的粒子，即水不溶性聚合物包衣的粒子。
制备包含水不溶性聚合物包衣的粒子的口腔崩解片剂
将水不溶性聚合物包衣的粒子(1141.3mg)、实施例2中得到的外层颗粒(2458.6mg)、阿斯巴甜(21.0mg)、l-薄荷醇(13.1mg)、乙酰磺胺酸钾(5.3mg)、硬脂富马酸钠(31.5mg)、草莓香精(4.2mg)、和结晶纤维素(CEOLUS KG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(525.0mg)通过在玻璃瓶中摇动100次来共混，得到包含水不溶性聚合物包衣的粒子的共混产物。将包含水不溶性聚合物包衣的粒子的共混产物(400mg)称重、使用φ10.0mm平冲头和单冲压片机在6kN进行压片，得到包含水不溶性聚合物包衣的粒子的口腔崩解片剂(对应于每片20mg化合物A游离碱)。
实施例6
制备化合物A包衣液
在纯净水(479.75g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(28.76g)，得到羟丙基甲基纤维素溶液。接着，将化合物A(215.6g)均匀分散在羟丙基甲基纤维素溶液中，得到化合物A包衣液。
制备有机酸包衣液
在纯净水(864.70g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(43.24g)，得到羟丙基甲基纤维素溶液。接着，使提前喷磨的富马酸(216.3g)悬浮在羟丙基甲基纤维素溶液中，得到有机酸包衣液。
制备有机酸包衣的粒子
将乳糖/结晶纤维素球形颗粒(350.8g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将化合物A包衣液(642.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.5MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为65-72℃，入口空气流速为0.5m3/min，喷雾液进料速率为5-8g/min。接着，将有机酸包衣液(925.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.5MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为81-82℃，入口空气流速为0.5m3/min，喷雾液进料速率为6-7g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(722.4g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到有机酸包衣的粒子(300μm-105μm)(664.4g)。
制备溶出控制物质包衣液
在纯净水(1851.3g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(30.4g)、琥珀酸(119.98g)，得到溶出控制物质包衣液。
制备溶出控制物质包衣的粒子
将有机酸包衣的粒子(300μm-105μm)(340.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将溶出控制物质包衣液(1295g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.5MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为85℃，入口空气流速为0.5m3/min，喷雾液进料速率为4-5g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(415.2g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到溶出控制物质包衣的粒子(355μm-105μm)(412.3g)。
制备水不溶性聚合物包衣液
在纯净水(363.9g)中悬浮和溶解三乙酸甘油酯(5.98g)、滑石(30.15g)、和红氧化铁(0.2131g)，将混合物添加到搅拌的甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物RS(Eudragit RS30D，由Evonik制造)(200.2g)中，得到水不溶性聚合物包衣液。
制备水不溶性聚合物包衣的粒子
将溶出控制物质包衣的粒子(355μm-105μm)(400.5g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化，当水不溶性聚合物包衣液(250.0g)在以下条件下喷雾的时间点时进行采样，从而得到喷雾后的粒子(39.9g)：喷雾空气压力为0.5MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为43℃，入口空气流速为0.5m3/min，喷雾液进料速率为5g/min。接着，将喷雾后的粒子在强制对流恒温烘箱中在60℃干燥和固化14小时。将干燥和固化后的粒子用孔径350μm筛筛分，得到筛分的粒子，即水不溶性聚合物包衣的粒子。
制备包含水不溶性聚合物包衣的粒子的口腔崩解片剂
将水不溶性聚合物包衣的粒子(1478.9mg)、实施例2中获得的外层颗粒(2121.1mg)、阿斯巴甜(21.0mg)、l-薄荷醇(13.1mg)、乙酰磺胺酸钾(5.3mg)、硬脂富马酸钠(31.5mg)、草莓香精(4.2mg)、和结晶纤维素(CEOLUS KG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(525.0mg)通过在玻璃瓶中摇动100次来共混，得到包含水不溶性聚合物包衣的粒子的共混产物。将包含水不溶性聚合物包衣的粒子的共混产物(400mg)称重、使用φ10.0mm平冲头和单冲压片机在6kN进行压片，得到包含水不溶性聚合物包衣的粒子的口腔崩解片剂(对应于每片20mg化合物A游离碱)。
实施例7
制备化合物A包衣液
在纯净水(480.0g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(28.8g)，得到羟丙基甲基纤维素溶液。接着，将化合物A(216.1g)均匀分散在羟丙基甲基纤维素溶液中，得到化合物A包衣液。
制备有机酸包衣液
在纯净水(864.0g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(43.2g)，得到羟丙基甲基纤维素溶液。接着，使提前喷磨的富马酸(216.1g)悬浮在羟丙基甲基纤维素溶液中，得到有机酸包衣液。
制备有机酸包衣的粒子
将乳糖/结晶纤维素球形颗粒(349.8g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将化合物A包衣液(642.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.5MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为73℃，入口空气流速为0.5m3/min，喷雾液进料速率为6-8g/min。接着，将有机酸包衣液(925.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.5MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为80℃，入口空气流速为0.5m3/min，喷雾液进料速率为5-8g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(714.8g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到有机酸包衣的粒子(355μm-105μm)(686.4g)。
制备溶出控制物质包衣液
在纯净水(1387.5g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(22.5g)、琥珀酸(89.96g)，得到溶出控制物质包衣液。
制备溶出控制物质包衣的粒子
将有机酸包衣的粒子(355μm-105μm)(329.8g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将溶出控制物质包衣液(1257.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.5MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为85℃，入口空气流速为0.5m3/min，喷雾液进料速率为4-5g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(401.2g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到溶出控制物质包衣的粒子(355μm筛分的颗粒)。
制备水不溶性聚合物包衣液
在纯净水(499.7g)中溶解聚山梨醇酯80(由Merck制造)(0.4071g)，然后添加滑石(25.09g)、红氧化铁(0.2000g)，将混合物均匀分散，得到悬浮液。通过将悬浮液按小份添加到搅拌的甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物RS(Eudragit RS30D，由Evonik制造)(142.1g)中来添加悬浮液。在单独制备的纯净水(500.6g)中溶解柠檬酸酐(0.0779g)，将溶液通过按小份添加到丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体(Eudragit NE30D，由Evonik制造)(25.1g)中来添加，将混合物充分搅拌。向包含甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物RS(Eudragit RS30D，由Evonik制造)的之前液体中按小份添加包含丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体的溶液，将混合物充分搅拌，得到水不溶性聚合物包衣液。
制备水不溶性聚合物包衣的粒子
将溶出控制物质包衣的粒子(355μm筛分的颗粒)(350.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将水不溶性聚合物包衣液(751.0g)在以下条件下喷雾以得到喷雾后的粒子(321.7g)：喷雾空气压力为0.5MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为40-46℃，入口空气流速为0.5-0.6m3/min，喷雾液进料速率为2-3g/min。接着，将喷雾后的粒子在强制对流恒温烘箱中在60℃干燥和固化14小时。将干燥和固化后的粒子用孔径350μm筛筛分，得到筛分的粒子，即水不溶性聚合物包衣的粒子。
制备包含水不溶性聚合物包衣的粒子的口腔崩解片剂
将水不溶性聚合物包衣的粒子(1598.2mg)、实施例2中得到的外层颗粒(2013.8mg)、阿斯巴甜(21.0mg)、l-薄荷醇(5.3mg)、乙酰磺胺酸钾(5.3mg)、硬脂富马酸钠(31.5mg)、和结晶纤维素(CEOLUS KG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(525.0mg)通过在玻璃瓶中摇动100次来共混，得到包含水不溶性聚合物包衣的粒子的共混产物。将包含水不溶性聚合物包衣的粒子的共混产物(400mg)称重、使用φ10.0mm平冲头和单冲压片机在6kN进行压片，得到包含水不溶性聚合物包衣的粒子的口腔崩解片剂(对应于每片20mg化合物A游离碱)。
实施例8
制备化合物A包衣液
在纯净水(399.7g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(23.98g)，得到羟丙基甲基纤维素溶液。接着，将化合物A(179.7g)均匀分散在羟丙基甲基纤维素溶液中，得到化合物A包衣液。
制备有机酸包衣液(1)
在纯净水(324.8g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(12.53g)，得到羟丙基甲基纤维素溶液。接着，使提前喷磨的富马酸(50.15g)悬浮在羟丙基甲基纤维素溶液中，得到有机酸包衣液。
制备有机酸包衣的粒子(1)
将乳糖/结晶纤维素球形颗粒(450.4g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将化合物A包衣液(522.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.5MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为75℃，入口空气流速为0.5m3/min，喷雾液进料速率为6g/min。接着，将有机酸包衣液(1)(222.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.5MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为85℃，入口空气流速为0.5-0.6m3/min，喷雾液进料速率为6-7g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(631.0g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到有机酸包衣的粒子(1)(355μm-105μm)(623.6g)。
制备溶出控制物质包衣液
在纯净水(1540.2g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(33.25g)、琥珀酸(84.11g)，得到溶出控制物质包衣液。
制备有机酸包衣液(2)
在纯净水(416.3g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(16.20g)，得到羟丙基甲基纤维素溶液。接着，使提前喷磨的富马酸(64.15g)悬浮在羟丙基甲基纤维素溶液中，得到有机酸包衣液(2)。
制备有机酸包衣的粒子(2)
将有机酸包衣的粒子(1)(355μm-105μm)(320.1g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将溶出控制物质包衣液(1375.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.5MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为85℃，入口空气流速为0.5-0.6m3/min，喷雾液进料速率为4-5g/min。接着，将有机酸包衣液(2)(420.0g)在以下条件下喷雾以得到干燥后的粒子(446.0g)：喷雾空气压力为0.5MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为80℃，入口空气流速为0.6m3/min，喷雾液进料速率为5-6g/min；将粒子干燥。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到有机酸包衣的粒子(2)(355μm-125μm)(402.5g)。
制备水不溶性聚合物包衣液
在纯净水(545.1g)中悬浮和溶解三乙酸甘油酯(9.0g)、滑石(45.10g)、和红氧化铁(0.9215g)。将混合物添加到搅拌的甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物RS(Eudragit RS30D，由Evonik制造)(300.1g)中，得到水不溶性聚合物包衣液。
