CN105663096A - 一种沃诺拉赞口腔速溶膜剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种沃诺拉赞口腔速溶膜剂及其制备方法，属于药物制剂领域。具体而言，该口腔速溶膜剂包含以重量百分比计的下列组分：沃诺拉赞活性单体10-15％；羟丙甲纤维素50-55％；麦芽糊精25-30％；透明质酸0.8-1.0％；增塑剂5-10％。本发明的口腔速溶膜剂通过优选水溶性的羟丙甲纤维素、麦芽糊精、透明质酸作为成膜材料，并筛选合适的增塑剂及其重量配比，制得了崩解时间和机械性能良好的膜剂。本发明的口腔速溶膜剂可显著加快膜剂的崩解时限，解决了目前大部分口服固体制剂服用需水的缺点，在没有水资源的情况下不会耽误服药时间，提高了患者的用药顺应性。

Description

一种沃诺拉赞口腔速溶膜剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及沃诺拉赞口腔速溶膜剂及其制备方法。

背景技术

沃诺拉赞TAK-438(Vonoprazan)是一种新一类胃酸分泌抑制剂，其结构式如下所示：

沃诺拉赞TAK-438(Vonoprazan)新型钾离子通道阻滞剂(P-CABs)，用于治疗非糜烂性胃食管反流病、十二指肠溃疡、胃溃疡、糜烂性食管炎(治愈及维持治疗)。目前日本上市的为传统薄膜衣片，其存在口服需水、顺应性低等问题，因此，有必要研究一种口服方便且速释的给药剂型。

口服固体速释制剂有口腔崩解片、舌下片、分散片及口腔速溶膜(RDF)。其中RDF是把一定剂量的化学药品或中药提取物的有效成分分散在成膜材料中制成的制剂。这种口服速释剂型在制药工业中非常重要。其能在一分钟内于唾液中崩解，释放药物活性成分，经口腔粘膜吸收；还可通过处方改进制成口服膜剂，吞咽后药物在胃肠道内快速溶出。RDF解决了目前大部分口服固体制剂服用需水的缺点，在没有水资源的情况下不会耽误服药时间，为某些喝水后恶心呕吐症状加重的患者提供适合的服药途径；为老年人、精神病、重病患者及婴幼儿提供了一种安全可靠的用药途径，提高了患者的顺应性。

RDF与口腔崩解片、舌下片、分散片等其它速释剂型一样，都具有快速崩解、快速释药、无需饮水等优点。此外，RDF克服了口腔崩解片、舌下片、分散片制备工艺复杂及脆碎性大的缺点，因此RDF制备工艺简单，无脆碎性，携带方便，广受人们欢迎，在市场上有很强的竞争力。

口溶膜是一种在口腔内快速溶解的口服药物薄膜制剂。与其他种类的口服固体制剂相比，口溶膜制剂具有诸多优势，例如外观新颖、口味独特；服用方便；口腔内快速溶解、不易吐出；吸收快速、迅速起效；辅料用量少、工艺简单；吞咽方便、不会引起窒息等等。鉴于口溶膜制剂具有诸多优点，因此已经成为国内外制剂研发的热点领域之一。

经多方文献调查研究，国内外到目前为止还没有将沃诺拉赞制成口腔速溶薄膜制剂的报道，因此将沃诺拉赞制成口腔速溶薄膜制剂的研究就改变了其传统片剂给药途径，为以后更多剂型的开发提供了依据，具有十分深远的意义。

成膜材料是口溶膜制剂中最关键同时也是含量最高的辅料。成膜材料与口溶膜制剂的物理性能如强度、韧性密切相关，也决定着口溶膜制剂在口腔内的溶解速度和溶解时间。采用合适的成膜材料制备出的口溶膜制剂外观优良，具有较好的强度和韧性，便于此类制剂的生产制备、运输以及临床取用。同时，采用合适的成膜材料制备的口溶膜制剂在临床使用中能够快速在口腔内溶解且不会导致不良口感。根据目前上市的口溶膜制剂的处方组成以及公开文献资料报道，常用的成膜材料包括不同分子量或黏度的羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、海藻酸钠等中的一种或多种的组合物。这些成膜材料多数具有较好的成膜性，在溶解性、稳定性、黏度等方面也能满足大多数口溶膜制剂的开发需求。然而，公开的资料显示使用这些成膜材料在制备口溶膜制剂时其含量均较高，一般上述成膜材料在最终口溶膜制剂中的重量百分含量都大于40％。如果这些成膜材料的含量降低至40％以下，则制备的口溶膜制剂在韧性、强度等方面会非常差从而导致产品难以生产、保存、运输或临床取用。

发明内容

本发明的发明目的是提供在口腔内快速溶解的沃诺拉赞薄膜制剂，以实现快速崩解，快速释药，携带方便，提高患者的顺应性。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种沃诺拉赞口腔速溶膜剂，其包含以重量百分比计的下列组分：