制备水不溶性聚合物包衣的粒子
将有机酸包衣的粒子(2)(355μm-125μm)(399.8g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化，当水不溶性聚合物包衣液(307.0g)在以下条件下喷雾的时间点时进行采样，以得到喷雾后的粒子(20.4g)：喷雾空气压力为0.3-0.5MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为35-43℃，入口空气流速为0.5-0.6m3/min，喷雾液进料速率为2-3g/min。接着，将喷雾后的粒子在强制对流恒温烘箱中在60℃干燥和固化14小时。将干燥和固化后的粒子用孔径350μm筛筛分，得到筛分的粒子，即水不溶性聚合物包衣的粒子。
制备包含水不溶性聚合物包衣的粒子的口腔崩解片剂
将水不溶性聚合物包衣的粒子(3510.3mg)、实施例2中得到的外层颗粒(5550.7mg)、阿斯巴甜(82.0mg)、l-薄荷醇(10.3mg)、乙酰磺胺酸钾(10.3mg)、硬脂富马酸钠(61.5mg)、和结晶纤维素(CEOLUS KG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(1025.0mg)通过在玻璃瓶中摇动100次来共混，得到包含水不溶性聚合物包衣的粒子的共混产物。将包含水不溶性聚合物包衣的粒子的共混产物(500mg)称重、使用φ11.0mm平冲头和单冲压片机在6kN进行压片，得到包含水不溶性聚合物包衣的粒子的口腔崩解片剂(对应于每片20mg化合物A游离碱)。
实施例9
制备化合物A包衣液
在纯净水(700.0g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(18.04g)，得到羟丙基甲基纤维素溶液。接着，将化合物A(180.0g)均匀分散在羟丙基甲基纤维素溶液中，得到化合物A包衣液。
制备有机酸包衣液(1)
在纯净水(399.7g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(12.49g)，得到羟丙基甲基纤维素溶液。接着，使提前喷磨的富马酸(50.12g)悬浮在羟丙基甲基纤维素溶液中，得到有机酸包衣液(1)。
制备有机酸包衣的粒子(1)
使用具有孔径180的75μm筛分类的(D50＝116.4μm)部分预胶化淀粉(PCS PC-10，由Asahi Kasei Corporation制造，下文相同)(310.1g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将化合物A包衣液(830.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.3MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为83℃，入口空气流速为0.5-0.6m3/min，喷雾液进料速率为3-7g/min。接着，将有机酸包衣液(1)(290.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.3MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为73-83℃，入口空气流速为0.6m3/min，喷雾液进料速率为5-6g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(476.5g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到有机酸包衣的粒子(1)(180μm-75μm)(356.8g)。
制备溶出控制物质包衣液
在纯净水(1540.0g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(33.25g)、琥珀酸(84.01g)，得到溶出控制物质包衣液。
制备溶出控制物质包衣的粒子
将有机酸包衣的粒子(1)(180μm-75μm)(300.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将溶出控制物质包衣液(1620.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.4MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为84-85℃，入口空气流速为0.5-0.6m3/min，喷雾液进料速率为4g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(396.8g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到溶出控制物质包衣的粒子(212μm-75μm)(357.8g)。
制备有机酸包衣液(2)
在纯净水(640.0g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(17.02g)，得到羟丙基甲基纤维素溶液。接着，使提前喷磨的富马酸(80.1g)悬浮在羟丙基甲基纤维素溶液中，得到有机酸包衣液(2)。
制备有机酸包衣的粒子(2)
将溶出控制物质包衣的粒子(212μm-75μm)(349.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将有机酸包衣液(2)(540.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.4MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为85℃，入口空气流速为0.5m3/min，喷雾液进料速率为4g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(396.1g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到有机酸包衣的粒子(2)(250μm-75μm)(390.0g)。
制备水不溶性聚合物包衣液(1)
在纯净水(272.5g)中悬浮和溶解三乙酸甘油酯(4.5g)、滑石(22.5g)、和红氧化铁(0.4452g)，将混合物添加到搅拌的甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物RS(Eudragit RS30D，由Evonik制造)(150.0g)，得到水不溶性聚合物包衣液(1)。
制备水不溶性聚合物包衣的粒子(1)
将有机酸包衣的粒子(2)(250μm-105μm)(350.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将水不溶性聚合物包衣液(1)(315.0g)在以下条件下喷雾，以得到喷雾后的粒子(340.5g)：喷雾空气压力为0.3MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为38℃，入口空气流速为0.5-0.6m3/min，喷雾液进料速率为2-3g/min。接着，将喷雾后的粒子在强制对流恒温烘箱中在60℃干燥和固化14小时。将干燥和固化后的粒子用孔径250μm筛进行筛分，得到筛分的粒子，即水不溶性聚合物包衣的粒子(1)。
制备水不溶性聚合物包衣液(2)
在纯净水(361.2g)中悬浮和溶解三乙酸甘油酯(2.31g)、滑石(11.26g)、和红氧化铁(0.2253g)，将混合物添加到搅拌的甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物RS(Eudragit RS30D，由Evonik制造)(75.1g)，得到水不溶性聚合物包衣液(2)。
制备水不溶性聚合物包衣的粒子(2)
将水不溶性聚合物包衣的粒子(1)(314.8g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将水不溶性聚合物包衣液(2)(200.0g)在以下条件下喷雾，以得到喷雾后的粒子(251.5g)：喷雾空气压力为0.3MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为35-38℃，入口空气流速为0.6m3/min，喷雾液进料速率为2-3g/min。接着，将喷雾后的粒子在强制对流恒温烘箱中在60℃干燥和固化14小时。将干燥和固化后的粒子用孔径350μm筛筛分，得到筛分的粒子，即水不溶性聚合物包衣的粒子(2)。
制备包含水不溶性聚合物包衣的粒子的口腔崩解片剂
将水不溶性聚合物包衣的粒子(2)(1584.9mg)、实施例2中得到的外层颗粒(1901.1mg)、阿斯巴甜(42.0mg)、硬脂富马酸钠(42.0mg)、富马酸单钠盐(Wako primary，由Wako Pure Chemical Industries，Ltd.制造)(105.0mg)、和部分预胶化淀粉(525.0mg)通过在玻璃瓶中摇动100次来共混，得到包含水不溶性聚合物包衣的粒子的共混产物(2)。将包含水不溶性聚合物包衣的粒子的共混产物(2)(400mg)称重、并使用φ10.0mm平冲头和单冲压片机在6kN进行压片，得到包含水不溶性聚合物包衣的粒子的口腔崩解片剂(2)(对应于每片20mg化合物A游离碱)。
实施例10
制备化合物A包衣液
在纯净水(449.98g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(16.80g)，得到羟丙基甲基纤维素溶液。接着，将化合物A(126.1g)均匀分散在羟丙基甲基纤维素溶液中，得到化合物A包衣液。
制备有机酸包衣液
在纯净水(2609.9g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(62.64g)，得到羟丙基甲基纤维素溶液。接着，使提前喷磨的富马酸(313.2g)悬浮在羟丙基甲基纤维素溶液中，得到有机酸包衣液。
制备有机酸包衣的粒子
将乳糖/结晶纤维素球形颗粒(300.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将化合物A包衣液(490.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.3MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为73℃，入口空气流速为0.6m3/min，喷雾液进料速率为5-6g/min。接着，将有机酸包衣液(2750.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.3MPa，喷雾空气流速为60-70NL/min，入口空气温度为78-80℃，入口空气流速为0.6m3/min，喷雾液进料速率为6-7g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(659.4g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到有机酸包衣的粒子(355μm-105μm)(604.5g)。
制备溶出控制物质包衣液
在纯净水(1300.15g)中溶解甲基纤维(28.12g)、琥珀酸(84.31g)，得到溶出控制物质包衣液。
制备溶出控制物质包衣的粒子
将有机酸包衣的粒子(355μm-105μm)(300.4g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将溶出控制物质包衣液(1190.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.3MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为83℃，入口空气流速为0.6m3/min，喷雾液进料速率为3-5g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(384.3g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到溶出控制物质包衣的粒子(355μm-125μm)(372.9g)。
制备水不溶性聚合物包衣液
在纯净水(272.5g)中悬浮和溶解三乙酸甘油酯(4.50g)、滑石(22.48g)、和黄氧化铁(LCW，下文相同)(0.4532g)，将混合物添加到搅拌的甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物RS(Eudragit RS30D，由Evonik制造)(150.1g)，得到水不溶性聚合物包衣液。
制备水不溶性聚合物包衣的粒子
将溶出控制物质包衣的粒子(355μm-125μm)(360.1g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将水不溶性聚合物包衣液(200.0g)在以下条件下喷雾，以得到喷雾后的粒子(372.2g)：喷雾空气压力为0.2MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为36℃，入口空气流速为0.6m3/min，喷雾液进料速率为2-3g/min。接着，将喷雾后的粒子在强制对流恒温烘箱中在60℃干燥和固化14小时。将干燥和固化后的粒子用孔径355μm筛进行筛分，得到筛分的粒子，即水不溶性聚合物包衣的粒子。
制备外层颗粒
在纯净水(314.8g)中溶解D-甘露醇(31.59g)、和柠檬酸酐(21.35g)，得到粘合剂。将D-甘露醇(383.4g)、结晶纤维素(CEOLUS KG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(59.64g)、低取代的羟丙基纤维素(59.96g)、和交联聚维酮(Polyplasdone XL-10，由ISP制造)(30.23g)进料到流化床干燥造粒机中并在其中流化；将粘合剂(210.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.1MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为85℃，入口空气流速为0.2-0.3m3/min，喷雾液进料速率为11g/min；将颗粒干燥。将干燥的颗粒用孔径850μm筛筛分，得到筛分的颗粒，即外层颗粒(526.6g)。
制备包含水不溶性聚合物包衣的粒子的口腔崩解片剂
将水不溶性聚合物包衣的粒子(2573.5mg)、外层颗粒(2566.2mg)、阿斯巴甜(63.0mg)、桔子香精(San fix orange，由San-Ei Gen F.F.I.，Inc.制造，下文相同)(5.3mg)、硬脂富马酸钠(42.0mg)、和结晶纤维素(CEOLUS KG-802，由Asahi KaseiCorporation制造)(525.0mg)通过在玻璃瓶中摇动100次来共混，得到包含水不溶性聚合物包衣的粒子的共混产物。将包含水不溶性聚合物包衣的粒子的共混产物(550.0mg)称重、并使用φ11.5mm平冲头和单冲压片机在6kN进行压片，得到包含水不溶性聚合物包衣的粒子的口腔崩解片剂(对应于每片20mg化合物A游离碱)。
实施例11
制备化合物A包衣液
在纯净水(450.21g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(16.83g)，得到羟丙基甲基纤维素溶液。接着，将化合物A(126.3g)均匀分散在羟丙基甲基纤维素溶液中，得到化合物A包衣液。
制备有机酸包衣液
在纯净水(3330.1g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(79.92g)，得到羟丙基甲基纤维素溶液。接着，使提前喷磨的富马酸(399.6g)悬浮在羟丙基甲基纤维素溶液中，得到有机酸包衣液。
制备溶出控制物质包衣液
在纯净水(1300.0g)中溶解甲基纤维素(28.1g)、琥珀酸(84.0g)，得到溶出控制物质包衣液。
制备有机酸包衣的粒子
将乳糖/结晶纤维素球形颗粒(300.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将化合物A包衣液(490.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.3MPa，喷雾空气流速为80NL/min，入口空气温度为83℃，入口空气流速为0.6m3/min，喷雾液进料速率为5-6g/min。接着，将有机酸包衣液(2920.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.3MPa，喷雾空气流速为70NL/min，入口空气温度为80℃，入口空气流速为0.6m3/min，喷雾液进料速率为5-6g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(730.9g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到有机酸包衣的粒子(355μm-105μm)(726.5g)。
制备溶出控制物质包衣的粒子
将有机酸包衣的粒子(355μm-105μm)(360.1g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将有机酸包衣液(357.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.3MPa，喷雾空气流速为rate 70NL/min，入口空气温度为80℃，入口空气流速为0.6m3/min，喷雾液进料速率为4-5g/min。接着，将溶出控制物质包衣液(750.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.3MPa，喷雾空气流速为70NL/min，入口空气温度为80℃，入口空气流速为0.6m3/min，喷雾液进料速率为2-4g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(443.0g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到溶出控制物质包衣的粒子(355μm-125μm)(433.0g)。
制备水不溶性聚合物包衣液
在纯净水(272.5g)中悬浮和溶解三乙酸甘油酯(4.50g)、滑石(22.51g)、和黄氧化铁(0.4503g)，将混合物添加到搅拌的甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物RS(Eudragit RS30D，由Evonik制造)(150.3g)，得到水不溶性聚合物包衣液。
制备水不溶性聚合物包衣的粒子
将溶出控制物质包衣的粒子(355μm-125μm)(420.3g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将水不溶性聚合物包衣液(238.0g)在以下条件下喷雾，以得到喷雾后的粒子(426.9g)：喷雾空气压力为0.2MPa，喷雾空气流速为70NL/min，入口空气温度为36℃，入口空气流速为0.6-0.7m3/min，喷雾液进料速率为2g/min。接着，将喷雾后的粒子在强制对流恒温烘箱中在60℃干燥和固化14小时。将干燥和固化后的粒子用孔径355μm筛进行筛分以得到筛分的粒子，即水不溶性聚合物包衣的粒子。
制备包含水不溶性聚合物包衣的粒子的口腔崩解片剂
将水不溶性聚合物包衣的粒子(2900.6mg)、实施例10中得到的外层颗粒(2449.2mg)、阿斯巴甜(63.0mg)、桔子香精(5.3mg)、硬脂富马酸钠(42.0mg)、和结晶纤维素(CEOLUS KG-1000，由Asahi Kasei Corporation制造)(525.0mg)通过在玻璃瓶中摇动100次来共混，得到包含水不溶性聚合物包衣的粒子的共混产物。将包含水不溶性聚合物包衣的粒子的共混产物(570.0mg)称重、并使用φ11.5mm平冲头和单冲压片机在6kN进行压片，得到包含水不溶性聚合物包衣的粒子的口腔崩解片剂(对应于每片20mg化合物A游离碱)。
实施例12(具有密封包衣)
制备化合物A包衣液
在纯净水(550.03g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(20.41g)，得到羟丙基甲基纤维素溶液。接着，将化合物A(153.0g)均匀分散在羟丙基甲基纤维素溶液中，得到化合物A包衣液。
制备水溶性聚合物包衣液
在纯净水(955.01g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(30.03g)，得到羟丙基甲基纤维素溶液。接着，使滑石(14.99g)悬浮，得到水溶性聚合物包衣液。
制备有机酸包衣液
在纯净水(1350.2g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(30.04g)，得到羟丙基甲基纤维素溶液。接着，使提前喷磨的富马酸(162.0g)悬浮，得到有机酸包衣液。
制备有机酸包衣的粒子
将乳糖/结晶纤维素球形颗粒(399.2g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将化合物A包衣液(655.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.3MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为76℃，入口空气流速为0.6-0.7m3/min，喷雾液进料速率为1-7g/min。将水溶性聚合物包衣液(400.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.3MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为84℃，入口空气流速为0.7m3/min，喷雾液进料速率为4-6g/min。将有机酸包衣液(1233.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.3MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为76℃，入口空气流速为0.6-0.7m3/min，喷雾液进料速率为6g/min。接着，将粒子干燥，得到干燥后的粒子(667.5g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到有机酸包衣的粒子(355μm-125μm)(662.5g)。
制备溶出控制物质包衣液
在纯净水(1330.0g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(28.04g)、琥珀酸(84.02g)，得到溶出控制物质包衣液。
制备溶出控制物质包衣的粒子
将有机酸包衣的粒子(355μm-125μm)(330.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将溶出控制物质包衣液(1008.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.30MPa，喷雾空气流速为65NL/min，入口空气温度为83℃，入口空气流速为0.6m3/min，喷雾液进料速率为4-5g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(377.5g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到溶出控制物质包衣的粒子(355μm-125μm)(376.5g)。
制备水不溶性聚合物包衣液
在纯净水(273.0g)中悬浮和溶解三乙酸甘油酯(4.51g)和滑石(22.52g)，将混合物添加到搅拌的甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物RS(Eudragit RS30D，由Evonik制造)(150.0g)，得到水不溶性聚合物包衣液。
制备水不溶性聚合物包衣的粒子
将溶出控制物质包衣的粒子(355μm-125μm)(370.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将水不溶性聚合物包衣液(277.0g)在以下条件下喷雾，以得到喷雾后的粒子(397.1g)：喷雾空气压力为0.2MPa，喷雾空气流速为65NL/min，入口空气温度为36℃，入口空气流速为0.6-0.7m3/min，喷雾液进料速率为2-3g/min。接着，将喷雾后的粒子在强制对流恒温烘箱中在60℃干燥和固化2小时。将干燥和固化后的粒子用孔径355μm筛进行筛分以得到筛分的粒子，即水不溶性聚合物包衣的粒子。
制备外层颗粒
在纯净水(320.0g)中溶解D-甘露醇(27.19g)、和柠檬酸酐(17.24g)，得到粘合剂。将D-甘露醇(225.2g)、结晶纤维素(CEOLUS KG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(36.08g)、低取代的羟丙基纤维素(35.18g)、和交联聚维酮(Polyplasdone XL-10，由ISP制造)(17.58g)、β-环糊精(68.80g)进料到流化床干燥造粒机中并在其中流化；将粘合剂(145.6g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.1MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为85℃，入口空气流速为0.2-0.3m3/min，喷雾液进料速率为6g/min；将颗粒干燥。将干燥的颗粒用孔径850μm筛进行筛分，得到筛分的颗粒，即外层颗粒(363.1g)。
制备包含水不溶性聚合物包衣的粒子的口腔崩解片剂
将水不溶性聚合物包衣的粒子(2042.8mg)、外层颗粒(3049.7mg)、阿斯巴甜(63.0mg)、硬脂富马酸钠(94.5mg)、和结晶纤维素(CEOLUS KG-802，由Asahi KaseiCorporation制造)(525.0mg)通过在玻璃瓶中摇动100次来共混，得到包含水不溶性聚合物包衣的粒子的共混产物。将包含水不溶性聚合物包衣的粒子的共混产物(550.0mg)称重、并使用φ11.5mm平冲头和单冲压片机在9kN进行压片，得到包含水不溶性聚合物包衣的粒子的口腔崩解片剂(对应于每片20mg化合物A游离碱)。
实施例13(具有密封包衣)
制备有机酸包衣液
在纯净水(787.53g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(17.51g)，得到羟丙基甲基纤维素溶液。接着，使提前喷磨的富马酸(94.5g)悬浮，得到有机酸包衣液。
制备溶出控制物质包衣液
在纯净水(1330.0g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(28.03g)、琥珀酸(83.98g)，得到溶出控制物质包衣液。
制备溶出控制物质包衣的粒子
将在实施例12中得到的有机酸包衣的粒子(355μm-125μm)(330.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将有机酸包衣液(559.4g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.3MPa，喷雾空气流速为65NL/min，入口空气温度为76℃，入口空气流速为0.6-0.7m3/min，喷雾液进料速率为3-9g/min。将溶出控制物质包衣液(1008.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.3MPa，喷雾空气流速为65NL/min，入口空气温度为76℃，入口空气流速为0.6-0.7m3/min，喷雾液进料速率为4-6g/min。接着，将粒子干燥，得到干燥后的粒子(459.9g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到溶出控制物质包衣的粒子(355μm-125μm)(451.3g)。
制备水不溶性聚合物包衣液
在纯净水(273.0g)中悬浮和溶解三乙酸甘油酯(4.50g)和滑石(22.50g)，将混合物添加到搅拌的甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物RS(Eudragit RS30D，由Evonik制造)(150.0g)，得到水不溶性聚合物包衣液。
制备水不溶性聚合物包衣的粒子
将溶出控制物质包衣的粒子(355μm-125μm)(445.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将水不溶性聚合物包衣液(284.5g)在以下条件下喷雾，以得到喷雾后的粒子(430.9g)：喷雾空气压力为0.2MPa，喷雾空气流速为70NL/min，入口空气温度为34-36℃，入口空气流速为0.7m3/min，喷雾液进料速率为2-3g/min。接着，将喷雾后的粒子在强制对流恒温烘箱中在60℃干燥和固化14小时。将干燥和固化后的粒子用孔径355μm筛进行筛分以得到筛分的粒子，即水不溶性聚合物包衣的粒子。
制备凝聚抑制物质包衣液
在纯净水(450.05g)中溶解D-甘露醇(50.15g)，得到凝聚抑制物质包衣液。
制备凝聚抑制物质包衣的粒子
将水不溶性聚合物包衣的粒子(415.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将凝聚抑制物质包衣液(222.2g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.3MPa，喷雾空气流速为65NL/min，入口空气温度为68℃，入口空气流速为0.7m3/min，喷雾液进料速率为4g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(428.0g)。将喷雾后的总量的粒子进行筛分，得到作为凝聚抑制物质包衣的粒子的355μm-125μm颗粒(427.5g)。
制备包含凝聚抑制物质包衣的粒子的口腔崩解片剂
将凝聚抑制物质包衣的粒子(2545.5mg)、实施例12中得到的外层颗粒(2751.8mg)、阿斯巴甜(63.0mg)、薄荷醇香精(薄荷醇可的松HL33855，由Ogawa&Co.，Ltd.制造)(5.3mg)、硬脂富马酸钠(94.5mg)、和结晶纤维素(CEOLUS KG-802，由Asahi KaseiCorporation制造)(525.0mg)通过在玻璃瓶中摇动100次来共混，得到包含凝聚抑制物质包衣的粒子的共混产物。将包含凝聚抑制物质包衣的粒子的共混产物(570.0mg)称重、并使用φ11.5mm平冲头和单冲压片机在9kN进行压片，得到包含水不溶性聚合物包衣的粒子的口腔崩解片剂(对应于每片20mg化合物A游离碱)。
实施例14
制备化合物A包衣液
在纯净水(550.0g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(20.41g)，得到羟丙基甲基纤维素溶液。接着，将化合物A(153.1g)均匀分散在羟丙基甲基纤维素溶液中，得到化合物A包衣液。