沃诺拉赞活性单体10-15％

羟丙甲纤维素(E5LV)50-55％

麦芽糊精25-30％

透明质酸0.8-1.0％

增塑剂5-10％

所述沃诺拉赞活性单体选自沃诺拉赞或其生物学可接受的盐中的一种，优选富马酸沃诺拉赞或者琥珀酸沃诺拉赞。羟丙甲纤维素、麦芽糊精、透明质酸为成膜材料。所述增塑剂优选甘油。

在一项优选的实施方案中，本发明的沃诺拉赞口腔速溶膜剂包含以重量百分比计的下列组分：

琥珀酸沃诺拉赞12％

羟丙甲纤维素(E5LV)53％

麦芽糊精27％

透明质酸1.0％

甘油7％

本发明的另一目的在于提供所述沃诺拉赞口腔速溶膜剂的制备方法，其包括如下

步骤：

1)将羟丙甲纤维素、麦芽糊精、透明质酸在搅拌状态下加入到水中，搅拌溶解；

2)在上述溶液中加入增塑剂并搅拌均匀；

3)加入沃诺拉赞活性单体搅拌均匀，得到含药溶液；

4)脱气，将含药溶液均匀涂布于不锈钢板上；

5)加热干燥，加热干燥温度为40-60℃，切割，得到沃诺拉赞口腔速溶膜剂。

所述水选自纯化水或去离子水中的一种，优选纯化水，其可以保证口腔速溶膜剂具有适宜切割分装的强度和韧性。

与现有技术相比，本发明公开的沃诺拉赞口腔速溶膜剂具有以下有益效果：

1、适用于任何场合服用，无需用水，携带方便，解决了在口服固体制剂时因吞咽功能障碍而造成的困难，避免了因呼吸道梗阻而产生窒息的危险。本发明公开的口腔速溶膜剂也适用于喝水会加剧呕吐的患者，提高了患者的顺应性；

2、经过优化膜剂处方中的组成及配比，由羟丙甲纤维素、麦芽糊精、透明质酸和甘油制成的沃诺拉赞口腔速溶膜剂在保持优良机械性能的同时，可明显缩短制剂的崩解时间，解决了传统膜剂存在的崩解时间较长的问题；

3、由于膜剂崩解时限得到优化，使得药物的溶出效果得到改善，进而减少了达到相同药效所需的药物用量，节省了原料成本。

附图说明

图1为按照实施例1至5中的方法制备的膜剂的厚度及崩解时间图。

图2为按照实施例1至5中的方法制备的膜剂的弹性模量和抗拉强度图。

图3为按照实施例1至5中的方法制备的膜剂的百分伸长率图。

具体实施方式

下面结合说明书附图和具体的实施例，对本发明作详细描述。

应该理解，基于此处公开的内容，本领域技术人员可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。这些修改和改进应当都落在本申请的权利要求所定义的专利保护范围之内。此外，应该理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为对本发明的限制。

实施例1：口腔速溶空白膜的制备。

先将上述量的羟丙甲纤维素、麦芽糊精、透明质酸在搅拌状态下加入到纯水中，搅拌溶解，得到凝胶液，再加入甘油，搅拌均匀。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15×15cm²的不锈钢板，40-60℃鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，呈白色，脱膜方便，韧性一般，有脆碎性。

实施例2：口腔速溶空白膜的制备。

先将上述量的羟丙甲纤维素、麦芽糊精、透明质酸在搅拌状态下加入到纯水中，搅拌溶解，得到凝胶液，再加入甘油，搅拌均匀。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15×15cm²的不锈钢板，40-60℃鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，透明，有韧性，脱膜性能好。

实施例3：口腔速溶空白膜的制备。

先将上述量的羟丙甲纤维素、麦芽糊精、透明质酸在搅拌状态下加入到纯化水中，搅拌溶解，得到凝胶液，再加入甘油，搅拌均匀。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于15×15cm²的不锈钢板40-60℃鼓风加热干燥2小时。脱膜，切割，即得膜剂，该膜透明，脱膜性能好，柔韧。

实施例4：沃诺拉赞口腔速溶膜剂的制备。

先将上述量的羟丙甲纤维素、麦芽糊精、透明质酸在搅拌状态下加入到纯化水中，搅拌溶解，得到凝胶液，再加入甘油搅拌溶解。将处方量的沃诺拉赞加入上述溶液，搅拌，使沃诺拉赞均匀分散于溶液中。最后将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于直径19cm不锈钢圆盘上，40-60℃鼓风加热干燥2小时。脱膜，按2×3cm²的尺寸进行切割，即得含药量为13.36mg/片的薄膜，该膜白色，脱膜方便，韧性一般，有一定脆碎性。