制备水溶性聚合物包衣液
在纯净水(955.0g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(29.70g)，得到羟丙基甲基纤维素溶液。接着，使滑石(15.00g)悬浮其中，得到水溶性聚合物包衣液。
制备水溶性聚合物包衣的粒子
将乳糖/结晶纤维素球形颗粒(399.2g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将化合物A包衣液(655.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.3MPa，喷雾空气流速为70NL/min，入口空气温度为76℃，入口空气流速为0.6-0.7m3/min，喷雾液进料速率为5-7g/min。将水溶性聚合物包衣液(520.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.3MPa，喷雾空气流速为70NL/min，入口空气温度为76℃，入口空气流速为0.7m3/min，喷雾液进料速率为4-5g/min；将粒子干燥，得到干燥后的粒子(505.3g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到水溶性聚合物包衣的粒子(355μm-125μm)(504.5g)。
制备有机酸包衣液
向纯净水(1530.0g)中添加甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物E(Eudragit EPO，由Evonik制造，下文相同)(19.01g)，添加提前喷磨的富马酸(240.0g)，搅拌混合物，得到有机酸包衣液。
制备有机酸包衣的粒子
将水溶性聚合物包衣的粒子(355μm-125μm)(500.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将有机酸包衣液(1665.5g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.3MPa，喷雾空气流速为65NL/min，入口空气温度为76℃，入口空气流速为0.7m3/min，喷雾液进料速率为6g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(675.8g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到有机酸包衣的粒子(355μm-125μm)(674.9g)。
制备溶出控制物质包衣液
向纯净水(1200.0g)中添加甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物E(5.03g)、琥珀酸(76.01g)，搅拌混合物，得到溶出控制物质包衣液。
制备溶出控制物质包衣的粒子
将有机酸包衣的粒子(355μm-125μm)(330.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将溶出控制物质包衣液(839.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.30MPa，喷雾空气流速为65NL/min，入口空气温度为70-76℃，入口空气流速为0.6-0.7m3/min，喷雾液进料速率为3-5g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(371.5g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到溶出控制物质包衣的粒子(355μm-125μm)(370.5g)。
制备水不溶性聚合物包衣液
在纯净水(273.0g)中悬浮和溶解三乙酸甘油酯(4.53g)和滑石(22.51g)，将混合物添加到搅拌的甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物RS(Eudragit RS30D，由Evonik制造)(150.04g)，得到水不溶性聚合物包衣液。
制备水不溶性聚合物包衣的粒子
将溶出控制物质包衣的粒子(355μm-125μm)(365.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化，当水不溶性聚合物包衣液(200.0g)在以下条件下喷雾的时间点时进行采样，从而在喷雾之后得到粒子(7.23g)：喷雾空气压力为0.2MPa，喷雾空气流速为65NL/min，入口空气温度为35℃，入口空气流速为0.7m3/min，喷雾液进料速率为1-2g/min。接着，将喷雾后的粒子在强制对流恒温烘箱中在60℃干燥和固化14小时。将干燥和固化后的粒子用孔径355μm筛进行筛分以得到筛分的粒子，即水不溶性聚合物包衣的粒子。
制备包含水不溶性聚合物包衣的粒子的口腔崩解片剂
将水不溶性聚合物包衣的粒子(1924.8mg)、实施例12中得到的外层颗粒(3377.7mg)、阿斯巴甜(63.0mg)、硬脂富马酸钠(94.5mg)、和结晶纤维素(CEOLUS KG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(525.0mg)通过在玻璃瓶中摇动100次来共混，得到包含水不溶性聚合物包衣的粒子的共混产物。将包含水不溶性聚合物包衣的粒子的共混产物(570.0mg)称重、并使用φ11.5mm平冲头和单冲压片机在7kN进行压片，得到包含水不溶性聚合物包衣的粒子的口腔崩解片剂(对应于每片20mg化合物A游离碱)。
对比例1
制备包含有机酸包衣的粒子的口腔崩解片剂
将在实施例1中得到的有机酸包衣的粒子(567.0mg)、用于直接压制ODT的赋形剂(SmartEX，由Freund Corporation制造)(500.0mg)、阿斯巴甜(11.0mg)、l-薄荷醇(2.8mg)、乙酰磺胺酸钾(2.8mg)、硬脂富马酸钠(16.5mg)、和结晶纤维素(CEOLUS KG-802，由AsahiKasei Corporation制造)(275.0mg)通过在玻璃瓶中摇动100次来共混，得到包含有机酸包衣的粒子的共混产物。将包含有机酸包衣的粒子的共混产物(250mg)称重、并使用φ8.5mm平冲头和单冲压片机在3kN进行压片，得到包含有机酸包衣的粒子的口腔崩解片剂(对应于每片20mg化合物A游离碱)。
参考例1
制备化合物A包衣液
在纯净水(417.9g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(15.62g)，得到羟丙基甲基纤维素溶液。接着，将化合物A(117.0g)均匀分散在羟丙基甲基纤维素溶液中，得到化合物A包衣液。
制备化合物A包衣的粒子
将乳糖/结晶纤维素球形颗粒(299.8g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将化合物A包衣液(490.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.4MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为75℃，入口空气流速为0.7m3/min，喷雾液进料速率为6g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(360.4g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到化合物A包衣的粒子(355μm-125μm)(358.3g)。
制备水不溶性聚合物包衣液
在纯净水(363.4g)中悬浮和溶解三乙酸甘油酯(5.96g)、滑石(30.01g)、和红氧化铁(0.6010g)，将混合物添加到搅拌的甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物RS(Eudragit RS30D，由Evonik制造)(200.0g)，得到水不溶性聚合物包衣液。
制备水不溶性聚合物包衣的粒子
将化合物A包衣的粒子(355μm-125μm)(330.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将水不溶性聚合物包衣液(461.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.4MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为38℃，入口空气流速为0.7m3/min，喷雾液进料速率为3g/min；在喷雾之后得到粒子(347.3g)。接着，将喷雾后的粒子在强制对流恒温烘箱中在60℃干燥和固化14小时。将干燥和固化后的粒子用孔径355μm筛进行筛分以得到筛分的粒子，即水不溶性聚合物包衣的粒子。
参考例2
制备化合物A包衣液
在纯净水(320.1g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(12.01g)，得到羟丙基甲基纤维素溶液。接着，将化合物A(90.15g)均匀分散在羟丙基甲基纤维素溶液中，得到化合物A包衣液。
制备化合物A包衣的粒子
将结晶纤维素(粒子)(CELPHERE CP203，由Asahi Kasei Corporation制造)(450.4g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将化合物A包衣液(380.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.3MPa，喷雾空气流速为60-70NL/min，入口空气温度为74-78℃，入口空气流速为0.6m3/min，喷雾液进料速率为4-5g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(500.1g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到化合物A包衣的粒子(355μm-125μm)(493.1g)。
制备水溶性聚合物包衣液(1)
在纯净水(4000.0g)中溶解HPMC(120.1g)，使滑石(60.05g)悬浮，得到水溶性聚合物包衣液(1)。
制备水溶性聚合物包衣的粒子(1)
将化合物A包衣的粒子(355μm-125μm)(480.1g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将水溶性聚合物包衣液(1)(4020.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.3MPa，喷雾空气流速为70NL/min，入口空气温度为84℃，入口空气流速为0.7m3/min，喷雾液进料速率为4-8g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(611.5g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到水溶性聚合物包衣的粒子(1)(425μm-125μm)(566.6g)。
制备水溶性聚合物包衣液(2)
在纯净水(4000.0g)中溶解HPMC(120.3g)，使滑石(60.13g)悬浮，得到水溶性聚合物包衣液(2)。
制备水溶性聚合物包衣的粒子(2)
将水溶性聚合物包衣的粒子(1)(425μm-125μm)(566.6g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将水溶性聚合物包衣液(2)(4000.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.3MPa，喷雾空气流速为60-75NL/min，入口空气温度为81℃，入口空气流速为0.7m3/min，喷雾液进料速率为4-7g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(722.8g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到水溶性聚合物包衣的粒子(2)(500μm-150μm)(714.2g)。
制备水溶性聚合物包衣液(3)
在纯净水(4000.0g)中溶解HPMC(120.3g)中，使滑石(60.06g)悬浮，得到水溶性聚合物包衣液(3)。
制备水溶性聚合物包衣的粒子(3)
将水溶性聚合物包衣的粒子(2)(500μm-150μm)(680.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将水溶性聚合物包衣液(3)(4000.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.3MPa，喷雾空气流速为70-80NL/min，入口空气温度为81-84℃，入口空气流速为0.7m3/min，喷雾液进料速率为5-7g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(821.0g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到水溶性聚合物包衣的粒子(3)(500μm-150μm)(757.6g)。
参考例3
制备化合物A包衣液
在纯净水(399.92g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(24.01g)，得到羟丙基甲基纤维素溶液。接着，将化合物A(180.3g)均匀分散在羟丙基甲基纤维素溶液中，得到化合物A包衣液。
制备水溶性聚合物包衣液
在纯净水(400.30g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(21.88g)，得到羟丙基甲基纤维素溶液。添加滑石(11.21g)并将其均匀分散，得到水溶性聚合物包衣液。
制备水溶性聚合物包衣的粒子
将乳糖/结晶纤维素球形颗粒(300.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将化合物A包衣液(600.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.5MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为70℃，入口空气流速为0.5-0.6m3/min，喷雾液进料速率为5-7g/min。接着，将HPMC包衣液(400.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.5MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为85℃，入口空气流速为0.5-0.6m3/min，喷雾液进料速率为3-4g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(465.3g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到水溶性聚合物包衣的粒子(250μm-105μm)(409.3g)。
制备溶出控制物质包衣液
在纯净水(1750.4g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(30.3g)、和聚山梨醇酯80(由NOF CORPORATION制造)(0.1498g)、琥珀酸(Wako特级，由Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.制造，下文相同)(119.58g)，得到溶出控制物质包衣液。
制备溶出控制物质包衣的粒子
将水溶性聚合物包衣的粒子(250μm-105μm)(399.8g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将溶出控制物质包衣液(1870.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.5MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为85℃，入口空气流速为0.5m3/min，喷雾液进料速率为4-5g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(505.0g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到溶出控制物质包衣的粒子(250μm-105μm)(497.5g)。
制备水不溶性聚合物包衣液
在纯净水(546.0g)中悬浮和溶解三乙酸甘油酯(9.01g)、滑石(45.3g)、和红氧化铁(0.2935g)，将混合物添加到搅拌的甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物RS(Eudragit RS30D，由Evonik制造)(300.3g)，得到水不溶性聚合物包衣液。
制备水不溶性聚合物包衣的粒子
将溶出控制物质包衣的粒子(250μm-105μm)(440.3g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将水不溶性聚合物包衣液(550.0g)在以下条件下喷雾，以得到喷雾后的粒子(492.9g)：喷雾空气压力为0.5MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为44℃，入口空气流速为0.4-0.5m3/min，喷雾液进料速率为3g/min。将总量的喷雾后的粒子进行筛分，得到喷雾后的粒子(355μm-105μm)。接着，将喷雾后的粒子(355μm-105μm)在强制对流恒温烘箱中在60℃干燥和固化14小时。将干燥和固化后的粒子用孔径300μm筛进行筛分以得到筛分的粒子，即水不溶性聚合物包衣的粒子。
制备外层颗粒
在纯净水(316.9g)中溶解D-甘露醇(PEARLITOL 50C，由日本的ROQUETTE制造)(31.56g)、柠檬酸酐(由ADM Far East制造)(41.97g)，得到粘合剂。将D-甘露醇(PEARLITOL50C，由日本的ROQUETTE制造)(371.4g)、结晶纤维素(CEOLUS KG-802，由Asahi KaseiCorporation制造)(59.83g)、低取代的羟丙基纤维素(59.94g)、和交联聚维酮(Polyplasdone XL-10，由ISP制造)(29.66g)进料到流化床干燥造粒机(LAB-1，由POWREX制造，下文相同)中并在其中流化；将粘合剂(210.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.1MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为85℃，入口空气流速为0.3m3/min，喷雾液进料速率为10g/min；将颗粒干燥。将干燥的颗粒用孔径850μm筛进行筛分，得到筛分的颗粒，即外层颗粒(533.0g)。
制备凝聚抑制物质包衣液
在纯净水(262.6g)中溶解D-甘露醇(PEARLITOL 50C，由日本的ROQUETTE制造)(37.50g)，得到凝聚抑制物质包衣液。
制备凝聚抑制物质包衣的粒子
将水不溶性聚合物包衣的粒子(250.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将凝聚抑制物质包衣液(200.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.5MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为53-60℃，入口空气流速为0.5m3/min，喷雾液进料速率为2-4g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(263.9g)。将喷雾后的总量的粒子进行筛分，得到355μm-105μm范围内的凝聚抑制物质包衣的粒子。
制备包含凝聚抑制物质包衣的粒子的口腔崩解片剂
将凝聚抑制物质包衣的粒子(21543.6mg)、外层颗粒(33483.8mg)、阿斯巴甜(321mg)、l-薄荷醇(200.6mg)、乙酰磺胺酸钾(80.3mg)、硬脂富马酸钠(481.5mg)、草莓香精(STRAWBERRY DURAROME，由Nihon Firmenich K.K.制造，下文相同)(64.2mg)、和结晶纤维素(CEOLUS KG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(8025.0mg)通过在玻璃瓶中摇动100次来共混，得到包含凝聚抑制物质包衣的粒子的共混产物。将包含凝聚抑制物质包衣的粒子的共混产物(400mg)称重、并使用φ10.0mm平冲头和单冲压片机在6kN进行压片，得到包含凝聚抑制物质包衣的粒子的口腔崩解片剂(对应于每片20mg化合物A游离碱)。
实施例1-14、对比例1、和参考例1-3的制剂的配方(计算值)显示于表1-1至1-4。
Eudragit RS30D(商品名)以30％水分散体的形式出售。在各表中，EudragitRS30D显示固体含量。
表1-1
Figure BDA0002353554530000471
表1-2
Figure BDA0002353554530000472
表1-3
Figure BDA0002353554530000481
表1-4
Figure BDA0002353554530000482
实施例15
制备化合物A包衣液
在纯净水(1763.0g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(77.08g)，得到羟丙基甲基纤维素2910溶液。接着，将化合物A(627.9g)均匀分散在羟丙基甲基纤维素2910溶液中，得到化合物A包衣液。
制备化合物A包衣的粒子
将乳糖/结晶纤维素球形颗粒(1463.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster(FD-MP-10，由POWREX制造，下文相同)中并在其中流化；将化合物A包衣液(2294.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.21MPa，喷雾空气流速为70NL/min，入口空气温度为67-70℃，入口空气流速为1.3m3/min，喷雾液进料速率为15g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(1939.6g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到化合物A包衣的粒子(355μm-105μm)(1936.0g)。
制备有机酸包衣液
在纯净水(3675.0g)和无水乙醇(1575.0g)中溶解甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物(Eudragit RLPO，由Evonik制造)(21.00g)和琥珀酸(350.0g)。接着，将提前喷磨的富马酸单钠盐(MONOFUMAR，由NIPPON SHOKUBAI CO.，LTD.制造)(700.0g)均匀分散，得到有机酸包衣液。
制备有机酸包衣的粒子
将化合物A包衣的粒子(355μm-105μm)(1391.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将有机酸包衣液(6104.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.21MPa，喷雾空气流速为70NL/min，入口空气温度为68-73℃，入口空气流速为1.3-1.4m3/min，喷雾液进料速率为18-19g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(2035.0g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到有机酸包衣的粒子(355μm-105μm)。
制备水不溶性聚合物包衣液
在纯净水(99.0g)和无水乙醇(891.0g)中悬浮三乙酸甘油酯(6.6g)、氧化钛(6.6g)和滑石(33.0g)，进一步溶解甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物(Eudragit RSPO，由Evonik制造)(52.8g)和甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物(Eudragit RLPO，由Evonik制造)(13.20g)，得到水不溶性聚合物包衣液。
制备凝聚抑制物质包衣液
在纯净水(171.0g)中分散轻质无水硅酸(Sylysia 320，由FUJI SILYSIACHEMICAL LTD.制造)(9.0g)，得到凝聚抑制物质包衣液。
制备凝聚抑制物质包衣的粒子
将有机酸包衣的粒子(355μm-105μm)(1110.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将水不溶性聚合物包衣液(661.3g)在以下条件下喷雾，以得到水不溶性聚合物包衣的粒子：喷雾空气压力为0.21MPa，喷雾空气流速为70NL/min，入口空气温度为27-28℃，入口空气流速为1.2-1.3m3/min，喷雾液进料速率为4g/min。接着，将凝聚抑制物质包衣液(79.2g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.21MPa，喷雾空气流速为70NL/min，入口空气温度为28-73℃，入口空气流速为1.3m3/min，喷雾液进料速率为5g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(1131.0g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到凝聚抑制物质包衣的粒子(355μm-105μm)(1130.0g)。
制备外层颗粒
在纯净水(600.0g)中溶解和悬浮D-甘露醇(PEARLITOL 50C，由日本的ROQUETTE制造)(30.0g)、柠檬酸酐(30.0g)和交联聚维酮(Kollidon CL-SF，由BASF制造)(30.0g)，得到喷雾液。将D-甘露醇(PEARLITOL 50C，由日本的ROQUETTE制造)(84.0g)、D-甘露醇(PEARLITOL 100SD，由日本的ROQUETTE制造)(240.0g)、结晶纤维素(CEOLUS KG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(48.0g)、低取代的羟丙基纤维素(48.0g)和交联聚维酮(Kollidon CL-F，由BASF制造)(24.0g)置于流化床干燥造粒机(LAB-1，由POWREX制造)中并在其中流化，喷雾液(230.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.14MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为82-83℃，入口空气流速为0.2m3/min，喷雾液进料速率为6g/min；将颗粒干燥，得到外层颗粒(443.4g)。
制备包含凝聚抑制物质包衣的粒子的口腔崩解片剂
将凝聚抑制物质包衣的粒子(107.4g)、外层颗粒(142.2g)、结晶纤维素(CEOLUSKG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(14.4g)、交联聚维酮(Kollidon CL-F，由BASF制造)(14.4g)、偏硅酸铝镁(Neusilin FL2，由Fuji Chemical Industries Co.，Ltd.制造，下文相同)(0.78g)、乙酰磺胺酸钾(2.4g)、阿斯巴甜(2.4g)、薄荷可的松(0.48g)和硬脂富马酸钠(2.88g)在10L塑料袋中通过手动混合来混合，得到共混产物。共混产物使用旋转式压片机在平均7.5kN进行压片，得到包含20mg游离形式的化合物A的口腔崩解片剂(重量为478.9mg，直径为10.5mm)。
实施例16
制备化合物A包衣液
在纯净水(1800.0g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(78.72g)，得到羟丙基甲基纤维素2910溶液。接着，将化合物A(641.3g)均匀分散在羟丙基甲基纤维素2910溶液中，得到化合物A包衣液。
制备化合物A包衣的粒子
将乳糖/结晶纤维素球形颗粒(1463.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster(FD-MP-10，由POWREX制造，下文相同)中并在其中流化；将化合物A包衣液(2394.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.21MPa，喷雾空气流速为70NL/min，入口空气温度为66-68℃，入口空气流速为1.3m3/min，喷雾液进料速率为15g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(1986.5g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到化合物A包衣的粒子(355μm-105μm)(1985.5g)。
制备有机酸包衣液
在纯净水(4305.0g)和无水乙醇(1845.0g)中溶解甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物(Eudragit RLPO，由Evonik制造)(24.60g)和琥珀酸(410.0g)。接着，将提前喷磨的富马酸单钠盐(MONOFUMAR，由NIPPON SHOKUBAI CO.，LTD.制造)(820.0g)均匀分散，得到有机酸包衣液。
制备有机酸包衣的粒子
将化合物A包衣的粒子(355μm-105μm)(1605.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将有机酸包衣液(7043.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.21MPa，喷雾空气流速为70NL/min，入口空气温度为66-69℃，入口空气流速为1.3-1.4m3/min，喷雾液进料速率为16-18g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(2309.6g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到有机酸包衣的粒子(355μm-105μm)(2803.6g)。
制备水不溶性聚合物包衣液
在纯净水(129.6g)和无水乙醇(1166g)中悬浮三乙酸甘油酯(8.64g)、氧化钛(8.96g)和滑石(43.2g)，进一步溶解甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物(Eudragit RSPO，由Evonik制造)(60.48g)和甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物(Eudragit RLPO，由Evonik制造)(25.92g)，得到水不溶性聚合物包衣液。