实施例5：沃诺拉赞口腔速溶膜剂的制备。

先将上述量的羟丙甲纤维素、麦芽糊精、透明质酸在搅拌状态下加入到纯化水中，搅拌溶解，得到凝胶液，再加入甘油搅拌溶解。将处方量的沃诺拉赞加入上述溶液，搅拌，使沃诺拉赞均匀分散于溶液中。最后将配制好的溶液静置或者超声除去气泡。将溶液均匀涂布于直径19cm不锈钢圆盘上，40-60℃鼓风加热干燥2小时。脱膜，按2×3cm²的尺寸进行切割，即得含药量为13.36mg/片的薄膜，该膜呈白色，脱膜性能好，柔韧。

实施例6：口腔速溶膜剂的崩解时间测定法。

将100mL蒸馏水加入100mL的烧杯中置于磁力搅拌器上，37℃恒温水浴，转速100r/min，将测试膜夹在夹子上放入水浴中开始计时，记录膜剂溶解的时间。每块膜剂均随机裁剪3块尺寸为1×1cm²的小膜测定，三次测量结果的均值作为该膜的崩解时间。采用本方法对实施例1-5获得的膜的崩解时间进行测定，结果如图1所示。从图中可以看出，在不加主药的情况下，改变空白膜中增塑剂、崩解剂的组成和/或用量，均对空白膜的崩解时间产生影响，以甘油作为增塑剂，以羟丙甲纤维素作为崩解剂的产品，且二者的重量比介于1:1-1.5之间时，崩解时限较短。在此基础上制备加药膜，且沃诺拉赞、羟丙甲纤维素、麦芽糊精、透明质酸钠和甘油的重量比约为12:53:27:1:7时，制得的膜剂崩解时间与空白膜的崩解时间大体相同，均小于30秒，说明依照本发明的方法所制备的膜剂具有良好的速溶性。

实施例7：口腔速溶膜剂机械性能测定法。

使用型号3365万能材料试验机对膜的机械性能进行评价。将大小为2×0.5cm²的膜放于相距5cm的两个夹子之间。拉钳以10mm/min的速度拉膜。速溶膜的机械性能如弹性模量(EM)，抗拉强度(TS)，百分伸长率(E％)的计算如下所述。

其中：

1、弹性模量是指在弹性变形阶段内，外加应力和应变力的比值，可以使用下面的公式进行计算：

弹性模量＝外加应力/应变力/横断面积；

2、抗拉强度也叫强度极限，是指材料在拉断前承受最大应力值，计算公式为：

抗拉强度＝外加应力/横截面积；

3、通过下式计算百分伸长率：

百分伸长率＝长度增加量/原来的长度×100。

采用本方法对实施例1-5获得的膜剂的机械性能进行测定，结果如图2和图3所示。从图中可以看出，空白膜剂的弹性模量介于20-35MPa之间，抗拉强度介于5-15MPA之间，百分伸长率在100％以内。加入药物后，弹性模量减小，百分伸长率有所增加变，柔韧性增强，更适宜在口腔环境中施用。

Claims (7)

1.一种沃诺拉赞口腔速溶膜剂，其特征在于，其包含以重量百分比计的下列组分：

沃诺拉赞活性单体10-15％

羟丙甲纤维素(E5LV)50-55％

麦芽糊精25-30％

透明质酸0.8-1.0％

增塑剂5-10％。

2.根据权利要求1所述的沃诺拉赞口腔速溶膜剂，其特征在于，所述沃诺拉赞活性单体选自沃诺拉赞或其生物学可接受的盐中的一种。

3.根据权利要求2所述的沃诺拉赞口腔速溶膜剂，其特征在于，所述沃诺拉赞活性单体为琥珀酸沃诺拉赞或者富马酸沃诺拉赞。

4.根据权利要求1所述的沃诺拉赞口腔速溶膜剂，其特征在于，所述增塑剂为甘油。

5.根据权利要求1所述的沃诺拉赞口腔速溶膜剂，其特征在于，其包含以重量百分比计的下列组分：

琥珀酸沃诺拉赞12％

羟丙甲纤维素(E5LV)53％

麦芽糊精27％

透明质酸1.0％

甘油7％。

6.一种权利要求1至5中任一项所述的沃诺拉赞口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

1)将羟丙甲纤维素、麦芽糊精、透明质酸在搅拌状态下加入到水中，搅拌溶解；

2)将增塑剂加入上述溶液中，并搅拌均匀；

3)加入沃诺拉赞活性单体搅拌均匀，得到含药溶液；

4)脱气，将含药溶液均匀涂布于不锈钢板上；

5)加热干燥，加热干燥温度为40-60℃，切割，得到沃诺拉赞口腔速溶膜剂。

7.根据权利要求6所述的沃诺拉赞口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述水选自纯化水或去离子水中的一种。