制备凝聚抑制物质包衣液
在纯净水(114.0g)中分散轻质无水硅酸(Sylysia 320，由FUJI SILYSIACHEMICAL LTD.制造)(6.0g)，得到凝聚抑制物质包衣液。
制备凝聚抑制物质包衣的粒子
将有机酸包衣的粒子(355μm-105μm)(1682.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将水不溶性聚合物包衣液(902.0g)在以下条件下喷雾，以得到水不溶性聚合物包衣的粒子：喷雾空气压力为0.21MPa，喷雾空气流速为70NL/min，入口空气温度为28-29℃，入口空气流速为1.3m3/min，喷雾液进料速率为4g/min。接着，将凝聚抑制物质包衣液(120.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.21MPa，喷雾空气流速为70NL/min，入口空气温度为28-73℃，入口空气流速为1.3m3/min，喷雾液进料速率为5g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(1745.0g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到凝聚抑制物质包衣的粒子(355μm-105μm)(1743.0g)。
制备外层筛分的颗粒
在纯净水(4000.0g)中溶解和悬浮D-甘露醇(PEARLITOL 50C，由日本的ROQUETTE制造)(200.0g)、柠檬酸酐(200.0g)和交联聚维酮(Kollidon CL-SF，由BASF制造)(200.0g)，得到喷雾液。将D-甘露醇(PEARLITOL 50C，由日本的ROQUETTE制造)(529.1g)、D-甘露醇(PEARLITOL 100SD，由日本的ROQUETTE制造)(2035.0g)、结晶纤维素(CEOLUS KG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(370.0g)、低取代的羟丙基纤维素(370.0g)和交联聚维酮(Kollidon CL-F，由BASF制造)(185.0g)置于流化床干燥造粒机(FD-5S，由POWREX制造)中并在其中流化；将喷雾液(2128.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.24MPa，喷雾空气流速为2600NL/hr，入口空气温度为70-72℃，入口空气流速为1.3m3/min，喷雾液进料速率为45g/min；将颗粒干燥，得到外层颗粒(3741.3g)。将外层颗粒(3665.0g)放进磨粉机中并用尺寸为1.5mm的筛进行筛分，得到外层筛分的颗粒(3644.6g)。
制备包含凝聚抑制物质包衣的粒子的口腔崩解片剂
将凝聚抑制物质包衣的粒子(1629.0g，外层筛分的颗粒(1424.0g)、结晶纤维素(CEOLUS KG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(176.0g)、交联聚维酮(Kollidon CL-F，由BASF制造)(176.0g)、偏硅酸铝镁(Neusilin FL2，由Fuji Chemical Industries Co.，Ltd.制造)(9.6g)、乙酰磺胺酸钾(32.0g)、阿斯巴甜(32.0g)、薄荷可的松(6.4g)和硬脂富马酸钠(35.2g)放进转鼓式共混机中、以30rpm混合5min，得到共混产物(3509.5g)。将共混产物使用旋转式压片机在平均7.8kN进行压片，得到包含20mg游离形式的化合物A的口腔崩解片剂(重量为440mg，直径为10mm)。
实施例17
制备化合物A包衣液
在纯净水(2400.0g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(105.0g)，得到羟丙基甲基纤维素2910溶液。接着，将化合物A(855.0g)均匀分散在羟丙基甲基纤维素2910溶液中，得到化合物A包衣液。
制备化合物A包衣的粒子
将乳糖/结晶纤维素球形颗粒(1848.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster(FD-MP-10，由POWREX制造，下文相同)中并在其中流化；将化合物A包衣液(3024.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.21MPa，喷雾空气流速为70NL/min，入口空气温度为65-67℃，入口空气流速为1.3m3/min，喷雾液进料速率为11-14g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(2539.8g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到化合物A包衣的粒子(355μm-105μm)(2512.1g)。
制备有机酸包衣液
在纯净水(2100.0g)和无水乙醇(900.0g)中溶解甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物(Eudragit RLPO，由Evonik制造)(18.00g)和琥珀酸(300.0g)。接着，将提前喷磨的富马酸单钠盐(MONOFUMAR，由NIPPON SHOKUBAI CO.，LTD.制造)(300.0g)均匀分散，得到有机酸包衣液。
制备有机酸包衣的粒子
将化合物A包衣的粒子(355μm-105μm)(1124.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将有机酸包衣液(3292.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.21MPa，喷雾空气流速为70NL/min，入口空气温度为66-68℃，入口空气流速为1.3m3/min，喷雾液进料速率为16-17g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(1591.0g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到有机酸包衣的粒子(355μm-105μm)(1574.0g)。
制备水不溶性聚合物包衣液
在纯净水(86.4g)和无水乙醇(777.6g)中悬浮三乙酸甘油酯(5.76g)、氧化钛(6.72g)、黄氧化铁(0.72g)和滑石(28.8g)，进一步溶解甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物(Eudragit RSPO，由Evonik制造)(34.56g)和甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物(Eudragit RLPO，由Evonik制造)(23.04g)，得到水不溶性聚合物包衣液。
制备凝聚抑制物质包衣液
在纯净水(85.5g)中分散轻质无水硅酸(Sylysia 320，由FUJI SILYSIA CHEMICALLTD.制造)(4.5g)，得到凝聚抑制物质包衣液。
制备凝聚抑制物质包衣的粒子
将有机酸包衣的粒子(355μm-105μm)(1112.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将水不溶性聚合物包衣液(602.3g)在以下条件下喷雾，以得到水不溶性聚合物包衣的粒子：喷雾空气压力为0.20MPa，喷雾空气流速为70NL/min，入口空气温度为27-29℃，入口空气流速为1.3m3/min，喷雾液进料速率为4g/min。接着，将凝聚抑制物质包衣液(90.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.20MPa，喷雾空气流速为70NL/min，入口空气温度为28-73℃，入口空气流速为1.3m3/min，喷雾液进料速率为5-6g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(1149.0g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到凝聚抑制物质包衣的粒子(355μm-105μm)(1143.0g)。
制备包含凝聚抑制物质包衣的粒子的口腔崩解片剂
将凝聚抑制物质包衣的粒子(94.8g)、实施例16中得到的外层筛分的颗粒(106.3g)、结晶纤维素(CEOLUS KG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(11.4g)、交联聚维酮(Kollidon CL-F，由BASF制造)(6.84g)、偏硅酸铝镁(Neusilin FL2，由FujiChemical Industries Co.，Ltd.制造)(1.14g)、乙酰磺胺酸钾(2.4g)、阿斯巴甜(2.4g)、薄荷可的松(0.48g)和硬脂富马酸钠(2.28g)放进10L塑料袋中并通过手动混合来混合200次，得到共混产物。将共混产物使用旋转式压片机在平均7kN进行压片，得到包含20mg游离形式的化合物A的口腔崩解片剂(重量为380mg，直径为9.5mm)。
实施例18
制备化合物A包衣液
在纯净水(467.2g)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(19.07g)，得到羟丙基甲基纤维素2910溶液。接着，将化合物A(171.0g)均匀分散在羟丙基甲基纤维素2910溶液中，得到化合物A包衣液。
制备化合物A包衣的粒子
将乳糖/结晶纤维素球形颗粒(385.0g)置于微粒包衣造粒机/Wurster(FD-MP-01，由POWREX制造，下文相同)中并在其中流化；将化合物A包衣液(590.6g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.3MPa，喷雾空气流速为70NL/min，入口空气温度为77℃，入口空气流速为0.5-0.6m3/min，喷雾液进料速率为4-5g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(509.3g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到化合物A包衣的粒子(355μm-105μm)(490.7g)。
制备有机酸包衣液
在纯净水(840.0g)和无水乙醇(1260.0g)中溶解甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物(Eudragit RLPO，由Evonik制造)(6.0g)和琥珀酸(100.0g)。接着，将提前喷磨的富马酸单钠盐(MONOFUMAR，由NIPPON SHOKUBAI CO.，LTD.制造)(300.0g)均匀分散，得到有机酸包衣液。
制备有机酸包衣的粒子
将化合物A包衣的粒子(355μm-105μm)(384.1g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将有机酸包衣液(2165.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.3MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为77℃，入口空气流速为0.5-0.6m3/min，喷雾液进料速率为5-7g/min；将粒子干燥，以得到干燥后的粒子(608.0g)。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到有机酸包衣的粒子(355μm-105μm)(604.0g)。
制备水不溶性聚合物包衣液
在纯净水(294.0g)中悬浮三乙酸甘油酯(3.6g)、氧化钛(1.2g)和滑石(18.0g)，进一步使甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物RS(Eudragit RS30D，由Evonik制造)(120.0g)悬浮，得到水不溶性聚合物包衣液。
制备凝聚抑制物质包衣的粒子
将有机酸包衣的粒子(355μm-105μm)(300.6g)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将水不溶性聚合物包衣液(116.5g)在以下条件下喷雾，以得到水不溶性聚合物包衣的粒子(299.2g)：喷雾空气压力为0.3MPa，喷雾空气流速为50NL/min，入口空气温度为39℃，入口空气流速为0.5m3/min，喷雾液进料速率为2g/min。向总量的粒子中添加轻质无水硅酸(Sylysia 320，由FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.制造)(0.89g)、在10L塑料袋中通过手动混合进行混合，并通过在60℃盘架式干燥13小时进行固化。将总量的粒子进行筛分，得到凝聚抑制物质包衣的粒子(355μm-105μm)(298.9g)。
制备外层颗粒
在纯净水(800.0g)中溶解D-甘露醇(PEARLITOL 50C，由日本的ROQUETTE制造)(80.0g)和柠檬酸酐(48.0g)，得到喷雾液。将D-甘露醇(PEARLITOL 50C，由日本的ROQUETTE制造)(357.2g)、结晶纤维素(CEOLUS KG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(50.0g)、低取代的羟丙基纤维素(50.0g)和交联聚维酮(Polyplasdone XL-10，由ISP制造)(25.0g)置于流化床干燥造粒机(LAB-1，由POWREX制造)中并在其中流化，将喷雾液(232.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.13MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为85℃，入口空气流速为0.2-0.3m3/min，喷雾液进料速率为6g/min；将颗粒干燥，得到外层颗粒(472.2g)。
制备包含凝聚抑制物质包衣的粒子的口腔崩解片剂
将凝聚抑制物质包衣的粒子(138.8g)、外层颗粒(180.0g)、结晶纤维素(CEOLUSKG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(37.1g)、乙酰磺胺酸钾(3.5g)、阿斯巴甜(3.5g)、薄荷可的松(0.7g)和硬脂富马酸钠(3.5g)在10L塑料袋中通过手动混合来混合200次，得到共混产物。将共混产物使用旋转式压片机在平均7kN进行压片，得到包含20mg游离形式的化合物A的口腔崩解片剂(重量为524.4mg，直径为10.5mm)。
实施例19
制备外层颗粒
在纯净水(600.0g)中溶解和悬浮D-甘露醇(PEARLITOL 50C，由日本的ROQUETTE制造)(30.0g)，柠檬酸酐(30.0g)和交联聚维酮(Kollidon CL-SF，由BASF制造)(30.0g)，得到喷雾液。将D-甘露醇(PEARLITOL 50C，由日本的ROQUETTE制造)(66.24g)、D-甘露醇(PEARLITOL 100SD，由日本的ROQUETTE制造)(264.0g)、结晶纤维素(CEOLUS KG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(48.0g)、低取代的羟丙基纤维素(48.0g)和交联聚维酮(Kollidon CL-F，由BASF制造)(24.0g)置于流化床干燥造粒机(LAB-1，由POWREX制造)中并在其中流化；将喷雾液(276.0g)在以下条件下喷雾：喷雾空气压力为0.14MPa，喷雾空气流速为60NL/min，入口空气温度为83-85℃，入口空气流速为0.2m3/min，喷雾液进料速率为6g/min；将颗粒干燥，得到外层颗粒(444.7g)。
制备包含凝聚抑制物质包衣的粒子的口腔崩解片剂
将实施例15中得到的凝聚抑制物质包衣的粒子(107.4g)、外层颗粒(121.6g)、结晶纤维素(CEOLUS KG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(13.2g)、交联聚维酮(Polyplasdone XL-10，由ISP制造)(13.2g)、偏硅酸铝镁(Neusilin FL2，由Fuji ChemicalIndustries Co.，Ltd.制造)(0.72g)、乙酰磺胺酸钾(2.4g)、阿斯巴甜(2.4g)、薄荷可的松(0.48g)和硬脂富马酸钠(2.64g)在10L塑料袋中通过手动混合来混合，得到共混产物。将共混产物使用旋转式压片机在平均6.7kN进行压片，得到包含20mg游离形式的化合物A的口腔崩解片剂(重量为440mg，直径为10.0mm)。
实施例20
制备包含凝聚抑制物质包衣的粒子的口腔崩解片剂
将实施例19中得到的共混产物使用旋转式压片机在平均4.0kN进行压片，得到包含10mg游离形式的化合物A的口腔崩解片剂(重量为220mg，直径为8.0mm)。
实施例15-20的配方(计算值)显示于表1-5。
Eudragit RS30D(商品名)以30％水分散体的形式出售。在各表中，EudragitRS30D显示固体含量。
表1-5
Figure BDA0002353554530000571
Figure BDA0002353554530000581
实施例21
制备化合物A包衣液
在纯净水(27.056kg)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(1.153kg)，得到羟丙基甲基纤维素2910溶液。接着，将化合物A(9.639kg)均匀分散在羟丙基甲基纤维素2910溶液中，得到化合物A包衣液。
制备化合物A包衣的粒子
将乳糖/结晶纤维素球形颗粒(25.025kg)置于微粒包衣造粒机/Wurster(FD-GPCG-120SPC，由POWREX制造，下文相同)中并在其中流化；将化合物A包衣液在以下条件下喷雾：喷雾空气流速为400-500NL/min，入口空气温度为71℃，入口空气流速为13-14m3/min，喷雾液进料速率为100-135g/min；将粒子干燥，得到干燥后的粒子。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到化合物A包衣的粒子(300μm-132μm)。
制备有机酸包衣液
在纯净水(84.630kg)和无水乙醇(46.270kg)中溶解甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物(Eudragit RLPO，由Evonik制造)(0.484kg)和琥珀酸(8.060kg)。接着，将提前喷磨的富马酸单钠盐(MONOFUMAR，由NIPPON SHOKUBAI CO.，LTD.制造)(16.120kg)均匀分散，得到有机酸包衣液。
制备有机酸包衣的粒子
将化合物A包衣的粒子(300μm-132μm)(33.170kg)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将有机酸包衣液在以下条件下喷雾：喷雾空气流速为550-700NL/min，入口空气温度为71-73℃，入口空气流速为14-17m3/min，喷雾液进料速率为160-240g/min；将粒子干燥，得到干燥后的粒子。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到有机酸包衣的粒子(355μm-132μm)。
制备水不溶性聚合物包衣液
在纯净水(3.329kg)和无水乙醇(29.962kg)中悬浮三乙酸甘油酯(0.222kg)、氧化钛(0.230kg)和滑石(1.110kg)，进一步将甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物(Eudragit RSPO，由Evonik制造)(1.776kg)和甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物(Eudragit RLPO，由Evonik制造)(0.444kg)溶解，得到水不溶性聚合物包衣液。
制备凝聚抑制物质包衣液
在纯净水(3.124kg)中分散轻质无水硅酸(0.164kg)，得到凝聚抑制物质包衣液。
制备凝聚抑制物质包衣的粒子
将有机酸包衣的粒子(355μm-132μm)(46.087kg)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将水不溶性聚合物包衣液在以下条件下喷雾，以得到水不溶性聚合物包衣的粒子：喷雾空气流速为400-500NL/min，入口空气温度为31-32℃，入口空气流速为17m3/min，喷雾液进料速率为80-100g/min。接着，将凝聚抑制物质包衣液在以下条件下喷雾：喷雾空气流速为500NL/min，入口空气温度为32-68℃，入口空气流速为17m3/min，喷雾液进料速率为112g/min；将粒子干燥，得到干燥后的粒子。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到凝聚抑制物质包衣的粒子(355μm-132μm)。
制备外层颗粒
在纯净水(27.000kg)中溶解和悬浮D-甘露醇(PEARLITOL 50C，由日本的ROQUETTE制造)(2.160kg)、柠檬酸酐(0.810kg)和交联聚维酮(Kollidon CL-SF，由BASF制造)(1.350kg)，得到喷雾液。将D-甘露醇(PEARLITOL100SD，由日本的ROQUETTE制造)(37.395kg)、结晶纤维素(CEOLUS KG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(5.400kg)、低取代的羟丙基纤维素(L-HPC LH-33，由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造)(5.400kg)和交联聚维酮(Kollidon CL-F，由BASF制造)(2.700kg)置于流化床干燥造粒机(FD-WSG-60TW，由POWREX制造)中并在其中流化；将喷雾液在以下条件下喷雾：喷雾空气流速为750-850NL/min，入口空气温度为73-77℃，入口空气流速为17-19m3/min，喷雾液进料速率为350-400g/min；将颗粒干燥，得到外层颗粒。
制备包含凝聚抑制物质包衣的粒子的口腔崩解片剂
将凝聚抑制物质包衣的粒子(146.1g)、外层颗粒(163.6g)、结晶纤维素(CEOLUSKG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(17.60g)、交联聚维酮(Kollidon CL-F，由BASF制造)(14.08g)、偏硅酸铝镁(Neusilin FL2，由Fuji Chemical Industries Co.，Ltd.制造)(1.760g)、乙酰磺胺酸钾(2.4g)、阿斯巴甜(2.4g)、草莓香精(0.56g)和硬脂富马酸钠(3.52g)放进10L塑料袋中并通过手动混合来混合200次，得到共混产物。将共混产物使用旋转式压片机在平均10kN进行压片，得到包含20mg游离形式的化合物A的口腔崩解片剂(重量为440mg，直径为10.0mm)。
实施例22
制备包含凝聚抑制物质包衣的粒子的口腔崩解片剂
将实施例21中得到的凝聚抑制物质包衣的粒子(146.1g)、实施例21中得到的外层颗粒(163.6g)、结晶纤维素(CEOLUS KG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(17.60g)、交联聚维酮(Kollidon CL-F，由BASF制造)(14.08g)、偏硅酸铝镁(Neusilin UFL2，由FujiChemical Industries Co.，Ltd.制造)(1.760g)、乙酰磺胺酸钾(2.4g)、阿斯巴甜(2.4g)、草莓香精(0.56g)和硬脂富马酸钠(3.52g)放进10L塑料袋中并通过手动混合来混合200次，得到共混产物。将共混产物使用旋转式压片机在平均10kN仅有压片，得到包含20mg游离形式的化合物A的口腔崩解片剂(重量为440mg，直径为10.0mm)。
实施例23
制备化合物A包衣液
在纯净水(25.840kg)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(1.130kg)，得到羟丙基甲基纤维素2910溶液。接着，将化合物A(9.639kg)均匀分散在羟丙基甲基纤维素2910溶液中，得到化合物A包衣液。
制备化合物A包衣的粒子
将乳糖/结晶纤维素球形颗粒(25.025kg)置于微粒包衣造粒机/Wurster(FD-GPCG-120SPC，由POWREX制造，下文相同)中并在其中流化；将化合物A包衣液在以下条件下喷雾：喷雾空气流速为400-500NL/min，入口空气温度为71℃，入口空气流速为13-14m3/min，喷雾液进料速率为100-135g/min；将粒子干燥，得到干燥后的粒子。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到化合物A包衣的粒子(300μm-132μm)。
制备有机酸包衣液
在纯净水(84.630kg)和无水乙醇(46.270kg)中溶解甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物(Eudragit RLPO，由Evonik制造)(0.484kg)和琥珀酸(8.060kg)。接着，将提前喷磨的富马酸单钠盐(MONOFUMAR，由NIPPON SHOKUBAI CO.，LTD.制造)(16.120kg)均匀分散，得到有机酸包衣液。
制备有机酸包衣的粒子
将化合物A包衣的粒子(300μm-132μm)(33.170kg)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将有机酸包衣液在以下条件下喷雾：喷雾空气流速为550-700NL/min，入口空气温度为71-73℃，入口空气流速为14-17m3/min，喷雾液进料速率为160-240g/min；将粒子干燥，得到干燥后的粒子。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到有机酸包衣的粒子(355μm-132μm)。
制备水不溶性聚合物包衣液
在纯净水(2.312kg)和无水乙醇(20.806kg)中悬浮三乙酸甘油酯(0.154kg)、氧化钛(0.160kg)和滑石(0.771kg)，进一步将甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物(Eudragit RSPO，由Evonik制造)(1.541kg)溶解，得到水不溶性聚合物包衣液。
制备凝聚抑制物质包衣液
在纯净水(1.627kg)中分散轻质无水硅酸(0.086kg)，得到凝聚抑制物质包衣液。
制备凝聚抑制物质包衣的粒子
将有机酸包衣的粒子(355μm-132μm)(24.002kg)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将水不溶性聚合物包衣液在以下条件下喷雾，以得到水不溶性聚合物包衣的粒子：喷雾空气流速为300NL/min，入口空气温度为32℃，入口空气流速为14m3/min，喷雾液进料速率为75g/min。接着，将凝聚抑制物质包衣液在以下条件下喷雾：喷雾空气流速为400NL/min，入口空气温度为32-71℃，入口空气流速为14m3/min，喷雾液进料速率为85g/min；将粒子干燥，得到干燥后的粒子。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到凝聚抑制物质包衣的粒子(355μm-132μm)。
制备外层颗粒
在纯净水(27.500kg)中溶解和悬浮D-甘露醇(PEARLITOL 50C，由日本的ROQUETTE制造)(1.375kg)、柠檬酸酐(1.375kg)和交联聚维酮(Kollidon CL-SF，由BASF制造)(1.375kg)，得到喷雾液。将D-甘露醇(PEARLITOL50C，由日本的ROQUETTE制造)(7.865kg)、D-甘露醇(PEARLITOL 100SD，由日本的ROQUETTE制造)(30.250kg)、结晶纤维素(CEOLUSKG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(5.500kg)、低取代的羟丙基纤维素(L-HPC LH-33，由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造)(5.500kg)和交联聚维酮(Kollidon CL-F，由BASF制造)(2.750kg)置于流化床干燥造粒机(FD-WSG-60TW，由POWREX制造)中并在其中流化；将喷雾液在以下条件下喷雾：喷雾空气流速为750-850NL/min，入口空气温度为70℃，入口空气流速为18-20m3/min，喷雾液进料速率为350-400g/min；将颗粒干燥，得到外层颗粒。
制备包含凝聚抑制物质包衣的粒子的口腔崩解片剂
将凝聚抑制物质包衣的粒子(28.50g)、外层颗粒(28.50g)、结晶纤维素(CEOLUSKG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(3.08g)、交联聚维酮CL-F(Kollidon CL-F，由BASF制造)(3.08g)、偏硅酸铝镁(Neusilin FL2，由Fuji Chemical Industries Co.，Ltd.制造)(0.308g)、乙酰磺胺酸钾(0.56g)、阿斯巴甜(0.56g)、薄荷香精(0.112g)和硬脂富马酸钠(0.616g)放进玻璃瓶中并通过手动混合来混合100次，得到共混产物。将共混产物使用单冲压片机进行压片，得到包含20mg游离形式的化合物A的口腔崩解片剂(重量为450mg，直径为10.0mm)。
实施例24
制备水不溶性聚合物包衣液
在纯净水(2.312kg)和无水乙醇(20.806kg)中悬浮三乙酸甘油酯(0.154kg)、氧化钛(0.160kg)和滑石(0.771kg)，进一步将甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物(Eudragit RSPO，由Evonik制造)(1.233kg)和甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物(Eudragit RLPO，由Evonik制造)(0.308kg)溶解，得到水不溶性聚合物包衣液。
制备凝聚抑制物质包衣液
在纯净水(1.627kg)中分散轻质无水硅酸(0.086kg)，得到凝聚抑制物质包衣液。
制备凝聚抑制物质包衣的粒子
将在实施例23中得到的有机酸包衣的粒子(355μm-132μm)(24.002kg)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将水不溶性聚合物包衣液在以下条件下喷雾，以得到水不溶性聚合物包衣的粒子：喷雾空气流速为400NL/min，入口空气温度为30℃，入口空气流速为14m3/min，喷雾液进料速率为75g/min。接着，将凝聚抑制物质包衣液在一些条件下喷雾喷雾空气流速为500NL/min，入口空气温度为30-71℃，入口空气流速为14m3/min，喷雾液进料速率为85g/min；将粒子干燥，得到干燥后的粒子。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到凝聚抑制物质包衣的粒子(355μm-132μm)。
制备包含凝聚抑制物质包衣的粒子的口腔崩解片剂
将凝聚抑制物质包衣的粒子(28.50g)、实施例23中得到的外层颗粒(28.50g)、结晶纤维素(CEOLUS KG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(3.08g)、交联聚维酮(Kollidon CL-F，由BASF制造)(3.08g)、偏硅酸铝镁(Neusilin FL2，由Fuji ChemicalIndustries Co.，Ltd.制造)(0.308g)、乙酰磺胺酸钾(0.56g)、阿斯巴甜(0.56g)、薄荷香精(0.112g)和硬脂富马酸钠(0.616g)放进玻璃瓶中并通过手动混合来混合100次，得到共混产物。将共混产物使用单冲压片机来进行压片，得到包含20mg游离形式的化合物A的口腔崩解片剂(重量为450mg，直径为10.0mm)。
实施例25
制备化合物A包衣液
在纯净水(25.840kg)中溶解羟丙基甲基纤维素2910(1.100kg)，得到羟丙基甲基纤维素2910溶液。接着，将化合物A(9.205kg)均匀分散在羟丙基甲基纤维素2910溶液中，得到化合物A包衣液。
制备化合物A包衣的粒子
将乳糖/结晶纤维素球形颗粒(25.025kg)置于微粒包衣造粒机/Wurster(FD-GPCG-120SPC，由POWREX制造，下文相同)中并在其中流化；将化合物A包衣液在以下条件下喷雾：喷雾空气流速为400-500NL/min，入口空气温度为71℃，入口空气流速为13-14m3/min，喷雾液进料速率为100-135g/min；将粒子干燥，得到干燥后的粒子。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到化合物A包衣的粒子(300μm-132μm)。
制备有机酸包衣液
在纯净水(84.630kg)和无水乙醇(46.270kg)中溶解甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物(Eudragit RLPO，由Evonik制造)(0.484kg)和琥珀酸(8.060kg)。接着，将提前喷磨的富马酸单钠盐(MONOFUMAR，由NIPPON SHOKUBAI CO.，LTD.制造)(16.120kg)均匀分散，得到有机酸包衣液。
制备有机酸包衣的粒子
将化合物A包衣的粒子(300μm-132μm)(33.170kg)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将有机酸包衣液在以下条件下喷雾：喷雾空气流速为550-700NL/min，入口空气温度为71-73℃，入口空气流速为14-17m3/min，喷雾液进料速率为160-240g/min；将粒子干燥，得到干燥后的粒子。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到有机酸包衣的粒子(355μm-132μm)。
制备水不溶性聚合物包衣液
在纯净水(3.884kg)和无水乙醇(34.956kg)中悬浮三乙酸甘油酯(0.259kg)、氧化钛(0.269kg)和滑石(1.295kg)，进一步将甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物(Eudragit RSPO，由Evonik制造)(2.071kg)和甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物(Eudragit RLPO，由Evonik制造)(0.518kg)溶解，得到水不溶性聚合物包衣液。
制备凝聚抑制物质包衣液
在纯净水(3.124kg)中分散轻质无水硅酸(0.164kg)，得到凝聚抑制物质包衣液。
制备凝聚抑制物质包衣的粒子
将有机酸包衣的粒子(355μm-132μm)(46.087kg)置于微粒包衣造粒机/Wurster中并在其中流化；将水不溶性聚合物包衣液在以下条件下喷雾，以得到水不溶性聚合物包衣的粒子：喷雾空气流速为400-500NL/min，入口空气温度为31℃，入口空气流速为17m3/min，喷雾液进料速率为80-100g/min。接着，将凝聚抑制物质包衣液在以下条件下喷雾：喷雾空气流速为500NL/min，入口空气温度为31-68℃，入口空气流速为17m3/min，喷雾液进料速率为130g/min；将粒子干燥，得到干燥后的粒子。将干燥后的总量的粒子进行筛分，得到凝聚抑制物质包衣的粒子(355μm-132μm)。
制备外层颗粒
在纯净水(27.000kg)中溶解和悬浮D-甘露醇(PEARLITOL 50C，由日本的ROQUETTE制造)(1.350kg)、柠檬酸酐(1.350kg)和交联聚维酮CL-SF(Kollidon CL-SF，由BASF制造)(1.350kg)，得到喷雾液。将D-甘露醇(PEARLITOL 100SD，由日本的ROQUETTE制造)(35.910kg)、结晶纤维素(CEOLUS KG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(5.400kg)、低取代的羟丙基纤维素(L-HPC LH-33，由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造)(5.400kg)和交联聚维酮(Kollidon CL-F，由BASF制造)(2.700kg)置于流化床干燥造粒机(FD-WSG-60TW，由POWREX制造)中并在其中流化；将喷雾液在以下条件下喷雾：喷雾空气流速为750-850NL/min，入口空气温度为73-78℃，入口空气流速为17-19m3/min，喷雾液进料速率为350-400g/min；将颗粒干燥，得到外层颗粒。
制备包含凝聚抑制物质包衣的粒子的口腔崩解片剂
将凝聚抑制物质包衣的粒子(13.70g)、外层颗粒(14.85g)、结晶纤维素(CEOLUSKG-802，由Asahi Kasei Corporation制造)(1.65g)、交联聚维酮(Kollidon CL-F，由BASF制造)(1.65g)、偏硅酸铝镁(Neusilin FL2，由Fuji Chemical Industries Co.，Ltd.制造)(0.165g)、乙酰磺胺酸钾(0.3g)、阿斯巴甜(0.3g)、草莓香精(0.06g)和硬脂富马酸钠(0.33g)放进玻璃瓶中并通过手动混合来混合100次，得到共混产物。将共混产物使用单冲压片机来进行压片，得到包含20mg游离形式的化合物A的口腔崩解片剂(重量为440mg，直径为10.0mm)。
实施例26
将在实施例25中得到的共混产物使用单冲压片机来进行压片，得到包含10mg游离形式的化合物A的口腔崩解片剂(重量为220mg，直径为8.0mm)。
实施例21-26的配方(计算值)显示于表1-6。
表1-6
实验例1(制剂的溶出试验)
溶出试验根据根据日本药典通用试验方法6.10溶出试验方法的桨法(50rpm)或日本药典通用试验方法6.10溶出试验方法的转篮法(100rpm)进行。也就是说，加入加热至37℃的溶出试验溶液(900mL)以使制剂分散。在按预定旋转速度旋转桨或篮时在各预定时间进行采样，目标化合物在使用膜滤器得当的滤液中的溶出量通过HPLC定量。
结果显示于图1-图10。
所有制剂显示滞后时间不少于2分钟，且显示它们可显著降低源自化合物A的苦味。
实验例2(化合物A在饱和有机酸中的溶出量)
将柠檬酸、琥珀酸、富马酸或苹果酸溶解在日本药典溶出试验2液体(JP2)中并使其饱和，并将其过滤。接着，将化合物A(0.4g)添加到用有机酸饱和的滤液(10mL)中，将混合物在室温摇动1小时。将摇动后的溶液过滤，用日本药典溶出试验第2液体稀释50倍，并用日本药典溶出试验第2液体将稀释的溶液稀释20倍。使通过稀释两次得到的溶液进行HPLC测量，并测量化合物A的溶出量。
结果显示于表2。仅当存在高浓度的富马酸时，富马酸盐形式的化合物A才显示低浓度。也表明琥珀酸几乎不影响化合物A的溶出量。
表2
饱和有机酸 无 琥珀酸 富马酸 柠檬酸 苹果酸
浓度(μg·mL) 5.22 5.76 0.67 26.30 26.64
实验例3(与同药物活性成分形成盐的有机酸相同的有机酸或其盐的浓度对与有机酸形成盐的药物活性成分的溶出量的影响(确认同离子效应))
制备包含溶解在日本药典溶出试验2液体中的各种浓度的富马酸或富马酸单钠盐的溶液。然后，测量50mg化合物A，将其装入10mL塑料管，加入每种上述溶液(5mL)，将混合物在室温剧烈摇动1小时。将摇动后的悬浮液过滤，稀释100倍，并对其进行HPLC测量。测量化合物A的溶出量。结果显示于图11。表明富马酸盐形式的化合物A的溶出量受富马酸或富马酸单钠盐在溶剂中的浓度的影响。
实验例4(测量化合物A、富马酸、琥珀酸的溶出曲线)
使用转篮在100rpm并按与实验例1中相同的方式对实施例1的水不溶性聚合物包衣的粒子或参考例3的凝聚抑制物质包衣的粒子(其各自包含60mg化合物A)进行溶出试验。也测量富马酸或琥珀酸以及化合物A的溶出量。关于富马酸和琥珀酸，各有机酸在粒子中的残留率是从溶出率反算出来的，在假设残留率为0％时将最大溶出量的值标准化。
结果显示于图12-图13。可以观察到，化合物A的溶出在富马酸或琥珀酸从颗粒溶出之后开始。
实验例5(确认溶出控制机理-1)
使用桨在100rpm且按与在实验例1中相同的方式对在参考例2中得到且包含60mg化合物A的水溶性聚合物包衣的粒子3进行溶出试验。溶出介质是日本药典溶出试验第2液体、添加有10％(W/W)碳酸钠的日本药典溶出试验2液体、添加有13％(W/W)琥珀酸的日本药典溶出试验2液体、或添加有0.6％(W/W)富马酸的日本药典溶出试验2液体。
结果显示于图14。对水溶性聚合物具有盐析作用的碳酸钠抑制化合物A的溶出，而富马酸和琥珀酸并未显示溶出抑制作用。从这些结果可以表明，富马酸和琥珀酸并未表现出水溶性聚合物盐析作用。
实验例6(确认溶出控制机理-2)
使用桨在100rpm且按与在实验例1中相同的方式对在参考例1中得到且包含60mg化合物A的水不溶性聚合物包衣的粒子进行溶出试验。溶出介质是日本药典溶出试验第2液体、添加有13％(W/W)琥珀酸的日本药典溶出试验2液体、添加有0.6％(W/W)富马酸单钠盐的日本药典溶出试验2液体，或添加有0.6％(W/W)富马酸的日本药典溶出试验2液体。
使用桨在100rpm且按与在实验例1中相同的方式对在参考例1中得到且包含60mg化合物A的化合物A包衣的粒子进行溶出试验。溶出介质是日本药典溶出试验第2液体、添加有0.6％(W/W)富马酸单钠盐的日本药典溶出试验2液体、或添加有0.6％(W/W)富马酸的日本药典溶出试验2液体。
结果显示于图15-图16。水不溶性聚合物包衣的粒子的溶出受存在于溶出介质中的富马酸或富马酸单钠盐的抑制，而化合物A包衣的粒子在未用水不溶性聚合物包衣时的溶出不受两种化合物抑制。结果表明，由富马酸或富马酸单钠盐的同离子效应对化合物A的溶出抑制作用需要用水不溶性聚合物将包含化合物A的粒子包衣。也表明，富马酸或富马酸单钠盐需要在接近包含化合物A的水不溶性聚合物包衣的粒子的高浓度溶出，使得其同离子效应可诱导化合物A的溶出抑制作用。从这些结果进一步假设，从制剂溶出的富马酸或富马酸单钠盐可以按高浓度存在于具有低的水含量的口腔中，化合物A的溶出可被有效抑制(苦味掩盖)；并且由富马酸或富马酸单钠盐的同离子效应对化合物A的溶出抑制作用不再在具有较高水含量的胃肠道中发生，化合物A可快速溶出。
实验例7(感官评价-1)
对实施例15-20中获得的口腔崩解片剂进行感官评价。将制剂放进嘴中使其崩解，并吐出。按5个等级评价苦味(表3)。出乎意料地，在所有制剂中苦味均被显著抑制。
对实施例18中获得的化合物A包衣的粒子、有机酸包衣的粒子和凝聚抑制物质包衣的粒子进行感官评价。将制剂放进嘴中并吐出。按5个等级评价苦味(表3)。作为结果，仅在凝聚抑制物质包衣的粒子中，苦味试验才被显著抑制。
表3
实施例15 -
实施例16 -
实施例17 ±
实施例18 -
实施例18的化合物A包衣的粒子 +++
实施例18的有机酸包衣的粒子 ++
实施例18的凝聚抑制物质包衣的粒子 -
实施例19 -
实施例20 -
+++：感觉到非常强的苦味
++：感觉到强的苦味
+：感觉到一定强度的苦味
±：感觉到轻微的苦味
-：几乎感觉不到苦味
实验例8(感官评价-2)
对实施例21-26中得到的口腔崩解片剂进行感官评价。将制剂放进嘴中，使其崩解，并吐出。按5个等级评价苦味(表4)。出乎意料地，在所有制剂中苦味均被显著抑制。
表4
实施例21 -
实施例22 -
实施例23 -
实施例24 -
实施例25 -
实施例26 -
+++：感觉到非常强的苦味
++：感觉到强的苦味
+：感觉到一定强度的苦味
±：感觉到轻微的苦味
-：几乎感觉不到苦味
本申请基于日本提交的专利申请2017-135046，其内容全部并入本申请以作参考。

Claims (17)

1.一种含有微粒或颗粒的制剂，所述微粒或颗粒包含：
(1)包含沃诺拉赞的有机酸盐的核心颗粒，
(2)中间层，其包含与形成(1)中所述沃诺拉赞的盐的有机酸相同的有机酸、或其盐，和
(3)包含水不溶性聚合物的包衣层。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述沃诺拉赞的有机酸盐是富马酸沃诺拉赞，所述(2)中的有机酸或其盐是富马酸或富马酸的盐。
3.根据权利要求1或2所述的制剂，其中所述水不溶性聚合物是非pH依赖型水不溶性聚合物。
4.根据权利要求3所述的制剂，其中所述非pH依赖型水不溶性聚合物是甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制剂，其中相对于每100重量份所述(1)中的沃诺拉赞，所述(2)中的有机酸或其盐的量不小于约0.5重量份。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制剂，其中相对于每100重量份包含所述(1)中的核心颗粒和所述(2)中的中间层的粒子，所述(3)的包衣层中的所述水不溶性聚合物的量(固体含量)为约0.5重量份至约15重量份。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的制剂，其中所述微粒或颗粒的平均粒度为约75μm至约750μm。
8.根据权利要求1所述的制剂，其中(2)的所述中间层在单个层或分离的层中包含与形成(1)中所述沃诺拉赞的盐的有机酸相同的有机酸或其盐、和溶出控制物质。
9.根据权利要求8所述的制剂，其中所述溶出控制物质在20℃在水(100g)中的溶解度为0.01-500。
10.根据权利要求8所述的制剂，其中所述溶出控制物质当溶解于水时具有2-4的pH。
11.根据权利要求8所述的制剂，其中所述溶出控制物质是有机酸的盐或有机酸。
12.根据权利要求8所述的制剂，其中所述溶出控制物质是二价羧酸或其盐。
13.根据权利要求8所述的制剂，其中所述溶出控制物质是琥珀酸或琥珀酸的盐。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的制剂，其中所述微粒或颗粒进一步用凝聚抑制物质包衣。
15.根据权利要求14所述的制剂，其中所述凝聚抑制物质是无机物质、糖醇或糖类。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的制剂，其进一步包含聚合物粘合剂。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的制剂，其用作口腔崩解片剂。
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